DE60201437T2 - 2,6-substituierte chromanderivate und ihre verwendung als beta-3 adrenorezeptor agonisten - Google Patents

2,6-substituierte chromanderivate und ihre verwendung als beta-3 adrenorezeptor agonisten Download PDF

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Description

  • Mit der vorliegenden Anmeldung wird die US-Voranmeldung mit der Nummer 60/285,719, eingereicht am 23. April 2001, und die US-Vornmeldung mit der Nummer 60/324,518 eingereicht am 26. September 2001, beansprucht, deren Inhalt hierin durch Bezugnahme in deren Gesamtheit aufgenommen ist.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung. betrifft neue Chromanverbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend solche Verbindungen, und Verfahren zur Behandlung von β-3-Adrenorezeptor-mediierten Bedingungen mit solchen Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Adrenorezeptoren oder adrenergische Rezeptoren sind Stellen auf Effektororganen, die durch postganglionische adrenergische Fasern des sympathetischen Nervensystems gereizt und entweder als α- oder β-adrenergische Rezeptoren eingeordnet werden. α-Adrenergische Rezeptoren reagieren auf Norepinephrin und solche Blockierungsmittel wie Phenoxybenzamin und Phentolamin, wogegen β-adrenergische Rezeptoren auf Epinephrin und solche Blockierungsmittel wie Propranolol reagieren.
  • β-Adrenergische Rezeptoren werden als β-1-, β-2- und als β-3-Adrenorezeptoren als weitere Unterklasse eingeordnet. Im Allgemeinen verursacht die β-1-Stimulation eine Herzstimulation, wogegen die β-2-Stimulation Broncho- und Gefäßerweiterung verursacht.
  • β-3-Rezeptoren finden sich auf den Zelloberflächen von sowohl weißen als auch braunen Adipozyten, wo deren Stimulation sowohl eine Lipolyse als auch den Energieverbrauch fördert. Agonisten von β-3-Adrenorezeptoren sind dafür bekannt, dass sie sich zur Behandlung von Hyperglycämie (Diabetes) und von Fettleibigkeit bei Säugern sowie zur Behandlung von Störungen des Magen/Darm-Traktes und neurogenetischer Entzündungen eignen ( US 5,561,142 ). Außerdem sind sie dafür bekannt, dass sie den Spiegel von Triglycerid und Cholesterin erniedrigen und den Spiegel von Lipoprotein hoher Dichte bei Säugern erhöhen ( US 5,451,677 ). Demnach eignen sie sich zur Behandlung von Bedingungen wie Hpyertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und zur Erniedrigung des Spiegels von Lipoprotein hoher Dichte. Sie können sich auch zur Behandlung von Patienten mit Syndrom X, beeinträchtigtem Glucose-Fasten und/oder beeinträchtigter Glucose-Toleranz sowie zur Behandlung artherosklerotischer und kardiovaskulärer Krankheiten und damit zusammenhängender Bedingungen eignen.
  • WO-A-99/32476 offenbart Carbonyl-substituierte Chroman-Derivate zur Verwendung als 3-Adrenorezeptor-Agonisten. FR-A-2 746 395 offenbart Arylethanolamine und Aryloxypropanolamine mit Affinität zu β-3-adrenergischen Rezeptoren.
  • Außerdem wir auch davon ausgegangen, dass sich die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Behandlung von Augenüberdruck und Glaukomen und bei der Behandlung urinärer Störungen, einschließlich Pollakiurie und Inkontinenz, sowie bei der Behandlung von Prostata-Krankheiten und als topische Antientzündungsmittel auswirken.
  • Es ist nun herausgefunden worden, dass bestimmte neue Chroman-Derivate wirkungsvoll als β-3-Agonisten sind und sich zur Behandlung von β-3-Adrenorezeptor-mediierten Bedingungen eignen. Beschreibung der Erfindung
    Figure 00020001
    worin gilt:
    R ist unabhängig:
    • – Hydroxy,
    • – Oxo,
    • – Halo,
    • – Cyano,
    • – Nitro,
    • – C1-10-Alkyl,
    • – C1-10-Haloalkyl,
    • – CF3,
    • – NR1R1,
    • – SR1,
    • – OR1,
    • – SΟ2R2,
    • – OCΟR2,
    • – NR1COR2,
    • – COR2,
    • – NR1SΟ2R2,
    • – Phenyl oder
    • – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus Ο, S und N;
    jeder zyklische Rest ist gegebenenfalls substituiert mit:
    • – Hydroxy,
    • – R1,
    • – Halo,
    • – Cyano,
    • – NR1R1,
    • – SR1,
    • – CF3,
    • – ΟR1,
    • – C3-8-Cycloalkyl,
    • – NR1COR2,
    • – COR2,
    • – SΟ2R2,
    • – OCOR2,
    • – NR1SΟ2R2,
    • – C1-10-Alkyl oder mit
    • – C1-10-Alkoxy;
    R1 ist:
    • – Wasserstoff,
    • – (CH2)d-O-(CH2)dR5, worin jedes d unabhängig ausgewählt ist, oder
    • – C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus:
    • – Hydroxy,
    • – Halo,
    • – CO2C1-C4-Alkyl,
    • – CO2H,
    • – C1-10-Alkoxy,
    • – S(O)bC1-10-Alkyl,
    • – S(O)b-Phenyl, das gegebenenfalls mit Halo, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, SO2-C1-4-Alkyl oder mit CO2C1-4-Alkyl substituiert ist, oder aus
    • – Phenyl, das gegebenenfalls mit CO2C1-4-Alkyl, CO2H, Halo oder mit C1-10-Alkyl substituiert ist, oder
    • – C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls mit bis 4 Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, Nitro, Oxo, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, CO2C1-4-Alkyl und aus CO2H,
    und
    wenn 2 R1-Gruppen an N als NR1R1 gebunden sind, können diese Gruppen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden, der 4 bis 7 C-Atome, 1 bis 2 N-Atome und 0 bis 1 O- oder S-Atome enthält;
    R2 ist.
    • – R1,
    • – OR1,
    • – NR1R1,
    • – NHS(O)b-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halo oder mit Nitro,
    • – NHS(O)b-Naphthyl,
    • – NHS(O)bC1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor bis zum perfluorierten Niveau, oder
    • – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen aus O, S und N, wobei der genannte heterozyklische Rest gegebenenfalls mit R1 substituiert ist;
    R3 ist Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder COR2;
    R4 ist Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkylphenyl oder C1-10-Alkylpyridyl;
    R5 ist Wasserstoff oder COOH;
    R6 ist.
    • – Wasserstoff,
    • – C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, Phenyl oder aus Phenyl-COR2, oder
    • – C1-10-Alkyl-S(O)bC1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit COR2 oder mit C3-8-Cycloalkyl;
    Ar ist:
    • – Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, jeweils unabhängig ausgewählt aus O, S und N, wobei der genannte bizyklische Rest gegebenenfalls an ein Phenyl kondensiert ist, oder
    • – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und aus O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an Phenyl kondensiert ist;
    Y ist:
    • – Halo,
    • – NO2,
    • – R6,
    • – SR1,
    • – S(O)b-Phenyl-CO2R1,
      Figure 00050001
    worin, wenn die 2 R4-Gruppen an dasselbe C-Atom gebunden sind, beide Alkyl sind, diese gegebenenfalls so verbunden sein können, dass sie, zusammengenommen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spiro-Ring mit 3, 5 oder 6 C-Atomen bilden, oder wenn das an N gebundene R4 und 1 R4, das an das benachbarte C gebunden ist, beide Alkyl sind, diese gegebenenfalls so verbunden sein können, dass sie, zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden,
    mit der Maßgabe, dass, wenn e 1 ist, mindestens 1 R4-Gruppe C1-10-Alkylphenyl oder C1-10-Alkylpyridyl sein oder 2 R4-Gruppen einen der genannten Spiro- oder heterozyklischen Ringreste bilden müssen,
    • – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder
    • – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus:
    • – COR2,
    • – CONR1S(O)2R9,
    • – COCH2O2-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Amino,
    • – Halo,
    • – NO2,
    • – OR1,
    • – R1,
    • – SR1,
    • – O-C1-6-Alkyl, substituiert mit C3-6-Cycloalkyl,
    • – O-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3,
    • – SO2NH2,
    • – SO2NR1R7,
    • – NR1R1,
    • – NR1COC1-6-Alkyl,
      Figure 00060001
    • – C1-10COR2,
    • – Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halo, C1-4-Alkyl oder mit C1-4-Alkoxy,
    • – Tetrazolo;
    R7 ist:
    • – Phenyl oder Heteroaryl, das 3 bis 6 C- und 1 bis 3 O-, N- oder S-Atome enthält, welche jeweils gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, CN, NO2, CO-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder mit C1-4-Haloalkyl substituiert sind,
    • – CO-R8,
      Figure 00070001
    R8 ist:
    • – C1-6-Alkyl; gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy, N(CH3)2 oder mit 1 oder 2 CF3,
    • – C3-6-Cycloalkyl,
    • – Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy, Halo oder mit C1-4-Alkyl,
    • – NH-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, Halo, C1-4-Alkoxy oder mit C1-4-Haloalkoxy,
    • – NH-Cyclohexyl;
    R9 ist:
    • – C3-8-Cycloalkyl,
    • – Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder mit Isoxazolyl,
    • Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit -SO2-C1-4-Alkyl,
    • – Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit Halo oder mit C1-4-Alkyl,
    • – Isoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, oder
      Figure 00070002
    a ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5;
    b ist 0, 1 oder 2;
    d ist 1, 2 oder 3;
    e ist 1 oder 2;
    sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  • Die oben identifizierten Begriffe haben durchgängig die folgende Bedeutung:
  • C1-10-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, die gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein können. Solche Gruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl sowie Vinyl, Allyl, Propinyl, Butenyl, Butadienyl, Isopropenyl, Methylenyl, Ethylenyl, Propenyl, Ethinyl und dgl. ein.
  • C1-10-Haloalkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit ca. 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, worin jede C-C-Bindung gesättigt oder ungesättigt und die Alkylgruppen an jedem verfügbaren Kohlenstoffatom mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können, und es schließt solche Gruppen wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Fluormethyl, 6-Chlorhexyl und dgl. ein.
  • Der Begriff C1-10-Alkoxy bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, worin jede C-C-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann, und er schließt solche Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, t-Butoxy und dgl. ein.
  • Der Begriff C1-10-Alkylthio bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, worin jede C-C-Bindung gesättigt oder ungesättigt sein kann, und er schließt solche Gruppen wie Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, s-Butylthio, t-Butylthio und dgl. ein.
  • C3-8-Cycloalkyl bedeutet monozyklische Alkylgruppen mit 3 bis ca. 8 Kohlenstoffatomen, und es schließt solche Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl. ein.
  • Halo schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein, wenn nicht in ganz spezifischer Weise etwas Anderes ausgesagt wird.
  • R, R2, Ar und Y schließen jeweils jede 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterozyklische Gruppe mit jeder Kombination aus einem oder mehreren N-, S- oder O-Atomen ein, wobei der Bindungspunkt an jeder verfügbaren Position des heterozyklischen Rings vorliegen kann. Liegt mehr als 1 Heteroatom in einer einzelnen zyklischen Gruppe vor, soll jedes Heteroatom unabhängig aus jedem weiteren Heteroatom in der jeweiligen Konstellation ausgewählt sein, mit der Maßgabe, dass jeder einzelne heterozyklische Ring nicht mehr als 2 Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten kann. Diese Reste schließen solche 5-gliedrigen heterozyklischen Gruppen wie Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Tetrahydrofuryl, Dihydrofuryl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Dihydrothienyl, Tetrahydrothienyl, Dioxolyl, Dithiolanyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Isoxazolinyl, Isoxazolidinyl, Thiazolinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolinyl, Isothiazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Triazolyl, Triazolinyl, Triazolidinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Tetrazolyl und dgl. ein. Eingeschlossen sind auch solche 6-gliedrigen heterozyklischen Ringe wie Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyranyl, Dihydropyranyl, Thiopyranyl, Triazinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazinyl, Morpholinyl und dgl..
  • Ar und Y schließen jeweils auch Phenyl ein, das an jeden oben beschriebenen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring zur Bildung eines bizyklischen Restes kondensiert ist, der gesättigt oder ungesättigt sein und jede Kombination aus einem oder mehreren N-, S- oder O-Atomen aufweisen kann, wobei der Bindungspunkt an jeder verfügbaren Position am Phenylring vorliegen kann. Diese schließen solches Phenyl ein, das an 5-gliedrige heterozyklische Gruppen kondensiert ist, wie Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indazolyl, Indolinyl, Indazolinyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzisoxazolyl, Benzisoxazolinyl, Benzothiadiazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzisothiazolinyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzoxadiazolinyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyrazolinyl und dgl.. Eingeschlossen ist auch solches Phenyl, das an 6-gliedrige heterozyklische Gruppen kondensiert ist, wie Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Chromenyl, Phthalazinyl, Dihydrobenzopyranyl, Benzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxenyl und dgl..
  • Ar schließt auch Phenyl ein, das an jeden 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring zur Bildung eines oben beschriebenen bizyklischen Restes kondensiert ist, welcher ferner am heterozyklischen Ring an einen zweiten Phenylring unter Bildung eines trizyklischen Systems kondensiert ist, wobei der Bindungspunkt zur Kernstruktur der Verbindung der Formel I an jeder verfügbaren Position des ersten Phenylrings vorliegen kann. Diese schließen solche Gruppen wie Carbazolyl, Carbazolinyl, Acridinyl, Xanthenyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenanthridinyl, Dibenzofuryl, Dibenzopyranyl, Dibenzodioxanoyl, Phenazinyl, Thianthrenyl und dgl. ein.
  • Ar schließt auch jeden 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterozyklischen Ring mit jeder oben beschriebenen Kombination aus einem oder mehreren N-, S- oder O-Atomen ein, welcher ferner an einen Phenylring kondensiert ist, wobei der Bindungspunkt zum Kern-Molekül der Formel I an jeder verfügbaren Position am heterozyklischen Ring vorliegen kann. Diese schließen solche mit Phenyl kondensierte 5-gliedrige hetero-bizyklischen Reste wie Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolinyl, Indazolinyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolinyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzisoxazolyl, Benzisoxazolinyl, Benzisothiazolyl, Benzisothiazolinyl, Benzopyrazolinyl und dgl. ein. Eingeschlossen sind auch solche mit Phenyl kondensierte 6-gliedrige hetero-bizyklische Gruppen wie Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Chromenyl, Phthalazinyl, Dihydrobenzopyranyl, Benzothiopyranyl, Dihydrobenzothiopyranyl, Benzoxazinyl, Benzodioxanyl, Benzodioxenyl und dgl..
  • C1-10-Alkylphenyl bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, worin der Phenylrest an jede verfügbare Position auf der Alkylgruppe gebunden sein kann. Beispiele dieser Reste schließen Benzyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 1-Methyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 4-Phenylhexyl und dgl. ein.
  • C1-10-Alkylpyridyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen mit 1 bis ca. 10 Kohlenstoffatomen, worin der Pyridyl-Rest an jeder verfügbaren Position auf der Alkylgruppe gebunden sein kann. Die Pyridyl-Gruppe kann an die Alkylgruppe an jeder verfügbaren Position am Pyridin-Ring gebunden sein. Beispiele dieser Reste schließen Pyridyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 2-(3-Pyridyl)propyl, 1-Methyl-2-(3-pyridyl)ethyl, 5-(3-Pyridyl)pentyl, 4-(4-Pyridyl)hexyl und dgl. ein.
  • S(O)b-Phenyl-CO2R1 bedeutet eine Phenylthio-, Phenylsulfinyl- oder eine Phenylsulfonylgruppe, worin der CO2R1-Rest an jede verfügbare Position am Phenylring gebunden sein kann.
  • Ist ein Rest als ein substituierter Rest beschrieben, kann er einen oder mehrere der angegebenen Substituenten aufweisen, die an jeder verfügbaren Position am Rest angeordnet sein können. Liegen zwei oder mehr Substituenten auf einem Rest vor, soll jeder Begriff unabhängig voneinander in der jeweiligen Konstellation definiert sein. Beispielsweise kann NR1R1 NH2, NHCH3, N(CH3)CH2CH2CH3 und dgl. darstellen.
  • Beispiele der Verbindung der Formel I, die die vorliegende Erfindung verdeutlichen, sie jedoch in keiner Weise beschränken, sind in Tabelle 1 aufgelistet:
  • Tabelle 1 Ausführungsbeispiele der Erfindung
    Figure 00120001
  • Figure 00130001
  • Figure 00140001
  • Figure 00150001
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Die vorliegende Erfindung schließt Verbindungen der Formel I ein, worin gilt: Y ist Halo, R6, SR1, S(O)b-Phenyl-CO2R1 oder Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt N, S und O, gegebenenfalls kondensiert an einen Phenylring, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit 1 oder mehr Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus COR2, Halo, NO2, OR1, R1, SO2NR1R7, NR1R1, C1-10COR2, Phenyl oder aus Tetrazolo.
  • Ein weiterer Satz von Verbindungen der Formel I schließt diejenigen Verbindungen ein, worin gilt: Y ist Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, gegebenenfalls kondensiert an einen Phenylring, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit 1 oder mehr Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus COR2, Halo, NO2, OR1, R1, SO2NR1R7, NR1R1, C1-10COR2, Phenyl oder aus Tetrazolo; und d ist 1 oder 2.
  • Ein weiterer Satz von Verbindungen der Formel I schließt diejenigen Verbindungen ein, worin gilt: Y ist Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, gegebenenfalls kondensiert an einen Phenylring, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit 1 oder mehr Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus COR2; Halo, NO2, OR1, R1, SR1, SO2NR1R7, NR1R1, C1-10COR2, Phenyl oder aus Tetrazolo; d ist 1 oder 2; und Ar ist Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus O, S und N, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, gegebenenfalls kondensiert an Phenyl.
  • Ein weiterer Satz von Verbindungen der Formel I schließt diejenigen Verbindungen ein, worin gilt: Y ist Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr Heteroatomen, jeweils unabhängig ausgewählt aus N, S und O, gegebenenfalls kondensiert an einen Phenylring, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit 1 oder mehr Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus COR2, Halo, OR1, R1 oder aus NR1R1; d ist 1; Ar ist Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehr N-Atomen; und a ist 0, 1, 2 oder 3.
  • Außerdem schließt die vorliegende Erfindung in ganz spezifischer Weise die folgenden Verbindungen ein:
    2-[4-(Ethoxycarbonyl)phenoxy]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 197);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutylbenzoesäure (Beispiel 211);
    N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-2-methylbenzolsulfonamid (Beispiel 91);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutoxybenzoesäure (Beispiel 183);
    N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-4-methoxybenzolsulfonamid (Beispiel 92);
    N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-1-propansulfonamid (Beispiel 97);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxybenzoyl)benzolsulfonamid (Beispiel 300);
    N-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 259);
    2-(4-Chlorphenoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 194);
    N-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid (Beispiel 274);
    2-(4-Fluorphenoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 193);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3-methoxybenzoyl)benzolsulfonamid (Beispiel 293);
    4-Fluor-N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}benzolsulfonamid (Beispiel 295);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-methylphenoxy)benzoesäure (Beispiel 195);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(2-phenylethyl)benzoesäure (Beispiel 213);
    3-Chlor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 124);
    N-(4-Fluorbenzoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 295);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methoxybenzoesäure (Beispiel 125);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-phenoxybenzoesäure (Beispiel 192);
    N-(4-Cyanophenyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid (Beispiel 262);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid (Beispiel 275);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3,3,3-trifluorpropanoyl)benzolsulfonamid (Beispiel 284);
    2-Hydroxy-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 180);
    3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}-1-hydroxyethyl)pyridin (Beispiel 327);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid (Beispiel 249);
    N-Benzoyl-4-[(R2)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 294);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-propoxybenzoesäure (Beispiel 186);
    N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-pyridinyl}carbonyl)-4-methoxybenzolsulfonamid (Beispiel 80);
    3-((1R)-1-Hydroxy-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)pyridin (Beispiel 326);
    3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino}sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}-1-hydroxyethyl)pyridin (Beispiel 330);
    N-(Ethoxyacetyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 286);
    N-(3,3-Dimethylbutanoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 287);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methyl-2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid (Beispiel 268);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-(methylsulfonyl)phenoxy]benzoesäure (Beispiel 198);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methylbenzoesäure (Beispiel 88);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 215);
    N-(2,2-Dimethylpropanoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 292);
    3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(Anilincarbonyl)amino]sulfonyl}phenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-hydroxyethyl]pyridin (Beispiel 328);
    2-Ethoxy-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 185);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid (Beispiel 273);
    3-{(1R)-2-[({(2R)-6-[4-({[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}sulfonyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}methyl)amino]-1-hydroxyethyl}pyridin (Beispiel 329);
    N-(Cyclopropylcarbonyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 285);
    2-Chlor-5-fluor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 122);
    4-[(4R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 148);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-methylbenzoesäure (Beispiel 149);
    2-Fluor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 150);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-propoxybenzoesäure (Beispiel 130);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isopropoxybenzoesäure (Beispiel 188);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzolsulfonamid (Beispiel 265);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-methoxyphenoxy)benzoesäure (Beispiel 196);
    3-(Cyclopropylmethoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 132);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid (Beispiel 325);
    5-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure (Beispiel 205);
    N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}benzolsulfonamid (Beispiel 319);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3-pyridinyl)benzolsulfonamid (Beispiel 253);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-methoxybenzoesäure (Beispiel 184);
    4-Chlor-N-(6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}benzolsulfonamid (Beispiel 320);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-isobutoxybenzoesäure (Beispiel 133);
    N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}methansulfonamid (Beispiel 321);
    3-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure (Beispiel 216);
    3-[(1E)-1-Hexenyl]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 128);
    3-[(2R)-2-({([2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid (Beispiel 261);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(2-methoxyethoxy)benzoesäure (Beispiel 187);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2,6-dimethylbenzoesäure (Beispiel 121);
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 385);
    3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 386);
    (1R)-1-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetraazol-5-yl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}methyl)amino]ethanol (Beispiel 384);
    5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-3-phenyl-1,215,315,4-thiatriazol-2-carbonsäure (Beispiel 166);
    5{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-furansäure (Beispiel 159);
    5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-thiophencarbonsäure (Beispiel 154);
    5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-3-thiophencarbonsäure (Beispiel 156);
    4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-thiophencarbonsäure (Beispiel 157);
    6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]nicotinsäure (Beispiel 151);
    5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]nicotinsäure (Beispiel 142);
    2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-4-pyridincarbonsäure (Beispiel 158);
    1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]carbonyl}amino)cyclopropancarbonsäure (Beispiel 366); und aus
    4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-Chlorphenylj-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure (Beispiel 344).
  • Repräsentative Salze der Verbindungen der Formel I schließen die herkömmlichen nicht-toxischen Salze und die quaternären Ammoniumsalze ein, die beispielsweise aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen mit im Stand der Technik gut bekannten Mitteln und Maßnahmen gebildet werden. Als Beispiele schließen solche Säure-Additionssalze Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Zitrat, Kamphorat, Kampfersulfonat, Cinnamat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Itaconat, Lactat, Maleat, Mandelat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfonat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein.
  • Basensalze schließen Alkalimetallsalze wie Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze und N-Methyl-D-glucamin ein. Außerdem können basische stickstoffhaltige Gruppen mit solchen Mitteln wie mit Niederalkylhalogeniden wie mit Methyl-, Ethyl-, Propyl- und mit Butylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Dialkylsulfaten wie mit Dimethyl-, Diethyl- und Dibutylsuflat und mit Diamylsulfaten, mit langkettigen Halogeniden wie mit Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und mit Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Aralkylhalogeniden wie mit Benzyl- und Phenethylbromiden und mit weiteren quaterniert sein.
  • Die Ester in der vorliegenden Erfindung sind nicht-toxische, pharmazeutisch zulässige Ester wie Alkylester wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester. Weitere Ester wie Phenyl-C1-5-alkyl-Ester können verwendet werden, obwohl der Methylester bevorzugt ist. Die Verbindung der Formel I kann mit einer Vielzahl herkömmlicher Verfahren verestert werden, einschließlich der Reaktion der entsprechenden Verbindung aus Anhydrid, Carbonsäure oder Säurechlorid mit der Alkoholgruppe der Verbindung der Formel I. Das entsprechende Anhydrid wird mit dem Alkohol in der Gegenwart eines Acylierungskatalysators wie mit 1,8-Bis[dimethylamino]naphthalin oder N,N-Dimethylaminopyridin zur Reaktion gebracht. Die entsprechende Carbonsäure kann mit dem Alkohol in Gegenwart eines Dehydratisiermittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid oder von weiteren wasserlöslichen Dehydratisierungsmitteln, die zum Antrieb der Reaktion durch die Entfernung von Wasser verwendet werden, und gegebenenfalls in der Gegenwart eines Acylierungskatalysators zur Reaktion gebracht werden. Die Veresterung kann auch mit der entsprechenden Carbonsäure in der Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und gegebenenfalls von Pyridin oder in der Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol mit Pyridin durchgeführt werden. Die Reaktion eines Säurechlorids mit dem Alkohol kann mit einem Acylierungskatalysator wie mit 4-DMAP oder Pyridin durchgeführt werden.
  • Empfindliche oder reaktive Gruppen auf der Verbindung der Formel I müssen gegebenenfalls während einer der obigen Verfahren zur Bildung der Ester geschützt werden, und die Schutzgruppen können mit herkömmlichen, im Stand der Technik gut bekannten Verfahren zugefügt und wieder beseitigt werden.
  • Der Fachmann wird sofort erkennen, wie diese und weitere Veresterungsverfahren von Alkoholen erfolgreich durchzuführen sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder durch die Natur asymmetrischer Zentren oder durch eingeschränkte Rotation in der Form von Isomeren vorliegen. Jedes Isomer kann in der (R)-, (S)- oder (R, S)-Konfiguration und vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen, welche davon auch immer am aktivsten ist. Die Konfigurationsisomeren der Formel I, in denen sowohl die Hydroxylgruppe, die an die Seitenkette gebunden ist, die den Ar-X-Rest enthält, als auch die (CH2)d-Gruppe, die an den Dihydrochromenyl-Ring gebunden ist, oberhalb der Ebene vorliegen, sind bevorzugt, wie dargestellt:
  • Figure 00400001
  • Alle Isomeren, ob getrennt, rein, teilweise rein oder in racemischer Mischung, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Reinigung der genannten Isomeren und die Auftrennung genannter isomerer Mischungen kann mit Standardverfahren bewerkstelligt werden, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Geometrische Isomere, durch die Natur von Substituenten an einer Doppelbindung oder einem Ring, können in der cis(=Z-)- oder trans(=E-)-Form vorliegen, und beide isomeren Formen sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Das besondere Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt, hängt von der spezifischen Verbindung ab, die erwünscht ist. Solche Faktoren wie die Auswahl der spezifischen Ar- und Y-Reste und der spezifischen Substituenten auf den verschiedenen Resten spielen alle eine Rolle auf dem Weg, der zur Herstellung der spezifischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung einzuschlagen ist. Diese Faktoren sind dem Fachmann unmittelbar bekannt.
  • Zur Synthese einer besonderen Verbindung erkennt der Fachmann, dass die Verwendung von Schutzgruppen zur Synthese von Verbindungen, die bestimmte Substituenten enthalten, erforderlich sein kann. Eine Beschreibung geeigneter Schutzgruppen und entsprechender Verfahren zur Zugabe und Beseitigung solcher Gruppen ist zu finden in: Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, T. W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991. Beispielsweise können, nach Herstellung einer Verbindung gemäß Reaktionsschema 1, zur Reinigung des Endprodukts z. B. durch Blitzchromatografie Verbindungen der Formel I, worin R3 H ist, z. B. als ein Carbamat-Derivat selektiv geschützt werden, das beispielsweise durch Behandlung mit einem Reagens wie mit Di-t-butylcarbonat oder mit weiteren Mitteln erhalten werden, die im Stand der Technik bekannt sind. Nach Reinigung kann die Carbamat-Gruppe leicht durch Behandlung mit einer Säure wie mit HCl oder mit Trifluoressigsäure durch Mittel und Maßnahmen wieder beseitigt werden, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • In den unten angegebenen Reaktionsschemen erkennt der Fachmann, dass die Reagenzien und Lösungsmittel, die tatsächlich eingesetzt werden, aus verschiedenen Reagenzien und Lösungsmitteln ausgewählt werden können, die im Stand der Technik als wirkungsvolle Äquivalente gut bekannt sind. Sind spezifische Reagenzien oder Lösungsmittel in einem Reaktionsschema angegeben, sollen diese daher lediglich verdeutlichende Beispiele von Bedingungen darstellen, die zur Durchführung dieses besonderen Reaktionsschema wünschenswert sind. Abkürzungen, die im Begleittext nicht identifiziert sind, werden später in der vorliegenden Beschreibung unter "Abkürzungen und Acronymen" aufgelistet.
  • Allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
  • Im Allgemeinen können Verbindungen der Formel I mit Standardverfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, und mit bekannten Verfahren, die analog zu diesen sind, hergestellt werden. Insbesondere können drei derartige Standardverfahren angewandt werden, wobei sich deren Auswahl, unter weiteren Betrachtungen, auf die Verfügbarkeit der benötigten individuellen Ausgangsmaterialien bezieht. Diese drei Verfahren sind in den Reaktionsschemata 1, 2 und 3 unten dargestellt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin die jeweilige Variable jeder Rest innerhalb dieser Definition der Variablen sein kann, können gemäß dem Reaktionsschema 1 synthetisiert werden, worin ein entsprechendes Epoxid 1a oder Chlorhydrin 1b (die Herstellung von 1a ist in WO 99/32475 beschrieben) mit dem entsprechenden Amin 2 (die Herstellung von 2 ist unten in den Reaktionsschemata 12, 13 und 14 beschrieben) gekuppelt wird. Diese Reaktion des Reaktionsschema 1 wird in typischer Weise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril oder in einem Alkohol wie Ethanol, Isopropanol oder Propanol bei Temperaturen von ca. –10°C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt. Verbindungen, in denen sich R3 von Wasserstoff unterscheidet, können durch Reaktion einer Verbindung I, worin R3 H ist, durch selektive N-Alkylierung oder N-Acylierungsreaktionen mit bekannten Verbindungen der Formel R3-Halo (worin R3 Acyl oder Alkyl ist) oder [R3]2O (worin R3 Acyl ist) hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe muss z. B. als ein TBDMS-Ether vor den N-Alkylierungsreaktionen gegebenenfalls geschützt werden; die Abspaltung der Schutzgruppe vom O-Atom wird unter Standardbedingungen durchgeführt, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00420001
  • Alternativ dazu, können Verbindungen der Formel I, in denen die jeweilige Variable ein jeder Rest innerhalb dieser Definition von Variablen sein kann, mit der Ausnahme, dass d = 1, durch eine reduktive Aminierung hergestellt werden, wie dargestellt in Reaktionsschema 2. Die Reaktion eines Aldehyds der Formel 4 (dessen Herstellung unten in Reaktionsschema 10 beschrieben ist) mit einem Aminoalkohol der Formel 3 (dessen Herstellung in WO 98/32475 beschrieben ist) unter anschließender Reduktion ergibt die gewünschte Überführung zu Verbindungen der Formel Ia. Verbindungen, in denen sich R3 von Wasserstoff unterscheidet, können durch Reaktion einer Verbindung Ia, worin R3 H ist, durch selektive N-Alkylierungs- oder N-Acylierungsreaktionen mit bekannten Verbindungen der Formel R3-Halo (worin R3 Alkyl oder Acyl ist) oder [R3]2O (worin R3 Acyl ist) hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe muss z. B. als ein TBDMS-Ether vor den N-Alkylierungsreaktionen gegebenenfalls geschützt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe vom O-Atom wird unter Standardbedingungen durchgeführt, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00430001
  • Ein dritter allgemeiner Weg zu Verbindungen der Formel I, in denen die jeweilige Variable ein jeder Rest innerhalb der Definition der Variablen sein kann, mit der Ausnahme, dass d = 1, ist in Reaktionsschema 3 dargestellt. Ein Aminoalkohol 3 und eine Carbonsäure 5 (deren Herstellung in den Reaktionsschemata 11 und 12 beschrieben wird) werden gekuppelt, um ein Amid der Formel 6 zu ergeben. Die Reduktion der Amide der Formel 6 mit einem geeigneten Reagens wie mit einem Boran-Dimethylsulfid-Komplex ergibt Verbindungen der Formel I, in denen R3 H ist. Verbindungen der Formel I, in denen sich R3 von H unterscheidet, können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wie dies oben für die Reaktionsschemata 1 und 2 beschrieben ist.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00440001
  • Das Reaktionsschema 4 zeigt, dass Verbindungen der Formel I oder Ia, in denen Y Alkenyl, Cycloalkenyl, Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger heterozyklischer Ring ist, aus Verbindungen der Formel I oder Ia, in denen Y ein Halogen ist, unter Anwendung der folgenden weiteren Verfahren hergestellt werden können, die unten beschrieben werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin Y Jod ist, gemäß Reaktionsschema 1 mit entsprechenden Ausgangsmaterialien 2 oder 4 hergestellt werden, in denen Y Jod ist, wobei diese jeweils gemäß den Reaktionsschemata 12 bzw. 9 hergestellt werden können. Die sich ergebende Verbindung der Formel I kann dann durch Standardverfahren geschützt werden, um eine Verbindung der Formel 7a zu ergeben. Die Verbindungen der Formel 7a wird dann in den Boronsäureester 8 überführt, worauf dieser Suzuki-Kupplungsreaktionen mit einer Halo-Y-Verbindung unterzogen wird, in welcher Y Alkenyl, Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, um Verbindungen der Formel 7 zu ergeben, wie dargestellt in Reaktionsschema 4. Die Abspaltung der Schutzgruppe aus den Verbindungen der Formel 7 durch Säure- oder Fluorid-katalysierte Hydrolyse ergibt die entsprechenden Verbindungen der Formel I.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00450001
  • Die Kupplung kann auch in umgekehrter Weise durchgeführt werden, d. h., ein Boronsäureester-Derivat 10, das aus einer Halophenylverbindung 9 hergestellt wird, kann zur Jodverbindung der Formel 7b gegeben werden, wie dies in Reaktionsschema 5 dargestellt ist, um Verbindungen der Formel Ib zu ergeben. Reaktionsschema 5
    Figure 00460001
    Z =CO2R1, F, R1, OR1, Phenyl oder Tetrazolo
  • Verbindungen der Formel I, in denen Y eine Arylgruppe ist, die mit einer S(O)bR2- oder einer NHS(O)bR2-Gruppe weiter substituiert ist, kann durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formel 7 hergestellt werden, in denen Y eine Arylgruppe ist, die mit CO2H substituiert ist, wie dargestellt in Reaktionsschema 6.
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00470001
  • Verbindungen der Formel I, worin Y
    Figure 00470002
    und R1 und R4 die oben beschriebenen Reste sind, können durch eine in Reaktionsschema 7 dargestellte Abfolge hergestellt werden. Die Jodverbindung der Formel 7a kann in die Carbonsäure der Formel 7c durch Palladium-katalysierte Carboxylierung überführt werden. Diese kann dann mit einer Aminosäure unter Anwendung von Standard-Peptid-Syntheseverfahren gekuppelt, von der Schutzgruppe befreit und hydrolysiert werden, um Verbindungen der Formel Ic zu ergeben. Dieses Verfahren kann zum Erhalt von Verbindungen der Formel I, in denen Y
    Figure 00470003
    ist, durch eine analoge Abfolge von Reaktionen wiederholt werden, die an Verbindungen der Formel Ic durchgeführt werden.
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00480001
  • Verbindungen der Formel Id aus Reaktionsschema 8 können gemäß Reaktionsschema 1 oder 3 hergestellt werden, ausgehend von der bekannten Verbindung der Formel 5 ( US 6,051,586 ), worin Y = NO2. Weitere Verbindungen der Formel I, worin Y NR1R1 ist, können aus der Nitroverbindung der Formel Id durch Reduktion zu Ie und anschließender Dialkylierung mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln, wie mit R1-Halo, R1-OMs oder mit R1-OMs, zu If (Reaktionsschema 8) hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00490001
  • Reaktionsschema 9 zeigt, wie weitere Verbindungen der Formel I, in denen Y S(O)bPh-CO2R1 sind, durch Diazotierung von Ie und nucleophilen Austausch mit einem Arylthiol hergestellt werden, um Arylthioether der Formel Ih zu ergeben. Die Oxidation der Verbindung der Formel Ih mit mCPBA oder mit Oxon® ergibt die Verbindung der Formel Ii, worin Y -S(O)bPh-CO2R1 ist und b = 1, oder die Verbindung der Formel Ij, worin Y -S(O)bPh-CO2R1 ist und b = 2, abhängig von der Anzahl der Äquivalente des in der Reaktion eingesetzten Oxidiermittels.
  • Verbindungen der Formel I, in denen Y SR1 ist, können in ähnlicher Weise mit zu Reaktionsschema 9 analogen Verfahren hergestellt werden, wobei HSR1 anstatt des Arylthiols in der ersten Stufe eingesetzt wird.
  • Reaktionsschema 9
    Figure 00500001
  • Die Salze und Ester der Verbindungen der Formel I der Erfindung können rasch und unmittelbar durch herkömmliche chemische Verfahren hergestellt werden.
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Zwischenproduktverbindungen
  • Die Ausgangsmaterialien, die zur Durchführung der oben beschriebenen Reaktionen benötigt werden (z. B. Epoxide 1a, Chlorhydrine 1b, Amine 2, Aminalkohole 3, Aldehyde 4 und Carbonsäuren 5), sind in vielen Fällen im Handel erhältlich oder können rasch und unmittelbar durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Die folgenden Wege sind lediglich Beispiele solcher Verfahren, sie sollen aber in keiner Weise eine Einschränkung darstellen.
  • Die Epoxide 1a aus Reaktionsschema 1 sind im Handel erhältlich oder können gemäß einem der vielen in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Beispielsweise können, wie beschrieben in WO 99/32475, die Epoxide der Formel 1a durch die Reaktion eines Arylmethylketons mit einem selektiven Halogenierungsmittel, wie mit NBS, und durch anschließende Keton-Reduktion mit z. B. Natriumborhydrid, hergestellt werden, um ein Chlorhydrin 1b (einen Haloalkohol) zu ergeben. Eine Base-katalysierte Zyklisierung dieses Alkohols mit z. B. Kaliumcarbonat ergibt die Epoxide der Formel Ia. Dieses Verfahren ist ein allgemeines Verfahren zur Umsetzung substiutierter Methylarylketone der allgemeinen Formel (R)a-Ar-C(=O)CH3 zu den entsprechenden Epoxiden der Formel 1a.
  • Die Aminoalkohole 3 können durch Ringöffnung der Epoxide 1a mit einem Stickstoff-Nucleophil, wie mit Phthalimid, in der Gegenwart einer Base hergestellt werden, um eine Zwischenproduktverbindung zu bilden, die gespalten oder hydrolysiert werden kann, wie beschrieben in WO 98/32475. Diese Abfolge stellt ein allgemeines Verfahren zur Umsetzung von Epoxiden der Formel 1a zu den Aminoalkoholen der Formel 3 dar.
  • Die Synthese von Aldehyd-Ausgangsmaterialien der Formel 4 kann aus der Carbonsäure der Formel 5 durch Reduktion mit Boran und anschließender Oxidation, z. B. unter Swern-Bedingungen, durchgeführt werden; wie dargestellt in Reaktionsschema 10. Dieses Verfahren ist kompatibel mit einer breiten Vielfalt von Y-Gruppen, obwohl in einigen Fällen auch eine Schutzgruppe angewandt und in der anschließenden Stufe wieder abgespalten werden kann.
  • Reaktionsschema 10
    Figure 00510001
  • Die Carbonsäuren der Formel 5 sind im Allgemeinen aus der bekannten unsubstituierten Chromancarbonsäure 5a (WO 99/32476) durch verschiedene aromatische Substitutionsreaktionen an der 6-Position des Chroman-Rings und durch weitere Herstellverfahren dieser Produkte erhältlich und verfügbar. Beispielsweise ergibt die Halogenierung (z. B. eine Jodierung) die 6-Jod verbindung 5b, und eine Nitrierung ergibt hauptsächlich die analoge 6-Nitroverbindung 5c ( US 6,051,586 ), wie dargestellt in Reaktionsschema 11.
  • Reaktionsschema 11
    Figure 00520001
  • Verbindungen der Formel 5, in denen Y Alkenyl, Cycloalkenyl, Phenyl, Napthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, können durch Suzuki-Kupplung einer Halo-Y-Gruppe an einen Jodchromanboronsäureester 12 hergestellt werden, der aus der Jodchromansäure 5b hergestellt wird.
  • Reaktionsschema 12
    Figure 00520002
  • Die Amin-Ausgangsmaterialien der Formel 2, in denen d = 1, sind ganz allgemein durch Standardverfahren verfügbar, wobei eine Carbonsäure 5 zu einem Amid der Formel 13 umgesetzt wird. Reduktion mit Boran oder eine weitere Umsetzung des Amids der Formel 13 zum Nitril der Formel 14 und anschließende Reduktion durch Hydrierung ergeben die gewünschten Verbindungen der Formel 2a. Diese Abfolge ist in Reaktionsschema 13 für Amine der Formel 2 dargestellt, worin d = 1 und R3 = H. Amine der Formel 2, in denen sich R3 von H unterscheidet, können durch Standardalkylierungs- oder -acylierungsverfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik bekannt sind.
  • Reaktionsschema 13
    Figure 00530001
  • Amine der Formel 2, in denen d 2 oder 3 ist, können durch Standard-Homologierungssequenzen einer Vielzahl bekannter Zwischenproduktverbindungen hergestellt werden, in denen d = 1. Beispielsweise können Aldehyde der Formel 4 eine Alkyl-Kettenverlängerungsreaktion gemäß gut bekannten Verfahren wie den von Wittig et al. beschriebenen (Chem. Ber. 2514, 1962) eingehen, und das Verfahren kann wiederholt werden, um die Essig- und Propionsäure-Homologen der Formel 5 mit einem zu Reaktionsschema 14 analogen Verfahren herzustellen und eine Vielzahl von Aminen der Formel 2 zu ergeben, in denen d = 2 oder 3.
  • Amine der Formel 2, in denen sich Y von Wasserstoff oder Halo unterscheidet, können durch Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen am N-geschützten Amin der Formel 15a und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden, wie dargestellt in Reaktionsschema 14. Auf diesem Weg hergestellte Amine der Formel 2, in denen die Y-Gruppe durch eine Säure-, Ester-, Alkohol-, Keton-, Sulfid- oder eine Nitrogruppe substituiert wird, können weitere Amine der Formel 2 durch Reaktionen an diesen funktionellen Gruppen durch gesteuerte Hydrolyse, Veresterung, Reduktion, Oxidations- oder Reduktionsreaktionen an der Y-Gruppe ergeben.
  • Reaktionsschema 14
    Figure 00540001
  • In ähnlicher Weise kann das Amin 2c nach dessen Schutz direkt an der 6-Position des Chromans unter Friedel-Crafts-Alkylierungsbedingungen substituiert werden, um die Verbindungen der Formel 15 zu ergeben, in denen Y eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist. Ein Beispiel davon, worin Y eine gegebenenfalls substituierte Alkansäuregruppe (15c) ist, ist in Reaktionsschema 15 dargestellt. Reaktionsschema 15
    Figure 00540002
    R' = Niederalkyl
  • Alkohol-Zwischenproduktverbindungen der Formel 11, in denen sich Y von Wasserstoff oder Halo unterscheidet, können auch aus dem Jodalkohol 11a durch die vorher beschriebene Suzuki-Kupplungsverfahrensweise hergestellt werden, wie dargestellt in Reaktionsschema 16. Dies kann entweder direkt oder über eine Abfolge in 4 Stufen durchgeführt werden, wobei der Alkohol unter Bildung von 16a, z. B. als ein t-Butyldimethylsilylether, geschützt, das Jodid zum Boronsäureester, eine Suzuki-Kupplung zur Verbindung 16 durchgeführt und schließlich die Schutzgruppe zur Bildung der Verbindung 11 abgespalten werden.
  • Reaktionsschema 16
    Figure 00550001
  • Die Halo-Y-Verbindungen, die in den Reaktionsschemata 12, 14 und 16 eingesetzt werden, in denen Halo Jod, Chlor oder Brom und Y Alkenyl, Cycloalkenyl, Phenyl, Naphthyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus ist, sind entweder im Handel erhältlich oder werden durch Standardverfahren synthetisiert, die dem Fachmann bekannt sind. Ein derartiges Standardverfahren betrifft die direkte Halogenierung von Verbindungen der Formel H-Y, die entweder im Handel erhältlich oder im Stand der Technik bekannt sind. Weitere Verfahren schließen die Umsetzung der funktionellen Gruppe von HO-Y- oder von H2N-Y-Verbindungen zu Halo-Y- oder zu TfO-Y-Verbindungen durch Standardsubstitutionsverfahren ein.
  • Besondere Beispiele davon sind die Herstellung von Halo-Y-Verbindungen der Formel 9b oder 9c, in denen Y ein Oxazol oder ein Thiazol darstellt, welche durch direkte Halogenierung der unsubstituierten Verbindung oder Diazotierung einer entsprechenden Aminogruppe hergestellt werden, wie dargestellt in Reaktionsschema 17. Reaktionsschema 17
    Figure 00560001
    R' = Niederalkyl
    R7 = Niederalkyl oder substituiertes Phenyl
  • Die heterozyklischen Zwischenprodukte 17 und 18, die eingesetzt werden, um die Verbindungen 9b und 9c herzustellen, sind durch Standardverfahren aus azyklischen Materialien zugänglich. Drei Beispiele solcher Heterozyklen sind in den Reaktionsschemata 18, 19 und 20 dargestellt.
  • Reaktionsschema 18
    Figure 00570001
  • Reaktionsschema 19
    Figure 00570002
  • Reaktionsschema 20
    Figure 00570003
  • Unter Anwendung der obigen Reaktionsschemata und des Fachwissens eines Fachmanns können alle Verbindungen der Formel I hergestellt werden.
  • Die folgenden spezifischen Beispiele sind zur weiteren Erläuterung der hierin beschriebenen Erfindung angegeben, sie sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Abkürzungen und Acronyme
  • Werden die folgenden Abkürzungen hierin verwendet, haben sie die folgende Bedeutung:
    Ac2O Essigsäureanhydrid
    anhy wasserfrei
    BH3 Boran
    BOC t-Butyloxycarbonyl
    BTMAJCl2 Benzyltrimethylammoniumdichlorjodid
    n-BuLi n-Butyllithium
    t-BuLi t-Butyllithium
    Cbz Benzyloxycarbonyl
    CDI Carbonyldiimidazol
    Celite® Diatomeenerde-Filtermittel, ®Celite Corp.
    CI-MS chemische Ionisierungs-Massenspektrometrie
    conc. konzentriert
    mCPBA 3-Chlorperoxibenzoesäure
    dec. Zersetzung
    DBU 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DMAP 4-Dimethylaminopyridin
    DME Dimethoxyethan
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DMSO Dimethylsulfoxid
    EDCI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethanol (100%)
    Et2O Diethylether
    Et3N Triethylamin
    HPLC ES-MS Hochleistungs-Flüssigchromatografie-Elektrosprüh-Massenspektroskopie
    HOBT 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat
    KOtBu Kalium-t-butoxid
    LiAlH4 Lithiumaluminiumhydrid
    LiBH4 Lithiumborhydrid
    LiHMDS Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
    MeOH Methanol
    MSTFA N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
    NaBH4 Natriumborhydrid
    Na(OAc)3BH Natriumtriacetoxyborhydrid
    NMM 4-Methylmorpholin
    Oxone® Kaliumperoximonosulfat, ®E. I. du Pont de Nemours & Co., Inc. Corp.
    Ph3P Triphenylphosphin
    Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)
    Pd(PPh3)4 Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0)
    Pd(OAc)2 Palladiumacetat
    rt Raumtemperatur
    TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
    TBDMS t-Butyldimethylsilyl
    TBDMSCl t-Butyldimethylsilylchlorid
    TBDMSOTf t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat
    THF Tetrahydrofuran
    TFA Trifluoressigsäure
    TLC Dünnschichtchromatografie
    Tf Trifluoracetyl
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • HPLC-Elektrosprüh-Massenspektren (HPLC-ES-MS) wurden mit einem Hewlett-Packard 1100 HPLC erhalten, der mit einer quaternären Pumpe, einem variablen Wellenlängen-Detektor, einer YMC Pro C18 2,0 mm × 23 mm Säule und einem Finnigan LCQ-Ion-Falle-Massenspektrometer mit Elektrosprühionisierung ausgerüstet war. Es wurde eine Gradient-Elution von 90% A bis 95% B über 4 min am HPLC angewandt. Der Puffer A war 98% Wasser, 2% Acetonitril und 0,02% TFA, und der Puffer B war 98% Acetonitril, 2% Wasser und 0,018% TFA. Die Spektren wurden von 140 bis 1200 amu unter Verwendung einer variablen Ion-Zeit gemäß der Anzahl von Ionen in der Quelle gerastert.
  • Kombinatorische/parallele Reaktionen wurden in 8 mL Glasröhrchen mit Teflon-linierten Schraubenkappen oder in einem Polypropylen-Reaktionsgefäßblock aus einer 8·12 Matrix von 96 2,0 mL Reaktionsvertiefungen durchgeführt, wobei jede Reaktion eine 15 bis 45 μm Polyethylen-Fritte beinhaltete. Reaktionsblöcke dieses Typs sind im Handel als FlexChemTM-Reaktionsgefäßblöcke von Robbins Scientific Corporation, Sunnyvale, CA, erhältlich. Die Reaktionsgefäßblöcke werden mit Gummi-Dichtungen und einer Verklammerung verschlossen und können unter Vermischen durch Rotation in einem Ofen (Robbins Scientific) erwärmt bzw. erhitzt werden.
  • Beispiel 1 Verfahren A: Herstellung von razemischem 2-Chlor-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 00600001
  • Natriumborhydrid (198 mg, 5,2 mmol) wurde zu einer 0°C kalten Suspension von 2-Chlor-1-(3-pyridinyl)ethanon-Hydrochlorid (500 mg, 2,6 mmol) in Ethanol (13 mL) gegeben. Nach Rühren bei 0°C 1 h lang, wurde die Reaktion auf pH = 5 mit 1 N wässriger HCl eingestellt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Beseitigung von Ethanol eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt, um die Titelverbindung als Rohmaterial zu ergeben, das direkt in den folgenden Stufen eingesetzt wurde: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32–7,28 (m, 1H), 4,95–4,91 (m, 1H), 3,75–3,62 (m, 2H)
  • Verfahren B: Herstellung von (1R)-2-Chlor-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 00600002
  • Zu einer kalten (Eis-Bad) Lösung von 3-(2-Chloracetyl)pyridin-Hydrochlorid (120 g, 624 mmol) in 500 mL H2O wurde NaHCO3 (52,8 g, 624 mmol) langsam gegeben. Nach der Zugabe wurden 500 mL CH2Cl2 zugegeben, und diese Mischung wurde 10 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2·150 mL) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, die Feststoffe wurden abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum bei Raumtemperatur abgezogen. Wasserfreies THF (600 mL) wurde zum Rückstand gegeben, und die entstandene Lösung dieses rohen Chlorketons wurde kalt (Trockeneis) unter Ar gehalten, bis sie wie im Folgenden beschrieben eingesetzt wurde.
  • In einem Ofen-getrockneten 5 L Rundkolben wurde eine Lösung von (R)-(+)-2-(α,α)-Diphenylprolinol (7,8 g, 31,2 mmol) in 600 mL wasserfreiem THF bei Raumtemperatur unter Ar gerührt, worauf B(OCH3)3 (4,8 mL, 42 mmol) zugegeben wurde, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. BH3S(CH3)2 2 M/THF (624 mL, 1,25 Mol) wurde dann zugefügt. Nach Rühren der Lösung bei Raumtemperatur über 20 min wurde die kalte Chlorketon-THF-Lösung dann langsam mit einer Geschwindigkeit von 30 mL/h bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der Zugabe zeigte eine HPLC-Analyse, dass die Reaktion beendet war, wobei sich 97% für das gewünschte Chlorhydrin-Entantiomer ergaben. MeOH (200 mL) wurden langsam zugegeben, und die Lösung wurde bei einer Temperatur unterhalb 20°C gehalten. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum unterhalb 40°C eingeengt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 2 Herstellung von (2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von (2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (WO 99/32476) (17,8 g, 0,1 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (170 mL), gekühlt in einem Eis-Wasser-Bad, welche 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, wurde Oxalylchlorid (13,4 mL, 0,16 Mol) über eine Spritze in 10 min unter Argon zugegeben. Die entstandene Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 15 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das Säurechlorid rein zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,31–2,51 (m, 2H), 2,72–2,91 (m, 2H), 5,01 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,04–7,06 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03–7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,13–7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H)
  • In einen 2 L-Dreihalsrundkolben, enthaltend Ethylacetat (633 mL) und Ammoniumhydroxid (158,2 mL), gekühlt in einem Eis-Wasser-Bad, wurde unter kräftigem Rühren eine Lösung des obigen Säurechlorids in Ethylacetat (159 mL) in 15 min getropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 20 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (200 mL), Salzlösung (200 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Chromanamid als weißen Feststoff (16,9 g, 95% Ausbeute): 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,01–2,14 (m, 1H), 2,37–2,46 (m, 1H), 2,75–2,95 (m, 2H), 4,53–4,57 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 5,75 (s, breit, 1H), 6,60 (s, breit, 1H), 6,86–6,93 (m, 2H, 7,07–7,16 (m, 2H); CI-MS: m/z = 178 (M + H+)
  • Beispiel 3 Herstellung von (2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-ylmethylamino-Hydrochlorid
    Figure 00620001
  • In einen trockenen 1 L-Dreihalsrundkolben wurden das Amid des Beispiels 2 (16,9 g, 95 mmol) und Tetrahydrofuran (100 mL) gegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss unter Argon unter Rühren erwärmt, um eine klare Lösung zu erhalten. Zu dieser Lösung wurde dann ein Boran/Dimethylsulfid-Komplex (95 mL, 2 M in THF) in ca. 30 min gegeben. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktion 1 h lang weiter am Rückfluss gehalten. Zusätzliches Boran/Dimethylsulfid (80 mL) wurde dann zur Reaktion gegeben, und die Mischung wurde 1 h lang weiter am Rückfluss gehalten. Die Erwärmung wurde weggenommen und durch ein Eis-Wasser-Bad ersetzt, um die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abzukühlen. Methanol (43 mL) wurde dann zur Reaktion gegeben, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum eingeengt, um 140 mL Flüssigkeit zu entfernen. Der Rückstand wurde dann mit Ether/HCl (1 M) sorgfältig behandelt, um eine weiße Suspension zu erhalten, die in einem Eis-Wasser-Bad 30 min lang vor der Vakuum-Filtration gekühlt wurde, um das Produkt als weißes Pulver zu erhalten (16,3 g, 87% Ausbeute): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,60–1,77 (m, 1H), 2,00–2,08 (m, 1H), 2,65–2,85 (m, 2H), 2,95–3,20 (m, 2H), 4,20–4,30 (m, 1H), 6,75–6,85 (m, 2H), 7,04–7,09 (m, 2H), 8,30 (s, breit, 3H); CI-MS: m/z = 164 (M + H+)
  • Beispiel 4 Herstellung von N-[(2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl]-2,2,2-trifluoracetamid
    Figure 00620002
  • Das Amin-HCl-Salz von Beispiel 3 (16,3 g, 82,6 mmol) wurde in 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung (91 mL) gelöst, worauf mit Dichlormethan (90 mL·3) extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Beseitigung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die freie Chromanamin-Base als farblöses Öl, das mit Pyridin (14,2 mL) in Dichlormethan (136 mL) unter Argon vermischt wurde.
  • Zu dieser Mischung, gekühlt in einem Eis-Wasser-Bad, wurde dann Trifluoressigsäureanhydrid (23,3 mL) in ca. 10 min sorgfältig gegeben. Das Kühl-Bad wurde weggenommen, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Sie wurde dann auf zerkleinertes Eis (130 g) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Beseitigung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Produkt in reiner Form (19,7 g, 92% Ausbeute): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,75–1,86 (m, 1H), 1,99–2,12 (m, 1H), 2,76–2,97 (m, 2H), 3,46–4,26 (m, 3H), 6,80–6,91 (m, 2H), 7,03–7,14 (m, 2H); CI-MS: m/z = 260 (M + H+). Das Rohprodukt wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 5 Herstellung von Ethyl(methylsulfanyl)[(2R)-2-(3,3,3-trifluor-2-oxopropyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]acetat
    Figure 00630001
  • Zu einer Lösung von N-[(2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-ylmethyl]-2,2,2-trifluoracetamid (Beispiel 4, 12,96 g, 50 mmol) und von α-Chlor-2-(methylthio)acetat (9,28 g, 55 mmol) in Dichlormethan (75 mL) wurde bei 0°C Zinn(IV)chlorid (55 mL, 1 M in CH2Cl2) über eine Spritze langsam gegeben. Die Mischung wurde rasch gelb, und es begann sich ein Niederschlag zu bilden. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Sie wurde dann durch Zugabe von Wasser (100 mL) gelöscht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt als braunes Öl zu ergeben (diastereomere Mischung): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,30 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 4,20 (m, 5H), 6,65–6,79 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H); CI-MS: m/z = 392 (M + H+). Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 6 Herstellung von (2R)-6-Brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure
    Figure 00640001
  • Stufe 1: Herstellung von Isobutyl-(2R)-6-brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxylat
    Figure 00640002
  • Zu Dichlormethan (2,2 L) in einem Rundkolben mit mechanischem Rührer, Argon-Gaseinlass und Kühler wurden 255,8 g (1,092 Mol, 98% ee) Isobutyl(2R)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxylat [hergestellt durch Veresterung von (2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (WO 99/32476)], 156,3 g (0,55 Mol) 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydrantoin und 10,49 g (0,109 Mol) Methansulfonsäure gegeben. Die Mischung wurde im Dunklen über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 700 mL eingeengt, und das feste Hydantoin wurde abfiltriert und 1 Mal mit 50 mL Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, um 355,7 g (104% Rohausbeute) eines hellbraunen Feststoffes zu ergeben, welcher gemäß H-NMR restliches Hydantoin enthielt: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 0,85 (d, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,22–7,27 (m, 2H); EI-MS: m/z = 312,314
  • Stufe 2: Herstellung von (2R)-6-Brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure
    Figure 00640003
  • Das Rohprodukt aus obiger Stufe 1 (1,092 Mol) wurde in THF (2,1 L) gelöst und in einen Rundkolben gegeben, worauf 700 mL Methanol zugegeben wurden. Eine Lösung von LiOH (32,76 g, 1,365 Mol) in 700 mL Wasser wurde dann über 5 min zugefügt, was einen Temperaturanstieg von 10° ergab. Die Reaktionsmischung wurde 5 min lang gerührt, und eine mit HPLC analysierte Probe zeigte die ausgezeichnete Umsetzung des Ausgangsmaterials an. Nach Rühren über 20 min bei 50°C wurden THF und Methanol im Vakuum beseitigt. Wasser (1,1 L) wurde zur entstandenen Lösung gegeben, die dann in einen Rundkolben gegeben wurde. 1,4 L 1 N HCl wurden langsam zur Lösung gegeben, um das Produkt auszufällen. Die Mischung wurde filtriert, um 342 g weißen Feststoff zu erhalten, der noch nass war. Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit 700 mL Toluol beseitigt, und man ließ die Verbindung bei Abkühlung von der Rückflusstemperatur des Toluols auf Raumtemperatur über Nacht kristallisieren. Nach Aufbrechen der festen Kristalle wurde die Reaktionsmischung filtriert, und der Feststoff wurde in einem Vakuumofen über Nacht getrocknet, um 185 g (66%) eines weißlichen Feststoffes zu erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 2,07 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,21–7,25 (m, 2H), 13,08 (s, 1H)
  • Beispiel 7 Verfahren A: Herstellung von (2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure
    Figure 00650001
  • (2R)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (WO 99/32476) (26,7 g, 150 mmol), Benzyltrimethylammoniumdichlorjodid (50,1 g, 144 mmol) und Zinkchlorid (25,3 g, 186 mmol) wurden in Eisessig (500 mL) unter Argon bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration beseitigt und dann mit Essigsäure (100 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um einen Feststoff zu erhalten, der in Wasser (300 mL) aufgeschlämmt wurde. Das Rohprodukt wurde als rosa farbener Feststoff nach Vakuumfiltration getrocknet und erhalten (38,3 g, 84%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95–2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70–2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H); CI-MS: m/z = 305 (M + H+). Das Rohmaterial wurde für die nächste Stufe direkt eingesetzt.
  • Verfahren B: Herstellung von (2S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure
    Figure 00650002
  • Mit der gleichen Verfahrensweise wie für Verfahren A und mit (2S)-3,4-Dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure als Ausgangsmaterial wurde die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute erhalten: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95–2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70–2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H)
  • Beispiel 8 Herstellung von [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanol
    Figure 00660001
  • Zu einer Lösung von (2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, 19,5 mmol, 1,0 Äq) in THF (45 mL) wurde bei –10°C eine Lösung eines Boran-THF-Komplexes (1 M in THF, 23,4 mmol, 1,2 Äq) getropft. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei 45°C 1,5 h lang gerührt und dann auf 10°C abgekühlt. Als Nächstes wurde Wasser und dann gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben. Die entstandene zweiphasige Mischung wurde getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um das Produkt als weißen Feststoff in quantitativer Ausbeute zu ergeben, welches ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde. GC-MS: m/z = 290 (M+)
  • Beispiel 9 Herstellung von (2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 00660002
  • Die rohe Carbonsäure aus Beispiel 7 (30,4 g, 100 mmol) und CDI (19,5 g, 120 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (300 mL) bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt, um eine gelbe Lösung zu erhalten. Zu dieser Lösung wurde dann Ammoniumacetat (23,1 g, 300 mmol) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 3 h lang gerührt. Sie wurde dann in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt, und Wasser (400 mL) wurde dann zur Reaktionsmischung getropft, um einen feinen weißen Niederschlag zu erhalten, der 12 h lang gerührt wurde. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Absaugen getrocknet (25,8 g, 85%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,75–1,90 (m, 1H), 2,00–2,15 (m, 1H), 2,55–2,80 (m, 2H), 4,43–4,47 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H); CI-MS: m/z = 304 (M + H+)
  • Beispiel 10 Herstellung von [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylamin-Hydrochlorid
    Figure 00670001
  • Das Carboxamid aus Beispiel 9 (25,0 g, 82,5 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 mL) am Rückfluss unter Argon suspendiert. Zu dieser Suspension wurde dann ein Boran/Dimethylsulfid-Komplex (83 mL, 2 M in THF) getropft. Die Reaktionsmischung wurde nach der Zugabe eine klare Lösung, die am Rückfluss 1 h lang gerührt wurde. Weiteres Boranreagens (70 mL) wurde zugegeben, und die Reaktion wurde 1 h lang weiter am Rückfluss gehalten. Die Erwärmung wurde weggenommen, und die Reaktionsmischung wurde auf 0°C in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Methanol (38 mL) wurde langsam zugegeben, um die Reaktion zu löschen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum auf ca. 40% ihres ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde dann mit Ether/HCl (1 M) behandelt, um einen weißen Niederschlag zu erhalten, der filtriert, mit Ether gewaschen und durch Absaugen getrocknet wurde (11,7 g, 44%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H), 3,09–3,1
  • Beispiel 11 Herstellung von Benzyl-[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylcarbamat
    Figure 00670002
  • Zu einer Mischung von (R)-6-Jodchroman-2-methylamin-Hydrochlorid aus Beispiel 10 (3,3 g, 10 mmol) und Benzylchlorformiat (1,57 mL, 11 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL), gekühlt in einem Eis-Wasser-Bad, wurde langsam 1 N wässriges Natriumhydroxid in 20 min gegeben. Die entstandene Mischung wurde 1 h lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingeengt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (50 mL·2) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetat-Schicht wurde mit dem obigen Rückstand zusammengebracht und mit Wasser (50 mL) und mit Salzlösung (50 mL) gewaschen, worauf das Ganze über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Rohprodukt als weißen Feststoff (4,2 g, 99%): 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,5–1,6 (m, 2H), 1,9–2,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,3 (m, 7H), 7,5 (t, 1H)
  • Beispiel 12 Herstellung von t-Butyl-[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylcarbamat
    Figure 00680001
  • [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylamin-Hydrochlorid (Beispiel 10, 3,52 g, 10,83 mmol) wurde in THF (20 mL) aufgelöst und mit 0,91 g (10,83 mmol) Natriumbicarbonat in 2 mL Wasser behandelt, worauf die Zugabe von 2,36 g (10,83 mmol) Di-t-butylcarbonat erfolgte. Die entstandene Lösung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, und es wurde der entstandene Rückstand mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die getrockneten (Na2SO4) Ethylacetat-Schichten wurden im Vakuum eingeengt, um 4,02 g Produkt als gelblichen Feststoff zu erhalten; m/z = 389,8 [M+]
  • Beispiel 13 Herstellung von t-Butyl(dimethyl)silyl[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylether
    Figure 00680002
  • Eine Reaktionsmischung, enthaltend [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl]methanol (Beispiel 8, 5 g, 17,2 mmol, 1,0 Äq), t-Butyldimethylsilylchlorid (20,6 mmol, 1,2 Äq) und Imidazol (43 mmol, 2,5 Äq) in wasserfreiem DMF (35 mL), wurde bei 27°C über Nacht gerührt. Die entstandene Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 405, Normalphase-Kieselgel-Säule) gereinigt, um das Produkt in 79%iger Ausbeute zu ergeben; m/z = 405 [MH+]
  • Beispiel 14 Herstellung von t-Butyl(dimethyl)siyl[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylether
    Figure 00690001
  • Argon wurde durch eine Lösung von t-Butyl(dimethyl)silyl[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylether (Beispiel 13, 11,1 mmol, 1,0 Äq) in Dioxan (45 mL) 10 min lang geleitet, bevor Pd(dppf)Cl2 (0,306 mmol, 0,03 Äq), Triethylamin (33,4 mmol, 3,0 Äq) und 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (17,8 mmol, 1,6 Äq) zugegeben wurden. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann durch eine Celite®-Schicht filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 405, Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane : EtOAc = 10 : 1) gereinigt. Das Produkt wurde als blassbrauner wachsartiger Feststoff in 94%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 405,3, Retentionszeit (LC-MS) = 4,79 min
  • Beispiel 15 Herstellung von Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat
    Figure 00690002
  • Eine Lösung aus Methyl-4-jodbenzoat (2,00 g, 7,63 mmol) in 30 mL Dixan wurde mit Argon 10 min lang entgast. Dann wurden 171 mg (3 Mol%) Pd(dppf)Cl2, 3,27 mL Trieethylamin und 1,47 g (11,45 mmol) Pinacolboran zugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 85°C 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch die Schicht aus Celite® filtriert und im Vakuum eingeengt, um 3,97 g Produkt zu erhalten, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. m/z = 263 [M + H]+
  • Beispiel 16 Herstellung von Methyl-4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00700001
  • Verfahren (1)
  • Argon wurde durch eine Lösung von t-Butyl(dimethyl)silyl[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylether (Beispiel 14, 2,47 mmol, 1,0 Äq) in Toluol (60 mL) 10 min lang geleitet. Als Nächstes wurden Pd(dppf)Cl2 (0,164 mmol, 0,07 Äq) und Methyl-4-jodbenzoat (3,71 mmol, 1,5 Äq) in einem Einzelanteil zugegeben. Die entstandene Reaktionsmischung wurde mit Argon weitere 5 min lang entgast, bevor wässriges Na2CO3 (2 M, 26 mmol, 10,5 Äq) zugegeben und die Lösung bei 85°C über Nacht erhitzt wurden. Die Produktmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wurde zugegeben, und die zweiphasige Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt (Biotage 40S, Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexan : Ethylacetat = 10 : 1). Das gereinigte Produkt wurde in THF (10 mL) gelöst, und es wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M, 5 mL) in einem Einzelanteil zugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft und der entstandene Rückstand durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt (Biotage 40S, Normalphase-Kieselgelsäule, Hexane : EtOAc = 5 : 1 bis 2 : 1). Das Produkt wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 96% (2-Stufen-Ausbeute) erhalten. MH+ = 299,2, Retentionszeit (LC-MS) = 2,79 min
  • Verfahren (2)
  • In einen 5 L-Dreihalsrundkolben wurden 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure (72,0 g, 0,4 Mol), Kaliumcarbonat (124,4 g, 0,9 Mol) und Wasser (900 mL) gegeben, um eine Suspension zu erhalten. Zu dieser Suspension wurde dann eine Lösung von [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanol (Beispiel 8, 105,5 g, 0,36 Mol) in Aceton (720 mL) gegeben. Die entstandene Mischung wurde eine nahezu homogene Lösung (die Innentemperatur stieg auf 20 bis 28°C an). Palladiumacetat (1,5 g, 0,0067 Mol) wurde dann in 1 Anteil zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann bei 65°C unter Argon 2 h lang erhitzt. Sie veränderte sich zu einer Suspension. Die Erhitzung wurde weggenommen, und man ließ die Reaktion sich auf Raumtemperatur abkühlen. Der Feststoff (metallische Farbe) wurde dann durch Filtration gesammelt und durch Absaugen getrocknet. Das Rohprodukt wurde dann in Chloroform (2 L) gelöst und durch eine Schicht aus Celite® (100 g) unter Vakuum langsam filtriert, um Palladium zu beseitigen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die gewünschte Verbindung als weißen Feststoff (90 g, 84% Ausbeute): 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,82–2,12 (m, 3H), 2,80–3,02 (m, 2H), 3,75–3,90 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H)
  • Beispiel 17 Herstellung von Methyl-3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00710001
  • Unter Anwendung der im Wesentlichen gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 16, von Verfahren (1) und durch Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde Methyl-3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat in einer Ausbeute von 68% (2 Stufen) hergestellt. MH+ = 313,1, Retentionszeit (LC-MS) = 3,00 min
  • Beispiel 18 Herstellung von Methyl-4-((2R)-2-{[(t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)benzoat
    Figure 00710002
  • Eine Lösung aus Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (Beispiel 15, 1,67 g, 6,36 mmol) in 130 mL Toluol und in 27 mL 1,4-Dioxan wurde mit Argon 10 min lang entgast. t-Butyl-[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylcarbamat (Beispiel 12, 1,65 g) und 265 mg (3 Mol%) Pd(dppf)Cl2 wurden dann zugefügt, und die Lösung wurde mit Argon weitere 5 min lang entgast. Schließlich wurden 26,5 mL 2 M wässriges Natriumcarbonat zugegeben und die Lösung bei 85°C 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, durch eine Schicht aus Celite® filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde dann durch Biotage (100% Methylenchlorid bis 3% MeOH : Methylenchlorid) gereinigt, um 1,40 g Produkt zu erhalten. m/z = 397,9 [M+]
  • Beispiel 19 Herstellung von Methyl-4-[(2R)-2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00720001
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-((2R)-2-{[(t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)benzoat (Beispiel 18, 0,94 g, 2,37 mmol) in 5 mL 1,4-Dioxan wurde 1 mL 4 M Salzsäure in 1,4-Dioxan getropft. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. An diesem Punkt wurde Diethylether zugegeben, und es wurde der Feststoff gesammelt, um 587 mg Produkt als weißen Feststoff zu ergeben. m/z = 298,2 [MH+]
  • Beispiel 20 Herstellung von Methyl-4-[(2R)-2-formyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von 33 mg (0,425 mmol) Dimethylsulfoxid in 2 mL Methylenchlorid wurden bei –78°C 0,14 mL (0,272 mmol) 2 M Oxalylchlorid gegeben. Nach Rühren der Lösung bei dieser Temperatur über 10 min wurde eine Lösung von 50 mg (0,17 mmol) Methyl-4-[(2R)-2-(hydroxymethyh)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat (Beispiel 16) in 2 mL Methylenchlorid zugetropft, und es wurde die entstandene Mischung bei –78°C weitere 1,6 h lang gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden 0,14 mL (1,02 mmol) Triethylamin langsam zur Mischung gegeben, worauf diese auf Raumtemperatur über 15 min erwärmt wurde. Die Lösung des gewünschten Produkts wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Beispiel 21 Herstellung von Methyl-4-chlor-2-pyridincarboxylat
    Figure 00730001
  • Zu 50°C warmem Thionylchlorid (14,8 mL, 203,1 mmol, 5,0 Äq) wurde trockenes N,N-Dimethylformamid (0,62 mL, 8,12 mmol, 0,20 Äq) gegeben. Die Lösung wurde 15 min lang gerührt, bevor Picolinsäure (5,0 g, 40,6 mmol) als Feststoff zugegeben wurde. Die Reaktion wurde sofort zum Rückfluss erwärmt. Nach 16 h am Rückfluss wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Rotationsverdampfung eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt und erneut eingeengt. Das entstandene Öl wurde in einen molaren Überschuss von Methanol gegossen und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde durch Rotationsverdampfung beseitigt, und das entstandene Rohmaterial wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde auf pH = 7 mit 1 N wässrigem Natriumhydroxid eingestellt, und es wurden die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Reinigung durch Blitz-Chromatografie an Kieselgel, eluiert an einem Gradient von 100 : 0 bis 70 : 30 Hexanen/Ethylacetat, ergab die Titelverbindung als blassorangen Feststoff (3,5 g, 50%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,61 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 3,98 (s, 3H); MS: m/z = 172,1 (MH+)
  • Beispiel 22 Herstellung von 4-Chlor-2-pyridincarboxamid
    Figure 00730002
  • Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 21 und durch Austausch von wässrigem Ammoniak (28%ig) gegen Methanol wurde die Titelverbindung durch Filtration erhalten (1,91 g, 76% Ausbeute): MS: m/z = 157,8 (MH+), Retentionszeit (LC-MS) = 1,8 min
  • Beispiel 23 Herstellung von Ethyl-2-chlor-3-oxo-3-phenylpropanoat
    Figure 00740001
  • Eine Lösung von Sulfurylchlorid (12,4 mmol) in Toluol (5 mL) wurde über einen Tropftrichter zu einer Lösung von Ethylbenzoylacetat (12,4 mmol) in Toluol (20 mL) 5 min lang bei Raumtemperatur getropft. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde langsam zugegeben, und die entstandene zweiphasige Mischung wurde mit gesättigtem NaHCO3 basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 2,2 g (84%) Produkt als blassgelbes Öl zu ergeben; MH+ = 227,0, Retentionszeit (LC-MS) = 2,77 min
  • Beispiel 24 Herstellung von Ethyl-2-chlor-4-methyl-3-oxopentanoat
    Figure 00740002
  • Unter Anwendung des in Beispiel 23 beschriebenen Verfahrens wurde das Produkt in 67% Ausbeute (roh) erhalten. MH+ = 193,0, Retentionszeit (LC-MS) = 2,45 min
  • Beispiel 25 Herstellung von Methyl-2-amino-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
    Figure 00740003
  • Eine Lösung von 25 Gew.-% NaOMe in MeOH (13,4 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyldichloracetat (13,4 mmol) und Benzaldehyd (14,8 mmol, 1,1 Äq) in Diethylether (8 mL) bei 0°C getropft. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt, bevor Diethylether und Salzlösung zugegeben wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um ein Rohmaterial zu ergeben, das in MeOH (16 mL), enthaltend Thioharnstoff (11,4 mmol, 0,85 Äq), gelöst wurde. Die entstandene Reaktionsmischung wurde erwärmt, um 18 h lang am Rückfluss zu sieden. Die Rohprodukt-Mischung wurde im Vakuum eingeengt, mit 18 M NH4OH neutralisiert, wobei das Produkt als weißer Feststoff ausfiel. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 (2 Mal) und mit Wasser gewaschen und durch Filtration gesammelt, um 1,88 g (70%) Produkt zu ergeben; MH+ = 235,1, Rf = 0,18 (Hexane : EtOAc = 1 : 1), Retentionszeit (LC-MS) = 1,86 min
  • Beispiel 26 Herstellung von Methyl-2-amino-5-isopropyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
    Figure 00750001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Verfahren von Beispiel 25 in 88%iger Ausbeute hergestellt. MH+ = 201,0, Retentionszeit (LC-MS) = 1,48 min
  • Beispiel 27 Herstellung von Ethyl-2-amino-4-phenyl-1,3-thiazol-5-carboxylat
    Figure 00750002
  • Eine Lösung von Ethyl-2-chlor-3-oxo-3-phenylpropanoat (Beispiel 23, 9,73 mmol) und von Thioharnstoff (9,73 mmol) in EtOH (25 mL) wurde am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die entstandene Mischung wurde im Vakuum eingengt, mit 18 M NH4OH neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der mit MeOH (3 mL) gewaschen und dann getrocknet wurde, um das Produkt in 89%iger Ausbeute als blassgelben Feststoff zu ergeben. MH+ = 249,1, Rf = 0,29 (Hexane : EtOAc = 1 : 1); MH+ = 249,1, Retentionszeit (LC-MS) = 2, 37 min
  • Beispiel 28 Herstellung von Ethyl-2-amino-4-isopropyl-1,3-thiazol-5-carboxylat
    Figure 00760001
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 27 in 65%iger Ausbeute hergestellt. MH+ = 215,1, Rf = 0,66 (Hexane : EtOAc = 1 : 1), Retentionszeit (LC-MS) = 1,98 min
  • Beispiel 29 Herstellung von Ethyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 00760002
  • Zu einer Mischung aus Ethylisocyanoacetat (8,74 mmol) und 1,8-Diazabicycloo[5.4.0]undec-7-en (8,84 mmol) in THF (12 mL) wurde eine Lösung von Benzoesäureanhydrid (8,84 mmol) in THF (2 mL) bei 10°C unter Rühren gegeben. Die entstandene Mischung wurde 18 h lang bei Raumtemperatur stark gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen EtOAc und Wasser verteilt wurde. Der organische Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt wurde (Biotage 405, Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane : EtOAc = 6 : 1 bis 4 : 1 bis 2 : 1). Das Produkt wurde als klares Öl mit 42 erhalten. MH+ = 218,1, Retentionszeit (LC-MS) = 2,52 min
  • Beispiel 30 Herstellung von Methyl-2-brom-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
    Figure 00760003
  • Zu einer dunkelbraunen Lösung von Kupfer(II)bromid (3,85 mmol, 3 Äq) in Acetonitril (5 mL) in einem Zweihalsrundkolben mit Kühler wurde t-Butylnitrit (1,92 mmol, 1,5 Äq) bei Raumtemperatur langsam gegeben. Die entstandene Mischung wurde auf 60°C erwärmt, und es wurde eine Suspension von Methyl-2-amino-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (Beispiel 25, 1,28 mmol) in Acetonitril (7 mL) zugetropft. Die entstandene Reaktionsmischung wurde bei 60°C 3 h lang erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, in 1 M wässrige NaOH gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt (Biotage 40S, Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane : EtOAc = 5 : 1). Das Produkt wurde als blassgelbes Öl mit 88% erhalten. MH+ = 298,0, Rf 0,74 (Hexane : EtOAc = 2 : 1), Retentionszeit (LC-MS) = 3,01 min
  • Beispiele 31–33
  • Herstellung von Methyl-2-brom-5-isopropyl-1,3-thiazol-4-carboxylat, Ethyl-2-brom-4-phenyl-1,3-thiazol-5-carboxylat und von Ethyl-2-brom-4-isopropyl-1,3-thiazol-5-carboxylat
  • Unter Anwendung der im Wesentlichen gleichen Verfahrensweise und Austausch der entsprechenden Ausgangs-Aminoverbindung wurden die folgenden Bromthiazole gemäß dem Verfahren von Beispiel 30 hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 2
    Figure 00770001
  • Beispiel 34 Herstellung von Ethyl-2-jod-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung von Ethyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat (Beispiel 29, 0,921 mmol, 1 Äq) in THF (7 mL) wurde bei –78°C eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in THF (1 M, 1,11 mmol, 1,2 Äq) mit einer Spritze getropft. Die entstandene Lösung wurde bei –78°C 1 h lang gerührt, und es wurde eine Lösung von Jod (1,38 mmol, 1,5 Äq in 2 mL THF) mit einer Spritze zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und bei dieser Temperatur 1,5 h lang gerührt. Die entstandene Lösung wurde auf 10%iges wässriges NaS2O3 (15 mL) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt (Biotage 40S, Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane : EtORc = 9 : 1). Das Produkt wurde als blassgelber Feststoff in 82%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 344,0, Rf = 0,31 (Hexane : EtOAc = 6 : 1), Retentionszeit (LC-MS) = 3,01 min
  • Beispiel 35 Verfahren A: Herstellung von (2R)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-jodo-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 00780002
  • (1R)-2-Amino-1-(3-pyridinyl)ethanol-Dihyrochlorid ( US 6,051,586 ) (5,73 g, 27,1 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (6,67 g, 49,3 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (9,46 g, 49,3 mmol) und Triethylamin (13,8 mL, 9,98 g, 98,7 mmol) wurden nach einander zu einer gerührten Lösung von (2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, Verfahren A, 7,50 g, 24,7 mmol) in Dichlormethan (100 mL) gegeben. Die Reaktion wurde 18 h lang gerührt und dann mit Dichlormethan (300 mL) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat (300 mL) gewaschen, worauf die wässrige Schicht Dichlormethan (2·100 mL) rückextrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Blitz-Chromatografie des Rückstands über Kieselgel mit 5–10% Methanol/Ethylacetat ergab das Produkt (7,80 g, 74%) als weißen Feststoff: 1H-NMR (Aceton-d6) δ: 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35–7,42 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,63 (d, 9,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,85–4,93 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,38–3,70 (m, 2H), 2,61–2,91 (m, 4H), 2,16–2,28 (m, 2H), 1,85–1,99 (m, 1H); Massenspektroskopie ergab m/z = 425,1 [M + H]+
  • Verfahren B: Herstellung von (2S)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 00790001
  • Mit der gleichen Verfahrensweise wie in Verfahren A wurde unter Einsatz von (2S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, Verfahren B) und von (1R)-2-Amino-1-(3-pyridinyl)ethanol-Dihydrochlorid ( US 6,051,586 ) die Titelverbindung als weißer Feststoff in 87%iger Ausbeute erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69–7,60 (m, 1H), 7,40–7,37 (m, 2H), 7,30–7,26 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 5,0, 1H), 4,52 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 6,1, 1,8 Hz, 1H), 3,36–3,32 (m, 1H), 2,77–2,65 (m, 1H), 2,58–2,52 (m, 1H), 2,08–2,00 (m, 1H), 1,85–1,73 (m, 1H); LC-MS: m/z = 425,1 (MH+); RT = 2,07 min
  • Beispiel 36 Verfahren A: Herstellung von (1R)-2-({[[2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 00790002
  • Ein Boran-Dimethylsulfid-Komplex (2,0 M in Tetrahydrofuran, 46 mL, 92 mmol) wurde (20 min lang) zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Lösung von (2R)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid (Beispiel 35, Verfahren A, 7,75 g, 18,3 mmol) in Tetrahydrofuran (300 mL) getropft. Die Lösung wurde 1 h lang am Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol (12 mL) und von 2 M Salzsäure (95 mL) gelöscht, worauf die entstandene Lösung 1 h lang am Rückfluss erwärmt wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Lösung auf pH = 9 mit 1 M wässrigem Natriumhydroxid eingestellt wurde. Die Mischung wurde mit Salzlösung (500 mL) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2·200 mL) extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wurden. Blitz-Chromatographie des Rückstands über Kieselgel mit 30–50% Ethylacetat/Hexan ergab das Produkt (6,32 g, 84%) als wachsartigen gelben Feststoff: 1NMR (Aceton-d6) δ: 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25–7,39 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,08–4,18 (m, 1H), 2,67–3,00 (m, 10H), 1,67–1,82 (m, 1H); Massenspektroskopie ergab m/z = 410,9 [M + H]+
  • Verfahren B: Herstellung von (1R)-2-({[(2'S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 00800001
  • Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Verfahren A wurde mit (2S)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid (Beispiel 35, Verfahren B) die Titelverbindung als rohes Öl nach Löschen und extraktiver Aufarbeitung erhalten. Das Rohmaterial wurde vor Durchführung der nächsten Stufe nicht gereinigt. LC-MS: m/z = 411,3 (MH+), RT = 2,23 min
  • Beispiel 37 Verfahren A: Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 00810001
  • Eine Lösung von Di-t-butylcarbonat (3,46 g, 15,9 mmol) in Tetrahydrofuran (20 + 5 mL Spülung) wurde zu einer gekühlten (0°C) und gerührten Lösung von (1R)-2-({[(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol (Beispiel 36, Verfahren A, 6,20 g, 15,1 mmol) in Tetrahydrofuran (75 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 18 h lang gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, worauf eine Blitz-Chromatografie des Rückstands über Kieselgel mit Ethylacetat das Produkt (7,23 g, 93%) als glasigen weißen Feststoff ergab: 1H-NMR (Aceton-d6) δ: 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27–7,40 (m, 3H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,76–5,11 (m, 2H), 4,17–4,28 (m, 1H), 3,42–3,75 (m, 4H), 2,69–2,90 (m, 1H), 1,94–2,06 (m, 1H), 1,58–1,75 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,6 Hz, 9H); Massenspektroskopie ergab m/z = 510,9 [M + H]+
  • Verfahren B. Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 00810002
  • Mit dem gleichen Verfahren wie in Verfahren B wurde mit (1R)-2-({[(2S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol (Beispiel 36, Verfahren B) die Titelverbindung erhalten (55 Gesamtausbeute für die Reduktion zum Amin und zum Schutz als das Carbamat). LC-MS: m/z = 511,1 (MH+), RT = 2,59 min
  • Beispiel 38 Verfahren A. Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyriclinyl]ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 00820001
  • Eine Mischung aus t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 37, Verfahren A, 6,35 g, 12,4 mmol), TBDMSCl (2,25 g, 14,9 mmol) und aus Imidazol (2,10 g, 30,9 mmol) in DMF (10 mL) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (50 mL) gegossen. Die Mischung wurde mit Ether (100 mL·2) extrahiert. Die Ether-Schicht wurde mit Wasser (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Beseitigung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen fast weißen Sirup, der durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat (5/1, V/V) gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung als farbloses Öl zu ergeben. LC-MS: m/z = 625,0 (MH+), RT = 4,09 min
  • Verfahren B. Herstellung von t-Butyl(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl]ethyl{[(2S)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 00820002
  • Mit der gleichen Verfahrensweise wie in Verfahren A wurde mit t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-jod-3,4-dihydro-2Hchromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 37, Verfahren B) als Ausgangsmaterial die Titelverbindung in 65%iger Ausbeute erhalten. LC-MS: m/z = 625,3 (MH+), RT = 3,54 min
  • Beispiel 39 Herstellung von (1R)-2-({[[2R)-6-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 00830001
  • 3,4-Dichlorphenylboronsäure (34 mg, 0,18 mmol), eine Lösung von Palladiumacetat (3 mg, 0,01 mmol) und von Triphenylphosphin (12 mg, 0,05 mmol) in Toluol (1 mL) und 2 M wässriges Natriumcarbonat (1 mL) wurden nach einander zu einer Lösung von t-Butyl(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 37, 60 mg, 0,12 mmol) in Toluol (2 mL) gegeben. Die Mischung wurde erhitzt (80°C) und 16 h lang gerührt. Nach Abkühlung der Reaktion wurde mit Dichlormethan (5 mL) verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in einer Lösung von 4 M Salzsäure in Dioxan (4 mL) aufgelöst. Die Lösung wurde 16 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Präparative Umkehrphasen-HPLC des Rückstands mit Acetonitril/Wasser ergab 10,3 mg (20%) des gewünschten Produkts (Retentionszeit = 2,19 min): 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 7,9, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,37–7,56 (m, 4H), 6,99 (d, 9,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 4,43–4,54 (m, 1H), 3,26–3,55 (m, 4H), 2,87–3,10 (m, 2H), 2,11–2,22 (m, 1H), 1,76–1,92 (m, 1H); Massenspektroskopie ergab m/z = 429,2 [M + H]+
  • Bei Anwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren wie dem für Beispiel 39 beschriebenen und unter Einsatz von Beispiel 37 und der entsprechend substituierten Phenylboronsäure als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert, wie in Tabelle 3 angegeben:
  • Tabelle 3
    Figure 00840001
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Beispiel 70 Herstellung von 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethy)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amnino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-pyridincarbonsäure
    Figure 00870001
  • Argon wurde durch eine Mischung aus (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 81, I, 0,50 g, 0,80 mmol) und aus Methyl-4-chlor-2-pyridinylcarboxylat (Beispiel 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 Äq) in Toluol (2 mL), Ethanol (2 mL) und in 2 M wässrigem Natriumcarbonat (2 mL 15 min lang geleitet. Triphenylphosphin (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 Äq) und Palladium(II)acetat (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 Äq) wurden zugefügt, worauf die Mischung unter Argon bei 85°C danach kräftig gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch eine Schicht aus Celite® mittels Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, wo die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt, um überschüssige Lösungsmittel zu entfernen, und das entstandene Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Ethylacetat-Lösung wurde mit einer 1 : 1-Lösung aus gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde auf pH = 4 mit 1 N wässriger HCl eingestellt und dann mit Chloroform (2 Mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als oranges Öl zu ergeben (0,24 g, 48%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,62 (d, 1H), 8,55 (breites s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,78–7,66 (m, 2H), 7,51–7,48 (m, 1H), 7,42 (breites s, 2H), 7,34–7,31 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,15–4,97 (m, 1H), 4,24–4,12 (m, 3H); 3,76–3,61 (m, 1H), 3,46–3,30 (m, 1H), 2,88–2,83 (m, 1H), 2,05–1,95 (m, 1H), 1,72–1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), –0,15 (s, 3H); MS: m/z = 620,3 (MH+)
  • Beispiel 71 Herstellung von 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-pyridincarbonsäure
    Figure 00880001
  • 4-{(2R)-2-[{[(2R)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silyl}oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-pyridincarbonsäure (Beispiel 70, 29 mg, 0,05 mmol) wurde in einem Überschuss von 4 M HCl in Dioxan bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die flüchtigen Komponenten wurden durch Rotationsverdampfung entfernt, worauf der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen wurde. Nach Trocknung unter Vakuum wurde die Titelverbindung als das Trihydrochlorid-Salz gesammelt (23 mg, 93%): 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9,07 (breites s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,83–8,78 (m, 3H), 8,49 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,94–7,89 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,52–5,46 (m, 1H), 4,67–4,61 (m, 1H), 3,76–3,57 (m, 2H), 3,51–3,39 (m, 2H), 3,10–3,05 (m, 2H), 2,29–2,20 (m, 1H), 1,95–1,83 (m, 1H); MS: m/z = 406,2 (MH+ der freien Base)
  • Beispiel 72 Herstellung von Methyl-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-pyridincarboxylat
    Figure 00880002
  • Argon wurde durch eine Mischung aus (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 81, 0,50 g, 0,80 mmol) und aus Methyl-4-chlor-2-pyridincarboxylat (Beispiel 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 Äq) in Toluol (2 mL), Ethanol (2 mL) und in 2 M wässrigem Natriumcarbonat (2 mL) 15 min lang geleitet. Triphenylphosphin (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 Äq) und Palladium(II)acetat (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 Äq) wurden zugefügt, und die Mischung wurde unter Argon bei 85°C über Nacht kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch eine Schicht aus Celite® mittels Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, wo die Schichten getrennt wurden. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie in Kieselgel, gespült mit Ethylacetat und dann eluiert mit 95 : 5 Chloroform/Methanol, gereinigt. Das Kupplungsprodukt wurde als gelbes Öl erhalten (63 mg, 12%); MS: m/z = 634,3 (MH+). Das Zwischenprodukt-Öl wurde in 4 N HCl in Dioxan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen wurde, um die Titelverbindung als das Trihydrochlorid-Salz zu ergeben (32 mg, 77%): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9,51 (breites s, 1H), 9,36 (breites s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10–8,06 (m, 1H), 7,96–7,94 (m, 1H), 7,70–7,65 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,42–5,39 (m, 2H), 4,60–4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,46–3,30 (m, 4H), 2,94–2,88 (m, 1H), 2,16–2,12 (m, 1H), 1,83–1,68 (m, 1H); MS: m/z = 420,1 (MH+ der freien Base).
  • Beispiel 73 Herstellung von Trifluor-N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}-methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-pyridinyl}carbonyl)methansulfonamid
    Figure 00890001
  • Zu einer Lösung von 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-Dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-pyridincarbonsäure (Beispiel 70, 113 mg, 0,18 mmol) in Dichlormethan (2 mL) wurden Trifluormethylsulfonamid (30 mg, 0,20 mmol, 1,1 Äq), 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (42 mg, 0,22 mmol, 1,2 Äq) und N,N-Dimethylaminopyridin (22 mg, 0,18 mmol, 1,0 Äq) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie im Vakuum eingeengt wurde, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Der rohe Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie an Kieselgel, gespült mit Ethylacetat und dann eluiert mit 3 : 1-Ethylacetat/Methanol, gereinigt. Das Kupplungsprodukt wurde als gelbes Öl erhalten (36 mg, 27%); MS: m/z = 751,2 (MH+). Die geschützte Zwischenproduktverbindung wurde in einem Überschuss von 4 N HCl in Dioxan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand mit Dichlormethan gewaschen wurde, um die Titelverbindung als das Trihydrochlorid-Salz zu ergeben (19 mg, 61%): 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9,11 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75–8,60 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,92–7,74 (m, 2H), 7,68–7,54 (m, 1H), 7,20–7,08 (m, 1H), 4,70–4,60 (m, 1H), 3,74–3,59 (m, 5H), 3,02–2,90 (m, 2H), 2,24–2,16 (m, 1H), 1,89–1,77 (m, 1H); MS: m/z = 537,1 (MH+ der freien Base)
  • Unter Anwendung der in Beispiel 73 beschriebenen Verfahren und durch Einsatz der Verbindung aus Beispiel 70 mit dem entsprechenden Amid oder Sulfonamid als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 4
    Figure 00900001
  • Beispiel 81 Verfahren A. Herstellung von (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5,-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol
    Figure 00910001
  • Gemäß der Verfahrensweise von Murata et al. (J. Org. Chem. 62: 6458, 1997) wurde Ar durch eine Dioxan-Lösung (40 mL) von (t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 38, Verfahren A, 3,90 g, 6,126 mmol) 10 min lang geleitet. Zu dieser Lösung wurden dann Pd(dppf)Cl2 (100 mg) und Et3N (4,0 mL) gegeben, worauf Pinacolboran (2,0 mL, 13,78 mmol, Aldrich Chemical Co.) langsam mit einer Spritze zugefügt wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 80°C 12 h lang gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Sie wurde durch eine Schicht aus Celite® filtriert und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit EtOAc-Hexan (1 : 4) als Eluans gerenigt, um (II) (3,73 g, 97%) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3) δ: –0,1 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,50 (s, 9H), 1,60–1,80 (m, 1H), 1,95–2,10 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 3,30–3,50 (m, 2H), 3,60–3,64 (dd, 1H), 3,76–3,80 (dd, 1H), 4,20–4,26 (m, 1H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,54 (m, 2H); m/z = 625,4 [M + H]+
  • Verfahren B. Herstellung von (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2S)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol
    Figure 00910002
  • Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Verfahren A wurde mit t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 38, Verfahren B) die Titelverbindung in 63%iger Ausbeute erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,52–8,48 (m, 2H), 7,72–7,67 (m, 1H), 7,40–7,32 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,09–5,00 (m, 1H), 4,26–4,16 (m, 1H), 3,56–3,38 (m, 4H), 2,76–2,69 (m, 2H), 1,95–1,89 (m, 1H), 1,63–1,52 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 s, 3H), –0,15 (s, 3H); LC-MS: m/z = 625,4 (MH+), RT = 3,66 min
  • Beispiel 82 Herstellung von Methyl-2-[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00920001
  • Argon-Gas wurde durch eine Lösung von (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 81, 115 mg, 0,184 mmol) in Toluol (5 mL) und Dioxan (1 mL) 10 min lang geleitet, worauf Pd(dppf)Cl2 (10 mg) und Methyl-2-jodbenzoat (72 mg, 0,276 mmol, Aldrich Chemical Co.) zugegeben und durch die Mischung Argon weitere 5 min lang geleitet wurden. Die Mischung wurde mit Na2CO3 (1,0 mL einer wässrigen Lösung von 2,0 M) behandelt, worauf die biphasige Mischung unter Ar bei 85°C 12 h lang stark gerührt wurde. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde durch eine Schicht aus Celite® filtriert, worauf das Filtrat mit EtoAc (220 mL) extrahiert wurde. Einengen der organischen Extrakte im Vakuum und Reinigen an Kieselgel mit einem Gradient von 20–30% EtOAc/Hexanen ergaben das Produkt als farbloses Öl (61 mg, 52%); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,01 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,59 (s, 9H), 1,64–1,82 (m, 1H), 1,98–2,10 (m, 1H), 2,80–3,00 (dd, 2H), 3,40–3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,80–3,90 (dd, 1H), 4,20–4,40 (m, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,10 (bs, 2H), 7,40–7,60 (m, 3H), 7,90–8,00 (m, 3H), 8,60–8,80 (m, 2H); MS: [M + H]+ = 633,3
  • Beispiel 83 Herstellung von Methyl-2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00920002
  • Eine gerührte Lösung von Methyl-2-[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl([(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxyl}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat (Beispiel 82, 61 mg, 0,096 mmol) in MeOH (0,50 mL) wurde mit HCl in Dioxan (1 mL einer 4 N Lösung in Dioxan, Aldrich Chemical Co.) bei Raumtemperatur behandelt, worauf weitere 60 min lang gerührt wurde. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit einem Gradient von 5–10% MeOH/EtOAc gereinigt, um 31 mg Produkt als farbloses Öl zu ergeben (77%); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65–2,04 (m, 2H), 2,50–3,10 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (bs, 2H), 7,25–7,40 (m, 3H), 7,42–7,52 (m, 1H), 7,78–7,80 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,60 (s, 1H); MS: m/z = 419,3 [M + H]+
  • Beispiel 84 Herstellung von 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl}amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoesäure
    Figure 00930001
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat (Beispiel 83, 60 mg, 0,143 mmol) in THF (0,50 mL) und MeOH (0,50 mL) wurde LiOH (1,0 mL einer 2,0 M wässrigen Lösung) gegeben, worauf die Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt wurde. Die Mischung wurde mit 1,0 mL H2O verdünnt und über präparative HPLC gereinigt (Gradient von 100 : 0 0,1% TFA/H2O : Acetonitril bis 30 : 70 0,1% TFA/H2O : Acetonitril) gereinigt. Der Peak von Interesse wurde gesammelt und im Vakuum eingeengt, um 41 mg gewünschtes Endprodukt als Bistrifluoressigsäure (TFA)-Salz zu ergeben; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,68–1,80 (m, 1H), 2,04–2,18 (m, 1H), 2,72–2,90 (m, 2H), 3,22–3,50 (m, 4H), 4,58 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,30–7,40 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,44 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H); MS: m/z = 415,2 [M + H]+
  • Beispiel 85 Herstellung von Methyl-3-[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 00940001
  • Argon wurde durch eine Lösung der Verbindung des Beispiels 81 (5 g, 8 mmol) in Toluol (100 mL) 10 min lang geleitet. Dann wurden [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (460 mg, 0,56 mmol) und Methyl-3-brombenzoat (2,6 g, 12 mmol) in einer Einzelportion zugefügt. Die entstandene Reaktionsmischung wurde mit Argon weitere 5 min lang entgast, bevor wässriges Na2CO3 (2 M, 40 mL, 80 mmol) zugegeben und die Lösung bei 85°C über Nacht erhitzt wurden. Die Produktmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, Wasser wurde zugegeben, worauf die biphasige Mischung mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und mit einer Biotage-Säule, Gradient von 10–30% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 3,83 g (77%) der Titelverbindung zu erhalten. MH+ = 633,5
  • Beispiel 86 Herstellung von 3-[(2R)-2-(/{(t-Butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl}oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoesäure
    Figure 00940002
  • Das Produkt aus Beispiel 85 (3,0 g, 4,8 mmol) wurde mit jeweils 10 mL Tetrahydrofuran, Wasser und Methanol verdünnt; 15 mL 1 N Natriumhydroxid (14,4 mmol) wurden zugefügt; und es wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt, Wasser wurde zugegeben, und es wurde das Ganze mit 1 N Phosphorsäure neutralisiert. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Reinigung durch Biotage in einem Gradient von 10–30% Ethylacetat/Hexanen und dann Spülen der Säule mit Ethylacetat bis 5% Methanol/Ethylacetat ergaben 2,3 g (78%) Produkt. MH+ = 619,6.
  • Beispiel 87 Herstellung von N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}methansulfonamid
    Figure 00950001
  • Das Produkt aus Beispiel 86 (100 mg, 0,16 mmol), 1-[(3-Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid (36 mg, 0,19 mmol), Dimethylaminopyridin (20 mg, 0,16 mmol) und aus Methylsulfonamid (17 mg, 0,18 mmol) wurden in 2 mL Methylenchlorid aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 0,5 mL 4 M HCl in 1,4 Dioxan behandelt, die Lösung wurde 0,5 h lang gerührt und zur Trockene eingedampft, worauf der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten (47 mg, 62%). 1H-NMR (CD3CN-d3) δ: 8,91 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,88–7,83 (m, 2H), 7,62–7,56 (m, 1H), 7,50–7,47 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,54–4,47 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39–3,25 (m, 2H), 2,99–2,90 (m, 2H), 2,14–2,09 (m, 1H), 1,86–1,79 (m, 1H); MH+ = 482,2
  • Beispiel 88 Verfahren A. Herstellung von 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methylbenzoesäure
    Figure 00950002
  • Argon wurde durch eine Lösung der Verbindung des Beispiels 81 (100 mg, 0,16 mmol 9 in Toluol (2 mL) 10 min lang geleitet. Dann wurden Palladiumacetat (2 mg, 0,008 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (5 mg, 0,016 mmol) und Methyl-4-brom-3-methylbenzoat (55 mg, 0,24 mmol) in einer Einzelportion zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Argon weitere 5 min lang entgast, bevor wässriges Na2CO3 (2 M, 1 mL, 1,68 mmol) zugefügt und die Lösung bei 85°C über Nacht erhitzt wurde. Die Produktmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf Wasser zugegeben und die biphasige Mischung mit Ethylacetat extrahiert wurden. 1 mL 4 M HCl/Dioxan wurde zu den kombinierten organischen Extrakten gegeben, und es wurde das Ganze 0,5 h lang gerührt und im Vakuum eingeengt. Dann wurde 1 mL, 1 N Natriumhydroxid zugegeben, worauf das Ganze 0,5 h lang gerührt, filtriert und durch präparative HPLC gereinigt wurde, um die Verbindung 88 zu erhalten (7 mg, 11%). MH+ = 419,3
  • Verfahren B: Herstellung von 4-[(2S)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methylbenzoesäure
    Figure 00960001
  • Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Verfahren A wurde mit (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-[{[(2S)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 81, Verfahren B) die Titelverbindung in 38%iger Ausbeute erhalten: 1H-NMR (CD3OD) δ: 7,08 (d, H = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 6,41–6,37 (m, 1H), 6,30–6,28 (m, 1H), 6,24–6,21 (m, 1H), 5,94–5,89 (m, 1H), 5,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50–5,47 (m, 2H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 3,38–3,33 (m, 1H), 2,84–2,78 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,75–1,72 (m, 1H), 1,68–1,60 (m, 1H), 1,43–1,33 (m, 1H), 1,31–1,25 (m, 1H), 0,58–0,52 (m, 1H), 0,32–0,23 (m, 1H); LC-MS: m/z: 419,2 (MH+)
  • Verfahren C: Herstellung von 4-[(2S)-2-({[2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methylbenzoesäure
    Figure 00960002
  • Ausgehend von der (2S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, Verfahren B) und von razemischem 2-Amino-1-(3-pyridinyl)ethanol-Dihydrochlorid und unter Anwendung der in den Beispielen 35–38 beschriebenen Verfahrensweisen und von obigem Verfahren A wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS: m/z = 419,2 (MH+), RT = 1,45 min.
  • Unter Anwendung der in den Beispielen 69 bis 88 angegebenen Verfahrensweisen und mit den entsprechenden Arylhalogeniden, Trifluormethansulfonaten, Sulfonamiden und/oder Benzoaten wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 5
    Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Figure 01000001
  • Tabelle 6
    Figure 01010001
  • Figure 01020001
  • Figure 01030001
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Beispiel 167 Herstellung von Methyl-4-[((2R)-2-{[(t-butoxycarbonyl)((2R)-2-(3-pyridinyl)-2-{[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)silyl]oxy}ethyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)methyl]benzoat
    Figure 01050002
  • Durch eine Lösung von 100 mg (0,16 mmol) (1R)-1-(3-Pyridinyl)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 81), gelöst in 5 mL Toluol und 1 mL 1,4-Dioxan, wurde Argon 10 min lang geleitet. Dann wurden 10 g (0,0122 mmol) Pd(dppf)Cl2-Komplex mit Methylenchlorid (1 : 1) und 54,98 mg (0,24 mmol) Methyl-4-(brommethyl)benzoat (Aldrich Chemical Co.) zugegeben, und es wurde durch die Mischung Argon weitere 5 min lang geleitet. Schließlich wurde 1,0 mL (2,0 mmol) 2 M wässriges Natriumcarbonat zugegeben, und die Mischung wurde unter Argon bei 85°C 16 h lang gerührt. Danach wurde die Mischung bei Umgebungstemperatur abgekühlt, durch Celite® filtriert, mit Ethylether gespült und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Blitz-Chromatografie mit 30% Ethylacetat/Hexanen als Eluans gereinigt, um 77,2 mg Produkt zu ergeben; MH+ = 647,4
  • Beispiel 168 Herstellung von 4-{[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]methyl}benzoesäure
    Figure 01060001
  • Zu einer Lösung von 77,2 mg (0,11 mmol) Methyl-4-[((2R)-2-{[(t-butoxycarbonyl)((2R)-2-(3-pyridinyl)-2-{[(1,1,2,2-tetramethylpropyl)silyl}oxy}ethyl)amino]-methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)methyl]benzoat (Beispiel 167) in 1 mL Tetrahydrofuran wurden 0,54 mL 1 M LiOH und 0,27 mL Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt, worauf 0,5 mL 1 N Phosphorsäure zur Lösung gegeben wurden. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (3·5 mL) und Wasser (5 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zum Rückstand wurden 0,4 mL Salzsäure in Dioxan gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, worauf mit präparativer HPLC gereinigt wurde (Gradient von 100 : 0 0,1% TFA/H2O : Acetonitril bis 30 : 70 0,1% TFA/H2O : Acetonitril), um 16,4 mg Produkt als das TFA-Salz zu erhalten. MH+ = 419,3; 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,89 (breites s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,88 (dt, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (breites s, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,67 (m, 1H)
  • Beispiel 169 Herstellung von (2R)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 01070001
  • (2R)-6-Nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (4,1 g, 18 mmol) und (1R)-2-Amino-1-(3-pyridinyl)ethanol (5,0 g, 24 mmol) (beide beschrieben in US 6,051,586 ) wurden in CH2Cl2 suspendiert und kräftig gerührt. Triethylamin (9,2 mL, 66 mmol) und danach Hydroxybenzotriazol (4,9 g, 36 mmol) und EDCI (6,9 g, 36 mmol) wurden zugefügt, worauf die Reaktion über Nacht gerührt wurde. Nach 18 h zeigte die TLC kein rückständiges Säure-Ausgangsmaterial mehr, und es wurde die Reaktion zwischen Wasser und CH2Cl2 verteilt, worauf die organische Schicht mit 3·100 mL Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl gewaschen, wodurch das Produkt in die wässrige Schicht überführt wurde. Diese wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 gewaschen, worauf die organische Phase verworfen wurde. Die wässrige Lösung wurde dann basisch gestellt, und sie wurde unter Bildung eines weißen Niederschlags trüb. Die basisch gestellte Mischung wurde mit 3·100 mL CH2Cl2 extrahiert.
  • Die vereinigte organische Schicht wurde eingeengt, um das Produkt (4,5 g) als hellgelben Schaum zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,4 (d, 2H), 8,1 (t, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H); LC/MS: m/z = 343, MH+ = 344
  • Beispiel 170 Herstellung von (1R)-2-({[(2R)-6-Nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol
    Figure 01070002
  • (2R)-N-[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]-6-nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid (Beispiel 169, 1,0 g, 3 mmol) wurde in 15 mL THF gelöst, und es wurde ein Boran-Dimethylsulfid-Komplex (1,4 mL, 12,6 mmol) zugetropft. Die Reaktion wurde 1 h lang am Rückfluss durchgeführt, worauf eine TLC kein rückständiges Ausgangsmaterial mehr zeigte. Methanol (0,5 mL) und dann 6 N HCl (0,5 mL) wurden zugetropft, worauf die Reaktion weitere 1,5 h lang am Rückfluss durchgeführt wurde. Die Lösung wurde dann abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und auf einen pH-Wert von ca. 9 mit 1 N NaOH eingestellt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, um das Produkt (650 mg) als gelben Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,6 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,3 (m, 1H), 3,2 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 1H); LC/MS: m/z = 329, MH+ = 330
  • Beispiel 171 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01080001
  • (1R)-2-({[(2R)-6-Nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol (Beispiel 170, 650 mg, 2 mmol) wurde in 12 mL THF gelöst, Di-t-butylcarbonat (440 mg, 2 mmol) wurde zugegeben, worauf die Reaktionsmischung gerührt und die Reaktion durch TLC verfolgt wurden. Als nach Beendigung das Verschwinden des Materials festgestellt wurde, wurde die Reaktionsmischung zwischen Wasser und Methylacetat verteilt. Das durch Einengen der organischen Schicht erhaltene Rohprodukt wurde durch Filtration durch einen Silika-Pfropf gereinigt, um 777 mg Material als weißen Schaum zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,4 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (s, 9H); LC/MS: m/z = 429, MH+ = 430
  • Beispiel 172 Herstellung von t-Butyl-[(2R)-6-amino-3,4-dihydrdo-2H-chromen-2-yl]methyl[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]carbamat
    Figure 01080002
  • t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 171, 500 mg, 1,2 mmol) wurde in entgastem THF gelöst, und zur Lösung wurde Pd/C (50 mg, 10%ig) unter Argon gegeben, worauf das Ganze auf 0°C abgekühlt wurde. NaBH4 wurde in Ethanol gelöst und langsam zur Reaktion zugefügt, um eine übermäßige Basenbildung zu vermeiden. Nach Beendigung der Gas-Entwicklung wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und durch TLC verfolgt. Nach Beendigung wurde die Reaktion auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von Eis gelöscht. Der schwarze Niederschlag wurde dann durch Celite® filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde, bis es trüb wurde. Das Filtrat wurde dann mit Ethylacetat extrahiert, und das Rohmaterial wurde durch Blitz-Chromatografie gereinigt, um das Produkt zu ergeben (30%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8,4 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,2 (d, 9H); LC/MS: m/z = 399, MH+ = 400
  • Beispiel 173 Herstellung von 3-{[(2R)-2-({(t-Butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}-benzoesäure
    Figure 01090001
  • Unter Anwendung einer von Schutze ( EP 0 067 352 B2 ) angegebenen Verfahrensweise wurde eine Lösung von 510 mg (1,25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 172 in 15 mL Aceton auf 0°C abgekühlt, und es wurden 1,3 mL (2,5 mmol) 2 N Salzsäure zugegeben. Natriumnitrit (95 mg, 1,38 mmol), gelöst in 1,3 mL Wasser, wurde bei 0°C langsam zum Reaktionskolben gegeben.
  • Die entstandene Mischung wurde dann bei 0°C 1 h lang gerührt, während 270 mg (1,75 mmol) 3-Mercaptobenzoesäure, 279 mg (1,75 mmol) Kupfersulfat und 1,24 mL Wasser bei Raumtemperatur 0,5 h lang vermischt wurden. Danach wurde die kalte (0°C) Lösung langsam zu der bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann zu 100 mL Wasser gegeben und 3 Mal mit 25 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • Beispiel 174 Herstellung von {[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}benzoesäure
    Figure 01100001
  • Zu 670 mg (1,25 mmol) roher 3-{[(2R)-2-({(t-Butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}benzoesäure (Beispiel 173), verdünnt in 5 mL 1,4-Dioxan, wurden 0,5 mL 6 N Salzsäure langsam gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 95°C 2 h lang gerührt. Danach wurde die Mischung im Vakuum eingeengt, in 2 mL 1 : 1-Methanol/Wasser gelöst und durch HPLC gereinigt (0 bis 70% Acetonitril/0,1% TFA), um 28,5 mg (5% Ausbeute) des gewünschten Produkts als das Bis-TFA-Salz zu ergeben. MH+ = 473,3; 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,91 (breites s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,35 (breites s, 1H, 5,07 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,71 (m, 1H)
  • Beispiel 175 Herstellung von Methyl-3-{[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}benzoat
    Figure 01100002
  • Zu 650 mg (1,25 mmol) 3-{[(2R)-2-({(2R)t-Butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}benzoesäure (Beispiel 173), gelöst in 10 mL 1 : 1-Methanol/Ethylacetat, wurden 3 mL 2 M Trimethylsilyldiazomethan getropft. Die entstandene Lösung wurde dann bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingeengt. Die rohe Mischung wurde durch Biotage mit 75% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 223 mg (33% Ausbeute) Produkt zu erhalten; MH+ = 551,2
  • Beispiel 176 Herstellung von Methyl-3-{[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfonyl}benzoat
    Figure 01110001
  • Eine Lösung von 0,5 mL (3,6 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid in 2 mL Methylenchlorid wurde auf 0°C abgekühlt, worauf 0,11 mL (1,1 mmol) 30%iges Wasserstoffperoxid langsam zur Lösung gegeben wurden. Es wurde die Lösung bei dieser Temperatur 5 min lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 200 mg (0,36 mmol) Methyl-3-{[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfanyl}benzoat (Beispiel 175) in 1 mL Methylenchlorid zur kalten Lösung getropft, und die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 1 h lang und dann bei Raumtemperatur 0,5 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit 10 mL Ethylether verdünnt und mit 20 mL 1 N wässrigem Natriumhydroxid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylether extrahiert, worauf die organische Phase nach einander mit 20%igem wässigen Natriumsulfit, Wasser und mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt wurde, um 66,3 mg (21% Ausbeute) rohes Produkt zu erhalten; MH+ = 583,2
  • Beispiel 177 Herstellung von 3-{[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfonyl}benzoesäure
    Figure 01110002
  • Zu einer Lösung von 66,3 mg (0,11 mmol) Methyl-3-{[(2R)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]sulfonyl}benzoat (Beispiel 176), verdünnt in 5 mL Dioxan, wurden langsam 0,05 mL 6 N Salzsäure gegeben. Die entstandene Mischung wurde dann bei 45°C 2 h lang gerührt. Die rohe Mischung wurde im Vakuum eingeengt und dann durch präparative HPLC gereinigt. Die gereinigte Zwischenproduktverbindung wurde dann mit 0,8 mL 2 N Natriumhydroxid behandelt, und es wurde das Ganze 36 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde dann durch präparative HPLC gereinigt (0 bis 70% Acetonitril/0,1% aq TFA), um 6,5 mg Produkt als das Bis-TFA-Salz zu erhalten. MH+ = 469,3 (freie Base)
  • Beispiel 178 Herstellung von 2,2-Dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxan-7-yltrifluormethansulfonat
    Figure 01120001
  • Zu 2,4-Dihydroxybenzoesäure (Aldrich) (10,0 g, 64,9 mmol, 1,0 Äq) wurden Trifluoressigsäure (80 mL), Trifluoressigsäureanhydrid (50 mL) und Aceton (10 mL) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 48 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat (100 mL) gewaschen, worauf mit Ethylacetat (3·100 mL) extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um 9,2 g Rohprodukt als gelben Feststoff zu ergeben.
  • Das Rohprodukt wurde mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,8 mL, 52,11 mmol, 1,1 Äq) in der Gegenwart von Pyridin (50 mL) bei 0°C 8 h lang behandelt. Die entstandene Mischung wurde dann mit destilliertem Wasser (100 mL) verdünnt, mit Ethylacetat (3·50 mL) extrahiert und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (60 mL) und Salzlösung (100 mL) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz-Chromatografie an einer Kieselgel-Säule (20 bis 40% Ethylacetat/Hexane) ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (8,3 g, 40%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 1,77 (s, 6H), GC-MS: 326 (M+), Retentionszeit: 7,557 min
  • Beispiel 179 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01130001
  • Unter Anwendung der in Beispiel 85 beschriebenen Verfahrensweise wurden die Verbindungen des Beispiels 178 und des Beispiels 81 gekuppelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. LC-MS: 421,4 (MH+-Boc), Retentionszeit: 1,54 min
  • Beispiel 180 Herstellung von 2-Hydroxy-4-[(2S)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure
    Figure 01130002
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 179, 0,07 g, 0,104 mmol, 1,0 Äq) in Tetrahydrofuran (3 mL) wurde 4 N Salzsäure in 1,4-Dioxan (2 mL) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde dann unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte HCl-Salz als weißen Feststoff (0,005 g, 10%). LC-MS: 421,4 (MH+), Retentionszeit: 1,54 min
  • Beispiel 181 Herstellung von Methyl-4-[(2S)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-hydroxybenzoat
    Figure 01140001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 179 in Methanol (10 mL) wurde Kaliumcarbonat (0,12 g) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (10 mL) gewaschen und mit Ethylacetat (3·10 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt als blassgelbes Öl zu ergeben (0,68 g, 94%). LC-MS: 649,8 (MH+), Retentionszeit: 3,80 min
  • Beispiel 182 Herstellung von Methyl-4-[(2S)-2-({(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutoxybenzoat
    Figure 01140002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 181 (0,097 g, 0,0015 mmol, 1,0 Äq) in N,N-Dimethylformamid (0,5 mL) wurden 1-Jod-2-methylpropan (0,10 mL) und Kaliumcarbonat (0,10 g) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 60°C 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit destilliertem Wasser (2 mL) verdünnt und mit Ethylacetat (3·2 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt als klares Öl zu ergeben (0,076 g, 74%). LC-MS: 705,3 (MH+), Retentionszeit: 4,01 min
  • Beispiel 183 Herstellung von 4-[(2S)-2-[{[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutoxybenzoesäure
    Figure 01150001
  • Zu einer Lösung der Verbindung des Beispiels 182 (0,076 g, 0,11 mmol, 1,0 Äq) in Methanol (1,0 mL) wurde 1 M Lithiumhydroxid (1,0 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat (3·2 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu diesem Rohprodukt wurde 4 N Salzsäure in 1,4-Dioxan (1,5 mL) gegeben, worauf die Mischung 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die entstandene Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte HCl-Salz als weißen Feststoff (15,7 mg, 26 a). LC-MS: 477,2 (MH+), Retentionszeit: 1,97 min
  • Unter Anwendung der in Beispielen 182 und 183 beschriebenen Vorgehensweise wurden die folgenden analogen Verbindungen hergestellt:
  • Tabelle 7
    Figure 01160001
  • Beispiel 189 Herstellung von Phenylmethyl-4-brom-2-fluorbenzoat
    Figure 01160002
  • Benzylbromid (0,86 g, 5,0 mmol, 1,1 Äq) wurde als solches zu einer Lösung von 4-Brom-2-fluorbenzoesäure (1,0 g, 4,6 mmol) und von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (1,36 mL, 9,2 mmol, 2,0 Äq) in wasserfreiem Acetonitril (20 mL) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 lang gerührt, bevor das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit Ether verdünnt, worauf das Ganze mit Wasser, gesättig tem wässrigen Natriumbicarbonat, gesättigtem wässrigen Ammoniumchlorid und mit Salzlösung gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben, das beim Stehen zu langen Nadeln kristallisierte (1,4 g, 99%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,82 (t, 1H), 7,42–7,31 (m, 7H), 5,35 (s, 2H); GC/MS: m/z = 308/310 (M+ und M+2)
  • Beispiel 190 Herstellung von Phenylmethyl-4-brom-2-(phenyloxy)benzoat
    Figure 01170001
  • Phenylmethyl-4-brom-2-fluorbenzoat (Beispiel 189, 260 mg, 0,84 mmol) wurden mit Phenol (160 mg, 1,68 mmol, 2,0 Äq) und mit festem Kaliumcarbonat (580 mg, 4,21 mmol, 5,0 Äq) in wasserfreiem N,N-Dimethylformamid zusammengebracht und bei 85°C 5 h lang erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit frischem Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung (4 Mal) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um ein rohes Öl zu ergeben. Das rohe Öl wurde durch Blitz-Chromatografie an Kieselgel, eluiert mit 95 : 5 Hexanen/Ether, gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte (110 mg, 34%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,84 (d, 1H), 7,39–7,27 (m, 7H), 7,17–7,10 (m, 1H), 6,98–6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,30 (s, 2H); Rf = 0,51 (4 : 1 Hexane/Diethylether)
  • Beispiel 191 Herstellung von Phenylmethyl-{(2R)-2-[{[(2R)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-(phenyloxy)benzoat
    Figure 01170002
  • Argon-Gas wurde durch eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 81 (160 mg, 0,25 mmol) in Toluol (5 mL), Dioxan (1 mL) und von wässrigem Na2CO3 (0,5 mL einer 2,0 M Lösung) 10 min lang geleitet. Pd(dppf)Cl2 (20 mg, 0,025 mmol, 0,1 Äq) und Phenylmethyl-4-brom-2-(phenyloxy)benzoat (Beispiel 190, 110 mg, 0,27 mmol, 1,1 Äq) wurden zugegeben, worauf Argon durch die Mischung weitere 5 min lang geleitet wurde, bevor das Ganze bei 85°C 3 h lang kräftig gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und durch eine Schicht aus Celite® mittels Ethylacetat filtriert. Das Filtrat wurde in einen Scheidetrichter übertragen, wo die Wasser-Schicht abgetrennt wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum zu einem rohen Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Blitz-Chromatografie an Kieselgel, eluiert an einem Gradient von 100 : 0 bis 70 : 30 Hexanen/Ethylacetat, gereinigt, um die Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben (69 mg, 34%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8,58–8,47 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27–7,20 (m, 10H), 7,17–7,12 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11–4,90 (m, 1H), 4,21–4,03 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,63–3,54 (m, 1H), 3,42–3,14 (m, 2H), 2,81–2,70 (m, 2H), 1,98–1,89 (m, 1H), 1,68–1,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), –0,01 (s, 3H), –0,018 (s, 3H); MS: m/z = 801,2 (MH+)
  • Beispiel 192 Herstellung von 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(phenyloxy)benzoesäure
    Figure 01180001
  • Phenylmethyl-4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimethylethyl)(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]{[(1,1-dimethylethyl)oxy]carbonyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-(phenyloxy)benzoat (Beispiel 191, 69 mg, 0,086 mmol) wurde über einer Suspension aus 10% Pd/C (7 mg) in Ethanol (5 mL) unter einer Wasserstoff-Atmosphäre 15 h lang gerührt. Die Feststoffe wurden durch Celite® abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Die Carbonsäure-Zwischenproduktverbindung wurde als farbloses Öl gesammelt (25 mg, 41%): 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 8,66–8,58 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58–7,54 (m, 2H), 7,51–7,41 (m, 2H), 7,37–7,34 (m, 2H), 7,21–7,16 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,27–5,15 (m, 1H), 4,38–4,31 (m, 1H), 3,86–3,54 (m, 4H), 2,96–2,90 (m, 2H), 2,13–2,00 (m, 1H), 1,87–1,75 (m, 1H), 1,56 (d, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (d, 3H), 0,00 (s, 3H). Die Carbonsäure-Zwischenproduktverbindung (25 mg, 0,04 mmol) wurde in einem Überschuss von 4 M HCl in Dioxan bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden durch Rotationsverdampfen beseitigt, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen. Nach Trocknung unter Vakuum wurde die Titelverbindung als das Dihydrochlorid-Salz gesammelt (16 mg, 80%): 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 9,04 (breites s, 1H), 8,89 (breites s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38–7,33 (m, 4H); 7,14–7,08 (m, 2H), 6,98 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,76–3,55 (m, 5H), 3,52–3,35 (m, 2H), 2,99–2,85 (m, 2H), 2,18–2,11 (m, 1H); 1,85–1,75 (m, 1H); MS: m/z = 497,2 (MH+ der freien Base)
  • Unter Anwendung der oben für die Beispiele 190 bis 192 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 8
    Figure 01190001
  • Beispiel 199 Herstellung von t-Butylbenzyl-{[(2S)-6-brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01200001
  • Zu einer Lösung von N-Benzyl-[(2R)-6-brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanamin (Beispiel 217, 20,0 g, 60,2 mmol, 1,0 Äq) in Tetrahydrofuran (200 mL) wurde Di-t-butylcarbonat (14,45 g, 66,22 mmol, 1,1 Äq) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und dann mit destilliertem Wasser (100 mL) gelöscht. Die entstandene Mischung wurde mit Ethylacetat (3·50 mL) extrahiert und mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 mL) und Salzlösung (80 mL) gewaschen. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Kieselgel filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt als farbloses Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde (25 g, 100%).
  • Beispiel 200 Herstellung von t-Butylbenzyl-{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01200002
  • Zu einer entgasten Lösung der Verbindung aus Beispiel 199 (15,0 g, 57,24 mmol, 1,0 Äq) in Dimethylsulfoxid (120 mL) wurden Bis(pinacolato)diboron (15,0 g, 57,24 mmol, 1,0 Äq), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen)palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (1,46 g, 1,72 mmol, 0,03 Äq) und Kaliumacetat (17,0 g, 171,72 mmol, 3,0 Äq) unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 85°C unter der Argon-Atmosphäre 24 h lang erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Kieselgel filtriert. Die Filtrate wurden mit Diethylether (3·100 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat (50 mL) und Salzlösung (80 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Kieselgel filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz-Chromatografie an einer Kieselgel-Säule (5 bis 10% Ethylacet/Hexane) ergab das gewünschte Produkt als gelbes Öl (13,5 g, 81%). LC-MS: 479,9 (MH+), Retentionszeit: 4,41 min
  • Beispiel 201 Herstellung von t-Butylbenzyl-{[(2R)-6-(2,2-dimethyl-4-oxo-4H-1,3-benzodioxan-7-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01210001
  • Unter Anwendung der in Beispiel 85 beschriebenen Verfahrensweise wurden die Verbindungen aus Beispiel 200 und aus Beispiel 178 gekuppelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben. LC-MS: 529,9 (MH+), Retentionszeit: 4,36 min
  • Beispiel 202 Herstellung von Methyl-4-((2R)-2-{[benzyl(t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)-2-hydroxybenzoat
    Figure 01210002
  • Unter Anwendung der in Beispiel 181 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung hergestellt. LC-MS: 503,7 (MH+), Retentionszeit: 4,51 min
  • Beispiel 203 Herstellung von Methyl-4-((2R)-2-{[benzyl(t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)-2-{[(trifluormethyl)sulfonyl)oxy}benzoat
    Figure 01210003
  • Unter Anwendung der in Beispiel 12 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Verbindung aus Beispiel 202 in die Titelverbindung überführt. LC-MS: 635,6 (MH+), Retentionszeit: 4,48 min
  • Beispiel 204 Herstellung von Methyl-5-{(2R)-2-[(benzylamino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat
    Figure 01220001
  • Zu einer entgasten Lösung der Verbindung aus Beispiel 203 (0,31 g, 0,49 mmol, 1,0 Äq) in Toluol (1,0 mL) wurden 4-Methylphenylboronsäure (0,10 g, 0,73 mmol, 1,5 Äq), Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (0,028 g, 0,034 mmol, 0,07 Äq) und 2 M Natriumcarbonat (2,4 mL, 4,88 mmol, 10,0 Äq) unter einer Argon-Atmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 80°C unter der Argon-Atmosphäre 18 h lang erhitzt. Die Mischung wurde mit destilliertem Wasser (3 mL) verdünnt und mit Diethylether (3·2 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde dann mit 4 N Salzsäure (1,0 mL) in Tetrahydrofuran (3 mL) behandelt und bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte Produkt als klares Öl (0,18 g, 77%). LC-MS: 578,0 (MH+), Retentionszeit: 4,63 min
  • Beispiel 205 Herstellung von 6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]aminomethyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure
    Figure 01220002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 204 (0,18 g, 0,38 mmol, 1,0 Äq) in Isopropanol (4,0 mL) wurden die Verbindung aus Beispiel 1 (0,09 g, 0,57 mmol, 1,5 Äq) und Kaliumcarbonat (0,16 g, 1,13 mmol, 3,0 Äq) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 95°C 16 h lang erhitzt. Die Mischung wurde mit destilliertem Wasser (6 mL) verdünnt und mit Ethylacetat (3·6 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung durch HPLC ergab die Zwischenproduktverbindung als farbloses Öl. Die reine Zwischenproduktverbindung wurde dann mit 1 M Lithiumhydroxid (1,0 mL) in der Gegenwart von Methanol (2,0 mL) behandelt und bei 80°C 15 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit 1 N Salzsäure neutralisiert und dann mit Ethylacetat (3·2 mL) extrahiert. Die Extrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Zu diesem Rohprodukt in Methanol (1 mL) wurden Palladiumhydroxid (0,04 g) und Ammoniumformiat (0,045 g) unter einer Argon-Atmosphäre gegeben, und die Mischung wurde bei 65°C 14 h lang gerührt. Die entstandene Mischung wurde durch Celite filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Reinigung durch HPLC ergab das gewünschte TFA-Salz als weißen Feststoff (10 mg, 10%).
    LC-MS: 585,3 (MH+), Retionszeit: 2,35 min
  • Beispiel 206 Herstellung von Methyl-4-(benzyloxy)-2-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat
    Figure 01230001
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-benzyloxy-2-hydroxybenzoat (5,34 g, 21 mmol) und von Pyridin (2,5 g, 31,5 mmol) in Dichlormethan (100 mL) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (8,17 g, 29 mmol) langsam gegeben. Die entstandene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit 1 N HCl und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 4,3 g gelben Feststoff zu ergeben. (53% Ausbeute). 1H-NMR, Chloroform-d, δ: 4,01 (d, 3H), 5,17 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,30–7,41 (m, 5H), 8,10 (t, 1H); Rf = 0,37 Ethylacetat/Hexan (1/9)
  • Beispiel 207 Herstellung von Methyl-4-(benzyloxy)-2-isobutylbenzoat
    Figure 01230002
  • Zu kondensiertem flüssigen 2-Methyl-1-propen in THF (10 mL) bei –78°C wurde 0,5 M 9-BBN (3 mL, 1,5 mmol) gegeben, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur unter Rühren erwärmt. Die Mischung wurde in einer Spritze zu einer entgasten Lösung gegeben, die die Verbindung aus Beispiel 206 (0,5 g, 1,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (82 mg, 0,1 mmol), K2CO3 (0,23 g, 1,7 mmol) und Wasser (2 mL) in DMF (21 mL) enthielt. Die entstandene Mischung wurde bei 60°C über Nacht erwärmt. Nach Beseitigung des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Chromatografie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben (0,11 g, 31% Ausbeute). 1H-NMR, Chloroform-d, δ: 0,85 (d, 6H), 1,75–1,80 (m, 1H), 2,88 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,71–6,80 (m, 2H), 7,30–7,41 (m, 5H), 7,90 (d, 1H), Rf = 0,65, Ethylacetat/Hexan (1/9)
  • Beispiel 208 Herstellung von Methyl-4-(hydroxy)-2-isobutylbenzoat
    Figure 01240001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 207 (0,8 g, 2,6 mmol) wurde mit 10% Pd-C in MeOH (30 mL) über Nacht hydriert. Die Mischung wurde durch Celite® geleitet und zu einem gelben Rückstand eingeengt (0,5 g, 89% Ausbeute). 1H-NMR, Chloroform-d, δ: 0,90 (d, 6H), 1,82–1,90 (m, 1H), 2,89 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,73–6,80 (m, 2H), 7,88 (d, 1H); Rf = 0,41, Ethylacetat/Hexan (4/6)
  • Beispiel 209 Herstellung von Methyl-2-isobutyl-4-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}benzoat
    Figure 01240002
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 198 (0,5 g, 2,4 mmol) und von Pyridin (0,21 g, 2,6 mmol) in Dichlormethan (50 mL) wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,75 g, 2,6 mmol) langsam gegeben. Die entstandene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit 1 N HCl und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 0,51 g gelben Feststoff zu ergeben (64% Ausbeute). Rf = 0,63, Ethylacetat/Hexan (1/9)
  • Beispiel 210 Herstellung von Methyl-4-{(2S)-2-[(4S)-4-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-(3-pyridinyl)butyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-2-isobutylbenzoat
    Figure 01250001
  • Die Reaktionsmischung der Verbindung aus Beispiel 81 (1,3 g, 2,1 mmol), der Verbindung aus Beispiel 209 (0,7 g, 2,1 mmol) und aus Kaliumcarbonat (0,9 g, 6,3 mmol) in Toluol (20 mL) wurde mit Ar 5 min lang gespült, worauf Pd(PPh3)4 schnell zur Reaktionsmischung gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 45°C am Rückfluss erwärmt. Nach Beseitigung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohprodukt durch Kieselgel-Chromatografie gereinigt, um 0,32 g weißen Feststoff in 23%iger Ausbeute zu ergeben. Rf = 0,63, Ethylacetat/Hexan 3/7); MS: m/z (M + 1) = 690,43
  • Beispiel 211 Herstellung von 4-((2R)-2-({((2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutylbenzoesäure
    Figure 01250002
  • Die Verbindung aus Beispiel 210 (0,3 g, 0,4 mmol) wurde in 4,0 M HCl in Dioxan (30 mL) über Nacht gerührt. Nach Beseitigung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in MeOH-THF (1 : 1) (26 mL) gelöst. NaOH (0,6 g) und Wasser (3 mL) wurden zur Lösung gegeben, und es wurde das Ganze 3 h lang am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung der Reaktion auf Raumtemperatur wurde 2 N HCl bis pH = 3 zugegeben. Ein weißer Feststoff wurde gebildet und filtriert, um den weißen Feststoff zu sammeln. Der Feststoff wurde mit HPLC gereinigt, um 0,15 g gelben Feststoff zu ergeben (50% Ausbeute). 1H-NMR, Methanol-d4, δ: 0,93 (d, 2H), 1,81–1,91 (m, 2H), 2,20–2,25 (m, 1H), 2,91–3,08 (m, 4H), 3,35–3,41 (m, 4H), 4,53 (t, 1H), 5,43 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,43–7,50 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,0 (s, 1H); Rf = 0,21, Methanol/Dichlormethan (2/8); MS: m/z (M + 1) = 461,30
  • Beispiel 212 Herstellung von Methyl-4-(benzyloxy)-2-(2-phenylethyl)benzoat
    Figure 01260001
  • Zu einer Lösung von Styrol in THF (50 mL), wurde 9-BBN langsam gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde 5 min lang entgast, worauf die Verbindung des Beispiels 206, Pd(dppf)Cl2 und Et3N auf 1 Mal zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde am Rückfluss 3 bis 4 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H2O (100 mL/50 mL) verteilt, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2·100 mL) extrahiert. Das organische Lösungsmittel wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt, um 0,40 g der gewünschten Verbindung zu ergeben (25%). 1H-NMR (MeOH-d4, δ ppm): 8,10–8,18 (m, 2H), 10,28–10,32 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,11–7,18 (m, 2H), 7,10–7,31 (m, 10H; 8,20–8,91 (m, 2H), 8,01 (d, 1H); Rf = 0,51 (CH2Cl2 : MeOH = 95 : 5)
  • Beispiel 213 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(2-phenylethyl)benzoesäure
    Figure 01260002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 208 bis 211 angegebenen Verfahrensweisen wurde die Verbindung aus Beispiel 212 in die Titelverbindung überführt. MS [M + H]+ = 508,2, Rf = 0,24 (CH2Cl2 : MeOH = 95 : 5); 1H-NMR (MeOD-d4, δ ppm): 1,64 (2H, d); 1,73–1,85 (1H, m), 2,07–2,10 (1H, m), 2,90–2,96 (2H, m), 3,31 (2H, d), 3,36–3,56 (4H, m), 4,47 (1H, m), 5,38 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 7,13–7,46 (9H, m), 7,87 (1H, d), 8,03–8,05 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,82 (1H, breites s), 8,95 (1H, breites s)
  • Beispiel 214 Herstellung von Methyl-4-{2-[(2S)-2-[{(t-butoxycarbonyl)[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl]benzoat
    Figure 01270001
  • Unter Anwendung der in Beispiel 212 angegebenen Verfahrensweise wurde Methyl-4-vinylbenzoat mit 9-BBN hydroboratiert und mit der Verbindung des Beispiels 38 gekuppelt, um die Titelverbindung zu ergeben. MS [M + H] = 661,4, Rf = 0,43 (Hex : EtOAc = 2 : 1); 1H-NMR (CDCl3, δ ppm): 0,12 (s, 6H), 0,67–0,72 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,55–1,59 (m, 1H), 1,81–1,95 (m, 2H), 2,68–2,93 (m, 5H), 3,15–3,72 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,01–4,21 (m, 1H), 4,91–5,02 (m, 1H), 6,55–6,60 (m, 1H), 6,70–6,78 (m, 2H), 7,25–7,38 (m, 3H), 7,60–7,73 (m, 1H), 7,83–7,92 (m, 2H), 8,41–8,58 (m, 2H)
  • Beispiel 215 Herstellung von 4-{2-[(2S)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure
    Figure 01270002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 208 bis 211 angegebenen Verfahrensweisen wurde die Verbindung aus Beispiel 214 in die Titelverbindung überführt. MS [M + H]+ = 432,2, Rf = 0,5 (CH2Cl2 : MeOH = 7,3); 1H-NMR (MeOH-d4, δ ppm): 1,66–1,80 (1H, m); 2,01–2,12 (1H, m), 2,82–2,92 (6H, m), 3,18–3,30 (6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 6,85–6,88 (2H, m), 7,16 (2H, d), 7,48 (1H, dd), 7,84 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s)
  • Beispiel 216 Herstellung von 3-{2-[(2S)-2-[{[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure
    Figure 01280001
  • Unter Anwendung der in Beispielen 208 bis 211 angegebenen Verfahrensweisen wurde die Verbindung des Beispiel 215 in die Titelverbindung überführt. MS[M + H]+ = 432,2, Rf = 0,5 (CH2Cl2 : MeOH = 7,3); 1H-NMR (MeOH-d4, δ ppm): 1,66–1,80 (1H, m); 1,99–2,12 (1H, m), 2,80–2,92 (6H, m), 3,18–3,30 (6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 6,85–6,88 (2H, m), 7,15–7,17 (2H, m), 7,46 (1H, dd), 7,81–7,85 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s)
  • Beispiel 217 Herstellung von N-Benzyl-N-{[(2R)-6-brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amin
    Figure 01280002
  • In einem 30 L Reaktionsgefäß wurde N-Benzyl-[(2R)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methanamin-Hydrobromid (2173 g, 6,5 Mol, 1,0 Äq) in 11,4 L Ameisensäure suspendiert. Die Suspension wurde bei 16°C gekühlt, worauf Brom (1071 g, 6,7 Mol, 1,03 Äq) über 60 min zugegeben wurde, und es wurde die Reaktionstemperatur zwischen 15 und 16°C gehalten. Nach 70 min zeigte eine HPLC-Probe an, dass die Reaktion beendet war. Zur Reaktionsmischung wurden dann 15,6 L Wasser gegeben (die Temperatur stieg auf 21°C an). Die helle Reaktionsmischung wurde dann 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt filtriert und mit 3,9 L Wasser gewaschen wurde. Die 3,14 kg des hellgraunen feuchten Produkts wurden dann in 9,75 L Dichlormethan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 13 L 1 M NaHCO3 gegeben. Eine Schäumung setzte ein, und die Suspension wurde eine biphasige Lösung. Die wässrige Phase wurde abgetrennt (14,5 L; pH = 8), und die organische Phase wurde mit 6,5 L Wasser gewaschen. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde bei 45°C eingedampft, um 1820 g N-Benzyl-N-{[(2R)-6-brom-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amin zu ergeben.
  • Beispiel 218 Herstellung von 4-Brom-N-(2pyrimidinyl)benzolsulfonamid
    Figure 01290001
  • Eine Mischung aus 4-Brombenzolsulfonylchlorid (3,0 g, 11,74 mmol) und aus 2-Aminopyrimidin (1,17 g, 12,3 mmol, 1,05 Äq) in wasserfreiem Pyridin (23 mL) wurde bei 50°C 17 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 N wässriger Salzsäure (100 mL) gelöscht, und die entstandene Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (2·150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (1·100 mL) und mit Salzlösung (1·100 mL) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Umkristallisation aus Ethylacetat-Dichlormethan ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (2,95 g, 80%). LC-MS (ES-MH+ = 314/316); TLC (Rf = 0,42, 75% Ethylacetat-Hexan).
  • Unter Anwendung der in Beispiel 208 angegebenen Verfahrensweise und der entsprechenden Amine und Sulfonylchloride wurden die folgenden Sulfonamide hergestellt:
  • Tabelle 9
    Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Beispiel 247 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl)dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl[((2R)-6-{4-[(2-pyrimidinylamino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 01320001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 81 (1,08 g, 1,73 mmol) in Toulol (10 mL) und in Ethanol (10 mL) wurde mit Argon 10 min entgast. Danach wurden die Verbindung aus Beispiel 218 (815 mg, 2,59 mmol) und dann der [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Komplex mit Dichlormethan (1 : 1) (98 mg, 0,12 mmol) und 2 M wässriges Na2CO3 (8,5 mL) zugegeben. Durch die Reaktionsmischung wurde Argon weitere 10 min lang geleitet, und es wurde das Ganze dann bei 80°C über Nacht erhitzt. Die Rückstandsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde auf Silica aufgebracht. Das mit Silica überzogene Produkt wurde durch MPLC (Biotage) mit 30–100% Ethylacetat in Hexanen und dann mit 2% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 796 mg (1,09 mmol, 63%) Produkt zu ergeben. LC-MS (ES MH+ = 732, Rt = 3,27 min); TLC (Rf = 0,31, 100% Ethylacetat)
  • Beispiel 248 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl[((2R)-6-{-[(2-pyrimidinylamino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 01320002
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 247 (796 mg, 1,09 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wurde einer 1,0 M Lösung von Tetrabutylammonium fluorid in Tetrahydrofuran (4,4 mL, 4,40 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Danach wurde das Produkt auf Silica aufgebracht, bei verringertem Druck eingeengt und durch MPLC (Biotage) mit 2 bis 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt, um 650 mg (1,05 mmol, 96% des gewünschten Produkts zu ergeben. TLC (Rf = 0,13, 100% Ethylacetat)
  • Beispiel 249 Verfahren A: Herstellung von 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid
    Figure 01330001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 248 (1,32 g, 2,13 mmol) in Ethylacetat (20 mL) und in Methylenchlorid (2 mL) wurde mit 4 N HCl in 1,4-Dioxan (5,5 mL, 22,0 mmol) behandelt. Es bildete sich eine Suspension, die bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Diethylether verdünnt und abgegossen. Der Feststoff wurde mehrmals mit Diethylether gespült und am Hochvakuum getrocknet, um 1,13 g (1,80 mmol, 85%) Produkt als das Hydrochlorid-Salz zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD-d6) δ: 9,04 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 5,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46–7,42 (m, 2H), 7,02–6,96 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 3,0 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,62–3,35 (m; 4H), 3,02–2,94 (m, 2H), 2,21–2,14 (m, 1H), 1,87–1,80 (m, 1H); LC-MS (ES MH+ = 518), Rt = 1,05 min
  • Verfahren B: Herstellung von 4-[(2S)-2-[{[2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid
    Figure 01330002
  • Ausgehend von der (2S)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, Verfahren B) und von 2-Amino-1-(3-pyridinyl)ethanol-Dihydrochlorid und unter Anwendung der in Beispielen 247 bis 248 beschriebenen Verfahrensweisen und des obigen Verfahrens A wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (CD3OD) δ: 9,10 (s, 1H), 8,93–8,85 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23–8,17 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,12–7,08 (m, 1H), 7,06–7,01 (m, 1H), 5,58–5,53 (m, 1H), 4,60–4,52 (m, 1H), 3,75–3,50 (m, 3H), 3,52–3,41 (m, 1H), 3,08–2,88 (m, 2H), 2,22–2,18 (m, 1H), 1,90–1,75 (m, 1H). LC-MS: m/z = 518,2 (MH+), Rt = 0,71 min
  • Unter Anwendung der in Beispielen 247 und 248 beschriebenen Verfahrensweisen und der in Beispielen 218 bis 246 beschriebenen Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Tabelle 10
    Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Beispiel 281 t-Butyl-{(2S)-6-[3-(aminosulfonyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}methyl-[(2R)-2-{[t-butyl(diemthyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]-carbamat
    Figure 01380001
  • Die Lösung aus Na2CO3 (2 N, 6 mL), Toluol (6 mL) und Ethanol (6 mL) wurde 10 min lang entgast. Dann wurden die Verbindung aus Beispiel 81 (1001 mg, 1,62 mmol), 3-Brombenzolsulfonamid (458 mg, 1,94 mmol) und PdCl2(dppf) (132 mg, 0,16 mmol) zur obigen Lösung gegeben, und es wurde das Ganze weitere 5 min lang entgast. Dann wurde die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluss erwärmt. Danach wurde sie abgekühlt und in Wasser gegossen, worauf mit EtOAc extrahiert wurde. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Chromatografie mit 20 bis ca. 30% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung (670 mg) als blassgelbes Öl. ESLC-MS: m/z = 654 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4): 8,576–8,451 (m, 2H), 8,077 (s, 1H), 7,906~7,752 (m, 3H), 7,565 (t, 1H), 7,459 (m, 1H), 7,383 (m, 2H), 6,813 (d, 1H), 5,185~5,050 (m, 1H), 4,251 (t, 1H), 3,772~3,348 (m, 4H), 2,879 (m, 2H), 2,045 (m, 1H), 1,741 (m, 1H), 1,447 (d, 9H), 0,897 (s, 9H), 0,083 (s, 3H), –0,102 (s, 3H)
  • Beispiel 282 t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2S)-6-(3-{[(methoxyacetyl)amino]sulfonyl}phenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01380002
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 281 (60 mg, 0,091 mmol), von Methoxyessigsäure (13 mg, 0,13 mmol), EDCI (26 mg, 0,14 mmol) und von DMAP (11 mg, 0,091 mmol) in CH2Cl2 (1,5 mL) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und das Rohprodukt wurde durch eine präparative TLC-Platte mit CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (90 : 15 : 2) gereinigt, um das Produkt zu erhalten (60 mg). ESLC-MS: m/z = 725 (MH+); 1H-NMR (MeOH-d4): 8,566~8,439 (m, 2H), 8,077 (s, 1H), 7,889~7,780 (m, 1H), 7,675 (m, 1H), 7,453 (m, 2H), 7,313 (m, 2H), 6,767 (d, 1H), 5,180~5,035 (m, 1H), 4,220 (s, b, 1H), 3,907 (s, 2H), 3,760~3,333 (m, 4H), 2,835 (m, 2H), 2,041 (m, 1H), 1,711 (m, 1H), 1,445 (d, 9H), 0,892 (s, 9H), 0,076 (s, 3H), –0,109 (s, 3H)
  • Beispiel 283 3-[(2S)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(methoxyacetyl)benzolsulfonamid
    Figure 01390001
  • Unter Anwendung der in Beispiel 249 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung hergestellt. ESLC-MS: m/z = 512 (MH+), HPLC-Retentionszeit = 1,53 min
  • Unter Anwendung der in Beispielen 281 bis 283 beschriebenen Verfahrensweisen wurden die unten angegebenen Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Tabelle 11
    Figure 01390002
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Beispiel 306 Herstellung von 1-(4-Bromphenyl)-2-[(phenyl)sulfonyl]ethan-1-on
    Figure 01420002
  • Zu Benzolsulfonylchlorid (0,5 mL, 3,92 mmol) in 4 : 1 V/V Tetrahydrofuran-Wasser (20 mL) wurden pulverisiertes Zink (282 mg, 4,31 mmol, 1,1 Äq) und dann 4-Bromphenacetylbromid (1,31 g, 4,70 mmol, 1,2 Äq) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 17 h lang gerührt. Das flüchtige Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser gegossen. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (2·150 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (1·100 mL) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit MPLC (Biotage), eluiert mit 5 : 1 V/V Hexan-Ethylacetat, gereinigt. Kristallisation aus Dichlormethan-Hexan ergab das gewünschte Produkt als weißen flaumigen Feststoff (486 mg, 36,6% Ausbeute). MS LC-MS (ES MH+ = 340); TLC (Rf = 0,30, 25% Ethylacetat-Hexan)
  • Beispiel 307 Herstellung t-Butyl-((2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl-[((2R)-6-{4-[(phenylsulfonyl)acetyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 01430001
  • Die Verfahrensweise war analog zu der in Beispiel 247 beschriebenen, mit der Ausnahme, dass 1-(4-Bromphenyl)-2-[(phenyl)sulfonyl]ethan-1-on anstatt 4-Brom-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid eingesetzt wurde. TLC (Rf = 0,16, 40% Ethylacetat-Hexan); LC-MS (ES MH+ = 757), Rt = 3,70 min
  • Beispiel 308 Herstellung von 1-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-(phenylsulfonyl)ethanon-Dihydrochlorid
    Figure 01430002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 248 und 249 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (CD3OD-d6) δ: 9,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15–8,08 (m, 2H), 7,92–7,41 (m, 10H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 2,9 Hz, 10, z Hz, 1H), 4,52 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,65–3,33 (m, 6H), 3,15–2,89 (m, 2H), 2,22–2,15 (m, 1H), 1,93–1,80 (m, 1H); LC-MS (ES MH+ = 543), Rt = 2,06
  • Unter Anwendung der in Beispielen 306 bis 308 beschriebenen Verfahrensweisen und unter Verwendung der entsprechenden Sulfonylchloride wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Tabelle 12
    Figure 01440001
  • Beispiel 312 Herstellung von 1-(3-Bromphenyl)-5-hydroxy-4-methyl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 01440002
  • Zu einer Suspension von 1-(3-Bromphenyl)hydrazin-Hydrochlorid (1,0 g, 4,47 mmol) in Ethanol (8,9 mL) wurde 2,0 M Natriumethoxid in Ethanol (0,77 mL, 9,84 mmol, 2,2 Äq) getropft. Diethyl-2-methylmalonat (0,85 mL, 4,92 mmol, 1,1 Äq) wurde dann zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C 16 h lang gerührt und dann mit 2 N wässriger Salzsäure (50 mL) gelöscht. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (3·50 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Reinigung mit MPLC (Biotage), eluiert mit 3 : 1 V/V Ethylacetat-Hexan, ergab das gewünschte Produkt als weißen Feststoff (125 mg, 0,46 mmol, 10,4% Ausbeute). MS LC-MS (ES MH+ = 269/271); TLC (Rf = 0,10, 50% Ethylacetat-Hexan)
  • Beispiel 313 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl({(2S)-6-[3-(4-hydroxy-4-methyl-3,5-dioxo-1-pyrazolidinyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}-methyl)carbamat
    Figure 01450001
  • Unter Anwendung der in Beispiel 247 beschriebenen Verfahrensweisen wurde die Verbindung aus Beispiel 312 in die Titelverbindung überführt. LC-MS (ES MH+ = 783); TLC (Rf = 0,19, 20% Methanol-Dichlormethan)
  • Beispiel 314 Herstellung von 4-Hydroxy-1-{3-[(2S)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-4-methyl-3,5-pyrazolidindion-Dihydrochlorid
    Figure 01450002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 248 und 249 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (CD3OD-d6) δ: 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,07 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (dt, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,49–7,41 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 10,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,65–3,35 (m, 4H), 3,13–2,95 (m, 3H), 2,19–2,14 (m, 1H), 1,87–1,75 (m, 1H), 1,70–1,64 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44–1,28 (m, 2H); LC-MS (ES MH+ = 489), Rt = 1,10 min
  • Beispiel 315 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl{[(2R)-6-(5-nitro-2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01450003
  • Die Verfahrensweise war analog zu der von Beispiel 247, mit der Ausnahme, dass Methyl-2-chlor-5-nitropyridin anstatt 3-Brom-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid eingesetzt wurde. LC-MS (ES MH+ = 621), Rt = 3,68 min; TLC (Rf = 0,05, 25% Ethylacetat-Hexan)
  • Beispiel 316 Herstellung von t-Butyl-[(2R)-6-(5-amino-2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl[(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl]carbamat
    Figure 01460001
  • In einen trockenen Kolben wurden unter Argon 10% Pd auf C (50 mg) und Ethanol (10 mL) und dann die Verbindung aus Beispiel 315 (700 mg, 1,13 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Wasserstoff (1 atm) über Nacht gerührt. TLC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig ablief. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Celite filtriert, worauf das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt wurde. Das Rohprodukt wurde dann durch MPLC (Biotage) mit 100% Ethylacetat gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (610 mg, 91%). LC-MS (ES MH+ = 591), Rt = 2,57 min; TLC (Rf = 0,27, 100% Ethylacetat)
  • Beispiel 317 Herstellung von (1R)-2-({[(2R)-6-(5-Amino-2-pyridinyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-(3-pyridinyl)ethanol-Tetrahydrochlorid
    Figure 01460002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 248 und 249 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Titelverbindung hergestellt. 1H-NMR (CD3OD-d6) δ: 9,06 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,1 und 8,2 Hz, 1H), 7,96–7,91 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,6 Hz und 9,2 Hz, 1H), 7,60–7,56 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,75–3,36 (m, 4H), 3,13–2,92 (m, 2H), 2,26–2,20 (m, 1H), 1,91–1,84 (m, 1H), LC-MS (ES MH+ = 377), Rt = 0,70 min
  • Beispiel 318 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-(3-pyridinyl)ethyl[((2R)-6-{5-[(phenylsulfonyl)amino]-2-pyridinyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]carbamat
    Figure 01470001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 316 (80 mg, 0,135 mmol) und von Benzolsulfonylchlorid (41 mg, 0,233 mmol) in Pyridin (1,5 mL) wurde bei 50°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf Silica aufgebracht und durch MPLC (Biotage) mit 40 bis 70% Ethylacetat in Hexanen gereinigt, um das gewünschte Produkt zu ergeben (91 mg, 92%). LC-MS (ES MH+ = 731), Rt = 3,32 min, TLC: Rf = 0,25, 60% Ethylacetat in Hexanen
  • Beispiel 319 Herstellung von N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}benzolsulfonamid-Trihydrochlorid
    Figure 01470002
  • Unter Anwendung der in Beispielen 248 und 249 beschriebenen Verfahrensweise wurde die Verbindung aus Beispiel 318 in die Titelverbindung überführt. 1H-NMR (CD3OD-d6) δ: 9,05 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,7, 1H), 8,18–7,90 (m, 5H), 7,70–7,55 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,67–3,32 (m, 4H), 3,11–2,92 (m, 2H), 2,26–2,19 (m, 1H), 1,91–1,84 (m, 1H); LC-MS (ES MH+ = 517), Rt = 1,70 min
  • Unter Anwendung der in Beispielen 318 und 319 beschriebenen Verfahrensweisen und unter Verwendung der entsprechenden Acyl- oder Sulfonylchloride wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Tabelle 13
    Figure 01480001
  • Beispiel 324 Herstellung von 3-((1R-1-Hydroxy-2-{[((2R)-6-{3-[({[(4-methylphenyl)amino}carbonyl}amino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)pyridin-Hydrochlorid
    Figure 01480002
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 281 (45 mg) in Dichlorethan (10 mL) wurden Et3N (0,014 mL) und 4-Methylphenylisocyanat (0,013 mL) gegeben. Es wurde bei Raumtemperatur 2 bis 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Kombiblitz-Säulenchromatografie gereinigt, um die freie Base des gewünschten Produkts zu ergeben (27 mg, 50% Ausbeute). Das Material wurde mit HCl (4 M) in Dioxan behandelt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch präparative HPLC gereinigt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben. MS [M + H]+ = 573,21, Rf = 0,68 (CH2Cl2 : MeOH = 50 : 50); 1H-NMR (MeOH-d4, δ ppm): 2,25 (s, 3H), 2,85–3,08 (m, 2H), 3,38–3,67 (m, 6H), 4,50–4,54 (m, 1H), 5,45–5,47 (m, 1H), 7,04–7,07 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 7,42–7,45 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,10–8,20 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78–8,79 (m, 1H)
  • Unter Anwendung der in Beispielen 281 und 324 angegebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Tabelle 14
    Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Beispiel 341 Herstellung von 3,4-Dimethylphenyloxiran
    Figure 01520001
  • Die Verfahrensweise beruhte auf den von Brandes und Jacobsen (Tetrahedron Asym. 8: 3927, 1997) und von Kaufman (Syn. Commun. 23: 473, 1993) beschriebenen Verfahren. Eine Lösung von Trimethylsulfoniummethylsulfat (3,95 g, 0,021 Mol) in 8 mL Wasser wurde zu einer biphasigen Mischung aus 50% NaOH (20 mL), 3,4-Dimethylbenzaldehyd (1,34 g, 0,01 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (0,025 g, 0,0782 mmol) und von CH2Cl2 (26 mL) langsam gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 50°C 13 h lang erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde sorgfältig mit Salzlösung (50 mL) und mit Diethylether (3·70 mL) verdünnt und dann filtriert, um die Feststoffe zu beseitigen. Die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3·70 mL) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (50 mL) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt 3,4-Dimethylphenyloxiran als hellgelbes Öl zu ergeben (1,15 g, 78% Ausbeute). TLC: Rf = 0,9 (1 : 2 EtOAc/Hexan); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7,39 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,23 (s, 6H)
  • Beispiel 342 bis 354
  • Allgemeine Verfahrensweise zur Kupplung von Epoxiden (4-[(2R)-2-({[2-(3,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure)
  • Stufe 1: Kondensation des Chromanamins mit Epoxiden
  • In einem 8 mL Röhrchen mit Schraubverschlusskappe wurden 200 μL einer 0,5 M Lösung von 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-(R)-chroman-2-methylamin (Beispiel 19, freie Base, 0,01 mmol) und 200 μL der entsprechenden Epoxid-Lösung (im Handel erhältlich oder hergestellt wie in Beispiel 341, 0,01 mmol) dispergiert. Dioxan (500 μL) und Wasser (100 μL) wurden dann zu jedem Röhrchen gegeben, und die Mischung wurde bei 80°C unter Vermischung durch Schütteln im Kreis 2 Tage lang erhitzt. Nach Abkühlung der Mischung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck in eienm Mehrfach-Probenverdampfer (GeneVac) entfernt.
  • Stufe 2: Hydrolyse des Methylesters
  • Aus dem vorherigen Verfahren erhaltener Rückstand wurde in 1 mL 2 M Lithiumhydroxid-Lösung in 3 : 1 Methanol/Wasser bei 60°C über Nacht erwärmt. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden 1,1 mL Salzsäure (2 N) langsam zu jedem Röhrchen gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag im Röhrchen. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck in einem Mehrfach-Probenverdampfer (GeneVac) entfernt. Der Rückstand wurde in 1 mL MeOH gelöst und dann durch präparative Umkehrphasen-HPLC mit wässrigem MeCN, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure, als Eluierungsmittel gereinigt.
  • In einem typischen Beispiel wurden 6-(4-Methoxycarbonylphenyl)-(R)chroman-2-methylamin und 3,4-Dimethylphenyloxiran unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise zur Reaktion gebracht, um 4-[(2R)-2-({[2-(3,4-Dimethylphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure als das Trifluoracetat-Salz zu ergeben (17% Ausbeute). 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,95 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,15–7,00 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,30 (s, 4H), 2,95–2,80 (m, 2H), 2,10 (d, 6H), 1,70 (m, 1H); LC-MS: m/z = 432 (MH+), Retentionszeit = 2,19 min
  • Unter Anwendung der oben angegebenen Verfahrensweisen wurden die Verbindungen der Beispiele 342–354 hergestellt:
  • Tabelle 15
    Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Beispiel 355 Herstellung von (2R)-N-{(2R)-2-[6-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid
    Figure 01560001
  • Eine Reaktionsmischung, enthaltend (2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carbonsäure (Beispiel 7, 5,39 mmol, 1,0 Äq), (1R)-2-Amino-1-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethanol-Dihydrochlorid ( US 6,051,586 ) (6,47 mmol, 1,2 Äq), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDCI, 10,8 mmol, 2,0 Äq), 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (HOBT, 10,8 mmol, 2,0 Äq) und Triethylamin (16,2 mmol, 3,0 Äq), wurde in CH2Cl2 (30 mL) bei Raumtemperatur 10 h lang gerührt. Wasser wurde zur Reaktionsmischung gegeben, und die entstandene zweiphasige Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 40S Normalphase-Kieselgel-Säule, CH2Cl2 : MeOH = 100 : 4) gereinigt. Das Produkt wurde als blassgelber Schaum in 56%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 518,2, RT = 3,74 min
  • Beispiel 356 Herstellung von (1R)-1-[6-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-({[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol
    Figure 01560002
  • Zu einer Lösung von (2R)-N-{(2R)-2-[6-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-carboxamid (Beispiel 355, 7,67 mmol, 1 Äq) in THF (150 mL) wurde bei Raumtemperatur ein Boran-Methylsulfid-Komplex (2 M in THF, 38,4 mmol, 5,0 Äq) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 2 h lang am Rückfluss erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das überschüssige Boran wurde durch Zutropfen von EtOH (9 mL) und dann durch langsame Zugabe von 2 M HCl (40 mL) gelöscht. Die entstandene Mischung wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit 1 N NaOH basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 40S Normalphase-Kieselgel-Säule mit einem Gradient von 1 : 4 Hexanen : EtOAc bis 1 : 10 MeOH : EtOAc) gereinigt. Das Produkt wurde als blassgelbes Öl in 63%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 503,9, RT = 3,23 min
  • Beispiel 357 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01570001
  • Eine Reaktionsmischung, enthaltend (1R)-1-[6-(2,5-Dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-({[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)ethanol (Beispiel 356, 3,28 mmol, 1,0 Äq) und Di-t-butylcarbonat (3,44 mmol, 1,05 Äq) in THF (15 mL) wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt.
  • Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 40S Normalphase-Kieselgel-Säule, 2 : 1 Hexane : EtOAc) gereinigt. Das Produkt wurde als beiger Schaum in 80%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 603,9, RT = 4,43 min
  • Beispiel 358 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01570002
  • Eine Mischung aus t-Butyl-(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 357, 7,5 g, 12,4 mmol), TBDMSCl (2,25 g, 14,9 mmol) und aus Imidazol (2,10 g, 30,9 mmol) in DMF (10 mL) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 24 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in eine gesättigte NaHCO3-Lösung (50 mL) gegossen. Die Mischung wurde mit Ether (2 Mal mit 100 mL) extrahiert. Die Ether-Schicht wurde mit Wasser (50 mL) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen fast weißen Sirup, der durch Säulenchromatografie (Kieselgel, Hexane/Ethylacetat (5/1, V/V)) gereinigt wurde, worauf sich die gewünschte Verbindung als farbloses Öl ergab (6,5 g, 72%).
  • Beispiel 359 Herstellung von Ethyl-(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylat
    Figure 01580001
  • Eine Lösung von t-Butyl-(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 357, 1,72 mmol, 1,0 Äq) in EtOH (6,5 mL) wurde mit Pd(OAc)2 (0,09 mmol, 0,05 Äq) und mit Triethylamin (4,31 mmol, 2,5 Äq) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde kräftig gerührt und mit Argon entgast. Diese Suspension wurde erhitzt, um 18 h lang unter 1 Atmosphäre Kohlenmonoxid am Rückfluss gehalten zu werden. Die entstandene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch eine Celite®-Schicht filtriert, worauf mit mehr EtOH gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 40S Normalphase-Kieselgel-Säule mit einem Gradient von 8 : 1 bis 2 : 1 Hexanen : EtOAc) gereinigt. Das Produkt wurde als farbloses Öl mit 62%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 550,3, RT = 3,79 min
  • Beispiel 360 Herstellung von (2)-2-[((t-Butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure
    Figure 01590001
  • Eine Lösung aus Ethyl-(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2',5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carboxylat (Beispiel 359, 0,21 mmol, 1,0 Äq) und von 1 N NaOH (0,63 mmol, 3,0 Äq) in EtOH (2 mL) wurde 1,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der durch Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage 40S Normalphase-Kieselgel-Säule, 100 : 5 CH2Cl2 : MeOH) gereinigt wurde. Das Produkt wurde als weißer Schaum in 72%iger Ausbeute erhalten. MH+ = 522,3, RT = 3,11 min
  • Beispiel 361 Herstellung von Ethyl-N-({(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}carbonyl)glycinat
    Figure 01590002
  • Das Produkt wurde in 44%iger Ausbeute über eine Kupplungsreaktion zwischen (2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-carbonsäure (Beispiel 360) und Glycinethylester-Hydrochlorid unter Anwendung des für Beispiel 355 beschriebenen Verfahrens erhalten; MH+ = 607,3, RT = 3,18 min
  • Beispiel 362 Herstellung von N-{[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxlethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]carbonyl}glycin
    Figure 01600001
  • Eine Mischung aus Ethyl-N-({(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}carbonyl)glycinat (Beispiel 361, 0,08 mmol, 1,0 Äq) in EtOH/H2O (0,8 mL/0,2 mL) wurde mit 2 N HCl (0,42 mmol, 5,0 Äq) und dann mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (0,084 mmol, 10,0 Äq) behandelt. Die entstandene Reaktionsmischung wurde 18 h lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der braune Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Das Produkt wurde als TFR-Salz mit 15% Ausbeute erhalten. MH+ = 401,1, RT = 0,79 min
  • Unter Anwendung der für die Beispiele 361 und 362 oben beschriebenen Verfahrensweisen und unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 360 und der entsprechenden Aminosäureester als Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise hergestellt:
  • Tabelle 16
    Figure 01600002
  • Figure 01610001
  • Beispiel 370 Herstellung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat
    Figure 01610002
  • Das Produkt wurde aus t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl-{[(2R)-6-jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 358) gemäß dem für Beispiel 81 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 371 Herstellung von Methyl-4-{(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-{(t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoat
    Figure 01620001
  • Argon wurde durch eine Lösung von t-Butyl-(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl-{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}carbamat (Beispiel 370, 395 mg, 0,55 mmol) in Toluol (15 mL) in 1,4-Dioxan (3 mL) 10 min lang geleitet. Bis(diphenylphosphino)ferrocen-Palladium (40 mg) und Methyl-4-jodbenzoat (216 mg, 0,83 mmol) wurden zugegeben, und Argon wurde weitere 5 min lang durchgeleitet. 2 N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (3 mL, 6 mmol) wurde zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde 16 h lang erhitzt (85°C). Nach Abkühlung wurde die Mischung durch eine Schicht aus Kieselgel und Celite® mit Ethylacetat zur Spülung filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und dann durch Blitz-Chromatografie des Rückstands über Kieselgel mit 20% Ethylacetat/Hexanen gereinigt, um 276 mg (69%) des gewünschten Produkts zu ergeben. Das Produkt wies auf: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,65 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24–7,47 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 43,5, 5,5 Hz, 1H), 4,21–4,43 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,37–3,95 (m, 4H), 2,84–3,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03–2,18 (m, 1H), 1,74–1,91 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,4 Hz, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); Massenspektroskopie ergab m/z = 726,4 [M + H]+ (berechnete genaue Masse für C42H55N3O6Si = 725,4)
  • Unter Anwendung des oben für Beispiel 371 beschriebenen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen in ähnlicher Weise unter Verwendung der Verbindung aus Beispiel 81 und des entsprechenden Halobenzol-Ausgangsmaterials hergestellt:
  • Tabelle 17
    Figure 01630001
  • Beispiel 375 Herstellung von Methyl-4-{(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1-H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoat
    Figure 01630002
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-{(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-{[t-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]ethyl}-amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoat (Beispiel 371, 213 mg, 0,29 mmol) in THF (5 mL) wurde eine Lösung von 1 M Tetrabutylammoniumfluorid (0,59 mL, 0,59 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 60 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Blitz-Chromatografie des Rückstands über Kieselgel mit 40% Ethylacetat/Hexanen ergab 213 mg (92%) des gewünschten Produkts. Das Produkt wies auf: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,62 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31–7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,10–5,26 (m, 2H), 4,21–4,50 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,56–3,88 (m, 9H), 3,15–3,42 (m, 1H), 2,78–3,04 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,65–1,83 (m, 2H), 1,50 (s, 9H)
  • Beispiel 376 Herstellung von Methyl-3-{(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl]amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoat
    Figure 01640001
  • In ähnlicher Weise wie der für Beispiel 375 beschriebenen wurde die Titelverbindung aus der Verbindung des Beispiels 372 hergestellt und ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
  • Beispiel 377 Herstellung von Methyl-4-((2R)-2-{[[(2R)-2-(6-amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl](t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)benzoat
    Figure 01640002
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-{(2R)-2-[((t-butoxycarbonyl)-{(2R)-2-[6-(2,5-dimethyl-1H-pyrrol-1-yl)-3-pyridinyl]-2-hydroxyethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}benzoat (Beispiel 375, 162 mg, 0,26 mmol) in Ethanol (4 mL) wurden Hydroxylamin-Monohydrat (182 mg, 2,65 mmol) und 2 N wässriges Kaliumhydroxid (0,66 mL, 1,32 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 70 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Blitz-Chromatografie des Rückstands mit 10% Methanol/Ethylacetat ergab 80 mg (43%) des gewünschten Produkts, das noch Spuren von Verunreinigungen enthielt. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung herangezogen. Massenspektroskopie ergab m/z = 534,3 [M + H]+ (berechnete genaue Masse für C30H35N3O6 = 533,3)
  • Unter Anwendung des für Beispiel 377 oben beschriebenen Verfahrens und Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 18
    Figure 01650001
  • Beispiel 381 Herstellung von Methyl-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat
    Figure 01660001
  • Methyl-4-((2R)-2-{[[(2R)-2-(6-amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl](t-butoxycarbonyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)benzoat (Bei-spiel 377, 80 mg, 0,15 mmol) wurde zu 4 M Salzsäure in Dioxan (3 mL, 12 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präp. HPLC gereinigt, was 40 mg (62%) des gewünschten Produkts ergab. Das Produkt wies auf: 1H-NMR (CD3OD) δ: 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89–8,03 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42–7,49 (m, 2H), 6,95–7,07 (m, 2H), 5,02–5,10 (m, 1H), 4,24–4,52 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,20–3,52 (m, 4H), 2,81–3,04 (m, 2H), 2,11–2,24 (m, 1H), 1,74–1,92 (m, 1H); Massenspektrometrie ergab m/z = 434,2 [M + H]+ (berechnete genaue Masse für C25H27N3O4 = 433,2)
  • Unter Anwendung des für Beispiel 381 oben beschriebenen Verfahrens und Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 19
    Figure 01660002
  • Beispiel 385 Herstellung von 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure
    Figure 01670001
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoat (Beispiel 381, 40 mg, 0,1 mmol) in THF (2 mL) und Methanol (2 mL) wurde 2 M wässriges Lithiumhydroxid (0,5 mL, 1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Präp. HPLC des Rückstands ergab 10,8 mg (28%) des gewünschten Produkts. Das Produkt wies auf: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49–7,56 (m, 3H), 7,32–7,39 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 4,14–4,23 (m, 1H), 2,75–3,02 (m, 6H), 1,99–2,10 (m, 1H), 1,70–1,85 (m, 1H); Massenspektroskopie ergab m/z = 420,2 [M + H]+ (berechnete genaue Masse für C24H25N3O4 = 419,2)
  • Beispiel 386 Herstellung von 3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure
    Figure 01670002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung des Beispiels 382 mit dem für Beispiel 385 oben beschriebenen Verfahren hergestellt und charakterisiert; m/z = 420,2 [M + H]+; RT = 1,9 min
  • Beispiele 387 bis 388 Reaktion von Chroman-2-methylaminen mit Epoxiden Verfahren zur kombinatorischen/parallelen Synthese
    Figure 01680001
  • Die angewandte Vorrichtung war die in den allgemeinen experimentellen Verfahren oben beschriebene. In einer typischen Verfahrensweise wurden eine Lösung von [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylamin (Beispiel 10) und eines Epoxids (im Handel erhältlich oder hergestellt wie beschrieben in WO 99/32475) als eine 0,5 M Lösung in Dioxan frisch hergestellt. Zu jeder Reaktionsgefäßvertiefung in einem Polypropylen-Reaktionsgefäßblock wurde eine Lösung des gewünschten Amins (200 μL, 0,1 mmol), eine Lösung des gewünschten Epoxids (200 μL, 0,1 mmol) und 500 μL Dioxan sowie 100 μL Wasser gegeben. Der Reaktionsgefäßblock wurde mit Gummidichtungen verschlossen und verklammert und dann bei 80°C 72 h lang erhitzt, wobei durch Rotation vermischt wurde. Nach Abkühlung des Reaktionsgefäßblocks auf Raumtemperatur wurde der Block auseinander gebaut, und die Reaktionsgefäßvertiefungsinhalte wurden in eine Sammel-Mikrotiter-Platte mit 96 Vertiefungen filtriert und mit Anteilsmengen von 200 μL Dioxan gewaschen. Die Filtrat-Lösungen wurden zur Trockene in einem Mehrfach-Proben-Zentrifugal-Vakuumverdampfer eingedampft. Die Produkte wurden auf Reinheit und korrekte Identifizierung durch LC/MS analysiert.
  • Unter Anwendung der obigen Verfahrensweisen und ausgehend von [(2R)-6-Jod-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methylamin (Beispiel 10) und vom entsprechenden Epoxid-Ausgangsmaterial werden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:
  • Tabelle 20
    Figure 01690001
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verabreichnung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung an Menschen oder Tiere zur Behandlung von durch β-3-adrenergischen Rezeptormediierten Bedingungen wie von Diabetes, Fettleibigkeit, Störungen des Magen/Darm-Traktes, einschließlich reizbarer Magensyndrome und Darm-Hypermotilitätsstörungen, peptidischen Geschwüren, Esophagitis, Gastritis und von Duodenitis, von Darmgeschwüren, einschließlich entzündlicher Magenkrankheiten, Geschwüre-bildender Colitis, Crohn's-Krankheit und von Proctitis, und von Magen/Darm-Geschwüren sowie neurogenetischen Entzündungen wie von Husten und Asthma und von Depressionen. Es wird auch davon ausgegangen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirkungsvoll bei der Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie und von Krankheitsbedingungen durch Spiegelmengen von Lipoprotein niedriger oder hoher Dichte, von artherosklerotischen Krankheiten und Krankheiten der Herzkranzgefäße sowie entsprechender verwandter Bedingungen und Zustände sind. Außerdem wird ebenfalls davon ausgegangen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirkungsvoll für die Behandlung von Augenüberdruck und von Glaukomen und zur Behandlung urinärer Störungen, einschließlich von Pollakiurie und Inkontinenz, sowie zur Behandlung einer Erkrankung der Prostata und als topische Antientzündungsmittel sind.
  • Daher wird von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung erwartet, dass sie als therapeutische Mittel wertvoll sind. Die jeweiligen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ein Verfahren zur Behandlung von durch β-adrenergischen Rezeptormediierten Bedingungen bei einem Säuger ein, wobei an den Säuger eine Zusammensetzung verabreicht wird, die eine Menge der Verbindung der Formel I enthält, die zur Behandlung der Ziel-Bedingung wirkungsvoll ist.
  • Die Spezifität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als β-3-adrenergische Rezeptoragonisten kann rasch durch Bewertung der Affinität der Verbindung für die unterschiedlichen β-adrenergischen Rezeptor-Subtypen und durch Vergleich der Aktivität mit verschiedenen Rezeptor-Subtypen-Affinitäten ermittelt werden, um die Spezifität sowie die Aktivität unter Anwendung von Standardverfahren und gut bekannten Verfahrensweisen ermittelt werden. Eine derartige Verfahrensweise wird nun detaillierter im folgenden spezifischen Beispiel beschrieben.
  • Beispiel 389
  • Biologische Bewertung der Verbindungen
  • Die Brauchbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch die folgende Vorgehens- und Verfahrensweise belegt werden.
  • Chinesische Hamster-Ovar(CHO)-Zellen, die in stabiler Weise den menschlichen β-3-adrenergischen Rezeptor in voller Länge exprimieren (Granneman et al., Mol. Pharmacol. 44: 264–270, 1993), können im folgenden Verfahrensablauf verwendet werden. Die Zelllinie wird in 90% F12-Nährmischung (HAM), 10% fötalem Rinderserum, 100 Einheiten/mL Penicillin G-Natrium, 100 mg/mL Streptomycinsulfat und in 2 mM L-Glutamin bei 37°C in 95% Luft und in 5% CO2 gezüchtet. Die transfizierte Zelllinie wird mit G-418 (800 μg/mL) gehalten.
  • Zum Test der Agonistaktivität werden Zellen den Testverbindungen ausgesetzt und dann bezüglich der cAMP-Produktion analysiert. CHO-Zellen (100 μL) werden mit 5 × 104 Zellen/Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA) plattiert, um 70% Konfluenz am nächsten Tag zu erzielen. Nach Inkubation über Nacht bei 37°C wird das Medium beseitigt, und die Zellen werden 30 min lang bei 37°C mit KRP-Puffer (120 mM NaCl, 5,1 mM KCl, 0,6 mM MgSO4·7H2O, 0,8 mM CaCl2·H2O, 12,5 μM Phosphat-Puffer, 20 μM Hepes, pH = 7,4) + 0,2 μM IBMX (100 μM/Vertiefung) + 1% DMSO +/– Testverbindungen (10 μM DMSO-Lagerbeständen) behandelt. Die Testverbindungen werden von 10 μM bis 3 nM mit dreifachen Reihenverdünnungen analysiert. Der Vergleichs-Agonist, Isoproterenol (10 mM Lagerbestand in 1,1 mM Ascorbat), wird bei 3-facher Verdünnung, beginnend mit 1 μM, analysiert. Nach Inkubation über 30 min mit den Testverbindungen wird die Puffer/Verbindung-Mischung beseitigt. Die Zellen werden lysiert und die cAMP-Spiegel werden mit dem SPA-Screening-Assaysystem (Amersham, Arlington Heights, IL) gemessen. Die cAMP-Werte werden dann aufgetragen, um den EC50-Wert jeder getesteten Verbindung zu ermitteln.
  • In den mit dem oben beschriebenen Verfahren durchgeführten Tests wurde gefunden, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung β-3-adrenergische Agonistaktivität mit den in Tabelle 21 zusammengefassten Aktivitätsspiegeln aufweisen:
  • Tabelle 21 β-3-Agonistaktivität
    Figure 01710001
  • β-3-Adrenergische Rezeptoragonisten können zur Korrektur der Insulin-Resistenz nutzvoll sein, die 2 vordiabetischen Zuständen zu Grunde liegt, einer beeinträchtigten Glucose-Toleranz (Harris, Diabetes Care 12: 464–474, 1989) und einer beeinträchtigten fastenden Glucose (Weyer et al., Diabetes 98: 2197–2203, 1999). Die Fähigkeit eines β-3-adrenergischen Rezeptoragonist zur Wiedererstellung der Insulin-Empfindlichkeit ist in einem diabetischen Tier-Modell mit deutlicher Insulin-Resistenz belegt worden. Die Behandlung von KK-Ay/Ta-diabetischen fettleibigen Mäusen mit einem β-3-adrenergischen Rezeptoragonist ergab eine deutliche Verbesserung bei den Reaktionen der Tiere auf Insulin (Kato et al., Diabetes 50: 113–122, 2001). Insulin-Resistenz bei Menschen mit beeinträchtigter Glucose-Toleranz sind mit Troglitazon, einer anderen Klasse von Insulin-Sensibilisierern, behandelt worden (Saltiel et al., Diabetes 45: 1661–1669, 1996; Saleh et al., Diabetes Rev. 7: 55–76, 1999). In solchen Studien wurde eine Verbesserung bei den Insulin-Reaktionen dieser Personen belegt. Diese Gesamtergebnisse stützen eine Behandlung der Insulin-Resistenz bei vordiabetischen Bedingungen mit Insulin-Sensibilisierern, einschließlich von β-3-adrenergischen Rezeptor-Agonisten, um das Einsetzen vom Typ 2-Diabetes zu verzögern oder zu verhindern.
  • Auf der Grundlage der obigen und weiterer Standard-Laborverfahrenstechniken zur Bewertung einer Inhibierung der Rezeptorstelle durch die Verbindung mit Standard-Toxizitätstests und durch pharmakologische Standard-Assay-Verfahren zur Bestimmung einer Behandlung der durch β-3-adrenergischen Rezeptor-mediierten Bedingungen, die oben für Säuger identifiziert sind, und durch Vergleich dieser Ergebnisse mit den Ergebissen bekannter Medikamente, die zur Behandlung dieser Bedingungen verwendet werden, lässt sich die wirksame Dosierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung rasch und ohne Weiteres zur Behandlung einer jeweiligen gewünschten Indikation ermitteln. Die Menge des Wirkbestandteils, die zur Behandlung einer dieser Bedingungen verabreicht wird, kann gemäß solcher Überlegungen, wie der besonderen Verbindung und der angewandten Dosierungseinheit, der Verabreichungsart, der Behandlungsdauer, des Alters und Geschlechts des behandelten Patienten und der Natur und des Ausmaßes der behandelten Bedingung breit schwanken.
  • Die zu verabreichende Gesamtmenge des Wirkbestandteils beträgt im Allgemeinen ca. 0,01 bis ca. 100 mg/kg und vorzugsweise ca. 0,1 bis ca. 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine Einheitsdosierung kann ca. 5 bis 1500 mg Wirkbestandteil enthalten und 1 Mal oder mehrmals pro Tag verabreicht werden. Natürlich wird das spezifische anfängliche und fortdauernde Dosierungsregimen für jeden Patient gemäß der Natur und Strenge der Bedingung schwanken, wie dies vom behandelnden Diagnostiker festgestellt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen Effekt durch Verabreichung an einen Patienten, der dieses braucht, in einer entsprechend formulierten pharmazeutischen Zusammensetzung angewandt werden. Ein Patient für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist ein Säuger, einschließlich des Menschen, bei denen eine Behandlung einer besonderen durch β-3-adrenergischen Rezeptormediierten Bedingung oder Krankheit von Nöten ist. Daher schließt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die aus einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Esters davon zusammengesetzt sind. Ein pharmazeutisch zulässiger Träger ist ein Träger, der relativ nicht-toxisch und unschädlich für einen Patient bei Konzentrationen ist, die mit der wirksamen Aktivität des Wirkbestandteils übereinstimmen, so dass keine Nebenwirkungen, die dem Träger zugeschrieben werden könnten, die vorteilhaften Effekte des Wirkbestandteils beeinträchtigen. Eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung ist diejenige Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die besondere Bedingung ausübt, die behandelt wird. Die Verbindungen der Formel I können mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger verabreicht werden, wobei jede wirkungsvolle herkömmliche Dosierungseinheitsform, einschließlich unmittelbar und in Zeitabständen freigesetzter Zubereitungen, oral, parenteral, topisch oder dgl. zur Anwendung gelangt.
  • Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Zubereitungen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, kleinen Rundtabletten, Schmelzprodukten, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen formuliert und gemäß Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt sind. Die festen Einheitsdosierungsformen können Kapseln sein, die vom gewünschten Hart- oder Weichschale-Gelatine-Typ sind und z. B. oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke enthalten.
  • In einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Tabletten-Grundlagen wie Lactose, Saccharose und Maisstärke in Kombination mit Bindemitteln wie mit Acacia, Maisstärke oder Gelatine, mit den Zerfall fördernden Mitteln, die das Aufbrechen und Auflösen der Tablette nach Verabreichung fördern sollen, wie mit Kartoffelstärke, Alginsäure, Maisstärke und Guar-Gummi, mit Gleitmitteln zur Verbesserung des Flusses der Tablettengranulierung und zur Verhinderung des Anhaftens von Tablettenmaterial an die Oberflächen der Tablettier-Matrizen und -Stanzwerkzeuge, z. B. mit Talkum, Stearinsäure oder mit Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, mit Farbstoffen, Färbemitteln und mit Geschmacksmitteln formuliert werden, die die ästhetischen Eigenschaften der Tabletten verbessern und sie für den Patienten genießbarer machen sollen. Geeignete Exzipienten zur Anwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen schließen Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylengykole, entweder mit oder ohne Zugabe eines pharmazeutisch zulässigen oberflächenaktiven, Suspendier- oder Emulgiermittels ein.
  • Dispergierbare Pulver und Körner eignen sich zur Zubereitung einer wässrigen Suspension. Diese stellen den Wirkbestandteil in Abmischung mit einem Dispergier- und Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- oder Benetzungs- und Suspendiermittel seien als Beispiele durch diejenigen angegeben, die bereits oben genannt sind. Weitere Exzipienten, z. B. die oben beschriebenen Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Öl-Phase kann ein Pflanzenöl wie Flüssigparaffin oder eine Mischung aus Pflanzenölen sein. Geeignete Emulgiermittel können (1) natürlich vorkommende Gummiprodukte wie Acacia- und Tragacanth-Gummi, (2) natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohne und Lecithin, (3) Ester oder Partialester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und (4) Kondensationsprodukte der genannten Partialester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Öl-Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkbestandteils in einem Pflanzenöl wie z. B. in Erdnuss-, Oliven-, Sesam- oder in Kokosnussöl oder in einem Mineralöl wie Flüssigparaffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel, wie z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Die Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, z. B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin enthalten.
  • Sirupprodukte und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie z. B. mit Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein demulgierendes Mittel und einen Konservierungsstoff, ein Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch parenteral verabreicht werden, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, als spritzbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, welche eine sterile Flüssigkeit oder eine Mischung aus Flüssigkeiten wie Wasser, eine Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zucker-Lösungen, ein Alkohol, wie Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, Glykole wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, Glycerinketale wie 2,2-Dimethyl-1,1-dioxolan-4-methanol, Ether wie Poly(ethylenglykol)-400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne die Zugabe eines pharmazeutisch zulässigen oberflächenaktiven Mittels wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspendiermittels wie Pektin, Carbomere, Methylcellulose, Hydroxpropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder eines Emulgiermittels und weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe sein können.
  • Beispiele von Ölen, die in den parenteralen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen aus Petroleum tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z. B. Erdnuss-, Sojabohnen-, Sesam-, Baumwollsamen-, Mais-, Olivenöl, aus Petrolatum und Mineralöl. Geeignete Fettsäuren schließen Öl-, Stearin- und Isostearinsäure ein. Geeignete Fettsäureester sind z. B. Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen schließen Fett-Alkalimetall-, -Ammonium- und -Triethanolaminsalze ein, und geeignete Detergenzien schließen kationische Detergenzien, z. B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalaogenide und Alkylaminacetate, anionische Detergenzien, z. B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkyl-, Olefin- Ether- und Monoglyceridsulfate und -sulfosuccinate, nicht-ionische Detergenzien, z. B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylen-Polypropylen- Copolymere und amphotere Detergenzien, z. B. Alkyl-β-aminopropionate und quaternäre 2-Alkylimidazolin-Ammoniumsalze, sowie deren Mischungen ein.
  • Die parenteralen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten in typischer Weise ca. 0,5 bis ca. 25 Gew.-% des Wirkbestandteils in Lösung. Konservierungsstoffe und Puffer können auch in vorteilhafter Weise angewandt werden. Zur Minimierung oder Beseitigung von Reizungen an der Injektionsstelle können solche Zusammensetzungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einer Hydrophil-Lipophil-Bilanz (HLB) von ca. 12 bis ca. 17 enthalten. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in einer solchen Formulierung kann ca. 5 bis ca. 15 Gew.-% ausmachen. Das oberflächenaktive Mittel kann eine Einzelkomponente mit dem obigen HLB-Wert oder eine Mischung aus 2 oder mehr Komponenten mit dem gewünschten HLB-Wert sein.
  • Beispiele der obenflächenaktiven Mittel für parenterale Formulierungen sind die Klasse von Polyethylensorbitanfettsäureestern, z. B. Sorbitanmonooleat und die hochmolekularen Addukte aus Ethylenoxid mit einer hydrophoben Basis, die durch die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol gebildet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form steriler spritzbarer wässriger Suspensionen vorliegen. Solche Suspensionen können gemäß bekannter Verfahren mit geeigneten Dispergier- oder Benetzungsmitteln und mit Suspendiermitteln wie z. B. mit Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, mit Tragacanth- und Acacia-Gummi, mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln, die natürlich vorkommende Phosphatide wie Lecithin, ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit Fettsäure, z. B. Polyoxyethylenstearat, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexit wie Polyoxyethylensorbitmonooleat oder ein Kondensationsprodukt eines Ethylenoxids mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexitanhydrid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein können.
  • Die sterile spritzbare Zubereitung kann auch eine sterile spritzbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Verdünnungs- und Lösungsmittel, die angewandt werden können, sind z. B. Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile fixierte Öle als Lösungs- oder Suspendiermedien in herkömmlicher Weise angewandt. Für diesen Zweck kann jedes milde, fixierte Öl angewandt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Außerdem können Fettsäuren wie Ölsäure in den spritzbaren Zubereitungen verwendet werden.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung der Arznei angewandt werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient zubereitet werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur aber flüssig ist und daher im Rektum schmilzt, um die Arzneimittel freizusetzen. Solche Materialien sind z. B. Kakaobutter und Polyethylenglykol.
  • In einer weiteren Formulierung, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung angewandt werden kann, können transdermale Abgabevorrichtungen ("Pflaster") zur Anwendung gelangen. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche und diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in gesteuerten Mengen zu ergeben. Aufbau und Verwendung der transdermalen Pflaster zur Abgabe pharmazeutischer Mittel sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe z. B. US 5,023,252 , die durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird). Solche Pflaster können zur kontinuierlichen, pulsatilen oder bedarfsweisen Abgabe der pharmazeutischen Mittel konstruiert sein.
  • Es kann wünschbar oder notwendig sein, die pharmazeutische Zusammensetzung dem Patient über eine mechanische Abgabevorrichtung einzuführen und zu verabreichen. Konstruktion und Anwendung mechanischer Abgabevorrichtungen zur Abgabe pharmazeutischer Mittel sind im Stand der Technik gut bekannt. Direkte Verfahrenstechniken z. B. für eine Verabreichung der Arznei direkt in das Gehirn beinhalten gewöhnlich die Einbringung eines Arznei-Abgabe-Katheters in das Ventrikularsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das zum Transport der Mittel zu spezifischen anatomischen Körperregionen verwendet wird, ist in US 5,011,472 beschrieben.
  • Die Zusammensetzung der Erfindung kann auch weitere herkömmliche pharmazeutisch zulässige Kompoundierbestandteile, die im Allgemeinen als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden, nach Bedarf oder Wunsch. enthalten. Jede der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann durch die Zugabe eines Antioxidans wie von Ascorbinsäure oder weiterer geeigneter Konservierungsstoffe konserviert werden. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Zubereitung solcher Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen können angewandt werden.
  • Beispiel 390
  • Eine Kapsel-Formulierung wird zubereitet aus:
    einer Verbindung der Formel I 40 mg
    Stärke 109 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Die Komponenten werden vermischt, durch ein geeignetes Mesh-Sieb geleitet und in eine Kapsel aus Hartgelatine eingefüllt.
  • Beispiel 391
  • Eine Tablette wird zubereitet aus:
    einer Verbindung der Formel I 25 mg
    Cellulose, mikrokristallin 200 mg
    kolloidalem Siliziumdioxid 10 mg
    Stearinsäure 5,0 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und zu Tabletten verpresst.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als das einzige pharmazeutische Mittel oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, wenn diese Kombination keine inakzeptablen Gegenwirkungen verursacht. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten Antifettleibigkeits- oder weiteren Indikationsmitteln und dgl. sowie mit Abmischungen und Kombinationen davon zusammengebracht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch, in Form der freien Base oder in Zusammensetzungen, in der Forschung und Diagnostik oder als analytische Bezugsstandards und dgl. genutzt werden. Daher schließt die vorliegende Erfindung auch Zusammensetzungen ein, die aus einem inerten Träger und einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder Esters davon zusammengesetzt sind. Ein inerter Träger ist jegliches Material, das mit der Verbindung, die getragen wird, nicht wechselwirkt und auf die Verbindung Stützungs-, Verträglichkeits-, Ballast-, Spurenmaterialwirkung und dgl. ausübt. Die wirksame Menge der Verbindung ist diejenige Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die besondere Verfahrensweise ausübt, die durchgeführt wird.
  • Es sollte für den Fachmann auf dem Gebiet klar sein, dass Änderungen und Modifikationen an der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können, ohne vom Inhalt und Umfang der Erfindung abzuweichen, wie diese hierin dargelegt ist.

Claims (30)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01790001
    worin gilt: R ist unabhängig: – Hydroxy, – Oxo, – Halo, – Cyano, – Nitro, – C1-10-Alkyl, – C1-10-Haloalkyl, – CF3, – NR1R1, – SR1, – OR1, – SO2R2, – OCOR2, – NR1COR2, – COR2, – NR1SO2R2, – Phenyl oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus O, S und N; jeder zyklische Rest ist gegebenenfalls substituiert mit: – Hydroxy, – R1, – Halo, – Cyano, – NR1R1, – SR1, – CF3, – OR1, – C3-8-Cycloalkyl, – NR1COR2, – COR2, – SO2R2, – OCOR2, – NR1SO2R2, – C1-10-Alkyl oder mit – C1-10-Alkoxy; R1 ist: – Wasserstoff, – (CH2)d-O-(CH2)dR5, worin jedes d unabhängig ausgewählt ist, oder – C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: – Hydroxy, – Halo, – CO2C1-C4-Alkyl, – CO2H, – C1-10-Alkoxy, – S(O)bC1-10-Alkyl, – S(O)b-Phenyl, das gegebenenfalls mit Halo, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, SO2-C1-4-Alkyl oder mit CO2C1-4-Alkyl substituiert ist, oder aus – Phenyl, das gegebenenfalls mit CO2C1-4-Alkyl, CO2H, Halo oder mit C1-10-Alkyl substituiert ist, oder – C3-8-Cycloalkyl, Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, Nitro, Oxo, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkylthio, CO2C1-4-Alkyl und aus CO2H, und wenn 2 R1-Gruppen an N als NR1R1 gebunden sind, können diese Gruppen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring bilden, der 4 bis 7 C-Atome, 1 bis 2 N-Atome und 0 bis 1 O- oder S-Atome enthält; R2 ist: – R1, – OR1, – NR1R1, – NHS(O)b-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halo oder mit Nitro, – NHS(O)b-Naphthyl, – NHS(O)bC1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Fluor bis zum perfluorierten Niveau, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit einem oder mehreren Heteroatomen aus O, S und N, wobei der genannte heterozyklische Rest gegebenenfalls mit R1 substituiert ist; R3 ist Wasserstoff, C1-10-Alkyl oder COR2; R4 ist Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkylphenyl oder C1-10-Alkylpyridyl; R5 ist Wasserstoff oder COOH; R6 ist – Wasserstoff, – C1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus Halo, Phenyl oder aus Phenyl-COR2, oder – C1-10-Alkyl-S(O)bC1-10-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit COR2 oder mit C3-8-Cycloalkyl; Ar ist: – Phenyl, gegebenenfalls kondensiert an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, jeweils unabhängig ausgewählt aus O, S und N, wobei der genannte bizyklische Rest gegebenenfalls an ein Phenyl kondensiert ist, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und aus O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an Phenyl kondensiert ist; Y ist: – Halo, – NO2, – R6, – SR1, – S(O)b-Phenyl-CO2R1,
    Figure 01820001
    , worin, wenn die 2 R4-Gruppen an dasselbe C-Atom gebunden sind, beide Alkyl sind, diese gegebenenfalls so verbunden sein können, dass sie, zusammengenommen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, einen Spiro-Ring mit 3, 5 oder 6 C-Atomen bilden, oder wenn das an N gebundene R4 und 1 R4, das an das benachbarte C gebunden ist, beide Alkyl sind, diese gegebenenfalls so verbunden sein können, dass sie, zusammengenommen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, mit der Maßgabe, dass, wenn e 1 ist, mindestens 1 R4-Gruppe C1-10-Alkylphenyl oder C1-10-Alkylpyridyl sein oder 2 R4-Gruppen einen der genannten Spiro- oder heterozyklischen Ringreste bilden müssen, – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: – COR2, – CONR1S(O)2R9, – COCH2SO2-Thiazolyl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl oder Amino, – Halo, – NO2, – OR1, – R1, – SR1, – O-C1-6-Alkyl, substituiert mit C3-6-Cycloalkyl, – O-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit SO2CH3, – SO2NH2, – SO2NR1R7, – NR1R1, – NR1COC1-6-Alkyl,
    Figure 01830001
    , – C1-10COR2, – Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halo, C1-4-Alkyl oder mit C1-4-Alkoxy, – Tetrazolo; R7 ist: – Phenyl oder Heteroaryl, das 3 bis 6 C- und 1 bis 3 O-, N- oder S-Atome enthält, welche jeweils gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, CN, NO2, CO-C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder mit C1-4-Haloalkyl substituiert sind, – CO-R8,
    Figure 01830002
    R8 ist: – C1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy, N(CH3)2 oder mit 1 oder 2 CF3, – C3-6-Cycloalkyl, – Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkoxy, Halo oder mit C1-4-Alkyl, – NH-Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, Halo, C1-4-Alkoxy oder mit C1-4-Haloalkoxy, – NH-Cyclohexyl; R9 ist: – C3-6-Cycloalkyl, – Thienyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl oder mit Isoxazolyl, – Pyridyl, gegebenenfalls substituiert mit -SO2-C1-4-Alkyl, – Pyrazolyl, gegebenenfalls substituiert mit Halo oder mit C1-4-Alkyl, – Isoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, oder
    Figure 01840001
    a ist 0, 1, 2, 3, 4 oder 5; b ist 0, 1 oder 2; d ist 1, 2 oder 3; e ist 1 oder 2; sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ist: – Halo, – R6, – SR1, – S(O)b-Phenyl-CO2R1, – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die jeweils unabhängig ausgewählt sind aus: – COR2, – Halo, – NO2, – OR1, – R1, – SR1, – SO2NR1R7, – NR1R1, – NR1COC1-6-Alkyl, – C1-10-COR2, – Phenyl und aus – Tetrazolo; sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ist: – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: – COR2, – Halo, – NO2, – OR1, – R1, – SR1, – SO2NR1R7, – NR1R1, – NR1COC1-4-Alkyl, – C1-10-COR2, – Phenyl und aus – Tetrazolo; und worin d 1 oder 2 ist; sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: Y ist. – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: – COR2, – Halo, – NO2, – OR1, – R1, – SR1, – SO2NR1R7, – NR1R1, – C1-10COR2, – Phenyl und aus – Tetrazolo; Ar ist: – Phenyl, das gegebenenfalls an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus O, S und N ausgewählt sind, wobei jeder bizyklische Rest gegebenenfalls an ein Phenyl kondensiert ist, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an Phenyl kondensiert ist; und worin d 1 oder 2 ist; sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: Y ist: – Phenyl, das gegebenenfalls an 1 oder 2 Phenylringe oder an einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus kondensiert ist, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, oder – ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus, der ein oder mehrere Heteroatome, die jeweils unabhängig aus N, S und O ausgewählt sind, enthält und gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert ist, wobei jeder zyklische Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: – COR2, – Halo, – OR1, – R1, – NR1R1; Ar ist: – Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterozyklus mit 1 oder mehreren N-Atomen; a ist 0, 1, 2 oder 3; und d ist 1; sowie pharmazeutisch zulässige Salze und Ester davon.
  6. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 2-[4-(Ethoxycarbonyl)phenoxy]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutylbenzoesäure; N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-2-methylbenzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isobutoxybenzoesäure; N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-4-methoxybenzolsulfonamid; N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}-1-propansulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxybenzoyl)benzolsulfonamid; N-(2-Cyano-4-nitrophenyl)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 2-(4-Chlorphenoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; N-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; 2-(4-Fluorphenoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3-methoxybenzoyl)benzolsulfonamid; 4-Fluor-N-(3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoyl}benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-methylphenoxy)benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(2-phenylethyl)benzoesäure; 3-Chlor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; N-(4-Fluorbenzoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methoxybenzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-phenoxybenzoesäure; N-(4-Cyanophenyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)-2-(trifluormethoxy)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3,3,3-trifluorpropanoyl)benzolsulfonamid; 2-Hydroxy-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-Fluorphenyl)amino]carbonyl}amino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}-1-hydroxyethyl)pyridin; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid; N-Benzoyl-4-[(R2)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-propoxybenzoesäure; N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-pyridinyl}carbonyl)-4-methoxybenzolsulfonamid; 3-((1R)-1-Hydroxy-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-methylphenyl)amino]carbonyl}amino)sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}ethyl)pyridin; 3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino]carbonyl}amino}sulfonyl]phenyl}-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl)methyl]amino}-1-hydroxyethyl)pyridin; N-(Ethoxyacetyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; N-(3,3-Dimethylbutanoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methyl-2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-(methylsulfonyl)phenoxy]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-methylbenzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure; N-(2,2-Dimethylpropanoyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(Anilincarbonyl)amino]sulfonyl}phenyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]methyl}amino)-1-hydroxyethyl]pyridin; 2-Ethoxy-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(4-methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid; 3-{(1R)-2-[({(2R)-6-(4-({[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino}sulfonyl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}methyl)amino]-1-hydroxyethyl}pyridin; N-(Cyclopropylcarbonyl)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 2-Chlor-5-fluor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(4R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-methylbenzoesäure; 2-Fluor-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-propoxybenzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-isopropoxybenzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(4-methoxyphenoxy)benzoesäure; 3-(Cyclopropylmethoxy)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzolsulfonamid; 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-carbonsäure; N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-N-(3-pyridinyl)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-methoxybenzoesäure; 4-Chlor-N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-isobutoxybenzoesäure; N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-3-pyridinyl}methansulfonamid; 3-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]ethyl}benzoesäure; 3-[(1E)-1-Hexenyl]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 3-[(2R)-2-({([2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl}-N-(2-pyrimidinyl)benzolsulfonamid; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2-(2-methoxyethoxy)benzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-2,6-dimethylbenzoesäure; 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; 3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure; (1R)-1-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetraazol-5-yl)phenyl]-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl}methyl)amino]ethanol; 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-3-phenyl-1,215,315,4-thiatriazol-2-carbonsäure; 5{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-furansäure; 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-2-thiophencarbonsäure; 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyly-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]phenyl}-3-thiophencarbonsäure; 4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]pheny}-2-thiophencarbonsäure; 6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]nicotinsäure; 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)nicotinsäure; 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]-4-pyridincarbonsäure; 1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-Amino-3-pyridinyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]carbonyl}amino)cyclopropancarbonsäure; und aus 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino}methyl)-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl]benzoesäure.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch einen β-3-adrenergischen Rezeptor mediierten Bedingung, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei man Fettleibigkeit behandelt, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  9. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Diabetes, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  10. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung eines Patienten mit beeinträchtigter fastender Glucose- oder beeinträchtigter Glucose-Toleranz, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Störungen des Magen/Darm-Trakts, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, atherosklerotischen Störungen oder von Störungen der Herzkranzgefäße, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Erniedrigung des Spiegels von Lipoprotein hoher Dichte, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung urinärer Störungen, umfassend die Verabreichungsstufe an einen Patienten, der dies braucht.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, worin die genannten urinären Störungen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Pollakiurie und aus Inkontinenz.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 zur Herstellung eines Medikaments für eine durch einen β-3-adrenergischen Rezeptor mediierte Bedingung.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Fettleibigkeit.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Diabetes.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung eines Patienten mit beeinträchtigter fastender Glucose- oder beeinträchtigter Glucose-Toleranz.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Störungen des Magen/Darm-Traktes.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung von Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, atherosklerotischen Störungen oder von Störungen der Herzkranzgefäße.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Erniedrigung des Spiegels von Lipoprotein hoher Dichte.
  23. Verwendung gemäß Anspruch 16 zur Behandlung urinärer Störungen.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, worin die urinären Störungen aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Pollakiurie und aus Inkontinenz.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes und von Estern davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes, Störungen des Magen/Darm-Traktes, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Krankheiten der Herzkranzgefäße oder von urinären Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder von Estern davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  27. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes und von Estern davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes und von Estern davon in Kombination mit einem pharmazeutischen zulässigen Träger.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Fettleibigkeit, Diabetes, Störungen des Magen/Darm-Traktes, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Krankheiten der Herzkranzgefäße oder von urinären Störungen, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  30. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines Salzes und von Estern davon in Kombination mit einem inerten Träger.
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