DD235453A5

DD235453A5 - Verfahren zur herstellung von 2,2'-iminobisethanolderivaten

Info

Publication number: DD235453A5
Application number: DD84270216A
Authority: DD
Inventors: Guy R E Van Lommen; Marcel F L De Bruyn; Marc F J Schroven
Original assignee: ��@��@�K@�Kk��
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1984-12-03
Publication date: 1986-05-07
Also published as: CA1337429C; ZW19784A1; IL73706A0; FI82460B; HU202219B; EP0145067B1; PL146342B1; NO169839B; NO2004007I1; DE3476388D1; NO844845L; DK165112C; SG47091G; SU1428199A3; DK11892D0; IE57831B1; PL250524A1; CY1609A; RO91184A; DK165112B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,2-Iminobisethanol-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 2,2-Iminobisethanol-Derivate mit erhoehter Blockierungswirkung auf die b-Adrenalinfunktion. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C1-6-alkyl-, u. a.; R2 und R3 unabhaengig voneinander Wasserstoff, C1-12-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl; R4, R5, R6, R7 unabhaengig voneinander Wasserstoff, C1-6-Alkylgruppe; A1, A2 unabhaengig voneinander eine direkte Bindung, -CH2-,R8, R9 Wasserstoff, das Radikal -A1-CHR8 u. a.; R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 unabhaengig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl-, u. a.; s O der eine ganze Zahl zwischen 1 und 6; p und q 0 oder 1;Y NH oder O; L Wasserstoff u. a.; Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,2'-lminobisethanol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit blockierender Wirkung von Rezeptoren der /3-Adrenalinfunktion.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen des Herzkranzgefäßsystems.

Die vorliegende Patentanmeldung ist eine teilweise Fortsetzung der Parallelpatentanmeldung, Serien-Nummer 558.081, angemeldet am 5. Dezember 1983.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentan-1,5-diole mit Blockierungsmitteln der/3-Adrenalinfunktion wurden im J. Med. Chem. 13 (2), 169-176 (1970) beschrieben. Besonders stereochemisch isomere Formen der besagten 1,5-Diole wurden in den US-PS 4.380.653 und 4.313.955 beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer 2,2'-lminobisethanol-Derivate mit stärkerer Blockierungswirkung der ß-Adrenalinfunktion.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 2,2'-lminobisethanol-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Derivate des 2,2'-lminobisethanols hergestellt, die sich von den Verbindungen nach dem Stand der Technik durch den Austausch eines Sauerstoffatoms im Benzodioxanring durch eine direkte Bindung oder durch eine gegebenenfalls substituierte Methyleneinheit unterscheiden.

Insbesondere werden erfindungsgemäß Derivate des 2,2'-lminobisethanols der allgemeinen Formel

OR'

R³O

C-CH₀-N-CH₀-C j 2 2

•4

sowie deren pharmazeutisch geeignete Additionsverbindungen mit Säuren und deren stereochemisch isomeren Formen hergestellt, wobei

R¹ Wasserstoff, eine C^-Alkyl-, Aryl-, Aryl-C^-alkyl-, C^-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe bedeutet; R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, d_i₂-Aikylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppen bedeuten; R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten; A¹ und A² sind jeweils eine direkte Bindung, eine -CH2-, ^C=O-Gruppe oder ein funktionelles Derivat davon, ^C=S, >CH—0—CO

R⁸ und R⁹ bedeuten Wasserstoff oder das Radikal -A¹-CHR⁸- und/oder das Radikal -A²-CHR⁹- können jeweils ein 1,2-Ethendiyl-Radikal darstellen und

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ bedeuten jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine C^-Alkyl-, eine C₂-6-Alkenyl-, eine C2-6-Alkinyl-, eine Ci_6-Alkoxy-, eine C₂-6-Alkenylmethoxy-, eine Ci_6-Alkylthio-, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder Di(C₁-₆-Alkyl)amino-, Arylamino-, (Aryl-C₁^-alkyl)amino-, Cyan-, Nitro-, Aryl-, Aryloxy-, Aryl-C^-alkoxy-, Ci-e-Alkyloxy-Ci_6-alkyl-gruppe oder ein Radikal der Formel

-C_sH_2s-(HN)p-X-(Y)_q-L

(a)

s O eine oder ganze Zahl von 1 bis einschließlich 6 ist, ρ und q jeweils O ist oder die ganze Zahl 1 sind, X -C = O, JSC = S oder O = S = O ist, Y NH oder O ist und

L Wasserstoff, eineC^-Alkyl-, Aryl-, oder Aryl-Ci_6-alkylgruppe ist, oder zwei vicinale Radikale von R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ und von R¹⁴ und R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ können einen aromatischen, alizyklischen, Dioxan- oder Dioxolanring komplettieren,

unter der Voraussetzung, daß nicht mehr als zwei Radikale von R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ sowie von R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ eine Amino-, Mono- oder DMC^alkyDamino-, Arylamino-, (Aryl-C^-alkyUamina-, Nitro-,-Aryl-, Aryloxygruppe oder ein Radikal der Formel (a) bedeuten,

wobei in den voranstehenden Definitionen der Begriff „Aryl" so verwendet worden ist, daß eine Phenylgruppe bezeichnet, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die jeweils unter folgenden Gruppen ausgewählt worden sind:

Halogen, niedere Alkylgruppe, niedere Alkoxygruppe, niedere Alkylthiogruppe,TrifIuormethylgruppe, Nitro- und Aminogruppe; und worin die funktionellen Derivate von ^C=O Oxime, Hydrazone, Di-(niedere alkyl)ketale, ein Dioxolan- oder Dioxanring und die entsprechenden Thioketale bedeuten.

Die in den voranste'nenden Definitionen verwendeten Begriffe haben folgende Bedeutung:

„Halogen": Fluor, Chlor, Brom und Jod;

„C^-Alkyl": geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff radikale mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, 1-Methyl-ethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; „Ci-^-Alkyl": Ci^-Alkyl und die höheren Homologen davon mit7 bis 12 Kohlenstoffatomen; „C₂_6-Aikenyi": Alkenylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl und dergleichen; „C₂_6-Alkinyl": Alkinylradikale mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Pentinyl und dergleichen.

Bevorzugte Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind solche, in denen A¹ und A² jeweils eine direkte Bindung oder ein-CH₂-Radikal bedeuten.

Die am meisten bevorzugte Verbindung ist a,a'-[lminobis(methylen)]-bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol), eine pharmazeutisch geeignete Additionsverbindung mit Säure davon oder eine stereochemisch isomere Form davon.

Um die Darstellungen der Struktur der Verbindungen (I) und einer Anzahl von Ausgangsstoffen und Zwischenstufen, die in den Synthesen verwendet werden, zu vereinfachen, wird im folgenden das Radikal

,10

duch al ¹ eeeäaadikaf-

16

im folgenden durch das Symbol D² repräsentiert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allgemein durch N-Alkylierung eines Amins der Formel (Ma) oder (Hb) mit einer Zwischenstufe entsprechend der Formel (lila) beziehungsweise (III b) unter Verwendung von bekannten N-Alkylierungsvorschriften hergestellt werden.

,2

OR

1 D-C-

R¹

OR³

(D

(lila)

OR²

1 I

D'-C-CPI₂-V/

R⁴ (nib)

H-IT-CH₀-C-D

N-Alkylisruru

(D

In den Formeln (lila) und (lllb) bezeichnet W eine geeignete abspaltbare Gruppe, z.B. Halogen wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy.

Aus der Struktur der Zwischenstufen der Formeln (lila) und (lllb) ist es offensichtlich, daß in dem besonderen Fall, wenn R³ beziehungsweise R² Wasserstoff darstellen, die genannten Stoffe vorher in die entsprechenden Oxirane der folgenden Formeln umgewandelt

C-D (lIIa-1) und

-CH₂ (IHb-I)

oder daß die betreffenden Oxirane als solche als Zwischenstufe verwendet werden.

Die Alkylierungsreaktionen werden üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzen, Methylbenzen, Dimethylbenzen und ähnlichen ausgeführt. Weitere geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole,z.B. Methanol, Ethanol, 1-Butanol und ähnliche; ein Keton,z.B. 2-Propanon,4-Methyl-2-pentanon und so weiter; und Ether,z.B. 1,4-Dioxan, 1,1'-0xybisethan,Tetrahydrofuran und dergleichen; Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF); N,N-Dimethylacetamid (DMA); Nitrobenzen; i-Methyl-pyrrolidon-2 und ähnliche. Es kann eine geeigneter basischer Stoff zugesetzt

werden, ζ. B. ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat, Natriumhydrid oder eine organische Base wie Triethylamin oder Di-iso-propylamin, um die Säure abzufangen, die während der Reaktion in Freiheit gesetzt wird. Unter bestimmten Umständen ist die Zugabe eines Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids, vorteilhaft. Etwas erhöhte Temperaturen können die Geschwindigkeit der Umsetzung erhöhen. Die Verbindungen der Formel (I) können auch ineinander umgewandelt werden, wenn man bekannte Methoden der Übertragung funktioneller Gruppen anwendet. Einige Beispiele werden später aufgeführt. Die Verbindungen der Formel (I) mit einem Nitrosubstituenten können in ihre entsprechenden Amine umgesetzt werden, wenn man die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitroverbindungen in einem Wasserstoff enthaltenden Reaktionsmedium rührt und gegebenenfalls erwärmt in Gegenwart einer geeigneten Menge eines für diese Reaktion geeigneten Katalysators, z. B. Platin auf Kohle, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder ähnliche Katalysatoren. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkohle wie Methanol,

Ethanol und so weiter. . --- - —

Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R¹ ein Phenylmethylradikal darstellt, können in Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, unter Verwendung bekannter Hydrierungsmethoden umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), in denen R² und/oder R³ Wasserstoff bedeuten, können in die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in denen R² und/oder R³Ci_i2-Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl bedeuten, durch Reaktion der ersteren Verbindungen mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem entsprechenden Derivat davon umgesetzt werden.

In allen vorangegangenen und noch folgenden Syntheseverfahren können die Reaktionsprodukte vom Reaktionsgemisch isoliert und wenn nötig weiter gereinigt werden, indem man allgemein bekannte Methoden anwendet.

Die Verbindungen der Formel (I) haben basische Eigenschaften und können folglich in ihre therapeutisch aktiven, nicht toxischen Säureadditionsverbindungen durch Reaktion mit geeigneten Säuren, z. B. anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und so weiter, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und ähnlichen, oder organischen Säuren z. B. Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxypropionsäure, Oxalsäure, Ethandicarbonsäure, Propandicarbonsäure, Butandicarbonsäure, (Z)-2-Butendicarbon-säure, (E)-2-Butendicarbonsäure, 2-Hydroxybutandicarbonsäure, 2,3-Dihydroxybutandicarbonsäure, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, 4-Methylbenzensulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnlicher Säuren, umgesetzt werden.

Umgekehrt kann die Salzform durch Reaktion mit Alkali in die freie Basenform überführt werden.

Aus der Formel (I) ist klar ersichtlich, daß die Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome in ihrer Struktur aufweisen können. Jedes dieser chiralen Zentren kann in der R- und S-Konfiguration vorliegen, wobei die R- und S-Zuordnung in Übereinstimmung mit den Regeln, wie sie im J. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970) beschrieben worden sind, steht.

Stereochemisch reine isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) kann man unter Verwendung bekannter Synthesemethoden erhalten. Diastereoisomere können durch physikalischeTrennverfahren wie die selektive Kristallisation und chromatographische Techniken, z. B. Gegenstromverteilung, erhalten werden. Enantiomere können voneinander durch selektive Kristallisation ihrer diastereoisomeren Salze mit optisch aktiven Säuren getrennt werden.

Stereochemisch reine isomere Formen können auch aus den stereochemisch reinen isomeren Formen der geeigneten Ausgangsstoffe erhalten werden, vorausgesetzt, daß die Reaktion stereospezifisch abläuft.

Es ist selbstverständlich, daß die stereochemisch isomeren Formen weiter in ihre optischen Isomeren, (+) und (—), durch Anwendung dem Fachmann bekannter Verfahren aufgetrennt werden können. Es ist natürlich beabsichtigt, die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) in den Schutzumfang der Erfindung mit einzubeziehen.

In vielen Verbindungen und Ausgangsstoffen wird die stereochemische Konfiguration nicht experimentell bestimmt. Für diese Fälle besteht eine allgemeine Übereinkunft darin, die zuerst isolierte stereochemische Form als „A" und die zweite als „B" ohne Bezugnahme auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration zu bezeichnen.

In Bezug auf die am meisten bevorzugte Verbindung, a,a'-(lmino-bis(methylene)]bis-(3,4dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol_/ wurde experimentell bestimmt, daß die „A"-Form der RS-oder SR-Konfiguration an den chiralen Zentren 1 und 2 oder 3 und 4 entspricht, während die „B"-Form der SS- oder RR-Konfiguration an den genannten chiralen Zentren entspricht.

OH OH

1 j f 4

CH-GH₉-N-CH₅-GH

H- 3

Eine Anzahl von Zwischenstufen und Ausgangsstoffen in den vorangehend beschriebenen Synthesen sind bekannte Verbindungen, die nach bekannten Herstellungsverfahren zur Synthese dieser oder ähnlicher Verbindungen erzeugt werden können. Eine Anzahl solcher Synthesemethoden wird späterhin im Detail beschrieben werden.

Die Zwischenstufen der Formeln (Ha) und (lib) können allgemein durch Umsetzung eines Amins der Formel (IV) mit einem Reagens der Formel (III b) beziehungsweise (lila) unter Verwendung der gleichen Synthesemethode, die bereits vorher hier beschrieben wurde für die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), hergestellt werden.

R¹ -IV

.H

\m\

• + (HIb) N-Alkylierung

N-Alkylierung + (IHa)

_(lIa)

In einigen speziellen Fällen kann die Reaktion von (IV) mit (1Mb) oder (III a) und die sich anschließenden Reaktionen der so dargestellten Verbindungen (Ila) und (Il b) mit den Verbindungen (lila) und (III b) unter Darstellung der gewünschten Verbindungen der Formel (I) während dergleichen N-Alkylierung durchgeführt werden.

Wie es bereits für die Synthese der Verbindungen der Formel (I) beschrieben worden ist, können die Zwischenstufen der Formel (lila) und (HIb) ebenfalls vorher in die entsprechenden Oxirane übergeführt werden, die dann die Formeln (llla-1) und (lllb-1) aufweisen oder die besagten Oxirane können als solche als Zwischenstufe verwendet werden.

Die Zwischenstufen mit den Formeln (III a) und (III b) können unter Verwendung bekannter Darstellungsmethoden zur Herstellung von Oxiranen synthetisiert werden, z. B durch Epoxidierung eines entsprechenden Alkens oder durch Umsetzung eines geeigneten Aldehyds mit einem dafür geeigneten Reagens wie einem Trimethylsulfoniumhalogenid oder einem Trimethylsulfoniumhalogenid.

Die Zwischenstufen der Formeln (llla-1) und (III b-1) sind neu und stellen wertvolle Zwischenstufen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) dar. Als solche stellen sie einen weiteren Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens dar. Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch anwendbaren Additionsverbindungen mit Säuren und ihre stereochemisch isomeren Formen weisen starke Blockierungswirkung von Rezeptoren mit/3-Adrenalinfunktion auf und können als solche zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Koronargefäßsystems verwendet werden. Wegen ihrer günstigen Blockierungswirkung von Rezeptoren der/3-Adrenalinfunktion und insbesondere hinsichtlich ihrer "SeiektivefTBIöckierungswirkung für Rezeptoren mit einer ßi-Adrenalinfunktion in Verbindung mit ihren gefäßerweiternden Eigenschaften, die zu einer günstigen blutdrucksenkenden Wirkung führen, sind die Verbindungen der Formel (I), deren pharmazeutisch geeignete Additionsverbindungen mit Säuren und ihre stereochemisch isomeren Formen wertvolle Mittel zur Behandlung und zur Vorbeugung von Erkrankungen des Koronargefäßsystems.

In Hinblick auf ihre günstigen Eigenschaften bei der Behandlung und Vorbeugung bei Erkrankungen, die durch das Koronargefäßsystem hervorgerufen werden, können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Zwecke der Verabreichung in verschiedene pharmazeutische Formen rezeptiert werden. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine wirksame Menge der betreffenden Verbindung oder von Verbindungen als Base oder in Form ihrer Säureadditionsverbindung als aktiver Bestandteil mit einem pharmazeutisch geeigneten Trägermittel unter inniger Vermischung vereinigt. Dieser Träger kann eine Vielzahl von Formen aufweisen, je nachdem welche Form der Zubereitung für die Verabreichung gewünscht wird. Die als „wirksame Menge" bezeichnete Menge ist diejenige, die in der Lage ist, einen unregelmäßigen Herzrhythmus zu normalisieren. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden erwünschtermaßen in Einheitsdosenform hergestellt und sind bevorzugt für die orale und rektale Verabreichung oder parenterale Injektion geeignet. Man kann z. B. bei der Herstellung der Zusammensetzungen in Form der oralen Dosierung beliebige der üblichen pharmazeutischen Medien verwenden wie Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und ähnliche für den Fall flüssiger Preparationen für orale Verabreichung wie Suspensionen, Sirups, Elixiere und Lösungen. Für den Fall der Herstellung von Pulvern, Pillen, Kapseln oder Tabletten können feste Trägerstoffe wie Stärken, Zucker, Kaolin, Schmiermittel, Bindemittel, Stoffe zur Verteilung und ähnliche verwendet werden. Da sie leicht zu verabreichen sind, stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form von Einheitsdosierungen bei oraler Verabreichung dar. In diesem Falle werden offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe verwendet. Für Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung stellt der Trägerstoff im allgemeinen sterilisiertes Wasser dar, zumindest zu einem großen Teil, obwohl andere Bestandteile hergestellt werden können, bei denen der Träger z.B. aus Salzlösungen, Glukoselösung oder einem Gemisch von Salz- und Glukoselösung besteht. Es können weiterhin injizierbare Suspensionen hergestellt werden, wobei in diesen Fällen geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und ähnliches verwendet werden können. Für die Herstellung der wäßrigen Zusammensetzungen sind die Säureadditionsverbindungen von (I) offensichtlich geeigneter, da sie eine bessere Löslichkeit in Wasser aufweisen im Vergleich zu ihren entsprechenden Basen.

Es ist besonders vorteilhaft, die oben beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform zu rezeptieren wegen der Leichtigkeit des Verabreichens und der Einheitlichkeit der Dosierung. Einheitsdosierungsform, wie es hier in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosen geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge eines aktiven Bestandteils enthält, die berechnet worden ist, in Verbindung mit dem pharmazeutischen Träger den gewünschten therapeutischen Effekt zu erbringen. Beispiele für solche Einheitsdosierungsformen sind Tabletten (einschließlich gekerbter oder Manteltabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Wafeln, Injizierlösungen oder -suspensionen, Teelöffel, Eßlöffel und ähnliche sowie bestimmte Vielfache davon. Die Menge des aktiven Bestandteils in einer Einheitsdosierung liegt zwischen etwa 0,25mg und etwa 1000mg und vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und 500 mg.

Unter dem Gesichtspunkt der Eignung der Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Koronargefäßsystems ist es offensichtlich, daß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Erkrankungen, die durch das Koronarsystem von Wirbeltieren durch die Verabreichung einer wirksamen Menge wenigstens einer Verbindung der Formel (I), einer Additionsverbindung mit Säure davon oder einer stereochemisch isomeren Form davon zusammen mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch zulässigen Trägermaterials zur Verfügung stellt.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Es ist beabsichtigt, mit Hilfe der folgenden Beispiele das erfindungsgemäße Verfahren zu erläutern und nichtseinen Umfang zu begrenzen.

Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teile im folgenden auf Gewichtsteile.

A. Herstellung von Zwischenstufen Beispiel 1

Zu einem Gemisch von 80 Teilen e-Brom-SAdihydro^H-i-benzopyran^-carbonsäure und 225 Teile Tetrahydrofuran wurden unter Rühren tropfenweise 400 Teile einer Lösung 60,2 N) der Verbindung von Boran mit Thiobismethan in Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 80 Teile Methanol tropfenweise unter Rühren zugegeben und weitere 30 Minuten bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bis zur Hälfte des Volumens abdestilliert. Das verbleibende Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhielt 63 Teile (86%) e-Brom-SAdihydro^H-i-benzopyran^-methanol, Kp = 150⁰C bei 39,9Pa (Zwischenstufe 1). Ein Gemisch aus 297 Teilen 6-Brom-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methano! und 108 Teilen Kupfer-l-cyanid in 450 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Lösung von 600 Teilen Eisenchlorid in 180 Teilen Salzsäure und 1000 Teilen Wasser gegossen. Das gesamte Gemisch wurde 20 Minuten bei 60°C gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylbenzen extrahiert. Der Extrakt wurde über Hyflo* filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure,

Wasser, 10%iger Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen, erneut filtriert, getrocknet und eingedampft. Die Ausbeute waren 112 Teile (49,3%) SADihydro^-lhydroxymethyU^H-i-benzopyran-e-carbonitril, F = 85⁰C (Zwischenstufe 2). Ein Gemisch aus 40 Teilen 3,4-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran-6-carbonitril und 200 Teilen aus 20%iger Natronlauge wurde unter Rühren über Nacht am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und filtriert. Das Filtrat wurde angesäuert. Dadurch fiel das Produkt aus und ergab 40 Teile (90%) 3,4-Dihydro-2-(hydroxymethyl)-2H-1-benzopyran-6-carbonsäure, F = 150°C (Zwischenstufe 3).

Zu einer Lösung von 40 Teilen S^-Dihydro^-hydroxymethyl^H-i-benzopyran-e-carbonsäure und 400 Teilen Methanol wurden einige Tropfen Schwefelsäure gegeben und dabei gerührt. Über Nacht wurde unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen. Diese Lösung wurde mit einer 10%igen Natronlauge und mit Wasser gewaschen, filtriert und eingedampft. Man erhielt 24 Teile (53,9%) Methyl-3,4-dihydro-2-hydroxymethyl-^H-i-benzopyran-e-carboxylat als Rückstand (Zwischenstufe 4).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 63,4 Teilen 6-Fluor-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure und 400 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 3 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei etwa 70⁰C getrocknet. Man erhielt 49 Teile (83,3%) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 5).

Durch ein Gemisch aus 50 Teilen 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure und 1 200 Teilen Ethanol wird unter Rühren bei Rückflußtemperatur gasförmiger Chlorwasserstoff hindurchgeleitet. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether und Natronlauge aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 58,8 Teile (100%) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester als Rückstand (Zwischenprodukt 6).

Zu einem Gemisch aus 50 Teilen 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäureethylester und 540 Teilen Benzen werden innerhalb einer Periode von einer Stunde unter Rühren ein Gemisch von einer 3,4M Lösung von Natriumdihydro-bis(2-methoxyethoxylaluminat in Methylbenzen (89 Teile) und 135 Teile Benzen bei Rückflußtemperatur unter Stickstoff-Schutzgas zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch 2,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nachdem auf 15°C abgekühlt worden war, wurde das Reaktionsgemisch durch die tropfenweise Zugabe von 24 Teilen Ethanol und 10 Teilen Wasser zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen. Dazu wurden konzentrierte Salzsäure und 350 Teile Diethylether gegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Silicagel und Trichlormethan als Eluent. Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und vereinigt und das Eluiermittel verdampft. Man erhielt 34 Teile (85%) 6-Fluor-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol als öligen Rückstand (Zwischenstufe 7).

Beispiel 3

Zu einem Gemisch aus 11,1 Teilen SA-Dihydro-e-nitro^H-i-benzopyran^-carbonsäure und 63 Teilen Tetrahydrofuran wurden innerhalb von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise 23,6 Teile einer 2-M-Lösung eines Boran-Dimethylsulfid-Komplexes in Tetrahydrofuran gegeben (leicht exotherme Reaktion, die Temperatur stieg auf 27°C). Nach vollständiger Zugabe wurde das Gemisch zum Rückfluß erhitzt und weitere zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die tropfenweise Zugabe von 8 Teilen Methanol bei Rückflußtemperatur zerstört. Nachdem weitere 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß gekocht worden waren, wurden die Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Die Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wurde in warmem Di-isopropyl-ether suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 7,0 TeMe (70%) SADihydro-e-nitro^H-i-benzopyran^-methanol, F = 96,5⁰C (Zwischenprodukt 8).

Zu einem Gemisch aus 38 Teilen 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-methanol, 30 Teilen 3,4-Dihydro-2H-pyran und 750 Teilen Trichlormethan wurden unter Rühren 3 Tropfen mit Salzsäure gesättigten Isopropanols zugegeben (leicht exotherme

Hyflo ist ein Handelsname für ein Filterhilfsmittelaus speziell behandelter Diatomeenerde.

Reaktion). Das Gemisch wurde 3 Stunden auf einem Wasserbad bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch mit kalter 10%iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel mit Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel verdampft. Der ölige Rückstand wurde in Petrolether als Feststoff gefällt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 34 Teile (64%) 3,4-Dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]methyl]-2H-1-benzopyran, F = 66,4^CC (Zwischenprodukts).

Ein Gemisch aus 34 Teilen 3,4-Dihydro-6-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran, 1 Teil einer 4%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 200 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Zimmertemperatur mit 2 Teilen Palladium- Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 31 Teile (100%) 3,4-Dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran-6-amin als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 10).

Zu einem Gemisch aus 5,3 Teilen 3,4-Dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran-6-amin und 50 Teilen Pyridin wurden 2,25 Teile Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur unterhalb 1O⁰C tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 10 Minuten in einem Eisbad gerührt. Das Gemisch wurde danach 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser gegeben. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 5 Teile (82%) N-[3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]methyl]-2H-1-benzopyran-6-yl]-acetamid als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 11).

Zu einer Lösung von 27 Teilen N-tSAdihydro^-tKtetrahydro^H-pyran^-yDoxylmethyll^H-i-benzopyran-e-yll-acetamid in 240 Teilen Methanol wurden unter Rühren 100 Teile 10%iger Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, bis keine Spuren von Methanol mehr vorhanden waren. Nach dem Abkühlen wurde das Produkt von der wäßrigen Phase abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 14,4 Teile (74%) N-[3,4-dihydro-2-(hydroxy-methyl)-2H-1-benzopyran-6-yl]acetamid, F = 156,5°C (Zwischenprodukt 12).

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 61 Teilen e-Methoxy^-oxo^H-i-benzopyran^-carbonsäure und 500 Teilen Essigsäure wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum bei etwa 65⁰C getrocknet. Man erhielt 49,1 Teile (84,2%) 3,4-Dihydro-6-methoxy-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure, F = 140⁰C (Zwischenprodukt 13)

Auf ähnliche Art und Weise wurden hergestellt:

3,4-Dihydro-7-methyl-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 14) und 3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 15).

Beispiel 5

Zu einem Gemisch von 109 Teilen 3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure und 135 Teilen Tetrahydrofuran wurden unter Rühren innerhalb von 20 Minuten 292 Teile einer Lösung (2 M) einer Boran-Thiobismethan-Verbindung in Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde durch die Zugabe von 24 Teilen Methanol zerstört. Nach 10 Minuten Rühren unter Rückfluß wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Dazu wurde konzentrierte Salzsäure gegeben und das Produkt mit Diethylether extrahiert.

Die organische Schicht wurde mit Wasser und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 97,5 Teile (96%) 3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-methanol als öligen Rückstand (Zwischenprodukt 16).

Unter Verwendung dergleichen Vorschrift und äquivalenter Mengen der Ausgangsverbindungen wurden ebenfalls hergestellt:

3,4-Dihydro-7-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zwischenprodukt 17) und methanol (Zwischenprodukt 18).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 12 Teilen 4-Oxo-4H-naphtho-[1,2-b]pyran-2-carbonsäure und 100 Teilen 2-Methoxyethanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 2 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 7 Teile (61,4%) 3,4-Dihydro-2H-naphtho-[1,2-b]pyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 19) als Rückstand. Auf ähnliche Art und Weise wurde ebenfalls hergestellt: 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2H-naphtho-[1,2-b]pyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 20).

Beispiel 7 ·

Ein Gemisch aus 60 Teilen SADihydro-e-hydroxy^H-i-benzopyran^-carbonsäure, 800 Teilen Ethanol und 5,52 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurde drei Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und das Produkt mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel mit

-ίο- 702 16

einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (95:5 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Petrolether gefällt. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 48 Teile (70%)3,4-Dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylesterals Rückstand (Zwischenprodukt 21).

Beispiel 8

30 Teile 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure wurden innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten langsam zu 79Teilen einer 60%igen Salpetersäure, die in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (90:10 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ethanol und Wasser (80:20 Volumenteile) umkristallisiert und ergab 17 Teile (45%) 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-1-benzpyran-2-carbonsäure, F = 18O⁰C (Zwischenprodukt 22).

Ein Gemisch aus 60 Teilen 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure, 480 Teilen Ethanol und 5,52 Teilen konzentrierter Schwefelsäure wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert (Aktivkohle). Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und ergab 65 Teile (95 %) S/l-Dihydro-e-nitro^H-i-benzopyran^-carbonsäure-ethylester, F = 80,8⁰C (Zwischenprodukt 23). Ein Gemisch aus 59,8 Teilen 3,4-Dihydro-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester, 3 Teilen einer 1%igen Lösung von Thiophen in Methanol und 480 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 5 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt 48 Teile (90%) 6-Amin-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäureethylester als Rückstand (Zwischenprodukt 24).

Zu einer Lösung von 40 Teilen 6-Amin-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester, 86 Teilen Pyridin und 234 Teilen Methylbenzen wurden unter Rühren und Kühlung (O⁰C) 20,6 Teile Methansulfonylchlorid gelöst in 135 Teilen Methylbenzen tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen.

Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstandwurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol, gesättigt mit Ammoniak (95:5 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus 210 Teilen 2,2'-Oxybispropan und 12 Teilen Acetonitril umkristallisiert und ergab 10,2 Teile (18,9%) SADihydro-e-KmethylsuifonyDaminol^H-i-benzopyran^-carbonsäureethylester, F = 111,1⁰C (Zwischenprodukt 25).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 152 Teilen 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyrafi-2-carbonsäure, 18,4 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 2720 Teilen Ethanol wurde über Nacht unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus 1,1'-Oxybisethan und einer Natronlauge aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft; man erhielt 126 Teile (72,7%) SADihydro^-methyl^-öxo^H-i-benzopyran-2-carbonsäureethylester als Rückstand (Zwischenprodukt 26).

Ein Gemisch aus 126 Teilen 3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester und 560 Teilen Ethanol wurde bei Normaldruck und bei Zimmertemperatur mit 5 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert und ergab 95,5 Teile (80,3%) 3,4-Dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester, Kp = 71-73°C bei 0,5mm Druck (Zwischenprodukt 27).

Beispiel 10

Zu einem Gemisch aus 40 Teilen 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure-ethylester und 360 Teilen N,N-Dimethylformamid werden unter Rühren in Portionen 8,6 Teile einer 50%igen Natriumhydroxid-Dispersion (rauchend) gegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurde eine Lösung von 21,7 Teilen 3-Brom-1-propens in 18 Teilen N,N-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 7O⁰C erwärmt und danch 22 Stunden bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Produkt wurde mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer 10%igen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Man erhielt 33,6 Teile (70,2%) 3,4-Dihydro-6-(2-propenyloxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxylat als Rückstand (Zwischenprodukt 28).

-11- /UZTb

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 5,6 Teilen 3,4-Dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-carbonsäureethylester in 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wurden unter Rühren 1,2 Teile einer 50%igen Natriumhydroxid-Dispersion in Anteilen zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 30 Minuten gerührt. Danach wurde eine Lösung von 3,1 Teilen Chlormethylbenzen in 18 Teilen Ν,Ν-Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde dasReaktionsgemisch 22 Stunden bei 70°C gerührt. DasReaktionsgemisch wurde eingedampft. Wasser wurde hinzugegeben. Das Produktwurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit einer 10%igen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Man erhielt 6 Teile (76,9%) 3,4-Dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-1 benzopyran-2-carbonsäure-ethylester als Rückstand (Zwischenprodukt 29).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 20 Teilen 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2H-naphtho-[1,2-b]pyran-2-carbonsäure, 200 Teilen Ethanol und 4,6 Teilen Schwefelsäure wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Zu dem Rückstand wurden Wasser und Natronlauge zugegeben. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 21 Teile (100%) 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carbonsäure-ethylester als Rückstand (Zwischenprodukt 30)

Auf ähnliche Art und Weise wurde ebenfalls hergestellt: 3,4-Dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carbonsäure-ethylester (Zwischenprodukt 31).

Beispiel 13

65 Teile (±)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure wurden in 44 Teilen ( + )-a-Methylbenzenmethanamin in Ethanol aufgenommen. Das ausgefallene Produkt wurde stehen gelassen und das Fiitrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer 10%igen Salzsäure behandelt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 120 Teilen Ethanol gelöst, und diese Lösung wurde mit einer Lösung von 27,6 Teilen (-)-a-Methylbenzenmethanamin in 80 Teilen Ethanol versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und drei mal aus Ethanol umkristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert, in Wasser aufgenommen, mit 10%iger Salzsäure versetzt und mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 4,2 Teile (6%) (+)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure, F = 82,8⁰C (Zwischenprodukt 32).

Zu einer Lösung von 65 Teilen (±-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure in 160 Teilen Ethanol wurde unter Rühren eine Lösung von 44 Teilen (+)-a-Methylbenzenmethanamin in 80 Teilen Ethanol zugegeben. Das dabei ausgefallene Produkt wurde (das Fiitrat wurde verworfen) und vier mal aus Ethanol umkristallisiert. DasProduktwurdeabfiltriert, in Wasser gelöst, mit einer 10%igen Salzsäure versetzt und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 8,6Teile(13%)(-)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure, F = 82,5°C (Zwischenprodukt 33).

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 72 Teilen Oxalylchlorid in 650 Teilen Dichlormethan wurden innerhalb einerZeit von 10 Minuten unter Rühren bei -60°Cund in einer Stickstoff-Schutzgas-Atmosphäre 83,5 Teile Dimethylsulfoxid zugegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 97 Teilen 3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-methanol in 130 Teilen Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten gerührt und dann 242,9 Teile N,N-Diethylethanamin hinzugefügt. Daraufhin wurde das Gemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Es wurde in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Dichlormethan extrahiert. Das Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, mit 10%iger Salzsäure, mit Wasser, mit einer 10%igen Natriumbicarbonatlösung in Wasser und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus einer kleinen Menge Petrolether kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet; dadurch wurden 58 Teile (72%) SADihydro-öJ-dimethyl^H-i-benzopyran^-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 34) erhalten.

Nach der gleichen Darstellungsvorschrift und unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Ausgangsverbindungen wurden ebenfalls hergestellt:

e-Fluor-S^-dihydro^H-i-benzopyran^-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 35); N-(2-Formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)acetamid (Zwischenprodukt 36); 3,4-Dihydro-7-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 37); 2-Formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carbonsäure-methylester (Zwischenprodukt 38); 2-Formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (Zwischenprodukt 39); SADihydro-ö-methoxy^H-i-benzopyran^-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 40); und e-Brom-S^-dihydro^H-i-benzopyran^-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 41).

-VZ- I\J£.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 48 Teilen S^-Dihydro-e-fphenylmethoxyJ^H-i-benzopyran^-carbonsäure-ethylester in 495 Teilen Methylbenzen wurden unter Rühren 108 Teile einer Lösung von Bis(2-methylpropyl)-aluminiumhydrid in Methylbenzen bei -80⁰C tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch weitere 30 Minuten bei —80⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die vorsichtige Zugabe von 24 Teilen Methanol zerstört. Danach wurde es in 1000 Teile Wasser gegossen und die gesamte Masse wurde 15 Minuten sehr vorsichtig gerührt(!). Das Gemisch wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nachdem noch 5 Minuten gerührt worden waren, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhielt 39,8 Teile (97%) 3,4-Dihydro-6-(phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd als Rückstand (Zwischenprodukt 42)

Auf ähnliche Art und Weise wurden ebenfalls hergestellt:

3,4-Dihydro-6-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 43); 3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2H-naptho[1,2-b]pyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 44); 3,4-Dihydro-2H-naphtho[1,2-b]pyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 45); 3,4-Dihydro-6-(2-propenyloxy)-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 46); 3,4-Dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd (Zwischenprodukt 47); und N-(2-Formyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)methansulfonamid (Zwischenprodukt 48).

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 12 Teilen (+)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure in 270 Teilen Tetrahydrofuran wurden unter Rühren 11 Teile 1,1 '-Carbonylbis(-1 H-imidazol) zugegeben. Nachdem 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das Gemisch auf-7O⁰C abgekühlt und 84 Teile einer 1,5-M-Lösung von Bis(2-methyl-propyl)-aluminiumhydrid in Methylbenzen tropfenweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 20 Minuten bei —70⁰C gerührt. Nachdem zu dem Gemisch 40 Teile Methanol zugegeben worden waren, wurde es in Wasser gegossen. Das gesamte Produkt wurde angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtration über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Man erhielt 9,50 Teile (+)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd als Rückstand; [a]₀ = +94,8° (c = 1 % in CH₃OH), (Zwischenprodukt 49). Zu einer Lösung von 8 Teilen (-)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carbonsäure in 225 Teilen Tetrahydrofuran wurden unter rühren 7,2 Teile 1,1 '-Carbonylbis-(1 H-imidazol) zugesetzt. Nachdem 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt worden war, wurde das gesamte Reaktionsgemisch auf -65°C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten 84 Teile einer 1,5-M-Lösung von Bis-(2-methylpropyl)aluminiumhydrid in Methylbenzen tropfenweise hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde weitere 15 Minuten bei -65⁰C gerührt. Nach der Zugabe von 16 Teilen Methanol wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde angesäuert und das Produkt mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Filtration über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Man erhielt 6,6 Teile (65%) (-(-SA-Dihydro-^H-i-benzopyran^-carboxaldehyd als Rückstand; [a]_D = -97,96° (c = 1 % in Methanol) (Zwischenprodukt 50).

Beispiel 17

4,5 Teile einer 50%igen Natriumhydrid-Dispersion wurden drei mal unter Stickstoff-Schutzgas-Atmosphäre mit Petrolether gewaschen. Danach wurden dazu 150 Teile Dimethylsulfoxid gegeben. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurden 18,3 Teile Trimethylsulfoxoniumjodid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wurden innerhalb einer Periode von 20 Minuten 8,6 Teile ( + )-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxaldehyd portionsweise hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde noch weitere 2 Stunden bei Zimmertempertur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand wurden die Isomeren durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Methylbenzen als Eluiermittel abgetrennt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel verdampft. Die erste Fraktion (Isomer A) wurde aufgefangen und das Eluiermittel verdampft, wobei man 3,5 Teile (A⁺)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1 -benzopyran als Rückstand erhielt (Zwichenprodukt 51). Die zweite Fraktion (B-Isomeres) ergab (B⁺)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyrane

-13- /UZ

No. R' R" R'" Isomerenform

52 H H H A-

53 H H HB⁺

54 H H HB-

55 H 6-F H A

56 H 6-F HB

57 H 6-CH₃ H A

58 H 6-CH₃ H B

59 H H CH₃ B

60 H H CH₃ A

61 H 6-CH₃-CO-NH H A

62 H 6-CH₃-CO-NH H B

63 H 7-CH₃ H A

64 H 7-CH₃ H B

65 H 6-CH₃-O-CO H A

66 H 6-CH₃-O-CO . H B

67 H 6-CN H A

68 H 6-CH H B

69 H 6-CH₃O H A

70 H 6-CH₃O H B

71 H 6-C₆H₅-CH₂O H B

72 H 6-Br H A

73 H 6-C₆Hj-CH₂O H A

74 H 6-Br H B

75 H 6-CH₂=CH-CH₂O H A

76 H . 6-CH₂=CH-CH₂O H B

77 CH₃ H HA

78 H 6-CH₃-SO₂-NH H B

79 H ~ 6-CH₃-SO₂-NH H A

Auf ähnliche Art und Weise wurden ebenfalls hergestellt:

(A)-3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran (Zwischenprodukt 80); (B)-3,4-Dihydro-5,7-dimethyl-2-oxiränyl-2H-1-benzopyran (Zwischenprodukt 81); (A)-3A7,8,9,10-Hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (Zwischenprodukt 82); (B)-3,4,7,8,9,10-Hexahydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (Zwischenprodukt 83); (A)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (Zwischenprodukt 84); und (B)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-naphtho[1,2-b]pyran (Zwischenprodukt 85).

Beispiel 18

Ein Gemisch aus 22 Teilen 2,3-Dihydro-2(2-methyl-1-propenyl)-benzofuran, 29 Teilen 3-Chlorbenzencarboperoxisäure und 650 Teile Dichlormethan wurden über das Wochenende bei Zimmertemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat einmal mit einer Hydrogensulfitlösung, zweimal mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Hexan (10:90 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel abgedampft. Der Rückstand wurde weiter durch Säulenchromatographie (HPLC) über Silicagel unter Verwendung von Methylbenzen als Eluiermittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Eluiermittel abgedampft, wodurch man 3,4 Teile (13,1 %) (A)-2,3-Dihydro-2-oxiranylbenzofuran als Rückstand erhielt (Zwischenprodukt 86).

Auf eine ähnliche Art und Weise wurden ebenfalls hergestellt:

(B)-3,4-Dihydro-2-oxiranly-2H-1-benzopyran (Zwischenprodukt 87) und (A)-3,4-Dihydro-2-oxiranly-2H-1-benzopyran (Zwischenprodukt 88).

Beispiel 19

Ein Gemisch aus 2,6 Teilen (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran, 4,3 Teile Benzenmethanamin, 40 Teile absolutem Ethanol wurde über Nacht unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Dadurch erhielt man 2,9 Teile (72,5%) (A)-6-Fluor-3,4-dihydro-a-[[(phenylmethyl)-amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, F = 121,8°C (Zwischenprodukt 89).

-14- / \JC

Unter Verwendung dergleichen Herstellungsvorschrift und bei äquivalenten Mengen geeigneter Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:

(B)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, F = 104,1⁰C (Zwischenprodukt 90); (A)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, F = 100,5⁰C (Zwischenprodukt 91);

(A⁺)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol; [a]₀ = +83,80° (c = 0,33% in Methanol) (Zwischenprodukt 92);

(A~)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol, [a]_a = -88,09° (c = 1 % in Methanol) (Zwischenprodukt 93);

(A)-3,4-Dihydro-6-methyl-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol_/ F = 92,1 °C (Zwischenprodukt 94); (B)-3,4-Dihydro-a-methyl-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zwischenprodukt 95); (A)-3,4-Dihydro-7-methyl-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zwischenprodukt 96); (B⁺)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zwischenprodukt 97);

(AJ-S^^ihydro^-II-hydroxy^-KphenylmethylJaminol-ethyn-^H-i-benzopyran-e-carbonsäure-ethylester, F = 115°C (Zwischenprodukt 98); und

(BJ-SADihydro^-ti-hydroxy^-Kphenylmethyllaminolethyll^H-i-benzopyran-e-carbonsäure-ethylester, F = 130°C (Zwischenprodukt 99).

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 5 Teilen (B)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol und 160 Teilen

Ethanol wurde bei Normaldruck und Zimmertemperatur mit 0,2 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (2%) hydriert. Nachdem die

berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der

Rückstand wurde aus Acetonitril kristallisiert und ergab 3,1 Teile (B)-a-(Aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol

(89,1 %), F = 135°C (Zwischenprodukt 100).

Auf ähliche Art und Weise wurde ebenfalls hergestellt:

(A)-a-(Aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol (Zwischenprodukt 101).

B. Herstellung der Endprodukte Beispiel 21

Ein Gemisch aus 7,7 Teilen (A)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran, 9,3 Teilen Benzenmethanamin und 160 Teilen absolutem Ethanol wurde unter Rühren 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie überSilicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (95:5 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt und das Eluiermittel verdampft. Dadurch wurden 1,8 Teile (8%) (A,A)-o;,a:'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] als öliger Rückstand erhalten (Verbindung 1). Unter Befolgung der gleichen Darstellungsvorschrift und unter Verwendung äquivalenter Mengen der geeigneten Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:

(B,B)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4,-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 2); (A~,A")-a,o:'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 3); (B~,B~)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 4); (A,A)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-6-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 5); (B,B)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bis(methylen)bis[3,4-dihydro-6-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 6);

(B.BJ-^a'-IKphenylmethyDiminolbismethylenlbisP^^.S^JO-hexahydro^H-naphthoIl^-blpyran^-methanol] (Verbindung 7);

(A,A)-a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[2,3,-dihydro-2-benzofuranmethanol] (Verbindung 8); (B⁺,B⁺),a,a'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] (Verbindung 9);

(B,B)-a,aMlminobismethylen]bis[6-brom<3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-rnethanol], F = 195,4°C (Verbindung 10);

(A,A)-α;,α;'-[[(phenylmethyl)imino]bismethylen]bis[3,4,dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-πnethanol], F = 123,5°C (Verbindung 11);

und (A,A)-a,a'-[[(phenylmethyl)-imino]bismethylen]bis[3,4-dihydro-6-(phenyl-methoxy)-2H-1-ben2opyran-2-methanol] (Verbindung 12).

Beispiel 22

Ein Gemisch aus 1,4 Teilen (A)-3,4-Dihydro-2-oxiranyl-2H-1-benzopyran, 2,2 Teilen (B)-3,4-Dihydro-a-[[(phenylmethyl)amino]-methyl]-2H-1-benzopyran-2-methanol und 40 Teilen Ethanol wurde 6 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der ölige Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (95:5 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Der ölige Rückstand wurde in das Ethandisäuresalzin 2-Propanol übergeführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert; nach dem Trocknen erhielt man 1,4 Teile (A,B)-a,a^[(ph~üiilllil)ni(i'nulhlnbs- (1:1), F= 173,7°C (Verbindung 13).

Unter Verwendung der gleichen Darstellungsvorschrift und bei äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe wurde ebenfalls hergestellt:

Base

Nr. d.	R⁴	R⁵	R¹²	R¹⁶	Isomerenform
Verbdg.	H	H	H	H	A⁺B⁺
14	H	H	H	H	A⁺B-
15	H	H	H	H	A"B⁺
16	H	H	H	H	AB
17	H	H	F	F	AB
18	H	H	CH₃	CH₃	AB
19	CH₃	CH₃	H	H	AB
20	H	H	F	F	AA
21	H ..	H	H	H	A⁺A⁺
22	H	H	H	H	A⁺A-
23	H	H	CH₃	H	AB
24	H	H	CH₃	H	AA
25	H	H	F	H .	BA
26	CH₃	H	H	H	AA
27	H	H	CH₃	H	BA
28	H	H	CH₃CONH	H	AB
29	H	H	CH₃CONH	H	BA
30	H	H	CH₃CONH	H	AA
31

Unter Verwendung dergleichen Herstellungsvorschrift und bei äquivalenten Mengen der geeigneten Ausgangsstoffe wurden ebenfalls hergestellt:

10

Base

Nr. d.	R¹	R^b	R^IU	R"	R¹"	R'^J	R'°	Isome	F
Verbdg.								re nform	⁰C
32	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	H	AB	—
33	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	H	AA	—
34	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	H	BA	—
35	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	CH₃	AB	—
36	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	CH₃	BB	—
37	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	H	CH₃	AA	—
38	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	CH₃	H	AA	—
39	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	CH₃	H	AB	—
40	C6H5CH2	H	..._.. H	CH₃	H	CH₃	H	BB	—
41	C6H5CH2	H	H	CH₃	H	CH₃	W	BA	—
42	C6H5CH2	H	H	H	H	H	H	B^-B⁺	—
43	CgHgCr^	H	-(CH₂I₄-		H	H	H	AA	—
44	C6H5CH2	H	-(CH₂J₄-		H	H	H	BA	—
45	C6H5CH2	H	-(CH₂U-		H	H	H	AB	—
46	C6H5CH2	H	-(CH₂U-		H	H	H	BB	—
47	C6H5CH2	H	H	H	CH₃OC(O)	H	H	AA	—
48	C6H5CH2	H	H	H	CH₃OC(O)	H	H	AB	—
49	C6H5CH2	H	H	H	CH₃OC(O)	H	H	BA	—
50	CfiHsCro	H	H	H	CH₃OC(O)	H	H	BB	—

Nr. d. Verbdg.

R¹

R¹⁵

Isome	F
renform	⁰C
AB	_# 154,0
AA	' 160,5
BA	135,5
BB	145,1
AA	—
AB	—
BA	—
BB	—
AA	—
AB	—
BB	—
BB	—
AA	196,0
AA	—
AB	123,8
BA	123,8
AA	128,1
AB	—
BA	—
AA	—
BA	—
AA	—
AB

CgH₅CH₂ C6H5CH2 C₆H₅CH₂ C6H5CH2 C6H5CH2 C6H5CH2 C₆H₅CH₂ C₆H₅CH2

C₆H₅CH2

C₆H₅CH2 C₆H₅CH₂

C6H5CH2 C6H5CH2

CH₃

H H H H

-CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH- -CH=CH-CH=CH-

H H H H H H H H H H H H H H H

NC

CH₃O

Br

C₆H₅CH₂O

CH₂=CH-CH₂O

C₆H₅CH₂O

CH₃S(O)₂NH

H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H

* Salz der Ethandisäure (1:1) Beispiel

Ein Gemisch aus 3 Teilen (A⁺A⁺)-a,o;'-[[(phenylmethyl)imino]-bis-(methylen)]his[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol] und 120 Teilen Methanol wurde bei Normaldruck und bei Zimmertemperatur mit 2 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator (10%) hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit einer 10%igen Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde bei 8O⁰C im Vakuum getrocknet und ergab 1,2 Teile (19%) (A⁺A⁺)-a,a'-[lminobis(methylen)]bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol], F = 130,8⁰C, [a]₅₈₉ = 121,50° (c = 1 % in Methanol), (Verbindung 74).

Base

-18- 702 16

Nr. d. Verb.

Isomerenform

(c= 1%in CH₃OH)

CH₃

* SalzderEthandisäure(1:1)

H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
F	F
CH₃	VH₃
H	H
F	F
H	H
CH₃	H
CH₃	H
F	H
H	H
CH₃	H
CH₃CONH	H
CH₃CONH	H
CH₃CONH	H

C-CH₂-N-CH₂-O

156,8 148,1 146,1

162,5 165,0 162,8 160,3 163,4 140,7 139,8 143,3 139,4 159,0 143,6 141,8 138,2 176,5 146,9 175,5 167,4 172,1

+ 12,5761 =

-4T5963²

Ba s 8

Nr. d. Verb.

Isomerenform

99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112** 113** 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130**

H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H	CH₃
H ,	CH₃
H-	H
H	H
H	H
-(CH₂I₄-
-<CH₂)₄~
H	H
H	H
-(CH₂I₄-
-(CHj)₄-
-(CH₂J₄-
H	H
H	H
H	H
H	H
-CH=CH-CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-
-CH=CH-CH=CH-
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

CH₃

CH₃OC(O)

CH₃O

HO "

CH₃

H	H
H	H
H	H
CH₃	H
CH₃	H
CH₃	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	CH₃
H	CH₃
-(CH₂J₄-
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H
H	H

AB AA BA AB BB AA AA AB BB BA A"A-

AA

BA

AA

BB

AB

BB

AA

AB

BA

BB

AA

AB

BA

BB

AA

AB

BA

BB

B⁺B⁺

A⁺A⁺

161,1 153,7 152,7 168,3 177,3 168,3 149,9 165,8 158,5 166,3 140,7 173,0 161,5 148,7 152,7 229,6 224,5 180,2 152,5 121,7 123,9 151,4 145,2 148,5 142,9 145,5 156,8 147,8 135,5 133,2 128,2 133,9 165,5 238,7

Nr. d.	H
Verb.
131*	H
132***	H
133	H
134	H
135	H

Isomeren	F
form	⁰C
AB	169,0
BA	201,8
AA	145,6
BA	138,6
AA	175,7

H HO H HH

H HO HHH

H HO H H HO

H CH₃SO₂NH HHH

* Ethandisäuresalz(1:1) ** Hydrochlorid *** Ethandisäuresalz-Monohydrat (1:1)

Auf ähnliche Art und Weise wurden ebenfalls hergestellt: (A.Ai-a/a-dminobismethylenJbis^S-dihydro^-benzofuranmethanol]; F = 154,6^CC (Verbindung 136);

(A,A)-a-[[Acetyl[2H3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]arnino]-methyl]-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanolacetat (Ester), F = 152,9°C (Verbindung 137);

(A,A)-a-[[[2-3,4-Dihydro-2H-1-ben2opyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]-amino]methyl]-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-methanoloxalat(1:1), F = 178,8°C (Verbindung 138);

(A.Ai-a.a-dminobismethylenibisIS.'i-dihydro^-methyl^H-i-benzopyran^methanollhydrochlorid-Monohydrat, F =134,0°C (Verbindung 139) und

(A,B)-o:-[[[2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)-2-hydroxyethyl]-amino]methyl]-3,4-dihydro-2-methyi-2H-1-benzopyran-2-methanoloxalat (1:1)-Monohydrat, F = 166,1⁰C (Verbindung 140).

Beispiel 24

Zu einem Gemisch aus 7,9 Teilen (A,A)-a,a-[[(phenylmethyl)-imino]-bismethylenbis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol], 5,8 Teilen Pyridin und 157,5 Teilen methylbenzen wurde unter Führen eine Lösung von 5,7 Teilen acetylchlorid in 54 Teilen Methylbenzen tropfenweise hinzugefügt. Nach vollständiger Zugabe wurde 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (HLPC) über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Dichlormethan und Hexan (60:40 Volumenteile) als Eluiermittel gereinigt. Die erste Fraktion wurde aufgefangen und das Eluiermittel abgedampft, wodurch 3,4 Teile (36,7%) (Α,Α)-α,α-[[-(PhenylmethyDiminojbis-methylenlbisIS^dihydro^H-i-benzopyran^-methanolldiacetat (Ester) als Rückstand erhalten wurden (Verbindung 141).

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 1 Teil (A⁺A⁺)-a,a:'-[lminobis(methylen)]bis-(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol) in 16 Teilen 2-Propanol wurden unter Rühren 8 Teile einer gesättigten Bromwasserstofflösung in 2-Propanol zugegeben. Das Produkt wurde abfiltriert und aus 2-Propanol kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Dadurch erhielt man 0,8 Teile (A⁺A⁺)-o:,Q:'-[lminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-hydrobromid, F = 236,5⁰C, [a]₅₈₉ = +114,53° (C = 1 % in Methanol) (Verbindung 142)

Auf ähnliche Art und Weise wurden ebenfalls hergestellt:

(A⁺A⁺)-a,a'-[lminobis(methylen)]bis[3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol]-hydrochlorid, F = 219,4⁰C, [a]s89 = +125,44° (c = 1 % in Methanol) (Verbindung 143).

Beispiel 26

Die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen (I) zur Blockierung der/3-Adrenalin-Rezeptorfunktion werden durch die Tests an Meerschweinchen mit dem rechten Atrium und dem Luftröhrensegmenten illustriert, die im folgenden beschrieben werden.

1. Rechtes Atrium von Meerschweinchen (/31)

Spontan schlagende rechte Atria wurden aus Meerschweinchen (400 ± 50g) herausgetrennt. Ein dreieckiger Streifen des Atriums, der den Sinoatrialknoten enthielt, wurde zusammen mit der oberen Hohlvene ausgeschnitten. Die Vene wurde an einem gläsernen Muskelhalter befestigt, und der gegenüberliegende Vorhofmuskel wurde an einem isometrischen Grass Umsetzer befestigt. Die Atria wurden bei einer optimalen Vorbelastung in einer Menge von 100 ml einer Krebs-Henseieit-Lösung suspendiert, wobei diese Lösung 2 g/l Glukose enthielt, eine Temperatur von 37,5°C aufwies und mit 95% Sauerstoff und 5% CO₂ beladen war. Das Schlagvolumen und die Kontraktionskraft wurden mittels eines isometrischen Umsetzers Grass FTO3C aufgezeichnet. Die Ausgangssignale wurden durch einen Verstärker des isometrischen Transducers (J. S. I.) über ein Cardiotachometer (J.S.I.) auf einem Honeywell-XYY'-Schreiber aufgezeichnet.

Nach einer Stabilisierungsphase von 45 Minuten wurde Isoprenalin in linear steigenden Dosen in einer Zeitspanne von 7 Minuten infusiert. Das führte zu einer dosisabhängigen Steigerung des Schlagvolumens (a). Nach dem Auswaschen des Isoprenalins wurde eine Stabilisierungszeit von 15 Minuten eingeschoben. Danach wurde der Badflüssigkeit 30 Minuten lang ein Medikament zugesetzt. Während dieser Inkubationsphase wurden mögliche direkte chronotrope und inotrope Wirkungen des Medikaments bestimmt. Nach dieser Prozedur wurde eine zweite Kurve für eine Isoprenalininfusion während 10 Minuten aufgezeichnet (b). Der Anstieg der Steigerung des Schlag volumens wurde für jede Phase der Isoprenalinzugabe graphisch bestimmt und das Verhältnis von a/b berechnet. Auf der Grundlage von Versuchen mit Lösungsmitteln wurde ein Verhältnis von unter 0,7 als Kriterium für eine Inhibitionswirkung betrachtet. Die ED₅₀-Werte wurden graphisch bestimmt.

2. Meerschweinchen Luftröhrensegment (ß₂)

Die Luftröhre wurde aus Meerschweinchen (400 ± 50 g) herausgeschnitten. Vier Segmente von etwa 8 mm Durchmesser wurden dann aus jeder Luftröhre abgetrennt. Knorpelteile des Luftröhrensegments wurden zwischen zwei Metallstäbe horizontal eingespannt, wobei ein Metallstab mit einem gläsernen O rg a η halter verbunden war undder andere mit einem isometrischen Umsetzer Grass. Durch die Verwendung dieserTechnik wird der Luftröhrenruhemuskel optimal suspendiert, d.h. in der Mitte zwischen den Knorpelteilen. Die vorbereiteten Segmente wurden in einer 100-ml-Organbox suspendiert, die mit Tyrode-Lösung gefüllt war, bei 35⁰C gehalten wird und mit 95% Sauerstoff und 5% CO₂ beladen war. Die Präparation wurde während des gesamten Versuchs bei einer Spannung von 1,5g gehalten. Veränderungen der Spannung, die aufgezeichnet wurden, waren folglich ein Ausdruck von Kontraktion oder Relaxion. Nach einer Stabilisierungsphase von 30 Minuten wurde durch Zugabe von Methacholin (1 /xg/ml)zum BadfüreineZeitspannevon 10 Minuten eine Kontraktion herbeigeführt. DieZugabe von Isoprenalin (0,08/tig/ml) für eine Zeitspanne von 4 Minuten in Gegenwart des Methacholins bewirkte eine Relaxation des Luftröhrensegments. Diese Behandlung wurde zweimal vor Zugabe des Medikaments (t-33'; t-19') und einmal 30 Minuten nach Zugabe des Medikaments wiederholt. Während der Inkubationsphase wurde jeder direkte Einfluß des Medikaments gemessen. Eine50%ige Inhibierung der durch den Agonisten hervorgerufenen Gegenwirkung wurde als Kriterium der Wirksamkeit verwendet und die ED_S0-Werte wurden durch statistische Analyse bestimmt (mit Vertrauensbereich). Das Verhältnis der ED₅₀-Werte, die durch den Versuch mit dem Luftröhrensegment bzw. mit dem Versuch mit dem rechten Atrium (/3₂bzw. /Si) erhalten wurden, können als ein Index für die Cardioselektivität des Testmedikaments betrachtet werden. Typische Ergebnisse, die durch die oben beschriebenen Versuche mit einer Anzahl der Verbindungen der Formel (I) erhalten wurden, werden in der folgenden Tabelle I widergegeben. Diese Tabelle dient der Illustration und nicht der Einschränkung der Erfindung. .......

Tabelle i

Nr.d. EDso-Wertinml/l ED₅₀-Wertin mg:ί β₂Ιβ_λ χ

Verb. für Meerschwein- für Meerschwein

chen-Atrium (^₁) chen-Luftröhre (ß₂)

75 0,0013 2,8 2,154

76 0,00085 2,2 2,614

77 0,00054 2,2 4,074 79 0,00019 2,5 13,157

81 0,00016 0,63 3,938

82 0,0025 2,5 1,000

83 0,00046 2,5 5,435

84 0,00063 10 15,873

85 0,00023 1,3 5,652

86 0,0012 5,0 4,166

87 0,0025 10 - 4,000 74 0,00024 3,0 12,500

88 0,0025 10 —

89 0,00043 8,9 20,698

90 0,0004 10 25,000

91 0,0008 5,0 6,250

92 0,0004 . 5,0 12,500

93 0,00016 2,2 13,750

94 0,0025 — —

95 0,00031 0,04 . 0,129

96 0,0013 0,14 0,108

— ί. ι — ι ν*

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Nr. d.	ED₅₀-Wertinml/l
Verb.	für Meerschwein
	chen-Atrium(ßi)
97	0,00071
98	0,0025
99	0,00063
103	0,0025
104	0,0013
106	0,0025
110	0,0025
113	0,0025
115	0,0025
51	0,0025
63	0,04
10	0,04
130	0,00031
133	0,00063
138	0,01
135	0,063
140	0,0025
Beispiel 27

ED₅₀-Wert in mg:I für Meerschweinchen-Luftröhre (fo)

/32/731X100

7,042 2,400 15,873 4,000 1,923 1,000

0,252

1,000 1,000

Die folgenden Formulierungen stellen Beispiele dar, die typisch für die Normalisierung von irregulärem Herzschlag in Einheitsdosenform sind, und die geeignet sind für die innertherapeutische Verabreichung an Tiere und Menschen in Übereinstimmung mit dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Tropfen für orale Verabreichung: Die folgende Formulierung stellt 50 Liter einer Lösung fürTropfen für die orale Verabreichung zur Verfügung, die 10mg aktive Bestandteile (A. I.) je Milliliter enthält.

A. I.

2-Hydroxypropansäure Natriumsaccharinat Kakaoaroma gereinigtes Wasser Polyethylenglykol q. s. auf

500 g 0,51 1750 g 2,51 2,51 5Ol

Die A. I. wurden in der 2-Hydroxypropansäure und 1,51 Polyethylenglykol bei 60-80⁰C aufgelöst. Nach Abkühlung auf 30—40°C wurden 35 Liter Polyethylenglykol dazugegeben und das Gemisch gut gerührt. Danach wurde eine Lösung des Natriumsaccharinats in 2,51 gereinigtem Wasser hinzugegeben und unter Rühren weiterhin das Kakaoaroma und Polyethylenglykol q.s. bis zum gewünschten Endvolumen. Die dabei erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter filtriert. Injektionslösung: Die folgende Formulierung stellt 20 Liter einer Lösung für die parenterale Injektion mit 2 Milligramm aktivem Bestandteil je Milliliter zur Verfügung.

A. I.

2,3-Dihydroxybutandisäure Methyl-4— hydroxybenzoat Propyl—4-hydroxybenzoat Wasser für die Injektion q. s. bis auf

Das Methyl-4-hydroxybenzoat und das Propyl—4-hydroxybenzoat wurden in etwa 101 kochenden Wassers für die Injektion gelöst. Nach dem Abkühlen auf etwa 50⁰C wurden unter Rühren die 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach die A. I. hinzugegeben. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser für die Injektion q.s. bis auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert (U.S.P. XVII, S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt. Lösung für orale Aufnahme: Die folgende Formulierung stellt 20 Liter einer Lösung für die orale Verabreichung zur Verfügung, wobei sie jeweils 5 mg aktiven Bestandteil pro Teelöffel enthält (5 Milliliter).

A. I.

2,3-Dihydroxybutandisäure

Natriumsaccharinat

1,2,3-Propantriol

Sorbit (70%ige Lösung)

Methyl—4-hydroxybenzoat

Propyl—4-hydroxybenzoat

Himbeeressenz

Stachelbeeressenz

Gereinigtes Wasser q. s. bis auf

20 g 10g 40 g 121 31

Methyl—4-hydroxybenzoat und Propyl—4-hydroxybenzoat wurden in 4 Litern kochenden, gereinigten Wassers aufgelöst. In 3 Litern dieser Lösung wurde zunächst die 2,3-Dihydroxybutandisäure und danach der aktive Bestandteil gelöst. Diese Lösung wurde mit dem verbliebenen Teil der ersten Lösung und dem 1,2,3-Propantriol vereinigt. Dazu wurde die Sorbitlösung hinzugefügt. Das Natriumsaccharinat wurde in 0,5 Litern Wasser gelöst und die Himbeer- sowie Stachelbeeressenz hinzugegeben. Diese letztere Lösung wurde mit der vorhergehenden vereinigt, Wasser q.s. hinzugefügt, bis das gewünschte Volumen erreicht war, und die so erhaltene Lösung in geeignete Behältnisse abgefüllt.

Manteltabletten: 10000 Tabletten, die jeweils 10 Milligramm des aktiven Bestandteils enthalten, wurden entsprechend der folgenden Formulierung hergestellt:

Tablettenkern: Beschichtung:

A.I.	100g
Lactose	570 g
Stärke	200 g
Polyvinylpyrrolidon (Kollidon K90)	10g
Mikrokristalline Zellulose (Avicel)	100g
Natriumdodecylsulfat	5g
Hydriertes Pflanzenöl (Sterotex)	15g
Methylcellulose (Methocel 60 HG)	10g
Ethylzellulose (Ethocel 22 cps)	5g
1,2,3-Propantriol	2,5 ml
Polyethylenglykol 6000	10g
Konzentrierte Farbsuspension
(Opaspray K-1-2109)	30 ml
Polyvinylpyrrolidon (Povidone)	5g
Magnesiumoctadecanat	2,5 g

Herstellung des Tablettenkerns: Ein Gemisch aus dem A.I., der Lactose und der Stärke wurde sorgfältig vermischt und danach mit einer Lösung des Natriumdodecylsulfats und des Polyvinylpyrrolidons in etwa 200 ml Wasser angefeuchtet. Das feuchte Pulver wurde gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Danach wurden dazu die mikrokristalline Zellulose und das hydrierte Pflanzenöl gegeben. Das gesamte Gemisch wurde gut durchgemischt und in Tabletten verpreßt.

Beschichtung: Zu einer Lösung der Methylzellulose in 75ml vergälltem Alkohol wurde eine Lösung der Ethylzellulose in 150ml Dichlormethan hinzugefügt. Danach wurden zu dieser Lösung 75ml Dichlormethan und 1,2,3-Propantriol gegeben. Das Polyethylenglykol wurde aufgeschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Diese letztere Lösung wurde zu der vorherigen zugegeben und dann das Magnesiumoctadecanat, das Polyvinylpyrrolidon und die konzentrierte Farbstofflösung. Danach wurde das gesamte Gemisch homogenisiert.

Die Tablettenkerne wurden mitderauf diese Art und Weise erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsapparatur beschichtet. Suppositorien: Hundert Suppositorien mit jeweils 3 Milligramm an aktivem Bestandteil wurden nach derfolgenden Formulierung hergestellt:

A. I. 0,3 g

2,3-Dihydroxybutandisäure 3 g

Polyethylenglykol 400 25 ml

Oberflächenaktives Mittel (Span) 12 g

Triglyceride (Witepsol 555) q. s. bis zu 300 g

Der A. I. wurde in einer Lösung der 2,3-Dihydroxybutandisäure im Polyethylenglykol 400 aufgelöst. Das oberflächenaktive Mittel und die Triglyceride wurden zusammen aufgeschmolzen. Das letztere Gemisch wurde sorgfältig mit der zunächst erhaltenen Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde in Formen gegossen, die eine Temperatur von 37-38⁰C aufwiesen, und so die Suppositorien hergestellt.

Claims

Erfindungsanspruch:

1 '

D -C-

mit einem Reagenz der Formel

OH³

Yi-GH₂-G-D

(lila)

R'

in einem geeigneten, inerten Reaktionsmedium am Stickstoff alkyliert wird, oder 2.) ein Amin der Formel

OR³

mit θ ine in Reagens dar Formal OR²

D¹ -C-CH₂-W (HIb)

in einem geeigneten, inerten Reaktionsmedium am Stickstoff alkyliert wird, oder 3.) ein Amin der Formel

OR²

1. Verfahren zur Herstellung von 2,2'-lminobisethanol-Derivaten der allgemeinen Formel I

OFT R

I I

C-CH₂-N-CH₂-C

16

einer pharmazeutisch geeigneten Säure-Additionsverbindung oder einer stereochemisch isomeren Form davon, wobei ^WasslOI C^₁Il cl-.der-Apylsarbenylgruppe bedeutet;

O ^yygpp

R² und R³ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C^^-Alkylcarbonyl oder Arylcarbonyl bedeuten; R⁴ R⁵, R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C-i.g-Alkylgruppe bedeuten;

A¹ und A²jeweils unabhängig voneinander eine direkte Bindung, eine -CH₂-, ^C=O-Gruppe odereinfunktionelies Derivat davon, eine

>C=S-,^CH-OH- oder ^CH-O-CO (Ci_i₂-alkyl)-Gruppe

bedeuten;
R⁸ und R⁹ Wasserstoff oder das Radikal -A^-CHR⁸- und/oder das Radikal -A²-CHR⁹-, die jeweils ein 1,2-Ethendiyl-

Radikal darstellen können, bedeuten; und
R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine C₁^-Alkyl-, C₂-6-Alkenyl-, C₂-6Alkinyl-,C₁_₆-Alkoxy-,C₂-6-Alkenylmethoxy-, C₁^-Al kylthio, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Mono- oder DHC^-AlkyO-amino-, Arylamino-, (Aryl-Ci_6-alkyl)amino-, Cyan-, Nitro-, Aryl-, Aryloxy, Aryl-Ci_e-alkyloxy-, C₁^-Alkyl-

oxy-Ci_6-alkyl-gruppe oder ein Radial derFormel -C_sH_2s-(NH)p-X-(Y)_q-L

bedeuten, worin

s O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und einschließlich 6, ρ und q jeweils O oder die ganze Zahl 1, X ^C=O, ^-C=S

oder-S(=O)₂-,

Y NH oder O und

L Wasserstoff, eine C^-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-C^-alkyl-gruppe oder zwei vicinale Radikale von R¹⁰, R¹¹, R¹², und R¹³ und von

R¹⁴sind,

R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ einen aromatischen, acyclischen

Dioxanyl- oder Dioxolanylring komplettieren können, vorausgesetzt, daß nicht mehr als zwei Radikale von R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ oder von R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ und R¹⁷ eine Amino-, Mono- oder Di-(Ci_s-alkyl)amino-, Arylamino-, Aryl-Ci_6-alkyl)amino-, Nitro-, Aryl-,

Aryloxygruppe oder ein Radikal der Formel (a) sind;

wobei der Begriff „Aryl", wie er in den vorstehenden Definitionen verwendet worden ist, eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sein kann, von denen jeder unabhängig voneinander unter Halogen, niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen, niederen Alkylthiogruppen, Trifluormethyl-, Nitro- und Aminogruppen

ausgewählt sein kann;

und in der die funktionellen Derivate der C=O-Gruppe Oxime, Hydrazone, Di(niedere alkyl-)ketale, ein Dioxolan- oder Dioxanring und die entsprechenden Dithioketale sind gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der Formel

(Ha)

2. Verfahren nach Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin A¹ und A²jeweils unabhängig voneinander eine direkte Bindung oder eine -CH₂-Gruppe sind.

2-NH-R (Ha)

R* „_ -—-

mit einem Oxiran dar Formal

H₀C' C-D² (lIIa-1)

in einem geeigneten, inerten Reaktionsmedium am Stickstoff alkyliert wird, so daß auf diese Art und Weise eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, in der R³ Wasserstoff ist, oder 4.) ein Amin der Formel

OR³

ρ ' -ι

D-C-CH₉-NH-R '

mit einem Oxiran der Formal

H₂C C-D¹ (IIIb-1)

in einem geeigneten, inerten Reaktionsmedium am Stickstoff alkyliert wird, so daß auf diese Art und Weise eine Verbindung derFormei (I) hergestellt wird, in der R² Wasserstoff ist, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) in therapeutisch aktive, nicht giftige Additionsverbindungen mit Säure durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure oder umgekehrt die Säure-Additionsverbindungen durch Alkalien in die freie Basenform umgesetzt werden und/oder stereochemisch isomere Formen davon hergestellt werden, wobei

D¹ ein Radikal der Formel

D ein Radikal der Formel

.14

, und

und W eine geeignete abspaltbare Gruppe, z. B. Halogen wie Chlor, Brom oder Jod, eine Sulfoxylgruppe, wie Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyloxy darstellt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 2,2'-(lminobis[methylen])bis(3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-methanol), eine pharmazeutisch geeignete Säure-Additionsverbindung oder eine stereochemisch isomere Form davon hergestellt wird.