CZ20002257A3 - Karboxysubstituované chromanové deriváty, které lze použít jako beta-3-adrenoreceptorové agonisty - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových karboxysubstituovaných chromanových derivátů obecného vzorce I, kde obecné substituenty mají specifické významy, a sloučenin vhodných k přípravě těchto derivátů. Tyto deriváty jsou použitelné k léčení stavů, spojených s beta-3-adrenoreceptorem, například obezity nebo diabetů.

Description

Karboxysubstituované chromanové deriváty, které lze použít jako beta-3-adrenoreceptorové agonisty

Oblast techniky

Vynález se týká nových chromanových sloučenin, meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutických kompozic, obsahujících tyto sloučeniny a způsobů selektivního léčení stavů, spojených s beta-3-adrenoreceptorem pomocí těchto kompozic.

Dosavadní stav techniky

Adrenoreceptory nebo adrenergické receptory, jsou místa na výkonných orgánech, která jsou inervována postgangliovými adrenergickými vlákny sympatetického nervového systému a jsou rozdělovány na alfa-adrenergické a beta-adrenergické receptory. Alfaadrenergické receptory odpovídají norepinefrinu a jemu podobným blokujícím činidlům jako je fenoxybenzamin a fenolamin, zatímco betaadrenergické receptory odpovídají epinefrinu a jemu podobným blokujícím činidlům jako je propanolol.

Beta-adrenergické receptory jsou dále tříděny na beta-1, beta-2 a beta-3 adrenoreceptory. Beta-1 stimulace má za následek kardiostimulaci, zatímco beta-2 stimulace působí bronchodilataci a vasodilataci.

Beta-3 receptory se nalézají na buněčném povrchu jak bílých, tak i hnědých adipocytů, přičemž jejich stimulace podporuje jednak lipolysu a dále vydávání energie. Agonisté selektivní pro beta-3 adrenoreceptory jsou známy jako léčiva hyperglykemie (diabetů) a obesity u savců a dále je známo, že jsou použitelná při léčení gastrointestinálních poruch a neurogenetických zánětů (US Patent č. 5,561,142). Dále je známo, že snižují hladiny triglyceridu a cholesterolu a u savců ovlivňují hladiny * · • · · těžkých lipoproteinů (US Patent No. 5,451,677). Podle toho jsou tyto látky použitelné při léčení stavů jako je hyper-triglyceridemie, hypercholesterolemie a při snižování hladin těžkých lipoproteinů a dále pak při léčení arteriosklerotických a kardiovaskulárních chorob a podobných stavů.

Léčení takovýchto chronických nemocí agonisty, selektivními pro beta-3-adrenoreceptory snižuje potenciální vedlejší nežádoucí příznaky, způsobené stimulací beta-1 nebo beta-2 receptorů, jako je například zrychlení tepu (beta-1 ) a svalový třes (beta-2). Nyní bylo zjištěno, že určité nové chromanové deriváty jsou účinné jako selektivní beta-3 agonísté a jsou použitelné pro léčeni stavů, spojených s beta-3.

Podstata vynálezu

Tento vynález se konkrétně týká chromanových sloučenin vzorce I;

I kde;

R je vodík, hydroxy, oxo, halogen, Ci-Cio haloalkyl, Ci-Cto alkyl, kyano, nitro, NR¹ R¹, SR¹, OR¹, SO2R², OCOR², NR¹ COR², COR², NR¹ SO2R·, NR^OjR¹, C1-C10 alkyl, fenyl, pyrrole nebo a 5 nebo 6 členný heterocyklickým kruhem, obsahujícím od 1 do 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, do kterého patří O, S a N, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována nejméně jednou skupinou, zvolenou ze souboru, do kterého patří hydroxyskupina, halogen, kyanoskupina, NR^¹, SR¹, trifluormethyl, OR¹, Cj-C» cykloalkyl, fenyl, NRⁱCOR², COR², SO2R², OCOR², NR‘SO₂R², NR^O.R’,

Cí-Cio alkyl, Cj-Cio alkoxy a OR a každá cyklická skupina může být o

popřípadě kondenzovaná s 5 členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím od 1 do 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, do kterého patří O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh popřípadě kondenzovaný s fenylovým kruhem nebo popřípadě substituovaný oxoskupinou;

R¹ je vodík, Ci-Cio alkyl popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, zvolenými ze souboru, do kterého patří hydroxyskupina, halogen, CO2H, CO2C1-C10 alkyl, SO2C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy; nebo Cs-Cs cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, každá popřípadě substituovaná 1 až 4 substituenty, zvolenými ze souboru, do kterého patří halogen, nitro, oxoskupina, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkylthio;

R² je R¹ nebo NR'r’;

HO

I

R³ je vodík, Ο,-C,o alkyl, CO2R¹, nebo R-AÚ-CH-CHz-;

Ar¹ je fenyl nebo a 5 nebo 6 členný heterocyklický kruh, obsahující od 1 do 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, do kterého patří O, S a N, přičemž každá skupina může být popřípadě kondenzovaná s 5 členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím od 1 do 4 heteroatomů zvolených ze souboru, do kterého patří O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh, který je popřípadě kondenzovaný s fenylovým kruhem nebo substituovaný oxoskupinou;

m je 1,2 nebo 3;

n je nezávisle v každém případě 0, 1 nebo 2;

X je C1-C4 alkyl, popřípadě substituovaný halogenem;

R⁴ je hydroxyskupina, C1-C10 alkoxy, O-R¹ nebo NR'r‘, «· · · · · ·« » · · · * « a jejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů.

Termíny uvedené shora mají v celém textu následující význam:

C1-C4 alkyl a C1-C10 alkyl znamenají lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, které mají od jednoho do asi čtyř nebo od jednoho do asi deseti atomů uhlíku, které mohou být nasycené, nenasycené nebo částečně nasycené. Mezi takové skupiny patří methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, a také vinyl, allyl, propinyl, butenyl, butadienyl, isopropenyl, methylenyl, ethyfenyl, propenyl, ethinyl a pod.

C1-C10 haloalkyl znamená lineární nebo rozvětvené alkylové skupiny, které mají od asi jednoho do asi deseti uhlíkových atomů, alkylové skupiny jsou substituovány jedním nebo více halogenovými atomy a patří mezi ně takové skupiny jako trifluormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, fluormethyl, 6-chlorhexyl a podobně.

Termín Ci-Cio alkoxy znamená lineární nebo rozvětvené alkoxy skupiny, které mají od jednoho do asi deseti uhlíkových atomů a alespoň jeden kyslíkový atom, přičemž kterákoliv z C-C vazeb může být nasycena nebo nenasycena a patří mezi ně takové skupiny jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy a podobně.

C₃-Cg cykloalkyl znamená nasycené mono cyklické alkyl skupiny, které mají od 3 do asi 8 uhlíkových atomů a patří mezi ně takové skupiny, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

C1-C10 alkylthio znamená lineární nebo rozvětvený thioalkyl skupiny které mají od jednoho do asi deseti atomů, zvolených ze souboru, do • · · kterého patří C a S a obsahujícím alespoň jeden nebo několik S atomů a patří mezi ně takové skupiny jako thiomethyl, thioethyl, 2-thiopropyl, 2,4dithiohexyl, 8-methyl- 2,4-dithiaethan a podobně.

Halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.

Ar¹ je mimo jiné fenyl a dále takové heterocyklické skupiny, jako pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl, benzimidazolyl, thiadiazolyl, benzothiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzothiofenyl, benzoxazinyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, tetrahydronaftyl, dihydrobenzofurnayl, tetrahydrochinolinyl, fluropyridin, thienopyridin, 2-tetrazolo-[l,5a]pyridin-6-yl, benzofuranyl, karbazolyl, dibenzothiofuranyl, 2-tetrazolo[l,5a]pyridin-6-yl a podobně.

C1-C10 heteroalkyl znamená lineární nebo rozvětvené nasycené nebo nenasycené heteroalkylové skupiny, které mají od jednoho do asi deseti atomů, zvolených ze souboru, do kterého patří C, N, O a S a obsahují alespoň jeden heteroatom, a patří mezi ně takové skupiny jako ethery, aminy, sulfidy a podobně.

Pokud se o určité skupině uvádí, zeje substituovaná, může mít jeden nebo více příslušně uvedených substituentů, které mohou být umístěny na libovolné poloze, která je na skupině dostupná. Pokud jsou na některé skupině dva substituenty nebo více, měl by být každý z nich definován nezávisle na jakémkoliv jiném, a to za všech okolností. Tak například, NRX¹ může znamenat NH₂, NHCH₃, N(CH3)CH₂CH₂CH₃ a podobně.

Postranní řetězec -(X)_n-(CO)_nR⁴ může být navázán na chromanovou skupinu na jakémkoliv místě fenylové části chromanové skupiny.

• ·

Ilustrativní příklady sloučenin podle vynálezu jsou následující sloučeniny vzorce I:

2- {[2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester {2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-yl} octová kyselina

3- {2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-yl] propionová kyselina, ethyl ester

3-{2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-yl}propionová kyselina

2-{[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl amino] methyl }chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester

2- {[2-{6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-yl}octová kyselina ethyl ester (2-{ [2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-yl) octová kyselina

3- (2-( [2-(6-Aminopyridin-3-y l)-2-hydroxy ethylamino] methyl} chroman-6-yljpropionová kyselina, ethyl ester

3-(2-{[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamino]methyl}chroman-6«*···· ·· · ·* ·«· · · · · fc · ♦ «·«·· · · · · · «· · · · · · * a · ··· ·· · · · ·· ·

-yl)-propionová kyselina

2- { [2-(3-Chlorfeny l)-2-hydroxyethy lamino] methyl }chroman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-yl)octová kyselina, ethyl ester (2-{[2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxy-ethylamino]methyl]chroman-6-yl)octová kyselina

3- (2-{[2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl]chroman-6-yl)propionová kyselina ethyl ester

3-(2-( [2-(3-Chlorfenyl)-2-hydroxyethy lamino] methyl }chroman-6-yl)propionová kyselina

2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester

2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino}methyI]chroman-6-karboxylová kyselina (2-[(2-Hydroxy-2-pyridin-3-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-yl] octová kyselina, ethyl ester.

2-{[2-Hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)ethylamino]methyl}chroman-6-karboxylová kyselina

2-[(2-Hydroxy-2-tetrazolo[l ,5a]pyridin-6-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester • · · · « • · · • · · · 4

4-(2-{[2-(4-Acetylfenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl}chroman-6-yl)-N-methyl-2-{2 [(2-Hydroxy-2-pyrimidin-4-yl-ethylamino)methyl]chroman-6-yljacetamid

4-(2-{ [2-(3-Kvanofenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl}chroman-8-yl)máselná kyselina, pentyl ester

N-Ethyl-4-{2-[(2-hydroxy-2-pyrimidin-2-yl-ethylamino)methyl]chroman-6yl}-N-methy 1-butyramide

Ethyl (2E)-3-(2-{[((2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyl)amino]methyl} -(2S)chroman-6-yl)prop-2-enoát (2E)-3-(2-( {[(2R)-2-(6-amino(3-pyridyl))-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-(2S)chroman-6-yl]prop-2-enová kyselina (2Z)-3-{2-([{(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyl)amino]methyl}-(2S)

-chroman-6-yl)prop-2-enamid

Pro většinu typů terapeuticky účinných sloučenin platí, že určité užší skupiny a druhy látek, které jsou zejména účinné, jsou oproti ostatním výhodnější. V tomto případě mezi takové sloučeniny vzorce I, které jsou výhodné, patří ty sloučeniny, ve kterých Ar¹ je fenyl, pyridyl nebo pyrimidinyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogen, hydroxyskupina, acetyl, kyanoskupina, alkyl nebo aminoskupina, R³ je vodík, m je 1, n je 0 ve skupině (X)_n, (CO)_nR⁴ je CCLR¹ a je navázána v poloze 6 chromanové skupiny.

Mezi representativní příklady solí sloučenin vzorce I patří běžné netoxické soli a kvarterní amoniové soli, které vznikají například z anorganických nebo organických kyselin nebo basí způsoby, které jsou « · · · · · ·· • · · · » · • · · · · · · v oboru dobře známé. Mezi takové soli například patří adiční soli s kyselinami, tedy acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, kafrát, kafrosulfonát, soli kyseliny skořicové, cyklopentanpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, ethansulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, bromid, jodid, 2-hydroxyethansulfonát, itakonát, laktát, maleát, mandelát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, nikotinát, dusičnan, šťavelan, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, sulfonát, vinan, thiokyanát, tosylát a undekanoát.

Mezi soli se zásadami patří soli s alkalickými kovy jako je draslík a sodík, s kovy alkalických zemin jako je vápník a hořčík, amoniové soli a soli s organickými basemi jako je dicyklohexylamin a N-methyl-Dglukamin. Dále skupiny, obsahující zásaditý dusík, mohou být kvarternizovány s takovými činidly jako jsou nižší alkyl halogenidy, například jako methyl, ethyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty jako dimethyl, diethyl a dibutyl sulfát a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhým řetězcem jako je decyl, lauryl, myristyl a strearyl chlorid, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako benzyl a fenylethyl bromid a další.

Estery podle vynálezu jsou netoxické, farmaceuticky přijatelné estery jako alkylestery jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl nebo pentyl estery. Dále lze také použít estery jako fenyl-Ci-Cj-alkyl, nicméně methylester je výhodný. Sloučenina vzorce I může být esterifikována řadou známých postupů včetně reakce alkoholické sloučeniny vzorce I s příslušným anhydridem, karboxylovou kyselinou nebo chloridem kyseliny. Příslušný anhydrid se nechá reagovat s alkoholem za přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je l,8-bis(dimethylamino)naftalen nebo N,N-dimethylaminopyridin. Příslušná karboxylová kyselina se může nechat reagovat s alkoholem za přítomnosti dehydratačního činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid nebo další, ve vodě rozpustná dehydratační činidla, která jsou používána k podpoře reakce odstraněním vody, a popřípadě acylačního katalyzátoru. Esterifikace se také dá dosáhnout pomocí vhodné karboxylové kyseliny v přítomnosti trifluoracetanhydridu, a popřípadě pyridinu, nebo za přítomnosti Ν,Ν-karbonyldiimidazolu s pyridinem. Reakce chloridu kyseliny s alkoholem se provádí za přítomnosti acylačního katalyzátoru jako je

4-DMAP nebo pyridin.

Citlivé nebo reaktivní skupiny na sloučenině vzorce I mohou potřebovat v průběhu provádění těchto způsobů chránění, například vytvořením esterů, přičemž chránící skupiny se dají navazovat a odštěpovat metodami známými v oboru.

Odborník v oboru může snadno nalézt, jak se konkrétně provádějí způsoby esterifikace alkoholů.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou, buď v důsledku povahy asymetrických center nebo omezené rotace podle vazeb, vyskytovat v podobě isomerů. Všechny isomery sloučenin podle vynálezu, které se oddělí, čisté, částečně čisté nebo racemické směsi, jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Sloučenina vzorce I, kde hydroxyiová komponenta na postranním řetězci Ar¹ je v konfiguraci R (nad rovinou vyznačenou ve vzorci I) je výhodná. Čištění tohoto isomerů a separace uvedených isomemích směsí se může provést standardními technikami, které jsou v oboru známé.

Konkrétní způsob, který bude zvolen pro přípravu sloučenin podle vynálezu, závisí na konkrétní sloučenině, o jejíž přípravu jde. Hrají zde roli všechny faktory jako volba konkrétních skupin Ar¹, X a (CO)_nR⁴ a specifických substituentů na jednotlivých skupinách a cesta, která se má použít pro přípravu dané specifické sloučeniny podle vynálezu. Tyto faktory jsou pro odborníky v oboru známé.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu se dají připravit, jak je naznačeno následujícími reakčními schématy.

Obecně vzato, sloučeniny podle vynálezu se dají připravit standardními technikami, známými v oboru a postupy, analogickými tam, které jsou zde uvedeny. Sloučeniny vzorce I se obecně dají syntetizovat podle reakčního schématu 1, kde vhodný epoxide 1 se kopuluje s vhodným aminem 2. Tato reakce se obvykle provádí v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo v alkoholu jako je ethanol, isopropanol nebo propanol při teplotě od asi -10°C do teploty refluxu. Sloučeniny vzorce I, kde R¹ je alkoxyskupina, se dále dají převést na odpovídající karboxylové kyseliny standardním hydrolyzačním postupem, který je odborníkům v oboru známý.

REAKČNÍ SCHÉMA 1 .0

R—Ar

OH <

, I , i

R—Ar¹-CH-CH2-NR³-(CH2)m 0'

I » · · · · • · • · · · • ·« ·· ···

Pro synthesu jakékoliv konkrétní sloučeniny může odborník v oboru nalézt, jak použít vhodné chránící skupiny, na základě přítomnosti konkrétních substituentů. Popis vhodných chránících skupin a příslušných postupů při odstraňování takovýchto skupin lze nalézt v publikaci: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T. W. Greene,

John Wiley and Sons, New York, 1991. Například, po přípravě sloučeniny podle reakčního schématu 1, za účelem usnadnění čištění výsledného produktu, například mžikovou chromatografií, může být ve sloučenině vzorce I, kde R^J je například H, selektivně chráněno, například jako karbamátový derivát, který se získá například působením činidla jako je di-terc.butyl dikarbonát nebo jiného prostředku, známého ze stavu techniky. Po vyčištění se dá karbamátová skupina snadno odstranit působením kyseliny jako je HCI nebo trifluoroctová kyselina, podle znalostí z oboru.

Epoxid 1 v reakčním schématu 1, je obchodně dostupný nebo se dá připravit podle jednoho z mnoha postupů popsaných v literatuře známé odborníkům v oboru. Representativní synthesa epoxidu i je znázorněna na reakčním schématu 2. Arylketone 3 se dá halogenovat působením reakčního činidla N-chlorsukcinimidu (NCS) v protickém rozpouštědle jako je směs kyselina octová/kyselina chlorovodíková (HCI) s cílem připravit chloracetyl 4. Působení redukčního činidla jako je borohydrid sodný (NaBH₄) na chloracetyl 4 v polárním rozpouštědle jako je methanol (MeOH) poskytuje příslušný alkohol 5. Epoxid la se dá získat působením base jako je uhličitan draselný (K2CO3) na alkohol 5 v rozpouštědle jako je aceton.

V této konkrétní synthese jsou sloučeniny 5 a la obě racemické a čisté enantiomerní formy každé ze sloučenin se dají získat chirální chromatografií. Odborníkům v oboru je zřejmé, že existuje více způsobů, kterými lze získat epoxid la obohacený o enantiomer (R) nebo (S) asymetrickou redukcí halogenketonu 4. Asymetrická redukce se dá provést pomocí chirálních redukčních činidel jako je, mimo jiné, (-) nebo (+)-DIPC1 a (R) nebo (S)-Alpin boran.

• · · · «

REAKČNÍ SCHÉMA 2 o

R—Ar¹

NCS

->

HCI

R-Ar

NaBH₄

->MeOH

R-Ar

OH

K,CO, aceton

-J

R-Ar

1a

Alternativní synthesa epoxidu 1. kde Ar¹ je pyridinový kruh, kondenzovaný s ^členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 4dusíkové atomy lb je znázorněna na reakční schématu 3. Chlorovaný 3-acetylpyridin 7 se dá získat působením acylchloridu 6 na dimethylmalonát, reakční čidlo jako je chlorid hořečnatý a basi jako je triethylamin (CHCCCUMe):, EtjN, MgCl?). Meziprodukt může být podroben dekarboxylaci za vysoké teploty v polárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid (DMSO), podle postupu, který popsal Kuo (Tetrahedron , 1992, 48, 9233). Reakce 7 s azidem sodným (NaNj) v polárním rozpouštědle jako je methanol v přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková (HCI), poskytuje příslušný tetrazolopyridin 8.. Keton 8 se dá brómovat reakčním činidlem jako je Nbromsukcinimid (NBS) v protickém rozpouštědel jako je směs kyselina octová /HBr (AcOH/HBr) což poskytne bromacetyl 9. Reakce bromacetylu 9 s redukčním činidlem jako je borohydrid sodný (NaBH₄) v polárním rozpouštědle jako je methanol, následovaná in šitu působením base jako je hydroxid sodný (NaOH) poskytne epoxid lb.

Analogicky synthese epoxidu la se dá získat epoxid lb v čisté enantiomerní formě asymetrickou redukcí halogenketonu 9, s použitím chirálních reakčních činidel, která byla již zmíněna.

Epoxid lb se může použít podle reakčního schématu 1 z výrobě sloučeniny vzorce I, kde Ar¹ je pyridinový kruh, kondenzovaný s 5 členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím 4 dusíkové atomy a může být dále zpracován způsoby, známými v oboru pro odštěpení kondenzovaného heterocyklického kruhu od 6 členného kruhu, čímž se mohou získat sloučeniny vzorce 1, kde Ar¹ je pyridin substituovaný NH₂.

REAKČNÍ SCHÉMA 3

Representativní synthesa aminu 2, kde n v (X)_n je 0 a (CO)_nR⁴ je CO2R¹ (2a) je znázorněn na schématu 4. Elydroxyacetofenon 10 (obchodně dostupný) se nechá reagovat s diethyl oxalátem v přítomnosti base jako je ethoxid sodný v polárním rozpouštědle jako je ethanol. Po zpracování se na zbytek nechá působit směs kyseliny octové a kyseliny chlorovodíkové, aby se získala karboxylová kyselina 11. Hydrogenace látky 11 pomocí katalyzátoru jako je palladium na aktivním uhlí, poskytne chroman 12. Tato chromankarboxylová kyselina 12 se může nechat reagovat s dichlormethyl methyletherem a chloridem hlinitým, což poskytne formylchroman 13, zejména substituovaný v poloze 6. Jiné způsoby, známé odborníkům v oboru, se mohou různým způsobem substituovat, například se výchozí sloučenina (hydroxyacetofenon 10) se může substituovat v jakékoliv poloze aromatického jádra funkční skupinou, která se pak může přeměnit na jiné regioisomery formyl-chroman 13, pomocí stejných nebo podobných souborů následných reakcí. Formylchroman 13 se dá úspěšně přeměnit působením činidel jako je oxalyl chlorid a amoniové ionty na formylchromanamid 14. Formylchromanamid 14 se dá uvést do reakce s činidlem jako je trifluoracetanhydrid v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran v přítomnosti base jako je triethylamin a tím převést na formylchromannitril 15. Tento formylchromannitril 15 se dá pomocí oxidačních činidel jako je chloritan sodný v roztoku pufru a následnou esterifikaci s alkyl halogenidem jako je ethyljodid za působení base jako je l,8-diazabicyklo[5,4,0Jundec-7-en převést na esterchromannitril 16. Sloučenina 16 se může nechat reagovat s vodíkem vodík za přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, na primární amin 2a.

9

9

9

9 9 « 9 ·

9 9 9«

REAKCNI SCHÉMA 4

O^OEt

1) NaOEt

h₂

EtO^O HCX^ 2) HOAc/HCl HO₂C 0 10 11

Pd/C HO₂C 0'

Cl i

Cť^O

CHO

1) (COClb

CHO

HO₂C 0 2) NH₃ h₂noc O'

XýU (CF₃CO)₂O

Et,N

QfV^CH° 1) NaClO₂

2) R¹Halo, DBU /^^-CO₂R¹

H₂

Pd/C

H₂N _<^_v^s_<-C0₂R¹

XXX

2a

Sloučeniny vzorce 2, kde (CO)_nR⁴ jsou jiné než CCHR¹, se mohou připravit metodami, které jsou odborníkům známé . Například.ester 2a nebo 16 se může saponifikovat na odpovídající karboxylovou kyselinu pomocí base jako je hydroxid sodný v polárním rozpouštědle jako je methanol. Karboxylová kyselina se pak dá úspěšně uvést do reakce s reakčnímí činidly jako je oxalylchlorid a amine, čímž se získá odpovídající amid, jak je znázorněno na schématu 4.

Representativní synthesa aminu 2, kde n v (X)_n je 2 a (CO)_nR⁴ je CO₂R* (2b) je znázorněna na schématu 5. Wittigova reakce sloučeniny 15 a ylidu jako je sloučenina 1_7, v inertním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, může poskytnout olefin 18. Sloučenina l_8.se dá uvést do reakce s vodíkem v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium na uhlíku, v polárním rozpouštědle jako je ethanol, čímž se získá primární amin 2b.

φ · · φ φ · φ φ φ « · · · ·

REAKČNÍ SCHÉMA 5

Sloučenina 2 v reakčním schématu 1, kde m je jiné než 1, se dá syntetizovat z derivátů sloučeniny 12. Například sloučenina 12 se může redukovat na odpovídající alkohol působením redukčního činidla jako je lithium aluminium hydrid. Výsledný alkohol se pak může oxidovat na odpovídající aldehyd působením oxidačního činidla jako je PCC (pyridinium chlorchromát) ve vhodném rozpouštědle. Výsledný aldehyd se může podrobit prodloužení alkylového řetězce známou metodou jako je ta, která je popsána Wittigem, G. et al., v Chem.Ber., 1962, 2514. Tento aldehyd s prodlouženým alkylovým řetězcem se dá převést na karboxylovou kyselinu standardními oxidačními postupy, které jsou odborníkům v oboru známé, a ta se dá použít místo sloučeniny 12 k přípravě sloučeniny 2 v reakčním schématu 1 analogicky jako sloučenina 12 v reakčních schématech 4 a 5.

Jinou representativní synthesou aminu 2, kde n v (X)_n je 0 a (CO)_nR⁴ je CCER¹ (2a) je znázorněna na schématu 6. Sloučenina 12 se dá podrobit působení halogenačního činidla jako je benzyltrimethylamonium dichlorjodid v přítomnosti katalyzátoru jako je chlorid zinečnatý v polárním rozpouštědle jako je kyselina octová, čímž se získá odpovídající jodaryl 19. Sloučenina 19 se může podrobit karbonylaci reakčními činidly ·· ··«· · · · · · * · · · · · · » · · ····· · · · · * • · ···· ···· • · ··· ·· ··· ·· · jako je oxid uhelnatý a alkoholem jako je methanol, v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium acetát a base jako je triethylamin, čímž se získá ester 20. Sloučenina 20 se dá přeměnit na odpovídající kyanoderivát 16 působením acylačního činidla jako je oxalyl chlorid v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, a následně působením amoniaku, pak anhydridů kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti base jako je triethylamin (Chem. Com. 1998, 259). Sloučenina 16 se dá přeměnit na amin 2a, postupuje-li se podle kroku, popsaného v reakčním schématu 4.

REAKČNÍ SCHÉMA 6

HO.

BTMAICI,

ZnCl₂, HOAc ^ΗΟγ^Λ'θ'

O 19

CO

Pd(OAc)₂

R¹OH

NEt₃

O

HO.

O .R¹

IA

O 20

1) (COCI)₂, cat. DMF ^{2 3}

2) NH₃

3) TFAA, NEt₃ .

PpA*'

Ν0'^'Ο'^Λ^

Variací reakčního schématu 6, která může produkovat amine typu 2, ve kterém n v (X)_n je 2 a (CO)_nR⁴ je CChR¹ je naznačen v reakčním schématu 7. Sloučenina 19 se podrobí podobným reakcím jako v reakčním schématu 6, ale s použitím jiného alkylačního činidla jako je methylakrylát, čímž se získá ester 21. Sloučenina 21 se dá podrobit působení redukčního činidla jako je borohydrid sodný v přítomnosti katalyzátoru jako je chlorid měďnatý v rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, čímž se získá ester 22. Sloučeniny 21 a 22 se dále mohou přeměnit na amin typu 2, podle kroků, popsaných ve schématech 6 a 4.

REAKČNÍ SCHÉMA 7

Sloučenina 21 se také může popřípadě přeměnit a připravit tak sloučeniny, ve kterých X je popřípadě halogenované, postupy jako je adice halogenu jako je brom, chlor, chlorid jodný nebo podobně, na olefinovou skupinu metodami, které jsou v oboru známé.

Příklady provedení

Uvedená reakční schémata jsou dále ilustrována specifickými příklady, popsanými dále v popisu.

Soli a estery podle vynálezu se dají snadno připravit obvyklými chemickými procesy.

Sloučeniny vzorce 1 podle tohoto vynálezu jsou výhodně selektivními agonisty beta-3 adrenergického receptoru, působící na stavy spojené s beta-3 adrenergickým receptorem bez doprovodného nežádoucího vlivu na beta-1 a/nebo beta-2 receptory. Podle toho je jedním z konkrétních ·<» · · · · · · 9 «· ··· · · · · 9 · · ····· · · · · » ·· ·«·· ♦ · · «· · · * tl ··· · » · · · provedení vynálezu podávání sloučenin podle tohoto vynálezu člověku nebo zvířeti za účelem léčení nemocí souvisejících s beta-3 receptorem jako je diabetes, obesita, zažívací poruchy včetně syndromu dráždivého tračníku a střevní hypermotility, peptických vředů, pálení žáhy, gastritídy a duodenitidy, intestinálních vředů včetně střevních nemocí, ulcerativní kolitidy, Crohnovy nemoci, proctitis a gastrointestinálních vředů, a též neurogenetických zánětů jako je kašel a astma a deprese. Také se předpokládá, že sloučenin podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčení hypertriglyceridemie, hypercholesterolaemie a stavů s nízkými hladinami těžkých lipoproteinů, arteriosklerotických nemocí a kardiovaskulárních nemocí a příbuzných stavů. Dále, též se předpokládá, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné při léčení okulární hypertense a glaukomu, jako inhibitory agregace krevních destiček při léčení urologických poruch včetně pollakiurie a inkontinence, a stejně tak i pro léčení chorob prostaty a jako povrchová protizánětlivá činidla.

Proto se u sloučenin podle tohoto vynálezu očekává, že budou cennými léčivy. Provedení podle tohoto vynálezu zahrnuje způsob léčení stavů, souvisejících s beta-3 adrenergickým receptorem u savců, při kterém se tomuto savci podává komposice, obsahujícím takové množství sloučeniny vzorce 1, které je účinné pro léčení cílového stavu.

Specifita sloučenin podle tohoto vynálezu jako agonistů beta-3 adrenergického receptoru se dá snadno stanovit změřením afinity sloučeniny k různým beta adrenergickým podtypům receptorů a porovnáním aktivit při afinitě k různým podtypům receptorů, čímž se specifita objeví jako aktivita. Takto se dá stanovit specifita standardními a dobře známými postupy. Například užitečnost sloučenin podle vynálezu jako agonistů beta-3 adrenergických receptorů použitelných při léčení stavů, souvisejících s beta-3 adrenergickými receptory se dá demonstrovat následujícím způsobem.

• · «··· ·* * ·· ··» ···· ··· ···»· · · · · · t · ··· 0 9 · · · * · ·

Buňky vaječníku čínského křečka (CHO), které stabilně exprimují lidský beta-3 adrenergický receptor plné délky (Emorine, L. J. et al; Molecular Characterization of the Human Beta-3-Adrenergic Receptor, Science (Wash. DC) 245; 1 1 18-1 121,1989) byly použity pro následující test. Všechny buněčné linie byly množeny v 90% živné směsi F12 (HAM), obsahující dále 10% fetálního hovězího sera, 100 jednotek/ml penicilinu G ve formě sodné soli, 100 mg/ml síranu streptomycinu a 2 mM L-glutaminu při 37°C v atmosféře, tvořené 95 % vzduchu a 5 % CO2. Transfektované buněčné linie se vystaví působení G-418 (800pg/ml) zhruba po každém čtvrtém přeočkování. Test agonistické aktivity se provede tak, že se buňky vystaví působení testované sloučeniny a poté se měří jejich produkce cAMP. 100 μΐ CHO buněk se nanášejí na destičky v množství 5x104 buněk/jamka při 96 jamkových destičkách (#3596, Costar, Cambridóe, MA) aby se dosáhlo další den 70% shlukování. Po inkubaci přes noc při 37°C, se medium odstraní a buňky se při 37°C podrobí 30 minutovému působení KRP pufru (120 mM NaCI, 5,1 mM KCI, 0,6 mM MgSO₄.7H₂O, 0,8 mM CaCl₂ .H₂O, 12,5 μΜ fosfátového pufru, 20 μΜ Hepes pH 7,4) + 0,2 μΜ IBMX (100 μΙ/jamku), +1% DMSO, ± testované sloučeniny (10 μΜ zásobní roztoky v DMSO). Testované sloučeniny se uvádějí do testovací směsi v množství od 10 μΜ do 3 nM při trojím postupném ředění. Kontrolní sloučenina, isoproterenol (10 mM zásobní roztok v 1,1 mM askorbátu), je obecným agonistou všech tří adrenergických receptorů a je testován při

3-násobném zředění, které začíná při 1 μΜ. Veškeré aktivity testovaných sloučenin jsou vyjádřeny v % maximální odezvy 1 μΜ isoproterenoíu. Očekávané hodnoty EC50 u isoproterenoíu pro beta-3, beta-2 a beta-1 receptory jsou 5 nM, 1 nM a 0,2 nM.

Po 30 minutové inkubaci s testovanými sloučeninami, se směs pufr/sloučenina odstraní a buňky se podrobí při pokojové teplotě 10 minutovému působení 65% ethanolu přidáním 200 μΐ tohoto ethanolu do každé jamky. 150 μΐ takto získaného lysátu se pak z každé jamky odebere • fl <»··· fl* · ·· « » » e f · · * · · ··#·· ·· fl ·· • t ··· · · ··· ·· >

pro scintilační test na destičce plate (#6005162, Packard, Meriden, ČŤ) a tato destička se suší při 37°C po dobu 1,5 hodiny.

Pro měření množství produkovaného cAMP se použije cAMP SPA skriningový testovací systém (#RPA 556, Amersham, Arlington Heights, IL).

Při použiti testů podle shora zmíněných postupů bylo zjištěno, že testované sloučeniny podle vynálezu mají agonistickou beta-3 adrenergickou aktivitu, výhodně selektivní agonistickou beta-3 adrenergickou aktivitu.

Na podkladě jiných standardních laboratorních technik, které jsou známé pro hodnocení sloučenin podle stupně inhibice receptorového místa, podle standardních testů toxicity podle standardních farmakologických testů pro stanovení léčivého účinku při léčeni stavů, souvisejících s beta-3 receptorem u savců, zmíněných shora a porovnáním jejich výsledků s výsledky u známých léčiv, která se pro léčení těchto chorob používají, lze snadno stanovit účinné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pro každou požadovanou indikaci. Množství účinné látky, které se má při léčeni některé z těchto chorob podávat, může být velice proměnlivé, podle konkrétní sloučeniny a zvolené jednotkové dávky, způsobu podávání, doby léčení, věku a pohlaví pacienta a povahy a rozsahu léčené nemoci.

Celkové množství účinné složky, které se má podávat, se mění v rozsahu asi od 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg a výhodně od asi 0,1 mg/kg do asi 20 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Jednotková dávky může být asi 5 mg až asi 1500 mg účinné složky a dá se podávat jednou nebo několikrát denně. Pochopitelně specifické řešení velikosti počátečních a pokračovacích dávek se může použít u každého pacienta podle povahy a závažnosti stavu onemocnění, jak se stanoví pečlivou diagnosou.

• · · « • · • · · · * ·

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dají použít k docílení požadovaných farmakologických efektů tak, že se podávají pacientovi, který to potřebuje ve vhodně formulovaných farmaceutických komposicích. Pacientem je, pro účely tohoto vynálezu, savec, včetně člověka, který potřebuje léčení, například stavu, který souvisí s beta-3 adrenergickými receptory nebo takové nemoci. Proto jsou součástí vynálezu i farmaceutické komposice, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo ester. Farmaceuticky přijatelným nosičem je jakékoliv vehikulum, které je relativně netoxické a pomocí kterého se do těla pacienta dá vnést účinná složka v koncentracích, při kterých je zajištěna dostatečná účinnost, a to tak, aby nebyly léčivé účinky účinné složky nosičem narušeny. Farmaceuticky účinné množství sloučeniny je takové množství, které má výsledek nebo vliv na určitý stav, který se má léčit. Sloučeniny vzorce I se dají podávat s farmaceuticky přijatelným nosičem pomocí známých dávkových jednotkových forem, včetně preparátů s okamžitým, nebo prodlouženým uvolňováním účinné složky, orálně, parenterálně, topicky nebo podobně.

Pro orální podávání, se sloučeniny dají formulovat do pevných nebo kapalných přípravků jako jsou kapse, tobolky, pilulky, tablety, pastilky, taveniny, prášky, roztoky, suspense nebo emulse a dá se připravit podle způsobů známých v oboru pro výrobu farmaceutických komposic. Pevné jednotkové dávkovači formy mohou být tobolky, které se dají vyrobit s měkkým či tvrdým želatinovým povlakem, přičemž obsahují například povrchově aktivní látky, mazadla a inertní plniva jako je laktosa, sacharosa, fosforečnan vápenatý a obilný škrob.

Podle dalšího provedení mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu být tabletovány spolu s obvyklými tabletotvornými základními složkami jako je laktosa, sacharosa a obilný škrob v kombinaci s pojivý jako je arabská guma, škrob jiné provenience nebo želatina, desintegrační přísady, jejichž účelem je pomoci urychlit rozptýlení tablet po podání, jako je škrob, alginová kyselina, obilný škrob a guarová guma, mazadla, jejichž smyslem je zlepšit tok tabletové granulace a zabránit slepování tabletového materiálu k povrchu tabletovacích forem raznic, například mastek, stearová kyselina, nebo stearát hořečnatý, vápenatý nebo zinečnatý, barvy, barvící přísady a příchutě, jejichž cílem je zvýšit estetické kvality tablet a učinit je přijatelnější pro pacienta. Vhodnými excipienty pro orální kapalné dávkovači formy jsou, mimo jiné, rozpouštědla jako je voda a alkoholy, například, ethanol, benzylalkohol a polyethylenalkoholy, a to buď s přísadou nebo bez přísady farmaceuticky přijatelných povrchově aktivních látek, suspendačních činidel nebo emulgačních činidel.

Dispergovatelné prášky a granule jsou vhodné pro přípravu vodné suspense. Poskytují účinnou složku ve formě směsi s dispergačními nebo zvlhčovacími činidly a suspendačními činidly a s jedním nebo více konservačními přísadami. Příkladem těchto shora zmíněných přísad jsou dispergační nebo zvlhčovači činidla a suspendační činidla. Také mohou být přítomny další excipienty, například sladidla, ochucovací a barvící činidla popsaná shora.

Farmaceutické komposice podle tohoto vynálezu mohou také být tvořeny emulsemi olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej jako je kapalný parafin nebo směs rostlinných olejů. Vhodná emulgační činidla mohou být (1) přírodně se vyskytující gumy jako je arabská guma a tragakant, (2) přírodně se vyskytující fosfatidy jako jsou sojové produkty a lecitin, (3) estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a hexitolanhydridy, například, sorbitan monooleát, (4) kondensační produkty uvedených parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylen sorbitan monooleát. Emulse mohou také obsahovat sladidla a příchuti.

Olejové suspense mohou být formulovány suspendací aktivních přísad do rostlinných olejů jako je například arašídový olej, olivový olej,

• · · sesamový olej nebo kokosový olej, nebo v minerálních olejích jako je kapalný parafin. Olejové suspense mohou obsahovat zahušťovací přísady jako je například včelí vosk, pevný parafin nebo cetylalkohol. Suspense mohou také obsahovat jeden nebo dva konservační prostředky, například ethyl- nebo n-propyl p-hydroxybenzoát; jednu nebo více barvících přísad; jednu nebo více chuťových přísad; a jedno či několik sladidel jako je sacharosa nebo sacharin.

Sirupy a lázně mohou být formulovány se sladidly jako je například glycerin, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Tyto formulace mohou také obsahovat demulgační a konzervační přísady a chuťové a barvící přísady.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat parenterálně, tedy subkutánně, intravenosně, nitrosvalově nebo interperitoneálně, jako injekční dávky sloučeniny ve fysiologicky přijatelném rozpouštědle s farmaceutickým nosičem, kterým může být sterilní kapalina nebo směs kapalin jako je voda, slaný roztok, vodná dextrosa a podobné roztoky cukrů, alkohol jako je ethanol, isopropanol, nebo hexadecylalkohol, glykoly jako je propylenglykol nebo polyethylenglykol, ketaly glycerinu jako je 2,2-dimethyl-l,l-dioxolan-4-methanol, ethery jako je poly(ethylenglykol) 400, estery olejových a mastných kyselin nebo glyceridy, nebo acetylované glyceridy mastných kyselin s přísadou nebo bez přísady farmaceuticky přijatelného povrchově aktivního činidla jako je mýdlo nebo a detergent, suspendačního činidla jako je pektin, karbomerů, methycelulosy, hydroxypropylmethylcelulosy, nebo karboxymethylcelulosy nebo emulgačního činidla a dalších farmaceutických adjuvantů.

Příkladem olejů, které se dají použít pro parenterální formulace podle tohoto vynálezu, jsou oleje z nafty, živočišné oleje, rostlinné oleje nebo syntetické oleje, například olej z podzemnice olejně, sojový olej, sesamový

olej, olej ze semínek bavlny, kukuřičný olej, olivový olej, petrolatum a minerální olej. Mezi vhodné kyseliny patří kyselina olejová, stearová a isostearová kyselina. Vhodnými estery mastných kyselin jsou například, ethyloleát a isopropylmyristát. Vhodnými mýdly jsou soli mastných kyselin s alkalickými kovy, amoniové soli mastných kyselin, triethanolaminové soli a vhodné detergenty včetně kationtových detergentů, například dimethyl dialkyl amonium halogenidy, alkyl pyridinium halogenidy a alkylamin acetáty; aniontové detergenty, například, alkyl, aryl a olefin sulfonáty, alkyl-, olefin-, ether- a monoglycerid- sulfáty a sulfosukcináty; neionogenní detergenty, například oxidy mastných aminů, alkanolamidy mastných kyselin, polyoxyethylenpolypropylenové kopolymery; amfoterní detergenty, například, alkyl-beta-aminopropionáty a 2-alkylimidazolinové kvartérní amoniové soli, a stejně tak jejich směsi.

Parenterální komposice podle tohoto vynálezu obvykle obsahují v roztoku od asi 0,5% do asi 25% hmotnostních účinné složky. Výhodně se také mohou použít konzervační prostředky a pufry. Za účelem minimalizace nebo eliminace dráždění místa vpichu injekce mohou komposice obsahovat neiontové povrchově aktivní činidlo s hydrofilně-lipofilní rovnováhou (HLB) od asi 12 do asi 17. Množství povrchově aktivního činidla v takovýchto formulacích se pohybuje od asi 5 % do asi 15 % hmotnostních. Povrchově aktivní činidlo může být jednosložkové, s HLB nad uvedenou hodnotou, nebo se dá použít směs dvou nebo více komponent, která má požadovanou hodnotu HLB.

Příkladem povrchově aktivních činidel, která se používají v parenterálních formulacích jsou třídy polyethylen sorbitan esterů mastných kyselin, například sorbitan monooleát a vysokomolekulární adukty ethylen oxidu s hydrofobní basí, získané kondensací propylenoxidu s propylengly kolem.

Farmaceutické komposice mohou být ve formě sterilních injekčních vodných suspensí. Takové suspense se mohou formulovat podle známých metodik s použitím vhodných dispergačních nebo zvlhčovačích činidel a suspendačních činidel jako je například sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragakant a arabská guma; dispergační nebo zvlhčovači činidla, kterými mohou být přírodní fosfatidy jako je lecitin a kondensační produkt alkylenoxidu s mastnou kyselinou, například polyoxyethylen stearát a kondensační produkt ethylenoxidu alifatickým alkoholem s dlouhým řetězcem, například heptadekaethylenoxycetanol a kondensační produkt ethylenoxidu s parciálním esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolu jako je polyoxyethylen sorbitol monooleát, nebo kondensační produkt ethylenoxidu s parciálním esterem odvozeným od mastné kyseliny a hexitolanhydridu, například polyoxyethylen sorbitan monooleát.

Sterilními injekčními preparáty mohou také být sterilní injekční roztoky nebo suspense v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle. Ředidla a rozpouštědla, která se dají použít, jsou například voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Dále, sterilní se často jako rozpouštědla používají fixované oleje nebo suspendační prostředí. Za tímto účelem se může použít jakákoliv směs, a jako fixovaný olej se dají použít syntetický mono nebo diglyceridy. Dále se dá v injekčních přípravcích použít mastných kyselin jako je olejová kyselina.

Komposice podle vynálezu se také může podávat ve formě čípků pro rektální podávání účinné látky. Tyto komposice se dají připravovat míšením účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za normálních teplot pevný, ale kapalný při rektální teplotě a v konečníku se roztaví a uvolní účinnou látku. Těmito materiály jsou například kakaové máslo a polyethylenglykol.

·· ··«· ·· • · · · · ·

Jiná formulace používaná při způsobech podle vynálezu využívá výrobky k transdermálnímu podávání (náplasti). Takové transdermální náplasti se mohou používat k dosažení kontinuální nebo diskontinuální infuse sloučenin podle vynálezu v kontrolovaných množstvích. Složení a použití transdermálních náplastí pro podávání farmaceutických účinných látek je v oboru dobře známo (Viz např. US Patent 5,023,252, udělený 11.6.1991, který se zde začleňuje do popisu formou odkazu). Tyto náplasti mohou být konstruovány jako kontinuální, pulsující nebo v době potřeby uvolňující farmaceutické účinné látky.

Může být také žádoucí nebo nutné zavést farmaceutické komposice do těla pacienta cestou mechanických dávkovačích zařízení. Konstrukce a použití mechanických dávkovačích zařízení pro podávání farmaceutických účinných látek je v oboru dobře známá. Přímé techniky, například podávání účinných látek přímo do mozku, obvykle umožňují umístit katetr pro podávání účinné látky do pacientova ventrikulárního systému, a tím obejít přehradu krev-mozek. Jeden implantovatelný systém k podávání, používaný pro transport účinných látek do specifických anatomických oblastí těla, je popsán v US Patentu 5,011,472, uděleném 30.4.1991.

Komposice podle vynálezu může kromě účinných sloučenin také obsahovat další běžné farmaceuticky přijatelné ingredienty, obecně označované jako nosiče nebo ředidla, podle toho, jak je to potřebné nebo žádoucí. Jakákoliv z komposic podle tohoto vynálezu může být stabilizována přísadou antioxidantu jako je kyselina askorbová nebo jiným vhodným stabilizátorem. K přípravě takových kompozic v potřebných dávkových formách se dá použít známých metod.

Sloučenina podle tohoto vynálezu se dá podávat jako samostatná farmaceuticky účinná látka nebo v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmaceutickými přísadami, pokud kombinace nezpůsobují žádný nepřijatelný nežádoucí efekt. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu tt · · · · · se dají kombinovat se známými látkami proti obesitě nebo s látkami pro jiné indikace a podobně, a stejně tak s příměsemi a jejich kombinacemi.

Sloučeniny vzorce 1 se také mohou použít ve formě volné base nebo v komposici, ve výzkumných a diagnostických nebo v analytických referenčních standardech a podobně. Proto jsou součástí vynálezu komposice, které obsahují slisovaný inertní nosič a účinné množství sloučeniny vzorce I, nebo její soli nebo jejího esteru. Inertní nosič je jakýkoliv materiál, který neruší sloučeninu, která se má uvést do nosiče a který poskytuje podklad, nosný prostředek, objemový materiál, značící materiál a podobně, pro sloučeninu, která má být přítomna v nosiči. Účinné množství sloučeniny je takové množství, které poskytuje výsledek nebo má vykazuje vliv na některou proceduru, která se provádí .

Následující specifické příklady se uvádějí pouze pro ilustraci vynálezů, které jsou zde popsány, ale neměly by být vnímány jako zadávající důvod k jakémukoliv omezení vynálezu.

Nové sloučeniny, použitelné při terapeutických způsobech podle tohoto vynálezu, se připravují obvyklými způsoby organické chemie. Pokud není uvedeno jinak, použitá reakční činidla a rozpouštědla byla získána od obchodních dodavatelů a byla použita bez dalšího čištění.

Teploty tání byly zjišťovány v otevřené kapiláře a nejsou upravovány. *H NMR spektra byla měřena při 300 MHz pomocí spektrometru General Electric GEOMEGA 300. Chemické posuny jsou uváděny v ppm (parts per million) (δ) hodnot vůči tetramethylsilanu jako vnitřnímu standardu. Hodnoty spinu jsou uváděny pomocí následujících zkratek: singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q), multiplet (m) a široký (br). Konstanty jsou v Hertzech.

FAB hmotnostní spektra (ostřelování rychlými atomy) byla měřena pomocí spektrometru Kratos Concept 1; hmotnostní spektra El a spektra chemické ionizace (CI) byla měřena pomocí spektrometru Hewlett-Packard MS (HP5989A); spektra LC-MS byla měřena pomocí spektrometru Finningan MAT LCQ. Pokud není uvedeno jinak, byla hmotnostní spektra získána metodou FAB.

Chromatografie na tenké vrstvě byla prováděna na silikagelových destičkách s použitím následujících systémů rozpouštědel; (A) 50:50 hexan/ethylacetát; (B) 33:67 hexan/ethylacetát; (C) ethylacetát; (D) 45:45:10 hexan/ethylacetát/methanol; (E) tetrahydrofuran (THF).

Příklady syntéz sloučenin podle vynálezu

PŘÍKLAD 1

5-Acetyl-2-chlorpyridin

Do baňky s kulatým dnem, obsahující chlorid hořečnatý (3,8 g, 40 mmol) v bezvodém toluenu (46 ml) byly předloženy triethylamin (19 ml, 0,14 mol) a dimethylmalonát (7,8 ml, 59 mmol). Směs byla míchána při 25 °C po dobu 1 h. K uvedené směsi byl pomalu přidán roztok 6-chlornikotinylchloridu (10 g, 57 mmol) v bezvodém toluenu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 1 h, pak byla do reakční směsi pomalu přidána koncentrovaná HCI (16 ml). Dále byl přidán diethylether (300 ml) a organická vrstva byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a zahuštěna čímž se získal olej. Produkt byl rozmíchán v hexanech (200 ml), načež vznikl bílý prášek (12,7 g). Prášek byl podroben působení DMSO (31 ml) a vody (1 ml). Reakční směs byla míchána a zahřívána na 165 °C po dobu 2 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna diethyletherem (250 ml) a promyta vodou (4 x200 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, čímž se získala bílá pevná látka. Produkt byl přečištěn průchodem přes silikagelové lože (5% diethylether/hexan), čímž vznikla bílá pevná látka (6,0 g, 68%). R_f = 0,2 (CH₂C1₂); t.t. 100-102°C; ‘H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,94 (s, ÍH), 8,20 (dd, J = 6, 9 Hz, ÍH), 7,44 (d, J = 8 Hz, ÍH), 2,63 (s, 3 H); MS (El) m/z 155 (M⁺).

PŘÍKLAD 2

6-Acetyl tetrazolof 1,5a1pyridin

Roztok 5-acetyl-2-chlorpyridin (500 mg, 3,2 mmol) v ethanolu (8 ml) a voda (3 ml) byly opatrně podrobeny působení azidu sodného (0,42 g,

6,4 mmol). Po kapkách byla přidána při pokojové teplotě koncentrovaná HCl (0,4 ml). Reakční směs byla refluxována po dobu 16 h, a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Po kapkách byl přidán nasycený roztok NaHCCh, až se dosáhlo pH = 7. Byl přidán dichlormethan (100 ml) a reakční směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO,t), filtrována a zahuštěna, čímž se získala bílá pevná látka (390 mg, 75%).

Rr = 0,1 (CH₂C1₂); t.t. 156-158°C; ^]H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,44 (s, ÍH), 8,23 (dd, J = 8, 10 Hz, ÍH), 8,09 (dd, J = 9, 10 Hz, ÍH), 2,75 (s, 3 H); MS (El) m/z 162 (M⁺).

• · • · · · • · · · ·

PŘÍKLAD 3

6-Bromacetyltetrazoloí 1,5alpyridin

6-Acetyl tetrazolo[l,5a] pyridin (10 g, 62 mmol) v kyselině octové (160 ml) byl podroben působení30% HBr v kyselině octové (14,7 ml,

247 mmol) při 0 °C. Byl pomalu přidán N-bromsukcimid (11 g, 62 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 30 minut. Pomalu byly přidány další 4 ekvivalenty 30% HBr v octové kyseliny (14,7 ml, 247 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu. Po 3 hodinách byla reakční směs zředěna ethylacetátem (500 ml) a promyta vodou (3 x 300 ml) Organická vrstva byla sušena (MgSO₄), filtrována a zahuštěna, čímž se získal olej. Do tohoto oleje byly přidány hexany (75 ml) a dichlormethan (10 ml) a byla znovu zahuštěna, čímž se získala žlutá pevná látka (12,8 g, 86%). R_t· = 0,2 (CH?CL); t.t. 108-110 °C; 'H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10,2 (s, IH), 8,29 (dd, J = 9, 10 Hz, IH), 8,18 (dd, J = 8, 10 Hz, IH), 5,06 (s, 2H); MS (cz) m/z 241 (MH⁺).

PŘÍKLAD 4

(R)-2-(tetrazoloí 1,5alnynd-6-yl)oxiran • · · · « · • · ·

Jl

K 6-Bromacetyltetrazolo[l ,5a]pyridinu (55 g, 0,23 mol) byl přidán ethanol (400 ml) a směs byla pomalu podrobena působení borohydridu sodného (17 g, 0,46 mol) při 0 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu po dobu 1 h. K reakční směsi pak byl přidán ethylacetát (400 ml) a IN NaOH (400 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, sušena (MgSO4), filtrována a zahuštěna, aby se odehnaly olejovité zbytky. Mžiková chromatografie (10% acetonitril v hexanu) poskytla špinavě bílý pevný produkt (17 g, 46%). Racemát byl oddělen pomocí Diacel Chiralpakovy AS kolony (100% MeOH, 1,0 ml/min.), což poskytlo (R)-2-(tetrazolo[l,5a]pyrid-6-yl)oxiran (7 g) v 99% ee. Rf - 0,16 (CH2CL); t.t. 106-8 °C; ’H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 9,38 (s, IH), 8,17 (d, J = 9, Hz, IH), 8,17 (dd, J = 8, 10 Hz, IH), 4,16 (m, IH), 3,22 (m; IH), 3,09 (m, IH); MS (El) m/z 162 (M⁺); [a]²² = +6,0.

PŘÍKLAD 5

3-(2-Chloracetyl)pyridin hydrochlorid

K roztoku 3-acetylpyridinu (100 g, 0,83 molů) v diethyletheru (11) byl přidán za silného míchání IN chlorovodík v etheru (950 ml). Vysrážené pevné složky byly zfiltrovány, promyty etherem a sušeny. Hydrochloridová sůl (129 g, 0,83 mol) byla převedena do a 5 1 reaktoru, vybaveného mechanickým míchadlem a byla rozpuštěna v IN HCI v kyselině octové (830 ml). Směs byla míchána, dokud nevznikl čirý roztok, Pak byl přidán N-chlorsukcinimid (111 g, 0,83 mol), což mělo za následek vytvoření žluté směsi. Roztok byl míchán při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, přičemž • · ··«· ·· · ·· ··· · · · · ··· ·«··· ·· · · · ·· ··· ·· ··· «· · se postupně přeměnil na bezbarvou suspensí. Pevné látky byly odděleny filtrací a promyty etherem; filtrát byl přes noc podroben působení N-chlorsukcinimidu (80 g, 0,6 mole) a byl odebrán další produkt, čímž vznikla bílá pevná látka (152 g, 95%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,3 (br s, IH), 9,27 (s, IH), 8,96 (d, IH, J = 5,1Hz), 8,62 (d, IH, J = 9,9 Hz), 7,89 (m, IH), 5,30 (s, 2H); MS (El) m/z 155 (M⁺).

PŘÍKLAD 6

fR)-Chlormethyl-3-pyridinmethanol

Míchaná, vychlazená (-10 °C) suspense 3-(2-chloracetyl)pyridin hydrochloridu (250 g, 1,6 mole) v methanolu (1,5 1) byla opatrně podrobena působení borohydridu sodného (74 g, 1,95 molu) v průběhu 1 hodiny. Výsledná žlutá suspense byla míchána po dobu dalších 40 minut a byla prudce zchlazena nalitím vody (500 ml). Takto získaná směs pak byla zahuštěna ve vakuu, aby se odstranily methanol, zředěná voda a zneutralizována kyselinou octovou. Dvoufázová směs byla extrahována ethylacetátem, sušena (Na₂SC>4), filtrována a zahuštěna ve vakuu . Surová racemická směs byla přečištěna silikagelovou chromatografií (ethylacetát/hexan), čímž se získalo 146,5 g žlutého oleje, který byl opět rozpuštěn a dělen chirální chromatografií, čímž se získal čistý enantiomer jako temně oranžový olej, 75 g (obsahující residua rozpouštědla). 'H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,58 (s, IH), 8,53 (d, IH, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,32 (m, IH) , 4,96 (m, IH), 3,71 (m, IH); MS (CI) m/z 158 (MH⁺).

• « · · · I r » · » · · r ·

PŘIKLAD 7

(R)-(Pyrid-3-vl)oxiran

K roztoku (R)-chlormethyl-3-pyridinmethanolu (74 g, 0,47 molů) v acetonu (2 1) byl přidán uhličitan draselný (300 g, 2,2 molů). Míchaná směs pak byla zahřívána pod refluxem 18 hodin, a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Temně rudá suspense byla filtrována a filtrát byl zahuštěn do sucha ve vakuu. Mžiková chromatografie (silikagel, 0-5% methanol/dichlormethan) poskytla (26 g, 46%) oranžového oleje. *H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ 8,56 (m, 2H), 7,53 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,28 (m, IH), 3,88 (m,

IH), 3,18 (t, IH, J = 4,8 Hz), 2,81 (m, IH); MS (EI) m/z 121 (M⁺).

PŘÍKLAD 8

HO2C

4-Oxo-4H-chromen-2-karboxylová kyselina

Směs diethyloxalátu (110 ml, 810 mmol) a 2'-hydroxyacetofenonu (44 ml, 365 mmol) byla přidána v průběhu 20 minut k roztoku ethoxidu sodného (76 g, 1,11 mol) v ethanolu (600 ml). Směs byla zahřívána na 80°C na dobu jedné hodiny a pak ochlazena na pokojovou teplotu. Byly přidány Voda (500 ml) a diethyl ether (600 ml) a směs byla okyselena na pH = 2 koncentrovanou HCI. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla dále extrahována diethyletherem (2x). Spojená organická fáze byla promyta «···*· »· t · · • 9 » e r »· *»♦· «···· 9 * 9 · · • · 9 9 9 9 » · · ·

9 9 9 9 9 9 9

999 99 999 99 · nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x), sušena (MgSCH) a zahuštěna, čímž se získala olejově hnědá pevná látka.

Pevná látka byla míchána s ledovou octovou kyselinou (440 ml) a koncentrovanou HCl (110 ml) a zahřívána na 85°C přes noc. Získaná směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, zředěna voda (550 ml) a filtrována. Pevné složky byly promyty vodou (2 x 125 ml) a sušeny ve vakuové sušárně, čímž se získal purpurový pevný produkt (58 g, 83%). t.t. 260-261 °C; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,03 (m, IH), 7,85 (m, IH), 7,71 (m, IH), 7,51 (m, IH), 6,89 (s, IH).

PŘÍKLAD 9

HO₂C (±)-Chroman-2-karboxylová kyselina

Směs sloučeniny z příkladu 8 (20,0 g, 105 mmol) a 10% palladia na aktivním uhlí (2,0 g) v kyselině octové (200 ml) byla umístěno pod tlak vodíku (414 kPa) v Parrově hydrogenačním autoklávu. Po 22,5 hodinách byla směs z vodíkové atmosféry vyjmuta a zfiltrována přes Celitové lože. Celitové lože bylo promyto ethylacetátem (800 ml) a spojený filtrát byl zahuštěn,čímž se získal hnědý olej. Tento olej byl rozpuštěn v ethylacetátu (500 ml) a extrahován nasyceným NaHCO₃ (4 x 125 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH = 2 koncentrovanou HCl a extrahována ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojená organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušen (MgSCL) a zahuštěn čímž byla získána bezbarvá pevná látka (18,0 g, 96%). t.t. 97,5-99°C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 12,96 (br s, IH), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 6,4 Hz, J = 3,9 Hz, IH), 2,73 (m, IH), 2,63 (m, IH), 2,03 (m, 2H).

PŘÍKLAD 10 ··« · · · · · · * ····· » · · ·· • 9 · · · · ♦ 9 ♦ «

(±)-6-Formylchroman-2-karboxylová kyselina

Roztok sloučeniny z příkladu 9 (11,5 g, 64,5 mmol) v dichlormethan (60 ml) byl přidán ke chlazené (-10°C) směsi chloridu hlinitého (21,5 g,

161 mmol) v dichlormethanu (30 ml). Tato směs byla ochlazena na -30°C po dobu 20 minut a byl k ní po kapkách v průběhu jedné hodiny přidán dichlormethyl methyl ether (11,7 ml, 129 mmol). Po dalších 45 minutách byla směs nalita na směs ledu (325 ml) a koncentrované HCI (5 ml). Takto získaná směs byla filtrována a filtrát byl odstraněn. Oddělené pevné látky byly rozpuštěny v tetrahydrofuranu. Tento tetrahydrofuranový roztok byl sušen (MgSO₄) a zahuštěn, čímž se získala pevná látka. Tato pevná látka byla promyta dichlormethanem (3 x 25 ml) a sušena ve vakuu při pokojové teplotě, čímž se získala světle hnědá pevná látka (4,34-g, 33%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,17 (br s, IH), 9,81 (s, IH), 7,64 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, IH), 4,94 (t, J = 5,0 Hz, IH); 2,87 (m, IH), 2,68 (m, IH), 2,14 (m, 2H); MS (FAB) m/z 207 (MH⁺).

PŘÍKLAD 11 .CHO

H₂NOC O

Amid (±)-6-formylchroman-2-karboxylové kyseliny

Oxalyl chloride (1,36 ml, 15,6 mmol) byl po kapkách přidán ke chlazenému (0°C) roztoku sloučeniny z příkladu 10 (2,15 g, 10,4 mmol) a dimethylformamidu (1 kapka) v tetrahydrofuranu (40 ml). Tato směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu dvou hodin a pak zahuštěna ve vakuu na objem 20 ml. Získaný roztok byl ochlazen na -78°C a na uvedené směsi byl po dobu dvou minut kondenzován amoniak. Směs byla zahřáta na pokojovou teplotu, která byla udržována po dobu tří hodin, zředěna vodou (70 ml) a extrahována chloroformem (3 x 70 ml). Spojená organická fáze byla sušena (MgSCh) a zahuštěna, čímž se získala bílá pevná látka (1,79 g, 84%). *H NMR (300 MHz, CDCb)69,86 (s, ÍH), 7,66 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 6,5 (br s, ÍH), 5,7 (br s, ÍH), 4,62 (dd, J = 9,4 Hz, J = 3,1Hz, ÍH), 2,89 (m, 2H), 2,46 (m, ÍH), 2,11 (m, 1H); MS (El) m/z 205 (M⁺); R_f = 0,2 (A).

PŘÍKLAD 12 (±)-6-Formyl-chroman-2-karbonitril

Ke chlazenému (0°C) roztoku sloučeniny z přikladu 11 (1,50 g, 7,32 mmol) a triethylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán po kapkách Trifluoracetanhydrid (1,14 ml, 8,05 mmol).Vzniklá směs byla zahřáta na pokojovou teplotu. Po 40 minutách byla směs zředěna chloroformem a promyta vodou, vodnou chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSCL) a zahuštěna, čímž se získal olej (1,30 g, 95%). *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 9,86 (s, ÍH), 7,72 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,6 Hz, ÍH), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H); MS (Cl) m/z 188 (MH⁺); R_f = 0,8 (B).

PŘÍKLAD 13 ······ ·« · ·· ··· ·«·· ··« ····· ·· · · ·

(±)-2-Kyano-chroman-6-karboxvlová kyselina

Roztok chlorečnanu sodného (1,18 g, 10,5 mmol, technická čistota) v pH = 3,5 pufru (7 ml x 1,3 M) byl přidán k roztoku sloučeniny z příkladu 12 (1,30 g, 6,97 mmol) a 2-methyl-2-butenu (7 ml) v 2-methyl-2-propanolu (30 ml). Po míchání přes noc byla směs upravena na pH = 10 vodným roztokem hydroxidu sodného a organické podíly byly odstraněny ve vakuu. Vodná fáze pak byla extrahována hexany, bylo upraveno její pH na pH = 3 vodným roztokem HCl a byla extrahována chloroformem a pak ethylacetátem. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a zahuštěna, čímž se získala bílá pevná látka (1,21 g, 85%). *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 12,7 (br s, ÍH), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, ÍH), 7,71 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, ÍH), 5,61 (t, J = 4,4 Hz, ÍH), 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H); MS (El) m/z 203 (M⁺); R_f = 0,2 (C).

PŘÍKLAD 14 ^^C°2Et (±)-2-Kvano-chroman-6-karboxylová kyselina ethyl ester • · « · • « k · k « r · * · >

• · » · ♦ ♦ · k · k k k > · k » · k ·> · k a» ·· k · ♦

1,8-Diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (435 ml, 2,91 mmol} byl přidán k roztoku sloučeniny z příkladu 13 (591 mg, 2,91 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 10 minutách byl přidán ethyljodid (466 ml, 5,82 mmol). Po míchání přes noc byla směs zředěna vodou (25 ml) a extrahována diethyl etherem (3 x 25 ml). Organická fáze byla promyta nasycený vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO₄) a zahuštěna. Silikagelová chromatografie (67:33 hexany/ethylacetát) poskytla bezbarvý olej (523 mg, 78%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,78 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,73 (dd,

J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, IH}, 6,98 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,62 (t, J = 4,6 Hz, IH), 4,27 (q, J = 7,1Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (El) m/z 231 (M⁺); Rf = 0,7 (A).

PŘÍKLAD 15

NC f±)-(El-3-(2-Kyano-chroman-6-vl)-prop-2-enová kyselina ethyl ester

Směs sloučeniny z příkladu 12 (807 mg, 4,32 mmol) a (karbethoxymethylen)trifenylfosforanu (2,25 g, 6,47 mmol) v tetrahydrofuran (25 ml) byla zahřívána pod refluxem. po dobu 72 hodin. Směs pak byla zředěna ethylacetátem, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu amonného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena (MgSO₄) a zahuštěna. Silikagelová chromatografie (50:50 hexany/ethylacetát) poskytla bílou pevnou látku (953 mg, 86%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,54 (m, 3 H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, IH), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, IH), 5,58 (t, J = 4,6 Hz, IH), 4,16 (q, J = 7,1Hz; 2H), 2,85 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). MS (CI) m/z 258 (MH⁺); R_f=0,7(A).

PŘÍKLAD 16 ····«· *· * ·· · ··· ···· · · · · ····· ·· · · · · • · *»»· ··· · ·«· ·· · · · ·· · · ·

HCI .C0₂Et

H₂N '0' (±)-2-Aminomethvl-chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester hydrochlorid

Směs sloučeniny z příkladu 14 (570 mg, 2,47 mmol), koncentrované HCI (2 ml) a 10% palladia na aktivním uhlí (300 mg) v ethyl alkoholu (120 ml) byla umístěna pod vodík o tlaku (310 kPa) v Parrově hydrogenačním autoklávu. po 18,5 hodinách byla směs z vodíkové atmosféry vyjmuta a zfiltrována přes lože Celitu. Celitové lože pak bylo promyto ethylalkoholem (400 ml) a spojený filtrát byl zahuštěn, čímž se získala pevná látka (670 mg, 100%). ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,2 (br s, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, IH), 4,35 (m, IH), 4,25 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,18 (m,

IH), 3,08 (m, IH), 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, IH), 1,71 (m, IH), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (EI) m/z 235 (M⁺).

Příklady 17 a 18 byly připraveny analogicky způsobu podle příkladu 16.

Příklad	Název	MS
17	(±)-3-(2-Aminomethyl-chroman-6-yl)- propionová kyselina, ethyl ester, hydrochlorid	264 (MH+)
18	(±)-2-Aminomethyl-chroman-6-karboxylová kyselina, hydrochlorid	(Cl) 207 (MH+)

PŘÍKLAD 19 •9999« 9 9 · 9 9

9 · 9 9 » · 999

9 9 9 9 «9 ♦ · · • 9 9 · 9 ·» 999 99- «·9

(±)-2-Aminomethyl-chroman-6-karboxvlová kyselina, benzyl ester.

hydrochlorid

Roztok sloučeniny z příkladu 18 (880 mg, 3,61 mmol) a kyseliny sírové (0,75 ml) v benzylalkoholu (35 ml) byl přes noc zahříván na 100°C. Směs byla zředěna diethyletherem, čímž vznikla bílá pevná látka. Tato pevná látka byla oddělena filtrací, rozpuštěna v ethylacetátu (80 ml) a promyta nasyceným roztokem NaHCCL (10 ml). Organická fáze byla zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (5 ml) a byl přidán roztok chlorovodíku v diethyletheru, což mělo za následek vznik sraženiny. Tato sraženina byla oddělena filtrací, čímž se získala bílá pevná látka (99 mg, 8%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,30 (br s, 3 H), 7,76 (m, • 2H), 7,38 (m, 4 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,30 (s, 2H), 4,35 (m, IH),

3,18 (m, IH), 3,07 (m, IH), 2,83 (m, 2H), 2,08 (m, IH), 1,71 (m, IH); MS (FAB) m/z 298 (MH⁺); Rf (volná báze) = 0,3 (C).

PŘÍKLAD 20

2-{ r(2R)-2-(3-Chlorfenvl)-2-hvdroxv-ethvlamino1methvl)chroman-6karboxylová kyselina, ethyl ester tt ·«·· ·· · · · ··· · « · ·«· ····* · · · ·· • « »··· ··· ·· ··· ·· »·· · · ···

Roztok sloučeniny z příkladu 16 (50 mg, 185 mmol), (R)-(+)-3-chlorstyrenoxidu (26 mg, 166 mmol), N,N-diisopropylethylaminu (32 ml, 185 mmol) a chloridu lithného v ethylalkohol (5 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 60 hodin. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, filtrována a zahuštěna ve vakuu. Silikagelová chromatografie (gradientová eluce od 67:33 hexany/ethylacetát do 50:50 hexany/ethylacetát a dále do 45:45:10 hexany/ethylacetát/methanol) poskytla bezbarvý olej (23 mg,

32%). ^!H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,69 (m, 2H), 7,32 (m, 4 H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, IH), 5,47 (m, IH), 4,65 (m, IH), 4,24 (q, J = 7,1Hz, 2H),

4,16 (m, IH), 2,9 - 2,6 (m, 5 H), 2,01 (m, IH), 1,67 (m, IH), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (FAB) m/z 390 (MH⁺); R_f = 0,3 (D).

Příklady 21 a 22 byly připraveny analogicky způsobu podle příkladu 20.

Příklad	Název	MS	TLC Rf
21	3-((2R)-2-{[2-(3-Chlorfenyl)-2- hydroxyethylamino)methyl}chroman-6-yl)- propionová kyselina, ethyl ester	418 (MH+)	0,4 (D)
22	(2R)-2'-{(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl- ethylamino]methyl}chroman-6-karboxylová kyselina, benzylester	419 (MH+)	0,2 (E)

PŘIKLAD 23

OH ,CO₂Et

HCI

2-í r(2R)-2-(3-Chlorfenvl)-2-hvdroxyethvlaminol-methyl)-chroman-6karboxylová kyselina, ethyl ester, hydrochlorid • · ···· ·· · · · » · · ·«·· · · · ····· ·· « · · «· ·*· » » · · · ·· · · ·

Roztok chlorovodíku v diethyletheru (10 ml x 1,0 M) byl přidán k roztoku sloučeniny z příkladu 20 v ethyl acetátu (5 ml). Sraženina byla odstraněna filtrací a sušena ve vakuu, čímž se získala bílá pevná látka (51 mg), t.t. 234-235°C; *H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9,1 (br m, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,41 (m, 4 H), 6,91 (d, J = 8,1Hz, IH), 6,35 (br s, IH), 5,06 (m, IH), 4,54 (m, IH), 4,26 (q, J = 7,1Hz, 2H), 3,35 (m, 4 H), 3,12 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 1,73 (m, IH), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3 H); MS (FAB) m/z 390 (MH⁺).

PŘÍKLAD 24

3-(2-(1( 2R)-2-(3-Chlorfenvl)-2-hvdroxvethylamino1methvH chroman-6-yl)-propionová kyselina, ethylester, hvdrochlorid

Titulní sloučenina byla připravena analogicky způsobu podle příkladu

23. t.t. 189-190°C. MS (FAB) m/z 418 (MH⁺)

PŘÍKLAD 25

3-(2-( l(2R)-2-(3-Chlorfenyl )-2-hydrox y-ethylaminol-methy 1) -chroman-6vPpropionát sodný, pentahydrát • · * 4 '

Roztok produktu z příkladu 20 (110 mg, 263 mmol) a hydroxidu sodného (180 mg, 4,5 mmol) v methanolu (10 ml) byl pres noc zahříván pod refluxem. Methanol byl odstraněn azeotropickou destilaci s vodou. Přečištěním pomocí HPLC (C18 silikagel s reversní fází) vznikla bílá pevná látka (15 mg, 11%). ^]H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,32 (m, 4 H), 6,83 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,82,55 (m, 7 H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); MS (FAB) m/z 390 (MH⁺ protonovaného karboxylátu).

PŘÍKLAD 26

2-{ [terč. Butoxykarbonyl-((2R)-2-hydroxy-2-pyridin-3-y lethvDaminolmethyl)chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester

Směs sloučenin z příkladu 16 (217 mg, 800 mmol), (R)-pyrid-3-yloxiranu (88 mg, 730 mmol), triethylaminu (125 ml) a lithia ve směsi ethanol/voda 88:12 (17 ml) byla zahřívána při refluxu po dobu pěti dnů. Takto získaná směs byla zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a ochlazen na 0°C. Byl přidán roztok di-terc.butyl dikarbonátu (276 ml, 1,20 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a byla zopakována operace s chlazením. Po dvou hodinách byl přidán methanol. Silikagelová chromatografie s gradientovou elucí od 67:33 hexan/ethylacetát do ethylacetátu) poskytla bezbarvý olej 58 mg, 16%). Rf=0,2 (C).

PŘÍKLAD 27

Ν ,CO₂£t

3-(2R)-2-( íterc. butoxykarbony 1-(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl ethyl jaminolmethyl )chroman-3-yl)propionová kyselina, ethyl ester

Titulní sloučenina byla připravena analogicky způsobu podle příkladu 26. MS (FAB) m/z 485 (MH⁺). R_f = 0,4 (D).

PŘÍKLAD 28

HO.

O

3-Jod-chroman-2-karboxylová kyselina

Směs sloučeniny z příkladu 20 (5,00g, 28,1 mmol) a chloridu zinečnatého (cca 5g) byla umístěna do baňky s kulatým dnem a byla k ní přidána ledová kyselina octová (150 ml) a pak dichlorjodičnan benzyltrimethylamonný (9,65 g, 28,1 mmol). Výsledná oranžová směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, a pak nalita do vody (300 ml). Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (3x). Spojené organické fáze byly sušeny (MgSO₄) a získaný produkt byl zahuštěn na olejovitý zbytek. Tento zbytek byl smíchán s vodou (150 ml), čímž vznikla ·· · · * · ·· · ·· • · · ···· · · · ····· ·· · · · • « ··*· ··« • · · · · ·· · · · ·· ··· suspense. Takto rozmíchané pevné látky byly odděleny filtrací, promyty vodou (2x) a produkt byl sušen, čímž vznikla bílá pevná látka (7,14 g, 84%). ’H NMR (300 MHz, aceton-d₆) δ 11,33 (s, ÍH), 7,39 (m, 2H), 6,65 (m, ÍH), 4,83 (m, ÍH), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H). MS (El) m/z 304 (M⁺).

PŘÍKLAD 29

6-(Ethoxvkarbonyl)chroman-2-karboxylová kyselina

Do dvouhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené refluxním chladičem byla umístěna sloučenina z příkladu 28 (1,05 g, 3,45 mmol) a palladium (II) acetát (23 mg, 0,10 mmol). Baňka byla umístěna pod atmosféru oxidu uhelnatého(100 kPa). Injekční stříkačkou pak byly přidány triethylamin (1,20 ml, 8,63 mmol) a absolutní ethanol (2,0 ml). Tmavá reakční směs pak byla zahřívána na 60 °C a míchána po dobu 60 h. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna ethylacetátem (100 ml). Výsledný tmavý roztok byl promyt postupně následujícími tekutinami: 7% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena (MgSO<) a zahuštěna na oranžový olej, který při ponechání v klidu krystaloval na nažloutlou pevnou látku (0,675 g, 81 %). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,03 (s, ÍH), 7,68 (m, 2H), 6,90 (m, ÍH), 4,89 (m, ÍH), 4,25 (q, J = 7,36 Hz, 2H), 2,82 (m, ÍH), 2,66 (m, ÍH), 1,28 (t, J = 6,98 Hz, 3 H); MS (Cl) m/z 251 (MH⁺).

• · · · ·

PŘÍKLAD 30

NC' '0' (±)-2-Kvano-chroman-6-karboxylová kyselina, ethyl ester

V baňce s kulatým dnem byla pod argonovou atmosférou míchána směs sloučeniny z příkladu 29 (0,600 g, 2,40 mmol) a N,N-dimethylformamidu (1 kapka) v tetrahydrofuranu (15 ml). Čirý roztok byl míchán při pokojové teplotě a injekční stříkačkou byl přidán oxalylchlorid (0,314 ml,

3,60 mmol). Takto získaná směs byla míchána po dobu 2 hodin a pak zahuštěna na přibližně 50% původního objemu. Výsledný roztok byl ochlazen na 0 °C a injekční stříkačkou byl přidán 0,5 M roztok amoniaku v

1,4-dioxanu (10 ml, 5,0 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při 0 °C. Reakční směs pak byla nalita na led s vodou (40 ml) a výsledná suspense byla extrahována chloroformem (3x). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným chloridem sodným, produkt byl sušen (MgSCL) a zahuštěn na oranžovou pevnou látku. Tato oranžová pevná látka byla rozpuštěna v tetrahydrofuran (5 ml) a triethylaminu (0,735 ml,

5,28 mmol) a ochlazena na 0 °C pod argonovou atmosférou. Po kapkách byl injekční stříkačkou přidán trifluoracetanhydrid (0,373 nl, 2,64 mmol), čímž vznikl purpurový roztok. Po přidání byla reakční směs nalita do okyselené vody a výsledná směs byla extrahována ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny (MgSCL) a produkt zahuštěn na purpurový olej. Silikagelová chromatografie (50:50 hexany/ethylacetát) poskytla oranžový olej (0,232 g, 42%). Analytická data jsou stejná jako v příkladu 14.

PŘÍKLAD 31

6-Γ(IE )-2-(Methoxykarbonyl )vinyllchroman-2-karboxy lová kyselina

Palladium (11) acetát (0,15 g, 0,66 mmol) a sloučenina z příkladu 28 (2,00 g, 6,58 mmol) byly umístěny do baňky s kulatým dnem pod argonovou atmosférou. Do baňky byl přidán l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml), dále methylakrylát (0,74 ml, 8,22 mmol) a triethylamín (2,29 ml, 16,5 mmol). Směs byla zahřáta na 70 °C a míchána po dobu 400 hodin. Pak byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a nalita do vody (70 ml). Směs byla extrahována ethyl acetátem (lx). Vodná vrstva pak byla okyselena l,0N vodnou HCI, což poskytlo zakalenou směs. Tato směs byla extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické podíly z druhé extrakce byly vysušeny (MgSO₄) a zahuštěny, což poskytlo nažloutlou pevnou látku (1,75 g, 100%). *H NMR (300 MHz, acetone-d6) δ 11,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,70 (s, 3 H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 2H); MS (ES) m/z 263 (MH⁺).

PŘÍKLAD 32

F2-(ethoxvkarbonyl)ethyllchroman-2-karboxylová kyselina

V baňce s kulatým dnem byla sloučenina z příkladu 31 (0,455 g, 1,74 mmol) míchána v bezvodém methanolu (10 ml) pod argonovou atmosférou. Byl přidán chlorid měďný (0,26 g, 2,6 mmol) a směs byla ochlazena na 0 °C. Pak byl přidán borohydrid sodný (0,457 g, 17,4 mmol) ve čtyřech podílech v průběhu 40 minut. Po přidání každého podílu byl pozorován vývin plynu. Výsledná černá směs byla míchána po dobu 15 min, a poté nalita do 100 ml vody. Vodná směs byla okyselena přidáním 1,0 N vodné HCI a extrahována ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy byly sušeny (MgSO₄), filtrovány přes celit a zahuštěny na bílou pevnou látku (0,412 g, 90%). ^lH NMR (300 MHz, aceton-d₆) δ 11,18 (s, IH), 6,90 (m, 2H), 6,72 (m, IH), 4,74 (m, IH), 3,57 (s, 3 H), 2,77 (m, 4 H), 2,55 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).

PŘÍKLAD 33

Formulace do tobolek se připraví z těchto složek;

Ethylester 2- {[(2R)-2-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino]methyl} chroman-6-karboxylová kyselina 40 mg

Škrob 109 mg

Stearát hořečnatý 1 mg

Složky se smísí, ponechají projít přes vhodné síto, a plní do tobolek z tvrdé želatiny.

PŘÍKLAD 34

Tableta se připraví z následujících složek:

(2-{[2-(6-Aminopyridin-3-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-methyl}-chromanyl)octová kyselina 25 mg

Mikrokrystalická celulosa 200 mg

Koloidní oxid křemičitý 10 mg

Stearová kyselina 5,0 mg

Složky se smísí a lisují do tvaru tablet.

Mělo by být zřejmé, že odborník v oboru může provést různé modifikace a obměny tohoto vynálezu, aniž by se odchýlil od myšlenky rozsahu vynálezu, jak je zde uveden.

ρν Logo -

Claims (14)

1. Sloučenina vzorce;

• · · · · ·· · · · ·· ···

OH

Nis

TX)—(CO)_nR^

R—Ar¹-CH-CH2-NR³-(CH2)m 0 (I) kde:

R je vodík, hydroxy, oxoskupina, halogen, Ci-Cio haloalkyl;

Ci-Cio alkyl, kyano, nitro, NR¹ R¹, SR¹, OR¹, SO2R², OCOR², NR’COR², COR², NR’SO2R², NR‘CO2R¹, Ci-Cio alkyl, fenyl, pyrrol nebo 5 nebo 6 členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatomy, zvolené ze souboru, do kterého patří O, S a N, přičemž každá skupina může být popřípadě substituována alespoň jednou skupinou, vybranou ze souboru, do kterého patři hydroxyskupina, halogen, kyanoskupina, NR¹ R¹, SR¹, trífluormethyl, OR¹, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, NR¹ COR², COR², SO2R², OCOR², NR¹ SO2R², NR¹ CO2R^!, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy a OR, a.každá cyklická skupina může popřípadě kondenzována s 5 členným heterocyklickým kruhem, obsahujícím od 1 do 4 heteroatomů, zvolených ze souboru, do kterého patří O, SaN, který je popřípadě kondenzovaný s fenylovým kruhem nebo popřípadě substituovaný oxokupinou;

R¹ je vodík, C1-C10 alkyl popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, zvolenými ze souboru, do kterého patří hydroxy, halogen, CO₂H,

C0₂Ci-Cio alkyl, S0₂C]-Cio alkyl, C1-C10 alkoxy; nebo C3-C₈ cykloalkyl, fenyl nebo naftyl, každý popřípadě substituovaný 1 až 4 • · · · · • · · • * substituenty, zvolenými ze souboru, do kterého patří halogen, nitro;

oxo, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkylthio;

• · · · » ·· ··· ·· ···

R² je R¹ nebo NR‘r';

HO

I

R³ je vodík, C1-C10 alkyl, COiR¹, nebo R-AÚ-CH-CHí-;

Ar¹ je fenyl nebo a 5 nebo 6 členný heterocyklickým kruhem s 1 až 4 heteroatomy, zvolenými ze souboru, do kterého patří O, S a N, přičemž každá skupina může být popřípadě kondenzovaný s 5 členný heterocyklickým kruhem, obsahujícím od 1 do 4 heteroatomů zvolených ze souboru, do kterého patří O, S a N, který je popřípadě kondenzovaný s fenylovým kruhem nebo je substituovaný oxokupinou;

m je 1,2 nebo 3; nje nezávisle v každém případě O, 1, nebo 2;

X je C1-C4 alkyl popřípadě substituovaný halogenem;

R⁴ je hydroxy, C1-C10 alkoxy, 0-R¹ nebo NR^lR*, a její farmaceuticky přijatelné soli a estery.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ar¹ je popřípadě substituovaný fenyl, pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl nebo pyrrolyl.

3. Sloučenina podle nároku 2, kde R³ je vodík a m je jedna.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde (X)_n-(CO)_nR⁴ je navázána na chromanovou skupinu v poloze 6, n je v prvním (X)_n nula a (CO)_nR⁴ je CO2R¹.

···*·· ·· · · · • · · ···· ··· ····· · · · · · • · ··· ·· ♦·· · · · · ·

5. Sloučenina podle nároku 1, kde -OH skupina ve sloučenině vzorce 1 je v konfiguraci R.

6. Sloučenina vhodná k přípravě sloučeniny vzorce 1, která má vzorec

HNR³-(CH2)_m O (X)n

Vzorec II/Sloučenina 2 kde,

O

I

R³ je vodík, C,-Cio alkyl, CO2R‘ nebo R-Ar^!-CH-CH2 m je 1, 2 nebo 3;

n je nezávisle v každém případě 0,1 nebo 2; a

R⁴ je hydroxy, O-R¹, Ci-Cio alkoxy nebo NR’r’.

7. Sloučenina podle nároku 6, kde skupina (X)_n-(CO)_nR⁴ je navázána na chromanovou skupinu v poloze 6, n je v prvním (X)n nula a (CO)nR⁴ je CO2R'

8. Způsob vyvolání agonistického účinku u beta-3 adrenergického receptoru u pacienta, který to potřebuje, pomocí podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.

····>« · · 9 ·· <»

9 9 · ···· 9 9 · ι» • · 9 9 · ·· · · · «

99 999 99 999 9 9 999

9. Farmaceutická komposice, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle nároku I v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

10. Komposice obsahující účinné množství sloučeniny podle nároku 1, v kombinaci s inertním nosičem.

11. Způsob léčení obesity u savců, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

12. Způsob léčení obesity u savců, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 9, nebo její soli nebo esteru.

13. Způsob léčení diabetů u savců, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.

14. Způsob léčení diabetů u savců, při kterém se pacientovi, který to potřebuje, podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 9, nebo její soli nebo esteru.