ES2230487T3 - Derivados de cromano 2,6 utiles como agonistas del receptor beta-3-adrenergico. - Google Patents

Derivados de cromano 2,6 utiles como agonistas del receptor beta-3-adrenergico.

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ES2230487T3
ES2230487T3 ES02723958T ES02723958T ES2230487T3 ES 2230487 T3 ES2230487 T3 ES 2230487T3 ES 02723958 T ES02723958 T ES 02723958T ES 02723958 T ES02723958 T ES 02723958T ES 2230487 T3 ES2230487 T3 ES 2230487T3
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Gaetan H. Ladouceur
William H. Bullock
Ann-Marie Campbell
Miao Dai
Robert Dally
Jacques Dumas
Holia N. Hatoum-Mokdad
Uday Khire
Wendy Lee
Qingjie Liu
Derek B. Lowe
Steven R. Magnuson
Ning Qi
Tatiana E. Shelekhin
Quanrong Shen
Roger A. Smith
Ming Wang
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Bayer Pharmaceuticals Corp
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: **(Fórmula)** en la que, R es independientemente hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, CF3, NR 1 R 1 , SR 1 , OR 1 , SO2R 2 , OCOR 2 , NR 1 COR 2 , COR 2 , NR 1 SO2R 2 , fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con hidroxi, R 1 , halo, ciano, NR 1 R 1 , SR 1 , CF3.

Description

Derivados de cromano 2,6 útiles como agonistas del receptor beta-3-adrenérgico.
Esta solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con número de serie 60/285.719, presentada el 23 de abril de 2001, y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos con número de serie 60/324.518, presentada el 26 de septiembre de 2001, cuyos contenidos se incorporan íntegramente en la presente memoria como referencia.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de cromano, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y procedimientos para tratar afecciones mediadas por el adrenorreceptor beta-3 con tales composiciones.
Antecedentes de la invención
Los adrenorreceptores, o receptores adrenérgicos, son sitios sobre los órganos efectores que están inervados por fibras adrenérgicas postganglionares del sistema nervioso simpático, y se clasifican como receptores bien alfa-adrenérgicos o beta-adrenérgicos. Los receptores alfa-adrenérgicos responden a norepinefrina y a agentes bloqueadores tales como fenoxibenzamina y fentolamina, mientras que los receptores beta-adrenérgicos responden a epinefrina y a agentes bloqueadores tales como el propranolol.
Los receptores beta-adrenérgicos se subclasifican como adrenorreceptores beta-1, beta-2 y beta-3. Por lo general, la estimulación de beta-1 causa cardioestimulación, mientras que la estimulación de beta-2 provoca broncodilatación y vasodilatación.
Los receptores beta-3 se encuentran sobre la superficie celular de adipocitos blancos y marrones en los que su estimulación produce tanto la lipólisis como el gasto energético. Los agonistas del adrenorreceptor beta-3 se conocen por ser útiles en el tratamiento de hiperglucemia (diabetes) y la obesidad en mamíferos, así como en el tratamiento de trastornos gastrointestinales y la inflamación neurogenética (Patente de los Estados Unidos nº 5.561.142). Además, se conocen por disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos y por elevar los niveles de lipoproteína de alta densidad en mamíferos (Patente de los Estados Unidos nº 5.451.677). Por lo tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y para disminuir niveles de lipoproteína de alta densidad. También pueden ser útiles para tratar pacientes con el síndrome X, glucemia alterada en ayunas y/o intolerancia a la glucosa así como en el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas y cardiovasculares y afecciones relacionadas.
El documento WO A 99/32476 describe derivados de cromano sustituidos con carbonilo útiles como agonistas del adrenorreceptor 3. El documento FR A 2746395 describe ariletanolaminas y ariloxipropanolamine con afinidad por los receptores adrenérgicos \beta3.
Además, se cree que los compuestos de esta invención son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma y en el tratamiento de trastornos urinarios que incluyen la poliakiuria y la incontinencia, así como en el tratamiento de enfermedades de la próstata y como antiinflamatorios tópicos.
Se ha descubierto ahora que determinados nuevos derivados de cromano son eficaces como agonistas de beta-3 y son útiles en el tratamiento de las afecciones mediadas por el adrenorreceptor beta-3.
Descripción de la invención
1
en la que
R es independientemente
\sqbullet
hidroxi,
\sqbullet
oxo,
\sqbullet
halo,
\sqbullet
ciano,
\sqbullet
nitro,
\sqbullet
C_{1}-C_{10} alquilo,
\sqbullet
C_{1}-C_{10} haloalquilo,
\sqbullet
CF_{3},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
SO_{2}R^{2},
\sqbullet
OCOR^{2},
\sqbullet
NR^{1}COR^{2},
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
NR^{1}SO_{2}R,
\sqbullet
fenilo o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N;
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con
\sqbullet
hidroxi,
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
ciano,
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
CF_{3},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\sqbullet
NR^{1}COR^{2},
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
SO_{2}R^{2},
\sqbullet
OCOR^{2},
\sqbullet
NR^{1}SO_{2}R^{2},
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10}, o
\sqbullet
alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{1} es
\sqbullet
hidrógeno,
\sqbullet
(CH_{2})_{d}-O-(CH_{2})_{d}R^{5} en el que cada d se selecciona de manera independiente, o
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
\bullet
hidroxi,
\bullet
halo,
\bullet
CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
\bullet
CO_{2} H,
\bullet
alcoxi C_{1}-C_{10},
\bullet
S(O)_{b} alquilo C_{1}-C_{10},
\bullet
S(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, o CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; o
\bullet
fenilo sustituido opcionalmente con CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, halo o alquilo C_{1}-C_{10};
o
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, nitro, oxo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alqultio C_{1}-C_{10}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}H y
cuando dos grupos R^{1} están unidos a un N como NR^{1}R^{1}, estos grupos R^{1} pueden formar junto con el nitrógeno al que se unen, un anillo heterocíclico que contiene 4 a 7 átomos de C, 1 a 2 átomos de N y 0 a 1 átomos de O o de
S;
R^{2} es
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NHS(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
\sqbullet
NHS(O)_{b}-naftilo,
\sqbullet
NHS(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con fluoro hasta el nivel perfluoro, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, estando dicho resto heterocíclico sustituido opcionalmente con R^{1};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o COR^{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilfenilo C_{1}-C_{10}, o alquilpiridilo C_{1}-C_{10};
R^{5} es hidrógeno o COOH;
R^{6} es
\sqbullet
hidrógeno,
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, fenilo, o fenil-COR^{2}, o
\sqbullet
alquil C_{1}-C_{10}-S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con COR^{2} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
Ar es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con fenilo;
Y es
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
R^{6},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1},
\sqbullet
300
donde, cuando los dos grupos R^{4} unidos al mismo C son alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con el C al que se unen, forman un anillo espiro de 3, 5 ó 6 átomos de C, o cuando el R^{4} unido al N y un R^{4} unido al C adyacente son alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
con la condición de que cuando e es 1, al menos un grupo R^{4} debe ser alquilfenilo C_{1}-C_{10} o alquilpiridilo C_{1}-C_{10}, o dos grupos R^{4} deben formar uno de dichos restos de anillo espiro o anillo heterocíclico,
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o a un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
CONR^{1}S(O)_{2}R^{9},
\sqbullet
COCH_{2}SO_{2}-tiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo o amino,
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
O-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
O-fenilo sustituido opcionalmente por SO_{2}CH_{3},
\sqbullet
SO_{2}NH_{2},
\sqbullet
SO_{2}NR^{1}R^{7},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NR^{1}COalquilo C_{1}-C_{6},
\sqbullet
2
\sqbullet
3
\sqbullet
COR^{2}C_{1}-C_{10},
\sqbullet
fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4},
\sqbullet
tetrazolo;
R^{7} es
\sqbullet
fenilo o heteroarilo conteniendo de 3 a 6 átomos de C y 1 de 3 átomos de O, N ó S, cada uno sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, CO-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o haloalquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
CO-R^{8},
\sqbullet
4
R^{8} es
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, N(CH_{3})_{2}, o uno o dos CF_{3},
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
NH-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, o C_{1}-haloalcoxi C_{4},
\sqbullet
NH-ciclohexilo;
R^{9} es
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
tienilo sustituido opcionalmente con C_{1}-C_{4} alquil o isoxazolilo,
\sqbullet
piridilo sustituido opcionalmente con -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o C_{1}-C_{4} alquilo,
\sqbullet
isoxazolilo sustituido opcionalmente con C_{1}-C_{4} alquilo, o
\sqbullet
5
a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
b es 0, 1 ó 2;
d es 1, 2 ó 3;
e es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los términos identificados anteriormente tiene el siguiente significado hasta el final:
alquilo C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, que pueden estar saturados, insaturados o parcialmente saturados. Tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, así como vinilo, alilo, propinilo, butenilo, butadienilo, isopropenilo, metilenilo, etilenilo, propenilo, etinilo y similares.
haloalquilo C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de aproximadamente uno a aproximadamente diez átomos de carbono en los que cualquier enlace C-C puede estar saturado o insaturado, estando los grupos alquilo sustituidos en cualquier átomo de carbono disponible por uno o más átomos halógenos, e incluye grupos tales como trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, fluorometilo, 6-clorohexilo y similares.
El término alcoxi C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono en los que cualquier enlace C-C puede estar saturado o insaturado, e incluye grupos tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término alquiltio C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono en los que cualquier enlace C-C puede estar saturado o insaturado, e incluye grupos tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio y similares.
Cicloalquilo C_{3}-C_{8} se refiere a grupos alquilo monocíclicos saturados de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono, e incluye grupos tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, a menos que se indique de manera específica otra cosa.
R, R^{2}, Ar e Y incluyen cada uno cualquier grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado con cualquier combinación de uno o más átomos de N, S ó O, estando el punto de unión en cualquier posición disponible sobre el anillo heterocíclico. Cuando hay más de un heteroátomo en un único grupo cíclico, cada heteroátomo se elegirá independientemente de cualquier otro heteroátomo, en cada caso, con la condición de que cualquier anillo heterocíclico único no pueda contener más de dos átomos de oxígeno o de azufre. Estos restos incluyen grupos heterocíclicos de 5 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, dioxolilo, ditiolanilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, triazolinilo, triazolidinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo y similares. También incluye anillos heterocíclicos de 6 miembros tales como piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, triazinilo, dioxanilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y similares.
Ar e Y también incluyen cada uno un fenilo condensado a cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros descrito antes para formar un resto bicíclico, que puede estar saturado o insaturado y puede tener cualquier combinación de uno o más átomos de N, S ó O, estando el punto de unión en cualquier posición disponible sobre el anillo fenilo. Estos incluyen grupos heterocíclicos de 5 miembros condensados con fenilo tales como benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indazolilo, indolinilo, indazolinilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, bencisoxazolilo, bencisoxazolinilo, benzotiadiazolinilo, bencisotiazolilo, bencisotiazolinilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxadiazolinilo, benzotiadiazolilo, benzopirazolinilo y similares. También incluye grupos heterocíclicos de 6 miembros condensados con fenilo tales como quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, cromenilo, ftalazinilo, dihidrobenzopiranilo, benzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxenilo y similares.
Ar también incluye un fenilo condensado a cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un resto bicíclico como el descrito antes, que está condensado adicionalmente en el anillo heterocíclico con un segundo anillo fenilo, formando un sistema tricíclico, estando el punto de unión a la estructura central del compuesto de fórmula I en cualquier posición disponible del primer anillo fenilo. Estos incluyen grupos tales como carbazolilo, carbazolinilo, acridinilo, xantenilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenantridinilo, dibenzofurilo, dibenzopiranilo, dibenzodioxanoílo, fenazinilo, tiantrenilo y similares.
Ar también incluye cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado con cualquier combinación de uno o más átomos de N, S ó O como se ha descrito antes, que además está condensado con un anillo fenilo, estando el punto de unión a la molécula central de fórmula I en cualquier posición disponible sobre el anillo heterocíclico. Estos incluyen restos heterobicíclicos de 5 miembros condensados con fenilo tales como benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, indazolinilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, bencisoxazolilo, bencisoxazolinilo, bencisotiazolilo, benzoisotiazolinilo, benzopirazolinilo y similares. También incluye grupos heterobicíclicos con 6 miembros condensados con fenilo tales como quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, cromenilo, ftalazinilo, dihidrobenzopiranilo, benzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxenilo y similares.
alquil C_{1}-C_{10}-fenilo se refiere a grupos alquilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, en los que el resto fenilo está unido en cualquier posición disponible sobre el grupo alquilo. Los ejemplos de estos resto incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-metil-2-feniletilo, 5-fenilpentilo, 4-fenilhexilo y similares.
alquil C_{1}-C_{10}-piridilo se refiere a grupos alquilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono en los que el resto piridilo está unido en cualquier posición disponible sobre el grupo alquilo. El grupo piridilo puede estar unido al grupo alquilo en cualquier posición disponible sobre el anillo de piridina. Los ejemplos de estos incluyen piridilo, 2-(2-piridil)etilo, 3-(4-piridil)-propilo, 2-(3-piridil)-propilo, 1-metil-2-(3-piridil)-etilo, 5-(3-piridil)-pentilo, 4-(4-piridil)-hexilo y similares.
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1} se refiere a un grupo feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo, en el que el resto CO_{2}R^{1} está unido en cualquier posición disponible sobre el anillo fenilo.
Cuando se describe cualquier resto por estar sustituido, puede tener uno o más de los sustituyentes indicados que pueden estar localizados en cualquier posición disponible sobre el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier resto, cada término se definirá de manera independiente de cualquier otro en cada caso. Por ejemplo, NR^{1}R^{1}puede representar NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3} y similares.
Los ejemplos del compuesto de fórmula I, que son ilustrativos de la presente invención pero no limitativos de ningún modo, se enumeran en la tabla 1.
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TABLA 1 Ejemplos ilustrativos de la invención
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La presente invención incluye compuestos de fórmula I en los que Y es halo; R^{6}; SR^{1}; S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1}; o fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de COR^{2}, halo, NO_{2}, OR^{1}, R^{1}, SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7}, NR^{1}R^{1}, C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o tetrazol.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de COR^{2}, halo, NO_{2}, OR^{1}, R^{1}, SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7}, NR^{1}R^{1}, C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o tetrazol; y d es 1 ó 2.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de COR^{2}, halo, NO_{2}, OR^{1}, R^{1}, SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7}, NR^{1}R^{1}, C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o tetrazol; d es 1 ó 2; y Ar es fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con fenilo.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de COR^{2}, halo, OR^{1}, R^{1} o NR^{1}R^{1}; d es 1; Ar es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de N; y a es 0, 1, 2 ó 3.
Además, la presente invención incluye de manera específica los siguientes compuestos:
ácido 2-[4-(etoxicarbonil)fenoxi]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 197);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutilbenzoico (Ejemplo 211);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-2-metilbencenosulfonamida (Ejemplo 91);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoico (Ejemplo 183);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-4-metoxibencenosulfonamida (Ejemplo 92);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-1-propanosulfonamida (Ejemplo 97);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxibenzoil)bencenosulfonamida (Ejemplo 300);
N-(2-ciano-4-nitrofenil)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 259);
ácido 2-(4-clorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 194);
N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Ejemplo 274);
ácido 2-(4-fluorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 193);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-metoxibenzoil)bencenosulfonamida (Ejemplo 293);
4-fluoro-N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}bencenosulfonamida (Ejemplo 295);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metilfenoxi)benzoico (Ejemplo 195);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-feniletil)benzoico (Ejemplo 213)
ácido 3-cloro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 124);
N-(4-fluorobenzoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 295);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metoxibenzoico (Ejemplo 125);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-fenoxibenzoico (Ejemplo 192);
N-(4-cianofenil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Ejemplo 262);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida (Ejemplo 275);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3,3,3-trifluoropropanoil)bencenosulfonamida (Ejemplo 284);
ácido 2-hidroxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 180);
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina (Ejemplo 327);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida (Ejemplo 249);
N-benzoil-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 294);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico (Ejemplo 186);
N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridinil}carbonil)-4-metoxibencenosulfonamida (Ejemplo 80);
3-((1R)-1-hidroxi-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}etil)piridina (Ejemplo 326);
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina (Ejemplo 330);
N-(etoxiacetil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 286);
N-(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 287);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida (Ejemplo 268);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoico (Ejemplo 198);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico (Ejemplo 88);
ácido 4-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico (Ejemplo 215);
N-(2,2-dimetilpropanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 292);
3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(anilinocarbonil)amino]sulfonil}fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-hidroxietil]piridina (Ejemplo 328);
ácido 2-etoxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 185);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida (Ejemplo 273);
3-{(1R)-2-[({(2R)-6-[4-({[(ciclohexilamino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]-1-hidroxietil}piridina (Ejemplo 329);
N-(ciclopropilcarbonil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 285);
ácido 2-cloro-5-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 122);
ácido 4-[(4-[R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 148);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metilbenzoico (Ejemplo 149);
ácido 2-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 150);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-propoxibenzoico (Ejemplo 130);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isopropoxibenzoico (Ejemplo 188);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida (Ejemplo 265);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metoxifenoxi)benzoico (Ejemplo 196);
ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 132);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida (Ejemplo 325);
ácido 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxílico (Ejemplo 205);
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida (Ejemplo 319);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-piridinil)bencenosulfonamida (Ejemplo 253);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metoxibenzoico (Ejemplo 184);
4-cloro-N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida (Ejemplo 320);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-isobutoxibenzoico (Ejemplo 133);
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}metanosulfonamida (Ejemplo 321);
ácido 3-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico (Ejemplo 216);
ácido 3-[(1E)-1-hexenil]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 128);
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida (Ejemplo 261);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-metoxietoxi)benzoico (Ejemplo 187);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2,6-dimetilbenzoico (Ejemplo 121);
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 385);
ácido 3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 386);
(1R)-1-(6-amino-3-piridinil)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]etanol (Ejemplo 384);
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-fenil-1,215,315,4-tiatriazol-2-carboxílico (Ejemplo 166);
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-furoico (Ejemplo 159);
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico (Ejemplo 154);
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-tiofencarboxílico (Ejemplo 156);
ácido 4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico (Ejemplo 157);
ácido 6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico (Ejemplo 151);
ácido 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico (Ejemplo 142);
ácido 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4-piridincarboxílico (Ejemplo 158);
ácido 1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]carbonil}amino)ciclopropanocarboxílico (Ejemplo 366); y
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 344).
Las sales representativas de los compuestos de fórmula I incluyen las sales atóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases orgánicas o inorgánicas por medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfosulfonato, cinnamato, ciclopentanepropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales básicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de potasio y de sodio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Además, los grupos que contienen un nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los ésteres en la presente invención son ésteres atóxicos farmacéuticamente aceptables tales como ésteres de alquilo tales como los ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, butílico, isobutílico o pentílico. Se pueden usar ésteres adicionales tales como de fenilalquilo C_{1}-C_{5}, aunque se prefiere el éster metílico. El compuesto de fórmula I se puede esterificar por una variedad de procedimientos convencionales que incluyen hacer reaccionar el anhídrido, el ácido carboxílico o el cloruro ácido apropiados, con el grupo alcohol del compuesto de fórmula I. El anhídrido apropiado se hace reaccionar con el alcohol en presencia de un catalizador de acilación tal como el 1,8-bis[dimetilamino]naftaleno o la N,N-dimetilaminopiridina. Un ácido carboxílico apropiado se puede hacer reaccionar con el alcohol en presencia de un agente deshidratante tal como la diciclohexilcarbodiimida, la 1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida u otros agentes deshidratantes hidrosolubles que se usan para dirigir la reacción mediante eliminación de agua, y opcionalmente, un catalizador de acilación. La esterificación se puede conseguir también usando el ácido carboxílico apropiado en presencia de anhídrido trifluoroacético y opcionalmente, piridina, o en presencia de N,N-carbonildiimidazol con piridina. La reacción de un cloruro ácido con el alcohol se puede llevar a cabo con un catalizador de acilación tal como la 4-DMAP o la piridina.
Los grupos sensibles o reactivos en el compuesto de fórmula I pueden necesitar ser protegidos durante cualquiera de los procedimientos anteriores para la formación de ésteres, y se pueden añadir y retirar grupos protectores y mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Un experto en la técnica conocería fácilmente cómo realizar de manera satisfactoria estos así como otros procedimientos de esterificación de alcoholes.
Los compuestos de esta invención pueden estar presentes en forma de isómeros, bien debido a la naturaleza de los centros asimétricos o por una rotación restringida. Cualquier isómero puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)- o (S)-, cualquiera que sea la más activa. Se prefieren los isómeros configuracionales de fórmula I, en los que en ambos el grupo hidroxilo unido a la cadena lateral que contiene el resto Ar-X y el grupo (CH_{2})_{d} unido al anillo de dihidrocromenilo están por encima del plano, como se representa a continuación.
27
Todos los isómeros, bien separados, puros, parcialmente puros o en mezcla racémica, de los compuestos de esta invención se incluyen dentro del alcance de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas se puede realizar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.
Los isómeros geométricos debidos a la naturaleza de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (=Z-) o trans (=E-), y ambas formas isoméricas se incluyen dentro del alcance de esta invención.
El procedimiento particular a utilizarse en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de los restos específicos Ar e Y y los sustituyentes específicos sobre los diversos restos, desempeñan todos un papel en la ruta a seguir en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores son reconocidos fácilmente por alguien de la experiencia habitual en la técnica.
Para la síntesis de cualquier compuesto concreto, un experto en la técnica reconocerá que se puede necesitar el uso de grupos protectores para la síntesis de compuestos que contienen determinados sustituyentes. Una descripción de grupos protectores adecuados y de procedimientos apropiados para añadir y retirar tales grupos se puede encontrar en: Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición, T. W. Greene, John Wiley and Sons, Nueva York, 1991. Por ejemplo, después de la preparación de un compuesto según el esquema de reacción 1, con el fin de permitir la purificación de producto final mediante, por ejemplo, cromatografía rápida, los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es H, se pueden proteger de forma selectiva, por ejemplo, en forma de un derivado de carbamato obtenido mediante, por ejemplo, el tratamiento con un reactivo tal como el dicarbonato de di-terc-butilo u otros medios conocidos en la técnica. Tras la purificación, el grupo carbamato se puede retirar fácilmente por el tratamiento con un ácido tal como el HCl o el ácido trifluoroacético mediante medios conocidos en la técnica.
En los siguientes esquemas de reacción, un experto en la técnica reconocerá los reactivos y disolventes usados realmente se pueden seleccionar de varios reactivos y disolventes bien conocidos en la técnica por ser equivalentes eficaces. Por lo tanto, cuando se muestran reactivos o disolventes específicos en un esquema de reacción, están supuestos a ser ejemplos ilustrativos de condiciones deseables para la ejecución de ese esquema de reacción concreto. La abreviaturas no identificadas en el texto adjunto se enumeran posteriormente en esta descripción bajo el título de "Abreviaturas y acrónimos".
Procedimientos generales de preparación de compuestos de fórmula I
Por lo general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica y por procedimientos conocidos análogos a ellas. En particular, se pueden usar tres de tales procedimientos estándar, cuya selección se puede basar, entre otras consideraciones, en la disponibilidad de los materiales de partida individuales requeridos. Estos tres procedimientos se ilustran a continuación en los esquemas de reacción 1, 2 y 3.
Los compuestos de fórmula I, en los que cada variable puede ser cualquier resto dentro de la definición de variable, se pueden sintetizar de acuerdo con el esquema de reacción 1, en el que un epóxido 1a, o una clorohidrina 1b apropiados (la preparación de 1a se describe en el documento WO 99/32475) se acopla con la amina 2 apropiada (la preparación de 2 se describe a continuación en los esquemas de reacción 12, 13 y 14). Esta reacción del esquema de reacción 1 se lleva a cabo típicamente en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo o en un alcohol tal como etanol, isopropanol o propanol a temperaturas de aproximadamente -10ºC hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos en los que R^{3} es distinto de hidrógeno se pueden preparar por la reacción del compuesto I en el que R^{3} es H, mediante N-alquilación selectiva de reacciones de N-acilación con compuestos conocidos de fórmula R^{3}-halo (en los que R^{3} es acilo o alquilo) o [R^{3}]_{2}O (en los que R^{3} es acilo). La protección del grupo hidroxilo, por ejemplo en forma de TBDMS éter, se puede necesitar antes de las reacciones de N-alquilación; la desprotección del O se realiza en condiciones estándar bien conocidas en la técnica.
Esquema de reacción 1
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Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en los que cada variable puede ser cualquier resto dentro de la definición de variable, excepto que d = 1, se pueden preparar mediante una aminación reductora como se muestra en el esquema de reacción 2. La reacción de un aldehído de fórmula 4 (la preparación se describe más abajo en el esquema de reacción 9) con un aminoalcohol de fórmula 3 (la preparación se describe en el documento WO 98/32475) seguida de reducción proporciona la transformación deseada en los compuestos de fórmula Ia. Los compuestos en los que R^{3} es distinto de hidrógeno se pueden preparar mediante la reacción del compuesto Ia, en el que R^{3} es H, mediante reacciones selectivas de N-alquilación o N-acilación con compuestos conocidos de fórmula R^{3}-halo (en el que R^{3} es alquilo o acilo) o [R^{3}]_{2}O (en el que R^{3} es acil). La protección del grupo hidroxilo, por ejemplo, en forma de TBDMS éter, se puede necesitar antes de las reacciones de N-alquilación; la desprotección del O se realiza en condiciones estándar bien conocidas en la técnica.
Esquema de reacción 2
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Una tercera ruta general para los compuestos de fórmula I, en los que cada variable puede ser cualquier resto dentro de la definición de variable, excepto que d = 1, se muestra en el esquema de reacción 3. Un aminoalcohol 3 y un ácido carboxílico 5 (su preparación se describe en los esquemas de reacción 10 y 11) se acoplan para proporcionar una amida de fórmula 6. La reducción de las amidas de fórmula 6 con un reactivo apropiado tal como el complejo borano-dimetilsulfuro proporciona los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es H. Los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es distinto de H se pueden preparar de forma similar a la descrita anteriormente para los esquemas de reacción 1 y 2.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema de reacción 3
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El esquema de reacción 4 muestra que los compuestos de fórmula I o de fórmula Ia en los que Y es cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I o de fórmula Ia en los que Y es un halógeno, usando los siguientes procedimientos adicionales descritos a continuación. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, en el que Y es yodo, se puede preparar mediante el esquema de reacción 1 usando los materiales de partida correspondientes 2 ó 4, en los que Y es yodo, cada uno de los cuales se puede preparar mediante los esquemas de reacción 12 ó 9, respectivamente. El compuesto de fórmula I resultante se protege después mediante procedimientos estándar para dar un compuesto de fórmula 7a. El compuesto de fórmula 7a se convierte luego en el éster bórico 8, que después se somete a reacciones de acoplamiento de Suzuki con un compuesto halo-Y, en el que Y es cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, para proporcionar compuestos de fórmula 7 como se muestra en el esquema de reacción 4. La desprotección de compuestos de fórmula 7 mediante hidrólisis catalizada por ácido o fluoruro da lugar a los correspondientes compuestos de fórmula I.
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Esquema de reacción 4
31
El acoplamiento se puede realizar también de la manera inversa, es decir, se puede añadir un derivado del éster bórico 10, preparado a partir de un compuesto halofenilo 9, al compuesto de yodo de fórmula 7b, como se muestra en el esquema de reacción 5, para dar los compuestos de fórmula Ib.
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Esquema de reacción 5
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32
Los compuestos de fórmula I en los que Y es un grupo arilo sustituido adicionalmente por un grupo S(O)_{b}R^{2} ó NHS(O)_{b}R^{2}, se pueden preparar mediante la elaboración de los correspondientes compuestos de fórmula 7 en los que Y es un grupo arilo sustituido por CO_{2}H como se muestra en el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6
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33 
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Los compuestos de fórmula I en los que Y es
34 y R^{1} y R^{3} son como se ha descrito antes, se pueden preparar por una secuencia mostrada en el esquema de reacción 7. El compuesto de yodo de fórmula 7a se puede convertir en el ácido carboxílico de fórmula 7c mediante carboxilación catalizada por paladio. Éste se puede acoplar después con un aminoácido usando técnicas estándar de síntesis peptídica, desprotegerse e hidrolizarse para dar los compuestos de fórmula Ic. Este procedimiento se puede repetir para dar los compuestos de fórmula I en los que Y es
35
mediante una secuencia análoga de reacciones realizadas sobre los compuestos de fórmula Ic.
Esquema de reacción 7
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36
Los compuestos de fórmula Id del esquema de reacción 8 se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción 1 ó 3, partiendo del compuesto conocido de fórmula 5 (Patente de los Estados Unidos nº 6.051.586) en el que Y = NO_{2}. Otros compuestos de fórmula I en los que Y es NR^{1}R^{1} e pueden preparar a partir del compuesto nitro de fórmula Id mediante la reducción hasta Ie seguida por la dialquilación con los agentes alquilantes apropiados, tales como R^{1}-halo, R^{1}-OT, o R^{1}-OM hasta If (esquema de reacción 7).
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Esquema de reacción 8
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37 
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El esquema de reacción 9 muestra cómo se pueden preparar otros compuestos de fórmula I en los que Y es S(O)_{b}
Ph-CO_{2}R^{1} y b es 0 meidante la diazotación de Ie y el desplazamiento nucleofílico con un ariltiol, para dar ariltioéteres de fórmula Ih. La oxidación del compuesto fórmula Ih con mCPBA u Oxone® da el compuesto de fórmula Ii en el que Y es-S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 1 o el compuesto de fórmula Ij en el que Y es -S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 2, dependiendo del número de equivalentes de oxidante usados en la reacción.
Los compuestos de fórmula I en los que Y es SR^{1} se pueden preparar de forma similar mediante procedimientos análogos al esquema de reacción 9, sustituyendo HSR^{1} en lugar del ariltiol en la primera etapa.
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Esquema de reacción 9
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Las sales y los ésteres de los compuestos de fórmula I de la invención se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos químicos convencionales.
Procedimiento general de preparación de intermedios
Los materiales de partida requeridos para llevar a cabo las reacciones descritas anteriormente (por ejemplo, epóxidos 1a, clorohidrinas 1b, aminas 2, aminoalcoholes 3, aldehídos 4 y ácidos carboxílicos 5) están, en muchos casos, disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las siguientes rutas son ejemplos de tales procedimientos, pero de ningún modo pretender ser limitativas.
Los epóxidos 1a del esquema de reacción 1 están disponibles comercialmente o se pueden preparar según uno de los muchos procedimientos descritos en la bibliografía conocida para aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, como se describe en el documento WO 99/32475, se pueden preparar los epóxidos de fórmula 1a mediante la reacción de una arilmetilcetona con un agente halogenante selectivo tal como el NBS, seguida de una reducción por cetona con, por ejemplo, borohidruro sódico para dar una clorohidrina 1b (un haloalcohol). La ciclación catalizada por base de este alcohol con, por ejemplo, carbonato potásico, da los epóxidos de fórmula 1a. Este procedimiento es general para la conversión de metilarilcetonas sustituidas de fórmula general (R)_{a}-Ar-C(=O)CH_{3} a los correspondientes epóxidos de fórmula 1a.
Los aminoalcoholes 3 se pueden preparar por apertura del anillo de los epóxidos 1a con un nucleófilo de nitrógeno, tal como la ftalimida, en presencia de una base para formar un intermedio que se pueda escindir o hidrolizar como se describe en el documento WO 98/32475. Esta secuencia es general para la conversión de epóxidos de fórmula 1a a los aminoalcoholes de fórmula 3.
La síntesis de materiales de partida aldehídicos de fórmula 4 se puede realizar a partir del ácido carboxílico de fórmula 5 mediante la reducción con borano seguida de oxidación, por ejemplo, en condiciones de Swern como se muestra en el esquema de reacción 10. Este procedimiento es compatible con una amplia variedad de grupos Y, aunque en algunos casos, se puede emplear también un grupo protector y retirarse en una etapa posterior.
Esquema de reacción 10
39
Los ácidos carboxílicos de fórmula 5 están disponibles generalmente a partir del ácido cromancarboxílico sin sustituir 5a (documento WO 99/32476) mediante diversas reacciones de sustitución aromática en la posición 6 del anillo de cromano y posterior elaboración de estos productos. Por ejemplo, la halogenación (por ejemplo, yodación) de 5a da el compuesto 6-yodo 5b y la nitración da mayoritariamente el análogo 6-nitro 5c (Patente de los Estados Unidos nº 6.051.586) como se muestra en el esquema de reacción 11.
Esquema de reacción 11
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40
Los compuestos de fórmula 5 en los que Y es cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros se pueden preparar mediante acoplamiento de Suzuki de un grupo halo-Y con un éster bórico del ácido yodocromancarboxílico 12 preparado a partir del ácido yodocromancarboxílico 5b.
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Esquema de reacción 12
41
Los materiales de partida amínicos de fórmula 2, en los que d = 1, están disponibles generalmente mediante procedimientos estándar que implican la conversión de un ácido carboxílico 5 a una amida de fórmula 13. La reducción con borano o la posterior conversión de la amida de fórmula 13 en el nitrilo de fórmula 14 y después la reducción por hidrogenación da los compuestos de fórmula 2a deseados. Esta secuencia se muestra en el esquema de reacción 13 para las aminas de fórmula 2 en las que d = 1 y R^{3} es H. Las aminas de fórmula 2 en las que R^{3} es distinto de H se pueden preparar mediante procedimientos estándar de alquilación o acilación conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 13
42
Las aminas de fórmula 2 en las que d es 2 ó 3 se pueden preparar mediante las secuencias de homologación estándar de una variedad de intermedios conocidos en los que d = 1. Por ejemplo, los aldehídos de fórmula 4 puede experimentar una extensión de la cadena alquilo de acuerdo con procedimientos conocidos tales como los descritos por Wittig et al., (Chem. Ber., 2514, 1962) y el proceso se puede repetir a fin de preparar los homólogos ácido acético y propiónico de fórmula 5 mediante un procedimiento análogo al esquema de reacción 13, para proporcionar una variedad de aminas de fórmula 2 en las que d = 2 ó 3.
Las aminas de fórmula 2 en las que Y es distinto de hidrógeno o halo e pueden preparar mediante las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio sobre la amina protegida en N de fórmula 15a seguida de desprotección, como se muestra en el esquema de reacción 14. Las aminas de fórmula 2 preparadas de este modo en las que el grupo Y está sustituido por un ácido, un éster, un alcohol, una cetona, un sulfuro o un grupo nitro pueden proporcionar aminas de fórmula 2 adicionales mediante la manipulación de esos grupos funcionales por hidrólisis dirigida, esterificación, reducción, oxidación o reacciones de reducción del grupo Y.
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Esquema de reacción 14
43
De forma similar, la amina 2c, después de la protección, se puede sustituir directamente en la posición 6 del cromano en condiciones de alquilación de Friedel-Crafts para proporcionar los compuestos de fórmula 15 en los que Y es cualquier grupo alquilo o cicloalquilo. Un ejemplo de esto cuando Y es un grupo ácido alcanoico opcionalmente sustituido (15c) se muestra en el esquema de reacción 15.
Esquema de reacción 15
44
Los intermedios alcohol de fórmula 11 en los que Y es distinto de hidrógeno o halo se pueden preparar también a partir del yodo-alcohol 11a mediante la metodología de acoplamiento de Suzuki previamente descrita, como se muestra en el esquema de reacción 16. Esto se puede realizar bien directamente o a través de una secuencia de 4 etapas que implica la protección del alcohol a 16a, por ejemplo, en forma de t-butildimetilsililéter, la conversión del yoduro en el éster bórico, el acoplamiento de Suzuki hacia 16, y por último la desprotección hacia 11.
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Esquema de reacción 16
45
Los compuestos halo-Y usados en los esquemas de reacción 12, 14 y 16 en los que halo es yodo, cloro o bromo e Y es cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, están disponibles comercialmente o se sintetizan mediante procedimientos estándar conocidos para aquellos expertos en la técnica. Uno de tales procedimientos estándar es la halogenación directa de los compuestos de fórmula H-Y están disponibles comercialmente o se conocen en la técnica. Otros procedimientos incluyen la conversión del grupo funcional de los compuestos HO-Y o H_{2}N-Y en compuestos halo-Y o TfO-Y por procedimientos estándar de substitución.
Las ilustraciones particulares de esto son la preparación de halo-Y compuestos de fórmula 9b ó 9c, en los que Y representa un oxazol o un tiazol, preparados mediante halogenación directa del compuesto sin sustituir o mediante diazotación de un grupo amino correspondiente como se muestra en el esquema de reacción 17.
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Esquema de reacción 17
46
Los intermedios heterocíclicos 17 y 18 usados para preparar 9b y 9c son accesibles mediante procedimientos estándar a partir de materiales acíclicos. En los esquemas de reacción 18, 19 y 20 se muestran tres ejemplos de tales heterociclos.
Esquema de reacción 18
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Esquema de reacción 19
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Esquema de reacción 20
49
Usando una combinación de los anteriores esquemas de reacción y el conocimiento de un experto en la técnica, se pueden preparar todos los compuestos de fórmula I.
Los siguientes ejemplos específicos se presentan para ilustrar adicionalmente la invención descrita en la presente memoria, pero no se pretende ni deberían interpretarse por limitar de ninguna manera el alcance de la invención.
Abreviaturas y acrónimos
Cuando se usan las siguientes abreviaturas en la presente memoria, tienen el siguiente significado:
Ac_{2}O
anhídrido acético
anh
anhidro
BH_{3}
borano
BOC
terc-butiloxicarbonilo
BTMAICl_{2}
dicloroyodato de benciltrimetilamonio
n-BuLi
n-butillitio
t-BuLi
t-butillitio
Cbz
benciloxicarbonilo
CDI
carbonildiimidazol
Celite®
agente de filtración con tierra de diatomeas, Celite Corp®.
EM-IQ
espectroscopia de masas por ionización química
conc.
concentrado
mCPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
desc.
descomposición
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EDCI
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
dietiléter
Et_{3}N
trietilamina
HPLC-EM-EP
cromatografía líquida de alta resolución-espectroscopía de masas por electropulverización
HOBT
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
KOtBu
terc-butóxido potásico
LiAlH_{4}
hidruro de aluminio y litio
LiBH_{4}
borohidruro de litio
LiHMDS
bis(trimetilsilil)amida de litio
MeOH
metanol
MSTFA
N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida
NaBH_{4}
borohidruro sódico
Na(OAc)_{3}BH
triacetoxiborohidruro sódico
NMM
4-metilmorfolina
Oxone®
peroximonosulfato potásico, ® E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc. Corp.
Ph_{3}P
trifenilfosfina
Pd(dppf)Cl_{2}
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(PPh_{3})_{4}
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(OAc)_{2}
acetato de paladio
t.a.
temperatura ambiente
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBDMS
terc-butildimetilsililo
TBDMSCl
cloruro de terc-butildimetilsililo
TBDMSOTf
trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
CCF
cromatografía en capa fina
Tf
trifluoroacetilo
Procedimientos experimentales generales
Los espectros de masas por electropulverización acoplados a HPLC (HPLC EM-EP) se obtuvieron usando una HPLC Hewlett-Packard 1100 equipada con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masas de trampa iónica Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Se usó un gradiente de elución de 90% de A a 95% de B durante 4 minutos sobre la HPLC. El tampón A fue 98% de agua, 2% de acetonitrilo, y 0,02% de TFA. El tampón B fue 98% acetonitrilo, 2% de agua, y 0,018% de TFA. Los espectros se digitalizaron de 140 a 1200 uma usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número de iones en la fuente.
Las reacciones combinatorias/paralelas se llevaron a cabo en viales de 8 ml de vidrio con tapones de rosca revestidos de Teflón, o en un bloque de reacción de polipropileno compuesto por una matriz de 8 x 12 de noventa y seis pocillos de reacción de 2,0 ml, incorporando cada pocillo de reacción una frita de polietileno de 15 a 45 micrómetros. Los bloques de reacción de este tipo están disponibles comercialmente como bloques reactores FlexChem^{TM} de Robbins Scientific Corporation, Sunnyvale, California. Los bloques reactores se cerraron herméticamente con juntas de caucho y un dispositivo de tenaza, y se pueden calentar con mezcla por rotación en una estufa (Robbins Scientific).
Ejemplo 1
Procedimiento A
Preparación de 2-cloro-1-(3-piridinil)etanol racémico
50
Se añadió borohidruro sódico (198 mg, 5,2 mmol) a una suspensión de clorhidrato de 2-cloro-1-(3-piridinil)etanona (500 mg, 2,6 mmol) a 0ºC en etanol (13 ml). Tras agitar a 0ºC durante 1 hora, la reacción se ajustó a pH 5 con HCl acuoso 1 N. La disolución se concentró a vacío para retirar el etanol, y el residuo se repartió en diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un material bruto que se usó directamente en las siguientes etapas: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 4,95-4,91 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H).
Procedimiento B
Preparación de (1R)-2-cloro-1-(3-piridinil)etanol
51
Se añadió lentamente NaHCO_{3} (52,8 g, 624 mmol) a una disolución fría (en baño de hielo) de clorhidrato de 3-(2-cloroacetil)piridina (120 g, 624 mmol) en 500 ml de H_{2}O. Tras la adición, se añadieron 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, y esta mezcla se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y se lavó la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre anhidro Na_{2}SO_{4}, los sólidos se retiraron por filtración y el disolvente se retiró a vacío a temperatura ambiente. Se añadió THF anhidro (600 ml) al residuo, y la disolución resultante de esta clorocetona bruta se mantuvo fría (hielo seco) bajo atmósfera de argón, que se usó como se describe a continuación.
En un matraz de fondo redondo de 5 l secado en estufa, se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón una disolución de (R)-(+)-2-(\alpha,\alpha)-difenilprolinol (7,8 g, 31,2 mmol) en 600 ml de THF anhidro y a ella se añadió B(OCH_{3})_{3} (4,8 ml, 42 mmol) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió BH_{3}S(CH_{3})_{2} 2 M/THF (624 ml, 1,25 mol). Después de que la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió luego lentamente la disolución fría de clorocetona THF a una velocidad de 30 ml/hora a temperatura ambiente. Tras la adición, el análisis por HPLC mostró que la reacción fue completa proporcionando un 97% para el enantiómero deseado de la clorohidrina. Se añadió lentamente MeOH (200 ml) y la disolución se mantuvo a una temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla de reacción se concentró a vacío por debajo de 40ºC. El producto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 2 Preparación de (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
52
A una disolución de ácido (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (documento WO 99/32476) (17,8 g, 0,1 mol) en diclorometano anhidro (170 ml), enfriado en un baño de agua helada que contenía 4 gotas de N,N-dimetilformamida, se añadió cloruro de oxalilo (13,4 ml, 0,16 mol) mediante una jeringa en 10 minutos bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró a vacío para proporcionar el cloruro ácido puro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,31-2,51 (m, 2H), 2,72-2,91 (m, 2H), 5,01 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 7,04-7,06(t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03-7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,13-7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
A un matraz de fondo redondo de 3 vías de 2 l que contenía acetato de etilo (633 ml) e hidróxido de amonio (158,2 ml), enfriado en un baño de agua helada con agitación vigorosa, se añadió una disolución del anterior cloruro ácido en acetato de etilo (159 ml) gota a gota en 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos más. La fase orgánica se separó y se lavó con agua (200 ml), salmuera (200 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó la amida de cromano en forma de sólido de color blanco (16,9 g, 95% de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 2,01-2,14 (m, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,53-4,57 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 5,75 (s, ancho, 1H), 6,60 (s, ancho, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H); 7,07-7,16 (m, 2H); EM-IQ m/z = 178 (M+H^{+}).
Ejemplo 3 Preparación del clorhidrato de (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetilamina
53
En un matraz de fondo redondo de 3 vías de 1 l seco se cargaron la amida del ejemplo 2 (16,9 g, 95 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo bajo atmósfera de argón con agitación hasta obtener una disolución transparente. A esta disolución se añadió luego el complejo borano/sulfuro de dimetilo (95 ml, 2M en THF) en aproximadamente 30 minutos. Tras completarse la adición, la reacción se sometió a reflujo adicionalmente durante 1 hora. Después se añadió más borano/sulfuro de dimetilo (80 ml) a la reacción y la mezcla se sometió a reflujo adicionalmente durante 1 hora. Se retiró el calor y se puso en un baño de agua helada para enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Después se añadió metanol (43 ml) a la reacción y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró luego a vacío para retirar 140 ml de líquido. El residuo se trató después con éter/HCl (1 M) cuidadosamente hasta obtener una suspensión de color blanco que se enfrió en un baño de agua helada durante 30 minutos antes de la filtración a vacío, para obtener el producto en forma de polvo de color blanco (16,3 g, 87% de rendimiento): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,60-1,77 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 4,20-4,30 (m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H); 8,30 (s, ancho, 3H); EM-IQ m/z = 164 (M+H^{+}).
Ejemplo 4 Preparación de N-[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida
54
La sal HCl de la amina del ejemplo 3 (16,3 g, 82,6 mmol) se disolvió en una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (91 ml) seguido por extracción con diclorometano (90 ml x 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó la base libre de la amina de cromano en forma de aceite incoloro que se mezcló con piridina (14,2 ml) en diclorometano (136 ml) bajo atmósfera de argón.
A esta mezcla enfriada en un baño de agua helada se añadió luego anhídrido trifluoroacético (23,3 ml) cuidadosamente en aproximadamente 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después se vertió sobre hielo triturado (130 g). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto puro (19,7 g, 92% de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,75-1,86 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 1H), 2,76-2,97 (m, 2H), 3,46-4,26 (m, 3H), 6,80-6,91 (m, 2H), 7,03-7,14 (m, 2H); EM-IQ m/z = 260 (M+H^{+}). El producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 5 Preparación de etil(metilsulfanil)[(2R)-2-(3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]acetato
55
Mediante una jeringa se añadió lentamente cloruro de estaño (IV) (55 ml, 1M en CH_{2}Cl_{2}) a una disolución de N-[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida (Ejemplo 4, 12,96 g, 50 mmol) y \alpha-cloro-2-(metiltio)acetato (9,28 g, 55 mmol) en diclorometano (75 ml) a 0ºC.. La mezcla se volvió amarilla rápidamente y se empezó a formar una precipitación. Tras completarse la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se neutralizó mediante la adición de agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto en forma de aceite de color marrón (mezcla de diastereoisómeros): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (m, 3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 4,20 (m, 5H), 6,65-6,79 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H); EM-IQ m/z = 392 (M+H^{+}). El producto bruto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 6 Preparación de ácido (2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
56
Etapa 1
Preparación de (2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxilato de isobutilo
57
Se cargaron 255,8 g (1,092 moles, 98% e.e.) de (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxilato de isobutilo [preparado por la esterificación del ácido (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (documento WO 99/32476)], 156,3 g (0,55 moles) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, y 10,49 g (0,109 moles) de ácido metanosulfónico a diclorometano (2,2 l) en una matraz de fondo redondo equipado con un agitador mecánico, entrada de gas argón, y condensador. La mezcla se agitó en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta 700 ml y la hidantoína sólida se filtró y se lavó una vez con 50 ml de diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar 355,7 g (104% de rendimiento bruto) de un sólido de color marrón claro, que por ^{1}H-RMN, contenía hidantoína residual: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 0,85 (d, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,22-7,27 (m, 2H); EM-IE m/z 312, 314.
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Etapa 2
Preparación del ácido (2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
58
El producto bruto de la etapa 1 anterior (1,092 moles) se disolvió en THF (2,1 l) y se cargó en un matraz de fondo redondo, seguido de 700 ml de metanol. Después se añadió una disolución de LiOH (32,76 g, 1,365 moles) en 700 ml de agua durante cinco minutos, dando lugar a un aumento de 10 grados de temperatura. La reacción se agitó durante cinco minutos y una muestra analizada mediante HPLC indicó una excelente conversión del material de partida. Después de agitar durante veinte minutos a 50ºC, se retiraron el THF y el metanol a vacío. Se añadió agua (1,1 l) a la disolución resultante, que se cargó después a un matraz de fondo redondo. Se añadieron lentamente 1,4 l de HCl 1 N a la disolución para precipitar el producto. La mezcla se filtró para obtener 342 g de un sólido de color blanco que estaba aún húmedo. El agua se reetiró mediante azeotropía con 700 ml de tolueno y el compuesto se dejó cristalizar mediante enfriamiento desde la temperatura de reflujo del tolueno hasta la temperatura ambiente durante la noche. Tras romper el cristal sólido, la mezcla de reacción se filtró, y el sólido se secó en una estufa de vacío durante la noche para obtener 185 g (66%) de un sólido de color blanquecino: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,07 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 2H), 13,08 (s, 1H).
Ejemplo 7
Procedimiento A
Preparación del ácido (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
59
Se agitaron ácido (2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (documento WO 99/32476) (26,7 g, 150 mmol), dicloroyodato de benciltrimetilamonio (50,1 g, 144 mmol), y cloruro de cinc (25,3 g, 186 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se retiró por filtración a vacío y luego se lavó con ácido acético (100 ml). El filtrado se concentró a vacío para obtener un sólido que se disolvió en agua (300 ml). El producto bruto se obtuvo en forma de sólido de color rosa tras filtración a vacío y secado (38,3 g, 84%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,95-2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H). EM-IQ m/z = 305 (M+H^{+}). El producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Procedimiento B
Preparación del ácido (2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
60
Usando el mismo procedimiento descrito para el procedimiento A y ácido (2S)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico como material de partida, se obtuvo el compuesto del título en un 89% de rendimiento: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Ejemplo 8 Preparación de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol
61
A una disolución de (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico ácido (Ejemplo 7, 19,5 mmol, 1,0 eq.) en THF (45 ml) a 10ºC se añadió gota a gota una disolución del complejo borano-THF (1M en THF, 23,4 mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción resultante se agitó a 45ºC. durante 1,5 horas y luego se enfrió hasta 10ºC. A continuación, se añadió agua seguida de una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica resultante se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron para proporcionar el producto en forma de sólido de color blanco en rendimiento cuantitativo, que se usó sin purificación adicional. CG-EM m/z 290 (M+).
Ejemplo 9 Preparación de (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
62
El producto bruto ácido carboxílico del ejemplo 7 (30,4 g, 100 mmol) y CDI (19,5 g, 120 mmol) se agitaron en N,N-dimetilformamida (300 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas para obtener un disolución de color amarillo. A esta disolución se añadió luego acetato de amonio (23,1 g, 300 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas. Después se enfrió en un baño de agua helada y luego se añadió agua (400 ml) gota a gota a la mezcla de reacción para obtener un precipitado blanco de pequeño tamaño que se agitó durante 12 horas. El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua, y se secó por aspiración (25,8 g, 85%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,75-1,90 (m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H), 2,55-2,80 (m, 2H), 4,43-4,47 (dd, J = 8,7, 3,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H). EM-IQ m/z = 304 (M+H^{+})
Ejemplo 10 Preparación de clorhidrato de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina
63
La carboxamida del ejemplo 9 (25,0 g, 82,5 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a reflujo bajo atmósfera de argón. A esta suspensión se añadió después complejo borano/sulfuro de dimetilo (83 ml, 2 M en THF) gota a gota. Tras la adición, la reacción se volvió una disolución transparente que se agitó a reflujo durante 1 hora. Se añadió más reactivo borano (70 ml) y la reacción se sometió a reflujo adicionalmente durante 1 hora. Se retiró el calor y la reacción se enfrió hasta 0ºC con un baño de agua helada. Se añadió metanol (38 ml) lentamente para neutralizar la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta aproximadamente el 40% de su volumen inicial. El residuo se trató después con éter/HCl (1 M) para obtener un precipitado de color blanco que se filtró, se lavó con éter, y se secó por aspiración (11,7 g, 44%): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,65 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H), 3,09-3,1
Ejemplo 11 Preparación de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilcarbamato de bencilo
64
Durante 20 minutos se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso 1 N a una mezcla de clorhidrato de (R)-6-yodo-croman-2-metilamina del ejemplo 10 (3,3 g, 10 mmol) y bencilcloroformato (1,57 ml, 11 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) enfriado en un baño de agua helada. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La fase orgánica se separó y se concentró a vacío. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase combinada de acetato de etilo se combinó con el residuo anterior y se lavó con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto en forma de sólido de color blanco (4,2 g, 99%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,5-1,6 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,3 (m, 7H), 7,5 (t, 1H).
Ejemplo 12 Preparación de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilcarbamato de terc-butilo
65
Se disolvió clorhidrato de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina (Ejemplo 10, 3,52 g, 10,83 mmol) en THF (20 ml), y se trató con 0,91 g (10,83 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 ml de agua, seguido de la adición de 2,36 g (10,83 mmol) de dicarbonato de di-t-butilo. La disolución resultante se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. En este momento la disolución se concentró a vacío y el residuo resultante se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo secadas (Na_{2}SO_{4}) se concentraron a vacío para obtener 4,02 g de producto en forma de sólido de color amarillento; m/z = 389,8 [M+].
Ejemplo 13 Preparación de terc-butil(dimetil)silil-[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metiléter
66
Se agitó a 27ºC durante la noche una mezcla de reacción que contenía [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol (Ejemplo 8, 5 g, 17,2 mmol, 1,0 eq), cloruro de terc-butildimetilsililo (20,6 mmol, 1,2 eq) e imidazol (43 mmol, 2,5 eq) en DMF anhidro (35 ml). La mezcla resultante se enfrió después hasta la temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con dietiléter. El extracto orgánico se lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S) proporcionando el producto con un 79% de rendimiento; m/z = 405 [MH^{=} ].
Ejemplo 14 Preparación de Terc-butil(dimetil)silil-[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metiléter
67
Se burbujeó argón a través de una disolución de terc-butil(dimetil)silil-[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metiléter (Ejemplo 13, 11,1 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (45 ml) durante 10 minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl_{2} (0,306 mmol, 0,03 eq.), trietilamina (33,4 mmol, 3,0 eq.), y 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (17,8 mmol, 1,6 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla se filtró después a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos:EtOAc = 10:1). El producto se obtuvo en forma de sólido ceroso de color marrón claro con un 94% de rendimiento. MH^{+} = 405,3, tiempo de retención (EM-CL) = 4,79 min.
Ejemplo 15 Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
68
Durante 10 minutos se desgasificó con argón una disolución de 4-yodobenzoato de metilo (2,00 g, 7,63 mmol) en 30 ml de dioxano. Luego se añadieron 171 mg (3% molar) de Pd(dppf)Cl_{2}, 3,27 ml de trietilamina, y 1,47 g (11,45 mmol) de pinacolborano. La disolución resultante se agitó at 85ºC. durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite®, y se concentró a vacío para obtener 3,97 g de producto que se usó sin purificación adicional. m/z = 263 [M+H]^{+}.
Ejemplo 16 Preparación de 4-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
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Procedimiento (1)
Se burbujeó argón a través de una disolución de terc-butil(dimetil)silil[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil éter, Ejemplo 14, 2,47 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml) durante 10 minutos. A continuación, se añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (0,164 mmol, 0,07 eq.) y 4-yodobenzoato de metilo (3,71 mmol, 1,5 eq.) en una única porción. La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de añadirse Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 26 mmol, 10,5 eq.) y la disolución se calentó a 85ºC. durante la noche. La mezcla de productos se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexano: acetato de etilo 10:1). El producto purificado se disolvió en THF (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 5 ml) en una única porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 5:1 a 2:1). El producto se obtuvo en forma de sólido de color blanco con un rendimiento del 46% (rendimiento de dos etapas). MH^{+} = 299,2, tiempo de retención (EM-CL) = 2,79 min.
Procedimiento (2)
En un matraz de fondo redondo de 3 vías de 5 l se cargaron ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico (72,0 g, 0,4 mol), carbonato potásico (124,4 g, 0,9 mol) y agua (900 ml) para obtener una suspensión. A esta suspensión se le añadió después una disolución de [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol (Ejemplo 8, 105,5 g, 0,36 mol) en acetona (720 ml). La mezcla resultante se convirtió en una disolución casi homogénea (la temperatura interna se elevó de 20 a 28ºC.). Después se añadió acetato de paladio (1,5 g, 0,0067 mol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó luego a 65ºC bajo atmósfera de argón durante 2 horas. Se transformó en una suspensión. Se retiró el calor y la reacción se dejó hasta la temperatura ambiente. El sólido (color metálico) se recogió luego por filtración y se secó por aspiración. El producto bruto se disolvió después en cloroformo (2 l) y se filtró lentamente a través de un lecho corto de Celite® (100 g) a vacío para retirar paladio. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto deseado en forma de sólido de color blanco (90 g, 84% de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,82-2,12 (m, 3H), 2,80-3,02 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Ejemplo 17 Preparación de 3-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
70
Usando esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 16, Procedimiento (1), y sustituyendo los materiales de partida apropiados, se preparó el 3-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo con un rendimiento del 68% (dos etapas). MH^{+} = 313,1, tiempo de retención (EM-CL) = 3,00 min.
Ejemplo 18 Preparación del 4-((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il )benzoato de metilo
71
Una disolución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (Ejemplo 15, 1,67 g, 6,36 mmol) en 130 ml de tolueno y 27 ml de 1,4-dioxano se desgasificó con argón durante 10 minutos. Después se añadieron [(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilcarbamato de terc-butilo (Ejemplo 12, 1,65 g) y 265 mg (3% molar) de Pd(dppf)Cl_{2}, y la disolución se desgasificó con argón durante 5 minutos más. Por último, se añadió 26,5 ml de 2 M carbonato sódico acuoso y la disolución se agitó a 85ºC durante 16 horas. Esta mezcla se enfrió luego hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró a vacío. El producto se purificó después por Biotage (100% cloruro de metileno a 3% de MeOH: cloruro de metileno) para obtener 1,40 g de producto. m/z = 397,9 [M+].
Ejemplo 19 Preparación de 4-[(2R)-2-(aminometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
72
A una disolución de 4-((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)benzoato de metilo (Ejemplo 18, 0,94 g, 2,37 mmol) en 5 ml de 1,4-dioxano se añadió 1 ml de 4M ácido clorhídrico en 1,4-dioxano gota a gota. La disolución resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de concentración a vacío. En este momento, se añadió dietiléter y el sólido se recogió para proporcionar 587 mg de producto en forma de sólido de color blanco. m/z = 298,2 [MH+].
Ejemplo 20 Preparación de 4-[(2R)-2-formyl-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
73
Se añadió 0,14 ml (0,272 mmol) 2 M de cloruro de oxalilo a una disolución de 33 mg (0,425 mmol) de dimetilsulfóxido en 2 ml de cloruro de metileno a -78ºC. Tras haberse agitado la disolución a esta temperatura durante 10 minutos, se añadió gota a gota una disolución de 50 mg (0,17 mmol) de 4-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo (Ejemplo 16) en 2 ml de cloruro de metileno y la mezcla resultante se agitó a -78ºC. durante 1,6 horas más. En este momento, se añadió lentamente 0,14 ml (1,02 mmol) de trietilamina a la mezcla, y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 15 minutos. La disolución del producto deseado se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 21 Preparación de 4-cloro-2-piridincarboxilato de metilo
74
Se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (0,62 ml, 8,12 mmol, 0,20 eq.) a cloruro de tionilo a 50ºC (14,8 ml, 203,1 mmol, 5,0 eq.). La disolución se agitó durante 15 minutos antes de añadirse ácido picolínico (5,0 g, 40,6 mmol) en forma de sólido. La reacción se calentó inmediatamente hasta reflujo. Tras 16 horas a reflujo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con tolueno y se concentró de nuevo. El aceite resultante se vertió sobre un exceso molar de metanol y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se retiró por mediante evaporación rotatoria y el producto bruto resultante se repartió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se ajustó a pH 7 hidróxido sódico con acuoso 1 N, y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite oscuro. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice eluida sobre un gradiente de 100:0 a 70:30 hexanos/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en forma de sólido de color naranja claro (3,5 g, 50%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 3,98 (s, 3H); EM m/z 172,1 (MH^{+}).
Ejemplo 22 Preparación de 4-cloro-2-piridincarboxamida
75
Usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 21 y sustituyendo amoniaco acuoso (28%) por metanol, se obtuvo el compuesto del título por filtración (1,91 g, 76% de rendimiento): EM m/z 157,8 (MH^{+}), tiempo de retención (EM-CL) = 1,08 minutos.
Ejemplo 23 Preparación de 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo
76
Una disolución de cloruro de sulfurilo (12,4 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota a través de un embudo adicional a una disolución de benzoilacetato de etilo (12,4 mmol) en tolueno (20 ml) a lo largo de 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente agua y la mezcla bifásica resultante se basificó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron para proporcionar 2,2 g (84%) de producto en forma de aceite de color amarillo claro; MH^{+} = 227,0, tiempo de retención (EM-CL) = 2,77 min.
Ejemplo 24 Preparación de 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato de etilo
77
Utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 23, el producto se obtuvo con un 67% de rendimiento (bruto). MH^{+} = 193,0, tiempo de retención (EM-CL) = 2,45 min.
Ejemplo 25 Preparación de 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
78
Una disolución de NaOMe al 25% en peso en MeOH (13,4 mmol) se añadió gota a gota a 0ºC a una disolución de dicloroacetato de metilo (13,4 mmol) y benzaldehído (14,8 mmol, 1,1 eq.) en dietiléter (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de añadirse dietiléter y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó para dar un material bruto que se disolvió en MeOH (16 ml) conteniendo tiourea (11,4 mmol, 0,85 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de producto bruto se concentró a vacío, se neutralizó con NH_{4}OH 18 M, en el momento que el producto precipitó en forma de sólido de color blanco. El producto se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x), con agua y se recogió por filtración para proporcionar 1,88 g (70%) de producto; MH^{+} = 235,1, R_{f}= 0,18 (Hexanos: EtOAc = 1:1), tiempo de retención (EM-CL) = 1,86 min.
Ejemplo 26 Preparación de 2-amino-5-isopropil-1,3-tiazole-4-carboxilato de metilo
79
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 25 con un 88% de rendimiento. MH^{+} = 201,0, tiempo de retención (EM-CL) = 1,48 min.
Ejemplo 27 Preparación de 2-amino-4-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
80
Una disolución de 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (Ejemplo 23, 9,73 mmol) y tiourea (9,73 mmol) en EtOH (25 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se concentró a vacío, se neutralizó con NH_{4}OH 18 M y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para proporcionar un sólido de color amarillo que se lavó con MeOH (3 ml) y se secó para proporcionar el producto
con un 89% de rendimiento en forma de sólido de color amarillo claro. MH^{+} =249,1, R_{f}= 0,29 (Hexanos: EtOAc = 1:1). MH^{+} = 249,1, tiempo de retención (EM-CL) = 2,37 min.
Ejemplo 28 Preparación de 2-amino-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
81
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 27 con un 65% de rendimiento. MH^{+} = 215,1, R_{f}= 0,66 (hexanos: EtOAc = 1:1), tiempo de retención (EM-CL) = 1,98 min.
Ejemplo 29 Preparación de 5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
82
Se añadió una disolución de anhídrido benzoico (8,84 mmol) en THF (2 ml) a 10ºC on agitación a una mezcla de isocianoacetato de etilo (8,74 mmol) y 1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno (8,84 mmol) en THF (12 ml). La mezcla resultante se mantuvo con agitación vigorosa durante 18 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para proporcionar un residuo que se repartió en EtOAc y agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar un aceite de color ámbar que se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 6:1 a 4:1 a 2:1). El producto se obtuvo en forma de aceite transparente en un 42%. MH^{+} = 218,1, tiempo de retención (EM-CL) = 2,52 min.
Ejemplo 30 Preparación de 2-bromo-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
83
Se añadió lentamente nitrito de terc-butilo (1,92 mmol, 1,5 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de color marrón oscuro de bromuro de cobre (II) (3,85 mmol, 3 eq.) en acetonitrilo (5 ml) en un matraz de fondo redondo de dos vías equipado con un condensador. La mezcla resultante se calentó hasta 60ºC en el momento en que se añadió gota a gota una suspensión de 2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Ejemplo 25, 1,28 mmol) en acetonitrilo (7 ml). La mezcla de reacción resultante se calentó a 60ºC durante 3 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre NaOH acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 5:1). El producto se obtuvo en forma de aceite de color amarillo claro en un 88%. MH^{+} 298,0, R_{f}= 0,74 (hexanos: EtOAc = 2:1), tiempo de retención (EM-CL) = 3,01 min.
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Ejemplos 31-33
Preparación de 2-bromo-5-isopropil-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo, 2-bromo-4-fenil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo y 2-bromo-4-isopropil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo
Usando esencialmente el mismo procedimiento y sustituyendo los apropiados compuestos amino de partida, se prepararon los siguientes bromotiazoles y se caracterizaron de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 30:
TABLA 2
84
Ejemplo 34 Preparación de 2-yodo-5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
85
Mediante jeringa se añadió gota a gota una disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF (1 M, 1,11 mmol, 1,2 eq.) a una disolución de 5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 29, 0,921 mmol, 1 eq.) en THF (7 ml) a -78ºC. La disolución resultante se agitó a -78ºC. durante 1 hora en el momento en el que se añadió gota a gota mediante una jeringa una disolución de yoduro (1,38 mmol, 1,5 eq. en 2 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1,5 horas. La disolución resultante se vertió sobre NaS_{2}O_{3} acuoso al 10% (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 9:1). El producto se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con un 82% de rendimiento. MH^{+} = 344,0, R_{f}= 0,31 (hexanos: EtOAc = 6:1), tiempo de retención (EM-CL) = 3,01 min.
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Ejemplo 35
Procedimiento A
Preparación de (2R)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
86
Se añadieron sucesivamente diclorhidrato de (1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol (Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586) (5,73 g, 27,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6,67 g, 49,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,46 g, 49,3 mmol) y trietilamina (13,8 ml, 9,98 g, 98,7 mmol) a una disolución agitada de ácido (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, Procedimiento A, 7,50 g, 24,7 mmol) en diclorometano (100 ml). La reacción se agitó durante 18 horas y luego se diluyó con diclorometano (300 ml). La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y después se extrajo de nuevo la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice usando metanol al 5-10% /acetato de etilo dio el producto (7,80 g, 74%) en forma de sólido de color blanco: ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, \delta): 8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,63 (d, 9,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,85-4,93 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,38-3,70 (m, 2H), 2,61-2,91 (m, 4H), 2,16-2,28 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H); la espectroscopia de masas dio m/z = 425,1 [M+H]^{+}.
Procedimiento B
Preparación de (2S)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
87
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A, usando el ácido (2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, Procedimiento B) y el diclorhidrato de (1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol (Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586), se obtuvo el compuesto del título en forma de sólido de color blanco con un 87% de rendimiento. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 5,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 6,1, 1,8 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H). EM-CL m/z 425,1 (MH^{+}), TR = 2,07 minutos.
Ejemplo 36
Procedimiento A
Preparación de (1R)-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
88
Se añadió el complejo borano-dimetilsulfuro (2,0 M en tetrahidrofurano, 46 ml, 92 mmol) gota a gota (20 minutos) a una disolución enfriada (0ºC.) y agitada de (2R)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida (Ejemplo 35, Procedimiento A, 7,75 g, 18,3 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). La disolución se calentó hasta reflujo durante 1 hora y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con la adición de metanol (12 ml) y ácido clorhídrico 2 M (95 ml), y después se calentó la disolución resultante a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego la disolución se ajustó a pH 9 usando hidróxido sódico acuoso 1 M. La mezcla se diluyó con salmuera (500 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se concentraron a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice usando 30-50% acetato de etilo/hexano proporcionó el producto (6,32 g, 84%) en forma de sólido ceroso de color amarillo: ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, \delta): 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,08-4,18 (m, 1H), 2,67-3,00 (m, 10H), 1,67-1,82 (m, 1H); la espectroscopia de masas dio m/z = 410,9 [M+H]^{+}.
Procedimiento B
Preparación de (1R)-2-({[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
89
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A utilizando (2S)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida (Ejemplo 35, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título en forma de aceite bruto tras neutralización y desarrollo extractivo. El material de producto bruto no se purificó antes de continuar con la siguiente etapa. EM-CL m/z 411,3 (MH^{+}), TR = 2,23 minutos.
Ejemplo 37
Procedimiento A
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
90
Una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,46 g, 15,9 mmol) en tetrahidrofurano (20+5 ml de lavado) se añadió a una disolución enfriada (0ºC) y agitada de (1R)-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol (Ejemplo 36, Procedimiento A, 6,20 g, 15,1 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora, se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La disolución se concentró a vacío y luego la cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo dio el producto (7,23 g, 93%) en forma de sólido cristalino de color blanco: ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, \delta): 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 3H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,76-5,11 (m, 2H), 4,17-4,28 (m, 1H), 3,42-3,75 (m, 4H), 2,69-2,900 (m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H), 1,58-1,75 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,6 Hz, 9H); la espectroscopia de masas dio m/z = 510,9 [M+H]^{+}.
Procedimiento B
Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
91
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A, con (1R)-2-({[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol (Ejemplo 36, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título (55% de rendimiento total para la reducción hasta la amina y la protección como el carbamato). EM-CL m/z 511,1 (MH^{+}), TR = 2,59 minutos.
Ejemplo 38
Procedimiento A
Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil]etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
92
Una mezcla de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 37, Procedimiento A, 6,35 g, 12,4 mmol), TBDMSCI (2,25 g, 14,9 mmol) e imidazol (2,10 g, 30,9 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió después en una disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La mezcla se extrajo con éter (100 ml x 2). La fase éterea se lavó con agua (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un jarabe casi blanco que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo (5/1, v/v)) dando el compuesto deseado en forma de aceite incoloro. EM-CL m/z 625,0 (MH^{+}), TR = 4,09 minutos.
Procedimiento B
Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil]etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
93
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A, utilizando (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 37, Procedimiento B) como material de partida, se obtuvo el compuesto del título con un 65% de rendimiento. EM-CL m/z 625,3 (MH^{+}), TR = 3,54 minutos.
Ejemplo 39 Preparación de (1R)-2-({[(2R)-6-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
94
Se añadieron sucesivamente ácido 3,4-diclorofenilbórico (34 mg, 0,18 mmol), una disolución de acetato de paladio (3 mg, 0,01 mmol) y trifenilfosfina (12 mg, 0,05 mmol) en tolueno (1 ml) y carbonato sódico acuoso 2 M (1 ml) a una disolución de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 37, 60 mg, 0,12 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se calentó (80ºC) y se agitó durante 16 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó con diclorometano (5 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se disolvió en una disolución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (4 ml). La disolución se agitó durante 16 horas y después se concentró a vacío. La HPLC preparativa en fase inversa del residuo usando acetonitrilo/agua proporcionó 10,3 mg (20%) del producto deseado (tiempo de retención = 2,19 min.): ^{1}H RMN (CD_{3}OD, \delta): 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 7,9, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H), 7,37-7,56 (m, 4H), 6,99 (d, 9,2 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 4,43-4,54 (m, 1H), 3,26-3,55 (m, 4H), 2,87-3,10 (m, 2H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,76-1,92 (m, 1H); la espectroscopia de masas dio m/z = 429,2 [M+H]^{+}.
Usando esencialmente el mismo procedimiento que el descrito para el ejemplo 39 y usando el ejemplo 37 y el apropiado ácido fenilbórico sustituido como materiales de partida, se prepararon los siguientes compuestos y se caracterizan en la tabla 3.
TABLA 3
95
96
97
Ejemplo 70 Preparación del ácido 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-piridincarboxílico
98
Se burbujeó argón a través de una mezcla de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 81, 0,50 g, 0,80 mmol) y 4-cloro-2-piridincarboxilato de metilo (Ejemplo 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (2 ml), etanol (2 ml), y carbonato sódico acuoso 2 M (2 ml) durante 15 minutos. Se añadieron trifenilfosfina (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 eq.) y acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 eq.), y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de argón a 85ºC durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se transfirió a un embudo de separación en el que se separaron las fases. La fase orgánica se concentró a vacío para retirar los disolventes en exceso y el aceite resultante se disolvió en acetato de etilo. La disolución de acetato de etilo se extrajo con una disolución 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La fase acuosa se ajustó a pH 4 con HCl acuoso 1 N y después se extrajo con cloroformo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite de color naranja (0,24 g, 48%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,62 (d, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,42 (s ancho, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,15-4,97 (m, 1H), 4,24-4,12 (m, 3H), 3,76-3,61 (m, 1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,03 (s, 3H), 0,15 (s, 3H); EM m/z 620,3 (MH^{+}).
Ejemplo 71 Preparación del ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridincarboxílico
99
Se agitó ácido 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-piridincarboxílico (Ejemplo 70, 29 mg, 0,05 mmol) en un exceso de HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se retiraron mediante evaporación rotatoria, y el residuo se lavó con diclorometano. Después de secar a vacío, el compuesto del título se recogió como la sal triclorhidrato (23 mg, 93%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,07 (s ancho, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,83-8,78 (m, 3H), 8,49 (d, 1H), 8,18 (t, 1H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 5,52-5,46 (m, 1H), 4,67-4,61 (m, 1H), 3,76-3,57 (m, 2H), 3,51-3,39 (m, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H); EM m/z 406,2 (MH^{+} de la base libre).
Ejemplo 72 Preparación de 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridincarboxilato de metilo
100
Se burbujeó argón a través de una mezcla de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 81, 0,50 g, 0,80 mmol) y 4-cloro-2-piridincarboxilato de metilo (Ejemplo 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (2 ml), etanol (2 ml), y carbonato sódico acuoso 2 M (2 ml) durante 15 minutos. Se añadieron trifenilfosfina (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 eq.) y acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 equivalentes), y la mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de argón a 85ºC durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se transfirió a un embudo de separación en el que se separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice purgada con acetato de etilo seguida de elución con 95:5 cloroformo/metanol. El producto de acoplamiento se obtuvo en forma de aceite de color amarillo (63 mg, 12%); EM m/z 634,3 (MH^{+}). El aceite intermedio se agitó en HCl 4 N en dioxano durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y el residuo se lavó con diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal triclorhidrato (32 mg, 77%): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s ancho, 1H), 9,36 (s ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,42-5,39 (m, 2H), 4,60-4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,46-3,30 (m, 4H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H); EM m/z 420,1 (MH^{+} de la base
libre).
Ejemplo 73 Preparación de trifluoro-N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridinil}carbonil)metanosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-piridincarboxílico (Ejemplo 70, 113 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió trifluorometilsulfonamida (30 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq.), clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (42 mg, 0,22 mmol, 1,2 eq.), y N,N-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.). La disolución se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse a vacío para retirar los componentes volátiles. El residuo del producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice purgada con acetato de etilo seguida de elución con 3:1 acetato de etilo/metanol. El producto de acoplamiento se obtuvo en forma de aceite de color amarillo (36 mg, 27%); EM m/z 751,2 (MH^{+}). El intermedio protegido se agitó en un exceso de HCl 4 N en dioxano durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío, y el residuo se lavó con diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal triclorhidrato (19 mg, 61%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 9,11 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,75-8,60 (m, 2H), 8,34 (d, 1H), 7,92-7,74 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 1H), 7,20-7,08 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 3,74-3,59 (m, 5H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,89-1,77 (m, 1H), EM m/z 537,1 (MH^{+} de la base libre).
Empleando los procedimientos descritos en el ejemplo 73 y usando el compuesto del ejemplo 70 con la apropiada amida o sulfonamida como materiales de partida, se prepararon de forma similar y se caracterizaron los siguien-
tes:
TABLA 4
102
Ejemplo 81
Procedimiento A
Preparación de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
103
De acuerdo con el procedimiento de Murata et al., (J. Org. Chem. 62:6458, 1997), se burbujeó argón en una disolución de dioxano (40 ml) de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 38, Procedimiento A, 3,90 g, 6,126 mmol) durante 10 minutos. A esta disolución se añadió después Pd(dppf)Cl_{2} (100 mg) y Et_{3}N (4,0 ml) y luego se añadió lentamente mediante una jeringa pinacolborano (2,0 ml, 13,78 mmol, Aldrich Chemical Co.). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 12 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró a vacío hasta un residuo oleoso. El residuo se purificó en gel de sílice con EtOAc-Hexano (1:4) como eluyente para proporcionar (II) (3,73 g, 97%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): -0,1 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,50 (s, 9H), 1,60-1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,60-3,64 (dd, 1H), 3,76-3,80(dd, 1H), 4,20-4,26 (m, 1H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,54 (m, 2H); m/z = 625,4 [M+H]^{+}.
Procedimiento B
Preparación de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2S)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
104
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A, con (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 38, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título con un 63% de rendimiento. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,52-8,48 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,09-5,00 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 3,56-3,38 (m, 4H), 2,76-2,69 (m, 2H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00 s, 3H), -0,15 (s, 3H). EM-CL m/z 625,4 (MH^{+}), TR = 3,66 minutos.
Ejemplo 82 Preparación de 2-[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetilsilil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}me- til)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
105
Se burbujeó gas argón durante 10 minutos a través de una disolución de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 81, 115 mg, 0,184 mmol) en tolueno (5 ml) y dioxano (1 ml) y después se añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (10 mg) y 2-yodobenzoato de metilo (72 mg, 0,276 mmol, Aldrich Chemical Co.) y la mezcla se burbujeó con argón durante 5 mminuto más. La mezcla se trató con Na_{2}CO_{3} (1,0 ml de un disolución acuosa 2,0 M) y se agitó vigorosamente la mezcla bifásica bajo atmósfera de argón a 85ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho corto de Celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La concentración de los extractos orgánicos a vacío y la purificación en gel de sílice usando un gradiente de 20-30% EtOAc/Hexanos proporcionó el producto en forma de aceite incoloro (61 mg, 52%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,01 (s, 3H), 0,20 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,59 (s, 9H), 1,64-1,82 (m, 1H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,80-3,00 (dd, 2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,80-3,90 (dd, 1H), 4,20-4,40 (m, 2H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,10 (bs, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,90-8,00 (m, 3H), 8,60-8,80 (m, 2H); EM:
[M+H]^{+} 633,3.
Ejemplo 83 Preparación de 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
106
Una disolución agitada de 2-[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo (Ejemplo 82, 61 mg, 0,096 mmol) en MeOH (0,50 ml) se trató con HCl en dioxano (1 ml de una disolución 4 N en dioxano, Aldrich Chemical Co.) a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 60 minutos. La mezcla se concentró a vacío y se purificó en gel de sílice usando un gradiente de 5-10% MeOH/EtOAc para proporcionar 31 mg de producto en forma de aceite incoloro (77%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,65-2,04 (m, 2H), 2,50-3,10 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H), 4,80 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (bs, 2H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,42-7,52 (m, 1H), 7,78-7,80 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,60 (s, 1H); EM: m/z = 419,3 [M+H]^{+}.
Ejemplo 84 Preparación del ácido 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
107
Se añadió LiOH (1,0 ml de una disolución acuosa 2,0 M) a una disolución de 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}-metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo (Ejemplo 83, 60 mg, 0,143 mmol) en THF (0,50 ml) y MeOH (0,50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 1,0 ml de H_{2}O y se purificó mediante una HPLC preparativa (gradiente de 100:0 TFA al 0,1%/H_{2}O:acetonitrilo a 30:70 TFA al 0,1%/H_{2}O:acetonitrilo). El pico de interés se recogió y se concentró a vacío para proporcionar 41 mg del producto final deseado como sal del ácido bistrifluoroacético (TFA); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 1,68-1,80 (m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H), 2,72-2,90 (m, 2H), 3,22-3,50 (m, 4H), 4,58 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,44 (bs, 1H), 9,64 (bs, 1H) EM: m/z = 415,2 [M+H]^{+}.
Ejemplo 85 Preparación de 3-[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}me- til)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
108
Se burbujeó argón a través de una disolución del compuesto del ejemplo 81 (5 g, 8 mmol) en tolueno (100 ml) durante 10 minutos. Después, se añadieron en una única porción [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (460 mg, 0,56 mmol) y 3-bromobenzoato de metilo (2,6 g, 12 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de añadirse Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 40 ml, 80 mmol) y la disolución se calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla del producto se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron con una columna Biotage, gradiente 10-30% acetato de etilo/hexanos para obtener 3,83 g (77%) del compuesto del título. MH^{+} = 633,5.
Ejemplo 86 Preparación del ácido 3-[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
109
El producto del ejemplo 85 (3,0 g, 4,8 mmol) se diluyó con 10 ml de tetrahidrofurano, agua y metanol; se añadió 15 ml de hidróxido sódico 1 N (14,4 mmol); y se dejó agitar la disolución durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró, se añadió agua y se neutralizó con ácido fosfórico 1 N. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró a vacío. Se purificó mediante Biotage en gradiente 10-30% de acetato de etilo/hexanos, luego se purgó la con acetato de etilo a 5% de metanol/acetato de etilo. Proporcionó 2,3 g (78%) de producto. MH^{+} = 619,6.
Ejemplo 87 Preparación de N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}metanosulfonamida
110
Se disolvieron el producto del ejemplo 86 (100 mg, 0,16 mmol), 1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (36 mg, 0,19 mmol), dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol) y metilsulfonamida (17 mg, 0,18 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató con 0,5 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano, la disolución se agitó durante 0,5 horas, se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (47 mg, 62%). ^{1}H RMN (CD_{3} CN-d_{3}) \delta: 8,91 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,46 (d, 1H), 4,54-4,47 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,39-3,25 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H). MH+ = 482,2.
Ejemplo 88
Procedimiento A
Preparación del ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico
111
Se burbujeó argón a través de una disolución del ejemplo 81 (100 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) durante 10 minutos. Después se añadieron en una única porción acetato de paladio (2 mg, 0,008 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (5 mg, 0,016 mmol), y 4-bromo-3-metilbenzoato de metilo (55 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción resultante se desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de añadirse Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 1 ml, 1,68 mmol) y la disolución se calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla de producto se dejó hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo. Se añadió 1 ml de HCl 4 M/dioxano a los extractos orgánicos combinados, se agitó durante 30 minutos y se concentró a vacío. Luego se añadió 1 ml de hidróxido sódico 1 N, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 8 (7 mg, 11%). MH^{+} = 419,3.
Procedimiento B
Preparación del ácido 4-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
112
Usando el mismo procedimiento descrito en el Procedimiento A con (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2S)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 81, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título con un 38% de rendimiento: ^{1}H RMN (CD_{3} OD) \delta 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 6,41-6,37 (m, 1H), 6,30-6,28 (m, 1H), 6,24-6,21 (m, 1H), 5,94-5,89 (m, 1H), 5,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50-5,47 (m, 2H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,43-1,33 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,58-0,52 (m, 1H), 0,32-0,23 (m, 1H). EM-CL m/z 419,2 (MH^{+}).
Procedimiento C
Preparación del ácido 4-[(2S)-2-({[2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico 
\vskip1.000000\baselineskip
113
Comenzando con el ácido (2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, Procedimiento B) y diclorhidrato de 2-amino-1-(3-piridinil)etanol racémico, y usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35 a 38 y el anterior Procedimiento A, se preparó el compuesto del título. EM-CL m/z 419,2 (MH^{+}), TR = 1,45 minutos.
Usando los procedimientos perfilados en los ejemplos 69 a 88 y usando los haluros de arilo, los trifluorometanosulfonatos, las sulfonamidas y/o los benzoatos apropiados, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos.
TABLA 5
114
115
TABLA 6
116
117
118
119
120
Ejemplo 167 Preparación de 4-[((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)((2R)-2-(3-piridinil)-2-{[(1,1,2,2-tetrametilpropil)silil]oxi}etil)amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metil]benzoato de metilo
121
Se burbujeó bajo atmósfera de argón durante 10 minutos una disolución de 100 mg (0,16 mmol) de (1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 81) disuelta en 5 ml de tolueno y 1 ml de 1,4-dioxano. Después se añadieron 10 mg (0,0122 mmol) del complejo Pd(dppf)Cl_{2} con cloruro de metileno (1:1) y 54,98 mg (0,24 mmol) de 4-(bromometil)benzoato de metilo (Aldrich Chemical Co.) y la mezcla se burbujeó bajo atmósfera de argón durante otros 5 minutos. Por último, se añadió 1,0 ml (2,0 mmol) de carbonato sódico acuoso 2 M y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 85ºC durante 16 horas. Tras este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con etiléter y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía rápida usando acetato de etilo al 30%/hexanos como eluyente para proporcionar 77,2 mg de producto; MH+ 647,4.
Ejemplo 168 Preparación del ácido 4-{[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]metil}benzoico
122
Se añadió 0,54 ml de LiOH 1 M y 0,27 ml de metanol a una disolución de 77,2 mg (0,11 mmol) 4-[((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)((2R)-2-(3-piridinil)-2-{[(1,1,2,2-tetrametilpropil)silil]oxi}etil)amino]-metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metil]benzoato de metilo (Ejemplo 167) en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo cual se añadió 0,5 ml de ácido fosfórico 1 N a la disolución. La mezcla se repartió en acetato de etilo (3 x 5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Al residuo se añadió 0,4 ml de ácido clorhídrico en dioxano. Esta disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se lavó después con agua y se concentró a vacío, seguido de purificación mediante HPLC preparativa (gradiente de 100:0 TFA al 0,1%/H_{2}O:acetonitrilo a 30:70 TFA al 0,1%/H_{2}O:acetonitrilo) para obtener 16,4 mg de producto como la sal del TFA. MH+ 419,3. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,89 (s ancho, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,88 (dt, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,38 (s ancho, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
Ejemplo 169 Preparación de (2R)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
123
Se suspendieron ácido (2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (4,1 g, 18 mmol) y (1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol (5,0 g, 24 mmol) (ambos descritos en la patente de los Estados Unidos nº 6,051,586) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente. Se añadió trietilamina (9,2 ml, 66 mmol) seguida de hidroxibenzotriazol (4,9 g, 36 mmol) y EDCI (6,9 g, 36 mmol), y la reacción se agitó durante la noche. Tras 18 horas, la CCF no mostró material ácido de partida remanente, por lo que la reacción se repartió en agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó 3 x 100 ml de agua. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, que retiró el producto en la fase acuosa. Esta fase acuosa se lavó con CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se descartó. La disolución acuosa se basificó después y se enturbió con un precipitado de color blanco. La mezcla basificada se extrajo con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}.
La fase orgánica combinada se concentró, proporcionando el producto (4,5 g) en forma de espuma de color amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,4 (d, 2H), 8,1 (t, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H) 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H); LC/EM: m/z 343, MH^{+} 344.
Ejemplo 170 Preparación de (1R)-2-({[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
124
Se disolvió (2R)-N-[(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida (Ejemplo 169, 1,0 g, 3 mmol) en 15 ml de THF y se añadió complejo borano-dimetilsulfuro (1,4 ml, 12,6 mmol) gota a gota. La reacción se sometió a reflujo durante una hora tras la cual la CCF no mostró material de partida remanente. Después se añadió metanol (0,5 ml) gota a gota seguido de HCl 6 N (0,5 ml) y la reacción se sometió a reflujo una 90 minutos más. La disolución se enfrió después y se diluyó con agua y acetato de etilo, y se ajustó a aproximadamente pH 9 con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el producto (650 mg) en forma de sólido de color amarillo. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,6 (s, 1H), \delta 8,5 (d, 1H), \delta 8,1 (s, 1H), \delta 8,0 (d, 1H), \delta 7,8 (d, 1H), \delta 7,4 (m, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), \delta 5,6 (s, 1H), \delta 4,8 (m, 1H), \delta 4,3 (m, 1H), \delta 3,2 (s, 1H), 6 2,9 (m, 2H), \delta 2,8 (m, 2H), \delta 2,1 (m, 1H), \delta 1,8 (m, 1H); LC/EM: m/z 329, MH^{+} 330.
Ejemplo 171 Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
125
Se disolvió (1R)-2-({[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol (Ejemplo 170, 650 mg, 2 mmol) en 12 ml de THF, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (440 mg, 2 mmol), y la reaacción se agitó y se controló mediante CCF. Tras la finalización, cuando se observó la desaparición del material de partida, la reacción se repartió en agua y acetato de etilo. El producto bruto obtenido por concentración de la fase orgánica se purificó por filtración a través de un lecho de sílice para dar 777 mg de material en forma de espuma de color blanco. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,4 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (s, 9H); LC/EM: m/z 429, MH^{+} 430.
Ejemplo 172 Preparación de [(2R)-6-amino-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]carbamato de terc-butilo
126
Se disolvió (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 171, 500 mg, 1,2 mmol) en THF desgasificado, y a la disolución se añadió Pd/C (50 mg, 10%) bajo atmósfera de argón y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió NaBH_{4} en etanol y se añadió lentamente a la reacción para evitar un burbujeo excesivo. Después de que se hubo detenido la evolución del gas, la reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se controló mediante CCF. Cuando se completó, la reacción se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó mediante la adición de hielo. El precipitado de color negro se filtró después a través de Celite® y el filtrado se concentró a vacío hasta turbidez. El filtrado se extrajo luego con acetato de etilo y el material de producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida para proporcionar el producto (30%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,4 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 6,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,2 (d, 9H); LC/EM: m/z 399, MH^{+} 400.
Ejemplo 173 Preparación del ácido 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoico
127
Utilizando un procedimiento publicado por Schutze (documento EP 0067352 B2), se enfrió hasta 0ºC una disolución de 510 mg (1,25 mmol) del ejemplo 172 en 15 ml de acetona, y se añadió 1,3 ml (2,5 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Se añadió lentamente nitrito sódico (95 mg, 1,38 mmol) disuelto en 1,3 ml de agua a 0ºC al matraz de reacción.
Después se dejó en agitación la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora mientras que se mezclaban juntos 270 mg (1,75 mmol) de ácido 3-mercaptobenzoico, 279 mg (1,75 mmol) de sulfato de cobre, y 1,24 ml de agua a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras este tiempo, se añadió lentamente la disolución fría (0ºC) a la disolución a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadió la mezcla de reacción a 100 ml de agua y se extrajo 3 veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 174 Preparación del ácido 3-{[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoico
128
Se añadieron lentamente 0,5 ml de ácido clorhídrico 6 N a 670 mg (1,25 mmol) de ácido 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoico bruto (Ejemplo 173) diluido en 5 ml de 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó a 45ºC durante 2 horas. Tras este tiempo, la mezcla se concentró a vacío, se disolvió en 2 ml de 1:1 metanol a agua, y se purificó por HPLC (0-70% de acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar 28,5 mg (5% de rendimiento) del producto deseado en forma de la sal de bis TFA. MH+ 437,3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 8,91 (s ancho, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,35 (s ancho, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,71 (m, 1H).
Ejemplo 175 Preparación de 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoato de metilo
129
Se añadieron gota a gota 3 ml de trimetilsilil diazometano 2 M a 650 mg (1,25 mmol) de ácido 3-{[(2R)-2-
({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}ben-
zoico (Ejemplo 173) disuelto en 10 ml de 1:1 metanol/acetato de etilo. La disolución resultante se dejó agitar después a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se purificó mediante Biotage con acetato de etilo al 75%/hexanos para obtener 223 mg (33% de rendimiento) de producto; MH+ 551,2.
Ejemplo 176 Preparación de 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfonil}benzoato de metilo
130
Una disolución de 0,5 ml (3,6 mmol) de anhídrido trifluoroacético en 2 ml de cloruro de metileno se enfrió hasta 0ºC, y luego se añadió lentamente 0,11 ml (1,1 mmol) de peróxido de hidrógeno al 30% a la disolución, dejando agitar la disolución a esta temperatura durante 5 minutos. Después se añadió gota a gota una disolución de 200 mg (0,36 mmol) de 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoato de metilo (Ejemplo 175) en 1 ml de cloruro de metileno a la disolución fría y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con 10 ml etiléter y se lavó con 20 ml de hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con etiléter, y la fase orgánica se lavó de manera secuencial con sulfito sódico acuoso al 20%, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para obtener 66,3 mg (21% de rendimiento) de producto bruto; MH+ 583,2.
Ejemplo 177 Preparación de ácido 3-{[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfonil}benzoico
131
Se añadieron lentamente 0,05 ml de ácido clorhídrico 6 N a una disolución de 66,3 mg (0,11 mmol) 3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfonil}benzoato de metilo (Ejemplo 176) diluido en 5 ml de 1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó después a 45ºC durante 2 horas. La mezcla de producto bruto se concentró a vacío, y luego se purificó mediante HPLC preparativa. El producto intermedio purificado se trató después con 0,8 ml de hidróxido sódico 2 N y se dejó agitar durante 36 horas y luego se concentró a vacío. El producto bruto se purificó después mediante HPLC preparativa (0-70% de acetonitrilo/ TFA acuoso al 0,1%) para obtener 6,5 mg de producto como la sal bis-TFA. MH+ 469,3 (base libre).
Ejemplo 178 Preparación de 2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il trifluorometanosulfonato
132
Se añadieron ácido trifluoroacético (80 ml), anhídrido trifluoroacético (50 ml) y acetona (10 ml) a 0ºC a ácido 2,4-dihidroxibenzoico (Aldrich) (10,0 g, 64,9 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se concentró después a presión reducida. El residuo resultante se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 9,2 g de producto bruto en forma de sólido de color amarillo.
El producto bruto se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (8,8 ml, 52,11 mmol, 1,1 eq.) en presencia de piridina (50 ml) a 0ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se diluyó después con agua destilada (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y se lavó con saturado bicarbonato de sodio (60 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color marrón. La purificación mediante cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (20%-40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto deseado en forma de sólido de color blanco (8,3 g, 40%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 1,77 (s, 6H), GC-EM: 326 (M^{+}), tiempo de retención: 7,557 min.
Ejemplo 179 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil} carbamato de terc-butilo
133
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 85, se acoplaron los compuestos del ejemplo 178 y ejemplo 81 para proporcionar el compuesto deseado. EM-CL: 421,4 (MH^{+} -Boc), tiempo de retención: 1,54 min.
Ejemplo 180 Preparación de ácido 2-hidroxi-4-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
134
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente a una disolución de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil) etil{[(2S)-6-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 179, 0,07 g, 0,104 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró después a presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó la sal HCl deseada en forma de sólido de color blanco (0,005 g, 10%). EM-CL: 421,4 (MH^{+}), tiempo de retención: 1,54 min.
Ejemplo 181 Preparación de 4-[(2S)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}me- til)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-hidroxibenzoato de metilo
135
Se añadió carbonato potásico (0,12 g) a temperatura ambiente a una disolución del compuesto del ejemplo 179 en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con agua destilada (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de aceite de color amarillo claro (0,68 g, 94%). EM-CL: 649,8 (MH^{+}), tiempo de retención: 3,80 min.
Ejemplo 182 Preparación de 4-[(2S)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}me- til)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoato de metilo
136
Se añadieron 1-yodo-2-metilpropano (0,10 ml) y carbonato potásico (0,10 g) a una disolución del compuesto del ejemplo 181 (0,097 g, 0,0015 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua destilada (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto en forma de aceite transparente (0,076 g, 74%). EM-CL: 705,3 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,01 min.
Ejemplo 183 Preparación de ácido 4-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoico
137
Se añadió hidróxido de litio 1 M (1,0 ml) a una disolución del compuesto del ejemplo 182 (0,076 g, 0,11 mmol, 1,0 eq.) en metanol (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco. A este producto bruto se añadió ácido clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La purificación mediante HPLC proporcionó la sal HCl deseada en forma de sólido de color blanco (15,7 mg, 26%). EM-CL: 477,2 (MH^{+}), tiempo de retención: 1,97 min.
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos 182 y 183, se prepararon los siguientes análogos.
TABLA 7
138
Ejemplo 189 Preparación de 4-bromo-2-fluorobenzoato de fenilmetilo
139
Se añadió bromuro de bencilo puro (0,86 g, 5,0 mmol, 1,1 eq.) a una disolución de 4-bromo-2-fluorobenzoico ácido. (1,0 g, 4,6 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,36 ml, 9,2 mmol, 2,0 eq.) en acetonitrilo anhidro (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de retirar el disolvente a vacío. El residuo se diluyó con éter y se lavó con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo claro que cristalizó en agujas largas tras reposo (1,4 g, 99%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (t, 1H), 7,42-7,31 (m, 7H), 5,35 (s, 2H); GC/EM m/z 308/310 (M^{+} y M^{+} 2).
Ejemplo 190 Preparación de 4-bromo-2-(feniloxi)benzoato de fenilmetilo
140
Se combinó 4-bromo-2-fluorobenzoato de fenilmetilo (Ejemplo 189, 260 mg, 0,84 mmol) con fenol (160 mg, 1,68 mmol, 2,0 eq.) y carbonato potásico sólido (580 mg, 4,21 mmol, 5,0 eq.) en N,N-dimetilformamida anhidro y se calentó a 85ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se repartió en dietiléter y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con éter reciente. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (4x), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío hasta un aceite bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluído con 95:5 hexanos/éter para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro que cristalizó tras reposo (110 mg, 34%); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 1H), 7,39-7,27 (m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,30 (s, 2H); R_{f} = 0,51 (4:1 hexanos/dietiléter).
Ejemplo 191 Preparación de 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino) metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-(feniloxi)benzoato de fenilmetilo
141
Se burbujeó gas argón a través de una disolución del compuesto del ejemplo 81 (160 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml), dioxano (1 ml), y Na_{2}CO_{3} acuoso (0,5 ml de una disolución 2,0 M) durante 10 minutos. Se añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (20 mg, 0,025 mmol, 0,1 eq.) y 4-bromo-2-(feniloxi)benzoato de fenilmetilo (Ejemplo 190, 110 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), y se burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 minutos más antes de agitarse vigorosamente a 85ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se transfirió a un embudo de separación en el que se retiró la fase acuosa. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de sílice eluído en un gradiente desde 100:0 a 70:30 de hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (69 mg, 34%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58-8,47 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27-7,20 (m, 10H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,72 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11-4,90 (m, 1H), 4,21-4,03 (m, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,63-3,54 (m, 1H), 3,42-3,14 (m, 2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,83 (s, 9H), -0,01 (s, 3H), -0,018 (s, 3H); EM m/z 801,2 (MH^{+}).
Ejemplo 192 Preparación de ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(feniloxi)benzoico
142
Se agitó 4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-(feniloxi)benzoato de fenilmetilo (Ejemplo 191, 69 mg, 0,086 mmol) sobre una suspensión de Pd al 10%/C (7 mg) en etanol (5 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. Los sólidos se retiraron por filtración a través de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío. El intermedio de ácido carboxílico se recogió en forma de aceite incoloro (25 mg, 41%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3} OD) \delta 8,66-8,58 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,51-7,41 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,86-3,54 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,87-1,75 (m, 1H), 1,56 (d, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (d, 3H), 0,00 (s, 3H). El intermedio de ácido carboxílico (25 mg, 0,04 mmol) se agitó en un exceso de HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se retiraron mediante evaporación rotatoria, y el residuo se lavó con diclorometano. Después de secar a vacío, el compuesto del título se recogió como la sal di-clorhidrato (16 mg, 80%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3} OD) \delta 9,04 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38-7,33 (m, 4H), 7,14-7,08 (m, 2H), 6,98 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 3,76-3,55 (m, 5H), 3,52-3,35 (m, 2H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H); EM m/z 497,2 (MH^{+} de la base libre).
Empleando los procedimientos descritos antes para los ejemplos 190 a 192, se prepararon y se caracterizaron los siguientes de forma similar:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 8
143
Ejemplo 199 Preparación de bencil{[(2S)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
144
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (14,45 g, 66,22 mmol, 1,1 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de N-bencil[(2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanamina (Ejemplo 217, 20,0 g, 60,2 mmol, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se neutralizó con agua destilada (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (80 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de gel de sílice, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de aceite incoloro que se usó sin purificación adicional (25 g, 100%).
Ejemplo 200 Preparación de bencil{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carba- mato de terc-butilo
145
A una disolución desgasificada del compuesto del ejemplo 199 (15,0 g, 57,24 mmol, 1,0 mmol) en dimetilsulfóxido (120 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (15,0 g, 57,24 mmol, 1,0 eq.), aducto dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (1,46 g, 1,72 mmol, 0,03 eq.) y acetato potásico (17,0 g, 171,72 mmol, 3,0 eq.) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 85ºC bajo atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar después hasta temperatura ambiente y se filtró a través de gel de sílice. Los filtrados se extrajeron con dietiléter (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (80 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través gel de sílice, y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. La purificación mediante cromatografía rápida en una columna de gel de sílice (acetato de etilo al 5%-10%/hexanos) proporcionó el producto deseado en forma de aceite de color amarillo (13,5 g, 81%). EM-CL: 479,9 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,41 min.
Ejemplo 201 Preparación de bencil{[(2R)-6-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil} carbamato de terc-butilo
146
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 85, se acoplaron los compuestos del ejemplo 200 y del ejemplo 178 para proporcionar el compuesto deseado. EM-CL: 529,9 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,36 min.
Ejemplo 202 Preparación de 4-((2R)-2-{[bencil(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-2-hidroxibenzoato de metilo
147
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 181, se preparó el compuesto del título. EM-CL: 503,7 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,51 min.
Ejemplo 203 Preparación de 4-((2R)-2-{[bencil(terc-butoxicarbonil)amino}metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)-2-{[(trifluorome- til)sulfonil]oxi}benzoato de metilo
148
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 12, se convirtió el compuesto del ejemplo 202 en el compuesto del título. EM-CL: 635,6 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,48 min.
Ejemplo 204 Preparación de 5-{(2R)-2-[(bencilamino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxilato de metilo
149
A una disolución desgasificada del compuesto del ejemplo 203 (0,31 g, 0,49 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (1,0 ml) se añadieron ácido 4-metilfenilbórico (0,10 g, 0,73 mmol, 1,5 eq.), aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladio(II) y diclorometano (0,028 g, 0,034 mmol, 0,07 eq.) y carbonato sódico 2 M (2,4 ml, 4,88 mmol, 10,0 eq.) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 80ºC bajo atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua destilada (3 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 2 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se trató después con ácido clorhídrico 4 N (1,0 ml) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La purificación mediante HPLC proporcionó el producto deseado en forma de aceite de color transparente (0,18 g, 77%). EM-CL: 578,0 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,63 min.
Ejemplo 205 Preparación de ácido 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
150
Se añadieron el compuesto del ejemplo 1 (0,09 g, 0,57 mmol, 1,5 eq.) y carbonato potásico (0,16 g, 1,13 mmol, 3,0 eq.) a temperatura ambiente a una disolución del compuesto del ejemplo 204 (0,18 g, 0,38 mmol, 1,0 eq.) en isopropanol (4,0 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 95ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua destilada (6 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 6 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el intermedio en forma de aceite incoloro. El intermedio puro se trató después con hidróxido de litio 1 M (1,0 ml) en presencia de metanol (2,0 ml) y se agitó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los extractos se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color blanco. A este producto bruto en metanol (1 ml) se añadió hidróxido de paladio (0,04 g) y formato de amonio (0,045 g) bajo atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 65ºC durante 14 horas. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color blanco. La purificación mediante HPLC proporcionó la sal de TFA deseada en forma de sólido de color blanco (10 mg, 10%). EM-CL: 585,3 (MH^{+}), tiempo de retención: 2,35 min.
Ejemplo 206 Preparación de 4-(benciloxi)-2-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo
151
Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (8,17 g, 29 mmol) a una disolución de 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato de metilo (5,34 g, 21 mmol) y piridina (2,5 g, 31,5 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó, y se evaporó para proporcionar 4,3 g de sólido de color amarillo. (53% de rendimiento). ^{1}H RMN cloroformo-d \delta 4,01 (d, 3H), 5,17 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,30-7,41 (m, 5H), 8,10 (t, 1H). R_{f} = 0,37 acetato de etilo/hexano (1/9).
Ejemplo 207 Preparación de 4-(benciloxi)-2-isobutilbenzoato de metilo
152
Se añadió 9-BBN 0,5 M (3 ml, 1,5 mmol) a 2-metil-1-propeno líquido condensado en THF (10 ml) a -78ºC, y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con agitación. La mezcla se transfirió mediante una jeringa a una disolución desgasificada que contenía el compuesto del ejemplo 206 (0,5 g, 1,3 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (82 mg, 0,1 mmol), K_{2}CO_{3} (0,23 g, 1,7 mmol), agua (2 ml) en DMF (21 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante la noche. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título (0,11 g, 31% de rendimiento). ^{1}H RMN cloroformo-d \delta 0,85 (d, 6H), 1,75-1,80 (m, 1H), 2,88 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,71-6,80 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 5H), 7,90 (d, 1H). R_{f} = 0,65 acetato de etilo/hexano (1/9).
Ejemplo 208 Preparación de 4-(hidroxi)-2-isobutilbenzoato de metilo
153
Se hidrogenó una disolución del compuesto del ejemplo 207 (0,8 g, 2,6 mmol), Pd al 10%-C en MeOH (30 ml) durante la noche. La mezcla se pasó a través de Celite® y se concentró hasta un residuo de color amarillo (0,5 g, 89% de rendimiento). ^{1}H RMN cloroformo-d \delta 0,90 (d, 6H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,89 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,73-6,80 (m, 2H), 7,88 (d, 1H). R_{f} = 0,41 acetato de etilo/hexano (4/6).
Ejemplo 209 Preparación de 2-isobutil-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metilo
154
Se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0,75 g, 2,6 mmol) a una disolución del compuesto del ejemplo 198 (0,5 g, 2,4 mmol) y piridina (0,21 g, 2,6 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche, se lavó con HCl1 N, salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar 0,51 g de un sólido de color amarillo. (64% de rendimiento). R_{f} = 0,63 acetato de etilo/hexano (1/9).
Ejemplo 210 Preparación de 4-{(2S)-2-[(4S)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-4-(3-piridinil)butil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-isobutilbenzoato de metilo
155
La mezcla de reacción del compuesto del ejemplo 81 (1,3 g, 2,1 mmol), el compuesto del ejemplo 209 (0,7 g, 2,1 mmol) y carbonato potásico (0,9 g, 6,3 mmol) en tolueno (20 ml) se purgaron con argón durante 5 minutos, y se añadió rápidamente Pd(PPh_{3})_{4} a la reacción. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche a 45ºC. Tras la eliminación del disolvente a vacío, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0,32 g de un sólido de color blanco con un 23% de rendimiento. R_{f}= 0,63 acetato de etilo/hexano (3/7), EM: m/z (M+1) 690,43.
Ejemplo 211 Preparación del ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutilbenzoico
156
El compuesto del ejemplo 210 (0,3 g, 0,4 mmol) se disolvió en HCl 4,0 M en dioxano (30 ml) y se agitó durante la noche. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en MeOH-THF (1:1) (26 ml). Se añadió NaOH (0,6 g), agua (3 ml) a la disolución y se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió HCl 2 N hasta pH = 3. Se formó un sólido de color blanco y se filtró para recoger el sólido de color blanco. El sólido se purificó mediante HPLC para proporcionar 0,15 g un sólido de color amarillo (50% de rendimiento). ^{1}H RMN Metanol-d_{4} \delta 0,93 (d, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,20-2,25 (m, 1H), 2,91-3,08 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 4H), 4,53 (t, 1H), 5,43 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,43-7,50 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,0 (s, 1H). R_{f} = 0,21 metanol/diclorometano (2/8), EM: m/z (M+1) 461,30.
Ejemplo 212 Preparación de 4-(benciloxi)-2-(2-feniletil)benzoato de metilo
157
Se añadió lentamente 9-BBN a una disolución de estireno en THF (50 ml), agitando a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se desgasificó durante 5 minutos y se añadieron el compuesto del ejemplo 206, Pd(dppf)Cl_{2} y Et_{3}N a la vez. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 a 4 horas. El disolvente se retiró. El residuo se repartió en EtOAc y H_{2}O (100 ml/50 ml), se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). El disolvente orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna para dar 0,40 g del compuesto deseado (25%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, \delta ppm): 8,10-8,18 (m, 2H), 10,28-10,32 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,11-7,18 (m, 2H), 7,10-7,31 (m, 1 OH), 8,20-8,91 (m, 2H), 8,01 (d, 1H). R_{f} = 0,51 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 95:5).
Ejemplo 213 Ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-feniletil)benzoico
158
Usando los procedimientos expuestos en los ejemplos 208-211, se convirtió el ejemplo 212 en el compuesto del título. EM [M+H]+508,2, R_{f} = 0,24 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 95:5). ^{1}H RMN (MeOD-d_{4}, \delta ppm): 1,64 (2H, d), 1,73-1,85 (1H, m), 2,07-2,10 (1H, m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,31 (2H, d), 3,36-3,56 (4H, m), 4,47 (1H, m), 5,38 (1H, dd), 6,95 (1H, dd), 7,13-7,46 (9H, m), 7,87 (1H, d), 8,03-8,05 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,82 (1H, s ancho), 8,95 (1H, s ancho).
Ejemplo 214 Preparación de 4-{2-[(2S)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoato de metilo
159
Usando el procedimiento expuesto en el Ejemplo 212, se hidroboró 4-vinilbenzoato de metilo con 9-BBN y se acopló con el compuesto del ejemplo 38, para proporcionar el compuesto del título. EM [M+H]+661,4, R_{f} = 0,43 (Hex:EtOAc = 2:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta ppm): 0,12 (s, 6H), 0,67-0,72 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,55-1,59 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 2H), 2,68-2,93 (m, 5H), 3,15-3,72 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,01-4,21 (m, 1H), 4,91-5,02 (m, 1H), 6,55-6,60 (m, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,25-7,38 (m, 3H), 7,60-7,73 (m, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 8,41-8,58 (m, 2H).
Ejemplo 215 Preparación del ácido 4-{2-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico
160
Usando los procedimientos expuestos en los Ejemplos 208 a 211, el compuesto del ejemplo 214 se convirtió en el compuesto del título. EM [M+H]+ 432,2, R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 7:3) ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, \delta ppm): 1,66-1,80 (1H, m), 2,01-2,12 (1H, m), 2,82-2,92 (6H, m), 3,18-3,30 (6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 6,85-6,88 (2H, m), 7,16 (2H, d), 7,48 (1H, dd), 7,84 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s).
Ejemplo 216 Preparación de ácido 3-{2-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico
161
Usando los procedimientos en los Ejemplos 208 a 211, el compuesto del ejemplo 215 se convirtió en el compuesto del título. EM [M+H]+ 432,2, R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 7:3) ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, \delta ppm): 1,66-1,80 (1H, m), 1,99-2,12 (1H, m), 2,80-2,92 (6H, m), 3,18-3,30 (6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 6,85-6,88 (2H, m), 7,15-7,17 (2H, m), 7,46 (1H, dd), 7,81-7,85 (2H, m), 7,94 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s).
Ejemplo 217 Preparación de N-bencil-N-{[(2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amina
162
En un recipiente de reacción de 30 litros, se suspendió bromhidrato de N-bencil[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanamina (2173 g, 6,5 moles, 1,0 eq.) en 11,4 litros de ácido fórmico. La suspensión se enfrió hasta 16ºC, y después se añadió bromo (1071 g, 6,7 moles, 1,03 eq.) a lo largo de 60 minutos, manteniendo la temperatura de reacción entre 15ºC y 16ºC. Tras 70 minutos, un análisis con HPLC indicó que la reacción era completa. Después se añadió 15,6 litros de agua a la mezcla de reacción (la temperatura aumentó hasta 21ºC.). La ligera mezcla de reacción se agitó después durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se filtró el producto y se lavó con 3,9 litros de agua. Los 3,14 kg del producto húmero de color gris claro se suspendieron después en 9,75 litros de diclorometano. A esta suspensión se añadieron 13 litros de NaHCO_{3}1 M. Se produjo la espumación y la suspensión se volvió una disolución bifásica. La fase acuosa se separó (14,5 litros; pH = 8) y la fase orgánica se lavó con 6,5 litros de agua. Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó a 45ºC para proporcionar 1820 g de N-bencil-N-{[(2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amina.
Ejemplo 218 Preparación de 4-bromo-N-(2-pirimidinil)benceno-sulfonamida
163
Una mezcla de cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (3,0 g, 11,74 mmol) y 2-aminopirimidina (1,17 g, 12,3 mmol, 1,05 eq) en piridina anhidra (23 ml) se agitó a 50ºC durante 17 horas. La reacción se neutralizó con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (100 ml) y la mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La recristalización en acetato de etilo-diclorometano dio el producto deseado en forma de sólido de color blanco (2,95 g, 80%). EM-CL (EP MH^{+} =314/316); CCF (R_{f}= 0,42, 75% acetato de etilo-hexano).
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 208 y la amina y el cloruro de sulfonilo apropiados, se prepararon las siguientes sulfonamidas.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 9
164
165
Ejemplo 247 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil[((2R)-6-{4-[( 2-pirimidinilamino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]carbamato de terc-butilo
166
Durante 10 minutos se desgasificó con argón una disolución del compuesto del ejemplo 81, (1,08 g, 1,73 mmol) en tolueno (10 ml) y etanol (10 ml). En este momento, se añadió el compuesto del ejemplo 218 (815 mg, 2,59 mmol) seguido del complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (1:1) (98 mg, 0,12 mmol) y Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (8,5 ml). La reacción se burbujeó con argón durante otros 10 minutos y luego se calentó hasta 80ºC durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recubrió con sílice. El producto recubierto de sílice se purificó sobre la MPLC (Biotage) con acetato de etilo al 30-100% en hexanos then 2% metanol in cloruro de metileno para proporcionar 796 mg (1,09 mmol, 63%) de producto. EM-CL (EP MH^{+} = 732, TR = 3,27 min); CCF (R_{f}= 0,31, 100% acetato de etilo).
Ejemplo 248 Preparación de (2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil[((2R)-6-{3-[(2-pirimidinilamino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]carbamato de terc-butilo
167
Se trató una disolución del compuesto del ejemplo 247 (796 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con una disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (4,4 ml, 4,40 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. En este momento, el producto se recubrió con sílice, se concentró a presión reducida y se purificó sobre la MPLC (Biotage) con metanol al 2-4% en cloruro de metileno para proporcionar 650 mg (1,05 mmol, 96%) del producto deseado. CCF (R_{f}= 0,13, 100% acetato de etilo).
Ejemplo 249
Procedimiento A
Preparación de 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
168
Se trató una disolución del compuesto del ejemplo 248 (1,32 g, 2,13 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y cloruro de metileno (2 ml) con HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,5 ml, 22,0 mmol). Se formó una suspensión y se dejó agitar a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante la noche. La reacción se diluyó después con dietiléter y se decantó. El sólido se lavó varias veces con dietiléter y se secó a alto vacío para proporcionar 1,13 g (1,80 mmol, 85%) de producto como la sal clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD-d_{6}) \delta 9,04 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 5,8 Hz, 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 3,0 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,62-3,35 (m, 4H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} =518), TR = 1,05 min.
\newpage
Procedimiento B
Preparación de 4-[(2S)-2-({[-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
169
Partiendo del diclorhidrato del ácido (2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, Procedimiento B) y 2-amino-1-(3-piridinil)etanol y siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 247 a 248 y el anterior Procedimiento A, se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H), 8,93-8,85 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,75-3,50 (m, 3H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,08-2,88 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,90-1,75 (m, 1H). EM-CL m/z 518,2 (MH^{+}), TR = 0,71 minutos.
Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 247 a 248, y los materiales de partida descritos en los ejemplos 218 a 246, se prepararon los siguientes compuestos:
TABLA 10
170
171
172
173
Ejemplo 281 {(2S)-6-[3-(aminosulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]carbamato de terc-butilo
174
La disolución de Na_{2}CO_{3} (2 N, 6 ml), tolueno (6 ml) y etanol (6 ml) se desgasificó durante 10 minutos. Después se añadieron el compuesto del ejemplo 81 (1001 mg, 1,62 mmol), 3-bromobencenosulfonamida (458 mg, 1,94 mmol) y PdCl_{2} (dppf) (132 mg, 0,16 mmol) a la anterior disolución y se desgasificó otros 5 minutos. Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. Tras eso se dejó enfriar, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía con 20% 30% acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título (670 mg) en forma de aceite de color amarillo claro. EM-CL EP: m/z = 654 (MH^{+}); ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): \delta 8,576\sim8,451 (m, 2H), 8,077 (s, 1H), 7,906\sim7,752 (m, 3H), 7,565 (t, 1H), 7,459 (m, 1H), 7,383 (m, 2H), 6,813 (d, 1H), 5,185\sim5,050 (m, 1H), 4,251 (t, 1H), 3,772\sim3,348 (m, 4H), 2,879 (m, 2H), 2,045 (m, 1H), 1,741 (m, 1H), 1,447(d, 9H), 0,897 (s, 9H), 0,083 (s, 3H), -0,102 (s, 3H).
Ejemplo 282 (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-(3-{[metoxiacetil)amino}sulfonil]fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
175
Se agitó una disolución del compuesto del ejemplo 281 (60 mg, 0,091 mmol), ácido metoxiacético (13 mg, 0,13 mmol), EDCI (26 mg, 0,14 mmol) y DMAP (11 mg, 0,091 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante placa CCF preparativa con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH (90:15:2) para obtener (60 mg). EM-CL EP: m/z = 725 (MH^{+}); ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}): 8,566\sim8,439 (m, 2H), 8,077 (s, 1H), 7,889\sim7,780 (m, 1H), 7,675 (m, 1H), 7,453 (m, 2H), 7,313 (m, 2H), 6,767 (d, 1H), 5,180\sim5,035 (m, 1H), 4,220 (s, b, 1H), 3,907 (s, 2H), 3,760\sim3,333 (m, 4H), 2,835 (m, 2H), 2,041 (m, 1H), 1,711 (m, 1H), 1,445 (d, 9H), 0,892 (s, 9H), 0,076 (s, 3H), -0,109 (s, 3H).
Ejemplo 283 3-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(metoxiacetil)bencenosulfonamida
176
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo 249, se preparó el compuesto del título. EM-CL EP m/z = 512 (MH+), HPLC tiempo de retención = 1,53 min.
Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 281 a 283, de forma similar los compuestos descritos a continuación se prepararon.
TABLA 11
177
178
179
180
Ejemplo 306 Preparación de 1-(4-bromofenil)-2-[(fenil)sulfonil]etan-1-ona
181
Se añadió cinc en polvo (282 mg, 4,31 mmol, 1,1 eq.) seguido de bromuro de 4-bromofenacilo (1,31 g, 4,70 mmol, 1,2 eq.) a cloruro de bencenosulfonilo (0,5 ml, 3,92 mmol) en tetrahidrofurano-agua 4:1 v/v (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente volátil se evaporó a presión reducida y se vertió en agua. La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó usando MPLC (Biotage) eluído con hexano-acetato de etilo 5:1 v/v. LA cristalización en diclorometano-hexano dio el producto deseado en forma de sólido esponjoso de color blanco (486 mg, 36,6% de rendimiento). EM EM-CL (EP MH^{+} =340); CCF (R_{f}= 0,30, 25% acetato de etilo-hexano)
Ejemplo 307 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil [((2R)-6-{4-[(fenilsulfonil)acetil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]carbamato de terc-butilo
182
El procedimiento fue análogo al descrito en el ejemplo 247 excepto que se usó 1-(4-bromofenil)-2-[(fenil)sulfonil]etan-1-ona en lugar de la 4-bromo-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida. CCF (R_{f}= 0,16, 40% acetato de etilo-hhexano); EM-C (EP MH^{+} =757), TR = 3,70 min.
Ejemplo 308 Preparación de diclorhidrato de 1-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-(fenilsulfonil)etanona
183
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos 248 y 249, se preparó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD-d_{6}) \delta 9,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 7,92-7,41 (m, 10H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 2,9 Hz, 10,7 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 3,65-3,33 (m, 6H), 3,15-2,89 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H); EM-CL (EP MH+=543), TR = 2,06 min.
Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 306-308 y usando los cloruros de sulfonilo apropiados, se prepararon de forma similar los siguientes compuestos.
TABLA 12
184
Ejemplo 312 Preparación de 1-(3-bromofenil)-5-hidroxi-4-metil-1,2-dihidro-3H-pirazol-3-ona
185
Se añadió gota a gota etóxido sódico 2,0 M en etanol (0,77 ml, 9,84 mmol, 2,2 eq.) a una suspensión de clorhidrato de 1-(3-bromofenil)hidrazina (1,0 g, 4,47 mmol) en etanol (8,9 ml). Después se añadió 2-metilmalonato de dietilo (0,85 ml, 4,92 mmol, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 16 horas y luego se neutralizó con una disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (50 ml). La reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación usando MPLC (Biotage) eluído con acetato de etilo-hexano 3:1 v/v dio el producto deseado en forma de sólido de color blanco (125 mg, 0,46 mmol, 10,4% de rendimiento). EM EM-CL (EP MH^{+} =269/271); CCF (R_{f}= 0,10, acetato de etilo al 50%-hexano).
Ejemplo 313 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil({(2S)-6-[3-(4-hidroxi-4-metil-3,5-dioxo-1-pirazolidinil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)carbamato de terc-butilo
186
Usando los procedimientos descritos en el ejemplo 247, el ejemplo 312 se convirtió en el compuesto del título. EM-CL (EP MH^{+} =783); CCF (R_{f}= 0,19, metanol al 20% -diclorometano).
Ejemplo 314 Preparación de diclorhidrato de 4-hidroxi-1-{3-[(2S)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-4-metil-3,5-pirazolidindiona
187
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos 248 y 249, el compuesto del título se preparó. ^{1}H-RMN (CD_{3} OD-d_{6}) \delta 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,07 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (dt, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,49 a 7,41 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 10,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,65 a 3,35 (m, 4H), 3,13 a 2,95 (m, 3H), 2,19 tao 2,14 (m, 1H), 1,87 a 1,75 (m, 1H), 1,70 to 1,64 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44 a 1,28 (m, 2H); EM-CL (EP MH^{+} =489), TR = 1,10 min.
Ejemplo 315 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil {[(2R)-6-(5-nitro-2-piridinil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
188
El procedimiento fue análogo al del ejemplo 247 excepto que se usó 2-metilcloro-5-nitropiridina en lugar de 3-bromo-N-(2-pirimidinil)benceno-sulfonamida. EM-CL (EP MH^{+} =621), TR = 3,68 min; CCF (R_{f}= 0,05, acetato de etilo al 25%-hexano).
Ejemplo 316 Preparación de [(2R)-6-(5-amino-2-piridinil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]carbamato de Terc-butilo
189
Bajo atmósfera de argón, se cargó un matraz seco con Pd al 10% sobre C (50 mg) y etanol (10 ml), seguido de la adición del ejemplo 315 (700 mg, 1,13 mmol). La reacción se agitó en hidrógeno (1 atm) durante la noche. El análisis por CCF mostró la reacción completa. La reacción se filtró después a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó después sobre la MPLC (Biotage) con acetato de etilo al 100% para proporcionar el producto deseado (610 mg, 91%). EM-CL (EP MH^{+} = 591), TR = 2,57 min; CCF (R_{f}= 0,27, acetato de etilo al 100%).
Ejemplo 317 Preparación de (1R)-2-({[(2R)-6-(5-amino-2-piridinil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol Tetraclorhidrato de
190
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos 248 y 249, se preparó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD-d_{6}) \delta 9,06 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,1 y 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,6 Hz y 9,2 Hz, 1H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,75-3,36 (m, 4H), 3,13-2,92 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} =377), TR = 0,70 min.
Ejemplo 318 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil[((2R)-6-{5-[(fenilsulfonil)amino}-2-piridinil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]carbamato de terc-butilo
191
Se agitó una disolución del ejemplo 316 (80 mg, 0,135 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (41 mg, 0,233 mmol) en piridina (1,5 ml) a 50ºC durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se recubrió con sílice y se purificó sobre la MPLC (Biotage) con acetato de etilo al 40-70% en hexanos para proporcionar el producto deseado (91 mg, 92%). EM-CL (EP MH^{+} =731), TR = 3,32 min, CCF R_{f}= 0,25, acetato de etilo al 60% en hexanos).
Ejemplo 319 Preparación de triclorhidrato de N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida
192
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos 248 y 249, Ejemplo 318 se convirtió en el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3} OD-d_{6}) \delta 9,05 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,7, 1H), 8,18-7,90 (m, 5H), 7,70-7,55 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 3,11-2,92 (m, 2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} = 517), TR = 1,70 min.
Usando los procedimientos descritos en los ejemplos 318 y 319, y usando el apropiado cloruro de acilo o sulfonilo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 13
193
Ejemplo 324 Preparación de clorhidrato de 3-((1R)-1-hidroxi-2-{[((2R)-6-{3-[({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino) sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}etil)piridina 
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194 
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A una disolución agitada del ejemplo 281 (45 mg) en dicloroetano (10 ml), se añadieron Et_{3} N (0,014 ml) e isocianato de 4-metilfenilo (0,013 ml). Se continuó la agitación a temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 2 a 3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna rápida combinada para dar la base libre del producto deseado (27 mg, 50% de rendimiento). Este material se trató con HCl (4 M) en dioxano y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título. EM [M+H]+ 573,21, R_{f} = 0,68 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 50:50); ^{1}H RMN (MeOH-d4, \delta ppm): 2,25 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 2H), 3,38-3,67 (m, 6H), 4,50 4,54 (m, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 6,3 Hz), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,63 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 8,10-8,20 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,78-8,79 (m, 1H).
Usando los procedimientos expuestos en los ejemplos 281 y 324, se prepararon los siguientes compuestos de forma similar.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 14
195
196
Ejemplo 341 Preparación de 3,4-dimetilfeniloxirano
197
El procedimiento se basó en los procedimientos descritos por Brandes y Jacobsen, (Tetrahedron Asym. 8:3927, 1997); y Kaufman (Syn. Commun. 23:473, 1993). Se añadió lentamente una disolución de metilsulfato de trimetilsulfonio (3,95 g, 0,021 mol) en 8 ml de agua a una mezcla bifásica de NaOH al 50% (20 ml), 3,4-dimetilbenzaldehído (1,34 g, 0,01 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,025 g, 0,0782 mmol), y CH_{2}Cl_{2} (26 ml). La reacción se calentó a 50ºC durante 13 horas y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se diluyó cuidadosamente con salmuera (50 ml) y dietiléter (3 x 70 ml) y luego se filtró para retirar los sólidos. La fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 70 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el producto 3,4-dimetilfeniloxirano en forma de aceite de color amarillo claro (1,15 g, rendimiento del 78%). CCF R_{f} = 0,9 (1:2 EtOAc/Hexano); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,23 (s, 6H).
Ejemplo 342-354 Procedimiento general para el acoplamiento de epóxidos Ácido (4-[(2R)-2-({[2-(3,4-dimetilfenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico)
Etapa 1
Condensación de la croman-amina con epóxidos
En un vial de tapa roscada de 8 ml se dispensaron 200 \muL de una disolución 0,5 M de 6-(4-metoxicarbonilfenil)-(R)-croman-2-metilamina (base libre del ejemplo 19, 0,01 mmol) y 200 \muL de la disolución apropiada de epóxido (comercial o preparado como en el ejemplo 341, 0,01 mmol). Después se añadieron dioxano (500 \muL) y agua (100 \muL) a cada vial, y la mezcla se calentó a 80ºC con mezcla mediante agitación orbital durante 2 días. Tras dejar enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida usando un evaporador de múltiples muestras (GeneVac).
Etapa 2
Hidrólisis del éster metílico
El residuo obtenido del procedimiento anterior se calentó en 1 ml de una disolución 2 M de hidróxido de litio en metanol/agua 3:1 a 60ºC durante la noche. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron lentamente 1,1 ml de ácido clorhídrico (2 N) a cada vial. Se formó un precipitado en el vial. El disolvente se retiró a presión reducida usando un evaporador de múltiples muestras (GeneVac). El residuo se disolvió en 1 ml de MeOH, y luego se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa, usando MeCN acuoso conteniendo 0,1% de ácido trifluoroacético como eluyente.
En un ejemplo típico, se hicieron reaccionar 6-(4-metoxicarbonilfenil)-(R)-croman-2-metilamina y 3,4-dimetilfeniloxirano siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el ácido 4-[(2R)-2-({[2-(3,4-dimetilfenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico en forma de sal trifluoroacetato (17% de rendimiento). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta 7,95 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,15-7,00 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,30 (s, 4H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,10 (d, 6H), 1,70 (m, 1H); EM-CL m/z 432 (MH^{+}), tiempo de retención 2,19 min.
Usando el procedimiento expuesto antes, se prepararon los ejemplos 342 a 354.
TABLA 15
198
199
Ejemplo 355 Preparación de (2R)-N-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
200
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de reacción que contenía ácido (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico (Ejemplo 7, 5,39 mmol, 1,0 eq.), diclorhidrato de (1R)-2-amino-1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etanol (Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586) (6,47 mmol, 1,2 eq.), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI, 10,8 mmol, 2,0 eq.), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 10,8 mmol, 2,0 eq.) y trietilamina (16,2 mmol, 3,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla bifásica resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 100:4). El producto se obtuvo en forma de espuma de color amarillo claro con un 56% de rendimiento. MH+ = 518,2, TR = 3,74 min.
Ejemplo 356 Preparación de (1R)-1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
201
Se añadió lentamente el complejo borano-metilsulfuro (2M en THF, 38,4 mmol, 5,0 eq.) a una disolución de (2R)-N-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida (Ejemplo 355, 7,67 mmol, 1 eq.) en THF (150 ml) a temperatura ambiente. Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El exceso de borano se neutralizó con la adición gota a gota de EtOH (9 ml) seguido de la adición lenta de HCl 2 M (40 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 1 hora y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, usando un gradiente de hexanos: EtOAc 1:4 a MeOH:EtOAc 1:10). El producto se obtuvo en forma de aceite de color amarillo claro con un 63% de rendimiento. MH^{+} = 503,9, TR = 3,23 min.
Ejemplo 357 Preparación de (2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
202
Una mezcla de reacción que contenía (1R)-1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol (Ejemplo 356, 3,28 mmol, 1,0 eq.) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,44 mmol, 1,05 eq.) en THF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos:EtOAc 2:1). El producto se obtuvo en forma de espuma de color crema con un 68% de rendimiento. MH^{+} = 603,9, TR = 4,43 min.
Ejemplo 358 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
203
Una mezcla de (2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 357, 7,5 g, 12,4 mmol), TBDMSCI (2,25 g, 14,9 mmol) e imidazol (2,10 g, 30,9 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió después en una disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La mezcla se extrajo con éter (100 ml x 2). La fase de éter se lavó con agua (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un jarabe casi blanco que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo (5/1, v/v)) y dio el compuesto deseado en forma de aceite incoloro (6,5 g, 72%).
Ejemplo 359 Preparación de (2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}ami- no)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxilato de etilo
204
Se trató una disolución de (2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 357, 1,72 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (6,5 ml) con Pd(OAc)_{2}
(0,09 mmol, 0,05 eq.) y trietilamina (4,31 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se desgasificó con argón. Esta suspensión se calentó hasta reflujo durante 18 horas bajo 1 atmósfera de monóxido de carbono. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con más EtOH. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, usando un gradiente de 8:1 a 2:1 de hexanos:EtOAc). El producto se obtuvo en forma de aceite incoloro en un 62%. MH^{+} = 550,3, 3,79 min.
Ejemplo 360 Preparación del ácido (2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxílico
205
Se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas una disolución de (2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxilato de etilo (Ejemplo 359, 0,21 mmol, 1,0 eq.) y NaOH 1 N (0,63 mmol, 3,0 eq.) en EtOH (2 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, CH_{2}Cl_{2} : MeOH 100:5). El producto se obtuvo en forma de espuma de color blanco con un 72% de rendimiento. MH^{+} = 522,3, TR = 3,11 min.
Ejemplo 361 Preparación de N-({(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}carbonil)glicinato de etilo 
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206
El producto se obtuvo con un 44% de rendimiento a través de una reacción de acoplamiento entre el ácido (2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxílico (Ejemplo 360) y el clorhidrato del éster etílico de glicina utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 355; MH^{+} = 607,3, TR = 3,18 min.
Ejemplo 362 Preparación de N-{[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]carbonil}glicina
207
Se trató una mezcla de N-({(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}carbonil)glicinato de etilo (Ejemplo 361, 0,08 mmol, 1,0 eq.) en EtOH/H_{2}O (0,8 ml/0,2 ml) con HCl 2 N (0,42 mmol, 5,0 eq), seguido de clorhidrato de hidroxilamina (0,084 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Los disolventes se evaporaron a vacío y el residuo de color marrón se purificó mediante HPLC en fase inversa. El producto se obtuvo como la sal TFA en un 15%. MH^{+} = 401,1, TR = 0,79 min.
Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para los ejemplos 361-362, y usando el ejemplo 360 y los ésteres de aminoácido apropiados como materiales de partida, se prepararon de forma similar los siguientes compuestos:
TABLA 16
208
209
Ejemplo 370 Preparación de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo
210
El producto se preparó a partir del (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 358) de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 81.
Ejemplo 371 Preparación de 4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil-oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil}amino)metil]-3,4-dihydro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
211
Se burbujeó argón a través de una disolución de (2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato de terc-butilo (Ejemplo 370, 395 mg, 0,55 mmol) en tolueno (15 ml) y 1,4-dioxano (3 ml) durante 10 minutos. Se añadieron bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (40 mg) y 4-yodobenzoato de metilo (216 mg, 0,83 mmol), y se continuó burbujeando con argón durante otros 5 minutos. Se añadió una disolución acuosa 2 N de carbonato sódico (3 ml, 6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó (85ºC) durante 16 horas. Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y Celite® usando acetato de etilo para lavar. El filtrado se concentró a vacío y luego la cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice usando 20% acetato de etilo/hexanos proporcionó 276 mg (69%) del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 8,65 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24-7,47 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 43,5, 5,5 Hz, 1H), 4,21-4,43 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,37-3,95 (m, 4H), 2,84-3,09 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H), 1,74-1,91 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,4 Hz, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); la espectroscopia de masas dio m/z = 726,4 [M+H]^{+} (masa exacta calculada para C_{42}H_{55}N_{3}O_{6}Si = 725,4).
Usando el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 371, se prepararon de forma similar los siguientes compuestos usando el ejemplo 81 y el halobenceno apropiado como material de partida:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 17
212
Ejemplo 375 Preparación de 4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato de metilo
213
Se añadió una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M (0,59 ml, 0,59 mmol) a una disolución de 4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil}-amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato de metilo (Ejemplo 371, 213 mg, 0,29 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre gel de sílice usando 40% acetato de etilo/hexanos proporcionó 213 mg (92%) del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}\delta): 8,62 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,10-5,26 (m, 2H), 4,21-4,50 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,56-3,88 (m, 4H), 3,15-3,42 (m, 1H), 2,78-3,04 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 1,65-1,83 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
Ejemplo 376 Preparación de 3-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil} amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato de metilo
214
De manera similar a la descrita anteriormente para el ejemplo 375, se preparó el compuesto del título a partir del ejemplo 372 y se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 377 Preparación de 4-((2R)-2-{[[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil](terc-butoxicarbonil)amino}metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)benzoato de metilo
215
Se añadió monohidrato de hidroxilamina (182 mg, 2,65 mmol) y una disolución acuosa 2 N de hidróxido potásico (0,66 ml, 1,32 mmol) a una disolución de 4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato de metilo (Ejemplo 375, 162 mg, 0,26 mmol) en etanol (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas y luego se concentró a vacío. La cromatografía rápida del residuo usando metanol al 10%/acetato de etilo proporcionó 80 mg (43%) del producto deseado conteniendo impurezas en cantidades traza. Este material se aceptó sin purificación adicional. La espectroscopia de masas dio una relación m/z = 534,3 [M+H]^{+} (masa exacta calculada para C_{30}H_{35}N_{3}O_{6} = 533,3).
Usando el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 377 y sustituyendo los apropiados materiales de partida, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 18
216
Ejemplo 381 Preparación de 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}-metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo
217
Se añadió 4-((2R)-2-{[[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil](terc-butoxicarbonil)-amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)benzoato de metilo (Ejemplo 377, 80 mg, 0,15 mmol) a ácido clorhídrico 4 M en dioxano (3 ml, 12 mmol). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionó 40 mg (62%) del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN (CD_{3} OD\delta): 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89-8,03 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H), 6,95-7,07 (m, 2H), 5,02-5,10 (m, 1H), 4,24-4,52 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,20-3,52 (m, 4H), 2,81-3,04 (m, 2,H), 2,11-2,24 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 1H); la espectroscopia de masas dio una relación m/z = 434,2 [M+H]^{+} (masa exacta calculada para C_{25}H_{27}N_{3}O_{4} = 433,2).
Usando el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 381 y sustituyendo los apropiados materiales de partida, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos:
TABLA 19
218
Ejemplo 385 Preparación del ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
219
Se añadió una disolución acuosa 2 M de hidróxido de litio (0,5 ml, 1 mmol) a una disolución de 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}-metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato de metilo (Ejemplo 381, 40 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a vacío. La HPLC preparativa del residuo proporcionó 10,8 mg (28%) del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 4,14-4,23 (m, 1H), 2,75-3,02 (m, 6H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H); la espectroscopia de masas dio una relación m/z = 420,2 [M+H]^{+} (masa exacta calculada para C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} = 419,2).
Ejemplo 386 Preparación del ácido 3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
220
El compuesto del título se preparó a partir del ejemplo 382 y se caracterizó usando el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 385; m/z = 420,2 [M+H]^{+}; TR = 1,9 min.
Ejemplos 387-388
Reacción de croman-2-metilaminas con epóxidos Procedimiento para síntesis combinatorial/paralela
221
El instrumento usado fue como el descrito en los anteriores procedimientos experimentales generales. En un procedimiento típico, una disolución de (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina (Ejemplo 10) y un epóxido (disponible comercialmente o preparado como se describe en el documento WO99/32475) recién preparado como disolución 0,5 M en dioxano. A cada pocillo de reacción en un bloque de reacción de polipropileno se añadió una disolución de la amina deseada (200 \muL, 0,1 mmol), una disolución del epóxido deseado (200 \muL, 0,1 mmol), y 500 \muL de dioxano así como 100 \muL de agua. El bloque de reacción se cerró herméticamente con juntas de caucho y se pinzó, luego se calentó a 80ºC durante 72 horas, con mezcla por rotación. Tras dejar enfriar el bloque de reacción hasta la temperatura ambiente, se desmontó el bloque, y los contenidos del pocillo de reacción se filtraron en una placa de microtitulación de pocillo profundo con 96 pocillos de recolección, lavando con 2 partes de 200 \muL de dioxano. Las disoluciones de filtrado se evaporaron hasta sequedad usando un evaporador por centrifugación a vacío de múltiples muestras. Los productos se analizaron para la pureza y se corrigió la identidad mediante CL/EM.
Usando los procedimientos anteriores y partiendo del (2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina (Ejemplo 10) y el apropiado material epoxídico de partida, se prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos:
TABLA 20
222
Una realización de la presente invención es la administración de los compuestos de esta invención a un humano o animal para el tratamiento de afecciones mediadas por el receptor adrenérgico beta-3 tal como la diabetes, la obesidad, los trastornos gastrointestinales incluido el síndrome del intestino irritable y los trastornos de hipermotilidad intestinal, las úlceras pépticas, esofagitis, gastritis y duodenitis, úlceras intestinales incluida la enfermedad del intestino inflamatorio, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn y la proctitis, y úlceras gastrointestinales, así como la inflamación neurogenética tal como la tos y el asma, y la depresión. Se cree también que los compuestos de esta invención son eficaces en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y las afecciones relacionadas con los niveles de lipoproteínas de alta o baja densidad, la enfermedad arterosclerótica y la enfermedad cardiovascular y afecciones relacionadas. Además, se cree también que los compuestos de esta invención son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, y en el tratamiento de los trastornos urinarios incluida la poliaquiuria y la incontinencia, así como en el tratamiento de las enfermedades de la próstata y como agentes anntinflamatorios de aplicación tópica.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de esta invención sedan valiosos como agentes terapéuticos. Una realización de esta invención incluye un procedimiento para tratar afecciones mediadas por el receptor adrenérgico beta-3 en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una composición que contiene una cantidad del compuesto de fórmula I que es eficaz en el tratamiento de la afección diana.
La especificidad de los compuestos de esta invención como agonistas del receptor adrenérgico beta-3 se pueden determinar fácilmente evaluando la afinidad del compuesto por los distintos subtipos del receptor adrenérgico beta y comparando la actividad con las diversas afinidades de subtipos de receptor, para descubrir la especificidad así como la actividad usando procedimientos estándar y bien conocidos. Tal procedimiento se describe con más detalle a continuación en el ejemplo específico.
Ejemplo 389 Evaluación biológica de los compuestos
La utilidad de los compuestos de esta invención se puede demostrar mediante el siguiente procedimiento.
En el siguiente procedimiento se pueden usar células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma estable el receptor adrenérgico beta-3 humano (Granneman et al., Mol. Pharmacol. 44:264-270, 1993). La línea celular se crece en una mezcla de nutrientes F12 al 90% (HAM), suero fetal bovino al 10%, 100 unidades/ml de penicilina G sódica, 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina, y L-glutamina 2 mM a 37ºC en 95% de aire y 5% de CO_{2}. La línea celular transfectada se mantiene con G-418 (800 \mug/ml).
Para probar la actividad agonista, se exponen las células al compuesto de prueba y después se analizan la producción de AMPc. Se siembran células CHO (100 \mul) a 5 x 10^{4} células/pocillo de una placa de 96 pocillos (Costar, Cambridge, Mass.) hasta alcanzar al día siguiente un 70% de confluencia. Tras incubación durante la noche a 37ºC, se retira el medio y las células se tratan durante 30 minutos a 37ºC con tampón KRP (NaCl 120 mM, KCl 5,1 mM, MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,6 mM, CaCl_{2}\cdotH_{2}O 0,8 mM, tampón fosfato 12,5 \muM, Hepes 20 \muM pH 7,4) + IBMX 0,2 \muM (100 \muM/pocillo), + DMSO al 1%, \pm los compuestos de prueba (disolución original DMSO 10 \muM). Los compuestos de prueba se prueban desde 10 \muM a 3 nM con diluciones seriadas del triple. El agonista de control, isoproterenol (disolución de origen 10 mM en ascorbato 1,1 mM), se prueba mediante dilución al triple comenzando a 1 \muM. Después de una incubación de 30 minutos con los compuestos de prueba, se retira la mezcla de tampón y compuesto. Las células se lisan y se miden los niveles de AMPc usando el sistema de análisis por barrido SPA de AMPc (Amersham, Arlington Heights, Ill.). Después se representan gráficamente los valores de AMPc para determinar la CE_{50} de cada compuesto probado.
En las pruebas que utilizan el procedimiento descrito antes, se descubrió que los compuestos de la presente invención tenían actividad agonista adrenérgica beta-3 con niveles de actividad resumidos en la tabla 21.
TABLA 21 Actividad agonista beta-3
Compuestos con valores CE_{50} \leq 1 \muM (Ejemplo nº) Compuestos con valores CE_{50} > 1 \muM (Ejemplo nº)
36 39
40 41
47 42
48 43
54 45
184-188 363
192 364
193-198 365
205 367
211
215
216
249A
249B
250-280
283-305
308-311
314
317
319-340
343
344
348
352
362
366
369
381-386
Los agonistas del receptor adrenérgico beta-3 pueden ser útiles para revertir la resistencia a la insulina que es la base de dos estados prediabéticos, la intolerancia a la glucosa (Harris, Diabetes Care 12:464-474, 1989) y glucemia en ayunas alterada (Weyer et al., Diabetes 48:2197-2203, 1999). La capacidad de un agonista del receptor adrenérgico beta-3 para restaurar la sensibilidad a la insulina se ha demostrado en un modelo de animal diabético con una marcada resistencia a la insulina. El tratamiento de los ratones diabéticos obesos KK-Ay/Ta con un agonista del receptor adrenérgico beta-3 dio lugar a una importante mejora en las respuestas de los animales a la insulina (Kato et al., Diabetes 50:113-122, 2001). La resistencia a la insulina en sujetos humanos con intolerancia a la glucosa se ha tratado con troglitazona, otra clase de sensibilizadores a la insulina (Saltiel et al., Diabetes 45:1661-1669, 1996; Saleh et al., Diabetes Rev. 7:55-76, 1999). En tales estudios, se demostró la mejora en las respuestas a la insulina de estos sujetos. Estos descubrimientos globales apoyan el tratamiento de la resistencia a la insulina en afecciones prediabéticas con sensibilizadores a la insulina, incluyendo los agonistas del receptor adrenérgico beta-3, para retrasar o prevenir el comienzo de la diabetes de tipo 2.
La dosificación eficaz de los compuestos de esta invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada en función de las anteriores técnicas de laboratorio y otras estándar conocidas para evaluar la inhibición en la zona del receptor del compuesto receptor site, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante análisis estándar farmacológicos para la determinación del tratamiento de las afecciones mediadas por el receptor adrenérgico beta-3 identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La cantidad del principio activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto concreto y la unidad de dosis empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del principio activo a administrar oscilará generalmente desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, y preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Una dosis unitaria puede contener desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo, y se puede administrar una o más veces al día. Por supuesto, la pauta específica de dosificación inicial y de continuación para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la afección, según determine el diagnosta atendiente.
Los compuestos de esta invención se pueden utilizar para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente en necesidad del mismo en una composición farmacéutica formulada de manera apropiada. Para el propósito de esta invención, un paciente es un mamífero, incluido un humano, en necesidad de tratamiento para una afección o enfermedad particular mediada por el receptor adrenérgico beta-3. Por consiguiente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas por un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea relativamente atóxico e inocuo para un paciente a concentraciones coherentes con la actividad eficaz del principio activo, de modo que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no desvirtúe los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular a tratar. Los compuestos de fórmula I se pueden administrar con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando cualquier forma unitaria de dosificación eficaz convencional, que incluye las preparaciones de liberación inmediata y regulada, por vía oral, parenteral, tópica o similares.
Para la administración oral, se pueden formular los compuestos en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y se pueden preparar según procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas. Las formas sólidas de dosificación unitaria pueden ser una cápsula que puede ser del tipo común recubierto de gelatina dura o blanda conteniendo, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención se pueden comprimir con bases convencionales de comprimido tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como la goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; disgregantes, que pretenden asistir a la disgregación y disolución del comprimido tras la administración, tales como el almidón de patata, el ácido algínico, el almidón de maíz y la goma guar; lubricantes, que pretenden mejorar el flujo de la granulación del comprimido y prevenir la adhesión del material comprimido a las superficies de las matrices y punzones de compresión, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc; pigmentos; colorantes; y aromatizantes, que pretenden potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en las formas de dosificación líquida oral incluyen diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y polietilenalcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión, o un emulsionante.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el principio activo mezclado con un agente de dispersión o un humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión se ilustran mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo los edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como la parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas que se encuentran de forma natural tales como la goma arábiga y o la goma tragacanto, (2) fosfatidas que se encuentran de forma natural tales como la semilla de soja y la lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilenmonooleato de sorbitán. Las emulsiones pueden contener también edulcorantes y aromatizantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más colorantes; uno o más aromatizantes; y uno o más edulcorantes tal como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires se pueden formular con edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, y conservantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar también por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular o interperitoneal como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido o una mezcla de líquidos tal como agua; solución salina; dextrosa acuosa y disoluciones relacionadas de azúcares; un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico; glicoles tal como propilenglicol o polietilenglicol; cetales de glicerol tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolan-4-metanol; éteres tales como el poli(etileneglicol) 400; un aceite; un ácido graso; un éster o un glicérido de ácido graso; o un glicérido de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente; un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa; o un emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de aceite que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen animal, vegetal, de petróleo o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen el ácido oleico, el ácido esteárico y el ácido isoesteárico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales grasas de trietanolamina, amonio y metales alcalinos y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de polioxietileno-polipropileno; y detergentes anfotéricos, por ejemplo, beta-aminopropionatos de alquilo, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso del principio activo en disolución. También se pueden usar conservantes y tampones de forma ventajosa. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el lugar de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico con un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de desde aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación puede oscilar desde aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente con el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o más componentes con el HLB deseado.
Los ejemplos de tensioactivos usados en formulaciones parenterales usados en formulaciones parenterales son la clase de los polietilenésteres de ácidos grasos de sorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de elevada masa molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados mediante la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas puede estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes de dispersión o humectantes pueden ser una fostatida que se encuentra de forma natural tal como la lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como el polioxietilenmonooleato de sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo, polioxietilenmonooleato de sorbitán.
La preparación estéril inyectable puede ser también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes o disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, la solución de Ringer, y una disolución isotónica de cloruro de sodio. Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles como disolventes o medio de suspensión. Para este fin, se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de preparaciones inyectables.
Se puede administrar también una composición de la invención en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, la manteca de cacao y el polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos para la administración de fármacos se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos nº 5,023,252, incorporara en la presente memoria como referencia). Tales parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o a petición de fármacos.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo mecánico de administración. La construcción y el uso de dispositivos mecánicos de administración para la administración de fármacos se conoce bien en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, la administración de un fármaco directamente al cerebro implica habitualmente la colocación de un catéter de administración de fármacos en el sistema ventricular del paciente para superar la barrera hematoencefálica. Un tipo de tales sistemas implantables de administración, usado para el transporte de sustancias hasta regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de los Estados Unidos nº 5,011,472.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes componentes farmacéuticamente convencionales, mencionados generalmente como vehículos o diluyentes, según se necesite o desee. Se puede conservar cualquiera de las composiciones de esta invención mediante la adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico o por otros conservantes adecuados. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas.
Ejemplo 390
Una fórmula de cápsula se prepara a partir de
Un compuesto de fórmula I 40 mg
Almidón 109 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Se mezclan los componentes, se pasan a través de un tamiz de malla adecuada, y se cargan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 391
Se prepara un comprimido a partir de
Un compuesto de fórmula I 25 mg
Celulosa microcristalina 200 mg
Dióxido de silicio coloidal 10 mg
Ácido esteárico 5,0 mg
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar los comprimidos.
El compuesto de esta invención se puede administrar en forma del fármaco solo o en combinación con uno o más de otros fármacos cuando la combinación no produzca efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes conocidos antiobesidad u otra dolencia y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar también, en forma de base libre o en composiciones, en investigación y diagnóstico, o como estándares analíticos de referencia y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones que están compuestas por un vehículo inerte y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o un éster del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no interacciona con el compuesto a transportar y que presta apoyo, medios de transporte, masa, material fácil de seguir y similares, al compuesto a transportar. Una cantidad eficaz del compuesto es aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre el procedimiento particular a realizarse.
Será evidente para el técnico con experiencia habitual en la técnica que se pueden hacer cambios y modificaciones a esta invención sin desviarse del espíritu o el alcance de la invención, según se expone en la presente memoria.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula I:
223
en la que,
R es independientemente
\sqbullet
hidroxi,
\sqbullet
oxo,
\sqbullet
halo,
\sqbullet
ciano,
\sqbullet
nitro,
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10},
\sqbullet
haloalquilo C_{1}-C_{10},
\sqbullet
CF_{3},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
SO_{2}R^{2},
\sqbullet
OCOR^{2},
\sqbullet
NR^{1}COR^{2},
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
NR^{1}SO_{2}R^{2},
\sqbullet
fenilo, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N;
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con
\sqbullet
hidroxi,
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
ciano,
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
CF_{3},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
\sqbullet
NR^{1}COR^{2},
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
SO_{2}R^{2},
\sqbullet
OCOR^{2},
\sqbullet
NR^{1}SO_{2}R^{2},
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10}, o
\sqbullet
alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{1} es
\sqbullet
hidrógeno,
\sqbullet
(CH_{2})_{d}-O-(CH_{2})_{d}R^{5} en el que cada d se selecciona de manera independiente, o
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
\sqbullet
hidroxi,
\sqbullet
halo,
\sqbullet
CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
CO_{2}H,
\sqbullet
alcoxi C_{1}-C_{10},
\sqbullet
S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
\sqbullet
S(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, o CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; o
\sqbullet
fenilo sustituido opcionalmente con CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, halo o alquilo C_{1}-C_{10};
\sqbullet
o
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, nitro, oxo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquiltio C_{1}-C_{10}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}-, y CO_{2}H,
y
cuando dos grupos R^{1} están unidos a un N como NR^{1}R^{1}, estos grupos R^{1} pueden formar junto con el nitrógeno al que se unen, un anillo heterocíclico que contiene de 4 a 7 átomos de C, de 1 a 2 átomos de N, y de 0 a 1 átomo de O ó de S;
R^{2} es
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NHS(O)_{b} fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
\sqbullet
NHS(O)_{b}naftilo,
\sqbullet
NHS(O)_{b} alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con fluoro hasta el nivel perfluoro, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, estando dicho resto heterocíclico sustituido opcionalmente con R^{1};
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o COR^{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquil C_{1}-C_{10}-fenilo, o alquil C_{1}-C_{10}-piridilo;
R^{5} es hidrógeno o COOH;
R^{6} es
\sqbullet
hidrógeno,
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, fenilo o fenil-COR^{2}, o
\sqbullet
alquil C_{1}-C_{10}-S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con COR^{2} o C_{3}-C_{8} cicloalquilo;
Ar es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un fenilo;
Y es
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
R^{6},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1},
\sqbullet
300
en donde, cuando los dos grupos R^{4} unidos al mismo C son los dos alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con el C al que están unidos, forman un anillo espiro de 3, 5 ó 6 átomos de C, o cuando el R^{4} unido al N y un R^{4} unido al C adyacente son ambos alquilo, ellos pueden estar unidos opcionalmente de modo que, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
con la condición de que cuando e es 1, al menos un grupo R^{4} debe ser alquil C_{1}-C_{10}-fenilo o alquil C_{1}-C_{10}-piridilo, o dos grupos R^{4} deben formar uno de dichos restos heterocíclico espiro o anillo;
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo, estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
CONR^{1}S(O)_{2}R^{9},
\sqbullet
COCH_{2}SO_{2}-tiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo o amino,
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
O-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
O-fenilo sustituido opcionalmente por SO_{2}CH_{3},
\sqbullet
SO_{2}NH_{2},
\sqbullet
SO_{2}NR^{1}R^{7},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
\sqbullet
224
\sqbullet
227
\sqbullet
C_{1}-C_{10}COR^{2},
\sqbullet
fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4},
\sqbullet
tetrazol;
R^{7} es
\sqbullet
fenilo o heteroarilo conteniendo de 3 a 6 átomos de C y de 1 a 3 átomos de O, N ó S, cada uno sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, C_{0}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
C_{0}-R_{8},
\sqbullet
225 
\newpage
\sqbullet
228
R^{8} es
\sqbullet
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, N(CH_{3})_{2}, o uno o dos CF_{3},
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
NH-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4},
\sqbullet
NH-ciclohexilo;
R^{9} es
\sqbullet
cicloalquilo C_{3}-C_{6},
\sqbullet
tienilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} o isoxazolilo,
\sqbullet
piridilo sustituido opcionalmente con -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1}-C_{4},
\sqbullet
isoxazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, o
\sqbullet
226
a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
b es 0, 1 ó 2;
d es 1, 2 ó 3;
e es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es
\sqbullet
halo,
\sqbullet
R^{6},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R_{1},
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
SO_{2}NR^{1}R^{7},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
\sqbullet
C_{1}-C_{10}COR^{2},
\sqbullet
fenilo,
\sqbullet
tetrazol;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
SO_{2}NR^{1}R^{7},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
\sqbullet
C_{1}-C_{10}COR^{2},
\sqbullet
fenilo,
\sqbullet
tetrazol;
y d es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
NO_{2},
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
SR^{1},
\sqbullet
SO_{2}NR^{1}R^{7},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
\sqbullet
C_{1}-C_{10}COR^{2},
\sqbullet
fenilo,
\sqbullet
tetrazol;
Ar es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un fenilo;
y d es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es
\sqbullet
fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
\sqbullet
COR^{2},
\sqbullet
halo,
\sqbullet
OR^{1},
\sqbullet
R^{1},
\sqbullet
NR^{1}R^{1},
Ar es
\sqbullet
fenilo o
\sqbullet
un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de N
a es 0, 1, 2 ó 3; y
d es 1;
y las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
6. Un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
ácido 2-[4-(etoxicarbonil)fenoxi]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutilbenzoico;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-2-metilbencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoico;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-4-metoxibencenosulfonamida;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-1-propanosulfonamida:
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxibenzoil)bencenosulfonamida;
N-(2-ciano-4-nitrofenil)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
ácido 2-(4-clorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-4-[(2R)-2-({[(2R))-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
ácido 2-(4-fluorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-metoxibenzoil)bencenosulfonamida;
4-fluoro-N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metilfenoxi)benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-feniletil)benzoico;
ácido 3-cloro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
N-(4-fluorobenzoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metoxibenzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]2-fenoxibenzoico;
N-(4-cianofenil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
\newpage
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3,3,3-trifluoropropanoil)bencenosulfonamida;
ácido 2-hidroxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
N-benzoil-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico;
N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridinil}carbonil)-4-metoxibencenosulfonamida;
3-((1R)-1-hidroxi-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}etil)piridina;
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina;
N-(etoxiacetil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
N-(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-[4-(metil-
sulfonil)fenoxi]benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico;
ácido 4-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico;
N-(2,2-dimetilpropanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(anilinocarbonil)amino]sulfonil}fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-hidroxietil]piridina;
ácido 2-etoxi-4-[(2R)-2-({[((2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
3-{(1R)-2-[({(2R)-6-[4-({[(ciclohexilamino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]-1-hidroxietil}piridina;
N-(ciclopropilcarbonil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido 2-cloro-5-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido 4-[(4-[R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metilbenzoico;
ácido 2-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isopropoxibenzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metoxifenoxi)benzoico;
ácido 3-(ciclopropilmetoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxílico;
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-piridinil)bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metoxibenzoico;
4-cloro-N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-isobutoxibenzoico;
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}metanosulfonamida;
ácido 3-(2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico;
ácido 3-[(1E)-1-hexenil]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-metoxietoxi)benzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2,6-dimetilbenzoico;
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido 3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
(1R)-1-(6-amino-3-piridinil)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]etanol;
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil-3-fenil}-1,2I5,3I5,4-tiatriazol-2-carboxílico;
\newpage
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-furoico;
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico;
ácido 5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-tiofencarboxílico;
ácido 4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico;
ácido 6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico;
ácido 5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico;
ácido 2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4-piridincarboxílico;
ácido 1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]carbonil}amino)ciclopropanocarboxílico; y
ácido 4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico (Ejemplo 344).
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por el receptor adrenérgico beta-3 que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar la obesidad que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar la diabetes que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar a un paciente con glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa que comprende la etapa de administración a dicho paciente en necesidad.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar trastornos gastrointestinales que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los trastornos ateroscleróticos o los trastornos cardiovasculares que comprende la etapa de administración a un paciente en necesi-
dad.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para disminuir los niveles de lipoproteína de alta densidad que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para tratar los trastornos urinarios que comprende la etapa de administración a un paciente en necesidad.
15. Uso de la reivindicación 14, en el que los trastornos urinarios se seleccionan del grupo constituido por polaquiuria e incontinencia.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por el receptor adrenérgico beta-3.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar la obesidad.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar la diabetes.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar a un paciente con glucemia en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar trastornos gastrointestinales.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los trastornos ateroscleróticos o los trastornos cardiovasculares.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para disminuir los niveles de lipoproteína de alta densidad.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para tratar los trastornos urinarios.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que los trastornos urinarios se seleccionan del grupo constituido por polaquiuria e incontinencia.
25. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, los trastornos gastrointestinales, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la arteriosclerosis, las enfermedades cardiovasculares o los trastornos urinarios, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal y un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal y ésteres del mismo en combinación con un vehículo inerte.
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una sal y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad, la diabetes, los trastornos gastrointestinales, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, la arteriosclerosis, las enfermedades cardiovasculares o los trastornos urinarios, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una sal y un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una sal y ésteres del mismo en combinación con un vehículo inerte.
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