JP2001526282A - β−３アドレナリン受容体作用薬として有用なカルボキシル置換クロマン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、β−３受容体に仲介される症状の治療に有用である新規なカルボキシル置換クロマン誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 発明の分野 本発明は、新規なクロマン化合物、それらの製造のために有用な中間体、その
ような化合物を含有する製薬組成物、およびそのような組成物によるβ−３アド
レナリン受容体に媒介される症状を選択的に治療する方法に関する。

【０００２】 発明の背景 アドレナリン受容体（ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒもしくはａｄｒｅｎｅｒ
ｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）は、交感神経系の節後のアドレナリン作動性繊維に
よって神経支配される作動体器官上の部位であり、そしてα−アドレナリンおよ
びβ−アドレナリン受容体として分類される。α−アドレナリン受容体は、ノル
エピネフリン、およびフェノキシベンザミンやフェントラミンのような遮断薬に
応答し、一方、β−アドレナリン受容体は、エピネフリン、およびプロプラノロ
ールのような遮断薬に応答する。

【０００３】 β−アドレナリン受容体は、β−１、β−２およびβ−３アドレナリン受容体
として下位分類される。β−１刺激は、心臓刺激を惹起し、一方、β−２刺激は
、気管支拡張および血管拡張を惹起する。

【０００４】 β−３受容体は、白色および褐色脂肪細胞の細胞表面に見い出され、それらの
刺激は、脂肪分解とエネルギー消費の両方を促進する。β−３アドレナリン受容
体に選択的な作用薬は、哺乳類における過血糖症（糖尿病）および肥満症の治療
、ならびに胃腸障害および神経織発生炎症の治療において有用であることが知ら
れている（米国特許第５，５６１，１４２号）。その上、それらは、哺乳類にお
いて、トリグリセリドおよびコレステロールレベルを低下し、そして高密度リポ
タンパク質レベルを上昇することが知られている（米国特許第５，４５１，６７
７号）。したがって、それらは、過トリグリセリド血症、過コレステロール血症
のような症状の治療、および高密度リポタンパク質レベルの低下において、なら
びに動脈硬化性および心臓血管性疾患および関連症状の治療において有用である
。

【０００５】 β−アドレナリン受容体に選択的である作用薬によるそのような慢性疾患の治
療は、心拍数（β−１）および筋振顫（β−２）の増大のような、β−１もしく
はβ−２受容体刺激によって惹起される望ましくない副作用の可能性を減少させ
る。ある種の新規なクロマン誘導体が、選択性β−３作用薬として有効であり、
そしてβ−３媒介症状の治療に有用であることが、ここに見い出された。

【０００６】 発明の詳細な記述 本発明は、特に、式Ｉ：

【０００７】

【化５】

【０００８】 ［式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ ₁₀ アルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ¹Ｒ¹、ＳＲ¹、ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ²、ＯＣＯＲ² 、ＮＲ¹ＣＯＲ²、ＣＯＲ²、ＮＲ¹ＳＯ₂Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯ₂Ｒ¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル
、フェニル、ピロール、またはＯ，ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子１〜４個
をもつ５もしくは６員の複素環式環であり、各部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、
シアノ、ＮＲ¹Ｒ¹、ＳＲ¹、トリフルオロメチル、ＯＲ¹、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキ
ル、フェニル、ＮＲ¹ＣＯＲ²、ＣＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、ＯＣＯＲ²、ＮＲ¹ＳＯ₂Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯ₂Ｒ¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、およびＯＲによ って場合によっては置換されており、そして各環部分は、Ｏ，ＳおよびＮから選
ばれるヘテロ原子１〜４個を含有する５員の複素環式環に場合によっては縮合さ
れており、この縮合複素環式環は、場合によってはフェニル環に縮合されるか、
または場合によってはオキソによって置換されており； Ｒ¹は、水素、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選ばれる置換基 １〜４個によって置換されているＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；または場合によってはハ ロゲン、ニトロ、オキソ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキルチオから選ばれる置換基１〜４個によって各々置換されているＣ₃−Ｃ ₈ シクロアルキル、フェニルもしくはナフチルであり； Ｒ²は、Ｒ¹もしくはＮＲ¹Ｒ¹であり； Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹、もしくは

【０００９】

【化６】

【００１０】 であり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子１〜４個を もつ５もしくは６員の複素環式環であり、各部分は、Ｏ，ＳおよびＮから選ばれ
るヘテロ原子１〜４個を含有する５員の複素環式環に場合によっては縮合されて
いて、この縮合複素環式環は、場合によってはフェニル環に縮合されるか、また
はオキソによって置換されており； ｍは、１，２もしくは３であり； ｎは、独立して各場合、０，１もしくは２であり； Ｘは、場合によってはハロゲンによって置換されているＣ₁−Ｃ₄アルキルであり
； Ｒ⁴は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｏ−Ｒ¹もしくはＮＲ¹Ｒ¹である］ のクロマン化合物ならびにその製薬的に許容しうる塩およびエステルに関する。

【００１１】 先に特定された用語は、一貫して次の意味をもつ： Ｃ₁−Ｃ₄アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルキルは、各々、炭素原子１〜約４個ま たは１〜約１０個をそれぞれもつ直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を意味し、これ
らは、飽和、不飽和もしくは部分飽和であってもよい。そのような基は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにビニル、アリル、プロピニル、ブテニル、ブ
タジエニル、イソプロペニル、メチレニル、エチレニル、プロピエニル、エチニ
ルおよびそれに類するものを含む。

【００１２】 Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアルキルは、炭素原子約１〜約１０個をもつ直鎖もしくは分枝 鎖アルキル基を意味し、これらのアルキル基は、ハロゲン原子１個以上によって
置換されており、そしてトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオ
ロエチル、フルオロメチル、６−クロロヘキシルおよびそれに類するような基を
含む。

【００１３】 用語Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシは、炭素原子１〜約１０個と酸素原子少なくとも１ 個をもつ直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ基を意味し、この場合いずれのＣ−Ｃ結
合も、飽和もしくは不飽和であってもよく、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシおよびそれに類するような基を含む。

【００１４】 Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルは、炭素原子３〜約８個の飽和単環式アルキル基を意
味し、そしてシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびそれに類
するような基を含む。

【００１５】 Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオは、ＣおよびＳから選ばれる原子１〜約１０個をもち 、そしてＳ原子少なくとも１個以上を含有する直鎖もしくは分枝鎖チオアルキル
基を意味し、そしてチオメチル、チオエチル、２−チオプロピル、２，４−ジチ
オヘキシル、８−メチル−２，４−ジチアエタンおよびそれに類するような基を
含む。

【００１６】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。

【００１７】 Ａｒ¹は、フェニル、およびピリジル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル 、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、チア
ジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベン
ゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジニル、ベンズイソキサゾ
リル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、テ
トラヒドロキノリニル、フルロピリジン、チエノピリジン、２−テトラゾロ−［
１，５ａ］ピリジン−６−イル、ベンゾフラニル、カルバゾリル、ジベンゾチオ
フラニル、２−テトラゾロ−［１，５ａ］ピリジン−６−イルおよびそれに類す
るような複素環式基を含む。

【００１８】 Ｃ₁−Ｃ₁₀ヘテロアルキルは、Ｃ，Ｎ，ＯおよびＳから選ばれる原子１〜約１ ０個をもち、そしてヘテロ原子少なくとも１個を含有する直鎖もしくは分枝鎖の
飽和もしくは不飽和ヘテロアルキル基を意味し、そしてエーテル、アミン、スル
フィドおよびそれに類するような基を含む。

【００１９】 いかなる基も置換されていると記述される場合は、それは、部分上のすべての
可能な位置に配置されてもよい指示された置換基１個以上をもつことができる。
いかなる部分においても置換基２個以上が存在する場合は、各用語は、各存在に
おいて、すべて他のものと独立して定義されるであろう。例えば、ＮＲ¹Ｒ¹は、
ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃およびそれに類するものを表し
てもよい。

【００２０】 −（Ｘ）_n−（ＣＯ）_nＲ₄側鎖は、クロマン部分のフェニル部分におけるすべ ての可能な位置において、クロマン部分に結合されてもよい。

【００２１】 本発明の化合物の具体的に説明できる例は、次の式Ｉの化合物を含む： ２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−
メチル｝−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル、 ｛２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−クロマン−６−イル｝−酢酸、 ３−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−
メチル］−クロマン−６−イル｝−プロピオン酸エチルエステル、 ３−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−
メチル］−クロマン−６−イル｝−プロピオン酸、 ２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル
アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル、 ２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル
アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸、 （２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−酢酸エチルエステル、 （２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ
ルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−酢酸、 ３−（２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
エチルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸エチルエステ
ル、 ３−（２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−
エチルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸、 ２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−
メチル｝−クロマン−６−カルボン酸、 （２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］
−メチル｝−クロマン−６−イル）−酢酸エチルエステル、 （２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］
−メチル｝−クロマン−６−イル）−酢酸、 ３−（２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸エチルエステル、 ３−（２−｛［２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸、 ２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル
］−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル、 ２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル
］−クロマン−６−カルボン酸、 ｛２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メチ
ル］−クロマン−６−イル｝−酢酸エチルエステル、 ２−｛［２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］
−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸、 ２−［（２−ヒドロキシ−２−テトラゾロ［１，５ａ］ピリジン−６−イル−
エチルアミノ）−メチル］−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル、 ４−（２−｛［２−（４−アセチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルア
ミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−｛２−［（２−ヒ
ドロキシ−２−ピリミジン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−クロマン−
６−イル｝−アセトアミド、 ４−（２−｛［２−（３−シアノ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミ
ノ］−メチル｝−クロマン−８−イル）−酪酸ペンチルエステル、 Ｎ−エチル−４−｛２−［（２−ヒドロキシ−２−ピリミジン−２−イル−エ
チルアミノ）−メチル］−クロマン−６−イル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド、 エチル（２Ｅ）−３−（２−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピ
リジル）エチル）アミノ］メチル｝（２Ｓ）クロマン−６−イル）プロプ−２−
エノエート、 （２Ｅ）−３−（２−（｛［（２Ｒ）−２−（６−アミノ（３−ピリジル））
−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝メチル）（２Ｓ）クロマン−６−イル］プロ
プ−２−エノイクアシド、 （２Ｚ）−３−（２−｛［（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル
）エチル）アミノ］メチル｝（２Ｓ）クロマン−６−イル）プロプ−２−エナミ
ド。

【００２２】 ほとんどのクラスの治療的に有効な化合物について真実であるように、特に有
効であるある種のサブクラスおよびある特定の種が、他のもの以上に好適である
。この場合には、好適である式Ｉの化合物は、Ａｒ¹が、場合によってはハロ、 ヒドロキシ、アセチル、シアノ、アルキルもしくはアミノによって置換されてい
るフェニル、ピリジルもしくはピリミジニルであり、Ｒ³が水素であり、ｍが１ であり、（Ｘ）_n部分についてｎが０であり、（ＣＯ）_nＲ⁴が、ＣＯ₂Ｒ¹であり 、そしてクロマン部分の６位に結合されている、そのような化合物を含む。

【００２３】 式Ｉの化合物の代表的な塩は、例えば、当該技術分野において周知である手段
によって、無機もしくは有機の酸もしくは塩基から形成される慣用の無毒な塩お
よび第４級アンモニウム塩を含む。例えば、酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、ア
ルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、
重炭酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、シ
クロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、
フマール酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタノン酸、ヘ
キサノン酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンス
ルホン酸、イタコン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２
−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、
過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コ
ハク酸、スルホン酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸との
塩を含む。

【００２４】 塩基の塩は、アルカリ金属塩、例えばカリウムおよびナトリウム塩、カリウム
、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、および有機塩
基とのアンモニウム塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ
−グルカミンを含む。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物
、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物
；ジアルキル硫酸エステル、例えばジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸エス
テル；およびジアミル硫酸エステル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリ
ル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物、アラルキルハ
ロゲン化物、例えばベンジルおよびフェネチル臭化物、およびその他の作用剤に
より第４級化されてもよい。

【００２５】 本発明におけるエステルは、無毒な、製薬的に許容しうるエステル、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルもしくはペンチル
エステルのようなアルキルエステルである。フェニル−Ｃ₁−Ｃ₅アルキルのよう
なさらなるエステルが使用されてもよいが、メチルエステルが好適である。式Ｉ
の化合物は、適当な無水物、カルボン酸もしくは酸塩化物と式Ｉの化合物のアル
コール基を反応させることを含む種々の慣用の操作によってエステル化されても
よい。適当な無水物は、アシル化触媒、例えば１，８−ビス［ジメチルアミノ］
ナフタレンもしくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下でアルコールと反
応される。適当なカルボン酸は、脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミドまたは水
の除去によって反応を推進するために使用される他の水溶性脱水剤、および場合
によってはアシル化触媒の存在下でアルコールと反応することができる。また、
エステル化は、無水トリフルオロ酢酸、および場合によってはピリジンの存在下
、またはピリジンとともにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールの存在下で、適当
なカルボン酸を用いて達成できる。酸塩化物とアルコールとの反応は、アシル化
触媒、例えば４−ＤＭＡＰもしくはピリジンを用いて実施される。

【００２６】 式Ｉの化合物における感受性もしくは反応性基は、エステルを形成するための
いかなる上記方法の間も、保護される必要があり、そして当該技術分野において
周知の慣用の方法によって、保護基が付加され、そして除去されてもよい。

【００２７】 当業者は、アルコールのエステル化のこれらの方法ならびに他の方法を成功裏
に実施する手段を容易に知ることができるであろう。

【００２８】 本発明の化合物は、不斉中心の性質か、または束縛回転か、いずれによっても
異性体の形態で存在することができる。分割されても、純粋でも、部分的に純粋
でも、またはラセミ混合物の状態ても、本発明の化合物のすべての異性体は、本
発明の範囲内に包含される。Ａｒ¹側鎖上のヒドロキシ成分が、Ｒ配置（式Ｉに おいて描かれるような平面より上）に存在する式Ｉの化合物が好適である。該異
性体の精製および該異性体混合物の分割は、当該技術分野で既知の標準技術によ
って遂行することができる。

【００２９】 本発明の化合物の製造に利用される特定の方法は、所望される特定の化合物に
応じて異なる。特定のＡｒ¹、Ｘおよび（ＣＯ）_nＲ⁴部分、および種々の部分に おける特定の置換基の選択のような要素は、すべて、本発明の特定の化合物の製
造におけるその後の経路において役割を演じる。それらの要素は、当業者によっ
て容易に認識される。

【００３０】 本発明の式Ｉの化合物は、次の反応スキームにおいて示されるように製造する
ことができる。

【００３１】 一般に、本発明の化合物は、当該技術分野で既知の標準技術およびそのほか類
似の既知の方法によって製造されてもよい。式Ｉの化合物は、一般に、適当なエ
ポキシド１が、適当なアミン２と結合される反応スキーム１にしたがって合成す
ることができる。この反応は、典型的には、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒中またはエタノール、イ
ソプロパノールもしくはプロパノールのようなアルコール中、温度約−１０℃〜
還流温度において実施される。Ｒ⁴がアルコキシである式Ｉの化合物は、さらに 、当業者には既知の標準加水分解操作によって、対応するカルボン酸形態に転化
できる。

【００３２】

【化７】

【００３３】 いかなる特定の化合物の合成でも、当業者は、保護基の使用が、ある種の置換
基を含有する化合物の合成には必要であるかもしれないことを認識しているであ
ろう。適当な保護基およびそのような基の適当な除去方法の記述は、Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ，ｓｅ
ｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａ
ｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１において見い出すことができる。
例えば、反応スキーム１による化合物の製造後、例えばフラッシュクロマトグラ
フィーによって最終化合物の精製を可能にするためには、Ｒ³が、例えばＨであ る式Ｉの化合物は、例えば、例えばジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような
試薬による処理か、または当該技術分野で既知の他の方法によって得られるカル
バメート誘導体として、選択的に保護することができる。精製後、カルバメート
基は、当該技術分野で既知の方法によってＨＣｌもしくはトリフルオロ酢酸のよ
うな酸による処理によって容易に除去できる。

【００３４】 反応スキーム１のエポキシド１は、市販品を入手するか、または当業者に既知
の文献に記述されている多数の操作の１つにしたがって製造されてもよい。エポ
キシド１の代表的合成は、反応スキーム２に概説される。アリールケトン３は、
プロトン性溶媒、例えば酢酸／塩酸混合液（ＨＣｌ）中Ｎ−クロロスクシンイミ
ド（ＮＣＳ）によってハロゲン化されて、クロロアセチル４を生成することがで
きる。極性溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）中ホウ水素化ナトリウム（Ｎａ
ＢＨ₄）のような還元剤による４の処理は、対応するアルコール５を生成する。 エポキシド１ａは、アセトンのような溶媒中でアルコール５を塩基、例えば炭酸
カリウム（Ｋ₂ＣＯ₃）により処理することによって得ることができる。

【００３５】 この特定の合成では、化合物５および１ａは、ともにラセミ化合物であり、そ
して各化合物の純粋な鏡像異性体は、キラルクロマトグラフィーによって得るこ
とができる。ハロケトン４の不斉還元によって鏡像異性体として強化された（Ｒ
）もしくは（Ｓ）エポキシド１ａを製造できるいくつかの方法があることは、当
業者には評価されるであろう。不斉還元は、キラル還元剤、例えば限定されるも
のではないが、（−）もしくは（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌおよび（Ｒ）もしくは（Ｓ
）−Ａｌｐｉｎｅボランを用いて遂行することができる。

【００３６】

【化８】

【００３７】 Ａｒ¹が、窒素原子４個を含有する５員の複素環式環に縮合されたピリジン環 であるエポキシド１（１ｂ）のそのほかの合成は、反応スキーム３に概説される
。塩素化された３−アセチル−ピリジン７は、塩化アシル６をマロン酸ジメチル
、塩化マグネシウムのような試薬およびトリエチルアミンのような塩基（ＣＨ（
ＣＯ₂Ｍｅ）₂，Ｅｔ₃Ｎ，ＭｇＣｌ₂）と処理することによって得ることができる
。中間体は、Ｋｕｏ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，９２３３）に
よって記述された操作にしたがって、極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）中、高温における脱炭酸を受けることができる。塩酸（ＨＣｌ）のよ
うな酸の存在下、極性溶媒、例えばメタノール中アジ化ナトリウムによる７の処
理は、対応するテトラゾロピリジン８を生成する。ケトン８は、プロトン性溶媒
、例えば酢酸／ＨＢｒ混合液（ＡｃＯＨ／ＨＢｒ）中Ｎ−ブロモスクシンイミド
（ＮＢＳ）によって臭素化されて、ブロモアセチル９を生成することができる。
極性溶媒、例えばメタノール中ホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ₄）のような還 元剤による９の処理，続いて水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のような塩基による
インサイチュウーの処理は、エポキシド１ｂを生成する。

【００３８】 エポキシド１ａの合成と同様にして、エポキシド１ｂは、前記キラル試薬を用
いて、ハロケトン９の不斉還元によってその純粋な鏡像異性型において得ること
ができる。

【００３９】 Ａｒ¹が、窒素原子４個を含有する５員の複素環式環に縮合されたピリジン環 である式Ｉの化合物を製造するために、エポキシド１ｂが、反応スキーム１にし
たがって使用されてもよく、そしてさらに、当該技術分野における既知の方法に
よって処理されて６員環から縮合複素環を脱離してもよく、その結果、Ａｒ¹が ＮＨ₂により置換されたピリジンである式Ｉの化合物が生じる。

【００４０】

【化９】

【００４１】 （Ｘ）_nのｎが０であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴が、ＣＯ₂Ｒ¹であるアミン２（ ２ａ ）の代表的合成は、スキーム４に概説される。ヒドロキシアセトフェノン１ ０ （市販品）は、極性溶媒、例えばエタノール中ナトリウムエトキシドのような
塩基の存在下でシュウ酸ジエチルにより処理される。精製後、残渣が、酢酸と塩
酸の混合液によって処理されて、カルボン酸１１を生成することができる。活性
炭素に担持されたパラジウムのような触媒を用いる１１のハロゲン化が、クロマ
ン１２を生成する。クロマン−カルボン酸１２は、ジクロロメチルメチルエーテ
ルおよび塩化アルミニウムによって処理されて、６位において主として置換され
たホルミル−クロマン１３を生成することができる。当業者には既知の他の方法
が、異なる置換パターンを可能にするであろう、例えば、出発材料（ヒドロキシ
アセトフェノン１０）は、同じか類似の反応配列を用いて、後に、ホルミル−ク
ロマン１３の他のレギオ異性体に転換することができる官能基によって、芳香族
のいずれの位置においても置換することができる。ホルミル−クロマン１３は、
連続して、塩化オキサリルとアンモニアのような試薬により処理されて、ホルミ
ル−クロマン−アミド１４を生成することができる。ホルミル−クロマン−アミ
ド１４は、塩基、例えばトリエチルアミンを含有するテトラヒドロフランのよう
な不活性溶媒中で、トリフルオロ酢酸のような試薬により処理されて、ホルミル
−クロマン−ニトリル１５を生成できる。ホルミル−クロマン−ニトリル１５は
、バッファー溶液中化学酸化剤、例えば亜塩素酸ナトリウムにより処理され、続
いて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
を含有するハロゲン化アルキル、例えばヨウ化エチルを用いるエステル化操作に
よって、エステル−クロマン−ニトリル１６を生成することができる。化合物１ ６ は、極性溶媒、例えばエタノール中、金属触媒、例えば炭素に担持されたパラ
ジウムの存在下で、水素により処理されて、第１級アミン２ａを生成することが
できる。

【００４２】

【化１０】

【００４３】 （ＣＯ）_nＲ⁴がＣＯ₂Ｒ¹以外である式２の化合物は、当業者には既知の方法に
よって作成することができる。例えば、エステル２ａもしくは１６は、極性溶媒
、例えばメタノール中水酸化ナトリウムのような塩基を用いて、対応するカルボ
ン酸にけん化することができる。次いで、カルボン酸は、塩化オキサリルとアミ
ンのような試薬により連続して処理されて、スキーム４において具体的に説明さ
れるような対応するアミドを生成することができる。

【００４４】 （Ｘ）_nのｎが２であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴がＣＯ₂Ｒ¹であるアミン２（２ ｂ ）の代表的合成は、スキーム５に概説される。不活性溶媒、例えばテトラヒド
ロフラン中で、化合物１５およびイリド（ｙｌｉｄｅ）、例えば１７によるＷｉ
ｔｔｉｇ反応は、オレフィン１８を生成することができる。化合物１８は、極性
溶媒、例えばエタノール中、炭素に担持されたパラジウムのような金属触媒の存
在下で水素により処理されて、第１級アミン２ｂを生成することができる。

【００４５】

【化１１】

【００４６】 ｍが１以外のものである反応スキーム１の化合物は、化合物１２の誘導体から
合成することができる。例えば、化合物１２は、還元剤、例えば水素化リチウム
アルミニウムによる処理によって対応するアルコールに還元することができる。
得られるアルコールは、次いで、適当な溶媒中、酸化剤、例えばＰＣＣ（クロロ
クロム酸ピリジニウム）による処理によって対応するアルデヒドに酸化すること
ができる。得られるアルデヒドは、Ｗｉｔｔｉｇら（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９
６２，２５１４）によって記述されているような周知の操作にしたがってアルキ
ル鎖伸長を受けることができる。伸長されたアルキル鎖をもつアルデヒドは、当
業者には周知の標準の酸化方法によってカルボン酸に転化することができ、そし
て反応スキーム４および５と同様にして反応スキーム１の化合物２を作成するた
めに化合物１２の代わりに使用することができる。

【００４７】 （Ｘ）_nのｎが０であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴がＣＯ₂Ｒ¹であるアミン２（２ ａ ）のその他の代表的合成は、スキーム６に概説される。化合物１２は、極性溶
媒、例えば酢酸中で、触媒、対応する塩化亜鉛の存在下、ハロゲン化剤、対応す
るジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウムにより処理されて、対応す
るヨードアリール１９を生成できる。化合物１９は、触媒、例えば酢酸パラジウ
ムおよび塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、一酸化炭素のような試薬と
メタノールのようなアルコールによるカルボニル化を受けて、エステル２０を生
成することができる。化合物２０は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、塩
化オキサリルのようなアシル化剤による処理と、続く、塩基、例えばトリエチル
アミンの存在下、アンモニア、次いで無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒ
ｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）による連続処理によって、対応するシアノ１ ６ に変換することができる（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ．１９９８，２５９）。化合物１ ６ は、反応スキーム４に記述された段階にしたがってアミン２ａに変換できる。

【００４８】

【化１２】

【００４９】 （Ｘ）_nのｎが２であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴がＣＯ₂Ｒ¹であるタイプ２のア ミンを製造できる反応スキーム６の変法は、反応スキーム７に略記される。化合
物１９は、異なるアルキル化剤、例えばアクリル酸メチルを用いるが、しかし反
応スキーム６におけると同様に処理されて、エステル２１を生成する。化合物２ １ は、溶媒、例えばメタノールもしくはエタノール中、触媒、例えば塩化銅の存
在下でホウ水素化ナトリウムのような還元剤によって処理されて、エステル２２ を生成することができる。化合物２１および２２は、さらに、反応スキーム６お
よび４に記述された段階にしたがってタイプ２のアミンに変換できる。

【００５０】

【化１３】

【００５１】 また、化合物２１は、場合によっては、当業者には既知の方法によって、オレ
フィン部分への、ハロゲン、例えば臭素、塩素、ヨウ素 塩化物もしくは類似物
の付加のような操作によって、Ｘが、場合によってはハロゲン化された化合物を
製造するために、変換されてもよい。

【００５２】 既に述べた反応スキームは、さらに、本明細書において後述される特定の実施
例によって具体的に説明される。

【００５３】 本発明の塩およびエステルは、慣用の化学的方法によって容易に製造すること
ができる。

【００５４】 本発明の式Ｉの化合物は、好ましくは、選択性β−３アドレナリン受容体作用
薬であって、これは、同時に起きるβ−１および／またはβ−２受容体に仲介さ
れる副作用を伴わずに、β−３アドレナリン受容体に仲介される症状に作用する
。したがって、本発明の実施態様は、β−３受容体に仲介される症状、例えば糖
尿病、肥満症、刺激性腸症候群および腸管過運動性障害を含む胃腸障害、消化性
潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン
（Ｃｒｏｈｎ）病および直腸肛門炎を含む腸管潰瘍、および胃腸管潰瘍、ならび
に神経組織発生性炎症、例えば咳きおよび喘息、および鬱病の治療のための、ヒ
トもしくは動物に対する本発明の化合物の投与である。また、本発明の化合物は
、過トリグリセリド血症、過コレステロール血症、および低密度もしくは高密度
リポタンパク質レベルの症状、動脈硬化疾患および心臓血管疾患および関連症状
の治療において有効であると信じられる。その上また、本発明の化合物は、血小
板凝固抑制剤として眼の高血圧症および緑内障の治療、そして尿意頻数および失
禁を含む尿障害の治療、ならびに前立腺疾患の治療において、そして局所的抗炎
症剤として、有効であると信じられる。

【００５５】 それ故、本発明の化合物は、治療剤として価値があることが期待される。本発
明の実施態様は、標的症状を治療するのに有効である式Ｉの化合物量を含有する
組成物を哺乳類に投与することを含む、該哺乳類におけるβ−３アドレナリン受
容体に仲介される症状を治療する方法を含む。

【００５６】 β−アドレナリン受容体作用薬としての本発明の化合物の特異性は、種々のβ
−アドレナリン受容体サブタイプに対する化合物の親和力を評価し、そしてその
活性を種々の受容体サブタイプ親和力と比較して、特異性ならびに活性を発見す
ることによって容易に決定することができる。これは、標準の周知の操作によっ
て決定できる。例えば、β−３アドレナリン受容体仲介症状を治療するのに有用
なβ−３アドレナリン受容体作用薬としての本発明の利用は、次の操作によって
例証することができる。

【００５７】 完全な長さのヒトβ−３アドレナリン受容体を安定して発現するチャイニーズ
ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｅｍｏｒｉｎｅ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．：Ｍｏｌｅ ｃｕｌａｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｅｔａ−３−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｗ
ａｓｈ．ＤＣ）２４５：１１１８−１１２１，１９８９）が、次の操作において
使用された。全細胞系が、９０％Ｆ１２栄養混合液（ＨＡＭ）、１０％胎児ウシ
血清、ペニシリンＧナトリウム１００単位／ｍｌ、硫酸ストレプトマイシン１０
０ｍｇ／ｍｌおよび２ｍＭＬ−グルタミン中で、３７℃、９５％空気および５％
ＣＯ₂下で増殖された。トランスフェクションされた細胞系は、毎４回目の継代 くらいに、Ｇ−４１８（８００μｇ／ｍｌ）に曝露される。

【００５８】 作用薬活性を試験するためには、細胞が試験化合物に曝露され、次いで、ｃ−
ＡＭＰ生産に関してアッセイされる。１００μｌＣＨＯ細胞が、９６穴プレート
（＃３５９６，Ｃｏｓｔａｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）のウェル当たり５ｘ
１０⁴細胞において接種されて、次の日に７０％集密度を達成する。３７℃にお いて一夜培養後、培養液を除去し、そして細胞が、ＫＲＰバッファー（１２０ｍ
ＭＮａＣｌ，５．１ｍＭＫＣｌ，０．６ｍＭＭｇＳＯ₄・７Ｈ₂Ｏ，０．８ｍＭＣ
ａＣｌ₂・Ｈ₂Ｏ，１２．５μＭリン酸バッファー，２０μＭＨｅｐｅｓ ｐＨ７
．４）＋０．２μＭ ＩＢＭＸ（１００μｌ／ウェル）、＋１％ＤＭＳＯ、＋／
−試験化合物（１０μＭＤＭＳＯ保存）とともに、３７℃で３０分間処理される
。試験化合物は、３倍血清希釈液含有１０μＭ〜３ｎＭでアッセイされる。対照
化合物、イソプロテレノール（１．１ｍＭアスコルビン酸中１０ｍＭ保存液）は
、全３種のアドレナリン受容体の一般的作用薬であり、そして１μＭから初めて
３倍希釈によってアッセイされる。すべての試験化合物活性は、１μＭイソプロ
テレノールの最大応答の％として表される。β−３，β−２およびβ−１受容体
に対するイソプロテレノールの期待されるＥＣ₅₀値は、それぞれ５ｎＭ，１ｎＭ
および０．２ｎＭである。

【００５９】 試験化合物とともに３０分培養の後、バッファー／化合物混合液が除去され、
そして細胞が、６５％エタノール２００μｌ／ウェルを用いて室温で１０分間処
理される。次いで、この細胞溶解液１５０μｌ／ウェルが、Ｓｃｉｎｔｉｌｌａ
ｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙプレート（＃６００５１６２，Ｐａ
ｃｋａｒｄ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）に移され、そしてプレートは、３７℃で１
．５時間乾燥される。

【００６０】 ｃＡＭＰ ＳＰＡスクリーニングアッセイ装置（＃ＰＰＡ ５５５，Ａｍｅｒ
ｓｈａｍ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）が、産生されたｃＡＭ
Ｐ量を測定するために使用される。

【００６１】 上記操作を利用する試験において、本発明の試験化合物は、β−３アドレナリ
ン作用薬活性、好ましくは選択性β−３アドレナリン作用薬活性をもつことが見
い出された。

【００６２】 化合物の受容体部位阻止を評価するために、既知の上記および他の標準実験室
技術に基づき、標準毒性試験および哺乳類において先に特定されたβ−３受容体
に仲介される症状の治療測定のための標準薬理学的アッセイ、およびこれらの成
績と、これらの症状に対して使用される既知薬物の成績との比較によって、本発
明の化合物の有効用量が、各所望される徴候の治療に関して容易に決定すること
ができる。これらの症状の１つの治療において投与される有効成分量は、使用さ
れる特定の化合物および用量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢
および性別、および治療される症状の性質および程度のような考慮にしたがって
広範に変えることができる。

【００６３】 投与されるべき有効成分の総量は、一般に、１日当たり約０，０１ｍｇ／ｋｇ
〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ
にわたるであろう。単位用量は、有効成分約５ｍｇ〜約１５００ｍｇを含有して
もよく、そして１日当たり１回以上投与することができる。もちろん、各患者に
ついて特定の初発および連続用量処方は、参加する診断者によって測定される症
状の性質および重篤度にしたがって変化するであろう。

【００６４】 本発明の化合物は、それを適当に製剤化された製薬組成物において必要な患者
に投与することによって、所望の薬理学的効果を達成するために利用することが
できる。本発明の目的のための患者は、特定のβ−３アドレナリン受容体仲介症
状もしくは疾病のために治療を必要とするヒトを含む哺乳類である。したがって
、本発明は、製薬的に許容しうるキャリヤー、および式Ｉの化合物またはその製
薬的に許容しうる塩もしくはエステルの製薬的有効量を含んでなる製薬組成物を
含む。製薬的に許容しうるキャリヤーは、キャリヤーに起因するいかなる副作用
も有効成分の有益な作用を損なわないように、有効成分の効果的な活性に適合し
た濃度において、患者に対して、比較的無毒、無害であるすべてのキャリヤーで
ある。化合物の製薬的有効量は、治療されている特定の症状に対して、結果をも
たらすか、または影響を及ぼす量である。式Ｉの化合物は、経口的、非経口的、
局所的もしくは類似の方法によって、即時および徐放製剤を含むすべての効果的
な慣用の用量単位剤形を用いて、製薬的に許容しうるキャリヤーとともに投与す
ることができる。

【００６５】 経口投与では、化合物は、カプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロジンジ剤
、メルト剤（ｍｅｌｔｓ）、散剤、液剤、懸濁剤もしくは乳剤のような固形もし
くは液状製剤に製剤化でき、そして製薬組成物の製造のための技術上既知の方法
にしたがって製造されてもよい。固形単位剤形は、例えば、界面活性剤、滑沢剤
、および乳糖、蔗糖、リン酸カルシウムおよびトウモロコシ澱粉のような不活性
賦形剤を含有する通常の硬質もしくは軟質ゼラチン型であってもよいカプセル剤
であってもよい。

【００６６】 その他の実施態様では、本発明の化合物は、結合剤、例えばアラビヤゴム、ト
ウモロコシ澱粉もしくはゼラチン、投与後の錠剤の崩壊および溶解を助長するこ
とを意図した崩壊剤、例えばポテト澱粉、アルギン酸、トウモロコシ澱粉および
グアガム、錠剤造粒の流動性を改良したり、錠剤ダイスやパンチの表面への錠剤
材料の接着を防ぐことを意図した滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸、または
ステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛、錠剤の美的品質を増強し
たり、それを患者により受容できるようにさせることを意図した染料、着色剤お
よび着香剤と組み合わせて、慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、蔗糖およびトウモロ
コシ澱粉を用いて錠剤化されてもよい。経口液状剤形において使用される適当な
添加物は、製薬的に許容しうる界面活性剤、懸濁化剤もしくは乳化剤を添加され
てもされなくても、希釈剤、例えば水、およびアルコール類、例えばエタノール
、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールを包含する。

【００６７】 分散性散剤および過粒剤は、水性懸濁液の調製のために適している。それらは
、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤との混合物において有
効成分を提供する。適当な分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤は、既に先に述べられ
たものによって代表される。さらなる添加物、例えば前述された甘味、着香およ
び着色剤が、また存在してもよい。

【００６８】 また、本発明の製薬組成物は、油中水乳剤の形態において存在してもよい。油
相は、植物油、例えば液状パラフィンもしくは植物油混合物であってもよい。適
当な乳化剤は、（１）天然に存在するガム類、例えばアラビヤゴムおよびトラガ
カントゴム、（２）天然に存在するリン脂質、例えば大豆およびレシチン、（３
）脂肪酸由来のエステルもしくは部分エステルおよびヘキシトール無水物、例え
ばソルビタンモノオレエート、（４）該部分エステルとエチレンオキシドの縮合
生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。

【００６９】 油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油
中か、または鉱油、例えば液状パラフィン中に、有効成分を懸濁することによっ
て製剤化されてもよい。油性懸濁剤は、粘稠化剤、例えばミツロウ、硬質パラフ
ィンもしくはセチルアルコールを含有してもよい。また、懸濁剤は、１種以上の
保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピル；１種以上
の着色剤；１種以上の着香剤；および１種以上の甘味剤、例えば蔗糖もしくはサ
ッカリンを含有してもよい。

【００７０】 シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレ
ングリコール、ソルビトールもしくは蔗糖とともに製剤化されてもよい。そのよ
うな製剤は、また、粘滑剤、そして保存、着香および着色剤を含有してもよい。

【００７１】 また、本発明の化合物は、無菌の液体もしくは液体混合液、例えば水、生理食
塩水、デキストロース水溶液および関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノ
ール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例え
ばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケター
ル類、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エー
テル類、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステ
ルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリド、であってもよい製
薬キャリヤーによる生理的に許容しうる希釈液中の化合物の注射しうる用量とし
て、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、筋肉内もしくは腹腔内に投与されても
よく、この場合、製薬的に許容しうる界面活性剤、例えば石けんもしくは界面活
性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー（ｃａｒ
ｂｏｍｅｒ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしく
はカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の製薬アジュバントが添
加されなくてもされてもよい。

【００７２】 本発明の非経口製剤において使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性も
しくは合成起源の油類、例えばピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油である。適当な脂肪酸は、オレイ
ン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。適当な脂肪酸エステルは、
例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石けん
は、脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩を含み、そ
して界面活性剤は、陽イオン界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウ
ムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセ
テート；陰イオン界面活性剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスル
ホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドサルフェート
およびスルホスクシネート；非イオン界面活性剤、例えば脂肪アミンオキシド、
脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー
；そして両性界面活性剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネートおよび２
−アルキルイミダゾリン第４級アンモニウム塩、ならびに混合物を含む。

【００７３】 本発明の非経口組成物は、典型的には、溶液中、有効成分約０．５％〜約２５
重量％を含有するであろう。また、有利には、保存剤およびバッファーが使用さ
れてもよい。注射部位における刺激を最少化もしくは除去するために、そのよう
な組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）約１２〜約１７をもつ非イオン
界面活性剤を含有してもよい。そのような製剤中の界面活性剤の量は、約５％〜
約１５重量％にわたる。界面活性剤は、上記ＨＬＢをもつ単一成分であっても、
また所望のＨＬＢをもつ２種以上の成分の混合物であってもよい。

【００７４】 非経口製剤中に使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、例えばソルビタンモノオレエートの種類およびプロピレンオキシドと
プロピレングリコールの縮合によって形成されるエチレンオキシドの疎水性塩基
による高分子量付加物である。

【００７５】 製薬組成物は、無菌の注射可能な水性懸濁剤の形態であってもよい。そのよう
な懸濁剤は、適当な分散もしくは湿潤剤および懸濁化剤、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セル
ロース，アジピン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよ
びアラビヤゴム；天然に存在するリン脂質、例えばレシチンであってもよい分散
もしくは湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン
酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物
、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸由来
部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソ
ルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステル
およびヘキシトール無水物との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエートを用いる既知の方法にしたがって製剤化されてもよい。

【００７６】 また、無菌の注射可能な製剤は、無毒な非経口的に許容しうる希釈剤もしくは
溶剤中の無菌の注射可能な液剤もしくは懸濁剤であってもよい。使用されてもよ
い希釈剤および溶剤は、例えば水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液で
ある。さらに、無菌の不揮発油が、溶剤もしくは懸濁化媒質として慣用的に使用
される。この目的のために、合成のモノもしくはジグリセリドを含むすべての無
刺激な不揮発油が使用できる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の
製造において使用できる。

【００７７】 また、本発明の組成物は、薬物の肛門投与のための坐剤の形態で投与されても
よい。これらの組成物は、常温では固体であるが、肛門温度では液体であり、し
たがって肛門内で融解して薬物を放出するであろう適当な非刺激性添加物と薬物
とを混合することによって製造することができる。そのような材料は、例えばコ
コアバターおよびポリエチレングリコールである。

【００７８】 本発明の方法において使用されるその他の剤形は、経皮送達器具（「パッチ剤
」）を用いる。そのような経皮パッチ剤は、制御された量において、本発明の化
合物の連続もしくは不連続な浸透を提供する。薬剤の送達のための経皮パッチ剤
の構築および使用は、当該技術分野において周知である（例えば、引用によって
本明細書に組み入れられる１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，
２５２号、参照）。そのようなパッチ剤は、連続的、脈動的、または要求に応じ
た薬剤の送達のために構築されてもよい。

【００７９】 機械的送達器具を介して患者に製薬組成物を導入することが望ましいことも、
また必要なこともある。薬剤の送達のための機械的送達器具の構築および使用は
、当該技術分野において周知である。例えば脳に直接薬物を投与するための直接
技術は、通常、血液−脳関門をバイパスさせるために、患者の脳室系中に薬物送
達カテーテルを設置することを含む。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送
のために使用される１種のそのような移植しうる送達システムは、１９９１年４
月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記述されている。

【００８０】 また、本発明の組成物は、必要もしくは所望に応じて、一般に、キャリヤーも
しくは希釈剤と呼ばれる他の慣用の製薬的に許容しうる調剤成分を含有すること
ができる。いかなる本発明の組成物も、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加
によるか、または他の適当な保存剤によって保存されてもよい。適当な剤形にお
けるそのような組成物を製造するための慣用の操作が利用できる。

【００８１】 本発明の化合物は、単独薬剤としても、または許容しえない逆作用を組み合わ
せ物が惹起しない１種以上の他の薬剤との組み合わせ物においても投与すること
ができる。例えば、本発明の化合物は、既知の抗肥満症もしくは他の適応薬剤お
よび類似薬剤と、ならびにそれらの混合物および組み合わせ物と組み合わせるこ
とができる。

【００８２】 また、式Ｉの化合物は、遊離の塩基形態においてもしくは組成物において、研
究および診断において、または分析用参考基準物質として、およびそれに類する
ものに利用されてもよい。したがって、本発明は、不活性なキャリヤーおよび有
効量の式Ｉの化合物またはその塩もしくはエステルを含んでなる組成物を包含す
る。不活性なキャリヤーは、含有される化合物と相互作用せず、そして含有され
る化合物に対して、保持、運搬手段、バルク化、微量材料およびそれに類するこ
とを助けるすべての材料である。化合物の有効量は、遂行されている特定の操作
において結果をもたらすか、または影響を及ぼす量である。

【００８３】 次の特定の実施例は、本明細書に記述される発明を具体的に説明するために提
示されるが、いかなる点においてもこれらの発明の範囲を限定するものとして解
釈されるべきではない。

【００８４】 本発明の治療法において有用な新規化合物は、有機化学の慣用の方法によって
製造される。特に示さない限り、試薬および溶媒は、市販品から得られ、そして
さらなる精製なしに使用された。

【００８５】 融点は、開口毛細管において記録され、そして補正されなかった。

【００８６】 ¹ＨＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ＧＥ−ＯＭＥ ＧＡ ３００分光計を用いて、３００ＭＨｚにおいて測定された。化学シフトは
、内部標準としてのテトラメチルシランに比較して百万分の一（δ）値で報告さ
れる。スピン多重度は、次の略語：単重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）
、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）およびブロード（ｂｒ）を用いて報告される。結
合定数は、ヘルツである。

【００８７】 高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量スペクトルは、Ｋｒａｔｏｓ Ｃｏｎｃｅｐｔ
１分光計を用いて記録され；電子衝撃（ＥＩ）および化学イオン化（ＣＩ）質量
スペクトルは、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ ＭＳ Ｅｎｇｉｎｅ（ＨＰ５
９８９Ａ）分光計を用いて記録され；液体クロマトグラフィー−質量スペクトル
（ＬＣ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｎｇａｎ ＭＡＴ ＬＣＱ分光計を用いて記録さ
れた。改めて特定しない限り、質量スペクトルは、ＦＡＢ法を用いて得られた。

【００８８】 ＴＬＣは、次の溶媒系：（Ａ）５０：５０ヘキサン／酢酸エチル；（Ｂ）３３
：６７ヘキサン／酢酸エチル；（Ｃ）酢酸エチル；（Ｄ）４５：４５：１０ヘキ
サン／酢酸エチル／メタノール；（Ｅ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いて
シリカゲルプレートにおいて行われた。

【００８９】 実施例 例１

【００９０】

【化１４】

【００９１】 ５−アセチル−２−クロロピリジン トリエチルアミン（１９ｍｌ，０．１４ｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（７
．８ｍｌ，５９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（４６ｍｌ）中塩化マグネシウム（
３．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに添加した。混合液を２５℃
で１時間撹拌した。無水トルエン（５０ｍｌ）中塩化クロロニコチニル（１０ｇ
，５７ｍｍｏｌ）溶液を、その混合液に徐々に添加した。反応液を１時間撹拌し
、次いで、濃ＨＣｌ（１６ｍｌ）を、反応液に徐々に添加した。ジエチルエーテ
ル（３００ｍｌ）を添加し、そして有機層を、水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した
。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮してオイルを得た。生成 物をヘキサン（２００ｍｌ）中で撹拌し、その結果、オフホワイト粉末（１２．
７ｇ）を生成した。粉末をＤＭＳＯ（３１ｍｌ）および水（１ｍｌ）と処理した
。反応液を撹拌し、そして１６５℃に２時間加熱した。反応液を室温まで冷却し
、ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）で希釈し、そして水（４ｘ２００ｍｌ）で洗
浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮して白色固体を得 た。生成物を、シリカのパッドを通過させて（５％ジエチルエーテル／ヘキサン
）、白色固体（６．０ｇ，６８％）を得た。 Ｒ_f＝０．２（ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｍｐ１００−１０２℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ，１ Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｚ１５５（Ｍ⁺）。

【００９２】 例２

【００９３】

【化１５】

【００９４】 ６−アセチルテトラゾロ［１，５−α］ピリジン エタノール（８ｍｌ）および水（３ｍｌ）中５−アセチル−２−クロロピリジ
ン（５００ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）溶液を、注意して、アジ化ナトリウム（０．
４２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）と処理した。濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を、室温で滴下
した。反応液を１６時間還流し、次いで、室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ₃ をｐＨ＝７まで滴下した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加し、そして反応
液を水（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し 、そして濃縮して白色固体（３９０ｍｇ，７５％）を得た。 Ｒ_f＝０．１（ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｍｐ１５６−１５８℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９，１０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）
；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１６２（Ｍ⁺）。

【００９５】 例３

【００９６】

【化１６】

【００９７】 ６−ブロモアセチルテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン 酢酸（１６０ｍｌ）中６−アセチルテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０
ｇ，６２ｍｍｏｌ）を、０℃において、酢酸（１４．７ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）
中３０％ＨＢｒにより処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１ｇ，６２ｍｍ
ｏｌ）を徐々に添加し、そして反応液を３０分間撹拌した。その他の酢酸（１４
．７ｍｌ，２４７ｍｍｏｌ）中３０％ＨＢｒ４当量を徐々に添加し、そして反応
液を放置して室温まで暖めた。３時間後、反応液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で
希釈し、そして水（３ｘ３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄） し、濾過し、そして濃縮してオイルを得た。ヘキサン（７５ｍｌ）およびジクロ
ロメタン（１０ｍｌ）を、そのオイルに添加し、そして再濃縮して黄色固体（１
２．８ｇ，８６％）を得た。 Ｒ_f＝０．２（ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｍｐ１０８−１１０℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ₃）δ １０．２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９，１０Ｈｚ ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）
；ＭＳ（ｃｚ）ｍ／ｚ２４１（ＭＨ⁺）。

【００９８】 例４

【００９９】

【化１７】

【０１００】 （Ｒ）−２−（テトラゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン ６−ブロモアセチルテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５５ｇ，０．２３ｍ
ｏｌ）をエタノール（４００ｍｌ）に添加し、そして０℃において、ホウ水素化
ナトリウム（１７ｇ，０．４６ｍｏｌ）により徐々に処理した。酢酸エチル（４
００ｍｌ）および１ＮＮａＯＨ（４００ｍｌ）をその反応液に添加した。有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濾過し、そして濃縮して油状残 渣が残った。フラシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％アセトニトリル）
によりオフホワイト固体（１７ｇ，４６％）を得た。ラセミ化合物を、Ｄｉａｃ
ｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（１００％ＭｅＯＨ，１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ）を用いて分離して、９９％ｅｅにおける（Ｒ）−２−（テトラゾロ［１，５
−ａ］ピリド−６−イル）オキシラン（７ｇ）を得た。 Ｒ_f＝０．１６（ＣＨ₂Ｃｌ₂）；ｍｐ１０６−８℃；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ₃）δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．２２
（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ１６２（Ｍ⁺）；［α］²²＝＋６．０。

【０１０１】 例５

【０１０２】

【化１８】

【０１０３】 ３−（２−クロロアセチル）ピリジン塩酸塩 ジエチルエーテル（１Ｌ）中３−アセチルピリジン（１００ｇ，０．８３ｍｏ
ｌ）溶液に、急速撹拌しながら、エーテル（９５０ｍｌ）中１Ｎ塩化水素溶液を
添加した。沈殿した固形物を、濾過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。塩
酸塩（１２９ｇ，０．８３ｍｏｌ）を、機械的撹拌機を備えた５Ｌ反応器に添加
し、そして酢酸（８３０ｍｌ）中１ＮＨＣｌにより溶解した。混合液を、澄明液
が得られるまで撹拌し、そしてＮ−クロロスクシンイミド（１１１ｇ，０．８３
ｍｏｌ）を添加し、黄色混合液を得た。溶液を室温で１８時間撹拌すると、徐々
に無色懸濁液になった。固形物を濾過により回収し、そしてエーテルで洗浄し；
濾液を、Ｎ−クロロスクシンイミド（８０ｇ，０．６ｍｏｌ）により一夜処理し
、そしてさらなる生成物を回収して白色固体（１５２ｇ，９５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １０．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．６２（ｄ
，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．８９（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）；Ｍ
Ｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ１５５（Ｍ⁺）。

【０１０４】 例６

【０１０５】

【化１９】

【０１０６】 （Ｒ）−クロロメチル−３−ピリジンメタノール メタノール（１．５Ｌ）中３−（２−クロロアセチル）ピリジン塩酸塩（２５
０ｇ，１．６ｍｏｌ）の撹拌冷却（−１０℃）懸濁液を、注意して、ホウ水素化
ナトリウム（７４ｇ，１．９５ｍｏｌ）により１時間かけて処理した。得られる
黄色懸濁液を、さらに４０分間撹拌し、そして水（５００ｍｌ）を添加して停止
させる。次いで、混合液を真空濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、そし
て酢酸により中性にした。二相混合液を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、濾過し、そして真空濃縮した。粗ラセミ混合物を、シリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して黄色オイル１４６．５ｇを、
これを、次に、キラルクロマトグラフィーによって分離して、暗橙色としての純
粋な鏡像異性体７５ｇ（残留溶媒を含有する）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．３
２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）
ｍ／ｚ１５８（ＭＨ⁺）。

【０１０７】 例７

【０１０８】

【化２０】

【０１０９】 （Ｒ）−（ピリド−３−イル）オキシラン アセトン（２Ｌ）中（Ｒ）−クロロメチル−３−ピリジンメタノール（７４ｇ
，０．４７ｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（３００ｇ，２．２ｍｏｌ）を添加し
た。この撹拌混合液を、１８時間還流加熱し、次いで、室温に冷却した。暗赤色
懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮乾固した。フラシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、０−５％メタノール／ジクロロメタン）により橙色オイル（
２６ｇ，４６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），
３．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）
ｍ／ｚ１２１（Ｍ⁺）。

【０１１０】 例８

【０１１１】

【化２１】

【０１１２】 ４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−カルボン酸 シュウ酸ジエチル（１１０ｍＬ，８１０ｍｍｏｌ）および２’−ヒドロキシア
セトフェノン（４４ｍｌ，３６５ｍｍｏｌ）混合液を、エタノール（６００ｍｌ
）中ナトリウムエトキシド（７６ｇ，１．１１ｍｏｌ）溶液に２０分間かけて添
加した。混合液を１時間８０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５００
ｍｌ）およびジエチルエーテル（６００ｍｌ）を添加し、混合液を、濃ＨＣｌに
よりｐＨ＝２に酸性化した。有機相を分離し、そして水相をさらに、ジエチルエ
ーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２
ｘ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して油状褐色固形物を得た。

【０１１３】 固形物を氷酢酸（４４０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（１１０ｍｌ）と混合し、そし
て一夜８５℃に加熱した。混合液を室温まで冷却し、水（５５０ｍｌ）で希釈し
、そして濾過した。混合液を水（２ｘ１２５ｍｌ）で洗浄し、そして真空オーブ
ン中で乾燥して、紫色固体（５８ｇ，８３％）を得た。 Ｍｐ２６０−２６１℃
；¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．０３（ｍ，１Ｈ），７．
８５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８９（
ｓ，１Ｈ）。

【０１１４】 例９

【０１１５】

【化２２】

【０１１６】 （±）−クロマン−２−カルボン酸 酢酸（２００ｍｌ）中例８からの化合物（２０．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）およ
び活性炭素に担持された１０％パラジウム（２０ｇ）混合液を、Ｐａｒｒ水素化
装置中に水素圧（６０ｐｓｉｇ）下で入れた。２２．５時間後、混合液を水素雰
囲気から除き、そしてセライトパッドを通過させた。セライトパッドを酢酸エチ
ル（８００ｍｌ）で洗浄し、そして合わせた濾液を濃縮して褐色オイルを得た。
オイルを酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（４ｘ１ ２５ｍｌ）で抽出した。水相を、濃ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、そして酢
酸エチル（４ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して無色 固形物（１８．０ｇ，９６％）を得た。Ｍｐ９７．５−９９℃；¹ＨＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３（ ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝３
．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０３（
ｍ，２Ｈ）。

【０１１７】 例１０

【０１１８】

【化２３】

【０１１９】 （±）−６−ホルミル−クロマン−２−カルボン酸 ジクロロメタン（６０ｍｌ）中例９からの化合物（１１．５ｇ，６４．５ｍｍ
ｏｌ）溶液を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中塩化アルミニウム（２１．５ｇ，
１６１ｍｍｏｌ）の冷却（−１０℃）混合液に添加した。混合液を２０分間−３
０℃に冷却し、そしてジクロロメチルメチルエーテル（１１．７ｍｌ，１２９ｍ
ｍｏｌ）を、１時間かけて滴下した。さらに４５分後、混合液を、氷（３２５ｍ
ｌ）および濃ＨＣｌ（５ｍｌ）の混合液に注入した。混合液を濾過し、濾液を除
去した。回収された固形物をテトラヒドロフラン中に溶解した。テトラヒドロフ
ラン溶液を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して固形物を得た。その固形物 をジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、そして室温で真空乾燥して、明桃
色固体（４．３４ｇ，３３％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
，９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），
２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２０７（
ＭＨ⁺）。

【０１２０】 例１１

【０１２１】

【化２４】

【０１２２】 （±）−６−ホルミル−クロマン−２−カルボン酸アミド 塩化オキサリル（１．３６ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン
（４０ｍｌ）中例１０からの化合物（２．１５ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）およびジ
メチルホルムアミド（１滴）の冷却（０℃）溶液に滴下した。混合液を、２時間
で室温まで加温し、次いで容積２０ｍｌまで真空乾燥した。溶液を−７８℃まで
冷却し、そしてアンモニアを、２分間混合液に凝縮させた。混合液を３時間に室
温まで暖め、水（７０ｍｌ）で希釈し、そしてクロロホルム（３ｘ７０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して白色固体 （１．７９ｇ，８４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６６（
ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｂｒ ｓ，１Ｈ
），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ
，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
２０５（Ｍ⁺）；Ｒ_f＝０．２（Ａ）。

【０１２３】 例１２

【０１２４】

【化２５】

【０１２５】 （±）−６−ホルミル−クロマン−２−カルボニトリル 無水トリフルオロ酢酸（１．１４ｍｌ，８．０５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）中例１１からの化合物（１．５０ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（２．２４ｍｌ，１６．１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液
に滴下した。混合液を室温まで暖めた。４０分後、混合液をクロロホルムで希釈
し、そして水、希塩酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮してオイル（１．３０ｇ，９５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．７
２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，
２Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ１８（ＭＨ⁺）；Ｒ_f＝０．８（Ｂ）。

【０１２６】 例１３

【０１２７】

【化２６】

【０１２８】 （±）−２−シアノ−クロマン−２−カルボン酸 ｐＨ＝３．５バッファー（７ｍｌｘ１．３Ｍ）中塩化ナトリウム（１．１８ｇ
，１０．５ｍｍｏｌ，工業用）の溶液を、２−メチル−２−プロパノール（３０
ｍｌ）中例１２からの化合物（１．３０ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）および２−メチ
ル−２−ブテン（７ｍｌ）溶液に添加した。一夜撹拌後、混合液を、水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨ＝１０までもたらし、有機溶媒を真空除去した。水相をヘキ
サンで抽出し、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３にし、そしてクロロホルム、次いで酢
酸エチルで抽出した。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して白色固 体（１．２１ｇ，８５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｔ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５
（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２０３（Ｍ⁺）；Ｒ_f＝０．２（Ｃ）。

【０１２９】 例１４

【０１３０】

【化２７】

【０１３１】 （±）−２−シアノ−クロマン−２−カルボン酸エチルエステル １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４３５ｍｌ，２
．９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中例１３からの化合物（
５９１ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。１０分後、ヨウ化エチル（４
６６ｍｌ，５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、混合液を水（２５ｍｌ
）で希釈し、そしてジエチルエーテル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。有機相を飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。シ リカゲルクロマトグラフィー（６７：３３ヘキサン／酢酸エチル）により、無色
オイル（５２３ｍｇ，７８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９
８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４
．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ
）ｍ／ｚ２３１（Ｍ⁺）；Ｒ_f＝０．７（Ａ）。

【０１３２】 例１５

【０１３３】

【化２８】

【０１３４】 （±）−（Ｅ）−３−（２−シアノ−クロマン−６−イル）−プロプ−２−エ ノイクアシドエチルエステル テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中例１２からの化合物（８０７ｍｇ，４．３
２ｍｍｏｌ）および（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（２．
２５ｇ，６．４７ｍｍｏｌ）の混合液を、７２時間還流して加熱した。混合液を
、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラ フィー（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）により、無色固体（９５３ｍｇ，８
６％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．５４（ｍ，３Ｈ），６．９
０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ
），２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２５８（ＭＨ⁺）；Ｒ_f＝０．７（Ａ）。

【０１３５】 例１６

【０１３６】

【化２９】

【０１３７】 （±）−２−アミノメチル−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 エチルアルコール（１２０ｍｌ）中例１４からの化合物（５７０ｍｇ，２．４
７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）および活性炭素に担持された１０％パラジウ
ム（３００ｍｇ）混合液を、Ｐａｒｒ水素化装置中に水素圧（４５ｐｓｉｇ）下
で入れた。１８．５時間後、混合液を水素雰囲気から除き、そしてセライトのパ
ッドを通過させた。セライトパッドをエチルアルコール（４００ｍｌ）で洗浄し
、そして合わせた濾液を濃縮して固形物（６７０ｍｇ，１００％））を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７
．７０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，
１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．
０８（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７１（
ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２３
５（Ｍ⁺）。

【０１３８】 例１７および１８は、例１６の操作と同様にして製造された。

【０１３９】

【表１】

【０１４０】 例１９

【０１４１】

【化３０】

【０１４２】 （±）−２−アミノメチル−クロマン−６−カルボン酸ベンジルエステル塩酸 塩 ベンジルアルコール（３５ｍｌ）中例１８からの化合物（８８０ｍｇ，３．６
１ｍｍｏｌ）および硫酸（０．７５ｍｌ）の溶液を、一夜１００℃に加熱した。
混合液を、ジエチルエーテルで希釈して白色固形物を生成した。固形物を濾過に
よって回収し、酢酸エチル（８０ｍｌ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃（１ ０ｍｌ）で洗浄した。有機相を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）に溶
解し、そしてジエチルエーテル中塩化水素溶液を添加すると、沈殿物を生成した
。沈殿物を濾過によって回収して無色固体（９９ｍｇ，８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．３０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），
７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ
），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ），１
．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９８（ＭＨ⁺）；Ｒ_f（遊離塩基）
＝０．３（Ｃ）。

【０１４３】 例２０

【０１４４】

【化３１】

【０１４５】 ２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル エチルアルコール（５ｍｌ）中例１６からの化合物（５０ｍｇ，１８５ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−（＋）−３−クロロスチレンオキシド（２６ｍｇ，１６６ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２ｍｌ，１８５ｍｍｏｌ）およ
び塩化リチウムの溶液を、６０時間加熱還流させた。反応混合液を、室温まで冷
却し、濾過し、そして真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（濃度勾配
溶出６７：３３ヘキサン／酢酸エチル〜５０：５０ヘキサン／酢酸エチル〜４５
：４５：１０ヘキサン／酢酸エチル／メタノール）により、無色オイル（２３ｍ
ｇ，３２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３
２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ
），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１６
（ｍ，１Ｈ），２．９−２．６（ｍ，５Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．６７
（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ
３９０（ＭＨ⁺）；Ｒ_f＝０．３（Ｄ）。

【０１４６】 例２１および２２は、例２０の操作と同様にして製造された。

【０１４７】

【表２】

【０１４８】 例２３

【０１４９】

【化３２】

【０１５０】 ２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩 ジエチルエーテル中塩化水素溶液（１０ｍｌｘ１．０Ｍ）を、酢酸エチル（５
ｍｌ）中例２０からの化合物の溶液に添加した。沈殿物を濾過によって回収し、
そして真空濃縮して白色固体（５１ｍｇ）を得た。 Ｍｐ２３４−２３５℃； ¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ９．１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７
．７４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，
１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．
１２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７３（
ｍ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３
９０（ＭＨ⁺）。

【０１５１】 例２４

【０１５２】

【化３３】

【０１５３】 ３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ− エチルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸エチルエステ ル塩酸塩 表題の化合物は、例２３の操作と同様にして製造された。ｍｐ１８９−１９０
℃．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１８（ＭＨ⁺）。

【０１５４】 例２５

【０１５５】

【化３４】

【０１５６】 ３−（２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ− エチルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）−プロピオン酸ナトリウム５ 水和物 メタノール（１０ｍｌ）中例２０からの生成物（１１０ｍｇ，２６３ｍｍｏｌ
）および水酸化ナトリウム（１８０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）溶液を、一夜加熱還
流させた。メタノールを水との共沸蒸留によって除去した。ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆
相シリカゲル）により白色固体（１５ｍｇ，１１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８
３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ
，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８−２．５５（ｍ，７Ｈ），２．０４（
ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ
／ｚ３９０（プロトン化カルボキシレートのＭＨ⁺）。

【０１５７】 例２６

【０１５８】

【化３５】

【０１５９】 ２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２− ピリジン−３−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン 酸エチルエステル ８８：１２エタノール／水（１７ｍｌ）中例１６からの化合物（２１７ｍｇ，
８００ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピリド−３−イルオキシラン（８８ｍｇ，７３０ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２５ｍｌ）およびリチウムの混合液を、５日間
加熱還流させた。混合液を真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
に溶解し、そして０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中二炭酸ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル（２７６ｍｌ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして冷浴を取
り除いた。２時間後、メタノールを添加した。シリカゲルクロマトグラフィー（
濃度勾配溶出６７：３３ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）により、無色オイ
ル（５８ｍｇ，１６％）を得た。Ｒ_f＝０．２（Ｃ）。

【０１６０】 例２７

【０１６１】

【化３６】

【０１６２】 ３−（（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−ヒドロキシ −２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミノ］−メチル｝−クロマン−６−イ ル）−プロピオン酸エチルエステル 表題の化合物は、例２６の操作と同様にして製造された。ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／
ｚ４８５（ＭＨ⁺）．Ｒ_f＝０．４（Ｄ）。

【０１６３】 例２８

【０１６４】

【化３７】

【０１６５】 ６−ヨードクロマン−２−カルボン酸 例２０からの化合物（５．００ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（約５
ｇ）の混合液を丸底フラスコ中に入れた。氷酢酸（１５０ｍｌ）を添加し、続い
てジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（９．６５ｇ，２８．１ｍ
ｍｏｌ）を添加した。得られる橙色混合液を、室温で１８時間撹拌し、次いで、
水（３００ｍｌ）に注入した。得られる混合液をジクロロメタン（３ｘ）で抽出
した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して油状残渣を得た 。その残渣を水（１５０ｍｌ）と混合して白色懸濁液を生成した。懸濁固形物を
濾過によって回収し、水（２ｘ）で洗浄し、そして乾燥して、白色固体（７．１
４ｇ，８４％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），７．
３９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８（
ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０４（Ｍ⁺）。

【０１６６】 例２９

【０１６７】

【化３８】

【０１６８】 ６−（エトキシカルボニル）クロマン−２−カルボン酸 還流コンデンサーを固定した二口丸底フラスコ中に、例２８からの化合物（１
．０５ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ，０．
１０ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを、一酸化炭素雰囲気（１ａｔｍ）下に置い
た。トリエチルアミン（１．２０ｍｌ，８．６３ｍｍｏｌ）および無水エタノー
ル（２．０ｍｌ）を注射器により添加した。暗色反応混合液を、６０℃に加熱し
、そして６０時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、そして酢酸エチル（１
００ｍｌ）で希釈した。得られる暗色溶液を、７％塩酸水溶液、水および飽和塩
化ナトリウム水溶液で、連続洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして 濃縮して橙色オイルを得たが、これは、静置して淡色固体（０．６７５ｇ，８１
％）に結晶化した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ），７．
６８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２５（
ｑ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ）
，１．２８（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｃｌ）ｍ／ｚ２５１（ＭＨ ⁺ ）。

【０１６９】 例３０

【０１７０】

【化３９】

【０１７１】 （±）−２−シアノ−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル アルゴン雰囲気下の丸底フラスコ中で、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中例
２９からの化合物（０．６００ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１滴）の混合液を撹拌した。澄明溶液を室温で撹拌し、そして塩
化オキサリル（０．３１４ｍｌ，３．６０ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。
混合液を２時間撹拌し、次いで、初発容積の約５０％に濃縮した。得られる溶液
を０℃に冷却した。１，４−ジオキサン（１０ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）中アンモ
ニア０．５Ｍ溶液を注射器で添加し、そして得られる混合液を、０℃で１時間撹
拌した。次いで、反応混合液を氷水（４０ｍｌ）に注入し、そして得られる懸濁
液をクロロホルム（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して橙色固形物を得た。こ の橙色固形物を、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．
７３５ｍｌ，５．２８ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で０℃に冷
却した。無水トリフルオロ酢酸（０．３７３ｍｌ，２．６４ｍｍｏｌ）を注射器
で滴下して紫色溶液が生じた。添加後、反応液を、酸性水に注入し、そして得ら
れる混合液を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して紫色オイルを得 た。シリカゲルクロマトグラフィー（５０：５０ヘキサン／酢酸エチル）により
、橙色オイル（０．２３２ｇ，４２％）を得た。分析データは、例１４と同じで
ある。

【０１７２】 例３１

【０１７３】

【化４０】

【０１７４】 ６−［（１Ｅ）−２−（メトキシカルボニル）ビニル］クロマン−２−カルボ ン酸 酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および例２８から
の化合物（２．００ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下の丸底フラスコ
に入れた。フラスコに、１−メチル−２−ピロリドン（２０ｍｌ）、アクリル酸
メチル（０．７４ｍｌ，８．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２９
ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を７０℃に加熱し、そして４００
時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、そして水（７０ｍｌ）に注入した。混合
液を酢酸エチル（１ｘ）で抽出した。次いで、水相を１．０ＮＨＣｌ水溶液で酸
性にすると白濁混合液を生じた。混合液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。第２
回抽出からの合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して茶色固体 （１．７５ｇ，１００％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），７．
５７（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ
，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１８Ｈｚ，１Ｈ）
，４．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．
２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ２６３（ＭＨ⁺）。

【０１７５】 例３２

【０１７６】

【化４１】

【０１７７】 ６−［２−（エトキシカルボニル）エチル］クロマン−２−カルボン酸 丸底フラスコにおいて、例３１からの化合物（０．４５５ｇ，１．７４ｍｍｏ
ｌ）を、アルゴン雰囲気下での無水メタノール（１０ｍｌ）中で撹拌した。塩化
銅（Ｉ）（０．２６ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を０℃に冷却
した。ホウ水素化ナトリウム（０．４５７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を４０分かけ
て４分量づつ添加した。ガス発生が、各添加とともに観察された。得られる黒色
混合液を、１５分間撹拌し、次いで、水１００ｍｌに注入した。水性混合液を１
．０ＮＨＣｌ水溶液の添加によって酸性にし、そして酢酸エチル（３ｘ）で抽出
した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、セライトを通して濾過し、そし て濃縮して白色固体（０．４１２ｇ，９０％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ₆）δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），６．
９０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７（
ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２
Ｈ）。

【０１７８】 例３３ カプセル剤形は、 ２−｛［（２Ｒ）−２−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル アミノ］−メチル｝−クロマン−６−カルボン酸エチルエステル ４０ｍｇ 澱粉 １０９ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ から製造される。

【０１７９】 成分は、混合され、適当なメッシュの篩を通過され、そして硬質ゼラチンカプ
セル中に充填される。

【０１８０】 例３４ 錠剤形は、 （２−｛［２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチ ルアミノ］−メチル｝−クロマン−６−イル）酢酸 ２５ｍｇ セルロース、微結晶 ２００ｍｇ コロイド状二酸化ケイ素 １０ｍｇ ステアリン酸 ５．０ｍｇ から製造される。

【０１８１】 成分は、混合され、そして圧縮されて錠剤に形成される。

【０１８２】 本明細書に記されているような本発明の精神もしくは範囲を逸脱することなく
、変更および修飾が、本発明に対してなされうることは、当業者には明らかであ
るに違いない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/66 Ｃ０７Ｄ 311/66 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バリザ，ジエレミー アメリカ合衆国コネチカツト州06511ニユ ーヘブン・コテイジストリート22・アパー トメント１ Ｆターム(参考） 4C062 FF65 FF71 4C063 AA01 BB09 CC79 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BA08 BC17 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZC33 ZC35 ZC41

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 Ｒは、水素、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ ₁₀ アルキル、シアノ、ニトロ、ＮＲ¹Ｒ¹、ＳＲ¹、ＯＲ¹、ＳＯ₂Ｒ²、ＯＣＯＲ² 、ＮＲ¹ＣＯＲ²、ＣＯＲ²、ＮＲ¹ＳＯ₂Ｒ²、ＮＲ¹ＣＯ₂Ｒ¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル
   、フェニル、ピロール、またはＯ，ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子１〜４個
   をもつ５もしくは６員の複素環式環であり、各部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、
   シアノ、ＮＲ¹Ｒ¹、ＳＲ¹、トリフルオロメチル、ＯＲ¹、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキ
   ル、フェニル、ＮＲ¹ＣＯＲ²、ＣＯＲ²、ＳＯ₂Ｒ²、ＯＣＯＲ²、ＮＲ¹ＳＯ₂Ｒ² 、ＮＲ¹ＣＯ₂Ｒ¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、およびＯＲによ って場合によっては置換されており、そして各環部分は、Ｏ，ＳおよびＮから選
   ばれるヘテロ原子１〜４個を含有する５員の複素環式環に場合によっては縮合さ
   れており、この縮合複素環式環は、場合によってはフェニル環に縮合されるか、
   または場合によってはオキソによって置換されており； Ｒ¹は、水素、場合によってはヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ₂Ｈ、ＣＯ₂Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、ＳＯ₂Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選ばれる置換基 １〜４個によって置換されているＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；または場合によってはハ ロゲン、ニトロ、オキソ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキルチオから選ばれる置換基１〜４個によって各々置換されているＣ₃−Ｃ ₈ シクロアルキル、フェニルもしくはナフチルであり； Ｒ²は、Ｒ¹もしくはＮＲ¹Ｒ¹であり； Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹、もしくは 【化２】 であり； Ａｒ¹は、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮから選ばれるヘテロ原子１〜４個を もつ５もしくは６員の複素環式環であり、各部分は、Ｏ，ＳおよびＮから選ばれ
   るヘテロ原子１〜４個を含有する５員の複素環式環に場合によっては縮合されて
   いて、この縮合複素環式環は、場合によってはフェニル環に縮合されるか、また
   はオキソによって置換されており； ｍは、１，２もしくは３であり； ｎは、独立して各場合、０，１もしくは２であり； Ｘは、場合によってはハロゲンによって置換されているＣ₁−Ｃ₄アルキルであり
   ； Ｒ⁴は、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｏ−Ｒ¹もしくはＮＲ¹Ｒ¹である］ の化合物ならびにその製薬的に許容しうる塩およびエステル。
2. 【請求項２】 Ａｒ¹が、場合によっては置換されているフェニル、ピリジ ル、ピリジル、ピリミジニルもしくはピロリルである、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ³が水素であり、そしてｍが１である、請求項２の化合物 。
4. 【請求項４】 （Ｘ）_n−（ＣＯ）_nＲ⁴が、６位においてクロマン部分に結 合されており、ｎが、第１の場合の（Ｘ）_nでは０であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴ が、ＣＯ₂Ｒ¹である、請求項３の化合物。
5. 【請求項５】 式Ｉの化合物の−ＯＨ基が、Ｒ配置において存在する、請求
   項１の化合物。
6. 【請求項６】 式 【化３】 ［式中、 Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、ＣＯ₂Ｒ¹、もしくは 【化４】 であり； ｍは、１，２もしくは３であり； ｎは、独立して各場合、０，１もしくは２であり；そして Ｒ⁴は、ヒドロキシ、Ｏ−Ｒ¹、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシもしくはＮＲ¹Ｒ¹である］ の、式Ｉの化合物の製造において有用な化合物。
7. 【請求項７】 （Ｘ）_n−（ＣＯ）_nＲ⁴が、６位においてクロマン部分に結 合され、ｎが、第１の場合の（Ｘ）_nでは０であり、そして（ＣＯ）_nＲ⁴が、Ｃ Ｏ₂Ｒ¹である、請求項６の化合物。
8. 【請求項８】 請求項１の化合物の製薬的有効量の投与を通して、β−３ア
   ドレナリン受容体作動効果を、それを必要とする患者に生じさせる方法。
9. 【請求項９】 製薬的に許容しうるキャリヤーとの組み合わせにおいて有効
   量の請求項１の化合物を含んでなる、製薬組成物。
10. 【請求項１０】 不活性なキャリヤーとの組み合わせにおいて、有効量の請
    求項１の化合物を含んでなる組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１の化合物の製薬的有効量を、それを必要とする患
    者に投与することを含む、哺乳類における肥満症を治療する方法。
12. 【請求項１２】 請求項９の化合物またはその塩もしくはエステルの製薬的
    有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における肥満症
    を治療する方法。
13. 【請求項１３】 請求項１の化合物の製薬的有効量を、それを必要とする患
    者に投与することを含む、哺乳類における糖尿病を治療する方法。
14. 【請求項１４】 請求項９の化合物またはその塩もしくはエステルの製薬的
    有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における糖尿病
    を治療する方法。