SK9362000A3 - Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists - Google Patents
Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists Download PDFInfo
- Publication number
- SK9362000A3 SK9362000A3 SK936-2000A SK9362000A SK9362000A3 SK 9362000 A3 SK9362000 A3 SK 9362000A3 SK 9362000 A SK9362000 A SK 9362000A SK 9362000 A3 SK9362000 A3 SK 9362000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- group
- mixture
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 title abstract 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 title description 13
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 title description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- -1 OR 1 Chemical group 0.000 claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical group [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126158 β3 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 9
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical class C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 3-Acetylpyridine Chemical class CC(=O)C1=CC=CN=C1 WEGYGNROSJDEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloropyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UXSNZYGTQTXRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBLPTNLEVQANE-UHFFFAOYSA-N 1-(tetrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)C)C=CC2=NN=NN21 DDBLPTNLEVQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLGZSSLYMJHGRQ-ZETCQYMHSA-N 3-[(2r)-oxiran-2-yl]pyridine Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CN=C1 QLGZSSLYMJHGRQ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXRYHYPEULSPZ-LURJTMIESA-N 6-[(2r)-oxiran-2-yl]tetrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CN2N=NN=C2C=C1 TVXRYHYPEULSPZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical group [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000780539 Homo sapiens Beta-3 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- UXFFJIXZTFXZMT-GGYWPGCISA-N ethyl 2-[[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](O)CNCC2OC3=CC=C(C=C3CC2)C(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 UXFFJIXZTFXZMT-GGYWPGCISA-N 0.000 description 2
- FEAGVXRYBLLUGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C#N)CCC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 FEAGVXRYBLLUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N (2r)-2-(3-chlorophenyl)oxirane Chemical compound ClC1=CC=CC([C@H]2OC2)=C1 YVMKRPGFBQGEBF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002520 2'-hydroxyacetophenone Drugs 0.000 description 1
- MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-6-nitrophenol Chemical compound OC1=C(F)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O MZVKNFPDQWHQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEDXFTZQVYMFX-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 SYEDXFTZQVYMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNNUBGDJVALBF-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 VNNNUBGDJVALBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAVGZZAISUCJW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[[2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetic acid Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(O)CNCC1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2CC1 GXAVGZZAISUCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXXPCWSNBBRJP-UHFFFAOYSA-N 2-[[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 FXXXPCWSNBBRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUQRFOVPNKBRL-UHFFFAOYSA-N 2-[[[2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)CNCC2OC3=CC=C(C=C3CC2)C(O)=O)=C1 FWUQRFOVPNKBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFNTWCMTALSUKQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(tetrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1=C(C(=O)CBr)C=CC2=NN=NN21 QFNTWCMTALSUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCICHQGMEMGOJO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(C#N)CCC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WCICHQGMEMGOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylbenzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O BZSXEZOLBIJVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)CCC2=C1 PUMRUSBKNSBTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDNKTJOWBRANF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 APDNKTJOWBRANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWUXFLJIQTPCH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(CCC(O)=O)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CN=C1 SNWUXFLJIQTPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHJPACXCOCKTTK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC2=CC(CCC(O)=O)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AHJPACXCOCKTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZSVXFBKJTJOP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[[[2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(O)CNCC1OC2=CC=C(CCC(O)=O)C=C2CC1 MNZSVXFBKJTJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 RVMGXWBCQGAWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JULZSNBSBGZFOY-UHFFFAOYSA-N 6-(3-ethoxy-3-oxopropyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)CCC2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C21 JULZSNBSBGZFOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPRWACCNGBCSAC-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxycarbonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)CCC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 XPRWACCNGBCSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVBXAXTKXLZQQ-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C#N)CCC2=CC(C=O)=CC=C21 IYVBXAXTKXLZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVBXZJZRBJCHQ-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(=O)N)CCC2=C1 UQVBXZJZRBJCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLWKVQKGILEPP-UHFFFAOYSA-N 6-formyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 YYLWKVQKGILEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100040794 Beta-1 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710181961 Beta-1 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDRQILLSSWAXRC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC1)C(CNCC1OC2=C(C=CC=C2CC1)CCCC(=O)O)O Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)C(CNCC1OC2=C(C=CC=C2CC1)CCCC(=O)O)O HDRQILLSSWAXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- ZPWDBSVCZMJDNG-UHFFFAOYSA-N C1C(C(OC2=CC=CC=C21)C(=O)O)I Chemical compound C1C(C(OC2=CC=CC=C21)C(=O)O)I ZPWDBSVCZMJDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052402 Gastrointestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010022079 Injection site irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- SVCORHCPVBAWNO-UHFFFAOYSA-L [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C.[Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C Chemical compound [Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C.[Cl-].C(C1=CC=CC=C1)[N+](C)(C)C SVCORHCPVBAWNO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMPZJVQOBNEXHG-UHFFFAOYSA-L [Cr](=O)(=O)(O)OC=O Chemical compound [Cr](=O)(=O)(O)OC=O BMPZJVQOBNEXHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004079 adrenergic fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N benzyltrimethylammonium dichloroiodate Chemical compound Cl[I-]Cl.C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 PPDJNZTUDFPAHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 210000001593 brown adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BCRKRYJZRUSVBF-XBXARRHUSA-N ethyl (e)-3-(2-cyano-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)prop-2-enoate Chemical compound O1C(C#N)CCC2=CC(/C=C/C(=O)OCC)=CC=C21 BCRKRYJZRUSVBF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- NTRYTHSJCRBWAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CN)CCC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 NTRYTHSJCRBWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAZNVKAPKEYFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetate Chemical compound C1CC2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 AKAZNVKAPKEYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCFWONJDWXBGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[[2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]acetate Chemical compound C1CC2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=C(N)N=C1 IWCFWONJDWXBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYYKMHWHIIEEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CN=C1 BNYYKMHWHIIEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBCQOCNSAWLRE-DSJAQNLYSA-N ethyl 2-[[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CNCC2OC3=CC=C(C=C3CC2)C(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 YBBCQOCNSAWLRE-DSJAQNLYSA-N 0.000 description 1
- KPMPZFDCHLMLEX-LBAQZLPGSA-N ethyl 2-[[[(2r)-2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl]-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](O)CN(CC2OC3=CC=C(C=C3CC2)C(=O)OCC)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=CN=C1 KPMPZFDCHLMLEX-LBAQZLPGSA-N 0.000 description 1
- UMNGLDFCLDYOQD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[[2-(6-aminopyridin-3-yl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=C(N)N=C1 UMNGLDFCLDYOQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNLJNVRGXCAUPH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylate Chemical compound O1CCCC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 PNLJNVRGXCAUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJAZQRAMHREPMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[[(2-hydroxy-2-pyridin-3-ylethyl)amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoate Chemical compound C1CC2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CN=C1 MJAZQRAMHREPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCLOHHZOKBKRDH-NPTNJNKCSA-N ethyl 3-[2-[[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](O)CNCC2OC3=CC=C(C=C3CC2)CCC(=O)OCC)=CC=CC(Cl)=C1 WCLOHHZOKBKRDH-NPTNJNKCSA-N 0.000 description 1
- PHRNEKKYEJHNKJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]methyl]-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]propanoate Chemical compound C1CC2=CC(CCC(=O)OCC)=CC=C2OC1CNCC(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PHRNEKKYEJHNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018936 intestinal hypermotility Diseases 0.000 description 1
- 230000037036 intestinal hypermotility Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N itaconic acid Chemical compound OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002514 liquid chromatography mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000000636 white adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
KARBOXYSUBSTITUOVANÉ CHRÓMANOVÉ DERIVÁTY, KTORÉ MOŽNO POUŽIŤ AKO BETA-3-ADRENORECEPTOROVÉ AGONISTY
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových chrómanových zlúčenín, medziproduktov na ich prípravu, farmaceutických kompozícií, obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov selektívneho liečenia stavov, spojených s beta-3-adrenoreceptorom pomocou týchto kompozícií.
Doterajší stav techniky
Adrenoreceptory alebo adrenergické receptory, sú miesta na výkonných orgánoch, ktoré sú inervované postgangliovými adrenergickými vláknami sympatetického nervového systému a delia sa na alfa-adrenergické a betaadrenergické receptory. Alfa-adrenergické receptory zodpovedajú norepinefrínu a jemu podobným blokujúcim činidlám ako je fenoxybenzamín a fenolamín, zatiaľ čo beta-adrenergické receptory zodpovedajú epinefrínu a jemu podobným blokujúcim činidlám ako je propanolol.
Beta-adrenergické receptory sa ďalej triedia na beta-1, beta-2 a beta-3 adrenoreceptory. Beta-1 stimulácia má za následok kardiostimuláciu, zatiaľ čo beta-2 stimulácia spôsobuje bronchodilatáciu a vazodilatáciu.
Beta-3 receptory sa nachádzajú na bunkovom povrchu ako bielych, tak i hnedých adipocytov, pričom ich stimulácia podporuje jednak lipolýzu a ďalej vydávanie energie. Agonisty selektívne pre beta-3 adrenoreceptory sú známe ako lieky hyperglykémie (diabetes) a obezity u cicavcov a ďalej je známe, že sú použiteľné pri liečení gastrointestinálnych porúch a neurogenetických zápalov (US patent č. 5,561,142). Ďalej je známe, že znižujú hladiny triglyceridu a cholesterolu a u cicavcov ovplyvňujú hladiny ťažkých lipoproteínov (US patent č. 5,451,677). Podľa toho sú tieto látky použiteľné pri liečení stavov ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia a pri znižovaní hladín ťažkých
479/B
• ·· • · • e·· | ·· | • · • · • | • · | ·· | ||
• • | • • | • • | • • | |||
• · · | • | • | • | • | • | |
·· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
lipoproteínov a ďalej potom pri liečení arteriosklerotických a kardiovaskulárnych chorôb a podobných stavov.
Liečenie takýchto chronických chorôb agonistami, selektívnymi pre beta3-adrenoreceptory znižuje potenciálne vedľajšie nežiaduce príznaky, spôsobené stimuláciou beta-1 alebo beta-2 receptorov, ako je napríklad zrýchlenie tepu (beta-1) a svalový tras (beta-2). V súčasnosti sa zistilo, že určité * nové chrómanové deriváty sú účinné ako selektívne beta-3 agonisty a sú použiteľné na liečenie stavov spojených s beta-3.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa konkrétne týka chrómanových zlúčenín vzorca I:
I kde:
R je vodík, hydroxy, oxo, halogén, C1-C10 haloalkyl, C1-C10 alkyl, kyano, nitro, NR1R1, SR1, OR1, SO2R2, OCOR2, NR1COR2, COR2, NR1SO2R2, NR1CO2R1, C1-C10 alkyl, fenyl, pyrol a/alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná najmenej jednou skupinou, zvolenou zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, kyanoskupina, NR1R1, SR1, trifluórmetyl, OR1, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, NR1COR2, COR2, SO2R2, OCOR2, NR1SO2R2, NR1CO2R1, Cr C10 alkyl, C1-C10 alkoxy a OR a každá cyklická skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh, prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo prípadne substituovaný oxoskupinou,
479/B
·· | • · | ·· | • e | ||
• | • | • | • · | • | • « |
··· | • | • | • | • | • |
• · | • | • | • | • | • |
• ·· | ·· | ···· | • e |
R1 je vodík, C1-C10 alkyl, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmí, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, CO2H, CO2C1C10 alkyl, SO2Ci-Cw alkyl, C1-C10 alkoxy alebo C3-C8 cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, každá prípadne substituovaná 1 až 4 substituentmí, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí halogén, nitro, oxoskupina, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkyltio,
R2 je R1 alebo NR1R1,
HO
1 1 1
R3 je vodík, C1-C10 alkyl, CO2R1 alebo R-Ar1-ČH-CH2-,
Ar1 je fenyl a/alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, kondenzovaný heterocyklický kruh, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo substituovaný oxoskupinou, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0, 1 alebo 2,
X je C1-C4 alkyl, prípadne substituovaný halogénom,
R4 je hydroxyskupina, C1-C10 alkoxy, O-R1 alebo NR1R1, a ich farmaceutický prijateľných solí a esterov.
Termíny uvedené hore majú v celom texte nasledujúci význam.
C1-C4 alkyl a C1-C10 alkyl znamenajú lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú od 1 do asi 4 alebo od 1 do asi 10 atómov uhlíka, ktoré môžu byť nasýtené, nenasýtené alebo čiastočne nasýtené. Medzi takéto skupiny patrí metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl a tiež vinyl, alyl, propinyl, butenyl, butadienyl, izopropenyl, metylenyl, etylfenyl, propenyl, etinyl a podobne.
479/B • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · ·
CrCio haloalkyl znamená lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny, ktoré majú od asi 1 do asi 10 uhlíkových atómov, alkylové skupiny sú substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami a patria medzi ne také skupiny ako trifluórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, fluórmetyl, 6chlórhexyl a podobne.
Termín Ci-Cio alkoxy znamená lineárne alebo rozvetvené alkoxy skupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 uhlíkových atómov a aspoň jeden kyslíkový atóm, pričom ktorákoľvek z C-C väzieb môže byť nasýtená alebo nenasýtená a patria medzi ne také skupiny ako metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, nbutoxy, izobutoxy, sek-butoxy, ŕerc-butoxy a podobne.
C3-C8 cykloalkyl znamená nasýtené monocyklické alkylskupiny, ktoré majú od 3 do asi 8 uhlíkových atómov a patria medzi ne také skupiny ako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
C1-C10 alkyltio znamená lineárne alebo rozvetvené tioalkylskupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 atómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria C a S a obsahujúce aspoň jeden alebo niekoľko S atómov a patria medzi ne také skupiny ako tiometyl, tioetyl, 2-tiopropyl, 2,4-ditiohexyl, 8-metyl-2,4-ditiaetán a podobne.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
Ar1 je okrem iného fenyl a ďalej také heterocyklické skupiny ako pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, pyrolyl, tienyl, furanyl, imidazolyl, tiazolyl, benzimidazolyl, tiadiazolyl, benzotiadiazolyl, indolyl, indolinyl, benzodioxolyl, benzodioxanyl, benzotiofenyl, benzoxazinyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl, tetrahydronaftyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydrochinolinyl, fluoropyridín, tienopyridín, 2tetrazolo-[1,5a]pyridín-6-yl, benzofuranyl, karbazolyl, dibenzotiofuranyl, 2tetrazolo[1,5a]pyridín-6-yl a podobne.
C1-C10 heteroalkyl znamená lineárne alebo rozvetvené nasýtené alebo nenasýtené heteroalkylové skupiny, ktoré majú od 1 do asi 10 atómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria C, N, O a S a obsahujú aspoň jeden heteroatóm a patria medzi ne také skupiny ako étery, amíny, sulfidy a podobne.
479/B
Pokiaľ sa o určitej skupine uvádza, že je substituovaná, môže mať jeden alebo viacero príslušne uvedených substituentov, ktoré sa môžu umiestniť na ľubovoľnej polohe, ktorá je na skupine dostupná. Pokiaľ sú na niektorej skupine dva substituenty alebo viacero, mal by každý z nich byť definovaný nezávisle od akéhokoľvek iného, a to za všetkých okolností. Tak napríklad, NR’R1 môže znamenať NH2, NHCH3, Ν(ΟΗ3)ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ3 a podobne.
Bočný reťazec -(X)n-(CO)nR4 môže byť naviazaný na chrómanovú skupinu na akomkoľvek mieste fenylovej časti chrómanovej skupiny.
Ilustratívne príklady zlúčenín podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny vzorca I:
2- {[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}octová kyselina
3- {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}propiónová kyselina, etylester
3-{2-[(2-hydroxy-2-pyridin-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}propiónová kyselina
2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester
2- {[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina, etylester (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina
3- (2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylaminojmetyl}chróman-6yl)propiónová kyselina, etylester
479/B
• · | • · | ·· | • a | ||
• | • | • | • · | • | • a |
··· | • | • | • | • | • |
• · | • | • | • | • | • |
• ·· | ·· | • · · · | ·« | t |
3-(2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6yl)propiónová kyselina
2- {[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl)chróman-6-karboxylová kyselina (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina, etylester (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina
3- (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester
3- (2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina
2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-karboxylová kyselina, etylester
2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-karboxylová kyselina {2-[(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}octová kyselina, etylester
2-{[2-hydroxy-2-(3-metoxyfenyl)etylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina
2-[(2-hydroxy-2-tetrazolo[1,5a]pyridín-6-yl-etylamino)metyl]chróman-6karboxylová kyselina, etylester
4- (2-{[2-(4-acetylfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl}-N-metyl-2-{2- [(2-hydroxy-2-pyrimidín-4-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}acetamid
4-(2-{[2-(3-kyanofenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-8-yl)maslová kyselina, pentylester
N-etyl-4-{2-[(2-hydroxy-2-pyrimidín-2-yl-etylamino)metyl]chróman-6-yl}-Nmetyl-butyramid etyl (2E)-3-(2-{[((2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)etyl)amino]metyl}-(2S)chróman-6yl)prop-2-enoát
479/B
Ί • ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · 9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 ·· · (2E)-3-(2-{[(2R)-2-(6-amino-(3-pyridyl))-2-hydroxyetyl]amino}metyl)(2S)chróman-6-yl)prop-2-énová kyselina (2Z)-3-{2-([{(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridyl)etyl)amino]metyl}-(2S)chróman-6yl)prop-2-énamid
Pre väčšinu typov terapeuticky účinných zlúčenín platí, že určité užšie skupiny a druhy látok, ktoré sú najviac účinné, sú oproti ostatným výhodnejšie. V tomto prípade medzi takéto zlúčeniny vzorca I, ktoré sú výhodné, patria tie zlúčeniny, v ktorých Ar1 je fenyl, pyridyl alebo pyrimidinyl, prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo súboru, do ktorého patrí halogén, hydroxyskupina, acetyl, kyanoskupina, alkyl alebo aminoskupiny, R3 je vodík, m je 1, n je 0 v skupine (X)n, (CO)nR4 je CO2R1 a je naviazaná v polohe 6 chrómanovej skupiny.
Medzi reprezentatívne príklady solí zlúčenín vzorca I patria bežné netoxické soli a kvartérne amóniové soli, ktoré vznikajú napríklad z anorganických alebo organických kyselín alebo báz spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe. Medzi takéto soli napríklad patria adičné soli s kyselinami, teda acetát, adipát, alginát, askorbát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, citrát, gafrát, gafrosulfonát, soli kyseliny škoricovej, cyklopentánpropionát, diglukonát, dodecylsulfát, etánsulfonát, fumarát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, hydrochlorid, bromid, jodid, 2-hydroxyetánsulfonát, itakonát, laktát, maleát, mandelát, metánsulfonát, 2-naftalénsulfonát, nikotinát, dusičnan, šťavelan, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, jantaran, sulfonát, vínan, tiokyanát, tosylát a undekanoát.
Medzi soli so zásadami patria soli s alkalickými kovmi ako je draslík a sodík, s kovmi alkalických zemín ako je vápnik a horčík, amóniové soli a soli s organickými bázami ako je dicyklohexylamín a N-metyl-D-glukamín. Ďalej skupiny, obsahujúce zásaditý dusík, môžu byť kvarternizované s takýmito činidlami ako sú nižšie alkylhalogenidy, napríklad ako metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty ako dimetyl, dietyl a dibutylsulfát a diamylsulfáty, halogenidy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a
479/B
• ·· | ·· | ·· | ·· | |||
• · · | • | • | • · | • | • | • · |
• ··· | • | • | • | • · | ||
• · · | • | • | • | • | • | |
··· ·· | ·· | ···· | ·· | • · |
strearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy ako benzyl a fenyletylbromid a ďalšie.
Estery podľa vynálezu sú netoxické, farmaceutický prijateľné estery ako alkylestery ako metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl alebo pentylestery. Ďalej možno tiež použiť estery ako fenyl-CrCs-alkyl, avšak metylester je výhodný. Zlúčenina vzorca I sa môže esterifikovať radom známych postupov vrátane reakcie alkoholickej zlúčeniny vzorca I s príslušným anhydridom, karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny. Príslušný anhydrid sa nechá reagovať s alkoholom za prítomnosti acylačného katalyzátora ako je 1,8bis(dimetylamino)naftalén alebo Ν,Ν-dimetylaminopyridín. Príslušná karboxylová kyselina sa môže nechať reagovať s alkoholom za prítomnosti dehydratačného činidla ako je dicyklohexylkarbodiimid, 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid alebo ďalšie, vo vode rozpustné dehydratačné činidlá, ktoré sa používajú na podporu reakcie odstránením vody a prípadne acylačného katalyzátora. Esterifikácia sa tiež dá dosiahnuť pomocou vhodnej karboxylovej kyseliny v prítomnosti trifluóracetanhydridu, a prípadne pyridínu alebo za prítomnosti Ν,Ν-karbonyldiimidazolu s pyridínom. Reakcia chloridu kyseliny s alkoholom sa vykonáva za prítomnosti acylačného katalyzátora ako je 4-DMAP alebo pyridín.
Citlivé alebo reaktívne skupiny na zlúčenine vzorca I môžu vyžadovať v priebehu vykonávania týchto spôsobov chránenie, napríklad vytvorením esterov, pričom chrániace skupiny sa dajú nadväzovať a odštepovať metódami známymi v odbore.
Odborník v odbore môže ľahko zistiť, ako sa konkrétne vykonávajú spôsoby esterifikácie alkoholov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu buď v dôsledku povahy asymetrických centier alebo obmedzenej rotácie podľa väzieb, vyskytovať v podobe izomérov. Všetky izoméry zlúčenín podľa vynálezu, ktoré sa oddelia, čisté, čiastočne čisté alebo racemické zmesi, sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Výhodná je zlúčenina vzorca I, kde hydroxylový komponent na bočnom reťazci Ar1 je v konfigurácii R (nad rovinou vyznačenou vo vzorci I). Čistenie tohto
479/B ·· • · · • · • · ··· ·· ·· • · · · • · · ·· ···· izoméru a separácia uvedených izomérnych zmesí sa môže vykonať štandardnými technikami, ktoré sú v odbore známe.
Konkrétny spôsob, ktorý sa zvolí na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, závisí od konkrétnej zlúčeniny, o ktorej prípravu tu ide. Majú tu úlohu všetky faktory, ako voľba konkrétnych skupín Ar1, X a (CO)nR4 a špecifických substituentov na jednotlivých skupinách a cesta, ktorá sa má použiť na prípravu danej špecifickej zlúčeniny podľa vynálezu. Tieto faktory sú odborníkom v odbore známe.
Zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu sa dajú pripraviť, ako je naznačené nasledujúcimi reakčnými schémami.
Všeobecne povedané, zlúčeniny podľa vynálezu sa dajú pripraviť štandardnými technikami známymi v odbore a postupmi analogickými tým, ktoré sú tu uvedené. Zlúčeniny vzorca I sa všeobecne dajú syntetizovať podľa reakčnej schémy I, kde vhodný epoxid 1 sa kopuluje s vhodným amínom 2. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva v aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo v alkohole ako je etanol, izopropanol alebo propanol pri teplote od asi -10 °C do teploty refluxu. Zlúčeniny vzorca I, kde R1 je alkoxyskupina, sa ďalej dajú previesť na zodpovedajúce karboxylové kyseliny štandardným hydrolyzačným postupom, ktorý je odborníkom v odbore známy.
Reakčná schéma 1 /0 OO-(X)ô-(CO)nR4
2
479/B
Pre syntézu akejkoľvek konkrétnej zlúčeniny môže odborník v odbore zistiť, ako použiť vhodné chrániace skupiny, na základe prítomnosti konkrétnych substituentov. Opis vhodných chrániacich skupín a príslušných postupov pri odstraňovaní takýchto skupín možno nájsť v publikácii: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. ed., T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. Napríklad, po príprave zlúčeniny podľa reakčnej schémy I, za účelom uľahčenia čistenia výsledného produktu, napríklad okamihovou chromatografiou, sa môže v zlúčenine vzorca I, kde R3 je napríklad H, selektívne chrániť, napríklad ako karbamátový derivát, ktorý sa získa napríklad pôsobením činidla ako je di-ferc-butyldikarbonát alebo iného prostriedku známeho zo stavu techniky. Po vyčistení sa dá karbamátová skupina ľahko odstrániť pôsobením kyseliny ako je HCI alebo trifluóroctová kyselina, podľa znalostí z odboru.
Epoxid 1 v reakčnej schéme 1, je obchodne dostupný alebo sa dá pripraviť podľa jedného z mnohých postupov opísaných v literatúre známej odborníkom v odbore. Reprezentatívna syntéza epoxidu 1 je znázornená na reakčnej schéme 2. Arylketón 3 sa dá halogenovať pôsobením reakčného činidla N-chlórsukcínimidu (NCS) v protickom rozpúšťadle ako je zmes kyselina octová/kyselina chlorovodíková (HCI) s cieľom pripraviť chlóracetyl 4. Pôsobenie redukčného činidla ako je borohydrid sodný (NaBH4) na chlóracetyl 4 v polárnom rozpúšťadle ako je metanol (MeOH), poskytuje príslušný alkohol 5. Epoxid 1a sa dá získať pôsobením bázy ako je uhličitan draselný (K2CO3) na alkohol 5 v rozpúšťadle ako je acetón.
V tejto konkrétnej syntéze sú zlúčeniny 5 a 1a obe racemické a čisté enantiomérne formy každej zo zlúčenín sa dajú získať chirálnou chromatografiou. Odborníkom v odbore je zrejmé, že existuje viacero spôsobov, ktorými možno získať epoxid 1a obohatený o enantiomér (R) alebo (S) asymetrickou redukciou halogénketónu 4. Asymetrická redukcia sa dá vykonať pomocou chirálnych redukčných činidiel ako je, okrem iného, (-) alebo (+)-DIP-CI a (R) alebo (S)-Alpin bóran.
479/8
• ·· | ·· | ·· | • · | |||
• · | • | • | • · | • | • | • · |
• ··· | • | • | • | • | • | |
• · · | • | • | • | • | • | |
·· ·· | ·· | ···· | • · | • · |
Reakčná schéma 2
r-aA - 3 | NCS w JLjCI NaBH‘ HCI R_Ar MeOH * 4 |
OH | Q |
R-Ar'^^01 | Κ2°°3 _ Λ. \ acetón R”Ar1 |
5 | la |
Alternatívna syntéza epoxidu 1, kde Ar1 je pyridínový kruh, kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 4 dusíkové atómy 1b, je znázornená na reakčnej schéme 3. Chlórovaný 3-acetylpyridín 7 sa dá získať pôsobením acylchloridu 6 na dimetylmalonát, reakčné činidlo ako je chlorid horečnatý a báza ako je trietylamín (CH(CO2Me)2, Et3N, MgCfe). Medziprodukt sa môže podrobiť dekarboxylácii za vysokej teploty v polárnom rozpúšťadle ako je dimetylsulfoxid (DMSO) podľa postupu, ktorý opísal Kuo (Tetrahedron, 1992, 48, 9233). Reakcia 7 s azidom sodným (NaN3) v polárnom rozpúšťadle ako je metanol v prítomnosti kyseliny ako je kyselina chlorovodíková (HCI) poskytuje príslušný tetrazolopyridín 8. Ketón 8 sa dá brómovať reakčným činidlom ako je N-brómsukcínimid (NBS) vprotickom rozpúšťadle ako je zmes kyselina octová/HBr (AcOH/HBr), čo poskytne brómacetyl 9. Reakcia brómacetylu 9 s redukčným činidlom ako je borohydrid sodný (NaBH4) v polárnom rozpúšťadle ako je metanol, nasledovaná in situ pôsobením bázy ako je hydroxid sodný (NaOH) poskytne epoxid 1b.
Analogickou syntézou epoxidu 1a sa dá získať epoxid 1b v čistej enantiomérnej forme asymetrickou redukciou halogénketónu 9, s použitím chirálnych reakčných činidiel, ktoré už boli uvedené.
479/B
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ·· • · • | ·· • · • · | • · |
• · · · | ·· | ···· | • · | • · |
Epoxid 1b sa môže použiť podľa reakčnej schémy 1 z výroby zlúčeniny vzorca I, kde Ar1 je pyridínový kruh, kondenzovaný s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim 4 dusíkové atómy a môže sa ďalej spracovať spôsobmi známymi v odbore na odštiepenie kondenzovaného heterocyklického kruhu od 6-členného kruhu, čím sa môžu získať zlúčeniny vzorca 1, kde Ar1 je pyridín substituovaný NH2.
Reakčná schéma 3
Reprezentatívna syntéza amínu 2, kde n v (X)n je 0 a (CO)nR4 je CO2R1 (2a), je znázornená na schéme 4. Hydroxyacetofenón 10 (obchodne dostupný) sa nechá reagovať s dietyloxalátom v prítomnosti bázy ako je etoxid sodný v polárnom rozpúšťadle ako je etanol. Po spracovaní sa na zvyšok nechá pôsobiť zmes kyseliny octovej a kyseliny chlorovodíkovej, aby sa získala karboxylová kyselina 11. Hydrogenácia látky 11 pomocou katalyzátora ako je paládium na aktívnom uhlí, poskytne chróman 12. Táto chrómankarboxylová kyselina 12 sa môže nechať reagovať s dichlórmetylmetyléterom a chloridom hlinitým, čo poskytne formylchróman 13, hlavne substituovaný v polohe 6. Iné spôsoby, známe odborníkom v odbore, sa môžu rôznym spôsobom substituovať, napríklad sa východisková zlúčenina (hydroxyacetofenón 10) môže
479/B
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | ·· • · • | ·· • · « · | ·· |
·· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
substituovať v akejkoľvek polohe aromatického jadra funkčnou skupinou, ktorá sa potom môže premeniť na iné regioizoméry formylchróman 13, pomocou rovnakých alebo podobných súborov následných reakcií. Formylchróman 13 sa dá úspešne premeniť pôsobením činidiel ako je oxalylchlorid a amóniové ióny na formylchrómanamid 14. Formylchrómanamid 14 sa dá uviesť do reakcie s činidlom ako je trifluóracetanhydrid v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán v prítomnosti bázy ako je trietylamín, a tým previesť na formylchrómannitril 15. Tento formylchrómannitril 15 sadá pomocou oxidačných činidiel ako je chloritan sodný v roztoku pufra a následnou esterifikáciou s alkylhalogenidom ako je etyljodid za pôsobenia bázy ako je 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én previesť na esterchrómannitril 16. Zlúčenina 16 sa môže nechať reagovať s vodíkom za prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlíku, v polárnom rozpúšťadle ako je etanol, na primárny amín 2a.
Reakčná schéma 4
(CF3CO)2O
Et3N
2a
D (COCIh
2) NH3 H2NOC
NaCIO2
2) R1 Halo, DBU ηο2ο
CHO
NC
co2r’
479/B • ·· ·· ♦ · ·· ·· · ···· ··· • ··· · · · · · ······ ···· • · · · · · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Zlúčeniny vzorca 2, kde (CO)nR4 sú iné ako CO2R1, sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad ester 2a alebo 16 sa môže saponifikovať na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu pomocou bázy ako je hydroxid sodný v polárnom rozpúšťadle ako je metanol. Karboxylová kyselina sa potom dá úspešne uviesť do reakcie s reakčnými činidlami ako je oxalylchlorid a amín, čím sa získa zodpovedajúci amid, ako je znázornené na schéme 4.
Reprezentatívna syntéza amínu 2, kde n v (X)n je 2 a (CO)nR4 je CO2R1 (2b), je znázornená na schéme 5. Wittigova reakcia zlúčeniny 15 a ylidu ako je zlúčenina 17, v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, môže poskytnúť olefín 18. Zlúčenina 18 sa dá uviesť do reakcie s vodíkom v prítomnosti kovového katalyzátora ako je paládium na uhlíku, v polárnom rozpúšťadle ako je etanol, čím sa získa primárny amín 2b.
Reakčná schéma 5
NC
CHO h2
Pd/C
Zlúčenina 2 v reakčnej schéme 1, kde m je iné ako 1, sa dá syntetizovať z derivátov zlúčeniny 12. Napríklad zlúčenina 12 sa môže redukovať na zodpovedajúci alkohol pôsobením redukčného činidla ako je lítiumaluminiumhydrid. Výsledný alkohol sa potom môže oxidovať na zodpovedajúci aldehyd pôsobením oxidačného činidla ako je PCC
479/B • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • ··· · · · · • · ··· · · ·· • · · · · · · ··· ·· ·· ···· (pyridíniumchlórchromát) vo vhodnom rozpúšťadle. Výsledný aldehyd sa môže podrobiť predĺženiu alkylového reťazca známou metódou ako je tá, ktorá je opísaná Wittigom, G. et al. v Chem. Ber., 1962, 2514. Tento aldehyd s predĺženým alkylovým reťazcom sa dá previesť na karboxylovú kyselinu štandardnými oxidačnými postupmi, ktoré sú odborníkom v odbore známe a tá sa dá použiť namiesto zlúčeniny 12 na prípravu zlúčeniny 2 v reakčnej schéme 1 analogicky ako zlúčenina 12 v reakčných schémach 4 a 5.
Inou reprezentatívnou syntézou amínu 2, kde n v (X)n je 0 a (CO)nR4 je CO2R1 (2a), je znázornená na schéme 6. Zlúčenina 12 sa dá podrobiť pôsobeniu halogenačného činidla ako je benzyltrimetylamónium dichlórjodid v prítomnosti katalyzátora ako je chlorid zinočnatý v polárnom rozpúšťadle ako je kyselina octová, čím sa získa zodpovedajúci jódaryl 19. Zlúčenina 19 sa môže podrobiť karbonylácii reakčnými činidlami ako je oxid uhoľnatý s alkoholom ako je metanol, v prítomnosti katalyzátora ako je paládiumacetát a báza ako je trietylamín, čím sa získa ester 20. Zlúčenina 20 sa dá premeniť na zodpovedajúci kyanoderivát 16 pôsobením acylačného činidla ako je oxalylchlorid v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, a následne pôsobením amoniaku, potom anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej v prítomnosti bázy ako je trietylamín (Chem. Com., 1998, 259). Zlúčenina 16 sa dá premeniť na amín 2a, ak sa postupuje podľa kroku opísaného v reakčnej schéme 4.
Reakčná schéma 6
CO
479/B ··
Variácia reakčnej schémy 6, ktorá môže produkovať amín typu 2, v ktorom n v (X)n je 2 a (CO)nR4 je CO2R1, je naznačená v reakčnej schéme 7. Zlúčenina 19 sa podrobí podobným reakciám ako v reakčnej schéme 6, ale s použitím iného alkylačného činidla ako je metylakrylát, čím sa získa ester 21. Zlúčenina 21 sa dá podrobiť pôsobeniu redukčného činidla ako je borohydrid sodný v prítomnosti katalyzátora ako je chlorid meďnatý v rozpúšťadle ako je metanol alebo etanol, čím sa získa ester 22. Zlúčeniny 21 a 22 sa ďalej môžu premeniť na amín typu 2, podľa krokov opísaných v schémach 6 a 4.
Reakčná schéma 7
O 19
CH2CHCO2R1
Pd(OAc)2, NEt3
NMP
NaBH4, CuCI
ROH
Zlúčenina 21 sa tiež môže prípadne premeniť a pripraviť tak zlúčeniny, v ktorých X je prípadne halogénované, postupmi ako je adícia halogénu ako je bróm, chlór, chlorid jódny alebo podobne, na olefinovú skupinu metódami, ktoré sú v odbore známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Uvedené reakčné schémy sú ďalej ilustrované špecifickými príkladmi, opísanými ďalej v opise.
Soli a estery podľa vynálezu sa dajú ľahko pripraviť bežnými chemickými procesmi.
479/B
• ·· | • · | • · | |
·· · | • | • | • · |
• ··· | • | • | • |
• · · | • · | • | • · |
• · · | • · | • | |
··· ·· | ·· | ···· |
• 9 • · • · ··
Zlúčeniny vzorca 1 podľa tohto vynálezu sú výhodne selektívne agonisty beta-3 adrenergického receptora, pôsobiace na stavy spojené s beta-3 adrenergickým receptorom bez sprievodného nežiaduceho vplyvu na beta-1 a/alebo beta-2 receptory. Podľa toho je jedným z konkrétnych vyhotovení vynálezu podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu človeku alebo zvieraťu za účelom liečenia chorôb súvisiacich s beta-3 receptorom ako je diabetes, obezita, zažívacie poruchy vrátane syndrómu dráždivého tračníka a črevnej hypermotility, peptických vredov, pálenia záhy, gastritídy a duodenitídy, intestinálnych vredov vrátane črevných chorôb, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, proktitídy a gastrointestinálnych vredov a tiež neurogenetických zápalov ako kašeľ, astma a depresia. Tiež sa predpokladá, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinné pri liečení hypertriglyceridémie, hypercholesterolémie a stavov s nízkymi hladinami ťažkých lipoproteínov, arteriosklerotických chorôb a kardiovaskulárnych chorôb a príbuzných stavov. Ďalej sa tiež predpokladá, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú účinné pri liečení okulárnej hypertenzie a glaukómu, ako inhibítory agregácie krvných doštičiek pri liečení urologických porúch vrátane polakiurie a inkontinencie a rovnako tak na liečenie chorôb prostaty a ako povrchové protizápalové činidlá.
Preto sa u zlúčenín podľa tohto vynálezu očakáva, že budú cennými liekmi. Vyhotovenie podľa tohto vynálezu zahrňuje spôsob liečenia stavov, súvisiacich s beta-3 adrenergickým receptorom u cicavcov, pri ktorom sa tomuto cicavcovi podáva kompozícia, obsahujúca také množstvo zlúčeniny vzorca I, ktoré je účinné na liečenie cieľového stavu.
Špecifita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako agonistov beta-3 adrenergického receptoru sa dá ľahko stanoviť zmeraním afinity zlúčeniny k rôznym beta adrenergickým podtypom receptorov a porovnaním aktivít pri afinite k rôznym podtypom receptorov, čím sa špecifita objaví ako aktivita. Takto sa dá stanoviť špecifita štandardnými a dobre známymi postupmi. Napríklad užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako agonistov beta-3 adrenergických receptorov použiteľných pri liečení stavov, súvisiacich s beta-3 adrenergickými receptormi sa dá demonštrovať nasledujúcim spôsobom.
479/B ·· • · · • · • · • · ·· · ·· ··· • · • ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ····
Bunky vaječníka čínskeho škrečka (CHO), ktoré stabilne exprimujú ľudský beta-3 adrenergický receptor plnej dĺžky (Emorine, L. J. et al., Molecular Characterization of the Human Beta-3-Adrenergic Receptor, Science (Wash. DC), 245, 1118 - 1121, 1989) sa použili pre nasledujúci test. Všetky bunkové línie sa množili v 90 % živnej zmesi F12 (HAM), obsahujúcej ďalej 10 % fetálneho hovädzieho séra, 100 jednotiek/ml penicilínu G vo forme sodnej soli, 100 mg/ml síranu streptomycínu a 2 mM L-glutamínu pri 37 °C v atmosfére, tvorenej 95 % vzduchu a 5 % CO2. Transfektované bunkové línie sa vystavia pôsobeniu G-418 (800 pg/ml) zhruba po každom štvrtom preočkovaní. Test agonistickej aktivity sa vykoná tak, že sa bunky vystavia pôsobeniu testovanej zlúčeniny a potom sa meria ich produkcia cAMP. 100 μΙ CHO buniek sa nanáša na doštičky v množstve 5 x 104 buniek/jamka pri 96 jamkových doštičkách (#3596, Costar, Cambridge, MA), aby sa dosiahlo na ďalší deň 70 % zhlukovania. Po inkubácii cez noc pri 37 °C sa médium odstráni a bunky sa pri 37 °C podrobia 30 minútovému pôsobeniu KRP pufra (120 mM NaCI, 5,1 mM KCI, 0,6 mM MgSO4.7H2O, 0,8 mM CaCI2.H2O, 12,5 μΜ fosfátového pufra, 20 μΜ Hepes pH 7,4) + 0,2 μΜ IBMX (100 μΙ/jamka), + 1 % DMSO, ± testované zlúčeniny (10 μΜ zásobné roztoky v DMSO). Testované zlúčeniny sa uvádzajú do testovacej zmesi v množstve od 10 μΜ do 3 nM pri trojitom postupnom riedení. Kontrolná zlúčenina, izoproterenol (10 mM zásobný roztok v 1,1 mM askorbátu) je všeobecný agonista všetkých troch adrenergických receptorov a testuje sa pri 3-násobnom zriedení, ktoré začína pri 1 μΜ. Všetky aktivity testovaných zlúčenín sú vyjadrené v % maximálnej odozvy 1 μΜ izoproterenolu. Očakávané hodnoty EC50 u izoproterenolu pre beta-3, beta-2 a beta-1 receptory sú 5 nM, 1 nM a 0,2 nM.
Po 30 minútovej inkubácii s testovanými zlúčeninami sa zmes pufor/zlúčenina odstráni a bunky sa podrobia pri izbovej teplote 10 minútovému pôsobeniu 65 % etanolu pridaním 200 μΙ tohto etanolu do každej jamky. 150 μΙ takto získaného lyzátu sa potom z každej jamky odoberie pre scintilačný test na doštičke plate (#6005162, Packard, Meriden, CT) a táto doštička sa suší pri 37 °C po dobu 1,5 hodiny.
479/B ······ · · · • · · ··· · « ··· ·· ·· ···· ··
Na meranie množstva produkovaného cAMP sa použije cAMP SPA skríningový testovací systém (#RPA 556, Amersham, Arlington Heights, IL).
Pri použití testov podľa hore uvádzaných postupov sa zistilo, že testované zlúčeniny podľa vynálezu majú agonistickú beta-3 adrenergickú aktivitu, výhodne selektívnu agonistickú beta-3 adrenergickú aktivitu.
Na podklade iných štandardných laboratórnych techník, ktoré sú známe pre hodnotenie zlúčenín podľa stupňa inhibície receptorového miesta, podľa štandardných testov toxicity, podľa štandardných farmakologických testov na stanovenie liečivého účinku pri liečení stavov, súvisiacich s beta-3 receptorom u cicavcov, uvádzaných hore a porovnaním ich výsledkov s výsledkami u známych liekov, ktoré sa na liečenie týchto chorôb používajú, možno ľahko stanoviť účinné dávky zlúčenín podľa tohto vynálezu pre každú požadovanú indikáciu. Množstvo účinnej látky, ktoré sa má pri liečení niektorej z týchto chorôb podávať, môže byť veľmi premenlivé, podľa konkrétnej zlúčeniny a zvolenej jednotkovej dávky, spôsobu podávania, doby liečenia, veku a pohlavia pacienta a povahy a rozsahu liečenej choroby.
Celkové množstvo účinnej zložky, ktoré sa má podávať, sa mení v rozsahu asi od 0,01 mg/kg do asi 100 mg/kg a výhodne od asi 0,1 mg/kg do asi 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Jednotková dávka môže byť asi 5 mg až asi 1500 mg účinnej zložky a dá sa podávať raz alebo niekoľkokrát denne. Pochopiteľne, špecifické riešenie veľkosti počiatočných a pokračovacích dávok sa môže použiť u každého pacienta podľa povahy a závažnosti stavu ochorenia, ako sa stanoví starostlivou diagnózou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú použiť na dosiahnutie požadovaných farmakologických efektov tak, že sa podávajú pacientovi, ktorý to potrebuje, vo vhodne formulovaných farmaceutických kompozíciách. Pacientom je, pre účely tohto vynálezu, cicavec, vrátane človeka, ktorý potrebuje liečenie, napríklad stavu, ktorý súvisí s beta-3 adrenergickými receptormi alebo takejto choroby. Preto súčasťou vynálezu sú i farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo
479/B
• ·· • · • ··· | ·· • · • · | • e • · • | ·· • · • · | • · |
·· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
ester. Farmaceutický prijateľným nosičom je akékoľvek vehikulum, ktoré je relatívne netoxické a pomocou ktorého sa do tela pacienta dá vniesť účinná zložka v koncentráciách, pri ktorých je zaistená dostatočná účinnosť, a to tak, aby neboli liečivé účinky účinnej zložky nosičom narušené. Farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny je také množstvo, ktoré má výsledok alebo vplyv na určitý stav, ktorý sa má liečiť. Zlúčeniny vzorca I sa dajú podávať s farmaceutický prijateľným nosičom pomocou známych dávkových jednotkových foriem, vrátane preparátov s okamžitým alebo predĺženým uvoľňovaním účinnej zložky, orálne, parenterálne, topicky alebo podobne.
Na orálne podávanie sa zlúčeniny dajú formulovať do pevných alebo kvapalných prípravkov ako sú kapsuly, tobolky, pilulky, tablety, pastilky, taveniny, prášky, roztoky, suspenzie alebo emulzie a dajú sa pripraviť podľa spôsobov známych v odbore na výrobu farmaceutických kompozícií. Pevné jednotkové dávkovacie formy môžu byť tobolky, ktoré sa dajú vyrobiť s mäkkým či tvrdým želatínovým povlakom, pričom obsahujú napríklad povrchovo aktívne látky, mazadlá a inertné plnidlá ako je laktóza, sacharóza, fosforečnan vápenatý a obilný škrob.
Podľa ďalšieho vyhotovenia sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu tabletovať spolu s bežnými tabletotvornými základnými zložkami ako je laktóza, sacharóza a obilný škrob v kombinácii so spojivami ako je arabská guma, kukuričný škrob alebo želatína, dezintegračné prísady, ktorých účelom je pomôcť urýchliť rozptýlenie tabliet po podaní, ako je škrob, algínová kyselina, obilný škrob a guarová guma, mazadlá, ktorých zmyslom je zlepšiť tok tabletovej granulácie a zabrániť prilepovaniu tabletového materiálu k povrchu tabletovacích foriem raznic, napríklad mastenec, steárová kyselina alebo stearát horečnatý, vápenatý alebo zinočnatý, farby, farbiace prísady a príchute, ktorých cieľom je zvýšiť estetickú kvalitu tabliet a urobiť ich prijateľnejšími pre pacienta. Vhodnými excipientmi pre orálne kvapalné dávkovacie formy sú, okrem iného, rozpúšťadlá ako je voda a alkoholy, napríklad etanol, benzylalkohol a polyetylénalkoholy, a to buď s prísadou alebo bez prísady farmaceutický prijateľných povrchovo aktívnych látok, suspendačných činidiel
479/B ·· ·· ·· ·· · • _ · · · · · · ·· ··· · * * · · · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· alebo emulgačných činidiel.
Dispergované prášky a granule sú vhodné na prípravu vodnej suspenzie. Poskytujú účinnú zložku vo forme zmesi s dispergačnými alebo zvlhčovacími činidlami a suspendačnými činidlami a s jedným alebo viacerými konzervačnými prísadami. Príkladom týchto hore uvádzaných prísad sú dispergačné alebo zvlhčovacie činidlá a suspendačné činidlá. Tiež môžu byť prítomné ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, ochucovacie a farbiace činidlá opísané hore.
Farmaceutické kompozície podľa toho vynálezu môžu byť tvorené emulziami olej vo vode. Olejovou bázou môže byť rastlinný olej ako je kvapalný parafín alebo zmes rastlinných olejov. Vhodné emulgačné činidlá môžu byť (1) prírodné sa vyskytujúce gumy ako je arabská guma a tragant, (2) prírodné sa vyskytujúce fosfatidy ako sú sójové produkty a lecitín, (3) estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a hexitolanhydridy, napríklad sorbitanmonooleát, (4) kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a príchute.
Olejové suspenzie sa môžu formulovať suspendovaním aktívnych prísad do rastlinných olejov ako je napríklad arašidový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej alebo v minerálnych olejoch ako je kvapalný parafín. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie prísady, ako je napríklad včelí vosk, pevný parafín alebo cetylalkohol. Suspenzie môžu tiež obsahovať jeden alebo dva konzervačné prostriedky, napríklad etyl- alebo n-propyl phydroxybenzoát; jednu alebo viacero farbiacich prísad; jednu alebo viacero chuťových prísad; a jedno či niekoľko sladidiel ako je sacharóza alebo sacharín.
Sirupy a elixíry sa môžu formulovať so sladidlami ako je napríklad glycerín, propylénglykol, sorbitol alebo sacharóza. Tieto formulácie môžu tiež obsahovať demulgačné a konzervačné prísady a chuťové a farbiace prísady.
479/B ·· ··
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať parenterálne, teda subkutánne, intravenózne, vnútrosvalovo alebo interperitoneálne, ako injekčné dávky zlúčeniny vo fyziologicky prijateľnom rozpúšťadle s farmaceutickým nosičom, ktorým môže byť sterilná kvapalina alebo zmes kvapalín ako je voda, slaný roztok, vodná dextróza a podobné roztoky cukrov, alkohol ako je etanol, izopropanol alebo hexadecylalkohol, glykoly ako je propylénglykol alebo polyetylénglykol, ketaly glycerínu ako je 2,2-dimetyl-1,1-dioxolan-4-metanol, étery ako je poly(etylénglykol) 400, estery olejových a mastných kyselín alebo glyceridy, alebo acetylované glyceridy mastných kyselín s prísadou alebo bez prísady farmaceutický prijateľného povrchovo aktívneho činidla ako je mydlo a/alebo detergent, suspendačného činidla ako je pektín, karbomérov, metylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy alebo karboxymetylcelulózy alebo emulgačného činidla a ďalšie farmaceutické adjuvans.
Príkladmi olejov, ktoré sa dajú použiť na parenterálne formulácie podľa tohto vynálezu, sú oleje z nafty, živočíšne oleje, rastlinné oleje alebo syntetické oleje, napríklad olej z podzemnice olejnej, sójový olej, sezamový olej, olej zo semienok bavlny, kukuričný olej, olivový olej, petrolátum a minerálny olej. Medzi vhodné kyseliny patrí kyselina olejová, steárová a izosteárová. Vhodnými estermi mastných kyselín sú napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Vhodnými mydlami sú soli mastných kyselín s alkalickými kovmi, amóniové soli mastných kyselín, trietanolamínové soli a vhodné detergenty vrátane katiónových detergentov, napríklad dimetyldialkylamóniumhalogenidy, alkylpyridíniumhalogenidy a alkylamínacetáty; aniónové detergenty, napríklad alkyl, aryl a olefínsulfonáty, alkyl-, olefín-, éter- a monoglyceridsulfáty a sulfosukcináty; neiónogénne detergenty, napríklad oxidy mastných amínov, alkanolamidy mastných kyselín, polyoxyetylén-polypropylénové kopolyméry; amfoterné detergenty, napríklad alkyl-beta-aminopropionáty a 2-alkylimidazolínové kvartérne amóniové soli a rovnako tak ich zmesi.
Parenterálne kompozície podľa tohto vynálezu zvyčajne obsahujú v roztoku od asi 0,5 % do asi 25 % hmotnostných účinnej zložky. Výhodne sa tiež môžu použiť konzervačné prostriedky a pufre. Za účelom minimalizácie
479/B
·· ·· · • · · · · • ·· • · · · • · · · · ··· • · · · · · ·· ·· ···· ·· alebo eliminácie dráždenia miesta vpichu injekcie môžu kompozície obsahovať neiónovo povrchovo aktívne činidlo s hydrofilno-lipofilnou rovnováhou (HLB) od asi 12 do asi 17. Množstvo povrchovo aktívneho činidla v takýchto formuláciách sa pohybuje od asi 5 % do asi 15 % hmotnostných. Povrchovo aktívne činidlo môže byť jednozložkové, s HLB nad uvedenou hodnotou alebo sa dá použiť zmes dvoch alebo viacerých komponentov, ktorá má požadovanú hodnotu HLB.
Príkladom povrchovo aktívnych činidiel, ktoré sa používajú v parenterálnych formuláciách, sú triedy polyetylénsorbitanesterov mastných kyselín, napríklad sorbitanmonooleát a vysokomolekulárne adukty etylénoxidu s hydrofóbnou bázou, získanou kondenzáciou propylénoxidu s propylénglykolom.
Farmaceutické kompozície môžu byť vo forme sterilných injekčných vodných suspenzií. Takéto suspenzie sa môžu formulovať podľa známych metodík s použitím vhodných dispergačných alebo zvlhčovacích činidiel a suspendačných činidiel ako je napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetyl-celulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragant a arabská guma; dispergačné alebo zvlhčovacie činidlá, ktorými môžu byť prírodné fosfatidy ako je lecitín a kondenzačný produkt alkylénoxidu s mastnou kyselinou, napríklad polyoxyetylén-stearát a kondenzačný produkt etylénoxidu alifatickým alkoholom s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxycetanol a kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolu ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát alebo kondenzačný produkt etylénoxidu s parciálnym esterom odvodeným od mastnej kyseliny a hexitolanhydridu, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát.
Sterilnými injekčnými preparátmi môžu tiež byť sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle. Riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa dajú použiť, sú napríklad voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Ďalej sa často sterilné fixované oleje používajú ako rozpúšťadlá alebo suspendačné prostredie. Za
479/B • ··· · · · · · ······ ···· • · · ··· ·· •· ·· ·· ···· ·· týmto účelom sa môže použiť akákoľvek zmes a ako fixovaný olej sa dajú použiť syntetické mono- alebo diglyceridy. Ďalej sa dajú v injekčných prípravkoch použiť mastné kyseliny ako je olejová kyselina.
Kompozície podľa vynálezu sa tiež môžu podávať vo forme čapíkov na rektálne podávanie účinnej látky. Tieto kompozície sa dajú pripravovať miešaním účinnej látky s vhodným nedráždivým excipientom, ktorý je za normálnych teplôt pevný, ale kvapalný pri rektálnej teplote a v konečníku sa roztaví a uvoľni účinnú látku. Týmito materiálmi sú napríklad kakaové maslo a polyetylénglykol.
Iná formulácia používaná pri spôsoboch podľa vynálezu využíva výrobky na transdermálne podávanie („náplasti,,). Takéto transdermálne náplasti sa môžu používať na dosiahnutie kontinuálnej alebo diskontinuálnej infúzie zlúčenín podľa vynálezu v kontrolovaných množstvách. Zloženie a použitie transdermálnych náplastí na podávanie farmaceutických účinných látok je v odbore dobre známe (pozri napr. US patent 5,023,252, udelený 11.6.1991), ktorý sa tu začleňuje do opisu formou odkazu). Tieto náplasti môžu byť konštruované ako kontinuálne, pulzujúce alebo v dobe potreby uvoľňujúce farmaceutické účinné látky.
Môže byť tiež žiaduce alebo nutné zaviesť farmaceutické kompozície do tela pacienta cestou mechanických dávkovacích zariadení. Konštrukcia a použitie mechanických dávkovacích zariadení na podávanie farmaceutických účinných látok sú v odbore dobre známe. Priame techniky, napríklad podávanie účinných látok priamo do mozgu, zvyčajne umožňujú umiestniť katéter na podávanie účinnej látky do pacientovho ventrikulámeho systému, a tým obísť priehradu krv - mozog. Jeden implantovateľný systém na podávanie, používaný pre transport účinných látok do špecifických anatomických oblastí tela, je opísaný v US patente 5,011,472, udelený 30.4.1991.
Kompozície podľa vynálezu môžu okrem účinných zlúčenín tiež obsahovať ďalšie bežné farmaceutický prijateľné ingredienty, všeobecne označované ako nosiče alebo riedidlá, podľa toho, ako je to potrebné alebo žiaduce. Akákoľvek z kompozícií podľa tohto vynálezu sa môže stabilizovať
479/B ··· prísadou antioxidantu ako je kyselina askorbová alebo iným vhodným stabilizátorom Na prípravu takýchto kompozícií v potrebných dávkových formách sa dajú použiť známe metódy.
Zlúčenina podľa tohto vynálezu sa dá podávať ako samostatná farmaceutický účinná látka alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmaceutickými prísadami, pokiaľ kombinácie nespôsobujú žiaden neprijateľný nežiaduci efekt. Napríklad zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú kombinovať so známymi látkami proti obezite alebo s látkami pre iné indikácie a podobne, a rovnako tak s prímesami a ich kombináciami.
Zlúčeniny vzorca I sa tiež môžu použiť vo forme voľnej bázy alebo v kompozícii, vo výskumných a diagnostických alebo v analytických referenčných štandardoch a podobne. Preto sú súčasťou vynálezu kompozície, ktoré obsahujú zlisovaný inertný nosič a účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej soli alebo jej esteru. Inertný nosič je akýkoľvek materiál, ktorý neruší zlúčeninu, ktorá sa má uviesť do nosiča a ktorý poskytuje podklad, nosný prostriedok, objemový materiál, značiaci materiál a podobne, pre zlúčeninu, ktorá má byť prítomná v nosiči. Účinné množstvo zlúčeniny je také množstvo, ktoré poskytuje výsledok alebo vykazuje vplyv na niektorú procedúru, ktorá sa vykonáva.
Nasledujúce špecifické príklady sa uvádzajú iba kvôli ilustrácii vynálezov, ktoré sú tu opísané, ale nemali by sa vnímať ako dôvod na akékoľvek obmedzenie vynálezu.
Nové zlúčeniny, použiteľné pri terapeutických spôsoboch podľa tohto vynálezu, sa pripravujú bežnými spôsobmi organickej chémie. Pokiaľ nie je uvedené inak, použité reakčné činidlá a rozpúšťadlá sa získali od obchodných dodávateľov a použili sa bez ďalšieho čistenia.
Teploty topenia sa zisťovali v otvorenej kapiláre a neupravovali sa. 1H NMR spektrá sa merali pri 300 MHz pomocou spektrometra Generál Electric GEOMEGA 300. Chemické posuny sa uvádzajú v ppm (parts per million) (δ) hodnôt voči tetrametylsilánu ako vnútornému štandardu. Hodnoty špinu sa
479/B ·· uvádzajú pomocou nasledujúcich skratiek: singlet (s), dublet (d), triplet (t), kvartet (q) multiplet (m) a široký (br). Konštanty sú v Hertzoch.
FAB hmotnostné spektrá (ostreľovanie rýchlymi atómami) sa merali pomocou spektrometra Kratos Concept 1; hmotnostné spektrá El a spektrá chemickej ionizácie (Cl) sa merali pomocou spektrometra Hewlett - Packard MS (HP5989A); spektrá LC-MS sa merali pomocou spektrometra Finningan MAT LCQ. Ak nie je uvedené inak, hmotnostné spektrá sa získali metódou FAB.
Chromatografia na tenkej vrstve sa vykonávala na silikagélových doštičkách s použitím nasledujúcich systémov rozpúšťadiel: (A) 50 : 50 hexán/etylacetát; (B) 33 : 67 hexán/etylacetát; (C) etylacetát; (D) 45 : 45 : 10 hexán/etylacetát/metanol; (E) tetrahydrofurán (THF).
Príklady syntéz zlúčenín podľa vynálezu
Príklad 1
5-acetyl-2-chlórpyridín
Do banky s guľatým dnom, obsahujúcej chlorid horečnatý (3,8 g, 40 mmol) v bezvodom toluéne (46 ml) sa predložili trietylamín (19 ml, 0,14 mol) a dimetylmalonát (7,8 ml, 59 mmol). Zmes sa miešala pri 25 °C po dobu 1 hodiny. K uvedenej zmesi sa pomaly pridal roztok 6-chlór-nikotinylchloridu (10 g, 57 mmol) v bezvodom toluéne (50 ml). Reakčná zmes sa miešala po dobu 1 hodiny, potom sa do reakčnej zmesi pomaly pridala koncentrovaná HCI (16 ml). Ďalej sa pridal dietyléter (300 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (2 x 100
479/B ·· · ···· ·· • ··· · · · · · ······ · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ·· ···· ·· ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila, čím sa získal olej. Produkt sa rozmiešal v hexánoch (200 ml), načo vznikol biely prášok (12,7
g). Prášok sa podrobil pôsobeniu DMSO (31 ml) a vody (1 ml). Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na 165 °C po dobu 2 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila dietyléterom (250 ml) a premyla vodou (4 x 200 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila, čím sa získala biela pevná látka. Produkt sa prečistil prechodom cez silikagélové lôžko (5 % dietyléter/hexán), čím vznikla biela pevná látka (6,0 g, 68 %).
Rf = 0,2 (CH2CI2).
T.t.: 100-102 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 6,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H).
MS (El) m/z 155 (M+).
Príklad 2
6-acetyltetrazolo[1,5a]pyridín
Roztok 5-acetyl-2-chlórpyridín (500 mg, 3,2 mmol) v etanole (8 ml) a voda (3 ml) sa opatrne podrobili pôsobeniu azidu sodného (0,42 g, 6,4 mmol). Po kvapkách sa pridala pri izbovej teplote koncentrovaná HCI (0,4 ml). Reakčná zmes sa refluxovala po dobu 16 hodín a potom ochladila na izbovú teplotu. Po kvapkách sa pridal nasýtený roztok NaHCO3, až sa dosiahlo pH = 7. Pridal sa dichlórmetán (100 ml) a reakčná zmes sa premyla vodou (2 x 100 ml).
479/B
• ·· | ·· | ·· ·· |
·· · | • · | • · · · |
• ··· | • · | • · · |
• · · | • · · | • · · · |
• · · | • · | • · · |
··· ·· | ·· | ···· ·· |
Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila, čím sa získala biela pevná látka (390 mg, 75 %).
Rf = 0,1 (CH2CI2).
T.t.: 156-158 °C.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 9,44 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8, 10 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,10 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
MS (El) m/z 162 (M*).
Príklad 3
6-brómacety Itetrazolof 1,5a] pyrid í n
6-acetyltetrazolo[1,5a]pyridín (10 g, 62 mmol) v kyseline octovej (160 ml) sa podrobil pôsobeniu 30 % HBr v kyseline octovej (14,7 ml, 247 mmol) pri 0 °C. Pomaly sa pridal N-brómsukcínimid (11 g, 62 mmol) a reakčná zmes sa » miešala po dobu 30 minút. Pomaly sa pridali ďalšie 4 ekvivalenty 30 % HBr • v octovej kyseline (14,7 ml, 247 mmol) a reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu. Po 3 hodinách sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (500 ml) a premyla vodou (3 x 300 ml). Organická vrstva sa sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila, čím sa získal olej. Do tohto oleja sa pridali hexány (75 ml) a dichlórmetán (10 ml) a znova sa zahustila, čím sa získala žltá pevná látka (12,8 g. 86 %).
479/B
Rf=0,2 (CH2CI2).
T.t.: 108-110 eC.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 10,2 (s, 1 H), 8,29 (dd, J = 9,10 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,10 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H).
MS (cz) m/z 241 (MH+).
Príklad 4
(R)-2-(tetrazolo[1,5a]pyrid-6-yl)oxirán
K 6-brómacetyltetrazolo[1,5a]pyridínu (55 g, 0,23 mol) sa pridal etanol (400 ml) a zmes sa pomaly podrobila pôsobeniu borohydridu sodného (17 g, 0,46 mol) pri 0 °C. Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu po dobu 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridal etylacetát (400 ml) a 1N NaOH (400 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila (MgSO4), filtrovala a zahustila, aby sa odohnali olejovité zvyšky. Okamihová chromatografia (10 % acetonitril vhexáne) poskytla špinavo biely pevný produkt (17 g, 46 %). Racemát sa oddelil pomocou Diacel Chiralpakovej AS kolóny (100 % MeOH, 1,0 ml/min), čo poskytlo (R)-2-(tetrazolo[1,5a]pyrid-6-yl)oxirán (7 g) v 99 % ee.
Rf = 0,16 (CH2CI2).
T.t.: 106-108 eC.
1H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,17 (dd, J =
8, 10 Hz, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,09 (m, 1H).
479/B • · · • · • · • · ·· · ·· ··· • · • · • ·· ·· ·· • · · • · • · • · ·· ····
MS (El) m/z 162 (M+).
[a]22 = +6,0.
Príklad 5
3-(2-chlóracetyl)pyridín hydrochlorid
K roztoku 3-acetylpyridínu (100 g, 0,83 mol) v dietyléteri (1 I) sa pridal za silného miešania 1N chlorovodík v éteri (950 ml). Vyzrážané pevné zložky sa prefiltrovali, premyli éterom a sušili. Hydrochloridová soľ (129 g, 0,83 mol) sa previedla do 5 I reaktora, vybaveného mechanickým miešadlom a rozpustila v 1N HCI v kyseline octovej (830 ml). Zmes sa miešala, kým nevznikol číry roztok. Potom sa pridal N-chlórsukcínimid (111 g, 0,83 mol), čo malo za následok vytvorenie žltej zmesi. Roztok sa miešal pri izbovej teplote po dobu 18 hodín, pričom sa postupne premenil na bezfarebnú suspenziu. Pevné látky sa oddelili filtráciou a premyli éterom, filtrát sa cez noc podrobil pôsobeniu Nchlórsukcínimidu (80 g, 0,6 mol) a odobral sa ďalší produkt, čim vznikla biela pevná látka (152 g, 95 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10,3 (br s, 1H), 9,27 (s, 1H), 8,96 (d, 1H, J =
5,1 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,89 (m, 1H), 5,30 (s, 2H).
MS (El) m/z 155 (M+).
479/B
• · | ·· | ·· ·· Λ | ||
• · · | • · | • · · · | • · | |
• ··· | • | • | • · · | • |
• · · · | • | • | • · · · | • |
• · · | • | • | • · · | • |
··· ·· | ·· | ···· ·· | ··· |
Príklad 6 (R)-chlórmetyl-3-pyridínmetanol
Miešaná, vychladená (-10 °C) suspenzia 3-(2-chlóracetyl)pyridín hydrochloridu (250 g, 1,6 mol) vmetanole (1,5 I) sa opatrne podrobila pôsobeniu borohydridu sodného (74 g, 1,95 mol) v priebehu 1 hodiny. Výsledná žltá suspenzia sa miešala po dobu ďalších 40 minút a prudko sa ochladila naliatím vody (500 ml). Takto získaná zmes sa potom zahustila vo vákuu, aby sa odstránili metanol, zriedená voda sa zneutralizovala kyselinou octovou. Dvojfázová zmes sa extrahovala etylacetátom, sušila (Na2SO4), filtrovala a zahustila vo vákuu. Surová racemická zmes sa prečistila silikagélovou chromatografiou (etylacetát/hexán), čim sa získalo 146,5 g žltého oleja, ktorý sa opäť rozpustil a delil chirálnou chromatografiou, čím sa získal čistý enantiomér ako tmavo-oranžový olej, 75 g (obsahujúci rezíduá rozpúšťadla).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,32 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,71 (m, 1H).
MS (Cl) m/z 158 (MH+).
479/B
Príklad 7 (R)-(pyrid-3-yl)oxirán
K roztoku (R)-chlórmetyl-3-pyridínmetanolu (74 g, 0,47 mol) v acetóne (2 I) sa pridal uhličitan draselný (300 g, 2,2 mol). Miešaná zmes sa potom zahrievala pod refluxom 18 hodín a potom ochladila na izbovú teplotu. Tmavo červená suspenzia sa filtrovala a filtrát sa zahustil do sucha vo vákuu. Okamihová chromatografia (silikagél, 0 - 5 % metanol/dichlórmetán) poskytla (26 g, 46 %) oranžového oleja.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,56 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,28 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,18 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 2,81 (m, 1H).
MS (El) m/z 121 (M*).
Príklad 8
479/B ·· • · · • · • « • · ·· · ·· ··· • · • · • ·· ·· ·· • · · · • · • · • · ·· ····
4-oxo-4H-chrómen-2-karboxylová kyselina
Zmes dietyloxalátu (110 ml, 810 mmol) a 2'-hydroxyacetofenónu (44 ml, 365 mmol) sa pridala v priebehu 20 minút k roztoku etoxidu sodného (76 g,
1,11 mol) v etanole (600 ml). Zmes sa zahrievala na 80 °C počas 1 hodiny a potom ochladila na izbovú teplotu. Pridali sa voda (500 ml) a dietyléter (600 ml) a zmes sa okyslila na pH = 2 koncentrovanou HCI. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa ďalej extrahovala dietyléterom (2x). Spojená organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2x), sušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získala olejovo hnedá pevná látka.
Pevná látka sa miešala s ľadovou octovou kyselinou (440 ml) a koncentrovanou HCI (110 ml) a zahrievala na 85 °C cez noc. Získaná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, zriedila vodou (550 ml) a filtrovala. Pevné zložky sa premyli vodou (2 x 125 ml) a sušili vo vákuovej sušiarni, čím sa získal purpurový pevný produkt (58 g, 83 %).
T.t.: 260 - 261 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 6,89 (s, 1H).
Príklad 9 ho2c
(±)-chróman-2-karboxylová kyselina
Zmes zlúčeniny z príkladu 8 (20,0 g, 105 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhli (2,0 g) v kyseline octovej (200 ml) sa umiestnila pod tlak vodíka (414 kPa) v Parrovom hydrogenačnom autokláve. Po 22,5 hodinách sa zmes
479/B
·· • ··· | ·· | ·· • · • | ·· • · • · | • | |
• • | • • | ||||
• · | • | • | • | • · | |
• ·· | B· | ···· | ·· | • |
z vodíkovej atmosféry vybrala a prefiltrovala cez celitové lôžko. Celkové lôžko sa premylo etylacetátom (800 ml) a spojený filtrát sa zahustil, čím sa získal hnedý olej. Tento olej sa rozpustil vetylacetáte (500 ml) a extrahoval nasýteným NaHCO3 (4 x 125 ml). Vodná fáza sa okyslila na pH = 2 koncentrovanou HCI a extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml). Spojená organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), sušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získala bezfarebná pevná látka (18,0 g, 96 %).
T.t.: 97,5 - 99 °C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,96 (br s, 1 H), 7,03 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,74 (dd, J = 6,4 Hz, J = 3,9 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,03 (m, 2H).
Príklad 10 ho2c
(±)-6-formylchróman-2-karboxylová kyselina
Roztok zlúčeniny z príkladu 9 (11,5 g, 64,5 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pridal k chladenej (-10 °C) zmesi chloridu hlinitého (21,5 g, 161 mmol) v dichlórmetáne (30 ml). Táto zmes sa ochladila na -30 °C po dobu 20 minút a pridal sa k nej po kvapkách v priebehu jednej hodiny dichlórmetylmetyléter (11,7 ml, 129 mmol). Po ďalších 45 minútach sa zmes naliala na zmes ľadu (325 ml) a koncentrovanej HCI (5 ml). Takto získaná zmes sa filtrovala a filtrát sa odstránil. Oddelené pevné látky sa rozpustili v tetrahydrofuráne. Tento tetrahydrofuránový roztok sa sušil (MgSO4) a zahustil, čím sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa premyla dichlórmetánom (3 x 25 ml) a sušila vo vákuu pri izbovej teplote, čím sa získala svetlohnedá pevná látka (4,34 g,
479/B ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · e · e
%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13,17 (br s, 1H), 9,81 (s, 1H), 7,64 (m, 2H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).
MS (FAB) m/z 207 (MH+).
Príklad 11 h2noc
Amid (±)-6-formylchróman-2-karboxylovej kyseliny
Oxalylchlorid (1,36 ml, 15,6 mmol) sa po kvapkách pridal k chladenému (0 °C) roztoku zlúčeniny z príkladu 10 (2,15 g, 10,4 mmol) a dimetylformamidu (1 kvapka) v tetrahydrofuráne (40 ml). Táto zmes sa zahrievala na izbovú teplotu po dobu dve hodiny a potom zahustila vo vákuu na objem 20 ml. Získaný roztok sa ochladil na -78 °C a na uvedenej zmesi sa po dobu dvoch minút kondenzoval amoniak. Zmes sa zahriala na izbovú teplotu, ktorá sa udržiavala po dobu tri hodiny, zriedila vodou (70 ml) a extrahovala chloroformom (3 x 70 ml). Spojená organická fáza sa sušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získala biela pevná látka (1,79 g, 84 %).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 9,86 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,5 (br s, 1H), 5,7 (br s, 1H), 4,62 (dd, J = 9,4 Hz, J = 3,1 Hz, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,11 (m, 1 H).
MS (El) m/z 205 (M+).
Rf = 0,2 (A).
479/B • ·· ·· ·· ·· • · · ···· ·· • ··· · · · · · ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ···
Príklad 12
(±)-6-formylchróman-2-karbonitril
K chladenému (O °C) roztoku zlúčeniny z príkladu 11 (1,50 g, 7,32 mmol) a trietylaminu (2,24 ml, 16,1 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridal po kvapkách trifluóracetanhydrid (1,14 ml, 8,05 mmol). Vzniknutá zmes sa zahriala na izbovú teplotu. Po 40 minútach sa zmes zriedila chloroformom a premyla vodou, vodnou chlorovodíkovou kyselinou, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získal olej (1,30 g, 95 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,86 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,28 (m, 2H).
MS (Cl) m/z 188 (MH+).
Rf = 0,8 (B).
i
Príklad 13
479/B • ·· ·· ·· ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· ··· (±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina
Roztok chlorečnanu sodného (1,18 g, 10,5 mmol, technická čistota) v pH = 3,5 pufra (7 ml x 1,3 M) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 12 (1,30 g, 6,97 mmol) a 2-metyl-2-buténu (7 ml) v 2-metyl-2-propanolu (30 ml). Po miešaní cez noc sa zmes upravila na pH = 10 vodným roztokom hydroxidu sodného a organické podiely sa odstránili vo vákuu. Vodná fáza sa potom extrahovala hexánmi, upravilo sa jej pH na pH = 3 vodným roztokom HCI a extrahovala sa chloroformom a potom etylacetátom. Organická fáza sa sušila (MgSO4) a zahustila, Čím sa získala biela pevná látka (1,21 g, 85 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12,7 (br s, 1H), 7,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 4,4 Hz, 1 H). 2,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H).
MS (El) m/z 203 (M+).
Rf=0,2 (C).
Príklad 14
(±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina etylester
1,8 diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én (435 ml, 2,91 mmol) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 13 (59 mg, 2,91 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Po 10 minútach sa pridal etyljodid (466 ml, 5,82 mmol). Po miešaní cez noc sa zmes zriedila vodou (25 ml) a extrahovala dietyléterom (3 x 25 ml). Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO4) a zahustila. Silikagélová chromatografia (67 33
479/B hexány/etylacetát) poskytla bezfarebný olej (523 mg, 78 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,27 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 H, 3H).
MS (El) m/z 231 (M+).
Rf = 0,7(A).
Príklad 15
CO2Et
(±)-(E)-3-(2-kyano-chróman-6-yl)-prop-2-énová kyselina etylester
Zmes zlúčeniny z príkladu 12 (807 mg, 4,32 mmol) a (karbetoxymetylén) trifenylfosforanu (2,25 g, 6,47 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa zahrievala pod refluxom po dobu 72 hodín. Zmes sa potom zriedila etylacetátom, premyla nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila (MgSO4) a zahustila. Silikagélová chromatografia (50 : 50 hexány/etylacetát) poskytla bielu pevnú látku (953 mg, 86 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,54 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 5,58 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (Cl) m/z 258 (MH+).
Rf = 0,7(A).
479/B
Príklad 16
HCI (±)-2-aminometyl-chróman-6-karboxylová kyselina, etylester hydrochlorid
Zmes zlúčeniny z príkladu 14 (570 mg, 2,47 mmol), koncentrovanej HCI (2 ml) a 10 % paládia na aktívnom uhlí (300 mg) v etylalkohole (120 ml) sa umiestnila pod vodík s tlakom (310 kPa) vParrovom hydrogenačnom autokláve. Po 18,5 hodinách sa zmes z vodíkovej atmosféry vybrala a prefiltrovala cez lôžko celitu. Celitové lôžko sa potom premylo etylalkoholom (400 ml) a spojený filtrát sa zahustil, čím sa získala pevná látka (670 mg, 100 %)· 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,2 (br s, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,08 (m, 1H). 2,84 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (El) m/z 235 (M*).
Príklady 17 a 18 boli pripravené analogicky spôsobu podľa príkladu 16.
Príklad | Názov | MS |
17 | (±)-3-(2-aminometyl-chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester, hydrochlorid | 264 (MH*) |
18 | (±)-2-aminometylchróman-6-karboxylová kyselina, hydrochlorid | (Cl) 207 (MH*) |
479/B
• ·· • · • ··· | ·· e· • · · · • · · | ·· · • · ·· • · e |
• · · · | ·· ···· | ·· ·· |
Príklad 19
(±)-2-aminometyl-chróman-6-karboxylová kyselina, benzylester, hydrochlorid
Roztok zlúčeniny z príkladu 18 (880 mg, 3,61 mmol) a kyseliny sírovej (0,75 ml) v benzylalkohole (35 ml) sa cez noc zahrieval na 100 °C. Zmes sa zriedila dietyléterom, čím vznikla biela pevná látka. Táto pevná látka sa oddelila filtráciou, rozpustila v etylacetáte (80 ml) a premyla nasýteným roztokom NaHCO3 (10 ml). Organická fáza sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (5 ml) a pridal sa roztok chlorovodíka v dietyléteri, čo malo za následok vznik zrazeniny. Táto zrazenina sa oddelila filtráciou, čím sa získala biela pevná látka (99 mg, %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 8,30 (br s, 3H), 7,76 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).
MS (FAB) m/z 298 (MH+).
Rf = (voľná báza) = 0,3 (C).
Príklad 20
479/B ·· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 999
2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester
Roztok zlúčeniny z príkladu 16 (50 mg, 185 mmol), (R)-(±)-3chlórstyrénoxidu (26 mg, 166 mmol), N,N-diizopropyletylamínu (32 ml, 185 mmol) a chloridu lítneho v etylalkohole (5 ml) sa zahrieval pod refluxom po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu, filtrovala a zahustila vo vákuu. Silikagélová chromatografia (gradientová elúcia od 67 : 33 hexány/etylacetát do 50 : 50 hexány/etylacetát a ďalej do 45 : 45 : 1 hexány/etylacetát/metanol) poskytla bezfarebný olej (23 mg, 32 %).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7,69 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,47 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 2,9 -
2,6 (m, 5H), 2,01 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
MS (FAB) m/z 390 (MH+).
Rf = 0,3 (D).
Príklady 21 a 22 sa pripravili analogicky podľa spôsobu podľa príkladu 20.
Príklad | Názov | MS | TLC Rf |
21 | 3-((2R)-2-{[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino)metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester | 418 (MH*) | 0,4 (D) |
22 | (2R)-2-{(2-hydroxy-2-pyridín-3-yl)etylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, benzylester | 419 (MH+) | 0.2 (E) |
Príklad 23
2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester, hydrochlorid
479/B ·· ·· ·· ·· • · · · · ··· ··· · · · · · • ·· ·· ···· ·· ·
Roztok chlorovodíka vdietyléteri (10 ml x 1,0 M) sa pridal k roztoku zlúčeniny z príkladu 20 v etylacetáte (5 ml). Zrazenina sa odstránila filtráciou a sušila vo vákuu, čím sa získala biela pevná látka (51 mg).
T.t.: 234 - 235 ’C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,1 (br m, 2H), 7,74 (m, 2H). 7,41 (m, 4H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,35 (brs, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,26 (q, J =
7,1 Hz, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,73 (m,
1H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). MS (FAB) m/z 390 (MH+). | |
Príklad 24 | |
HCI |
3-(2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propiónová kyselina, etylester, hydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky spôsobu podľa príkladu 23.
T.t.: 189- 190 ’C.
MS (FAB) m/z418(MH+).
479/B ·· ·· ·· ·· • ···· ··· ··· · · · · t ··· ·· ·· ···· ·· ···
Príklad 25
3-(2-{[(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)propionát sodný, pentahydrát
Roztok produktu z príkladu 20 (110 mg, 263 mmol) a hydroxidu sodného (180 mg, 4,5 mmol) vmetanole (10 ml) sa cez noc zahrieval pod refluxom. Metanol sa odstránil azeotropickou destiláciou s vodou. Prečistením pomocou HPLC (C18 silikagél s reverznou fázou) vznikla biela pevná látka (15 mg, 11 %)· 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ: 7,32 (m, 4H), 6,83 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,82 (m, 7H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
MS (FAB) m/z 390 (MH+ protónovaného karboxylátu).
Príklad 26
2-{[terc-butoxykarbonyl-((2R)-2-hydroxy-2-pyridín-3-yletyl)amino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina, etylester
479/B
Zmes zlúčenín z príkladu 16 (217 mg, 800 mmol), (R)-pyrid-3-yloxiránu (88 mg, 730 mmol), trietylamínu (125 ml) a lítia v zmesi etanol/voda 88 :12 (17 ml) sa zahrievala pri refluxe po dobu piatich dní. Takto získaná zmes sa zahustila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a ochladil na 0°C. Pridal sa roztok di-terc-butyldikarbonátu (276 ml, 1,20 mmol) vtetrahydrofuráne (1 ml) a zopakovala sa operácia schladením. Po dvoch hodinách sa pridal metanol. Silikagélová chromatografia s gradientovou elúciou od 67 : 33 hexán/etylacetát do etylacetátu) poskytla bezfarebný olej 58 mg, 16 %)
Rf = 0,2 (C).
Príklad 27
3-(2R)-2-{[terc-butoxykarbonyl-(2-hydroxy-2-pyridín-3-yletyl)amino]metyl}chróman-3-yl)-propiónová kyselina, etylester
Titulná zlúčenina sa pripravila analogicky spôsobu podľa príkladu 26. MS (FAB) m/z 485 (MH+).
Rf = 0,4 (D).
Príklad 28
O
479/B
• ·· • · • ··· | ·· | ·· • · • | • · • · • · | |
• • | • • | |||
• · · | • | • | • | • · |
• · · · | ·· | ···· | ·· |
3-jód-chróman-2-karboxylová kyselina
Zmes zlúčeniny z príkladu 20 (5,0 g, 28,1 mmol) a chloridu zinočnatého (cca 5 g) sa umiestnila do banky s guľatým dnom a pridala sa k nej ľadová kyselina octová (150 ml) a potom dichlórjodičnan benzyltrimetylamónny (9,65 g,
28,1 mmol). Výsledná oranžová zmes sa miešala pri izbovej teplote po dobu 18 hodín a potom naliala do vody (300 ml). Výsledná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3x). Spojené organické fázy sa sušili (MgSO4) a získaný produkt sa zahustil na olejovitý zvyšok. Tento zvyšok sa zmiešal s vodou (150 ml), čím vznikla suspenzia. Takto rozmiešané pevné látky sa oddelili filtráciou, premyli vodou (2x) a produkt sa sušil, čím vznikla biela pevná látka (7,14 g, 84 %) 1H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ: 11,33 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,18 (m, 2H).
MS (EI) m/z 304 (M+).
Príklad 29
6-(etoxykarbonyl)chróman-2-karboxylová kyselina
Do dvojhrdlovej banky s guľatým dnom opatrenej refluxným chladičom sa umiestnila zlúčenina z príkladu 28 (1,05 g, 3,45 mmol) a paládium (II) acetát (23 mg, 0,10 mmol). Banka sa umiestnila pod atmosféru oxidu uhoľnatého (100 kPa). Injekčnou striekačkou sa potom pridali trietylamín (1,20 ml, 8,63 mmol) a absolútny etanol (2,0 ml). Tmavá reakčná zmes sa potom zahrievala na 60 °C a miešala po dobu 60 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a
479/B
• ·· • · 9 999 | ·· | ·· • · • | ·· • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
9 9 9 | • | • | • | • · | |
·· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
zriedila etylacetátom (100 ml). Výsledný tmavý roztok sa premyl postupne nasledujúcimi tekutinami: 7 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa sušila (MgSO4) a zahustila na oranžový olej, ktorý pri nechaní v pokoji kryštalizoval na svetložltú pevnú látku (0,675 g, 81 %).
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 13,03 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,89 (m, 1 H), 4,25 (q, J = 7,36 Hz, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,28 (t, J = 6,98 Hz, 3H).
MS (Cl) m/z 251 (MH*).
Príklad 30
(±)-2-kyano-chróman-6-karboxylová kyselina, etylester
V banke s guľatým dnom sa pod argónovou atmosférou miešala zmes zlúčeniny z príkladu 29 (0,600 g, 2,40 mmol) a N,N-dimetylformamidu (1 kvapka) v tetrahydrofuráne (15 ml). Číry roztok sa miešal pri izbovej teplote a injekčnou striekačkou sa pridal oxalylchlorid (0,314 ml, 3,60 mmol). Takto • získaná zmes sa miešala po dobu 2 hodín a potom zahustila na približne 50 % pôvodného objemu. Výsledný roztok sa ochladil na 0 °C a injekčnou striekačkou sa pridal 0,5 M roztok amoniaku v 1,4-dioxáne (10 ml, 5,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala po dobu 1 hodiny pri 0 eC. Reakčná zmes sa potom naliala na ľad s vodou (40 ml) a výsledná suspenzia sa extrahovala chloroformom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným chloridom sodným, produkt sa sušil (MgSO4) a zahustil na oranžovú pevnú látku. Táto oranžová pevná látka bola rozpustená v tetrahydrofuráne (5 ml) a
479/B
• ·· • · • ··· | ·· | ·· • · • | ·· • · • · | • · | |
• • | • • | ||||
• · · | • | • | • | • · | |
·· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
trietylamíne (0,735 ml, 5,28 mmol) a ochladená na 0 °C pod argónovou atmosférou. Po kvapkách sa injekčnou striekačkou pridal trifluóracetanhydrid (0,373 ml, 2,64 mmol), čím vznikol purpurový roztok. Po pridaní sa reakčná zmes naliala do okyslenej vody a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušili (MgSO4) a produkt sa zahustil na purpurový olej. Silikagélová chromatografia (50 : 50 hexány/etylacetát) poskytla oranžový olej (0,232 g, 42 %). Analytické dáta sú rovnaké ako v príklade 14.
Príklad 31
6-[( 1 E)-2-(metoxykarbonyl)vinyl]chróman-2-karboxylová kyselina
Paládium (II) acetát (0,15 g, 0,66 mmol) a zlúčenina z príkladu 28 (2,00 g, 6,58 mmol) sa umiestnili do banky s guľatým dnom pod argónovou atmosférou. Do banky sa pridal 1-metyl-2-pyrolidinón (20 ml), ďalej metylakrylát (0,74 ml, 8,22 mmol) a trietylamín (2,29 ml, 16,5 mmol). Zmes sa zahriala na 70 * °C a miešala po dobu 400 hodín. Potom sa reakčná zmes ochladila na izbovú » teplotu a naliala do vody (70 ml). Zmes sa extrahovala etylacetátom (1x).
Vodná vrstva sa potom okyslila 1,0 N vodnou HCI, čo poskytlo zakalenú zmes. Táto zmes sa extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické podiely z druhej extrakcie sa vysušili (MgSO4) a zahustili, čo poskytlo nažltnutú pevnú látku (1,75 g, 100%).
1H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ: 11,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,40 (m, 1 H), 6,86 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16,18 Hz, 1H), 4,88 (m, 1H),
3,70 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,24 (m, 2H).
479/B ·· • · · ··· ··
MS (ES) m/z 263 (MH+).
Príklad 32
B
6-[2-(etoxykarbonyl)etyl]chróman-2-karboxylová kyselina
V banke s guľatým dnom sa zlúčenina z príkladu 31 (0,455 g, 1,74 mmol) miešala v bezvodom metanole (10 ml) pod argónovou atmosférou. Pridal sa chlorid med’ný (0,26 g, 2,6 mmol) a zmes sa ochladila na 0 °C. Potom sa pridal borohydrid sodný (0,457 g, 17,4 mmol) v štyroch podieloch v priebehu 40 minút. Po pridaní každého podielu sa pozoroval vývoj plynu. Výsledná čierna zmes sa miešala po dobu 15 minút a potom naliala do 100 ml vody. Vodná zmes sa okyslila pridaním 1,0 N vodnej HCI a extrahovala etylacetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa sušili (MgSO4), filtrovali cez celit a zahustili na bielu pevnú látku (0,412 g, 90 %).
1H NMR (300 MHz, acetón-d6) δ: 11,18 (s, 1 H), 6,90 (m, 2H), 6,72 (m, 1 H), 4,74 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,17 (m, 2H).
Príklad 33
Formulácia do toboliek sa pripraví z týchto zložiek:
Etylester 2-{ [(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-karboxylová kyselina | 40 mg |
Škrob | 109 mg |
Stearát horečnatý | 1 mg |
479/B φφ • · · • φ • ···· e· • · · · · · · • ···» · · • · · ·· φ ··· ·· ·· ···· φ φ φ ·· ···
Zložky sa zmiešajú, nechajú prejsť cez vhodné sito a plnia do toboliek z tvrdej želatíny.
Príklad 34
Tableta sa pripraví z nasledujúcich zložiek:
(2-{[2-(6-aminopyridín-3-yl)-2-hydroxyetylamino]metyl}chróman-6-yl)octová kyselina 25 mg
Mikrokryštalická celulóza 200 mg
Koloidný oxid kremičitý 10 mg
Steárová kyselina 5,0 mg
Zložky sa zmiešajú a lisujú sa do tvaru tabliet.
Malo by byť zrejmé, že odborník v odbore môže vykonať rôzne modifikácie a obmeny tohto vynálezu bez toho, aby sa tým odchýlil od myšlienky či rozsahu vynálezu, ako je tu uvedený.
Claims (14)
1. Zlúčenina vzorca:
kde:
R je vodík, hydroxy, oxoskupina, halogén, CrCio haloalkyl, C1-C10 alkyl, kyano, nitro, NR1R1, SR1, OR1, SO2R2, OCOR2, NR1COR2, COR2, NR1SO2R2, NR1CO2R1, C1-C10 alkyl, fenyl, pyrol alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami, zvolenými zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná aspoň jednou skupinou, vybranou zo súboru, do ktorého patrí hydroxyskupina, halogén, kyanoskupina, NR1 R1, SR1, trifluórmetyl, OR1, C3-C8 cykloalkyl, fenyl, NR1COR2, COR2, SO2R2, OCOR2, NR1SO2R2, NR1CO2R1, CrC10 alkyl, C1-C10 alkoxy a OR a každá cyklická skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo prípadne substituovaný oxoskupinou,
R1 je vodík, C1-C10 alkyl, prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí hydroxy, halogén, CO2H, C02Ci-Cio alkyl, S02C1-Cio alkyl, C1-C10 alkoxy alebo C3-Cs cykloalkyl, fenyl alebo naftyl, každý prípadne substituovaný 1 až 4 substituentmi, zvolenými zo súboru, do ktorého patrí halogén, nitro, oxo, C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, C1-C10 alkyltio,
R2 je R1 alebo NR1 R1,
HO
3 1 1 1
R3 je vodík, C1-C10 alkyl, CO2R1 alebo R-Ar1-CH-CH2,
31 479/B ·· ·· ·· ·· • ···· · · · ··· · · · · ·
Ar1 je fenyl alebo 5- alebo 6-členný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatómami, zvolenými zo súboru, do ktorého patria O, S a N, pričom každá skupina môže byť prípadne kondenzovaná s 5-členným heterocyklickým kruhom, obsahujúcim od 1 do 4 heteroatómov, zvolených zo súboru, do ktorého patria O, S a N, ktorý je prípadne kondenzovaný s fenylovým kruhom alebo je substituovaný oxoskupinou, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0,1 alebo 2,
X je C1-C4 alkyl, prípadne substituovaný halogénom,
R4 je hydroxy, Ci-C10 alkoxy, O-R1 alebo NR1R1, a jej farmaceutický prijateľné soli a estery.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Ar1 je prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, pyridyl, pyrimidinyl alebo pyrolyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R3 je vodík a m je jedna.
4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde (X)n-(CO)nR4 je naviazaná na chrómanovú skupinu v polohe 6, n je v prvom (X)n nula a (CO)nR4 je CO2R1.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde -OH skupina v zlúčenine vzorca I je v konfigurácii R.
6. Zlúčenina vhodná na prípravu zlúčeniny vzorca I, ktorá má vzorec:
Vzorec ll/Zlúčenina 2 kde:
31 479/B a ·· ·· ·· ·· ··· · · · · ··· • ··· · · · · · ······ ··· ··· ·· ·· ···· ·· ···
O
R3 je vodík, C1-C10 alkyl, CO2R1 alebo R-Ar1-CH-CH2, m je 1, 2 alebo 3, n je nezávisle v každom prípade 0,1 alebo 2, a
R4 je hydroxy, O-R1, C1-C10 alkoxy alebo NR1R1.
7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde skupina (X)n-(CO)nR4 je naviazaná na chrómanovú skupinu v polohe 6, n je v prvom (X)n nula a (CO)nR4 je CO2R1.
8. Spôsob vyvolania agonistického účinku u beta-3 adrenergického receptora u pacienta, ktorý to potrebuje, pomocou podávania farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
10. Kompozícia obsahujúca účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, v kombinácii s inertným nosičom.
11. Spôsob liečenia obezity u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
12. Spôsob liečenia obezity u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 9 alebo jej soľ alebo ester.
13. Spôsob liečenia diabetu u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1.
14. Spôsob liečenia diabetu u cicavcov, pri ktorom sa pacientovi, ktorý to potrebuje, podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 9 alebo je soľ alebo ester.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US99462097A | 1997-12-19 | 1997-12-19 | |
PCT/US1998/026735 WO1999032476A1 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-16 | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK9362000A3 true SK9362000A3 (en) | 2001-09-11 |
Family
ID=25540853
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK936-2000A SK9362000A3 (en) | 1997-12-19 | 1998-12-16 | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1040106B1 (sk) |
JP (1) | JP2001526282A (sk) |
KR (1) | KR20010033188A (sk) |
CN (1) | CN1284952A (sk) |
AT (1) | ATE222901T1 (sk) |
AU (1) | AU749097B2 (sk) |
BG (1) | BG104593A (sk) |
BR (1) | BR9814302A (sk) |
CA (1) | CA2316971A1 (sk) |
DE (1) | DE69807523T2 (sk) |
DK (1) | DK1040106T3 (sk) |
ES (1) | ES2183434T3 (sk) |
HU (1) | HUP0004565A3 (sk) |
ID (1) | ID26524A (sk) |
IL (1) | IL136689A0 (sk) |
NO (1) | NO20003083L (sk) |
NZ (1) | NZ505200A (sk) |
PL (1) | PL341229A1 (sk) |
PT (1) | PT1040106E (sk) |
RU (1) | RU2223269C2 (sk) |
SK (1) | SK9362000A3 (sk) |
TR (1) | TR200001927T2 (sk) |
UA (1) | UA62993C2 (sk) |
WO (1) | WO1999032476A1 (sk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR035605A1 (es) | 2000-12-11 | 2004-06-16 | Bayer Corp | Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores |
AR035858A1 (es) * | 2001-04-23 | 2004-07-21 | Bayer Corp | Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3 |
JPWO2003033468A1 (ja) * | 2001-10-17 | 2005-02-03 | 株式会社カネカ | (S)−α−ハロメチルピリジンメタノール誘導体の製造方法 |
MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
JP2008530229A (ja) | 2005-02-17 | 2008-08-07 | ワイス | シクロアルキル縮合インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびインデン誘導体 |
US7560575B2 (en) | 2005-12-28 | 2009-07-14 | Acino Pharma Ag | Process for preparation of racemic Nebivolol |
EP1803716B1 (en) * | 2005-12-28 | 2012-07-25 | Acino Pharma AG | A process for preparation of racemic nebivolol |
ES2534336B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
ES2534318B1 (es) * | 2013-10-18 | 2016-01-28 | Artax Biopharma Inc. | Derivados de cromeno sustituidos por alcóxido como inhibidores de la interacción TCR-Nck |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1337429C (en) * | 1983-12-05 | 1995-10-24 | Guy Rosalia Eugene Van Lommen | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
GB8801306D0 (en) * | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
PL312005A1 (en) * | 1993-06-14 | 1996-04-01 | Pfizer | Binary amines as antidiabetic and antiobesitic agents |
GB9405019D0 (en) * | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
EP0801060A1 (en) * | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
-
1998
- 1998-12-16 AT AT98963240T patent/ATE222901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 RU RU2000119110/04A patent/RU2223269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 HU HU0004565A patent/HUP0004565A3/hu unknown
- 1998-12-16 NZ NZ505200A patent/NZ505200A/xx unknown
- 1998-12-16 IL IL13668998A patent/IL136689A0/xx unknown
- 1998-12-16 TR TR2000/01927T patent/TR200001927T2/xx unknown
- 1998-12-16 BR BR9814302-6A patent/BR9814302A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 JP JP2000525413A patent/JP2001526282A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-16 ID IDW20001393A patent/ID26524A/id unknown
- 1998-12-16 PT PT98963240T patent/PT1040106E/pt unknown
- 1998-12-16 CN CN98813619A patent/CN1284952A/zh active Pending
- 1998-12-16 SK SK936-2000A patent/SK9362000A3/sk unknown
- 1998-12-16 PL PL98341229A patent/PL341229A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CA CA002316971A patent/CA2316971A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 WO PCT/US1998/026735 patent/WO1999032476A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 UA UA2000074336A patent/UA62993C2/uk unknown
- 1998-12-16 ES ES98963240T patent/ES2183434T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 KR KR1020007006572A patent/KR20010033188A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 AU AU18300/99A patent/AU749097B2/en not_active Ceased
- 1998-12-16 DK DK98963240T patent/DK1040106T3/da active
- 1998-12-16 DE DE69807523T patent/DE69807523T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 EP EP98963240A patent/EP1040106B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003083A patent/NO20003083L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 BG BG104593A patent/BG104593A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20003083L (no) | 2000-08-15 |
HUP0004565A2 (hu) | 2001-08-28 |
AU1830099A (en) | 1999-07-12 |
DE69807523T2 (de) | 2003-01-09 |
PT1040106E (pt) | 2002-11-29 |
HUP0004565A3 (en) | 2002-12-28 |
TR200001927T2 (tr) | 2001-06-21 |
DK1040106T3 (da) | 2002-12-02 |
ID26524A (id) | 2001-01-11 |
NO20003083D0 (no) | 2000-06-15 |
AU749097B2 (en) | 2002-06-20 |
BR9814302A (pt) | 2000-10-10 |
EP1040106B1 (en) | 2002-08-28 |
JP2001526282A (ja) | 2001-12-18 |
ATE222901T1 (de) | 2002-09-15 |
IL136689A0 (en) | 2001-06-14 |
BG104593A (en) | 2001-09-28 |
RU2223269C2 (ru) | 2004-02-10 |
PL341229A1 (en) | 2001-03-26 |
NZ505200A (en) | 2002-09-27 |
KR20010033188A (ko) | 2001-04-25 |
UA62993C2 (en) | 2004-01-15 |
EP1040106A1 (en) | 2000-10-04 |
DE69807523D1 (de) | 2002-10-02 |
CN1284952A (zh) | 2001-02-21 |
ES2183434T3 (es) | 2003-03-16 |
CA2316971A1 (en) | 1999-07-01 |
WO1999032476A1 (en) | 1999-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6780859B2 (en) | Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
DE60201437T2 (de) | 2,6-substituierte chromanderivate und ihre verwendung als beta-3 adrenorezeptor agonisten | |
JPH05279357A (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類 | |
KR20100016593A (ko) | 신규한 바닐로이드 수용체 리간드 및 약제의 제조를 위한 이의 용도 | |
US6699860B2 (en) | Di-substituted aminomethyl-chroman derivative beta-3 adrenoreceptor agonists | |
SK9362000A3 (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta-3-adrenoreceptor agonists | |
EP1054881B1 (en) | Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
US5326771A (en) | Piperidylmethyl-substituted chroman derivatives | |
US6051586A (en) | Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
US6797714B2 (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
IE74210B1 (en) | Substituted 2-imidazolines and preparation and use thereof | |
WO2006097809A2 (en) | Novel tyrosine derivatives | |
JPH05186458A (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体 | |
CZ20002257A3 (cs) | Karboxysubstituované chromanové deriváty, které lze použít jako beta-3-adrenoreceptorové agonisty | |
MXPA00005782A (en) | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists | |
WO2020013116A1 (ja) | Ptp-1b阻害剤およびその用途 | |
WO2010141690A2 (en) | Indane analogs and use as pharmaceutical agents and process of making | |
MXPA00005964A (en) | Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
JPH06228100A (ja) | 光学活性アミノピリジン誘導体およびその用途 |