SK9362000A3

SK9362000A3 - Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists

Info

Publication number: SK9362000A3
Application number: SK936-2000A
Authority: SK
Inventors: Richard D Connell; Timothy G Lease; Jeremy Baryza
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1997-12-19
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2001-09-11
Also published as: NO20003083L; HUP0004565A2; AU1830099A; DE69807523T2; PT1040106E; HUP0004565A3; TR200001927T2; DK1040106T3; ID26524A; NO20003083D0; AU749097B2; BR9814302A; EP1040106B1; JP2001526282A; ATE222901T1; IL136689A0; BG104593A; RU2223269C2; PL341229A1; NZ505200A

Description

KARBOXYSUBSTITUOVANÉ CHRÓMANOVÉ DERIVÁTY, KTORÉ MOŽNO POUŽIŤ AKO BETA-3-ADRENORECEPTOROVÉ AGONISTY

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových chrómanových zlúčenín, medziproduktov na ich prípravu, farmaceutických kompozícií, obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov selektívneho liečenia stavov, spojených s beta-3-adrenoreceptorom pomocou týchto kompozícií.

Doterajší stav techniky

Adrenoreceptory alebo adrenergické receptory, sú miesta na výkonných orgánoch, ktoré sú inervované postgangliovými adrenergickými vláknami sympatetického nervového systému a delia sa na alfa-adrenergické a betaadrenergické receptory. Alfa-adrenergické receptory zodpovedajú norepinefrínu a jemu podobným blokujúcim činidlám ako je fenoxybenzamín a fenolamín, zatiaľ čo beta-adrenergické receptory zodpovedajú epinefrínu a jemu podobným blokujúcim činidlám ako je propanolol.

Beta-adrenergické receptory sa ďalej triedia na beta-1, beta-2 a beta-3 adrenoreceptory. Beta-1 stimulácia má za následok kardiostimuláciu, zatiaľ čo beta-2 stimulácia spôsobuje bronchodilatáciu a vazodilatáciu.

Beta-3 receptory sa nachádzajú na bunkovom povrchu ako bielych, tak i hnedých adipocytov, pričom ich stimulácia podporuje jednak lipolýzu a ďalej vydávanie energie. Agonisty selektívne pre beta-3 adrenoreceptory sú známe ako lieky hyperglykémie (diabetes) a obezity u cicavcov a ďalej je známe, že sú použiteľné pri liečení gastrointestinálnych porúch a neurogenetických zápalov (US patent č. 5,561,142). Ďalej je známe, že znižujú hladiny triglyceridu a cholesterolu a u cicavcov ovplyvňujú hladiny ťažkých lipoproteínov (US patent č. 5,451,677). Podľa toho sú tieto látky použiteľné pri liečení stavov ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia a pri znižovaní hladín ťažkých

479/B

• ·· • · • e··	··	• · • · •	• ·	··
• •	• •	• •	• •
• · ·	•	•	•	•	•
·· ··		··	····		··	··

lipoproteínov a ďalej potom pri liečení arteriosklerotických a kardiovaskulárnych chorôb a podobných stavov.

Liečenie takýchto chronických chorôb agonistami, selektívnymi pre beta3-adrenoreceptory znižuje potenciálne vedľajšie nežiaduce príznaky, spôsobené stimuláciou beta-1 alebo beta-2 receptorov, ako je napríklad zrýchlenie tepu (beta-1) a svalový tras (beta-2). V súčasnosti sa zistilo, že určité * nové chrómanové deriváty sú účinné ako selektívne beta-3 agonisty a sú použiteľné na liečenie stavov spojených s beta-3.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa konkrétne týka chrómanových zlúčenín vzorca I:

I kde:

R je vodík, hydroxy, oxo, halogén, C1-C10 haloalkyl, C1-C10 alkyl, kyano, nitro, NR¹R¹, SR¹, OR¹, SO2R², OCOR², NR¹COR², COR², NR¹SO2R², NR¹CO2R¹, C1-C10 alkyl, fenyl, pyrol a/alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná najmenej jednou skupinou, zvolenou zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, kyanoskupina, NR¹R¹, SR¹, trifluórmetyl, OR¹, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, NR¹COR², COR², SO2R², OCOR², NR¹SO2R², NR¹CO2R¹, C_rC10 alkyl, C1-C10 alkoxy a OR a každá cyklická skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh, prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo prípadne substituovaný oxoskupinou,

479/B

··		• ·	··	• e
•	•	•	• ·	•	• «
···	•	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•
• ··		··	····	• e

R¹ je vodík, C1-C10 alkyl, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmí, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, CO₂H, CO2C1C10 alkyl, SO₂Ci-Cw alkyl, C1-C10 alkoxy alebo C₃-C₈ cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, každá prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmí, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí halogén, nitro, oxoskupina, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkyltio,

R² je R¹ alebo NR¹R¹,

HO

1 1 ¹

R³ je vodík, C1-C10 alkyl, CO₂R¹ alebo R-Ar¹-ČH-CH2-,

Ar¹ je fenyl a/alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo substituovaný oxoskupinou, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0, 1 alebo 2,

X je C1-C4 alkyl, prípadne substituovaný halogénom,

R⁴ je hydroxyskupina, C1-C10 alkoxy, O-R¹ alebo NR¹R¹, a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov.

Termíny uvedené hore majú v celom texte nasledujúci význam.

C1-C4 alkyl a C1-C10 alkyl znamenajú lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú od 1 do asi 4 alebo od 1 do asi 10 atómov uhlíka, ktoré môžu byť nasýtené, nenasýtené alebo čiastočne nasýtené. Medzi takéto skupiny patrí metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl a tiež vinyl, alyl, propinyl, butenyl, butadienyl, izopropenyl, metylenyl, etylfenyl, propenyl, etinyl a podobne.

479/B • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · ·

CrCio haloalkyl znamená lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú od asi 1 do asi 10 uhlíkových atómov, alkylové skupiny sú substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami a patria medzi ne také skupiny ako trifluórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, fluórmetyl, 6chlórhexyl a podobne.

Termín Ci-Cio alkoxy znamená lineárne alebo rozvetvené alkoxy skupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 uhlíkových atómov a aspoň jeden kyslíkový atóm, pričom ktorákoľvek z C-C väzieb môže byť nasýtená alebo nenasýtená a patria medzi ne také skupiny ako metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, nbutoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy a podobne.

C₃-C₈ cykloalkyl znamená nasýtené monocyklické alkylskupiny, ktoré majú od 3 do asi 8 uhlíkových atómov a patria medzi ne také skupiny ako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.

C1-C10 alkyltio znamená lineárne alebo rozvetvené tioalkylskupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 atómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria C a S a obsahujúce aspoň jeden alebo niekoľko S atómov a patria medzi ne také skupiny ako tiometyl, tioetyl, 2-tiopropyl, 2,4-ditiohexyl, 8-metyl-2,4-ditiaetán a podobne.

Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Ar¹ je okrem iného fenyl a ďalej také heterocyklické skupiny ako pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tienyl, furanyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzotiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzotiofenyl, benzoxazinyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl, tetrahydronaftyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydrochinolinyl, fluoropyridín, tienopyridín, 2tetrazolo-[1,5a]pyridín-6-yl, benzofuranyl, karbazolyl, dibenzotiofuranyl, 2tetrazolo[1,5a]pyridín-6-yl a podobne.

C1-C10 heteroalkyl znamená lineárne alebo rozvetvené nasýtené alebo nenasýtené heteroalkylové skupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 atómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria C, N, O a S a obsahujú aspoň jeden heteroatóm a patria medzi ne také skupiny ako étery, amíny, sulfidy a podobne.

479/B

Pokiaľ sa o určitej skupine uvádza, že je substituovaná, môže mať jeden alebo viacero príslušne uvedených substituentov, ktoré sa môžu umiestniť na ľubovoľnej polohe, ktorá je na skupine dostupná. Pokiaľ sú na niektorej skupine dva substituenty alebo viacero, mal by každý z nich byť definovaný nezávisle od akéhokoľvek iného, a to za všetkých okolností. Tak napríklad, NR’R¹ môže znamenať NH₂, NHCH3, Ν(ΟΗ3)ΟΗ₂ΟΗ₂ΟΗ₃ a podobne.

Bočný reťazec -(X)_n-(CO)_nR⁴ môže byť naviazaný na chrómanovú skupinu na akomkoľvek mieste fenylovej časti chrómanovej skupiny.

Ilustratívne príklady zlúčenín podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:

2- {[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}octová kyselina

3- {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}propiónová kyselina, etylester

3-{2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}propiónová kyselina

2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester

2- {[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina, etylester (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina

3- (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylaminojmetyl}chróman-6yl)propiónová kyselina, etylester

479/B

• ·		• ·	··	• a
•	•	•	• ·	•	• a
···	•	•	•	•	•
• ·	•	•	•	•	•
• ··		··	• · · ·	·«	t

3-(2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6yl)propiónová kyselina

2- {[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl)chróman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina, etylester (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina

3- (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester

3- (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina

2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-karboxylová kyselina, etylester

2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-karboxylová kyselina {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}octová kyselina, etylester

2-{[2-hydroxy-2-(3-metoxyfenyl)etylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina

2-[(2-hydroxy-2-tetrazolo[1,5a]pyridín-6-yl-etylamino)metyl]chróman-6karboxylová kyselina, etylester

4- (2-{[2-(4-acetylfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl}-N-metyl-2-{2- [(2-hydroxy-2-pyrimidín-4-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}acetamid

4-(2-{[2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-8-yl)maslová kyselina, pentylester

N-etyl-4-{2-[(2-hydroxy-2-pyrimidín-2-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}-Nmetyl-butyramid etyl (2E)-3-(2-{[((2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)etyl)amino]metyl}-(2S)chróman-6yl)prop-2-enoát

479/B

Ί • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · 9 999

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 ·· · (2E)-3-(2-{[(2R)-2-(6-amino-(3-pyridyl))-2-hydroxyetyl]amino}metyl)(2S)chróman-6-yl)prop-2-énová kyselina (2Z)-3-{2-([{(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)etyl)amino]metyl}-(2S)chróman-6yl)prop-2-énamid

Pre väčšinu typov terapeuticky účinných zlúčenín platí, že určité užšie skupiny a druhy látok, ktoré sú najviac účinné, sú oproti ostatným výhodnejšie. V tomto prípade medzi takéto zlúčeniny vzorca I, ktoré sú výhodné, patria tie zlúčeniny, v ktorých Ar¹ je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, do ktorého patrí halogén, hydroxyskupina, acetyl, kyanoskupina, alkyl alebo aminoskupiny, R³ je vodík, m je 1, n je 0 v skupine (X)n, (CO)nR⁴ je CO2R¹ a je naviazaná v polohe 6 chrómanovej skupiny.

Medzi reprezentatívne príklady solí zlúčenín vzorca I patria bežné netoxické soli a kvartérne amóniové soli, ktoré vznikajú napríklad z anorganických alebo organických kyselín alebo báz spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe. Medzi takéto soli napríklad patria adičné soli s kyselinami, teda acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gafrát, gafrosulfonát, soli kyseliny škoricovej, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, bromid, jodid, 2-hydroxyetánsulfonát, itakonát, laktát, maleát, mandelát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, šťavelan, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, sulfonát, vínan, tiokyanát, tosylát a undekanoát.

Medzi soli so zásadami patria soli s alkalickými kovmi ako je draslík a sodík, s kovmi alkalických zemín ako je vápnik a horčík, amóniové soli a soli s organickými bázami ako je dicyklohexylamín a N-metyl-D-glukamín. Ďalej skupiny, obsahujúce zásaditý dusík, môžu byť kvarternizované s takýmito činidlami ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad ako metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl a dibutylsulfát a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a

479/B

• ··	··		··	··
• · ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•	• ·
• · ·	•	•	•	•	•
··· ··	··		····	··	• ·

strearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy ako benzyl a fenyletylbromid a ďalšie.

Estery podľa vynálezu sú netoxické, farmaceutický prijateľné estery ako alkylestery ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo pentylestery. Ďalej možno tiež použiť estery ako fenyl-CrCs-alkyl, avšak metylester je výhodný. Zlúčenina vzorca I sa môže esterifikovať radom známych postupov vrátane reakcie alkoholickej zlúčeniny vzorca I s príslušným anhydridom, karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny. Príslušný anhydrid sa nechá reagovať s alkoholom za prítomnosti acylačného katalyzátora ako je 1,8bis(dimetylamino)naftalén alebo Ν,Ν-dimetylaminopyridín. Príslušná karboxylová kyselina sa môže nechať reagovať s alkoholom za prítomnosti dehydratačného činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ďalšie, vo vode rozpustné dehydratačné činidlá, ktoré sa používajú na podporu reakcie odstránením vody a prípadne acylačného katalyzátora. Esterifikácia sa tiež dá dosiahnuť pomocou vhodnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti trifluóracetanhydridu, a prípadne pyridínu alebo za prítomnosti Ν,Ν-karbonyldiimidazolu s pyridínom. Reakcia chloridu kyseliny s alkoholom sa vykonáva za prítomnosti acylačného katalyzátora ako je 4-DMAP alebo pyridín.

Citlivé alebo reaktívne skupiny na zlúčenine vzorca I môžu vyžadovať v priebehu vykonávania týchto spôsobov chránenie, napríklad vytvorením esterov, pričom chrániace skupiny sa dajú nadväzovať a odštepovať metódami známymi v odbore.

Odborník v odbore môže ľahko zistiť, ako sa konkrétne vykonávajú spôsoby esterifikácie alkoholov.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu buď v dôsledku povahy asymetrických centier alebo obmedzenej rotácie podľa väzieb, vyskytovať v podobe izomérov. Všetky izoméry zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa oddelia, čisté, čiastočne čisté alebo racemické zmesi, sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Výhodná je zlúčenina vzorca I, kde hydroxylový komponent na bočnom reťazci Ar¹ je v konfigurácii R (nad rovinou vyznačenou vo vzorci I). Čistenie tohto

479/B ·· • · · • · • · ··· ·· ·· • · · · • · · ·· ···· izoméru a separácia uvedených izomérnych zmesí sa môže vykonať štandardnými technikami, ktoré sú v odbore známe.

Konkrétny spôsob, ktorý sa zvolí na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, závisí od konkrétnej zlúčeniny, o ktorej prípravu tu ide. Majú tu úlohu všetky faktory, ako voľba konkrétnych skupín Ar¹, X a (CO)_nR⁴ a špecifických substituentov na jednotlivých skupinách a cesta, ktorá sa má použiť na prípravu danej špecifickej zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto faktory sú odborníkom v odbore známe.

Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu sa dajú pripraviť, ako je naznačené nasledujúcimi reakčnými schémami.

Všeobecne povedané, zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú pripraviť štandardnými technikami známymi v odbore a postupmi analogickými tým, ktoré sú tu uvedené. Zlúčeniny vzorca I sa všeobecne dajú syntetizovať podľa reakčnej schémy I, kde vhodný epoxid 1 sa kopuluje s vhodným amínom 2. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo v alkohole ako je etanol, izopropanol alebo propanol pri teplote od asi -10 °C do teploty refluxu. Zlúčeniny vzorca I, kde R¹ je alkoxyskupina, sa ďalej dajú previesť na zodpovedajúce karboxylové kyseliny štandardným hydrolyzačným postupom, ktorý je odborníkom v odbore známy.

Reakčná schéma 1 /0 OO-(X)ô-(CO)_nR⁴

2

479/B

Pre syntézu akejkoľvek konkrétnej zlúčeniny môže odborník v odbore zistiť, ako použiť vhodné chrániace skupiny, na základe prítomnosti konkrétnych substituentov. Opis vhodných chrániacich skupín a príslušných postupov pri odstraňovaní takýchto skupín možno nájsť v publikácii: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. ed., T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. Napríklad, po príprave zlúčeniny podľa reakčnej schémy I, za účelom uľahčenia čistenia výsledného produktu, napríklad okamihovou chromatografiou, sa môže v zlúčenine vzorca I, kde R³ je napríklad H, selektívne chrániť, napríklad ako karbamátový derivát, ktorý sa získa napríklad pôsobením činidla ako je di-ferc-butyldikarbonát alebo iného prostriedku známeho zo stavu techniky. Po vyčistení sa dá karbamátová skupina ľahko odstrániť pôsobením kyseliny ako je HCI alebo trifluóroctová kyselina, podľa znalostí z odboru.

Epoxid 1 v reakčnej schéme 1, je obchodne dostupný alebo sa dá pripraviť podľa jedného z mnohých postupov opísaných v literatúre známej odborníkom v odbore. Reprezentatívna syntéza epoxidu 1 je znázornená na reakčnej schéme 2. Arylketón 3 sa dá halogenovať pôsobením reakčného činidla N-chlórsukcínimidu (NCS) v protickom rozpúšťadle ako je zmes kyselina octová/kyselina chlorovodíková (HCI) s cieľom pripraviť chlóracetyl 4. Pôsobenie redukčného činidla ako je borohydrid sodný (NaBH₄) na chlóracetyl 4 v polárnom rozpúšťadle ako je metanol (MeOH), poskytuje príslušný alkohol 5. Epoxid 1a sa dá získať pôsobením bázy ako je uhličitan draselný (K₂CO₃) na alkohol 5 v rozpúšťadle ako je acetón.

V tejto konkrétnej syntéze sú zlúčeniny 5 a 1a obe racemické a čisté enantiomérne formy každej zo zlúčenín sa dajú získať chirálnou chromatografiou. Odborníkom v odbore je zrejmé, že existuje viacero spôsobov, ktorými možno získať epoxid 1a obohatený o enantiomér (R) alebo (S) asymetrickou redukciou halogénketónu 4. Asymetrická redukcia sa dá vykonať pomocou chirálnych redukčných činidiel ako je, okrem iného, (-) alebo (+)-DIP-CI a (R) alebo (S)-Alpin bóran.

479/8

• ··	··		··	• ·
• ·	•	•	• ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•	•	•
• · ·	•	•	•	•	•
·· ··	··		····	• ·		• ·

Reakčná schéma 2

r-aA - 3	^NCS w JLjCI ^NaBH‘ ^{HCI R_Ar} MeOH * 4
OH	Q
R-Ar'^^⁰¹	^Κ2°°3 _ Λ. \ acetón R”Ar¹
5	la

Alternatívna syntéza epoxidu 1, kde Ar¹ je pyridínový kruh, kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 4 dusíkové atómy 1b, je znázornená na reakčnej schéme 3. Chlórovaný 3-acetylpyridín 7 sa dá získať pôsobením acylchloridu 6 na dimetylmalonát, reakčné činidlo ako je chlorid horečnatý a báza ako je trietylamín (CH(CO2Me)2, Et₃N, MgCfe). Medziprodukt sa môže podrobiť dekarboxylácii za vysokej teploty v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid (DMSO) podľa postupu, ktorý opísal Kuo (Tetrahedron, 1992, 48, 9233). Reakcia 7 s azidom sodným (NaN₃) v polárnom rozpúšťadle ako je metanol v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková (HCI) poskytuje príslušný tetrazolopyridín 8. Ketón 8 sa dá brómovať reakčným činidlom ako je N-brómsukcínimid (NBS) vprotickom rozpúšťadle ako je zmes kyselina octová/HBr (AcOH/HBr), čo poskytne brómacetyl 9. Reakcia brómacetylu 9 s redukčným činidlom ako je borohydrid sodný (NaBH₄) v polárnom rozpúšťadle ako je metanol, nasledovaná in situ pôsobením bázy ako je hydroxid sodný (NaOH) poskytne epoxid 1b.

Analogickou syntézou epoxidu 1a sa dá získať epoxid 1b v čistej enantiomérnej forme asymetrickou redukciou halogénketónu 9, s použitím chirálnych reakčných činidiel, ktoré už boli uvedené.

479/B

• ·· • · • ···	·· • · • ·	·· • · •	·· • · • ·	• ·
• · · ·	··	····	• ·	• ·

Epoxid 1b sa môže použiť podľa reakčnej schémy 1 z výroby zlúčeniny vzorca I, kde Ar¹ je pyridínový kruh, kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 4 dusíkové atómy a môže sa ďalej spracovať spôsobmi známymi v odbore na odštiepenie kondenzovaného heterocyklického kruhu od 6-členného kruhu, čím sa môžu získať zlúčeniny vzorca 1, kde Ar¹ je pyridín substituovaný NH₂.

Reakčná schéma 3

Reprezentatívna syntéza amínu 2, kde n v (X)_n je 0 a (CO)_nR⁴ je CO₂R¹(2a), je znázornená na schéme 4. Hydroxyacetofenón 10 (obchodne dostupný) sa nechá reagovať s dietyloxalátom v prítomnosti bázy ako je etoxid sodný v polárnom rozpúšťadle ako je etanol. Po spracovaní sa na zvyšok nechá pôsobiť zmes kyseliny octovej a kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získala karboxylová kyselina 11. Hydrogenácia látky 11 pomocou katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí, poskytne chróman 12. Táto chrómankarboxylová kyselina 12 sa môže nechať reagovať s dichlórmetylmetyléterom a chloridom hlinitým, čo poskytne formylchróman 13, hlavne substituovaný v polohe 6. Iné spôsoby, známe odborníkom v odbore, sa môžu rôznym spôsobom substituovať, napríklad sa východisková zlúčenina (hydroxyacetofenón 10) môže

479/B

• ·· • · • ···	·· • · • ·	·· • · •	·· • · « ·	··
·· ··	··	····	··	··

substituovať v akejkoľvek polohe aromatického jadra funkčnou skupinou, ktorá sa potom môže premeniť na iné regioizoméry formylchróman 13, pomocou rovnakých alebo podobných súborov následných reakcií. Formylchróman 13 sa dá úspešne premeniť pôsobením činidiel ako je oxalylchlorid a amóniové ióny na formylchrómanamid 14. Formylchrómanamid 14 sa dá uviesť do reakcie s činidlom ako je trifluóracetanhydrid v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán v prítomnosti bázy ako je trietylamín, a tým previesť na formylchrómannitril 15. Tento formylchrómannitril 15 sadá pomocou oxidačných činidiel ako je chloritan sodný v roztoku pufra a následnou esterifikáciou s alkylhalogenidom ako je etyljodid za pôsobenia bázy ako je 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én previesť na esterchrómannitril 16. Zlúčenina 16 sa môže nechať reagovať s vodíkom za prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlíku, v polárnom rozpúšťadle ako je etanol, na primárny amín 2a.

Reakčná schéma 4

(CF₃CO)₂O

Et₃N

2a

D (COCIh

2) NH₃ H₂NOC

NaCIO₂

2) R¹ Halo, DBU ηο₂ο

CHO

NC

co₂r’

479/B • ·· ·· ♦ · ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · · · ······ ···· • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·

Zlúčeniny vzorca 2, kde (CO)_nR⁴ sú iné ako CO₂R¹, sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad ester 2a alebo 16 sa môže saponifikovať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu pomocou bázy ako je hydroxid sodný v polárnom rozpúšťadle ako je metanol. Karboxylová kyselina sa potom dá úspešne uviesť do reakcie s reakčnými činidlami ako je oxalylchlorid a amín, čím sa získa zodpovedajúci amid, ako je znázornené na schéme 4.

Reprezentatívna syntéza amínu 2, kde n v (X)_n je 2 a (CO)_nR⁴ je CO₂R¹(2b), je znázornená na schéme 5. Wittigova reakcia zlúčeniny 15 a ylidu ako je zlúčenina 17, v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, môže poskytnúť olefín 18. Zlúčenina 18 sa dá uviesť do reakcie s vodíkom v prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlíku, v polárnom rozpúšťadle ako je etanol, čím sa získa primárny amín 2b.

Reakčná schéma 5

NC

CHO h₂

Pd/C

Zlúčenina 2 v reakčnej schéme 1, kde m je iné ako 1, sa dá syntetizovať z derivátov zlúčeniny 12. Napríklad zlúčenina 12 sa môže redukovať na zodpovedajúci alkohol pôsobením redukčného činidla ako je lítiumaluminiumhydrid. Výsledný alkohol sa potom môže oxidovať na zodpovedajúci aldehyd pôsobením oxidačného činidla ako je PCC

479/B • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · • · ··· · · ·· • · · · · · · ··· ·· ·· ···· (pyridíniumchlórchromát) vo vhodnom rozpúšťadle. Výsledný aldehyd sa môže podrobiť predĺženiu alkylového reťazca známou metódou ako je tá, ktorá je opísaná Wittigom, G. et al. v Chem. Ber., 1962, 2514. Tento aldehyd s predĺženým alkylovým reťazcom sa dá previesť na karboxylovú kyselinu štandardnými oxidačnými postupmi, ktoré sú odborníkom v odbore známe a tá sa dá použiť namiesto zlúčeniny 12 na prípravu zlúčeniny 2 v reakčnej schéme 1 analogicky ako zlúčenina 12 v reakčných schémach 4 a 5.

Inou reprezentatívnou syntézou amínu 2, kde n v (X)_n je 0 a (CO)_nR⁴ je CO₂R¹ (2a), je znázornená na schéme 6. Zlúčenina 12 sa dá podrobiť pôsobeniu halogenačného činidla ako je benzyltrimetylamónium dichlórjodid v prítomnosti katalyzátora ako je chlorid zinočnatý v polárnom rozpúšťadle ako je kyselina octová, čím sa získa zodpovedajúci jódaryl 19. Zlúčenina 19 sa môže podrobiť karbonylácii reakčnými činidlami ako je oxid uhoľnatý s alkoholom ako je metanol, v prítomnosti katalyzátora ako je paládiumacetát a báza ako je trietylamín, čím sa získa ester 20. Zlúčenina 20 sa dá premeniť na zodpovedajúci kyanoderivát 16 pôsobením acylačného činidla ako je oxalylchlorid v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, a následne pôsobením amoniaku, potom anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti bázy ako je trietylamín (Chem. Com., 1998, 259). Zlúčenina 16 sa dá premeniť na amín 2a, ak sa postupuje podľa kroku opísaného v reakčnej schéme 4.

Reakčná schéma 6

CO

479/B ··

Variácia reakčnej schémy 6, ktorá môže produkovať amín typu 2, v ktorom n v (X)_n je 2 a (CO)_nR⁴ je CO₂R¹, je naznačená v reakčnej schéme 7. Zlúčenina 19 sa podrobí podobným reakciám ako v reakčnej schéme 6, ale s použitím iného alkylačného činidla ako je metylakrylát, čím sa získa ester 21. Zlúčenina 21 sa dá podrobiť pôsobeniu redukčného činidla ako je borohydrid sodný v prítomnosti katalyzátora ako je chlorid meďnatý v rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, čím sa získa ester 22. Zlúčeniny 21 a 22 sa ďalej môžu premeniť na amín typu 2, podľa krokov opísaných v schémach 6 a 4.

Reakčná schéma 7

O 19

CH₂CHCO₂R¹

Pd(OAc)₂, NEt₃

NMP

NaBH₄, CuCI

ROH

Zlúčenina 21 sa tiež môže prípadne premeniť a pripraviť tak zlúčeniny, v ktorých X je prípadne halogénované, postupmi ako je adícia halogénu ako je bróm, chlór, chlorid jódny alebo podobne, na olefinovú skupinu metódami, ktoré sú v odbore známe.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Uvedené reakčné schémy sú ďalej ilustrované špecifickými príkladmi, opísanými ďalej v opise.

Soli a estery podľa vynálezu sa dajú ľahko pripraviť bežnými chemickými procesmi.

479/B

• ··	• ·	• ·
·· ·	•	•	• ·
• ···	•	•	•
• · ·	• ·	•	• ·
• · ·	• ·	•
··· ··	··	····

• 9 • · • · ··

Zlúčeniny vzorca 1 podľa tohto vynálezu sú výhodne selektívne agonisty beta-3 adrenergického receptora, pôsobiace na stavy spojené s beta-3 adrenergickým receptorom bez sprievodného nežiaduceho vplyvu na beta-1 a/alebo beta-2 receptory. Podľa toho je jedným z konkrétnych vyhotovení vynálezu podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu človeku alebo zvieraťu za účelom liečenia chorôb súvisiacich s beta-3 receptorom ako je diabetes, obezita, zažívacie poruchy vrátane syndrómu dráždivého tračníka a črevnej hypermotility, peptických vredov, pálenia záhy, gastritídy a duodenitídy, intestinálnych vredov vrátane črevných chorôb, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, proktitídy a gastrointestinálnych vredov a tiež neurogenetických zápalov ako kašeľ, astma a depresia. Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinné pri liečení hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie a stavov s nízkymi hladinami ťažkých lipoproteínov, arteriosklerotických chorôb a kardiovaskulárnych chorôb a príbuzných stavov. Ďalej sa tiež predpokladá, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinné pri liečení okulárnej hypertenzie a glaukómu, ako inhibítory agregácie krvných doštičiek pri liečení urologických porúch vrátane polakiurie a inkontinencie a rovnako tak na liečenie chorôb prostaty a ako povrchové protizápalové činidlá.

Preto sa u zlúčenín podľa tohto vynálezu očakáva, že budú cennými liekmi. Vyhotovenie podľa tohto vynálezu zahrňuje spôsob liečenia stavov, súvisiacich s beta-3 adrenergickým receptorom u cicavcov, pri ktorom sa tomuto cicavcovi podáva kompozícia, obsahujúca také množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné na liečenie cieľového stavu.

Špecifita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako agonistov beta-3 adrenergického receptoru sa dá ľahko stanoviť zmeraním afinity zlúčeniny k rôznym beta adrenergickým podtypom receptorov a porovnaním aktivít pri afinite k rôznym podtypom receptorov, čím sa špecifita objaví ako aktivita. Takto sa dá stanoviť špecifita štandardnými a dobre známymi postupmi. Napríklad užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako agonistov beta-3 adrenergických receptorov použiteľných pri liečení stavov, súvisiacich s beta-3 adrenergickými receptormi sa dá demonštrovať nasledujúcim spôsobom.

479/B ·· • · · • · • · • · ·· · ·· ··· • · • ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ····

Bunky vaječníka čínskeho škrečka (CHO), ktoré stabilne exprimujú ľudský beta-3 adrenergický receptor plnej dĺžky (Emorine, L. J. et al., Molecular Characterization of the Human Beta-3-Adrenergic Receptor, Science (Wash. DC), 245, 1118 - 1121, 1989) sa použili pre nasledujúci test. Všetky bunkové línie sa množili v 90 % živnej zmesi F12 (HAM), obsahujúcej ďalej 10 % fetálneho hovädzieho séra, 100 jednotiek/ml penicilínu G vo forme sodnej soli, 100 mg/ml síranu streptomycínu a 2 mM L-glutamínu pri 37 °C v atmosfére, tvorenej 95 % vzduchu a 5 % CO₂. Transfektované bunkové línie sa vystavia pôsobeniu G-418 (800 pg/ml) zhruba po každom štvrtom preočkovaní. Test agonistickej aktivity sa vykoná tak, že sa bunky vystavia pôsobeniu testovanej zlúčeniny a potom sa meria ich produkcia cAMP. 100 μΙ CHO buniek sa nanáša na doštičky v množstve 5 x 104 buniek/jamka pri 96 jamkových doštičkách (#3596, Costar, Cambridge, MA), aby sa dosiahlo na ďalší deň 70 % zhlukovania. Po inkubácii cez noc pri 37 °C sa médium odstráni a bunky sa pri 37 °C podrobia 30 minútovému pôsobeniu KRP pufra (120 mM NaCI, 5,1 mM KCI, 0,6 mM MgSO₄.7H₂O, 0,8 mM CaCI₂.H₂O, 12,5 μΜ fosfátového pufra, 20 μΜ Hepes pH 7,4) + 0,2 μΜ IBMX (100 μΙ/jamka), + 1 % DMSO, ± testované zlúčeniny (10 μΜ zásobné roztoky v DMSO). Testované zlúčeniny sa uvádzajú do testovacej zmesi v množstve od 10 μΜ do 3 nM pri trojitom postupnom riedení. Kontrolná zlúčenina, izoproterenol (10 mM zásobný roztok v 1,1 mM askorbátu) je všeobecný agonista všetkých troch adrenergických receptorov a testuje sa pri 3-násobnom zriedení, ktoré začína pri 1 μΜ. Všetky aktivity testovaných zlúčenín sú vyjadrené v % maximálnej odozvy 1 μΜ izoproterenolu. Očakávané hodnoty EC50 u izoproterenolu pre beta-3, beta-2 a beta-1 receptory sú 5 nM, 1 nM a 0,2 nM.

Po 30 minútovej inkubácii s testovanými zlúčeninami sa zmes pufor/zlúčenina odstráni a bunky sa podrobia pri izbovej teplote 10 minútovému pôsobeniu 65 % etanolu pridaním 200 μΙ tohto etanolu do každej jamky. 150 μΙ takto získaného lyzátu sa potom z každej jamky odoberie pre scintilačný test na doštičke plate (#6005162, Packard, Meriden, CT) a táto doštička sa suší pri 37 °C po dobu 1,5 hodiny.

479/B ······ · · · • · · ··· · « ··· ·· ·· ···· ··

Na meranie množstva produkovaného cAMP sa použije cAMP SPA skríningový testovací systém (#RPA 556, Amersham, Arlington Heights, IL).

Pri použití testov podľa hore uvádzaných postupov sa zistilo, že testované zlúčeniny podľa vynálezu majú agonistickú beta-3 adrenergickú aktivitu, výhodne selektívnu agonistickú beta-3 adrenergickú aktivitu.

Na podklade iných štandardných laboratórnych techník, ktoré sú známe pre hodnotenie zlúčenín podľa stupňa inhibície receptorového miesta, podľa štandardných testov toxicity, podľa štandardných farmakologických testov na stanovenie liečivého účinku pri liečení stavov, súvisiacich s beta-3 receptorom u cicavcov, uvádzaných hore a porovnaním ich výsledkov s výsledkami u známych liekov, ktoré sa na liečenie týchto chorôb používajú, možno ľahko stanoviť účinné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu pre každú požadovanú indikáciu. Množstvo účinnej látky, ktoré sa má pri liečení niektorej z týchto chorôb podávať, môže byť veľmi premenlivé, podľa konkrétnej zlúčeniny a zvolenej jednotkovej dávky, spôsobu podávania, doby liečenia, veku a pohlavia pacienta a povahy a rozsahu liečenej choroby.

Celkové množstvo účinnej zložky, ktoré sa má podávať, sa mení v rozsahu asi od 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg a výhodne od asi 0,1 mg/kg do asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Jednotková dávka môže byť asi 5 mg až asi 1500 mg účinnej zložky a dá sa podávať raz alebo niekoľkokrát denne. Pochopiteľne, špecifické riešenie veľkosti počiatočných a pokračovacích dávok sa môže použiť u každého pacienta podľa povahy a závažnosti stavu ochorenia, ako sa stanoví starostlivou diagnózou.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú použiť na dosiahnutie požadovaných farmakologických efektov tak, že sa podávajú pacientovi, ktorý to potrebuje, vo vhodne formulovaných farmaceutických kompozíciách. Pacientom je, pre účely tohto vynálezu, cicavec, vrátane človeka, ktorý potrebuje liečenie, napríklad stavu, ktorý súvisí s beta-3 adrenergickými receptormi alebo takejto choroby. Preto súčasťou vynálezu sú i farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo

479/B

• ·· • · • ···	·· • · • ·	• e • · •	·· • · • ·	• ·
·· ··	··	····	··	··

ester. Farmaceutický prijateľným nosičom je akékoľvek vehikulum, ktoré je relatívne netoxické a pomocou ktorého sa do tela pacienta dá vniesť účinná zložka v koncentráciách, pri ktorých je zaistená dostatočná účinnosť, a to tak, aby neboli liečivé účinky účinnej zložky nosičom narušené. Farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny je také množstvo, ktoré má výsledok alebo vplyv na určitý stav, ktorý sa má liečiť. Zlúčeniny vzorca I sa dajú podávať s farmaceutický prijateľným nosičom pomocou známych dávkových jednotkových foriem, vrátane preparátov s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním účinnej zložky, orálne, parenterálne, topicky alebo podobne.

Na orálne podávanie sa zlúčeniny dajú formulovať do pevných alebo kvapalných prípravkov ako sú kapsuly, tobolky, pilulky, tablety, pastilky, taveniny, prášky, roztoky, suspenzie alebo emulzie a dajú sa pripraviť podľa spôsobov známych v odbore na výrobu farmaceutických kompozícií. Pevné jednotkové dávkovacie formy môžu byť tobolky, ktoré sa dajú vyrobiť s mäkkým či tvrdým želatínovým povlakom, pričom obsahujú napríklad povrchovo aktívne látky, mazadlá a inertné plnidlá ako je laktóza, sacharóza, fosforečnan vápenatý a obilný škrob.

Podľa ďalšieho vyhotovenia sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu tabletovať spolu s bežnými tabletotvornými základnými zložkami ako je laktóza, sacharóza a obilný škrob v kombinácii so spojivami ako je arabská guma, kukuričný škrob alebo želatína, dezintegračné prísady, ktorých účelom je pomôcť urýchliť rozptýlenie tabliet po podaní, ako je škrob, algínová kyselina, obilný škrob a guarová guma, mazadlá, ktorých zmyslom je zlepšiť tok tabletovej granulácie a zabrániť prilepovaniu tabletového materiálu k povrchu tabletovacích foriem raznic, napríklad mastenec, steárová kyselina alebo stearát horečnatý, vápenatý alebo zinočnatý, farby, farbiace prísady a príchute, ktorých cieľom je zvýšiť estetickú kvalitu tabliet a urobiť ich prijateľnejšími pre pacienta. Vhodnými excipientmi pre orálne kvapalné dávkovacie formy sú, okrem iného, rozpúšťadlá ako je voda a alkoholy, napríklad etanol, benzylalkohol a polyetylénalkoholy, a to buď s prísadou alebo bez prísady farmaceutický prijateľných povrchovo aktívnych látok, suspendačných činidiel

479/B ·· ·· ·· ·· · • _ · · · · · · ·· ··· · * * · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· alebo emulgačných činidiel.

Dispergované prášky a granule sú vhodné na prípravu vodnej suspenzie. Poskytujú účinnú zložku vo forme zmesi s dispergačnými alebo zvlhčovacími činidlami a suspendačnými činidlami a s jedným alebo viacerými konzervačnými prísadami. Príkladom týchto hore uvádzaných prísad sú dispergačné alebo zvlhčovacie činidlá a suspendačné činidlá. Tiež môžu byť prítomné ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, ochucovacie a farbiace činidlá opísané hore.

Farmaceutické kompozície podľa toho vynálezu môžu byť tvorené emulziami olej vo vode. Olejovou bázou môže byť rastlinný olej ako je kvapalný parafín alebo zmes rastlinných olejov. Vhodné emulgačné činidlá môžu byť (1) prírodné sa vyskytujúce gumy ako je arabská guma a tragant, (2) prírodné sa vyskytujúce fosfatidy ako sú sójové produkty a lecitín, (3) estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a hexitolanhydridy, napríklad sorbitanmonooleát, (4) kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.

Olejové suspenzie sa môžu formulovať suspendovaním aktívnych prísad do rastlinných olejov ako je napríklad arašidový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej alebo v minerálnych olejoch ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie prísady, ako je napríklad včelí vosk, pevný parafín alebo cetylalkohol. Suspenzie môžu tiež obsahovať jeden alebo dva konzervačné prostriedky, napríklad etyl- alebo n-propyl phydroxybenzoát; jednu alebo viacero farbiacich prísad; jednu alebo viacero chuťových prísad; a jedno či niekoľko sladidiel ako je sacharóza alebo sacharín.

Sirupy a elixíry sa môžu formulovať so sladidlami ako je napríklad glycerín, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto formulácie môžu tiež obsahovať demulgačné a konzervačné prísady a chuťové a farbiace prísady.

479/B ·· ··

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať parenterálne, teda subkutánne, intravenózne, vnútrosvalovo alebo interperitoneálne, ako injekčné dávky zlúčeniny vo fyziologicky prijateľnom rozpúšťadle s farmaceutickým nosičom, ktorým môže byť sterilná kvapalina alebo zmes kvapalín ako je voda, slaný roztok, vodná dextróza a podobné roztoky cukrov, alkohol ako je etanol, izopropanol alebo hexadecylalkohol, glykoly ako je propylénglykol alebo polyetylénglykol, ketaly glycerínu ako je 2,2-dimetyl-1,1-dioxolan-4-metanol, étery ako je poly(etylénglykol) 400, estery olejových a mastných kyselín alebo glyceridy, alebo acetylované glyceridy mastných kyselín s prísadou alebo bez prísady farmaceutický prijateľného povrchovo aktívneho činidla ako je mydlo a/alebo detergent, suspendačného činidla ako je pektín, karbomérov, metylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy alebo karboxymetylcelulózy alebo emulgačného činidla a ďalšie farmaceutické adjuvans.

Príkladmi olejov, ktoré sa dajú použiť na parenterálne formulácie podľa tohto vynálezu, sú oleje z nafty, živočíšne oleje, rastlinné oleje alebo syntetické oleje, napríklad olej z podzemnice olejnej, sójový olej, sezamový olej, olej zo semienok bavlny, kukuričný olej, olivový olej, petrolátum a minerálny olej. Medzi vhodné kyseliny patrí kyselina olejová, steárová a izosteárová. Vhodnými estermi mastných kyselín sú napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Vhodnými mydlami sú soli mastných kyselín s alkalickými kovmi, amóniové soli mastných kyselín, trietanolamínové soli a vhodné detergenty vrátane katiónových detergentov, napríklad dimetyldialkylamóniumhalogenidy, alkylpyridíniumhalogenidy a alkylamínacetáty; aniónové detergenty, napríklad alkyl, aryl a olefínsulfonáty, alkyl-, olefín-, éter- a monoglyceridsulfáty a sulfosukcináty; neiónogénne detergenty, napríklad oxidy mastných amínov, alkanolamidy mastných kyselín, polyoxyetylén-polypropylénové kopolyméry; amfoterné detergenty, napríklad alkyl-beta-aminopropionáty a 2-alkylimidazolínové kvartérne amóniové soli a rovnako tak ich zmesi.

Parenterálne kompozície podľa tohto vynálezu zvyčajne obsahujú v roztoku od asi 0,5 % do asi 25 % hmotnostných účinnej zložky. Výhodne sa tiež môžu použiť konzervačné prostriedky a pufre. Za účelom minimalizácie

479/B

·· ·· · • · · · · • ·· • · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· ·· ···· ·· alebo eliminácie dráždenia miesta vpichu injekcie môžu kompozície obsahovať neiónovo povrchovo aktívne činidlo s hydrofilno-lipofilnou rovnováhou (HLB) od asi 12 do asi 17. Množstvo povrchovo aktívneho činidla v takýchto formuláciách sa pohybuje od asi 5 % do asi 15 % hmotnostných. Povrchovo aktívne činidlo môže byť jednozložkové, s HLB nad uvedenou hodnotou alebo sa dá použiť zmes dvoch alebo viacerých komponentov, ktorá má požadovanú hodnotu HLB.

Príkladom povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sa používajú v parenterálnych formuláciách, sú triedy polyetylénsorbitanesterov mastných kyselín, napríklad sorbitanmonooleát a vysokomolekulárne adukty etylénoxidu s hydrofóbnou bázou, získanou kondenzáciou propylénoxidu s propylénglykolom.

Farmaceutické kompozície môžu byť vo forme sterilných injekčných vodných suspenzií. Takéto suspenzie sa môžu formulovať podľa známych metodík s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčovacích činidiel a suspendačných činidiel ako je napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetyl-celulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergačné alebo zvlhčovacie činidlá, ktorými môžu byť prírodné fosfatidy ako je lecitín a kondenzačný produkt alkylénoxidu s mastnou kyselinou, napríklad polyoxyetylén-stearát a kondenzačný produkt etylénoxidu alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol a kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolu ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolanhydridu, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát.

Sterilnými injekčnými preparátmi môžu tiež byť sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle. Riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa dajú použiť, sú napríklad voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa často sterilné fixované oleje používajú ako rozpúšťadlá alebo suspendačné prostredie. Za

479/B • ··· · · · · · ······ ···· • · · ··· ·· •· ·· ·· ···· ·· týmto účelom sa môže použiť akákoľvek zmes a ako fixovaný olej sa dajú použiť syntetické mono- alebo diglyceridy. Ďalej sa dajú v injekčných prípravkoch použiť mastné kyseliny ako je olejová kyselina.

Kompozície podľa vynálezu sa tiež môžu podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie účinnej látky. Tieto kompozície sa dajú pripravovať miešaním účinnej látky s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je za normálnych teplôt pevný, ale kvapalný pri rektálnej teplote a v konečníku sa roztaví a uvoľni účinnú látku. Týmito materiálmi sú napríklad kakaové maslo a polyetylénglykol.

Iná formulácia používaná pri spôsoboch podľa vynálezu využíva výrobky na transdermálne podávanie („náplasti,,). Takéto transdermálne náplasti sa môžu používať na dosiahnutie kontinuálnej alebo diskontinuálnej infúzie zlúčenín podľa vynálezu v kontrolovaných množstvách. Zloženie a použitie transdermálnych náplastí na podávanie farmaceutických účinných látok je v odbore dobre známe (pozri napr. US patent 5,023,252, udelený 11.6.1991), ktorý sa tu začleňuje do opisu formou odkazu). Tieto náplasti môžu byť konštruované ako kontinuálne, pulzujúce alebo v dobe potreby uvoľňujúce farmaceutické účinné látky.

Môže byť tiež žiaduce alebo nutné zaviesť farmaceutické kompozície do tela pacienta cestou mechanických dávkovacích zariadení. Konštrukcia a použitie mechanických dávkovacích zariadení na podávanie farmaceutických účinných látok sú v odbore dobre známe. Priame techniky, napríklad podávanie účinných látok priamo do mozgu, zvyčajne umožňujú umiestniť katéter na podávanie účinnej látky do pacientovho ventrikulámeho systému, a tým obísť priehradu krv - mozog. Jeden implantovateľný systém na podávanie, používaný pre transport účinných látok do špecifických anatomických oblastí tela, je opísaný v US patente 5,011,472, udelený 30.4.1991.

Kompozície podľa vynálezu môžu okrem účinných zlúčenín tiež obsahovať ďalšie bežné farmaceutický prijateľné ingredienty, všeobecne označované ako nosiče alebo riedidlá, podľa toho, ako je to potrebné alebo žiaduce. Akákoľvek z kompozícií podľa tohto vynálezu sa môže stabilizovať

479/B ··· prísadou antioxidantu ako je kyselina askorbová alebo iným vhodným stabilizátorom Na prípravu takýchto kompozícií v potrebných dávkových formách sa dajú použiť známe metódy.

Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa dá podávať ako samostatná farmaceutický účinná látka alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmaceutickými prísadami, pokiaľ kombinácie nespôsobujú žiaden neprijateľný nežiaduci efekt. Napríklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú kombinovať so známymi látkami proti obezite alebo s látkami pre iné indikácie a podobne, a rovnako tak s prímesami a ich kombináciami.

Zlúčeniny vzorca I sa tiež môžu použiť vo forme voľnej bázy alebo v kompozícii, vo výskumných a diagnostických alebo v analytických referenčných štandardoch a podobne. Preto sú súčasťou vynálezu kompozície, ktoré obsahujú zlisovaný inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej soli alebo jej esteru. Inertný nosič je akýkoľvek materiál, ktorý neruší zlúčeninu, ktorá sa má uviesť do nosiča a ktorý poskytuje podklad, nosný prostriedok, objemový materiál, značiaci materiál a podobne, pre zlúčeninu, ktorá má byť prítomná v nosiči. Účinné množstvo zlúčeniny je také množstvo, ktoré poskytuje výsledok alebo vykazuje vplyv na niektorú procedúru, ktorá sa vykonáva.

Nasledujúce špecifické príklady sa uvádzajú iba kvôli ilustrácii vynálezov, ktoré sú tu opísané, ale nemali by sa vnímať ako dôvod na akékoľvek obmedzenie vynálezu.

Nové zlúčeniny, použiteľné pri terapeutických spôsoboch podľa tohto vynálezu, sa pripravujú bežnými spôsobmi organickej chémie. Pokiaľ nie je uvedené inak, použité reakčné činidlá a rozpúšťadlá sa získali od obchodných dodávateľov a použili sa bez ďalšieho čistenia.

Teploty topenia sa zisťovali v otvorenej kapiláre a neupravovali sa. ¹H NMR spektrá sa merali pri 300 MHz pomocou spektrometra Generál Electric GEOMEGA 300. Chemické posuny sa uvádzajú v ppm (parts per million) (δ) hodnôt voči tetrametylsilánu ako vnútornému štandardu. Hodnoty špinu sa

479/B ·· uvádzajú pomocou nasledujúcich skratiek: singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q) multiplet (m) a široký (br). Konštanty sú v Hertzoch.

FAB hmotnostné spektrá (ostreľovanie rýchlymi atómami) sa merali pomocou spektrometra Kratos Concept 1; hmotnostné spektrá El a spektrá chemickej ionizácie (Cl) sa merali pomocou spektrometra Hewlett - Packard MS (HP5989A); spektrá LC-MS sa merali pomocou spektrometra Finningan MAT LCQ. Ak nie je uvedené inak, hmotnostné spektrá sa získali metódou FAB.

Chromatografia na tenkej vrstve sa vykonávala na silikagélových doštičkách s použitím nasledujúcich systémov rozpúšťadiel: (A) 50 : 50 hexán/etylacetát; (B) 33 : 67 hexán/etylacetát; (C) etylacetát; (D) 45 : 45 : 10 hexán/etylacetát/metanol; (E) tetrahydrofurán (THF).

Príklady syntéz zlúčenín podľa vynálezu

Príklad 1

5-acetyl-2-chlórpyridín

Do banky s guľatým dnom, obsahujúcej chlorid horečnatý (3,8 g, 40 mmol) v bezvodom toluéne (46 ml) sa predložili trietylamín (19 ml, 0,14 mol) a dimetylmalonát (7,8 ml, 59 mmol). Zmes sa miešala pri 25 °C po dobu 1 hodiny. K uvedenej zmesi sa pomaly pridal roztok 6-chlór-nikotinylchloridu (10 g, 57 mmol) v bezvodom toluéne (50 ml). Reakčná zmes sa miešala po dobu 1 hodiny, potom sa do reakčnej zmesi pomaly pridala koncentrovaná HCI (16 ml). Ďalej sa pridal dietyléter (300 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (2 x 100

479/B ·· · ···· ·· • ··· · · · · · ······ · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ·· ···· ·· ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO₄), filtrovala a zahustila, čím sa získal olej. Produkt sa rozmiešal v hexánoch (200 ml), načo vznikol biely prášok (12,7

g). Prášok sa podrobil pôsobeniu DMSO (31 ml) a vody (1 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na 165 °C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila dietyléterom (250 ml) a premyla vodou (4 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO₄), filtrovala a zahustila, čím sa získala biela pevná látka. Produkt sa prečistil prechodom cez silikagélové lôžko (5 % dietyléter/hexán), čím vznikla biela pevná látka (6,0 g, 68 %).

Rf = 0,2 (CH₂CI₂).

T.t.: 100-102 °C.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ: 8,94 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 6,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).

MS (El) m/z 155 (M⁺).

Príklad 2

6-acetyltetrazolo[1,5a]pyridín

Roztok 5-acetyl-2-chlórpyridín (500 mg, 3,2 mmol) v etanole (8 ml) a voda (3 ml) sa opatrne podrobili pôsobeniu azidu sodného (0,42 g, 6,4 mmol). Po kvapkách sa pridala pri izbovej teplote koncentrovaná HCI (0,4 ml). Reakčná zmes sa refluxovala po dobu 16 hodín a potom ochladila na izbovú teplotu. Po kvapkách sa pridal nasýtený roztok NaHCO3, až sa dosiahlo pH = 7. Pridal sa dichlórmetán (100 ml) a reakčná zmes sa premyla vodou (2 x 100 ml).

479/B

• ··	··	·· ··
·· ·	• ·	• · · ·
• ···	• ·	• · ·
• · ·	• · ·	• · · ·
• · ·	• ·	• · ·
··· ··	··	···· ··

Organická vrstva sa sušila (MgSO₄), filtrovala a zahustila, čím sa získala biela pevná látka (390 mg, 75 %).

Rf = 0,1 (CH₂CI₂).

T.t.: 156-158 °C.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ: 9,44 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,10 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).

MS (El) m/z 162 (M*).

Príklad 3

6-brómacety Itetrazolof 1,5a] pyrid í n

6-acetyltetrazolo[1,5a]pyridín (10 g, 62 mmol) v kyseline octovej (160 ml) sa podrobil pôsobeniu 30 % HBr v kyseline octovej (14,7 ml, 247 mmol) pri 0 °C. Pomaly sa pridal N-brómsukcínimid (11 g, 62 mmol) a reakčná zmes sa » miešala po dobu 30 minút. Pomaly sa pridali ďalšie 4 ekvivalenty 30 % HBr • v octovej kyseline (14,7 ml, 247 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (500 ml) a premyla vodou (3 x 300 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO₄), filtrovala a zahustila, čím sa získal olej. Do tohto oleja sa pridali hexány (75 ml) a dichlórmetán (10 ml) a znova sa zahustila, čím sa získala žltá pevná látka (12,8 g. 86 %).

479/B

R_f=0,2 (CH₂CI₂).

T.t.: 108-110 ^eC.

¹H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 10,2 (s, 1 H), 8,29 (dd, J = 9,10 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,10 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H).

MS (cz) m/z 241 (MH⁺).

Príklad 4

(R)-2-(tetrazolo[1,5a]pyrid-6-yl)oxirán

K 6-brómacetyltetrazolo[1,5a]pyridínu (55 g, 0,23 mol) sa pridal etanol (400 ml) a zmes sa pomaly podrobila pôsobeniu borohydridu sodného (17 g, 0,46 mol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu po dobu 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridal etylacetát (400 ml) a 1N NaOH (400 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila (MgSO₄), filtrovala a zahustila, aby sa odohnali olejovité zvyšky. Okamihová chromatografia (10 % acetonitril vhexáne) poskytla špinavo biely pevný produkt (17 g, 46 %). Racemát sa oddelil pomocou Diacel Chiralpakovej AS kolóny (100 % MeOH, 1,0 ml/min), čo poskytlo (R)-2-(tetrazolo[1,5a]pyrid-6-yl)oxirán (7 g) v 99 % ee.

R_f = 0,16 (CH2CI2).

T.t.: 106-108 ^eC.

¹H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J =

8, 10 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,09 (m, 1H).

479/B • · · • · • · • · ·· · ·· ··· • · • · • ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ····

MS (El) m/z 162 (M⁺).

[a]²² = +6,0.

Príklad 5

3-(2-chlóracetyl)pyridín hydrochlorid

K roztoku 3-acetylpyridínu (100 g, 0,83 mol) v dietyléteri (1 I) sa pridal za silného miešania 1N chlorovodík v éteri (950 ml). Vyzrážané pevné zložky sa prefiltrovali, premyli éterom a sušili. Hydrochloridová soľ (129 g, 0,83 mol) sa previedla do 5 I reaktora, vybaveného mechanickým miešadlom a rozpustila v 1N HCI v kyseline octovej (830 ml). Zmes sa miešala, kým nevznikol číry roztok. Potom sa pridal N-chlórsukcínimid (111 g, 0,83 mol), čo malo za následok vytvorenie žltej zmesi. Roztok sa miešal pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, pričom sa postupne premenil na bezfarebnú suspenziu. Pevné látky sa oddelili filtráciou a premyli éterom, filtrát sa cez noc podrobil pôsobeniu Nchlórsukcínimidu (80 g, 0,6 mol) a odobral sa ďalší produkt, čim vznikla biela pevná látka (152 g, 95 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 10,3 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J =

5,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,89 (m, 1H), 5,30 (s, 2H).

MS (El) m/z 155 (M⁺).

479/B

• ·	··	·· ·· Λ
• · ·	• ·	• · · ·	• ·
• ···	•	•	• · ·	•
• · · ·	•	•	• · · ·	•
• · ·	•	•	• · ·	•
··· ··	··	···· ··	···

Príklad 6 (R)-chlórmetyl-3-pyridínmetanol

Miešaná, vychladená (-10 °C) suspenzia 3-(2-chlóracetyl)pyridín hydrochloridu (250 g, 1,6 mol) vmetanole (1,5 I) sa opatrne podrobila pôsobeniu borohydridu sodného (74 g, 1,95 mol) v priebehu 1 hodiny. Výsledná žltá suspenzia sa miešala po dobu ďalších 40 minút a prudko sa ochladila naliatím vody (500 ml). Takto získaná zmes sa potom zahustila vo vákuu, aby sa odstránili metanol, zriedená voda sa zneutralizovala kyselinou octovou. Dvojfázová zmes sa extrahovala etylacetátom, sušila (Na2SO₄), filtrovala a zahustila vo vákuu. Surová racemická zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čim sa získalo 146,5 g žltého oleja, ktorý sa opäť rozpustil a delil chirálnou chromatografiou, čím sa získal čistý enantiomér ako tmavo-oranžový olej, 75 g (obsahujúci rezíduá rozpúšťadla).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ: 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,71 (m, 1H).

MS (Cl) m/z 158 (MH⁺).

479/B

Príklad 7 (R)-(pyrid-3-yl)oxirán

K roztoku (R)-chlórmetyl-3-pyridínmetanolu (74 g, 0,47 mol) v acetóne (2 I) sa pridal uhličitan draselný (300 g, 2,2 mol). Miešaná zmes sa potom zahrievala pod refluxom 18 hodín a potom ochladila na izbovú teplotu. Tmavo červená suspenzia sa filtrovala a filtrát sa zahustil do sucha vo vákuu. Okamihová chromatografia (silikagél, 0 - 5 % metanol/dichlórmetán) poskytla (26 g, 46 %) oranžového oleja.

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ: 8,56 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,18 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 2,81 (m, 1H).

MS (El) m/z 121 (M*).

Príklad 8

479/B ·· • · · • · • « • · ·· · ·· ··· • · • · • ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ·· ····

4-oxo-4H-chrómen-2-karboxylová kyselina

Zmes dietyloxalátu (110 ml, 810 mmol) a 2'-hydroxyacetofenónu (44 ml, 365 mmol) sa pridala v priebehu 20 minút k roztoku etoxidu sodného (76 g,

1,11 mol) v etanole (600 ml). Zmes sa zahrievala na 80 °C počas 1 hodiny a potom ochladila na izbovú teplotu. Pridali sa voda (500 ml) a dietyléter (600 ml) a zmes sa okyslila na pH = 2 koncentrovanou HCI. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa ďalej extrahovala dietyléterom (2x). Spojená organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2x), sušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získala olejovo hnedá pevná látka.

Pevná látka sa miešala s ľadovou octovou kyselinou (440 ml) a koncentrovanou HCI (110 ml) a zahrievala na 85 °C cez noc. Získaná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila vodou (550 ml) a filtrovala. Pevné zložky sa premyli vodou (2 x 125 ml) a sušili vo vákuovej sušiarni, čím sa získal purpurový pevný produkt (58 g, 83 %).

T.t.: 260 - 261 °C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,03 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,89 (s, 1H).

Príklad 9 ho₂c

(±)-chróman-2-karboxylová kyselina

Zmes zlúčeniny z príkladu 8 (20,0 g, 105 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhli (2,0 g) v kyseline octovej (200 ml) sa umiestnila pod tlak vodíka (414 kPa) v Parrovom hydrogenačnom autokláve. Po 22,5 hodinách sa zmes

479/B

·· • ···	··	·· • · •	·· • · • ·	•
• •	• •
• ·	•	•	•	• ·
• ··		B·	····	··	•

z vodíkovej atmosféry vybrala a prefiltrovala cez celitové lôžko. Celkové lôžko sa premylo etylacetátom (800 ml) a spojený filtrát sa zahustil, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa rozpustil vetylacetáte (500 ml) a extrahoval nasýteným NaHCO3 (4 x 125 ml). Vodná fáza sa okyslila na pH = 2 koncentrovanou HCI a extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml). Spojená organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), sušila (MgSO₄) a zahustila, čím sa získala bezfarebná pevná látka (18,0 g, 96 %).

T.t.: 97,5 - 99 °C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,96 (br s, 1 H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 6,4 Hz, J = 3,9 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,03 (m, 2H).

Príklad 10 ho₂c

(±)-6-formylchróman-2-karboxylová kyselina

Roztok zlúčeniny z príkladu 9 (11,5 g, 64,5 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pridal k chladenej (-10 °C) zmesi chloridu hlinitého (21,5 g, 161 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Táto zmes sa ochladila na -30 °C po dobu 20 minút a pridal sa k nej po kvapkách v priebehu jednej hodiny dichlórmetylmetyléter (11,7 ml, 129 mmol). Po ďalších 45 minútach sa zmes naliala na zmes ľadu (325 ml) a koncentrovanej HCI (5 ml). Takto získaná zmes sa filtrovala a filtrát sa odstránil. Oddelené pevné látky sa rozpustili v tetrahydrofuráne. Tento tetrahydrofuránový roztok sa sušil (MgSO₄) a zahustil, čím sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa premyla dichlórmetánom (3 x 25 ml) a sušila vo vákuu pri izbovej teplote, čím sa získala svetlohnedá pevná látka (4,34 g,

479/B ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · e · e

%).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,17 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).

MS (FAB) m/z 207 (MH⁺).

Príklad 11 h₂noc

Amid (±)-6-formylchróman-2-karboxylovej kyseliny

Oxalylchlorid (1,36 ml, 15,6 mmol) sa po kvapkách pridal k chladenému (0 °C) roztoku zlúčeniny z príkladu 10 (2,15 g, 10,4 mmol) a dimetylformamidu (1 kvapka) v tetrahydrofuráne (40 ml). Táto zmes sa zahrievala na izbovú teplotu po dobu dve hodiny a potom zahustila vo vákuu na objem 20 ml. Získaný roztok sa ochladil na -78 °C a na uvedenej zmesi sa po dobu dvoch minút kondenzoval amoniak. Zmes sa zahriala na izbovú teplotu, ktorá sa udržiavala po dobu tri hodiny, zriedila vodou (70 ml) a extrahovala chloroformom (3 x 70 ml). Spojená organická fáza sa sušila (MgSO₄) a zahustila, čím sa získala biela pevná látka (1,79 g, 84 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃) δ: 9,86 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,5 (br s, 1H), 5,7 (br s, 1H), 4,62 (dd, J = 9,4 Hz, J = 3,1 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,11 (m, 1 H).

MS (El) m/z 205 (M⁺).

Rf = 0,2 (A).

479/B • ·· ·· ·· ·· • · · ···· ·· • ··· · · · · · ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···

Príklad 12

(±)-6-formylchróman-2-karbonitril

K chladenému (O °C) roztoku zlúčeniny z príkladu 11 (1,50 g, 7,32 mmol) a trietylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal po kvapkách trifluóracetanhydrid (1,14 ml, 8,05 mmol). Vzniknutá zmes sa zahriala na izbovú teplotu. Po 40 minútach sa zmes zriedila chloroformom a premyla vodou, vodnou chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO₄) a zahustila, čím sa získal olej (1,30 g, 95 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,86 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H).

MS (Cl) m/z 188 (MH⁺).

Rf = 0,8 (B).

i

Príklad 13

479/B • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· (±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina

Roztok chlorečnanu sodného (1,18 g, 10,5 mmol, technická čistota) v pH = 3,5 pufra (7 ml x 1,3 M) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 12 (1,30 g, 6,97 mmol) a 2-metyl-2-buténu (7 ml) v 2-metyl-2-propanolu (30 ml). Po miešaní cez noc sa zmes upravila na pH = 10 vodným roztokom hydroxidu sodného a organické podiely sa odstránili vo vákuu. Vodná fáza sa potom extrahovala hexánmi, upravilo sa jej pH na pH = 3 vodným roztokom HCI a extrahovala sa chloroformom a potom etylacetátom. Organická fáza sa sušila (MgSO₄) a zahustila, Čím sa získala biela pevná látka (1,21 g, 85 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12,7 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 4,4 Hz, 1 H). 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H).

MS (El) m/z 203 (M⁺).

Rf=0,2 (C).

Príklad 14

(±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina etylester

1,8 diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (435 ml, 2,91 mmol) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 13 (59 mg, 2,91 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Po 10 minútach sa pridal etyljodid (466 ml, 5,82 mmol). Po miešaní cez noc sa zmes zriedila vodou (25 ml) a extrahovala dietyléterom (3 x 25 ml). Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO₄) a zahustila. Silikagélová chromatografia (67 33

479/B hexány/etylacetát) poskytla bezfarebný olej (523 mg, 78 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,27 (q, J =

7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 H, 3H).

MS (El) m/z 231 (M⁺).

Rf = 0,7(A).

Príklad 15

CO₂Et

(±)-(E)-3-(2-kyano-chróman-6-yl)-prop-2-énová kyselina etylester

Zmes zlúčeniny z príkladu 12 (807 mg, 4,32 mmol) a (karbetoxymetylén) trifenylfosforanu (2,25 g, 6,47 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa zahrievala pod refluxom po dobu 72 hodín. Zmes sa potom zriedila etylacetátom, premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO₄) a zahustila. Silikagélová chromatografia (50 : 50 hexány/etylacetát) poskytla bielu pevnú látku (953 mg, 86 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,54 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

MS (Cl) m/z 258 (MH⁺).

R_f = 0,7(A).

479/B

Príklad 16

HCI (±)-2-aminometyl-chróman-6-karboxylová kyselina, etylester hydrochlorid

Zmes zlúčeniny z príkladu 14 (570 mg, 2,47 mmol), koncentrovanej HCI (2 ml) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (300 mg) v etylalkohole (120 ml) sa umiestnila pod vodík s tlakom (310 kPa) vParrovom hydrogenačnom autokláve. Po 18,5 hodinách sa zmes z vodíkovej atmosféry vybrala a prefiltrovala cez lôžko celitu. Celitové lôžko sa potom premylo etylalkoholom (400 ml) a spojený filtrát sa zahustil, čím sa získala pevná látka (670 mg, 100 %)· ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 8,2 (br s, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 1H). 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

MS (El) m/z 235 (M*).

Príklady 17 a 18 boli pripravené analogicky spôsobu podľa príkladu 16.

Príklad	Názov	MS
17	(±)-3-(2-aminometyl-chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester, hydrochlorid	264 (MH*)
18	(±)-2-aminometylchróman-6-karboxylová kyselina, hydrochlorid	(Cl) 207 (MH*)

479/B

• ·· • · • ···	·· e· • · · · • · ·	·· · • · ·· • · e
• · · ·	·· ····	·· ··

Príklad 19

(±)-2-aminometyl-chróman-6-karboxylová kyselina, benzylester, hydrochlorid

Roztok zlúčeniny z príkladu 18 (880 mg, 3,61 mmol) a kyseliny sírovej (0,75 ml) v benzylalkohole (35 ml) sa cez noc zahrieval na 100 °C. Zmes sa zriedila dietyléterom, čím vznikla biela pevná látka. Táto pevná látka sa oddelila filtráciou, rozpustila v etylacetáte (80 ml) a premyla nasýteným roztokom NaHCO₃ (10 ml). Organická fáza sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (5 ml) a pridal sa roztok chlorovodíka v dietyléteri, čo malo za následok vznik zrazeniny. Táto zrazenina sa oddelila filtráciou, čím sa získala biela pevná látka (99 mg, %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,30 (br s, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 298 (MH⁺).

Rf = (voľná báza) = 0,3 (C).

Príklad 20

479/B ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9999 99 999

2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester

Roztok zlúčeniny z príkladu 16 (50 mg, 185 mmol), (R)-(±)-3chlórstyrénoxidu (26 mg, 166 mmol), N,N-diizopropyletylamínu (32 ml, 185 mmol) a chloridu lítneho v etylalkohole (5 ml) sa zahrieval pod refluxom po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, filtrovala a zahustila vo vákuu. Silikagélová chromatografia (gradientová elúcia od 67 : 33 hexány/etylacetát do 50 : 50 hexány/etylacetát a ďalej do 45 : 45 : 1 hexány/etylacetát/metanol) poskytla bezfarebný olej (23 mg, 32 %).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 7,69 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,47 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 2,9 -

2,6 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

MS (FAB) m/z 390 (MH⁺).

Rf = 0,3 (D).

Príklady 21 a 22 sa pripravili analogicky podľa spôsobu podľa príkladu 20.

Príklad	Názov	MS	TLC Rf
21	3-((2R)-2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino)metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester	418 (MH*)	0,4 (D)
22	(2R)-2-{(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl)etylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, benzylester	419 (MH⁺)	0.2 (E)

Príklad 23

2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester, hydrochlorid

479/B ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · · · • ·· ·· ···· ·· ·

Roztok chlorovodíka vdietyléteri (10 ml x 1,0 M) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 20 v etylacetáte (5 ml). Zrazenina sa odstránila filtráciou a sušila vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka (51 mg).

T.t.: 234 - 235 ’C.

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 9,1 (br m, 2H), 7,74 (m, 2H). 7,41 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,35 (brs, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,26 (q, J =

7,1 Hz, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,73 (m,

1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (FAB) m/z 390 (MH⁺).
Príklad 24
	HCI

3-(2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester, hydrochlorid

Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky spôsobu podľa príkladu 23.

T.t.: 189- 190 ’C.

MS (FAB) m/z418(MH⁺).

479/B ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · t ··· ·· ·· ···· ·· ···

Príklad 25

3-(2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propionát sodný, pentahydrát

Roztok produktu z príkladu 20 (110 mg, 263 mmol) a hydroxidu sodného (180 mg, 4,5 mmol) vmetanole (10 ml) sa cez noc zahrieval pod refluxom. Metanol sa odstránil azeotropickou destiláciou s vodou. Prečistením pomocou HPLC (C18 silikagél s reverznou fázou) vznikla biela pevná látka (15 mg, 11 %)· ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d_e) δ: 7,32 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,82 (m, 7H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

MS (FAB) m/z 390 (MH⁺ protónovaného karboxylátu).

Príklad 26

2-{[terc-butoxykarbonyl-((2R)-2-hydroxy-2-pyridín-3-yletyl)amino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester

479/B

Zmes zlúčenín z príkladu 16 (217 mg, 800 mmol), (R)-pyrid-3-yloxiránu (88 mg, 730 mmol), trietylamínu (125 ml) a lítia v zmesi etanol/voda 88 :12 (17 ml) sa zahrievala pri refluxe po dobu piatich dní. Takto získaná zmes sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a ochladil na 0°C. Pridal sa roztok di-terc-butyldikarbonátu (276 ml, 1,20 mmol) vtetrahydrofuráne (1 ml) a zopakovala sa operácia schladením. Po dvoch hodinách sa pridal metanol. Silikagélová chromatografia s gradientovou elúciou od 67 : 33 hexán/etylacetát do etylacetátu) poskytla bezfarebný olej 58 mg, 16 %)

Rf = 0,2 (C).

Príklad 27

3-(2R)-2-{[terc-butoxykarbonyl-(2-hydroxy-2-pyridín-3-yletyl)amino]metyl}chróman-3-yl)-propiónová kyselina, etylester

Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky spôsobu podľa príkladu 26. MS (FAB) m/z 485 (MH⁺).

Rf = 0,4 (D).

Príklad 28

O

479/B

• ·· • · • ···	··	·· • · •	• · • · • ·
• •	• •
• · ·	•	•	•	• ·
• · · ·	··		····	··

3-jód-chróman-2-karboxylová kyselina

Zmes zlúčeniny z príkladu 20 (5,0 g, 28,1 mmol) a chloridu zinočnatého (cca 5 g) sa umiestnila do banky s guľatým dnom a pridala sa k nej ľadová kyselina octová (150 ml) a potom dichlórjodičnan benzyltrimetylamónny (9,65 g,

28,1 mmol). Výsledná oranžová zmes sa miešala pri izbovej teplote po dobu 18 hodín a potom naliala do vody (300 ml). Výsledná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3x). Spojené organické fázy sa sušili (MgSO₄) a získaný produkt sa zahustil na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa zmiešal s vodou (150 ml), čím vznikla suspenzia. Takto rozmiešané pevné látky sa oddelili filtráciou, premyli vodou (2x) a produkt sa sušil, čím vznikla biela pevná látka (7,14 g, 84 %) ¹H NMR (300 MHz, acetón-d₆) δ: 11,33 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H).

MS (EI) m/z 304 (M⁺).

Príklad 29

6-(etoxykarbonyl)chróman-2-karboxylová kyselina

Do dvojhrdlovej banky s guľatým dnom opatrenej refluxným chladičom sa umiestnila zlúčenina z príkladu 28 (1,05 g, 3,45 mmol) a paládium (II) acetát (23 mg, 0,10 mmol). Banka sa umiestnila pod atmosféru oxidu uhoľnatého (100 kPa). Injekčnou striekačkou sa potom pridali trietylamín (1,20 ml, 8,63 mmol) a absolútny etanol (2,0 ml). Tmavá reakčná zmes sa potom zahrievala na 60 °C a miešala po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a

479/B

• ·· • · 9 999	··	·· • · •	·· • · • ·	• ·
• •	• •
9 9 9	•	•	•	• ·
·· ··	··		····	··	··

zriedila etylacetátom (100 ml). Výsledný tmavý roztok sa premyl postupne nasledujúcimi tekutinami: 7 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a zahustila na oranžový olej, ktorý pri nechaní v pokoji kryštalizoval na svetložltú pevnú látku (0,675 g, 81 %).

’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 13,03 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,89 (m, 1 H), 4,25 (q, J = 7,36 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,28 (t, J = 6,98 Hz, 3H).

MS (Cl) m/z 251 (MH*).

Príklad 30

(±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina, etylester

V banke s guľatým dnom sa pod argónovou atmosférou miešala zmes zlúčeniny z príkladu 29 (0,600 g, 2,40 mmol) a N,N-dimetylformamidu (1 kvapka) v tetrahydrofuráne (15 ml). Číry roztok sa miešal pri izbovej teplote a injekčnou striekačkou sa pridal oxalylchlorid (0,314 ml, 3,60 mmol). Takto • získaná zmes sa miešala po dobu 2 hodín a potom zahustila na približne 50 % pôvodného objemu. Výsledný roztok sa ochladil na 0 °C a injekčnou striekačkou sa pridal 0,5 M roztok amoniaku v 1,4-dioxáne (10 ml, 5,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala po dobu 1 hodiny pri 0 ^eC. Reakčná zmes sa potom naliala na ľad s vodou (40 ml) a výsledná suspenzia sa extrahovala chloroformom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným chloridom sodným, produkt sa sušil (MgSO₄) a zahustil na oranžovú pevnú látku. Táto oranžová pevná látka bola rozpustená v tetrahydrofuráne (5 ml) a

479/B

• ·· • · • ···	··	·· • · •	·· • · • ·	• ·
• •	• •
• · ·	•	•	•	• ·
·· ··	··		····	··	··

trietylamíne (0,735 ml, 5,28 mmol) a ochladená na 0 °C pod argónovou atmosférou. Po kvapkách sa injekčnou striekačkou pridal trifluóracetanhydrid (0,373 ml, 2,64 mmol), čím vznikol purpurový roztok. Po pridaní sa reakčná zmes naliala do okyslenej vody a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušili (MgSO₄) a produkt sa zahustil na purpurový olej. Silikagélová chromatografia (50 : 50 hexány/etylacetát) poskytla oranžový olej (0,232 g, 42 %). Analytické dáta sú rovnaké ako v príklade 14.

Príklad 31

6-[( 1 E)-2-(metoxykarbonyl)vinyl]chróman-2-karboxylová kyselina

Paládium (II) acetát (0,15 g, 0,66 mmol) a zlúčenina z príkladu 28 (2,00 g, 6,58 mmol) sa umiestnili do banky s guľatým dnom pod argónovou atmosférou. Do banky sa pridal 1-metyl-2-pyrolidinón (20 ml), ďalej metylakrylát (0,74 ml, 8,22 mmol) a trietylamín (2,29 ml, 16,5 mmol). Zmes sa zahriala na 70 * °C a miešala po dobu 400 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú » teplotu a naliala do vody (70 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (1x).

Vodná vrstva sa potom okyslila 1,0 N vodnou HCI, čo poskytlo zakalenú zmes. Táto zmes sa extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické podiely z druhej extrakcie sa vysušili (MgSO₄) a zahustili, čo poskytlo nažltnutú pevnú látku (1,75 g, 100%).

¹H NMR (300 MHz, acetón-d₆) δ: 11,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,40 (m, 1 H), 6,86 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H),

3,70 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 2H).

479/B ·· • · · ··· ··

MS (ES) m/z 263 (MH⁺).

Príklad 32

B

6-[2-(etoxykarbonyl)etyl]chróman-2-karboxylová kyselina

V banke s guľatým dnom sa zlúčenina z príkladu 31 (0,455 g, 1,74 mmol) miešala v bezvodom metanole (10 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa chlorid med’ný (0,26 g, 2,6 mmol) a zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal borohydrid sodný (0,457 g, 17,4 mmol) v štyroch podieloch v priebehu 40 minút. Po pridaní každého podielu sa pozoroval vývoj plynu. Výsledná čierna zmes sa miešala po dobu 15 minút a potom naliala do 100 ml vody. Vodná zmes sa okyslila pridaním 1,0 N vodnej HCI a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO₄), filtrovali cez celit a zahustili na bielu pevnú látku (0,412 g, 90 %).

¹H NMR (300 MHz, acetón-d₆) δ: 11,18 (s, 1 H), 6,90 (m, 2H), 6,72 (m, 1 H), 4,74 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).

Príklad 33

Formulácia do toboliek sa pripraví z týchto zložiek:

Etylester 2-{ [(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina	40 mg
Škrob	109 mg
Stearát horečnatý	1 mg

479/B φφ • · · • φ • ···· e· • · · · · · · • ···» · · • · · ·· φ ··· ·· ·· ···· φ φ φ ·· ···

Zložky sa zmiešajú, nechajú prejsť cez vhodné sito a plnia do toboliek z tvrdej želatíny.

Príklad 34

Tableta sa pripraví z nasledujúcich zložiek:

(2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina 25 mg

Mikrokryštalická celulóza 200 mg

Koloidný oxid kremičitý 10 mg

Steárová kyselina 5,0 mg

Zložky sa zmiešajú a lisujú sa do tvaru tabliet.

Malo by byť zrejmé, že odborník v odbore môže vykonať rôzne modifikácie a obmeny tohto vynálezu bez toho, aby sa tým odchýlil od myšlienky či rozsahu vynálezu, ako je tu uvedený.

Claims

1. Zlúčenina vzorca:

kde:

R je vodík, hydroxy, oxoskupina, halogén, CrCio haloalkyl, C1-C10 alkyl, kyano, nitro, NR¹R¹, SR¹, OR¹, SO2R², OCOR², NR¹COR², COR², NR¹SO2R², NR¹CO2R¹, C1-C10 alkyl, fenyl, pyrol alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami, zvolenými zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou, vybranou zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, kyanoskupina, NR¹ R¹, SR¹, trifluórmetyl, OR¹, C3-C₈ cykloalkyl, fenyl, NR¹COR², COR², SO2R², OCOR², NR¹SO2R², NR¹CO2R¹, CrC₁₀ alkyl, C1-C10 alkoxy a OR a každá cyklická skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo prípadne substituovaný oxoskupinou,

R¹ je vodík, C1-C10 alkyl, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí hydroxy, halogén, CO₂H, C0₂Ci-Cio alkyl, S0₂C₁-Cio alkyl, C1-C10 alkoxy alebo C₃-Cs cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, každý prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí halogén, nitro, oxo, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkyltio,

R² je R¹ alebo NR¹ R¹,

HO

3 1 1 ¹

R³ je vodík, C1-C10 alkyl, CO2R¹ alebo R-Ar¹-CH-CH2,

31 479/B ·· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · ·

Ar¹ je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami, zvolenými zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo je substituovaný oxoskupinou, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0,1 alebo 2,

X je C1-C4 alkyl, prípadne substituovaný halogénom,

R⁴ je hydroxy, Ci-C₁₀ alkoxy, O-R¹ alebo NR¹R¹, a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.

2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar¹ je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrolyl.

3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R³ je vodík a m je jedna.

4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde (X)_n-(CO)_nR⁴ je naviazaná na chrómanovú skupinu v polohe 6, n je v prvom (X)_n nula a (CO)_nR⁴ je CO2R¹.

5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde -OH skupina v zlúčenine vzorca I je v konfigurácii R.

6. Zlúčenina vhodná na prípravu zlúčeniny vzorca I, ktorá má vzorec:

Vzorec ll/Zlúčenina 2 kde:

31 479/B a ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · ······ ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···

O

R³ je vodík, C1-C10 alkyl, CO2R¹ alebo R-Ar¹-CH-CH2, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0,1 alebo 2, a

R⁴ je hydroxy, O-R¹, C1-C10 alkoxy alebo NR¹R¹.

7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde skupina (X)_n-(CO)_nR⁴ je naviazaná na chrómanovú skupinu v polohe 6, n je v prvom (X)n nula a (CO)nR⁴ je CO2R¹.

8. Spôsob vyvolania agonistického účinku u beta-3 adrenergického receptora u pacienta, ktorý to potrebuje, pomocou podávania farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.

9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.

10. Kompozícia obsahujúca účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, v kombinácii s inertným nosičom.

11. Spôsob liečenia obezity u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

12. Spôsob liečenia obezity u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 9 alebo jej soľ alebo ester.

13. Spôsob liečenia diabetu u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.

14. Spôsob liečenia diabetu u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 9 alebo je soľ alebo ester.