KR20010033188A - 베타 3 아드레날린성수용체 작용물질로 유용한 카복실치환된 크로만 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 베타-3 수용체 매개된 상태의 치료에 유용한, 신규한 카복실 치환된 크로만 유도체에 관한 것이다.

Description

베타 3 아드레날린성수용체 작용물질로 유용한 카복실 치환된 크로만 유도체 {Carboxyl Substituted Chroman Derivatives Useful as Beta 3 Adrenoreceptor Agonists}

아드레날린성수용체, 또는 아드레날린작동성 수용체는 교감신경계의 신경절후 아드레날린작동성 섬유에 의해 신경지배되는 주요 기관상에 위치하며, 알파-아드레날린성 및 베타-아드레날린성 수용체로 분류된다. 알파-아드레날린성 수용체는 노르에피네프린과 반응하고, 페녹시벤즈아민 및 펜톨라민과 같은 차단제와 반응하며, 반면에 베타-아드레날린성 수용체는 에피네프린과 반응하고, 프로파놀롤과 같은 차단제와 반응한다.

베타-아드레날린성 수용체는 베타-1, 베타-2 및 베타-3 아드레날린성 수용체로 더작게 분류된다. 베타-1 자극은 심장자극을 야기시키며, 베타-2 자극은 기관지확장 및 혈관확장을 야기시킨다.

베타-3 수용체는 흰색 및 갈색 지방구의 세포 표면상에서 발견되며, 그곳에서 이들 수용체를 자극하면 지방분해 및 에너지 소비를 모두 촉진한다. 베타-3 아드레날린성수용체에 선택적인 작용물질은 위장 질환 및 신경원성 염증의 치료 뿐 아니라 포유동물에서 과혈당증(당뇨병) 및 비만증의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다(미국 특허 제 5,561,142 호 참조). 추가로, 이들은 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 강하시키고, 포유동물에서 고 밀도 지단백질 수준을 상승시키는 것으로 공지되어 있다(미국 특허 제 5,451,677 호 참조). 따라서, 이들은 죽상동맥경화증 및 심혈관 질환 및 이와 관련된 상태의 치료 뿐 아니라 과트리글리세라이드혈증, 콜레스테롤과잉혈증과 같은 상태의 치료 및 고 밀도 지단백질의 강하에 유용하다.

베타-3 아드레날린성수용체에 선택적인 작용물질로 상기 만성 질환을 치료하면 증가된 심장 박동수(베타-1) 및 근육 진전(베타-2)와 같이 베타-1 또는 베타-2 수용체를 자극할 때 야기된, 원치않는 부작용이 일어날 가능성이 감소된다. 이제, 본 발명에 의해 특정 신규한 크로만 유도체가 선택적인 베타-3 작용물질로 효과적이고, 베타-3 매개된 상태의 치료에 유용하다는 사실이 밝혀졌다.

본 발명은 신규한 크로만 화합물, 이들의 제조에 유용한 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 조성물로 베타 3 아드레날린성수용체 매개된 상태를 선택적으로 치료하는 방법에 관한 것이다.

구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 크로만 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C₁내지 C₁₀할로알킬, C₁내지 C₁₀알킬, 시아노, 니트로, NR¹R¹, SR¹, OR¹, SO₂R², OCOR², NR¹COR², COR², NR¹SO₂R², NR¹CO₂R¹, C₁내지 C₁₀알킬, 페닐, 피롤 또는 0, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 잔기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, NR¹R¹, SR¹, 트리플루오로메틸, OR¹, C₃내지 C₈사이클로알킬, 페닐, NR¹COR², COR²,SO₂R², OCOR², NR¹SO₂R², NR¹CO₂R¹, C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시 및 OR로 임의로 치환되고, 각각의 고리 잔기는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리에 임의로 융합되거나 또는 옥소로 임의로 치환되고;

R¹은 수소; 하이드록시, 할로겐, CO₂H, CO₂C₁내지 C₁₀알킬, SO₂C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 C₁내지 C₁₀알킬; 또는 할로겐, 니트로, 옥소, C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시, C₁내지 C₁₀알킬티오중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된 C₃내지 C₈사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고;

R²는 R¹또는 NR¹R¹이고;

R³는 수소, C₁내지 C₁₀알킬, CO₂R¹, 또는이고;

Ar¹은 페닐이거나, 또는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 잔기는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리에 임의로 융합되거나 또는 옥소로 치환되고;

m은 1, 2 또는 3이고;

n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

X는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁내지 C₄알킬이고;

R⁴는 하이드록시, C₁내지 C₁₀알콕시, O-R¹또는 NR¹R¹이다.

상기에서 나타낸 용어들은 본원 명세서 전체에서 다음과 같은 의미를 갖는다.

C₁내지 C₄알킬 및 C₁내지 C₁₀알킬은 각각 탄소수 1 내지 약 4 또는 1 내지 약 10을 갖고, 포화, 불포화 또는 부분적으로 포화될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 상기 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 뿐 아니라 비닐, 알릴, 프로피닐, 부테닐, 부타디에닐, 이소프로페닐, 메틸레닐, 에틸레닐, 프로필레닐, 에티닐 등을 포함한다.

C₁내지 C₁₀할로알킬은 탄소수 1 내지 약 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미하고, 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되며, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 플루오로메틸, 6-클로로헥실 등과 같은 그룹을 포함한다.

C₁내지 C₁₀알콕시는 탄소수 1 내지 약 10과 하나 이상의 산소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서, 임의의 C-C 결합은 포화 또는 불포화될 수 있고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 등과 같은 그룹을 포함한다.

C₃내지 C₈사이클로알킬은 탄소수 3 내지 약 8의 포화된 모노 환형 알킬 그룹을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등과 같은 그룹을 포함한다.

C₁내지 C₁₀알킬티오는 C 및 S중에서 선택된 원자를 1 내지 약 10개 가지며, 하나 이상의 S 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬 그룹을 의미하며, 티오메틸, 티오에틸, 2-티오프로필, 2,4-디티오헥실, 8-메틸-2,4-디티아에탄 등과 같은 그룹을 포함한다.

할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

Ar¹은 페닐, 및 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 테트라하이드로나프틸, 디하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 플루오로피리딘, 티에노피리딘, 2-테트라졸로-[1,5a]피리딘-6-일, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 디벤조티오푸라닐, 2-테트라졸로-[1,5a]피리딘-6-일 등과 같은 헤테로사이클릭 그룹을 포함한다.

C₁내지 C₁₀헤테로알킬은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 원자수 1 내지 약 10을 가지며, 하나 이상의 이종원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 또는 불포화 헤테로알킬 그룹을 의미하며, 에테르, 아민, 설파이드 등과 같은 그룹을 포함한다.

임의의 잔기가 치환되는 것으로 기술되는 경우, 이 잔기는 잔기위의 임의의 이용가능한 위치에 놓일 수 있는 하나 이상의 표시된 치환체를 가질 수 있다. 임의의 치환체에서 2개 이상의 치환체가 있다면, 각각의 용어는 각각의 경우 서로 독립적으로 정의될 것이다. 예를 들면, NR¹R¹은 NH₂, NHCH₃, N(CH₃)CH₂CH₂CH₂등을 나타낼 수 있다.

-(X)_n-(CO)_nR⁴측쇄는 크로만 잔기의 페닐 부위상의 임의의 이용가능한 위치에서 크로만 잔기에 결합될 수 있다.

본 발명의 화합물의 예시적인 예를 들면 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다:

2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르;

{2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-아세트산;

3-{2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-프로피온산 에틸 에스테르;

3-{2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-프로피온산;

2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르;

2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산;

(2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)아세트산 에틸 에스테르;

(2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)아세트산;

3-(2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)프로피온산 에틸 에스테르;

3-(2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)프로피온산;

2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 ;

(2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-아세트산 에틸 에스테르;

(2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-아세트산;

3-(2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피온산 에틸 에스테르;

3-(2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피온산;

2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르;

2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-카복실산;

{2-[(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-아세트산 에틸 에스테르;

2-{[2-하이드록시-2-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산;

2-[(2-하이드록시-2-테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르;

4-(2-{[2-(4-아세틸-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-N-메틸-2-{2-[(2-하이드록시-2-피리미딘-4-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-아세트아미드;

4-(2-{[2-(3-시아노-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-8-일)-부티르산 펜틸 에스테르;

N-에틸-4-{2-[(2-하이드록시-2-피리미딘-2-일-에틸아미노)-메틸]-크로만-6-일}-N-메틸부티르아미드;

에틸 (2E)-3-(2-{[((2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸)아미노]메틸}(2S)크로만-6-일)프로프-2-에노에이트;

(2E)-3-(2-({[(2R)-2-(6-아미노(3-피리딜))-2-하이드록시에틸]아미노}메틸)(2S)크로만-6-일)프로프-2-에노산;

(2Z)-3-(2-{[((2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸)아미노]메틸}(2S)크로만-6-일)프로프-2-엔아미드.

대부분의 치료학적으로 유효한 화합물들과 마찬가지로, 특히 유효한 특정 부속군 및 특정 종류의 화합물이 다른 화합물보다 바람직하다. 이 경우, 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ar¹이 할로, 하이드록시, 아세틸, 시아노, 알킬 또는 아미노로 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, R³이 수소이고, m이 1 이고, n이 (X)_n잔기의 경우 0이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹이고, 크로만 잔기의 6 위치에 결합된 화합물을 포함한다.

화학식 I의 화합물의 대표적인 염으로는 예를 들면, 당해 분야에 잘 알려진 수단에 의해 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성되는 통상의 무독성 염 및 4급 암모늄 염을 들수 있다. 상기 산 부가염의 예를 들면, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스콜베이트, 아스팔테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 신나메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 이타코노에이트, 락테이트, 말리에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다.

염기 염에는 칼륨 및 나트륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 및 디사이클로헥실아민 염과 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 암모늄 염이 포함된다. 추가로, 염기성 질소 함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드와 같은 저급 알킬 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 및 디아밀 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할로겐화물, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할로겐화물과 같은 제제로 4원화될 수 있다.

본 발명에서 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 펜틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르와 같이, 무독성의 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 페닐-C₁내지 C₅알킬과 같은 추가의 에스테르를 사용할 수 있으나, 메틸 에스테르가 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 적절한 무수물, 카복실산 또는 산 염화물을 화학식 I의 화합물의 알콜 그룹과 반응시킴을 포함하는 다양한 통상의 절차에 의해 에스테르화시킬 수 있다. 적절한 무수물을 1,8-비스[디메틸아미노]나프탈렌 또는 N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 아실화 촉매의 존재하에 알콜과 반응시킨다. 적절한 카복실산을 디사이클로헥실카보디이미드, 1-[3-디메틸아미노프로필]-3-에틸카보디이미드와 같은 탈수제 또는 물의 제거에 의해 반응을 추진시키는데 사용되는 기타 수용성 탈수제의 존재하에 또는 임의로 아실화 촉매의 존재하에 알콜과 반응시킬 수 있다. 에스테르화 반응은 또한 트리플루오로아세트산 무수물의 존재하에 및 임의로 피리딘의 존재 또는 피리딘과 함께 N,N-카보닐디이미다졸의 존재하에 적절한 카복실산을 사용하여 도달할 수 있다. 산 염화물과 알콜과의 반응은 4-DMAP 또는 피리딘과 같은 아실화 촉매와 함께 수행한다.

화학식 I의 화합물상에 있는 민감성 또는 반응성 그룹은 에스테르를 형성하는 상기 방법이 진행되는 동안 보호할 필요가 있으며, 보호 그룹은 당해 분야에 잘 알려진 통상의 방법에 의해 첨가하고 제거할 수 있다.

당해 분야에 숙련된 자들은 알콜의 기타 에스테르화 방법 뿐 아니라 어떻게 상기 반응을 성공적으로 수행할 수 있는지를 쉽게 알것이다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심의 특성에 의해 또는 제한된 회전에 의해 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 이성체(분리된, 순수한 형태 또는 부분적으로 순수한 형태이든지 또는 라세미 혼합물 형태든지)는 본 발명의 범위내에 포함된다. Ar¹측쇄상의 하이드록시 성분이 R 배위(화학식 I에서 나타낸 바와 같은 평면위에 있음)인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 상기 이성체의 정제 및 상기 이성체성 혼합물의 분리는 당해 분야에 공지된 표준 기법에 의해 이룩될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조할 때 이용할 수 있는 특정 방법은 원하는 특정 화합물에 따라 변한다. 특정 Ar¹, X 및 (CO)_nR⁴잔기의 선택 및 다양한 잔기상의 특정 치환체와 같은 인자들은 모두 본 발명의 특정 화합물의 제조 경로에서 역할을 수행한다. 이러한 인자들은 당해 분야에 통상의 기술을 가진 자들에 의해서 쉽게 인식된다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 표준 기법에 의해 및 이것과 유사한 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 적절한 에폭사이드(1)을 적절한 아민(2)와 커플링반응시키는 하기 반응식 1에 따라 일반적으로 합성할 수 있다. 이 반응은 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매중에서, 또는 에탄올, 이소프로판올 또는 프로판올과 같은 알콜중에서 약 -10℃ 내지 환류온도의 온도에서 수행하는 것이 전형적이다. R⁴가 알콕시인 화학식 I의 화합물은 당해 분야에 숙련가들에게 공지된 표준 가수분해 절차에 의해 상응하는 카복실산으로 더 전환시킬 수 있다.

임의의 특정 화합물을 합성하기 위해서, 당해 분야의 숙련가들은 특정 치환체를 함유하는 화합물을 합성하는데 보호 그룹을 사용하는 것이 필요할 수 있다고 인식할 것이다. 적절한 보호 그룹에 대한 설명 및 상기 그룹을 제거하는 적절한 방법들은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W.Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991]에서 찾을 수 있다. 예를 들면, 반응식 1에 따라 화합물을 제조한 후, 예를 들면 플래쉬 크로마토그래피에 의해 최종 생성물을 정제하기 위해서는, R³이 예를 들면 수소인 화학식 I의 화합물을 예를 들면 디-3급-부틸 디카보네이트와 같은 시약으로 처리하여 얻은 카바메이트 유도체로 선택적으로 보호하거나 또는 당해 분야에 공지된 기타 수단으로 선택적으로 보호할 수 있다. 정제한 후, 카바메이트 그룹을 당해 분야에 공지된 수단에 의해 HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 쉽게 제거할 수 있다.

반응식 1의 에폭사이드(1)은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당해 분야에 숙련가들에게 공지된 문헌에 기술된 많은 절차중 하나에 따라 제조할 수 있다. 에폭사이드(1)의 대표적인 합성 방법을 하기 반응식 2에 열거하였다. 아릴케톤(3)을 아세트산/염산(HCl) 혼합물과 같은 양성자성 용매중에서 N-클로로숙신이미드(NCS)와 같은 시약으로 할로겐화하여 클로로아세틸(4)를 얻을 수 있다. 메탄올(MeOH)과 같은 극성 용매중에서 수소화붕소 나트륨(NaBH₄)과 같은 환원제로 클로로아세틸(4)를 처리하여 상응하는 알콜(5)를 얻었다. 알콜(5)를 아세톤과 같은 용매중에서 탄산 칼륨(K₂CO₃)와 같은 염기로 처리함으로써 에폭사이드(1a)를 얻을 수 있다.

상기 특정 합성 방법에서, 화합물(5)와 (1a)는 둘다 라세미 화합물이고, 각각의 화합물의 순수한 거울상이성체는 키랄 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자는 할로케톤(4)의 비대칭 환원에 의해 거울상이성체가 풍부한 (R) 또는 (S) 에폭사이드(1a)를 제조할 수 있는 여러가지 방법이 있음을 인식할 수 있다. 비대칭 환원 반응은 (-) 또는 (+)-DIP-Cl 및 (R) 또는 (S)-알핀 보란과 같으나 이에 제한되지 않는 키랄 환원제를 사용하여 이룩할 수 있다.

Ar¹이 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 피리딘 고리(1b)인 에폭사이드(1)의 다른 합성 방법을 반응식 3에 열거하였다. 아실 염화물(6)을 디메틸말로네이트, 염화 마그네슘과 같은 시약 및 트리에틸아민과 같은 염기(CH(CO₂Me)₂, Et₃N, MgCl₂)로 처리하여 염소화된 3-아세틸-피리딘(7)을 얻을 수 있다. 상기 중간체를 쿠오(Kuo)의 문헌(Tetrahedron, 1992, 48, 9233)에 기술된 절차에 따라, 디메틸설폭사이드와 같은 극성 용매중에서 고온하에 탈카복실화시킬 수 있다. (7)의 화합물을 메탄올과 같은 극성 용매중에서 염산(HCl)과 같은 산의 존재하에 나트륨 아지드(NaN₃)로 처리하여 상응하는 테트라졸로피리딘(8)을 얻을 수 있다. 케톤(8)을 아세트산/HBr 혼합물(AcOH/HBr)과 같은 극성 용매중에서 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 시약으로 브롬화하여 브모로아세틸(9)을 제공할 수 있다. (9)의 화합물을 메탄올과 같은 극성 용매중에서 수소화붕소 나트륨(NaBH₄)과 같은 환원제로 처리한 후 동일 반응계에서 수산화 나트륨(NaOH)와 같은 염기로 처리하여 에폭사이드(1b)를 제공한다.

에폭사이드(1a)의 합성과 유사한 방법으로, 에폭사이드(1b)를 앞서 기술한 키랄 시약을 사용하여, 할로케톤(9)를 비대칭 환원하여 순수한 거울상이성체 형태로 얻을 수 있다.

에폭사이드(1b)를 반응식(1)에 따라 사용하여 Ar¹이 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 피리딘 고리인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있으며, 당해 분야에 공지된 방법으로 더욱 처리하여 6원 고리로부터 융합된 헤테로사이클릭 고리를 분할하여 Ar¹이 NH₂로 치환된 피리딘인 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.

(X)_n에서 n이 0이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인(2a) 아민(2)의 대표적인 합성 방법을 반응식 4에 열거하였다. 하이드록시아세토페논(10)(상업적으로 입수할 수 있음)을 에탄올과 같은 극성 용매중에서 에톡시화 나트륨과 같은 염기 존재하에 디에틸 옥살레이트로 처리한다. 후처리한 후, 잔사를 아세트산과 염산의 혼합물로 처리하여 카복실산(11)을 제공할 수 있다. 활성탄상의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 (11)을 수소화하여 크로만(12)을 얻는다. 크로만-카복실산(12)을 디클로로메틸 메틸 에테르 및 염화 알루미늄으로 처리하여 6 위치에서 주로 치환된 포르밀-크로만(13)을 얻을 수 있다. 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 기타 방법은 상이한 치환 패턴을 허용할 수 있는데, 예를 들면, 출발 물질(하이드록시아세토페논 (10))에, 동일하거나 유사한 반응 순서를 사용하여, 후에 포르밀-크로만(13)의 기타 위치이성체(regioisomer)로 변형될 수 있는 작용 그룹을 방향족 위치중 어느 한 위치에 치환시킬 수 있다. 포르밀-크로만(13)을 옥살릴 염화물 및 암모니아와 같은 시약으로 계속해서 처리하여 포르밀-크로만-아미드(14)를 제공할 수 있다. 포르밀-크로만-아미드(14)를 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 트리플루오로아세트산 무수물과 같은 시약으로 처리하여 포르밀-크로만-니트릴(15)를 제공할 수 있다. 포르밀-크로만-니트릴(15)를 완충 용액중에서 아염소산 나트륨과 같은 화학적 산화제로 처리한 후 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기와 함께 에틸 요오드화물과 같은 알킬 할로겐화물을 사용하는 에스테르화 절차를 수행하여 에스테르-크로만-니트릴(16)을 제공할 수 있다. 화합물(16)을 에탄올과 같은 극성 용매중에서 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매 존재하에 수소로 처리하여 일급 아민(2a)를 얻을 수 있다.

(CO)_nR⁴가 CO₂R¹이 아닌 화학식(2)의 화합물은 당해 분야에 숙련된 자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 에스테르(2a) 또는 (16)을 메탄올과 같은 극성 용매중에서 수산화 나트륨과 같은 염기를 사용함으로써 상응하는 카복실산으로 비누화할 수 있다. 이어서, 카복실산을 옥살릴 염화물 및 아민과 같은 시약으로 계속해서 처리하여 반응식 4에 예시된 바와 같은 상응하는 아미드를 제공할 수 있다.

(X)_n에서 n이 2이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인(2b) 아민(2)의 대표적인 합성 반응을 반응식 5에 열거한다. 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 화합물(15)를 (17)과 같은 일라이드와 위티흐 반응(Wittig reaction)시켜 올레핀(18)을 제공할 수 있다. 화합물(18)은 에탄올과 같은 극성 용매중에서 탄소상 팔라듐과 같은 금속 촉매 존재하에 수소로 처리하여 일급 아민(2b)을 얻을 수 있다.

m이 1이 아닌 반응식 1의 화합물(2)를 화합물(12)의 유도체로부터 합성할 수 있다. 예를 들면, 화합물(12)를 수소화 리튬 알루미늄과 같은 환원제로 처리함으로써 상응하는 알콜로 환원시킬 수 있다. 이어서, 생성된 알콜을 적절한 용매중에서 PCC(피리디늄 클로로크로메이트)와 같은 산화 시약으로 처리함으로써 상응하는 알데하이드로 산화시킬 수 있다. 생성된 알데하이드는 위티흐(Wittig, G. et al.)의 문헌[Chem.Ber., 1962,2514]에서 기술한 바와 같은 잘 알려진 절차에 따라 알킬 쇄 연장을 경험할 수 있다. 연장된 알킬 쇄를 갖는 상기 알데하이드를 당해 분야에 숙련된 자에게 잘 알려진 표준 산화 방법에 의해 카복실산으로 전환시킬 수 있으며, 반응식 4 및 5에서 화합물(12)와 유사하게 화합물(12) 대신에 사용하여 반응식 1의 화합물(2)를 제조할 수 있다.

(X)_n에서 n이 0이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인(2a) 아민(2)의 대표적인 합성 반응을 반응식 6에 열거한다. 화합물(12)를 아세트산과 같은 극성 용매중에서 염화 아연과 같은 촉매 존재하에 벤질트리메틸암모늄 디클로로요데이트와 같은 할로겐화제로 처리하여 상응하는 요오도아릴(19)를 얻을 수 있다. 화합물(19)는 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매 및 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 일산화 탄소와 같은 시약 및 메탄올과 같은 알콜로 카보닐화 반응시켜 에스테르(20)을 얻을 수 있다. 화합물(20)은 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 염화 옥살릴과 같은 아실화제로 처리한 후 암모니아, 그후 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 트리플산 무수물로 연속적으로 처리함으로써 상응하는 시아노(16)으로 변형시킬 수 있다(Chem. Com. 1998, 259). 화합물(16)을 반응식 4에 기술된 단계에 따라 아민(2a)로 변형시킬 수 있다.

(X)_n에서 n이 2이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인 유형 2의 아민을 제조할 수 있는 반응식 6의 변형을 반응식 7에 열거한다. 화합물(19)을 메틸 아크릴레이트와 같은 상이한 알킬화제로 처리함을 제외하고 반응식 6에서와 유사하게 처리하여 에스테르(21)을 얻는다. 화합물(21)을 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 염화 구리와 같은 촉매 존재하에 수소화 붕소 나트륨과 같은 환원제로 처리하여 에스테르(22)를 얻을 수 있다. 화합물 (21) 및 (22)를 반응식 6 및 4에 개시된 단계에 따라 유형 2의 아민으로 더욱 변형시킬 수 있다.

화합물(21)을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 올레핀 잔기에, 브롬, 염소, 요오드 염화물 등과 같은 할로겐을 첨가하는 것과 같은 절차에 의해 X를 임의로 할로겐화시킨 화합물을 제조하도록 또한 임의로 변형시킬 수 있다.

상기 반응식들은 이하 본원에 기술된 특정 실시예에 의해 더욱더 예시된다.

본 발명의 염 및 에스테르는 통상적인 화학적 공정에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 베타-1 및/또는 베타-2 수용체 매개된 동반 부작용을 일으키지 않고, 베타-3 아드레날린성 수용체 매개된 상태에 작용하는 바람직한, 선택적인 베타-3 아드레날린성 수용체 작용물질이다. 따라서, 본 발명의 실시 태양은 기침 및 천식과 같은 신경원성 염증 및 우울증 뿐 아니라 당뇨병, 비만증, 과민성 장 증후군 및 장 운동과잉 질환, 소화성 궤양, 식도염, 위염 및 십이지장염을 포함하는 위장 질환, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론씨 질환 및 직장염을 포함하는 장 궤양, 및 위장 궤양과 같은 베타-3 수용체 매개된 상태를 치료하기 위해 본 발명의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물들은 과트리글리세라이드혈증, 콜레스테롤과잉혈증의 치료에 효과적이고, 저밀도 지단백질 또는 고밀도 지단백질 수준에 의해 야기된 상태, 아테롬성동맥경화증 질환 및 심혈관 질환 및 이와 관련된 상태의 치료에 효과적이라고 생각된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 전립선 질환의 치료 및 국부 항염증제 뿐 아니라 소판 응집 저해제로 안내압항진 및 녹내장의 치료 및 폴라키우리아(pollakiuria) 및 실금을 포함하는 뇨 질환의 치료에 효과적이다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 치료제로 가치가 있을 것으로 생각된다. 본 발명의 실시 태양은 표적 상태를 치료하는데 유효한 함량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 베타-3 아드레날린성 수용체 매개된 상태의 치료 방법을 포함한다.

베타-3 아드레날린성 수용체 작용물질로서의 본 발명의 화합물의 특이성은 상이한 베타 아드레날린성 수용체 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 평가하고, 이 활성을 다양한 수용체 서브타입 친화성과 비교하여 활성 뿐 아니라 특이성을 발견함으로써 쉽게 측정할 수 있다. 이것은 표준 절차 및 잘 알려진 절차에 의해 측정할 수 있다. 예를 들면, 베타-3 아드레날린성 수용체 매개된 상태를 치료하는데 유용한 베타-3 아드레날린성 수용체 작용물질로서의 본 발명의 유용성은 하기 절차에 의해 입증할 수 있다.

표준 길이의 인간 베타-3 아드레날린성 수용체를 안정하게 발현하는 챠이니즈 햄스터 난세포(CHO 세포)(에모린(Emorine, L.J. et al)의 문헌[Molecular Characterization of the Human Beta-3 Adrenergic Receptor. Science(Wash. DC) 245: 1118-1121, 1989)])을 하기 실험에 사용했다. 모든 세포주를 공기 95% 및 CO₂5%중의 37℃에서, 90% F12 영양 혼합물(HAM), 10% 태아 소 혈청, 페니실린 G 나트륨 100 단위/ml, 스트렙토마이신 설페이트 100 mg/ml 및 2 mM L-글루타민에서 성장시켰다. 형질감염된 세포주를 4번째 쯤의 계대마다 G-418(800㎍/ml)에 노출시켰다.

작용물질 활성을 시험하기 위해, 세포들을 시험 화합물에 노출시킨 후, cAMP 생산에 대해 분석했다. 100 ㎕의 CHO 세포를 96 웰 플레이트(미국 매릴랜드주 캠브리지에 소재한 코스타(Costar)의 #3596)에서 웰당 5 x 10⁴세포로 평판배양하여 다음날 70% 컨플루언시(confluency)를 얻었다. 37℃에서 하룻밤 배양한 후, 배지를 제거하고, 37℃에서 30 분동안 세포에 KRP 완충제(120 mM NaCl, 5.1 mM KCl, 0.6 mM MgSO₄7H₂O, 0.8 mM CaCl₂H₂O, 12.5 μM 인산염 완충제, 20 μM 헤페스 pH 7.4) + 0.2 μM IBMX(100 ㎕/웰), + 1% DMSO, +/- 시험 화합물(10 μM DMSO 스톡)를 처리했다. 시험 화합물들을 10μM에서 3 nM로 3배 연속 희석하여 분석했다. 대조 화합물인 이소프로테레놀(1.1 mM 아스콜베이트중의 10 mM 스톡)은 3가지 모든 아드레날린성 수용체의 일반적인 작용물질이며, 1 μM에서 시작하여 3배 희석하여 분석했다. 모든 시험 화합물의 활성을 1 μM 이소프로테레놀의 최대 반응의 %로 표시했다. 베타-3, 베타-2 및 베타-1 수용체에 대한 이소프로테레놀의 예상된 EC₅₀값은 각각 5 nM, 1 nM 및 0.2 nM이다.

시험 화합물과 함께 30 분간 배양한 후, 완충제/화합물의 혼합물을 제거하고, 세포들을 실온에서 10 분동안 웰당 65% 에탄올 200㎕로 처리하고, 웰당 상기 용해물 150㎕을 신틸레이션 프록시머티 어세이 플레이트(Scintillation Proximity Assay plate)(미국 코넥티컷주 메리덴에 소재한 팩카드(Packard)의 #6005162)에 옮기고, 판을 37℃에서 1.5 시간동안 건조시켰다.

cAMP SPA 스크리닝 분석 시스템(미국 일리노이주 알링톤 하이츠에 소재한 애머샴(Amersham)의 #RPA 556)을 사용하여 생산된 cAMP의 양을 측정했다.

전술한 절차를 사용하는 시험에서, 본 발명의 시험 화합물들은 베타-3 아드레날린성 작용물질 활성, 바람직하게는 선택적인 베타-3 아드레날린성 작용물질 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.

화합물의 수용체 부위 억제를 평가하는데 공지된 상기 및 기타 표준 실험실 기법에 기초하여, 포유동물에서 상기에서 확인한 베타-3 수용체 매개된 상태의 치료를 측정하기 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 분석에 의해, 및 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 약제의 결과와 본 발명에 의한 결과를 비교함으로써, 각각의 원하는 증상을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 이들 상태중 하나를 치료할 때 투여될 활성 성분의 양은 사용된 특정 화합물 및 투여량 단위, 투여 모델, 치료 기간, 치료 환자의 연령 및 성별 및 치료 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 변할 수 있다.

투여할 활성 성분의 총량은 일반적으로 하루에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg이며, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 20 mg이다. 단위 투여량은 활성 성분을 약 5 mg 내지 약 1500 mg 함유할 수 있으며, 하루에 1회 이상 투여할 수 있다. 물론, 각 환자에 특정한 초기 및 연속 투여 레지멘은 돌보는 진단 의사가 결정한 상태의 특성 및 중증도에 따라 변할 것이다.

본 발명의 화합물은 적절히 제형화된 약학 조성물 형태로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 원하는 약리학적 효과를 이룩하는데 사용될 수 있다. 본 발명에서 환자는 특정 베타-3 아드레날린성 수용체 매개된 상태 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 인간을 포함하는 포유동물이다. 그러므로, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 약학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 구성되는 약학 조성물을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체는 상기 담체에 의한 임의의 부작용이 활성 성분의 유익한 효과를 손상시키지 않도록, 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 무독성이고, 무해한 임의의 담체이다. 화합물의 약학적으로 유효한 양이란 치료하는 특정 상태에 영향을 미치거나 또는 결과를 유발하는 양을 말한다. 화학식 I의 화합물은 즉시 방출 제제 및 지연 방출 제제를 포함하는 임의의 유효한 통상의 투여 단위 형태를 사용하여, 경구적으로, 비경구적으로, 국부적으로 또는 기타 방법으로 약학적으로 허용되는 담체와 함께 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우, 화합물은 캡슐, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지, 용융물, 산제, 액제, 현탁제 또는 유화액과 같은 고체 또는 액체 제제로 제형화시킬 수 있으며, 약학 조성물 제조 분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는 예를 들면, 계면활성제, 윤활제, 및 락토즈, 슈크로즈, 인산 칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유하는 껍질이 경질 또는 연질의 통상의 젤라틴 유형의 캡슐일 수 있다.

또다른 실시 태양에서, 본 발명의 화합물은 아카시아, 옥수수전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 투여후 정제의 분해 및 용해를 도와줄 붕해제, 예를 들면 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질이 접착되지 않도록 하는 윤활제, 예를 들면 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산 마그네슘, 칼슘 또는 아연, 정제의 심미적 품질을 증진시키고, 환자들에게 보다 허용할 수 있게 만들기 위한 염료, 착색제 및 향료와 함께 락토즈, 슈크로즈 및 옥수수 전분과 같은 통상의 정제 기재로 타정할 수 있다. 경구 액체 투여 형태에서 사용하기 적합한 부형제는 약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 물 및 알콜, 예를 들면 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜과 같은 희석제를 포함한다.

분산가능한 분말 및 과립이 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합물 형태의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들면, 전술한 감미제, 향료 및 착색제도 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 수중 유적형 유화액 형태일 수 있다. 오일상은 액체 파라핀과 같은 식물성 오일 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제로는 (1) 아카시아 고무 및 트라가간트 고무와 같은 천연 고무, (2) 콩 및 레시틴과 같은 천연 포스파타이드, (3) 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면 솔비탄 모노올리에이트 (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미제 및 향료를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 예를 들면 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유와 같은 식물성 유 또는 액체 파라핀과 같은 광유중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화할 수 있다. 유성 현탁액은 예를 들면 밀납, 경질 파라핀, 또는 세틸 알콜과 같은 농후화제를 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 예를 들면 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향료; 및 슈크로즈 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭서를 예를 들면 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 또는 슈크로즈와 같은 감미제와 함께 제형화할 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제, 및 보존제 및 향료 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비누 또는 세정제와 같은 약학적으로 허용되는 계면활성제, 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 또는 카복시메틸셀룰로즈와 같은 현탁제, 또는 유화제 및 기타 약학적 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 물, 염수, 수성 덱스트로즈 및 관련 당 용액과 같은 멸균 액체 또는 액체 혼합물, 에탄올, 이소프로판올, 또는 헥사데실 알콜과 같은 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜)400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드일 수 있는, 약학적으로 허용되는 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제중의 화합물의 주사가능한 투여량으로 비경구적으로, 즉 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여할 수 있다.

본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일을 예시하면 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 오일, 예를 들면 땅콩유, 대두유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유가 있다. 적합한 지방산으로는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 들 수 있다. 적합한 지방산 에스테르의 예를 들면 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 들 수 있다. 적합한 비누로는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 있고, 적합한 세정제로는 양이온성 세제, 예를 들면 디메틸 디알킬 암모늄 할로겐화물, 알킬 피리디늄 할로겐화물 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들면 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포숙시네이트; 비이온성 세제, 예를 들면 지방산 아민 옥사이드, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들면 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액에 활성 성분을 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량% 함유할 것이다. 보존제 및 완충제를 사용하는 것이 또한 유리할 수 있다. 주사 부위에서 자극을 최소화하거나 또는 없애기 위해, 상기 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수-친유성 평형치(HLB)을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제형에서 계면활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 원하는 HLB를 갖는 둘 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다.

비경구 제형에 사용된 계면활성제의 예를 들면 폴리에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 솔비탄 모노올리에이트 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜을 축합시켜 형성된, 에틸렌 옥사이드와 소수성 염기와의 고분자량 부가물이 있다.

약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 예를 들면, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트 고무 및 아카시아 고무와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제; 레시틴과 같은 천연 포스파타이드, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들면 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥사이드와, 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트 또는 에틸렌 옥사이드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분적 에스테르의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.

멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 또는 용매는 예를 들면, 물, 링거액, 및 등장성 염화 나트륨 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일(fixed oil)을 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용한다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산을 주사용 용액을 제조할 때 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물을 직장 투여하기 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 온도에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 무자극 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질의 예를 들면 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 방법에 사용된 또다른 제형은 경피 전달 장비("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물을 조절된 양으로 연속 또는 불연속 주입하는데 사용될 수 있다. 약학적 제제를 전달하기 위한 경피 패치의 구조 및 용도는 당해 분야에 잘 알려져 있다(예를 들면, 1991년 6월 11일자로 허여된 미국 특허 제 5,023,252 호 참조, 이는 본원에 참고로 인용하였다). 상기 패치는 약학 제제를 연속적이거나, 일정 박동 주기로 또는 요구에 따라 전달하기 위한 구조로 제작할 수 있다.

기계적 전달 장치에 의해 약학 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필수적일 수 있다. 약학 제제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 구조 및 용도는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, 약물을 뇌에 직접 투여하는 직접 기법은 보통 약물 전달 카테터를 환자의 뇌실 시스템에 놓아 혈액-뇌 차단제를 우회하도록 하는 것을 포함한다. 제제를 신체의 특정 해부학적 영역으로 전달하는데 사용된 한가지 이식가능한 전달 시스템이 1991년 4월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,011,472 호에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한 필요한 경우 또는 원하는 경우 일반적으로 담체 또는 희석제로 부르는, 기타 통상적인 약학적으로 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 모두 아스콜브산과 같은 산화방지제를 첨가하거나 또는 기타 적합한 보존제를 첨가하여 보존할 수 있다. 상기 조성물을 적절한 투여 형태로 만드는 통상적인 절차를 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독의 약학 제제로 투여할 수 있거나 또는 허용되지 않는 부작용을 일으키지 않는 하나 이상의 기타 약학적 제제와 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 공지된 비만증 치료 제제 또는 기타 증상을 치료하는 제제 등과 합할 수 있을 뿐 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 합할 수 있다.

화학식 1의 화합물은 또한 유리 염기 형태로 또는 조성물 형태로 연구 및 진단학에서 사용될 수 있거나 또는 분석 참조 표준물 등으로 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 불활성 담체 및 효과량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르로 구성되는 조성물을 포함한다. 불활성 담체는 운반할 화합물과 상호작용하지 않는 임의의 물질이고, 또한, 운반할 화합물에 지지, 운반 수단, 부피감 있는 아주 소량의 물질 등을 제공하는 임의의 물질이다. 화합물의 효과량은 수행하는 특정 절차에 영향을 미치거나 결과를 유발하는 양을 말한다.

하기 특정 실시예는 본원에 기술한 본원 발명을 예시하고자 나타낸 것이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 않된다.

본 발명의 치료 방법에 유용한 신규한 화합물은 유기 화학의 통상적인 방법에 따라 제조된다. 달리 언급하지 않으면, 시약 및 용매들은 상업적인 공급처로부터 구입했으며, 더 정제하지 않고 사용했다.

융점은 개방 모세관에서 기록했고, 보정하지 않았다.

¹H NMR 스펙트럼은 제네랄 일렉트릭 지이-오메가 300 분광계(General Electric GE-OMEGA 300 spectrometer)를 사용하여 300 MHz에서 측정했다. 화학적 이동(Chemical Shifts)은 내부 표준물로 테트라메틸실란과 비교한 백만부당 부(ppm, δ) 값으로 기록한다. 스핀 복합성(spin multiplicities)은 하기 약어를 사용하여 기록한다: 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m) 및 넓은 선(br). 커플링 상수는 헤르쯔(Hertz)이다.

고속 원자 폭발(Fast atom bombardment, FAB) 질량 스펙트럼은 크라토스 컨셉트 1 분광계(Kratos Concept 1 spectrometer)를 사용하여 기록했고; 전자 충격(EI) 및 화학적 이온화(CI) 질량 스펙트럼은 휴렛-팩커드 MS 엔진 분광계(Hewlett-Packard MS Engine spectrometer, HP5989A)를 사용하여 기록했으며; 액체 크로마트그래피-질량 스펙트럼(LC-MS)는 피닌간 매트 엘씨큐(Finningan MAT LCQ) 분광계를 사용하여 기록했다. 달리 명시하지 않으면, 질량 스펙트럼은 FAB 방법을 사용하여 얻었다.

TLC는 하기 용매 시스템: (A) 헥산/에틸 아세테이트(50:50); (B) 헥산/에틸 아세테이트(33:67); (C) 에틸 아세테이트; (D) 헥산/에틸 아세테이트/메탄올(45:45:10); (E) 테트라하이드로푸란(THF)를 사용하여 실리카겔 판위에서 수행했다.

실시예 1

5-아세틸-2-클로로피리딘

트리에틸아민(19 mL, 0.14몰) 및 디메틸 말로네이트(7.8 mL, 59 밀리몰)을 무수 톨루엔(46 mL)중의 염화 마그네슘(3.8 g, 40 밀리몰)을 함유하는 환저 플라스크에 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 1 시간동안 교반했다. 무수 톨루엔(50 mL)중의 6-클로로니코티닐 염화물(10 g, 57 밀리몰)의 용액을 혼합물에 서서히 첨가했다. 반응물을 1 시간동안 교반하고, 그후 농 염산(16 mL)을 반응물에 서서히 첨가했다. 디에틸 에테르(300 mL)을 가하고, 유기층을 100 mL의 물로 2회 세척했다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 오일을 얻었다. 생성물을 헥산(200 mL)중에서 교반하여, 최종적으로 회색을 띤 흰빛의 분말(12.7 g)을 얻었다. 분말을 DMSO(31 mL) 및 물(1 mL)로 처리했다. 반응물을 교반하고, 2 시간동안 165℃로 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르(250 mL)로 희석하고 200 mL의 물로 4회 세척했다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켜 흰색 고체를 얻었다. 생성물을 실리카 패드(5% 디에틸 에테르/헥산)을 통해 통과시켜 흰색 고체를 얻었다(6.0g, 68%). R_f= 0.2(CH₂Cl₂); 융점 100 내지 102℃;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ8.94(s, 1H), 8.20(dd, J=6.9 Hz, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H), 2.63(s, 3H); MS(EI) m/z 155(M⁺).

실시예 2

6-아세틸-테트라졸로[1,5-α]피리딘

에탄올(8 mL) 및 물(3 mL)중의 5-아세틸-2-클로로피리딘(500 mg, 3.2 밀리몰)의 용액을 나트륨 아지드(0.42 g, 6.4 밀리몰)로 주의해서 처리했다. 농염산(0.4 mL)을 실온에서 적가했다. 반응물을 16 시간동안 환류시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 포화 NaHCO₃을 pH가 7에 도달할 때까지 적가했다. 디클로로메탄(100 mL)을 가하고, 반응물을 100 mL의 물로 2회 세척했다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축하여 흰색 고체(390 mg, 75%)를 얻었다. R_f= 0.1(CH₂Cl₂); 융점 156 내지 158℃;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ9.44(s, 1H), 8.23(dd, J=8, 10Hz, 1H), 8.09(dd, J=9, 10Hz, 1H), 2.75(s, 3H); MS(EI) m/z 162(M⁺).

실시예 3

6-브로모아세틸테트라졸로[1,5-a]피리딘

아세트산(160 mL)중의 6-아세틸 테트라졸로[1,5-a]피리딘(10 g, 62 밀리몰)을 0℃에서 아세트산(14.7 mL, 247 밀리몰)중의 30% HBr로 처리했다. N-브로모숙신이미드(11 g, 62 밀리몰)을 서서히 첨가하고, 반응물을 30 분동안 교반했다. 아세트산(14.7 mL, 247 밀리몰)중의 30% HBr을 4 당량 더 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 3 시간후, 반응물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 300 mL의 물로 3회 세척했다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과시키고, 농축하여 오일을 얻었다. 헥산(75 mL) 및 디클로로메탄(10 mL)을 오일에 첨가하고, 다식 농축하여 황색 고체를 얻었다(12.8 g, 86%). R_f= 0.2(CH₂Cl₂); 융점 108 내지 110℃;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ10.2(s, 1H), 8.29(dd, J=9, 10Hz, 1H), 8.18(dd, J=8, 10Hz, 1H), 5.06(s, 2H); MS(cz) m/z 241(MH⁺).

실시예 4

(R)-2-(테트라졸로[1,5-a]피리드-6-일)옥시란

6-브로모아세틸테트라졸로[1,5-a]피리딘(55 g, 0.23 몰)에 에탄올(400 mL)을 첨가하고, 0℃에서 수소화붕소 나트륨(17 g, 0.46 몰)로 서서히 처리했다. 반응물을 1 시간동안 실온으로 가온시켰다. 에틸 아세테이트(400 mL) 및 1N NaOH(400 mL)를 반응물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과하여 농축하면 오일성 잔류물이 남았다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산중 10% 아세토니트릴)하여 회색을 띤 흰빛의 고체(17 g, 46%)을 얻었다. 라세메이트를 디아셀 키랄팩 AS 컬럼(Diacel Chiralpak AS column)(100% MeOH, 1.0 mL/분)을 사용하여 분리하여 (R)-2-(테트라졸로[1,5-a]피리드-6-일)옥시란(7 g)을 99% ee로 얻었다. R_f= 0.16(CH₂Cl₂); 융점 106 내지 108℃;¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ9.38(s, 1H), 8.17(d, J=9, Hz, 1H), 8.17(dd, J=8, 10Hz, 1H), 4.16(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.09(m, 1H); MS(EI) m/z 162(M⁺); [α]²²=+6.0.

실시예 5

3-(2-클로로아세틸)피리딘 하이드로클로라이드

디에틸 에테르(1 L)중의 3-아세틸피리딘(100 g, 0.83 몰)의 용액에 에테르(950 mL)중의 1 N 염화 수소를 급속히 교반하면서 첨가했다. 침전된 고체를여과하고, 에테르로 세척하고 건조시켰다. 하이드로클로라이드 염(129 g, 0.83 몰)을 기계적 교반기가 장착된 5 L 용량의 반응기에 가하고, 아세트산(830 mL)중의 1 N HCl로 용해시켰다. 투명한 용액을 얻을 때까지 혼합물을 교반하고, 이어서, N-클로로숙신이미드(111 g, 0.83 몰)을 가하여 황색 혼합물을 얻었다. 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하면 서서히 무색 현탁액이 된다. 고체를 여과시켜 수거하고, 에테르로 세척하고, 여액을 하룻밤 N-클로로숙신이미드(80 g, 0.6 몰)로 처리하여 추가의 생성물을 수거하여 흰색 고체(152 g, 95%)를 얻었다.¹H-NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ10.3(br s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.96(d, 1H, J=5.1Hz), 8.62(d, 1H, J=9.9Hz), 7.89(m, 1H), 5.30(s, 2H); MS(EI) m/z 155(M⁺).

실시예 6

(R)-클로로메틸-3-피리딘메탄올

메탄올(1.5 L)중의 3-(2-클로로아세틸)피리딘 하이드로클로라이드(250 g, 1.6 몰)의 교반된, 차가운(-10℃) 현탁액에 수소화붕소 나트륨(74 g, 1.95 몰)을 1 시간동안 주의해서 처리했다. 생성된 황색 현탁액을 40 분 더 교반하고, 물(500 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 이어서, 혼합물을 진공중에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 물로 희석하고 아세트산으로 중화시켰다. 이상성 혼합물(biphasic mixture)을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 조 라세미 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 오일 146.5 g을 얻고, 그후 키랄 크로마토그래피로 재용해시켜 순수한 거울상이성체를 짙은 오렌지색 오일(75 g)(잔류 용매 함유)로 얻었다.¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ8.58(s, 1H), 8.53(d, 1H, J=4.8Hz), 7.78(d, 1H, J=7.9Hz), 7.32(m, 1H), 4.96(m, 1H), 3.71(m, 1H); MS(CI) m/z 158(MH⁺).

실시예 7

(R)-(피리드-3-일)옥시란

아세톤(2 L)중의 (R)-클로로메틸-3-피리딘메탄올(74 g, 0.47 몰)의 용액에 탄산 칼륨(300 g 2.2 몰)을 첨가했다. 교반된 혼합물을 18 시간동안 가열 환류한 후 실온으로 냉각시켰다. 짙은 적색 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하여 진공중에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 오렌지색 오일(26 g, 46%)을 얻었다.¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃)δ8.56(m, 2H), 7.53(d, 1H, J=7.7Hz), 7.28(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.18(t, 1H, J=4.8Hz), 2.81(m, 1H); MS(EI) m/z 121(M⁺).

실시예 8

4-옥소-4H-크로멘-2-카복실산

디에틸 옥살레이트(110 mL, 810 밀리몰)과 2'-하이드록시아세토페논(44 mL, 365 밀리몰)의 혼합물을 20분간 에탄올(600 mL)중의 에톡시화 나트륨 용액(76 g, 1.11 몰)에 첨가했다. 혼합물을 1 시간동안 80℃로 가열한 후 실온으로 냉각했다. 물(500 mL) 및 디에틸 에테르(600 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농염산으로 pH 2로 산성화시켰다. 유기상을 분리하고 수성상을 디에틸 에테르로 2회 더 추출했다. 유기상을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(2회)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜 오일 상태의 갈색 고체를 얻었다.

고체를 빙초산(440 mL) 및 농염산(110 mL)과 혼합하여 85℃로 하룻밤 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(550 mL)로 희석하고, 여과시켰다. 고체를 물(125 mL)로 2회 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 자주색 고체(58 g, 83%)을 얻었다; 융점 260 내지 261℃,¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.03(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.51(m, 1H), 6.89(s, 1H).

실시예 9

(±)-크로만-2-카복실산

아세트산(200 mL)중의, 실시예 8의 화합물(20.0 g, 105 밀리몰) 및 활성탄상의 10% 팔라듐(2.0 g)의 혼합물을 파르 수소화 장치에서 수소압력(60 psig)하에 놓았다. 22.5 시간이 경과한 후, 혼합물을 수소 대기로부터 제거하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(800 mL)로 세척하고 여액을 합해 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃(125 mL)로 4회 추출했다. 수성상을 농염산으로 pH = 2까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 4회 추출했다. 유기상을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액(100 mL)으로 세척하고, 건조(MaSO₄)시키고, 농축하여 무색 고체(18.0 g, 96%)를 얻었다. 융점 97.5 내지 99℃;¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ12.96(br s, 1H), 7.03(m, 2H), 6.78(m, 2H), 4.74(dd, J=6.4Hz, J=3.9Hz, 1H), 2.73(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.03(m, 2H).

실시예 10

(±)-6-포르밀-크로만-2-카복실산

디클로로메탄(60 mL)중의 실시예 9에서 얻은 화합물(11.5 g, 64.5 밀리몰)의 용액을 디클로로메탄(30 mL)중의 염화 알루미늄(21.5 g, 161 밀리몰)의 냉각시킨(-10℃) 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 -30℃까지 20 분간 냉각하고, 디클로로메틸 메틸 에테르(11.7 mL, 129 밀리몰)를 1 시간동안 적가했다. 45 분 더 경과한 후, 혼합물을 얼음(325 mL)와 농염산(5 mL)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 제거했다. 수거한 고체를 테트라하이드로푸란중에 용해시켰다. 테트라하이드로푸란 용액을 건조(MaSO₄)시키고, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 디클로로메탄(25 mL)으로 3회 세척하고, 실온에서 진공중에서 건조시켜 연분홍색 고체(4.34 g, 33%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ13.17(br s, 1H), 9.81(s, 1H), 7.64(m, 2H), 6.99(d, J=9.2Hz, 1H), 4.94(t, J=5.0 Hz, 1H), 2.87(m, 1H), 2.68(m, 1H), 2.14(m, 2H); MS(FAB) m/z 207(MH⁺).

실시예 11

(±)-6-포르밀-크로만-2-카복실산 아미드

염화 옥살릴(1.36 mL, 15.6 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(40 mL)중의 , 실시예 10의 화합물(2.15 g, 10.4 밀리몰) 및 디메틸포름아미드(1 방울)의 냉각시킨(0℃) 용액에 적가했다. 혼합물을 2 시간동안 실온으로 가온하고 그후 진공중에서 농축하여 20 mL의 부피를 얻었다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 암모니아를 혼합물상에서 2 분동안 응축시켰다. 혼합물을 3 시간동안 실온으로 가온하고, 물(70 mL)로 희석하고, 클로로포름(70 mL)으로 3회 추출했다. 유기상을 합하여 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 흰색 고체(1.79 g, 84%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ9.86(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.00(d, J=8.5Hz, 1H), 6.5(br s, 1H), 5.7(br s, 1H), 4.62(dd, J=9.4 Hz, J=3.1 Hz,1H), 2.89(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.11(m, 1H); MS(EI) m/z 205(M⁺); R_f= 0.2(A).

실시예 12

(±)-6-포르밀-크로만-2-카보니트릴

트리플루오로아세트산 무수물(1.14 mL, 8.05 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(10 mL)중의, 실시예 11의 화합물(1.50 g, 7.32 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.24 mL, 16.1 밀리몰)의 냉각시킨(0℃) 용액에 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 40분이 경과한 후, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 물, 묽은 수성 염산, 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 오일(1.30 g, 95%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ9.86(s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.07(d, J=8.5Hz, 1H), 5.65(t, J=4.6 Hz, 1H), 2.94(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.28(m, 2H); MS(CI) m/z 188(MH⁺); R_f= 0.8(B).

실시예 13

(±)-2-시아노-크로만-6-카복실산

pH 3.5의 완충제(7 mL x 1.3M)중의 아염소산 나트륨 용액(1.18 g, 10.5 밀리몰, 공업용)을 2-메틸-2-프로판올(30 mL)중의 실시예 12의 화합물(1.30 g, 6.97 밀리몰) 및 2-메틸-2-부텐(7 mL)의 용액에 첨가했다. 하룻밤 교반한 후, 혼합물을 수산화 나트륨 수용액으로 pH = 10으로 만들고 유기물질을 진공중에서 제거했다. 수성상을 헥산으로 추출하고, 염산 수용액을 사용하여 pH = 3으로 만들고 클로로포름으로 추출한 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 흰색 고체(1.21 g, 85%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ12.7(br s, 1H), 7.77(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.71(dd, J=8.5 Hz, J=2.2 Hz,1H), 6.95(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.61(t, J=4.4 Hz, 1H), 2.90(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.25(m, 2H);MS(EI) m/z 203(M⁺); R_f= 0.2(C).

실시예 14

(±)-2-시아노-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르

1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(435 mL, 2.91 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(10 mL)중의 실시예 13의 화합물의 용액(591 mg, 2.91 밀리몰)에 첨가했다. 10 분후, 요오드화 에틸(466 mL, 5.82 밀리몰)을 첨가했다. 하룻밤 교반한 후 혼합물을 물(25 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르(25 mL)로 3회 추출했다. 유기상을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피(67:33 헥산/에틸 아세테이트)하여 무색 오일(523 mg, 78%)을 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ7.78(d, J=1.8Hz, 1H), 7.73(dd, J=8.5 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 6.98(d, J=8.5 Hz, 1H), 5.62(t, J=4.6 Hz, 1H), 4.27(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.91(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.25(m, 2H), 1.29(t, J=7.2 Hz, 3H);MS(EI) m/z 231(M⁺); R_f= 0.7(A).

실시예 15

(±)-(E)-3-(2-시아노-크로만-6-일)-프로프-2-에노산 에틸 에스테르

테트라하이드로푸란(25 mL)중의 실시예 12의 화합물(807 mg, 4.32 밀리몰) 및 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(2.25 g, 6.47 밀리몰)의 혼합물을 72 시간동안 가열 환류했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(50:50 헥산/에틸 아세테이트)하여 흰색 고체(953 mg, 86%)을 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ7.54(m, 3H), 6.90(d, J=8.5Hz, 1H), 6.49(d, J=16.2 Hz, 1H), 5.58(t, J=4.6 Hz, 1H), 4.16(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.85(m, 2H), 2.23(m, 2H), 1.24(t, J=7.0 Hz, 3H). MS(CI) m/z 258(MH⁺); R_f= 0.7(A).

실시예 16

(±)-2-아미노메틸-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드

에틸 알콜(120 mL)중의 실시예 14의 화합물(570 mg, 2.47 밀리몰), 농염산(2 mL) 및 활성탄상의 10% 팔라듐(300 mg)의 혼합물을 파르 수소화 장치중에서 수소 압력(45 psig)하에 놓았다. 18.5 시간후에, 혼합물을 수소 대기로부터 제거하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 셀라이트 패드를 에틸 알콜(400 mL)로 세척하고, 여액을 합하고 농축하여 고체(670 mg, 100%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.2(br s, 2H), 7.70(m, 2H), 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.25(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.18(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.84(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.71(m, 1H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H);MS(EI) m/z 235(M⁺).

실시예 17 및 18은 실시예 16의 절차와 유사하게 제조했다.

실 시 예	화합물 명칭	MS
17	(±)-3-(2-아미노메틸-크로만-6-일)-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드	264(MH+)
18	(±)-2-아미노메틸-크로만-6-카복실산 하이드로클로라이드	(CI)207(MH+)

실시예 19

(±)-2-아미노메틸-크로만-6-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드

벤질 알콜(35 mL)중의 실시예 18의 화합물(880 mg, 3.61 밀리몰) 및 황산 (0.75 mL)의 용액을 100℃까지 하룻밤 가열했다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 흰색 고체를 얻었다. 고체를 여과시켜 수거하고, 에틸 아세테이트(80 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃(10 mL)로 세척했다. 유기상을 진공중에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 염화 수소 용액을 첨가하여 침전물을 얻었다. 침전물을 여과시켜 수거하여 흰색 고체(99 mg, 8%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ8.30(br s, 3H), 7.76(m, 2H), 7.38(m, 4H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 4.35(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.83(m, 2H), 2.08(m, 1H), 1.71(m, 1H);MS(FAB) m/z 298(MH⁺); R_f(유리 염기)= 0.3(C).

실시예 20

2-{[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르

에틸 알콜(5 mL)중의 실시예 16의 화합물(50 mg, 185 밀리몰), (R)-(+)-3-클로로스티렌 옥사이드(26 mg, 166 밀리몰), N,N-디이소프로필에틸아민(32 mL, 185 밀리몰) 및 염화 리튬의 용액을 60 시간동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과시키고, 진공상에서 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피(67:33의 헥산/에틸 아세테이트로부터 50:50의 헥산/에틸 아세테이트, 이로부터 45:45의 헥산/에틸 아세테이트의 용출 구배)하여 무색 오일(23 mg, 32%)을 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ7.69(m, 2H), 7.32(m, 4H), 6.82(d, J=8.5Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 4.65(m, 1H), 4.24(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16(m, 1H), 2.9 - 2.6(m, 5H), 2.01(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.28(t, J=7.0 Hz, 3H);MS(FAB) m/z 390(MH⁺);R_f= 0.3(D).

실시예 21 및 22는 실시예 20의 절차와 유사하게 제조했다.

실 시 예	화합물 명칭	MS	TLC Rf
21	3-((2R)-2-{[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피온산 에틸 에스테르	418(MH+)	0.4(D)
22	(2R)-2-{[2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 벤질 에스테르	419(MH+)	0.2(E)

실시예 23

2-{[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드

디에틸 에테르중의 염화 수소 용액(10 mL x 1.0 M)을 에틸 아세테이트(5 mL)중의 실시예 20의 화합물의 용액에 첨가했다. 침전물을 여과하여 수거하고, 진공중에서 건조시켜 흰색 고체(51 mg)를 얻었다. 융점 234 내지 235℃;¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ9.1(br m, 2H), 7.74(m, 2H), 7.41(m, 4H), 6.91(d, J=8.1Hz, 1H), 6.35(br s, 1H), 5.06(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.26(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.35(m, 4H), 3.12(m, 1H), 2.85(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H);MS(FAB) m/z 390(MH⁺).

실시예 24

3-(2-{[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피온산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드

표제 화합물을 실시예 23의 절차와 유사하게 제조했다. 융점 189 내지 190℃, MS(FAB) m/z 418(MH⁺).

실시예 25

나트륨 3-(2-{[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피오네이트 오수화물

메탄올(10 mL)중의 실시예 20의 생성물(110 mg, 263 밀리몰) 및 수산화 나트륨(180 mg, 4.5 밀리몰)의 용액을 하룻밤 가열 환류했다. 메탄올을 물과 함께 공비 증류하여 제거했다. HPLC(C18 역상 실리카겔)에 의해 흰색 고체(15 mg, 11%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ7.32(m, 4H), 6.83(m, 2H), 6.55(m, 1H), 5.52(m, 1H), 4.66(m, 1H), 3.98(m, 1H), 2.8 - 2.55(m, 7H), 2.04(m, 2H), 1.92(m, 1H), 1.61(m, 1H);MS(FAB) m/z 390(양자화된 카복실레이트의 MH⁺).

실시예 26

2-{[3급-부톡시카보닐-((2R)-2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸)-아미노]-메틸}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르

88:12의 에탄올/물(17 mL)중의, 실시에 16의 화합물(217 mg, 800 밀리몰), (R)-피리드-3-일옥시란(88 mg, 730 밀리몰), 트리에틸아민(125 mL) 및 리튬의 혼합물을 5일 동안 가열 환류했다. 혼합물을 진공중에서 농축했다. 잔사를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(1 mL)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(276 mL, 1.20 밀리몰)의 용액을 가하고, 차가운 욕조를 제거했다. 2 시간 후에 메탄올을 첨가했다. 실리카겔 크로마토그래피(67:33의 헥산/에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트로의 용출 구배)에 의해 무색 오일(58 mg, 16%)을 얻었다. R_f= 0.2(C).

실시예 27

3-((2R)-2-{[3급-부톡시카보닐-(2-하이드록시-2-피리딘-3-일-에틸)-아미노]-메틸}-크로만-6-일)-프로피온산 에틸 에스테르

표제 화합물을 실시예 26의 절차와 유사한 방법으로 제조했다. MS(FAB) m/z 485(MH⁺). R_f= 0.4(D).

실시예 28

6-요오도크로만-2-카복실산

실시예 20의 화합물(5.00 g, 28.1 밀리몰)과 염화 아연(약 5 g)의 혼합물을 환저 플라스크에 넣었다. 빙초산(150 mL)을 첨가한 후 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(9.65 g, 28.1 밀리몰)을 첨가했다. 생성된 오렌지색 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반한 후 물(300 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출했다. 유기상들을 합하여 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 오일상 잔사를 얻었다. 잔사를 물(150 mL)과 혼합하여 흰색 현탁액을 얻었다. 현탁된 고체를 여과시켜 수거하고, 물로 2회 세척하고, 건조시켜 흰색 고체(7.14 g, 84%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, 아세톤-d₆)δ11.33(s, 1H), 7.39(m, 2H), 6.65(m, 1H), 4.83(m, 1H), 2.78(m, 2H), 2.18(m, 2H). MS(EI) m/z 304(M⁺).

실시예 29

6-(에톡시카보닐)크로만-2-카복실산

환류 응축기가 장착된 2-목 환저 플라스크에 실시예 28의 화합물(1.05 g, 3.45 밀리몰)과 팔라듐(II) 아세테이트(23 mg, 0.10 밀리몰)을 넣었다. 플라스크를 일산화 탄소 대기(1 기압)하에 놓았다. 트리에틸아민(1.20 mL, 8.63 밀리몰) 및 무수 에탄올(2.0 mL)을 주사기로 첨가했다. 짙은 색 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 60 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석했다. 생성된 짙은 색 용액을 7% 수성 염산, 물 및 포화 수성 염화 나트륨으로 연속해서 세척했다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 오렌지색 오일을 얻고, 이를 정치하여 결정화함으로써 연한색 고체(0.675 g, 81%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ13.03(s, 1H), 7.68(m, 2H), 6.90(m, 1H), 4.89(m, 1H), 4.25(q, J=7.36 Hz, 2H), 2.82(m, 1H), 2.66(m, 1H), 1.28(t, J=6.98 Hz, 3H);MS(CI) m/z 251(MH⁺).

실시예 30

(±)-2-시아노-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르

아르곤 대기하의 환저 플라스크에, 실시예 29의 화합물(0.600 g, 2.40 밀리몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(15 mL)중에서 교반했다. 투명한 용액을 실온에서 교반하고, 염화 옥살릴(0.314 mL, 3.60 밀리몰)을 주사기로 첨가했다. 혼합물을 2 시간동안 교반한 후 원래 부피의 약 50%까지 농축했다. 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 1,4-디옥솔란(10 mL, 5.0 밀리몰)중의 암모니아의 0.5 M 용액을 주사기로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 1 시간동안 교반했다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 물(4 mL)에 붓고, 생성된 현탁액을 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층들을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 오렌지색 고체를 얻었다. 오렌지색 고체를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 트리에틸아민(0.735 mL, 5.28 밀리몰)에 용해시키고, 아르곤 대기하에서 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(0.373 mL, 2.64 밀리몰)을 주사기로 적가하여 자주색 용액을 얻었다. 첨가한 후, 반응물을 산성 수에 붓고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층들을 합하여 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 자주색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피(50:50 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 오렌지색 오일(0.232 g, 42%)를 얻었다. 분석 데이터는 실시예 14와 동일했다.

실시예 31

6-[(1E)-2-(메톡시카보닐)비닐]크로만-2-카복실산

팔라듐(II) 아세테이트(0.15 g, 0.66 밀리몰) 및 실시예 28의 화합물(2.00 g, 6.58 밀리몰)을 아르곤 대기하의 환저 플라스크에 넣었다. 플라스크에 1-메틸-2-피롤리디논(20 mL), 메틸 아크릴레이트(0.74 mL, 8.22 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.29 mL, 16.5 밀리몰)을 첨가했다. 혼합물을 70℃로 가열하고 400 시간동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(70 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 1회 추출했다. 이어서, 수성층을 1.0 N 수성 HCl로 산성화시켜 흐린 혼합물을 생성했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 두번째 추출시에 얻은 유기물질을 합하여 건조(MgSO₄)시키고, 농축하여 갈색 고체(1.7 g, 100%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, 아세톤-d₆)δ11.28(s, 1H), 7.57(d, J=16.18 Hz, 1H), 7.43(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.37(d, J=16.18 Hz, 1H), 4.88(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.85(m, 2H), 2.24(m, 2H);MS(ES) m/z 263(MH⁺).

실시예 32

6-[2-(에톡시카보닐)에틸]크로만-2-카복실산

환저 플라스크에서, 실시예 31의 화합물(0.455 g, 1.74 밀리몰)을 아르곤 대기하에 무수 메탄올(10 mL)에서 교반했다. 염화 구리(I)(0.26 g, 2.6 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 수소화 붕소 나트륨(0.457 g, 17.4 밀리몰)을 40분간 4 부분으로 나누어 첨가했다. 첨가할 때마다 기체 발생이 관측되었다. 생성된 검은색 혼합물을 15 분간 교반한 후 100 mL의 물에 부었다. 수성 혼합물을 1.0 N 수성 HCl을 가하여 산성으로 만들고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 건조(MgSO₄)시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 흰색 고체(0.412 g, 90%)를 얻었다.¹H NMR(300 MHz, 아세톤-d₆)δ11.18(s, 1H), 6.90(m, 2H), 6.72(m, 1H), 4.74(m, 1H), 3.57(s, 3H), 2.77(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.17(m, 2H).

실시예 33

캡슐 포뮬러는 2-{[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸

}-크로만-6-카복실산 에틸 에스테르 40 mg, 전분 109 mg, 스테아르산 마그네슘 1 mg으로 부터 제조했다.

성분들을 블렌드하고, 적절한 메쉬의 체를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

실시예 34

정제는 (2-{[2-(6-아미노-피리딘-3-일)-2-하이드록시-에틸아미노]-메틸}-크로만-6-일)-아세트산 25 mg, 셀룰로즈(미정질) 200 mg, 콜로이드성 이산화 규소 10 mg, 스테아르산 5.0 mg으로 부터 제조했다.

성분들을 혼합하고, 압축하여 정제를 제조했다.

당해 분야의 숙련된 자에게는 본원에 나타낸 바와 같은, 본 발명의 진의 또는 범위로 부터 벗어나지 않고, 본 발명에 대해 변화 및 변형을 이룩할 수 있다는 것은 명백하다.

Claims (14)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:

   〈화학식 I〉

   상기식에서,

   R은 수소, 하이드록시, 옥소, 할로겐, C₁내지 C₁₀할로알킬, C₁내지 C₁₀알킬, 시아노, 니트로, NR¹R¹, SR¹, OR¹, SO₂R², OCOR², NR¹COR², COR², NR¹SO₂R², NR¹CO₂R¹, C₁내지 C₁₀알킬, 페닐, 피롤, 또는 0, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 잔기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, NR¹R¹, SR¹, 트리플루오로메틸, OR¹, C₃내지 C₈사이클로알킬, 페닐, NR¹COR², COR², SO₂R², OCOR², NR¹SO₂R², NR¹CO₂R¹, C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시 및 OR로 임의로 치환되고, 각각의 고리 잔기는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리에 임의로 융합되거나 또는 옥소로 임의로 치환되고;

   R¹은 수소; 하이드록시, 할로겐, CO₂H, CO₂C₁내지 C₁₀알킬, SO₂C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된 C₁내지 C₁₀알킬; 또는 할로겐, 니트로, 옥소, C₁내지 C₁₀알킬, C₁내지 C₁₀알콕시, C₁내지 C₁₀알킬티오중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 각각 임의로 치환된 C₃내지 C₈사이클로알킬, 페닐 또는 나프틸이고;

   R²는 R¹또는 NR¹R¹이고;

   R³는 수소, C₁내지 C₁₀알킬, CO₂R¹, 또는이고;

   Ar¹은 페닐이거나, 또는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 갖는 5 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 각각의 잔기는 O, S 및 N중에서 선택된 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 5원 헤테로사이클릭 고리에 임의로 융합되고, 융합된 헤테로사이클릭 고리는 페닐 고리에 임의로 융합되거나 또는 옥소로 치환되고;

   m은 1, 2 또는 3이고;

   n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

   X는 할로겐으로 임의로 치환된 C₁내지 C₄알킬이고;

   R⁴는 하이드록시, C₁내지 C₁₀알콕시, O-R¹또는 NR¹R¹이다.
2. 제1항에 있어서,

   Ar¹이 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리딜, 피리미디닐 또는 피롤릴인 화합물.
3. 제2항에 있어서,

   R³이 수소이고, m이 1인 화합물.
4. 제3항에 있어서,

   (X)_n-(CO)_nR⁴가 크로만 잔기의 6 위치에 결합되고, n이 우선 첫째로 (X)_n에서 0이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인 화합물.
5. 제1항에 있어서,

   화학식 I의 화합물의 -OH 기가 R 배위인 화합물.
6. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한, 하기 화학식 II의 화합물(화합물 2).

   〈화학식 II〉

   상기식에서,

   R³은 수소, C₁내지 C₁₀알킬, CO₂R¹또는이고;

   m은 1, 2 또는 3이고;

   n은 각각의 경우 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

   R⁴는 하이드록시, O-R¹, C₁내지 C₁₀알콕시 또는 NR¹R¹이다.
7. 제6항에 있어서,

   (X)_n-(CO)_nR⁴가 크로만 잔기의 6 위치에 결합되고, n이 우선 첫째로 (X)_n에서 0이고, (CO)_nR⁴가 CO₂R¹인 화합물.
8. 약학적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 상기 환자에게서 베타-3 아드레날린성 수용체 작용 효과를 일으키는 방법.
9. 유효량의 제1항의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
10. 유효량의 제1항의 화합물을 불활성 담체와 함께 포함하는 조성물.
11. 약학적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비만증을 치료하는 방법.
12. 약학적으로 유효한 양의 제9항의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 비만증을 치료하는 방법.
13. 약학적으로 유효한 양의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.
14. 약학적으로 유효한 양의 제9항의 화합물, 또는 그의 염 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 당뇨병을 치료하는 방법.