ES2230487T3 - Derivados de cromano 2,6 utiles como agonistas del receptor beta-3-adrenergico. - Google Patents
Derivados de cromano 2,6 utiles como agonistas del receptor beta-3-adrenergico.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: **(Fórmula)** en la que, R es independientemente hidroxi, oxo, halo, ciano, nitro, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, CF3, NR 1 R 1 , SR 1 , OR 1 , SO2R 2 , OCOR 2 , NR 1 COR 2 , COR 2 , NR 1 SO2R 2 , fenilo, o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N; estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con hidroxi, R 1 , halo, ciano, NR 1 R 1 , SR 1 , CF3.
Description
Derivados de cromano 2,6 útiles como agonistas
del receptor
beta-3-adrenérgico.
Esta solicitud reivindica los beneficios de la
Solicitud Provisional de los Estados Unidos con número de serie
60/285.719, presentada el 23 de abril de 2001, y la Solicitud
Provisional de los Estados Unidos con número de serie 60/324.518,
presentada el 26 de septiembre de 2001, cuyos contenidos se
incorporan íntegramente en la presente memoria como referencia.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de
cromano, composiciones farmacéuticas que contienen tales
compuestos, y procedimientos para tratar afecciones mediadas por el
adrenorreceptor beta-3 con tales composiciones.
Los adrenorreceptores, o receptores adrenérgicos,
son sitios sobre los órganos efectores que están inervados por
fibras adrenérgicas postganglionares del sistema nervioso
simpático, y se clasifican como receptores bien
alfa-adrenérgicos o
beta-adrenérgicos. Los receptores
alfa-adrenérgicos responden a norepinefrina y a
agentes bloqueadores tales como fenoxibenzamina y fentolamina,
mientras que los receptores beta-adrenérgicos
responden a epinefrina y a agentes bloqueadores tales como el
propranolol.
Los receptores beta-adrenérgicos
se subclasifican como adrenorreceptores beta-1,
beta-2 y beta-3. Por lo general, la
estimulación de beta-1 causa cardioestimulación,
mientras que la estimulación de beta-2 provoca
broncodilatación y vasodilatación.
Los receptores beta-3 se
encuentran sobre la superficie celular de adipocitos blancos y
marrones en los que su estimulación produce tanto la lipólisis como
el gasto energético. Los agonistas del adrenorreceptor
beta-3 se conocen por ser útiles en el tratamiento
de hiperglucemia (diabetes) y la obesidad en mamíferos, así como en
el tratamiento de trastornos gastrointestinales y la inflamación
neurogenética (Patente de los Estados Unidos nº 5.561.142). Además,
se conocen por disminuir los niveles de colesterol y triglicéridos
y por elevar los niveles de lipoproteína de alta densidad en
mamíferos (Patente de los Estados Unidos nº 5.451.677). Por lo
tanto, son útiles en el tratamiento de afecciones tales como la
hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y para disminuir
niveles de lipoproteína de alta densidad. También pueden ser útiles
para tratar pacientes con el síndrome X, glucemia alterada en
ayunas y/o intolerancia a la glucosa así como en el tratamiento de
enfermedades ateroscleróticas y cardiovasculares y afecciones
relacionadas.
El documento WO A 99/32476 describe derivados de
cromano sustituidos con carbonilo útiles como agonistas del
adrenorreceptor 3. El documento FR A 2746395 describe
ariletanolaminas y ariloxipropanolamine con afinidad por los
receptores adrenérgicos \beta3.
Además, se cree que los compuestos de esta
invención son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular
y el glaucoma y en el tratamiento de trastornos urinarios que
incluyen la poliakiuria y la incontinencia, así como en el
tratamiento de enfermedades de la próstata y como antiinflamatorios
tópicos.
Se ha descubierto ahora que determinados nuevos
derivados de cromano son eficaces como agonistas de
beta-3 y son útiles en el tratamiento de las
afecciones mediadas por el adrenorreceptor
beta-3.
en la
que
R es independientemente
- \sqbullet
- hidroxi,
- \sqbullet
- oxo,
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- ciano,
- \sqbullet
- nitro,
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10} alquilo,
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10} haloalquilo,
- \sqbullet
- CF_{3},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- OCOR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}COR^{2},
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}SO_{2}R,
- \sqbullet
- fenilo o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N;
estando cada resto cíclico sustituido
opcionalmente con
- \sqbullet
- hidroxi,
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- ciano,
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- CF_{3},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \sqbullet
- NR^{1}COR^{2},
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- OCOR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10}, o
- \sqbullet
- alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{1} es
- \sqbullet
- hidrógeno,
- \sqbullet
- (CH_{2})_{d}-O-(CH_{2})_{d}R^{5} en el que cada d se selecciona de manera independiente, o
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
- \bullet
- hidroxi,
- \bullet
- halo,
- \bullet
- CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
- \bullet
- CO_{2} H,
- \bullet
- alcoxi C_{1}-C_{10},
- \bullet
- S(O)_{b} alquilo C_{1}-C_{10},
- \bullet
- S(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, o CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \bullet
- fenilo sustituido opcionalmente con CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, halo o alquilo C_{1}-C_{10};
- o
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, nitro, oxo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alqultio C_{1}-C_{10}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} y CO_{2}H y
cuando dos grupos R^{1} están
unidos a un N como NR^{1}R^{1}, estos grupos R^{1} pueden
formar junto con el nitrógeno al que se unen, un anillo
heterocíclico que contiene 4 a 7 átomos de C, 1 a 2 átomos de N y 0
a 1 átomos de O o de
S;
S;
R^{2} es
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NHS(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
- \sqbullet
- NHS(O)_{b}-naftilo,
- \sqbullet
- NHS(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con fluoro hasta el nivel perfluoro, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, estando dicho resto heterocíclico sustituido opcionalmente con R^{1};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o COR^{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilfenilo
C_{1}-C_{10}, o alquilpiridilo
C_{1}-C_{10};
R^{5} es hidrógeno o COOH;
R^{6} es
- \sqbullet
- hidrógeno,
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, fenilo, o fenil-COR^{2}, o
- \sqbullet
- alquil C_{1}-C_{10}-S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con COR^{2} o cicloalquilo C_{3}-C_{8};
Ar es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con fenilo;
Y es
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- R^{6},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1},
- \sqbullet
-
300
- donde, cuando los dos grupos R^{4} unidos al mismo C son alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con el C al que se unen, forman un anillo espiro de 3, 5 ó 6 átomos de C, o cuando el R^{4} unido al N y un R^{4} unido al C adyacente son alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
- con la condición de que cuando e es 1, al menos un grupo R^{4} debe ser alquilfenilo C_{1}-C_{10} o alquilpiridilo C_{1}-C_{10}, o dos grupos R^{4} deben formar uno de dichos restos de anillo espiro o anillo heterocíclico,
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o a un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente
de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- CONR^{1}S(O)_{2}R^{9},
- \sqbullet
- COCH_{2}SO_{2}-tiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo o amino,
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- O-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- O-fenilo sustituido opcionalmente por SO_{2}CH_{3},
- \sqbullet
- SO_{2}NH_{2},
- \sqbullet
- SO_{2}NR^{1}R^{7},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}COalquilo C_{1}-C_{6},
- \sqbullet
-
2
- \sqbullet
-
3
- \sqbullet
- COR^{2}C_{1}-C_{10},
- \sqbullet
- fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- tetrazolo;
R^{7} es
- \sqbullet
- fenilo o heteroarilo conteniendo de 3 a 6 átomos de C y 1 de 3 átomos de O, N ó S, cada uno sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, CO-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o haloalquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- CO-R^{8},
- \sqbullet
-
4
R^{8} es
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, N(CH_{3})_{2}, o uno o dos CF_{3},
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- NH-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alcoxi C_{1}-C_{4}, o C_{1}-haloalcoxi C_{4},
- \sqbullet
- NH-ciclohexilo;
R^{9} es
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- tienilo sustituido opcionalmente con C_{1}-C_{4} alquil o isoxazolilo,
- \sqbullet
- piridilo sustituido opcionalmente con -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o C_{1}-C_{4} alquilo,
- \sqbullet
- isoxazolilo sustituido opcionalmente con C_{1}-C_{4} alquilo, o
- \sqbullet
-
5
a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
b es 0, 1 ó 2;
d es 1, 2 ó 3;
e es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
Los términos identificados anteriormente tiene el
siguiente significado hasta el final:
alquilo C_{1}-C_{10} se
refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, que pueden estar
saturados, insaturados o parcialmente saturados. Tales grupos
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
sec-butilo,
terc-butilo, así como vinilo, alilo,
propinilo, butenilo, butadienilo, isopropenilo, metilenilo,
etilenilo, propenilo, etinilo y similares.
haloalquilo C_{1}-C_{10} se
refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen
de aproximadamente uno a aproximadamente diez átomos de carbono en
los que cualquier enlace C-C puede estar saturado o
insaturado, estando los grupos alquilo sustituidos en cualquier
átomo de carbono disponible por uno o más átomos halógenos, e
incluye grupos tales como trifluorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, fluorometilo, 6-clorohexilo y
similares.
El término alcoxi
C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alcoxi de
cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono en los que cualquier enlace C-C
puede estar saturado o insaturado, e incluye grupos tales como
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi,
terc-butoxi y similares.
El término alquiltio
C_{1}-C_{10} se refiere a grupos alquiltio de
cadena lineal o ramificada que tienen de uno a aproximadamente diez
átomos de carbono en los que cualquier enlace C-C
puede estar saturado o insaturado, e incluye grupos tales como
metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio,
n-butiltio, isobutiltio,
sec-butiltio,
terc-butiltio y similares.
Cicloalquilo C_{3}-C_{8} se
refiere a grupos alquilo monocíclicos saturados de 3 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, e incluye grupos tales como
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
Halo incluye fluoro, cloro, bromo y yodo, a menos
que se indique de manera específica otra cosa.
R, R^{2}, Ar e Y incluyen cada uno cualquier
grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado con
cualquier combinación de uno o más átomos de N, S ó O, estando el
punto de unión en cualquier posición disponible sobre el anillo
heterocíclico. Cuando hay más de un heteroátomo en un único grupo
cíclico, cada heteroátomo se elegirá independientemente de
cualquier otro heteroátomo, en cada caso, con la condición de que
cualquier anillo heterocíclico único no pueda contener más de dos
átomos de oxígeno o de azufre. Estos restos incluyen grupos
heterocíclicos de 5 miembros tales como furilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, dioxolilo,
ditiolanilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo,
isoxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolinilo,
isotiazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, triazolilo, triazolinilo, triazolidinilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, tetrazolilo y similares.
También incluye anillos heterocíclicos de 6 miembros tales como
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, piranilo,
dihidropiranilo, tiopiranilo, triazinilo, dioxanilo, piperidinilo,
piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo y similares.
Ar e Y también incluyen cada uno un fenilo
condensado a cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros
descrito antes para formar un resto bicíclico, que puede estar
saturado o insaturado y puede tener cualquier combinación de uno o
más átomos de N, S ó O, estando el punto de unión en cualquier
posición disponible sobre el anillo fenilo. Estos incluyen grupos
heterocíclicos de 5 miembros condensados con fenilo tales como
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indazolilo, indolinilo, indazolinilo, benzoxazolilo,
benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, bencimidazolilo,
bencimidazolinilo, bencisoxazolilo, bencisoxazolinilo,
benzotiadiazolinilo, bencisotiazolilo, bencisotiazolinilo,
benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxadiazolinilo,
benzotiadiazolilo, benzopirazolinilo y similares. También incluye
grupos heterocíclicos de 6 miembros condensados con fenilo tales
como quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
cinnolinilo, cromenilo, ftalazinilo, dihidrobenzopiranilo,
benzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo, benzoxazinilo,
benzodioxanilo, benzodioxenilo y similares.
Ar también incluye un fenilo condensado a
cualquier anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros para formar un
resto bicíclico como el descrito antes, que está condensado
adicionalmente en el anillo heterocíclico con un segundo anillo
fenilo, formando un sistema tricíclico, estando el punto de unión a
la estructura central del compuesto de fórmula I en cualquier
posición disponible del primer anillo fenilo. Estos incluyen grupos
tales como carbazolilo, carbazolinilo, acridinilo, xantenilo,
fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenantridinilo, dibenzofurilo,
dibenzopiranilo, dibenzodioxanoílo, fenazinilo, tiantrenilo y
similares.
Ar también incluye cualquier anillo heterocíclico
de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado con cualquier combinación
de uno o más átomos de N, S ó O como se ha descrito antes, que
además está condensado con un anillo fenilo, estando el punto de
unión a la molécula central de fórmula I en cualquier posición
disponible sobre el anillo heterocíclico. Estos incluyen restos
heterobicíclicos de 5 miembros condensados con fenilo tales como
benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo,
indolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, indazolinilo,
benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo,
bencimidazolilo, bencimidazolinilo, bencisoxazolilo,
bencisoxazolinilo, bencisotiazolilo, benzoisotiazolinilo,
benzopirazolinilo y similares. También incluye grupos
heterobicíclicos con 6 miembros condensados con fenilo tales como
quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo,
cromenilo, ftalazinilo, dihidrobenzopiranilo, benzotiopiranilo,
dihidrobenzotiopiranilo, benzoxazinilo, benzodioxanilo,
benzodioxenilo y similares.
alquil
C_{1}-C_{10}-fenilo se refiere a
grupos alquilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen
de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, en los que el
resto fenilo está unido en cualquier posición disponible sobre el
grupo alquilo. Los ejemplos de estos resto incluyen bencilo,
2-feniletilo, 3-fenilpropilo,
2-fenilpropilo,
1-metil-2-feniletilo,
5-fenilpentilo, 4-fenilhexilo y
similares.
alquil
C_{1}-C_{10}-piridilo se refiere
a grupos alquilo saturados de cadena lineal o ramificada que tienen
de uno a aproximadamente diez átomos de carbono en los que el resto
piridilo está unido en cualquier posición disponible sobre el grupo
alquilo. El grupo piridilo puede estar unido al grupo alquilo en
cualquier posición disponible sobre el anillo de piridina. Los
ejemplos de estos incluyen piridilo,
2-(2-piridil)etilo,
3-(4-piridil)-propilo,
2-(3-piridil)-propilo,
1-metil-2-(3-piridil)-etilo,
5-(3-piridil)-pentilo,
4-(4-piridil)-hexilo y
similares.
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1}
se refiere a un grupo feniltio, fenilsulfinilo o fenilsulfonilo,
en el que el resto CO_{2}R^{1} está unido en cualquier posición
disponible sobre el anillo fenilo.
Cuando se describe cualquier resto por estar
sustituido, puede tener uno o más de los sustituyentes indicados
que pueden estar localizados en cualquier posición disponible sobre
el resto. Cuando hay dos o más sustituyentes sobre cualquier resto,
cada término se definirá de manera independiente de cualquier otro
en cada caso. Por ejemplo, NR^{1}R^{1}puede representar
NH_{2}, NHCH_{3},
N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3} y similares.
Los ejemplos del compuesto de fórmula I, que son
ilustrativos de la presente invención pero no limitativos de ningún
modo, se enumeran en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La presente invención incluye compuestos de
fórmula I en los que Y es halo; R^{6}; SR^{1};
S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1};
o fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo o
con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O; o un heterociclo
de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados
cada uno de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo;
estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de COR^{2}, halo,
NO_{2}, OR^{1}, R^{1}, SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7},
NR^{1}R^{1}, C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o
tetrazol.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente
con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados
independientemente de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros
que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S
y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada
resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de COR^{2}, halo, NO_{2},
OR^{1}, R^{1}, SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7},
NR^{1}R^{1}, C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o
tetrazol; y d es 1 ó 2.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente
con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno
de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado
opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de COR^{2}, halo, NO_{2}, OR^{1}, R^{1},
SR^{1}, SO_{2}NR^{1}R^{7}, NR^{1}R^{1},
C_{1}-C_{10}COR^{2}, fenilo o tetrazol; d es 1
ó 2; y Ar es fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de
5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados
cada uno independientemente de O, S y N; o un heterociclo de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno
independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con
fenilo.
Otro grupo de compuestos de fórmula I incluye
aquellos compuestos en los que Y es fenilo condensado opcionalmente
con uno o dos anillos de fenilo o con un heterociclo de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno
de N, S y O; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados cada uno de N, S y O, condensado
opcionalmente con un anillo fenilo; estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de COR^{2}, halo, OR^{1}, R^{1} o
NR^{1}R^{1}; d es 1; Ar es fenilo o un heterociclo de 5 ó 6
miembros que contiene uno o más átomos de N; y a es 0, 1, 2 ó 3.
Además, la presente invención incluye de manera
específica los siguientes compuestos:
ácido
2-[4-(etoxicarbonil)fenoxi]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 197);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutilbenzoico
(Ejemplo 211);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-2-metilbencenosulfonamida
(Ejemplo 91);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoico
(Ejemplo 183);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-4-metoxibencenosulfonamida
(Ejemplo 92);
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-1-propanosulfonamida
(Ejemplo 97);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxibenzoil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 300);
N-(2-ciano-4-nitrofenil)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 259);
ácido
2-(4-clorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 194);
N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
(Ejemplo 274);
ácido
2-(4-fluorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 193);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-metoxibenzoil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 293);
4-fluoro-N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}bencenosulfonamida
(Ejemplo 295);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metilfenoxi)benzoico
(Ejemplo 195);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-feniletil)benzoico
(Ejemplo 213)
ácido
3-cloro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 124);
N-(4-fluorobenzoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 295);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metoxibenzoico
(Ejemplo 125);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-fenoxibenzoico
(Ejemplo 192);
N-(4-cianofenil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
(Ejemplo 262);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida
(Ejemplo 275);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3,3,3-trifluoropropanoil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 284);
ácido
2-hidroxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 180);
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina
(Ejemplo 327);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 249);
N-benzoil-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 294);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico
(Ejemplo 186);
N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridinil}carbonil)-4-metoxibencenosulfonamida
(Ejemplo 80);
3-((1R)-1-hidroxi-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}etil)piridina
(Ejemplo 326);
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina
(Ejemplo 330);
N-(etoxiacetil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 286);
N-(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 287);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 268);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-[4-(metilsulfonil)fenoxi]benzoico
(Ejemplo 198);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico
(Ejemplo 88);
ácido
4-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico
(Ejemplo 215);
N-(2,2-dimetilpropanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 292);
3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(anilinocarbonil)amino]sulfonil}fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-hidroxietil]piridina
(Ejemplo 328);
ácido
2-etoxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 185);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 273);
3-{(1R)-2-[({(2R)-6-[4-({[(ciclohexilamino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]-1-hidroxietil}piridina
(Ejemplo 329);
N-(ciclopropilcarbonil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 285);
ácido
2-cloro-5-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 122);
ácido
4-[(4-[R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 148);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metilbenzoico
(Ejemplo 149);
ácido
2-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 150);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-propoxibenzoico
(Ejemplo 130);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isopropoxibenzoico
(Ejemplo 188);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida
(Ejemplo 265);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metoxifenoxi)benzoico
(Ejemplo 196);
ácido
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 132);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
(Ejemplo 325);
ácido
5-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxílico
(Ejemplo 205);
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida
(Ejemplo 319);
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-piridinil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 253);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metoxibenzoico
(Ejemplo 184);
4-cloro-N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida
(Ejemplo 320);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-isobutoxibenzoico
(Ejemplo 133);
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}metanosulfonamida
(Ejemplo 321);
ácido
3-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico
(Ejemplo 216);
ácido
3-[(1E)-1-hexenil]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 128);
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
(Ejemplo 261);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-metoxietoxi)benzoico
(Ejemplo 187);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2,6-dimetilbenzoico
(Ejemplo 121);
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 385);
ácido
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 386);
(1R)-1-(6-amino-3-piridinil)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]etanol
(Ejemplo 384);
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-fenil-1,215,315,4-tiatriazol-2-carboxílico
(Ejemplo 166);
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-furoico
(Ejemplo 159);
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico
(Ejemplo 154);
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-tiofencarboxílico
(Ejemplo 156);
ácido
4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico
(Ejemplo 157);
ácido
6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico
(Ejemplo 151);
ácido
5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico
(Ejemplo 142);
ácido
2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4-piridincarboxílico
(Ejemplo 158);
ácido
1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]carbonil}amino)ciclopropanocarboxílico
(Ejemplo 366); y
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 344).
Las sales representativas de los compuestos de
fórmula I incluyen las sales atóxicas convencionales y las sales de
amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o
bases orgánicas o inorgánicas por medios bien conocidos en la
técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácido incluyen
acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato,
bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato,
canfosulfonato, cinnamato, ciclopentanepropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato,
pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,
picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato,
tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales básicas incluyen sales de metales
alcalinos tales como sales de potasio y de sodio, sales de metales
alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, y sales
de amonio con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina
y
N-metil-D-glucamina.
Además, los grupos que contienen un nitrógeno básico pueden estar
cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior
tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y
dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo
y otros.
Los ésteres en la presente invención son ésteres
atóxicos farmacéuticamente aceptables tales como ésteres de alquilo
tales como los ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico,
butílico, isobutílico o pentílico. Se pueden usar ésteres
adicionales tales como de fenilalquilo
C_{1}-C_{5}, aunque se prefiere el éster
metílico. El compuesto de fórmula I se puede esterificar por una
variedad de procedimientos convencionales que incluyen hacer
reaccionar el anhídrido, el ácido carboxílico o el cloruro ácido
apropiados, con el grupo alcohol del compuesto de fórmula I. El
anhídrido apropiado se hace reaccionar con el alcohol en presencia
de un catalizador de acilación tal como el
1,8-bis[dimetilamino]naftaleno o la
N,N-dimetilaminopiridina. Un ácido carboxílico
apropiado se puede hacer reaccionar con el alcohol en presencia de
un agente deshidratante tal como la diciclohexilcarbodiimida, la
1-[3-dimetilaminopropil]-3-etilcarbodiimida
u otros agentes deshidratantes hidrosolubles que se usan para
dirigir la reacción mediante eliminación de agua, y opcionalmente,
un catalizador de acilación. La esterificación se puede conseguir
también usando el ácido carboxílico apropiado en presencia de
anhídrido trifluoroacético y opcionalmente, piridina, o en
presencia de N,N-carbonildiimidazol con piridina.
La reacción de un cloruro ácido con el alcohol se puede llevar a
cabo con un catalizador de acilación tal como la
4-DMAP o la piridina.
Los grupos sensibles o reactivos en el compuesto
de fórmula I pueden necesitar ser protegidos durante cualquiera de
los procedimientos anteriores para la formación de ésteres, y se
pueden añadir y retirar grupos protectores y mediante
procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica.
Un experto en la técnica conocería fácilmente
cómo realizar de manera satisfactoria estos así como otros
procedimientos de esterificación de alcoholes.
Los compuestos de esta invención pueden estar
presentes en forma de isómeros, bien debido a la naturaleza de los
centros asimétricos o por una rotación restringida. Cualquier
isómero puede estar presente en la configuración (R)-, (S)-
o (R,S), preferiblemente en la configuración (R)-
o (S)-, cualquiera que sea la más activa. Se prefieren
los isómeros configuracionales de fórmula I, en los que en ambos el
grupo hidroxilo unido a la cadena lateral que contiene el resto
Ar-X y el grupo (CH_{2})_{d} unido al
anillo de dihidrocromenilo están por encima del plano, como se
representa a continuación.
Todos los isómeros, bien separados, puros,
parcialmente puros o en mezcla racémica, de los compuestos de esta
invención se incluyen dentro del alcance de esta invención. La
purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas
isoméricas se puede realizar mediante técnicas estándar conocidas en
la técnica.
Los isómeros geométricos debidos a la naturaleza
de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o un anillo
pueden estar presentes en forma cis (=Z-) o trans (=E-), y ambas
formas isoméricas se incluyen dentro del alcance de esta
invención.
El procedimiento particular a utilizarse en la
preparación de los compuestos de esta invención depende del
compuesto específico deseado. Factores tales como la selección de
los restos específicos Ar e Y y los sustituyentes específicos sobre
los diversos restos, desempeñan todos un papel en la ruta a seguir
en la preparación de los compuestos específicos de esta invención.
Estos factores son reconocidos fácilmente por alguien de la
experiencia habitual en la técnica.
Para la síntesis de cualquier compuesto concreto,
un experto en la técnica reconocerá que se puede necesitar el uso de
grupos protectores para la síntesis de compuestos que contienen
determinados sustituyentes. Una descripción de grupos protectores
adecuados y de procedimientos apropiados para añadir y retirar
tales grupos se puede encontrar en: Protective Groups in Organic
Synthesis, Segunda edición, T. W. Greene, John Wiley and Sons,
Nueva York, 1991. Por ejemplo, después de la preparación de un
compuesto según el esquema de reacción 1, con el fin de permitir la
purificación de producto final mediante, por ejemplo, cromatografía
rápida, los compuestos de fórmula I en los que R^{3} es H, se
pueden proteger de forma selectiva, por ejemplo, en forma de un
derivado de carbamato obtenido mediante, por ejemplo, el tratamiento
con un reactivo tal como el dicarbonato de
di-terc-butilo u otros medios
conocidos en la técnica. Tras la purificación, el grupo carbamato
se puede retirar fácilmente por el tratamiento con un ácido tal
como el HCl o el ácido trifluoroacético mediante medios conocidos
en la técnica.
En los siguientes esquemas de reacción, un
experto en la técnica reconocerá los reactivos y disolventes usados
realmente se pueden seleccionar de varios reactivos y disolventes
bien conocidos en la técnica por ser equivalentes eficaces. Por lo
tanto, cuando se muestran reactivos o disolventes específicos en un
esquema de reacción, están supuestos a ser ejemplos ilustrativos de
condiciones deseables para la ejecución de ese esquema de reacción
concreto. La abreviaturas no identificadas en el texto adjunto se
enumeran posteriormente en esta descripción bajo el título de
"Abreviaturas y acrónimos".
Por lo general, los compuestos de fórmula I se
pueden preparar mediante técnicas estándar conocidas en la técnica y
por procedimientos conocidos análogos a ellas. En particular, se
pueden usar tres de tales procedimientos estándar, cuya selección
se puede basar, entre otras consideraciones, en la disponibilidad de
los materiales de partida individuales requeridos. Estos tres
procedimientos se ilustran a continuación en los esquemas de
reacción 1, 2 y 3.
Los compuestos de fórmula I, en los que cada
variable puede ser cualquier resto dentro de la definición de
variable, se pueden sintetizar de acuerdo con el esquema de
reacción 1, en el que un epóxido 1a, o una clorohidrina 1b
apropiados (la preparación de 1a se describe en el documento WO
99/32475) se acopla con la amina 2 apropiada (la preparación de 2
se describe a continuación en los esquemas de reacción 12, 13 y
14). Esta reacción del esquema de reacción 1 se lleva a cabo
típicamente en un disolvente aprótico tal como dimetilsulfóxido,
dimetilformamida, acetonitrilo o en un alcohol tal como etanol,
isopropanol o propanol a temperaturas de aproximadamente
-10ºC hasta la temperatura de reflujo. Los compuestos en los que
R^{3} es distinto de hidrógeno se pueden preparar por la reacción
del compuesto I en el que R^{3} es H, mediante
N-alquilación selectiva de reacciones de
N-acilación con compuestos conocidos de fórmula
R^{3}-halo (en los que R^{3} es acilo o
alquilo) o [R^{3}]_{2}O (en los que R^{3} es acilo). La
protección del grupo hidroxilo, por ejemplo en forma de TBDMS éter,
se puede necesitar antes de las reacciones de
N-alquilación; la desprotección del O se realiza en
condiciones estándar bien conocidas en la técnica.
Esquema de reacción
1
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en
los que cada variable puede ser cualquier resto dentro de la
definición de variable, excepto que d = 1, se pueden preparar
mediante una aminación reductora como se muestra en el esquema de
reacción 2. La reacción de un aldehído de fórmula 4 (la preparación
se describe más abajo en el esquema de reacción 9) con un
aminoalcohol de fórmula 3 (la preparación se describe en el
documento WO 98/32475) seguida de reducción proporciona la
transformación deseada en los compuestos de fórmula Ia. Los
compuestos en los que R^{3} es distinto de hidrógeno se pueden
preparar mediante la reacción del compuesto Ia, en el que R^{3} es
H, mediante reacciones selectivas de N-alquilación
o N-acilación con compuestos conocidos de fórmula
R^{3}-halo (en el que R^{3} es alquilo o acilo)
o [R^{3}]_{2}O (en el que R^{3} es acil). La
protección del grupo hidroxilo, por ejemplo, en forma de TBDMS éter,
se puede necesitar antes de las reacciones de
N-alquilación; la desprotección del O se realiza en
condiciones estándar bien conocidas en la técnica.
Esquema de reacción
2
Una tercera ruta general para los compuestos de
fórmula I, en los que cada variable puede ser cualquier resto
dentro de la definición de variable, excepto que d = 1, se muestra
en el esquema de reacción 3. Un aminoalcohol 3 y un ácido
carboxílico 5 (su preparación se describe en los esquemas de
reacción 10 y 11) se acoplan para proporcionar una amida de fórmula
6. La reducción de las amidas de fórmula 6 con un reactivo
apropiado tal como el complejo
borano-dimetilsulfuro proporciona los compuestos de
fórmula I en los que R^{3} es H. Los compuestos de fórmula I en
los que R^{3} es distinto de H se pueden preparar de forma
similar a la descrita anteriormente para los esquemas de reacción 1
y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
3
El esquema de reacción 4 muestra que los
compuestos de fórmula I o de fórmula Ia en los que Y es cualquier
alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, o un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula I
o de fórmula Ia en los que Y es un halógeno, usando los siguientes
procedimientos adicionales descritos a continuación. Por ejemplo, un
compuesto de fórmula I, en el que Y es yodo, se puede preparar
mediante el esquema de reacción 1 usando los materiales de partida
correspondientes 2 ó 4, en los que Y es yodo, cada uno de los cuales
se puede preparar mediante los esquemas de reacción 12 ó 9,
respectivamente. El compuesto de fórmula I resultante se protege
después mediante procedimientos estándar para dar un compuesto de
fórmula 7a. El compuesto de fórmula 7a se convierte luego en el
éster bórico 8, que después se somete a reacciones de acoplamiento
de Suzuki con un compuesto halo-Y, en el que Y es
cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo o un
heterociclo de 5 ó 6 miembros, para proporcionar compuestos de
fórmula 7 como se muestra en el esquema de reacción 4. La
desprotección de compuestos de fórmula 7 mediante hidrólisis
catalizada por ácido o fluoruro da lugar a los correspondientes
compuestos de fórmula I.
\newpage
Esquema de reacción
4
El acoplamiento se puede realizar también de la
manera inversa, es decir, se puede añadir un derivado del éster
bórico 10, preparado a partir de un compuesto halofenilo 9, al
compuesto de yodo de fórmula 7b, como se muestra en el esquema de
reacción 5, para dar los compuestos de fórmula Ib.
\newpage
Esquema de reacción
5
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I en los que Y es un
grupo arilo sustituido adicionalmente por un grupo
S(O)_{b}R^{2} ó NHS(O)_{b}R^{2},
se pueden preparar mediante la elaboración de los correspondientes
compuestos de fórmula 7 en los que Y es un grupo arilo sustituido
por CO_{2}H como se muestra en el esquema de reacción 6.
Esquema de reacción
6
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los compuestos de fórmula I en los que Y es
mediante una secuencia análoga de
reacciones realizadas sobre los compuestos de fórmula
Ic.
Esquema de reacción
7
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula Id del esquema de
reacción 8 se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reacción
1 ó 3, partiendo del compuesto conocido de fórmula 5 (Patente de
los Estados Unidos nº 6.051.586) en el que Y = NO_{2}. Otros
compuestos de fórmula I en los que Y es NR^{1}R^{1} e pueden
preparar a partir del compuesto nitro de fórmula Id mediante la
reducción hasta Ie seguida por la dialquilación con los agentes
alquilantes apropiados, tales como R^{1}-halo,
R^{1}-OT, o R^{1}-OM hasta If
(esquema de reacción 7).
\newpage
Esquema de reacción
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El esquema de reacción 9 muestra cómo se pueden
preparar otros compuestos de fórmula I en los que Y es
S(O)_{b}
Ph-CO_{2}R^{1} y b es 0 meidante la diazotación de Ie y el desplazamiento nucleofílico con un ariltiol, para dar ariltioéteres de fórmula Ih. La oxidación del compuesto fórmula Ih con mCPBA u Oxone® da el compuesto de fórmula Ii en el que Y es-S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 1 o el compuesto de fórmula Ij en el que Y es -S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 2, dependiendo del número de equivalentes de oxidante usados en la reacción.
Ph-CO_{2}R^{1} y b es 0 meidante la diazotación de Ie y el desplazamiento nucleofílico con un ariltiol, para dar ariltioéteres de fórmula Ih. La oxidación del compuesto fórmula Ih con mCPBA u Oxone® da el compuesto de fórmula Ii en el que Y es-S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 1 o el compuesto de fórmula Ij en el que Y es -S(O)_{b}Ph-CO_{2}R^{1} y b = 2, dependiendo del número de equivalentes de oxidante usados en la reacción.
Los compuestos de fórmula I en los que Y es
SR^{1} se pueden preparar de forma similar mediante procedimientos
análogos al esquema de reacción 9, sustituyendo HSR^{1} en lugar
del ariltiol en la primera etapa.
\newpage
Esquema de reacción
9
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales y los ésteres de los compuestos de
fórmula I de la invención se pueden preparar fácilmente mediante
procedimientos químicos convencionales.
Los materiales de partida requeridos para llevar
a cabo las reacciones descritas anteriormente (por ejemplo,
epóxidos 1a, clorohidrinas 1b, aminas 2, aminoalcoholes 3,
aldehídos 4 y ácidos carboxílicos 5) están, en muchos casos,
disponibles comercialmente o se pueden preparar fácilmente mediante
procedimientos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Las
siguientes rutas son ejemplos de tales procedimientos, pero de
ningún modo pretender ser limitativas.
Los epóxidos 1a del esquema de reacción 1 están
disponibles comercialmente o se pueden preparar según uno de los
muchos procedimientos descritos en la bibliografía conocida para
aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, como se describe en
el documento WO 99/32475, se pueden preparar los epóxidos de fórmula
1a mediante la reacción de una arilmetilcetona con un agente
halogenante selectivo tal como el NBS, seguida de una reducción por
cetona con, por ejemplo, borohidruro sódico para dar una
clorohidrina 1b (un haloalcohol). La ciclación catalizada por base
de este alcohol con, por ejemplo, carbonato potásico, da los
epóxidos de fórmula 1a. Este procedimiento es general para la
conversión de metilarilcetonas sustituidas de fórmula general
(R)_{a}-Ar-C(=O)CH_{3}
a los correspondientes epóxidos de fórmula 1a.
Los aminoalcoholes 3 se pueden preparar por
apertura del anillo de los epóxidos 1a con un nucleófilo de
nitrógeno, tal como la ftalimida, en presencia de una base para
formar un intermedio que se pueda escindir o hidrolizar como se
describe en el documento WO 98/32475. Esta secuencia es general para
la conversión de epóxidos de fórmula 1a a los aminoalcoholes de
fórmula 3.
La síntesis de materiales de partida aldehídicos
de fórmula 4 se puede realizar a partir del ácido carboxílico de
fórmula 5 mediante la reducción con borano seguida de oxidación,
por ejemplo, en condiciones de Swern como se muestra en el esquema
de reacción 10. Este procedimiento es compatible con una amplia
variedad de grupos Y, aunque en algunos casos, se puede emplear
también un grupo protector y retirarse en una etapa posterior.
Esquema de reacción
10
Los ácidos carboxílicos de fórmula 5 están
disponibles generalmente a partir del ácido cromancarboxílico sin
sustituir 5a (documento WO 99/32476) mediante diversas reacciones
de sustitución aromática en la posición 6 del anillo de cromano y
posterior elaboración de estos productos. Por ejemplo, la
halogenación (por ejemplo, yodación) de 5a da el compuesto
6-yodo 5b y la nitración da mayoritariamente el
análogo 6-nitro 5c (Patente de los Estados Unidos
nº 6.051.586) como se muestra en el esquema de reacción 11.
Esquema de reacción
11
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula 5 en los que Y es
cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo o un
heterociclo de 5 ó 6 miembros se pueden preparar mediante
acoplamiento de Suzuki de un grupo halo-Y con un
éster bórico del ácido yodocromancarboxílico 12 preparado a partir
del ácido yodocromancarboxílico 5b.
\newpage
Esquema de reacción
12
Los materiales de partida amínicos de fórmula 2,
en los que d = 1, están disponibles generalmente mediante
procedimientos estándar que implican la conversión de un ácido
carboxílico 5 a una amida de fórmula 13. La reducción con borano o
la posterior conversión de la amida de fórmula 13 en el nitrilo de
fórmula 14 y después la reducción por hidrogenación da los
compuestos de fórmula 2a deseados. Esta secuencia se muestra en el
esquema de reacción 13 para las aminas de fórmula 2 en las que d =
1 y R^{3} es H. Las aminas de fórmula 2 en las que R^{3} es
distinto de H se pueden preparar mediante procedimientos estándar
de alquilación o acilación conocidos en la técnica.
Esquema de reacción
13
Las aminas de fórmula 2 en las que d es 2 ó 3 se
pueden preparar mediante las secuencias de homologación estándar de
una variedad de intermedios conocidos en los que d = 1. Por
ejemplo, los aldehídos de fórmula 4 puede experimentar una
extensión de la cadena alquilo de acuerdo con procedimientos
conocidos tales como los descritos por Wittig et al.,
(Chem. Ber., 2514, 1962) y el proceso se puede repetir a fin
de preparar los homólogos ácido acético y propiónico de fórmula 5
mediante un procedimiento análogo al esquema de reacción 13, para
proporcionar una variedad de aminas de fórmula 2 en las que d = 2 ó
3.
Las aminas de fórmula 2 en las que Y es distinto
de hidrógeno o halo e pueden preparar mediante las reacciones de
acoplamiento catalizadas por paladio sobre la amina protegida en N
de fórmula 15a seguida de desprotección, como se muestra en el
esquema de reacción 14. Las aminas de fórmula 2 preparadas de este
modo en las que el grupo Y está sustituido por un ácido, un éster,
un alcohol, una cetona, un sulfuro o un grupo nitro pueden
proporcionar aminas de fórmula 2 adicionales mediante la
manipulación de esos grupos funcionales por hidrólisis dirigida,
esterificación, reducción, oxidación o reacciones de reducción del
grupo Y.
\newpage
Esquema de reacción
14
De forma similar, la amina 2c, después de la
protección, se puede sustituir directamente en la posición 6 del
cromano en condiciones de alquilación de
Friedel-Crafts para proporcionar los compuestos de
fórmula 15 en los que Y es cualquier grupo alquilo o cicloalquilo.
Un ejemplo de esto cuando Y es un grupo ácido alcanoico
opcionalmente sustituido (15c) se muestra en el esquema de reacción
15.
Esquema de reacción
15
Los intermedios alcohol de fórmula 11 en los que
Y es distinto de hidrógeno o halo se pueden preparar también a
partir del yodo-alcohol 11a mediante la metodología
de acoplamiento de Suzuki previamente descrita, como se muestra en
el esquema de reacción 16. Esto se puede realizar bien directamente
o a través de una secuencia de 4 etapas que implica la protección
del alcohol a 16a, por ejemplo, en forma de
t-butildimetilsililéter, la conversión del yoduro en
el éster bórico, el acoplamiento de Suzuki hacia 16, y por último
la desprotección hacia 11.
\newpage
Esquema de reacción
16
Los compuestos halo-Y usados en
los esquemas de reacción 12, 14 y 16 en los que halo es yodo, cloro
o bromo e Y es cualquier alquenilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo
o un heterociclo de 5 ó 6 miembros, están disponibles comercialmente
o se sintetizan mediante procedimientos estándar conocidos para
aquellos expertos en la técnica. Uno de tales procedimientos
estándar es la halogenación directa de los compuestos de fórmula
H-Y están disponibles comercialmente o se conocen
en la técnica. Otros procedimientos incluyen la conversión del grupo
funcional de los compuestos HO-Y o
H_{2}N-Y en compuestos halo-Y o
TfO-Y por procedimientos estándar de
substitución.
Las ilustraciones particulares de esto son la
preparación de halo-Y compuestos de fórmula 9b ó
9c, en los que Y representa un oxazol o un tiazol, preparados
mediante halogenación directa del compuesto sin sustituir o mediante
diazotación de un grupo amino correspondiente como se muestra en el
esquema de reacción 17.
\newpage
Esquema de reacción
17
Los intermedios heterocíclicos 17 y 18 usados
para preparar 9b y 9c son accesibles mediante procedimientos
estándar a partir de materiales acíclicos. En los esquemas de
reacción 18, 19 y 20 se muestran tres ejemplos de tales
heterociclos.
Esquema de reacción
18
Esquema de reacción
19
Esquema de reacción
20
Usando una combinación de los anteriores esquemas
de reacción y el conocimiento de un experto en la técnica, se pueden
preparar todos los compuestos de fórmula I.
Los siguientes ejemplos específicos se presentan
para ilustrar adicionalmente la invención descrita en la presente
memoria, pero no se pretende ni deberían interpretarse por limitar
de ninguna manera el alcance de la invención.
Cuando se usan las siguientes abreviaturas en la
presente memoria, tienen el siguiente significado:
- Ac_{2}O
- anhídrido acético
- anh
- anhidro
- BH_{3}
- borano
- BOC
- terc-butiloxicarbonilo
- BTMAICl_{2}
- dicloroyodato de benciltrimetilamonio
- n-BuLi
- n-butillitio
- t-BuLi
- t-butillitio
- Cbz
- benciloxicarbonilo
- CDI
- carbonildiimidazol
- Celite®
- agente de filtración con tierra de diatomeas, Celite Corp®.
- EM-IQ
- espectroscopia de masas por ionización química
- conc.
- concentrado
- mCPBA
- ácido 3-cloroperoxibenzoico
- desc.
- descomposición
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
- DME
- dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EDCI
- 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EtOAc
- acetato de etilo
- EtOH
- etanol (100%)
- Et_{2}O
- dietiléter
- Et_{3}N
- trietilamina
- HPLC-EM-EP
- cromatografía líquida de alta resolución-espectroscopía de masas por electropulverización
- HOBT
- hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- KOtBu
- terc-butóxido potásico
- LiAlH_{4}
- hidruro de aluminio y litio
- LiBH_{4}
- borohidruro de litio
- LiHMDS
- bis(trimetilsilil)amida de litio
- MeOH
- metanol
- MSTFA
- N-metil-N-(trimetilsilil)trifluoroacetamida
- NaBH_{4}
- borohidruro sódico
- Na(OAc)_{3}BH
- triacetoxiborohidruro sódico
- NMM
- 4-metilmorfolina
- Oxone®
- peroximonosulfato potásico, ® E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc. Corp.
- Ph_{3}P
- trifenilfosfina
- Pd(dppf)Cl_{2}
- [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
- Pd(PPh_{3})_{4}
- tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
- Pd(OAc)_{2}
- acetato de paladio
- t.a.
- temperatura ambiente
- TBAF
- fluoruro de tetrabutilamonio
- TBDMS
- terc-butildimetilsililo
- TBDMSCl
- cloruro de terc-butildimetilsililo
- TBDMSOTf
- trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo
- THF
- tetrahidrofurano
- TFA
- ácido trifluoroacético
- CCF
- cromatografía en capa fina
- Tf
- trifluoroacetilo
Los espectros de masas por electropulverización
acoplados a HPLC (HPLC EM-EP) se obtuvieron usando
una HPLC Hewlett-Packard 1100 equipada con una bomba
cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna
YMC Pro C18 de 2,0 mm x 23 mm, y un espectrómetro de masas de
trampa iónica Finnigan LCQ con ionización por electropulverización.
Se usó un gradiente de elución de 90% de A a 95% de B durante 4
minutos sobre la HPLC. El tampón A fue 98% de agua, 2% de
acetonitrilo, y 0,02% de TFA. El tampón B fue 98% acetonitrilo, 2%
de agua, y 0,018% de TFA. Los espectros se digitalizaron de 140 a
1200 uma usando un tiempo iónico variable de acuerdo con el número
de iones en la fuente.
Las reacciones combinatorias/paralelas se
llevaron a cabo en viales de 8 ml de vidrio con tapones de rosca
revestidos de Teflón, o en un bloque de reacción de polipropileno
compuesto por una matriz de 8 x 12 de noventa y seis pocillos de
reacción de 2,0 ml, incorporando cada pocillo de reacción una frita
de polietileno de 15 a 45 micrómetros. Los bloques de reacción de
este tipo están disponibles comercialmente como bloques reactores
FlexChem^{TM} de Robbins Scientific Corporation, Sunnyvale,
California. Los bloques reactores se cerraron herméticamente con
juntas de caucho y un dispositivo de tenaza, y se pueden calentar
con mezcla por rotación en una estufa (Robbins Scientific).
Procedimiento
A
Se añadió borohidruro sódico (198 mg, 5,2 mmol) a
una suspensión de clorhidrato de
2-cloro-1-(3-piridinil)etanona
(500 mg, 2,6 mmol) a 0ºC en etanol (13 ml). Tras agitar a 0ºC
durante 1 hora, la reacción se ajustó a pH 5 con HCl acuoso 1 N. La
disolución se concentró a vacío para retirar el etanol, y el residuo
se repartió en diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para proporcionar el
compuesto del título en forma de un material bruto que se usó
directamente en las siguientes etapas: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H),
4,95-4,91 (m, 1H), 3,75-3,62 (m,
2H).
Procedimiento
B
Se añadió lentamente NaHCO_{3} (52,8 g, 624
mmol) a una disolución fría (en baño de hielo) de clorhidrato de
3-(2-cloroacetil)piridina (120 g, 624 mmol)
en 500 ml de H_{2}O. Tras la adición, se añadieron 500 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y esta mezcla se agitó durante 10 minutos. La
fase orgánica se separó y se lavó la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre anhidro Na_{2}SO_{4}, los sólidos se retiraron
por filtración y el disolvente se retiró a vacío a temperatura
ambiente. Se añadió THF anhidro (600 ml) al residuo, y la
disolución resultante de esta clorocetona bruta se mantuvo fría
(hielo seco) bajo atmósfera de argón, que se usó como se describe a
continuación.
En un matraz de fondo redondo de 5 l secado en
estufa, se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón una
disolución de
(R)-(+)-2-(\alpha,\alpha)-difenilprolinol
(7,8 g, 31,2 mmol) en 600 ml de THF anhidro y a ella se añadió
B(OCH_{3})_{3} (4,8 ml, 42 mmol) y se agitó la
disolución a temperatura ambiente durante una hora. Después se
añadió BH_{3}S(CH_{3})_{2} 2 M/THF (624 ml, 1,25
mol). Después de que la disolución se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos, se añadió luego lentamente la disolución fría
de clorocetona THF a una velocidad de 30 ml/hora a temperatura
ambiente. Tras la adición, el análisis por HPLC mostró que la
reacción fue completa proporcionando un 97% para el enantiómero
deseado de la clorohidrina. Se añadió lentamente MeOH (200 ml) y la
disolución se mantuvo a una temperatura por debajo de 20ºC. La
mezcla de reacción se concentró a vacío por debajo de 40ºC. El
producto se usó sin purificación adicional.
A una disolución de ácido
(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(documento WO 99/32476) (17,8 g, 0,1 mol) en diclorometano anhidro
(170 ml), enfriado en un baño de agua helada que contenía 4 gotas
de N,N-dimetilformamida, se añadió cloruro de
oxalilo (13,4 ml, 0,16 mol) mediante una jeringa en 10 minutos bajo
atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó después a
temperatura ambiente durante 15 horas. El disolvente se retiró a
vacío para proporcionar el cloruro ácido puro: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, \delta): 2,31-2,51 (m, 2H),
2,72-2,91 (m, 2H), 5,01 (t, J = 4,2 Hz, 1H),
7,04-7,06(t, J = 8,7 Hz, 2H),
7,03-7,06 (d, J = 6,9 Hz, 1H);
7,13-7,18 (t, J = 8,1 Hz, 1H).
A un matraz de fondo redondo de 3 vías de 2 l que
contenía acetato de etilo (633 ml) e hidróxido de amonio (158,2
ml), enfriado en un baño de agua helada con agitación vigorosa, se
añadió una disolución del anterior cloruro ácido en acetato de
etilo (159 ml) gota a gota en 15 minutos. La mezcla de reacción se
agitó durante 20 minutos más. La fase orgánica se separó y se lavó
con agua (200 ml), salmuera (200 ml), y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó
la amida de cromano en forma de sólido de color blanco (16,9 g, 95%
de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
2,01-2,14 (m, 1H), 2,37-2,46 (m,
1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 4,53-4,57
(dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H), 5,75 (s, ancho, 1H), 6,60 (s, ancho, 1H),
6,86-6,93 (m, 2H); 7,07-7,16 (m,
2H); EM-IQ m/z = 178 (M+H^{+}).
En un matraz de fondo redondo de 3 vías de 1 l
seco se cargaron la amida del ejemplo 2 (16,9 g, 95 mmol) y
tetrahidrofurano (100 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo bajo
atmósfera de argón con agitación hasta obtener una disolución
transparente. A esta disolución se añadió luego el complejo
borano/sulfuro de dimetilo (95 ml, 2M en THF) en aproximadamente 30
minutos. Tras completarse la adición, la reacción se sometió a
reflujo adicionalmente durante 1 hora. Después se añadió más
borano/sulfuro de dimetilo (80 ml) a la reacción y la mezcla se
sometió a reflujo adicionalmente durante 1 hora. Se retiró el calor
y se puso en un baño de agua helada para enfriar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente. Después se añadió metanol
(43 ml) a la reacción y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de
reacción se concentró luego a vacío para retirar 140 ml de líquido.
El residuo se trató después con éter/HCl (1 M) cuidadosamente hasta
obtener una suspensión de color blanco que se enfrió en un baño de
agua helada durante 30 minutos antes de la filtración a vacío, para
obtener el producto en forma de polvo de color blanco (16,3 g, 87%
de rendimiento): ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 1,60-1,77 (m, 1H),
2,00-2,08 (m, 1H), 2,65-2,85 (m,
2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 4,20-4,30
(m, 1H), 6,75-6,85 (m, 2H),
7,04-7,09 (m, 2H); 8,30 (s, ancho, 3H);
EM-IQ m/z = 164 (M+H^{+}).
La sal HCl de la amina del ejemplo 3 (16,3 g,
82,6 mmol) se disolvió en una disolución acuosa de hidróxido sódico
1 N (91 ml) seguido por extracción con diclorometano (90 ml x 3). La
fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó la base libre de la amina de cromano en forma de aceite
incoloro que se mezcló con piridina (14,2 ml) en diclorometano (136
ml) bajo atmósfera de argón.
A esta mezcla enfriada en un baño de agua helada
se añadió luego anhídrido trifluoroacético (23,3 ml) cuidadosamente
en aproximadamente 10 minutos. Se retiró el baño de enfriamiento y
la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
Después se vertió sobre hielo triturado (130 g). La fase orgánica
se separó, se lavó con salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó
el producto puro (19,7 g, 92% de rendimiento): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, \delta): 1,75-1,86 (m, 1H),
1,99-2,12 (m, 1H), 2,76-2,97 (m,
2H), 3,46-4,26 (m, 3H), 6,80-6,91
(m, 2H), 7,03-7,14 (m, 2H); EM-IQ
m/z = 260 (M+H^{+}). El producto bruto se usó para la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Mediante una jeringa se añadió lentamente cloruro
de estaño (IV) (55 ml, 1M en CH_{2}Cl_{2}) a una disolución de
N-[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-ilmetil]-2,2,2-trifluoroacetamida
(Ejemplo 4, 12,96 g, 50 mmol) y
\alpha-cloro-2-(metiltio)acetato
(9,28 g, 55 mmol) en diclorometano (75 ml) a 0ºC.. La mezcla se
volvió amarilla rápidamente y se empezó a formar una precipitación.
Tras completarse la adición, la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Después se neutralizó mediante la
adición de agua (100 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el
producto bruto en forma de aceite de color marrón (mezcla de
diastereoisómeros): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 1,30 (m,
3H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 4,20 (m, 5H),
6,65-6,79 (dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H);
EM-IQ m/z = 392 (M+H^{+}). El producto bruto se
usó sin purificación adicional.
Etapa
1
Se cargaron 255,8 g (1,092 moles, 98% e.e.) de
(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxilato
de isobutilo [preparado por la esterificación del ácido
(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(documento WO 99/32476)], 156,3 g (0,55 moles) de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína,
y 10,49 g (0,109 moles) de ácido metanosulfónico a diclorometano
(2,2 l) en una matraz de fondo redondo equipado con un agitador
mecánico, entrada de gas argón, y condensador. La mezcla se agitó en
la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró hasta 700 ml y la hidantoína sólida se filtró
y se lavó una vez con 50 ml de diclorometano. El filtrado se
concentró para proporcionar 355,7 g (104% de rendimiento bruto) de
un sólido de color marrón claro, que por
^{1}H-RMN, contenía hidantoína residual:
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 300 MHz)
\delta 0,85 (d, 6H), 1,86 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,59 (m, 1H),
2,81 (m, 1H), 3,90 (d, 2H), 4,98 (t, 1H), 6,80 (d, 1H),
7,22-7,27 (m, 2H); EM-IE m/z 312,
314.
\newpage
Etapa
2
El producto bruto de la etapa 1 anterior (1,092
moles) se disolvió en THF (2,1 l) y se cargó en un matraz de fondo
redondo, seguido de 700 ml de metanol. Después se añadió una
disolución de LiOH (32,76 g, 1,365 moles) en 700 ml de agua durante
cinco minutos, dando lugar a un aumento de 10 grados de
temperatura. La reacción se agitó durante cinco minutos y una
muestra analizada mediante HPLC indicó una excelente conversión del
material de partida. Después de agitar durante veinte minutos a
50ºC, se retiraron el THF y el metanol a vacío. Se añadió agua (1,1
l) a la disolución resultante, que se cargó después a un matraz de
fondo redondo. Se añadieron lentamente 1,4 l de HCl 1 N a la
disolución para precipitar el producto. La mezcla se filtró para
obtener 342 g de un sólido de color blanco que estaba aún húmedo.
El agua se reetiró mediante azeotropía con 700 ml de tolueno y el
compuesto se dejó cristalizar mediante enfriamiento desde la
temperatura de reflujo del tolueno hasta la temperatura ambiente
durante la noche. Tras romper el cristal sólido, la mezcla de
reacción se filtró, y el sólido se secó en una estufa de vacío
durante la noche para obtener 185 g (66%) de un sólido de color
blanquecino: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta 2,07 (m, 2H), 2,61
(m, 1H), 2,78 (m, 1H), 4,81 (t, 1H), 6,77 (d, 1H),
7,21-7,25 (m, 2H), 13,08 (s, 1H).
Procedimiento
A
Se agitaron ácido
(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(documento WO 99/32476) (26,7 g, 150 mmol), dicloroyodato de
benciltrimetilamonio (50,1 g, 144 mmol), y cloruro de cinc (25,3 g,
186 mmol) en ácido acético glacial (500 ml) bajo atmósfera de argón
a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido se retiró por
filtración a vacío y luego se lavó con ácido acético (100 ml). El
filtrado se concentró a vacío para obtener un sólido que se
disolvió en agua (300 ml). El producto bruto se obtuvo en forma de
sólido de color rosa tras filtración a vacío y secado (38,3 g, 84%):
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta):
1,95-2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H),
2,70-2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H),
6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d,
J = 1,8 Hz, 1H). EM-IQ m/z = 305 (M+H^{+}). El
producto bruto se usó directamente para la siguiente etapa.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito para el
procedimiento A y ácido
(2S)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
como material de partida, se obtuvo el compuesto del título en un
89% de rendimiento: ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 1,95-2,10 (m, 1H), 2,60 (m, 1H),
2,70-2,80 (m, 1H), 4,79 (dd, J = 6,0, 3,9 Hz, 1H),
6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,38 (d,
J = 1,8 Hz, 1H).
A una disolución de
(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
ácido (Ejemplo 7, 19,5 mmol, 1,0 eq.) en THF (45 ml) a 10ºC se
añadió gota a gota una disolución del complejo
borano-THF (1M en THF, 23,4 mmol, 1,2 eq). La mezcla
de reacción resultante se agitó a 45ºC. durante 1,5 horas y luego se
enfrió hasta 10ºC. A continuación, se añadió agua seguida de una
disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla bifásica resultante
se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron para proporcionar el
producto en forma de sólido de color blanco en rendimiento
cuantitativo, que se usó sin purificación adicional.
CG-EM m/z 290 (M+).
El producto bruto ácido carboxílico del ejemplo 7
(30,4 g, 100 mmol) y CDI (19,5 g, 120 mmol) se agitaron en
N,N-dimetilformamida (300 ml) a temperatura
ambiente durante 2 horas para obtener un disolución de color
amarillo. A esta disolución se añadió luego acetato de amonio (23,1
g, 300 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas.
Después se enfrió en un baño de agua helada y luego se añadió agua
(400 ml) gota a gota a la mezcla de reacción para obtener un
precipitado blanco de pequeño tamaño que se agitó durante 12 horas.
El sólido se recogió por filtración a vacío, se lavó con agua, y se
secó por aspiración (25,8 g, 85%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, \delta): 1,75-1,90
(m, 1H), 2,00-2,15 (m, 1H),
2,55-2,80 (m, 2H), 4,43-4,47 (dd, J
= 8,7, 3,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H).
EM-IQ m/z = 304 (M+H^{+})
La carboxamida del ejemplo 9 (25,0 g, 82,5 mmol)
se suspendió en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) a reflujo bajo
atmósfera de argón. A esta suspensión se añadió después complejo
borano/sulfuro de dimetilo (83 ml, 2 M en THF) gota a gota. Tras la
adición, la reacción se volvió una disolución transparente que se
agitó a reflujo durante 1 hora. Se añadió más reactivo borano (70
ml) y la reacción se sometió a reflujo adicionalmente durante 1
hora. Se retiró el calor y la reacción se enfrió hasta 0ºC con un
baño de agua helada. Se añadió metanol (38 ml) lentamente para
neutralizar la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío
hasta aproximadamente el 40% de su volumen inicial. El residuo se
trató después con éter/HCl (1 M) para obtener un precipitado de
color blanco que se filtró, se lavó con éter, y se secó por
aspiración (11,7 g, 44%): ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, \delta): 1,65 (m, 1H), 2,00 (m,
1H), 2,75 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,2, 8,1 Hz, 1H),
3,09-3,1
Durante 20 minutos se añadió lentamente hidróxido
sódico acuoso 1 N a una mezcla de clorhidrato de
(R)-6-yodo-croman-2-metilamina
del ejemplo 10 (3,3 g, 10 mmol) y bencilcloroformato (1,57 ml, 11
mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) enfriado en un baño de agua
helada. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La fase
orgánica se separó y se concentró a vacío. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase combinada de acetato de
etilo se combinó con el residuo anterior y se lavó con agua (50
ml), salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto bruto en
forma de sólido de color blanco (4,2 g, 99%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,5-1,6 (m,
2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 4,0
(m, 1H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,3 (m, 7H), 7,5 (t, 1H).
Se disolvió clorhidrato de
[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina
(Ejemplo 10, 3,52 g, 10,83 mmol) en THF (20 ml), y se trató con
0,91 g (10,83 mmol) de bicarbonato de sodio en 2 ml de agua,
seguido de la adición de 2,36 g (10,83 mmol) de dicarbonato de
di-t-butilo. La disolución
resultante se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura
ambiente. En este momento la disolución se concentró a vacío y el
residuo resultante se trató con agua y se extrajo con acetato de
etilo. Las fases de acetato de etilo secadas (Na_{2}SO_{4}) se
concentraron a vacío para obtener 4,02 g de producto en forma de
sólido de color amarillento; m/z = 389,8 [M+].
Se agitó a 27ºC durante la noche una mezcla de
reacción que contenía
[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol
(Ejemplo 8, 5 g, 17,2 mmol, 1,0 eq), cloruro de
terc-butildimetilsililo (20,6 mmol, 1,2 eq) e
imidazol (43 mmol, 2,5 eq) en DMF anhidro (35 ml). La mezcla
resultante se enfrió después hasta la temperatura ambiente, se
vertió en agua, y se extrajo con dietiléter. El extracto orgánico se
lavó con agua, con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro,
se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a
presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S)
proporcionando el producto con un 79% de rendimiento; m/z = 405
[MH^{=} ].
Se burbujeó argón a través de una disolución de
terc-butil(dimetil)silil-[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metiléter
(Ejemplo 13, 11,1 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (45 ml) durante 10
minutos antes de añadir Pd(dppf)Cl_{2} (0,306 mmol,
0,03 eq.), trietilamina (33,4 mmol, 3,0 eq.), y
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(17,8 mmol, 1,6 eq.). La mezcla de reacción resultante se agitó a
80ºC durante la noche. La mezcla se filtró después a través de un
lecho corto de Celite®. El filtrado se concentró y se purificó por
cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice
en fase normal Biotage 40S, hexanos:EtOAc = 10:1). El producto se
obtuvo en forma de sólido ceroso de color marrón claro con un 94%
de rendimiento. MH^{+} = 405,3, tiempo de retención
(EM-CL) = 4,79 min.
Durante 10 minutos se desgasificó con argón una
disolución de 4-yodobenzoato de metilo (2,00 g, 7,63
mmol) en 30 ml de dioxano. Luego se añadieron 171 mg (3% molar) de
Pd(dppf)Cl_{2}, 3,27 ml de trietilamina, y 1,47 g
(11,45 mmol) de pinacolborano. La disolución resultante se agitó at
85ºC. durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de
Celite®, y se concentró a vacío para obtener 3,97 g de producto que
se usó sin purificación adicional. m/z = 263 [M+H]^{+}.
Procedimiento
(1)
Se burbujeó argón a través de una disolución de
terc-butil(dimetil)silil[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil
éter, Ejemplo 14, 2,47 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml) durante 10
minutos. A continuación, se añadieron Pd(dppf)Cl_{2}
(0,164 mmol, 0,07 eq.) y 4-yodobenzoato de metilo
(3,71 mmol, 1,5 eq.) en una única porción. La mezcla de reacción
resultante se desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de
añadirse Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 26 mmol, 10,5 eq.) y la
disolución se calentó a 85ºC. durante la noche. La mezcla de
productos se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió
agua y la mezcla bifásica se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en
columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal
Biotage 40S, hexano: acetato de etilo 10:1). El producto purificado
se disolvió en THF (10 ml) y se añadió fluoruro de tetrabutilamonio
(1 M, 5 ml) en una única porción. La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron
y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal
Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 5:1 a 2:1). El producto se obtuvo en
forma de sólido de color blanco con un rendimiento del 46%
(rendimiento de dos etapas). MH^{+} = 299,2, tiempo de retención
(EM-CL) = 2,79 min.
Procedimiento
(2)
En un matraz de fondo redondo de 3 vías de 5 l se
cargaron ácido 4-metoxicarbonilfenilbórico (72,0 g,
0,4 mol), carbonato potásico (124,4 g, 0,9 mol) y agua (900 ml)
para obtener una suspensión. A esta suspensión se le añadió después
una disolución de
[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanol
(Ejemplo 8, 105,5 g, 0,36 mol) en acetona (720 ml). La mezcla
resultante se convirtió en una disolución casi homogénea (la
temperatura interna se elevó de 20 a 28ºC.). Después se añadió
acetato de paladio (1,5 g, 0,0067 mol) en una porción. La mezcla de
reacción se calentó luego a 65ºC bajo atmósfera de argón durante 2
horas. Se transformó en una suspensión. Se retiró el calor y la
reacción se dejó hasta la temperatura ambiente. El sólido (color
metálico) se recogió luego por filtración y se secó por aspiración.
El producto bruto se disolvió después en cloroformo (2 l) y se
filtró lentamente a través de un lecho corto de Celite® (100 g) a
vacío para retirar paladio. La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el compuesto deseado en forma de sólido de color blanco
(90 g, 84% de rendimiento): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta):
1,82-2,12 (m, 3H), 2,80-3,02 (m,
2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,20 (m, 1H),
6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz,
1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
en el ejemplo 16, Procedimiento (1), y sustituyendo los materiales
de partida apropiados, se preparó el
3-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato
de metilo con un rendimiento del 68% (dos etapas). MH^{+} =
313,1, tiempo de retención (EM-CL) = 3,00 min.
Una disolución de
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato
de metilo (Ejemplo 15, 1,67 g, 6,36 mmol) en 130 ml de tolueno y 27
ml de 1,4-dioxano se desgasificó con argón durante
10 minutos. Después se añadieron
[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilcarbamato
de terc-butilo (Ejemplo 12, 1,65 g) y 265 mg
(3% molar) de Pd(dppf)Cl_{2}, y la disolución se
desgasificó con argón durante 5 minutos más. Por último, se añadió
26,5 ml de 2 M carbonato sódico acuoso y la disolución se agitó a
85ºC durante 16 horas. Esta mezcla se enfrió luego hasta la
temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho corto de
Celite® y se concentró a vacío. El producto se purificó después por
Biotage (100% cloruro de metileno a 3% de MeOH: cloruro de
metileno) para obtener 1,40 g de producto. m/z = 397,9 [M+].
A una disolución de
4-((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)benzoato
de metilo (Ejemplo 18, 0,94 g, 2,37 mmol) en 5 ml de
1,4-dioxano se añadió 1 ml de 4M ácido clorhídrico
en 1,4-dioxano gota a gota. La disolución
resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas,
seguido de concentración a vacío. En este momento, se añadió
dietiléter y el sólido se recogió para proporcionar 587 mg de
producto en forma de sólido de color blanco. m/z = 298,2 [MH+].
Se añadió 0,14 ml (0,272 mmol) 2 M de cloruro de
oxalilo a una disolución de 33 mg (0,425 mmol) de dimetilsulfóxido
en 2 ml de cloruro de metileno a -78ºC. Tras haberse
agitado la disolución a esta temperatura durante 10 minutos, se
añadió gota a gota una disolución de 50 mg (0,17 mmol) de
4-[(2R)-2-(hidroximetil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato
de metilo (Ejemplo 16) en 2 ml de cloruro de metileno y la mezcla
resultante se agitó a -78ºC. durante 1,6 horas más. En
este momento, se añadió lentamente 0,14 ml (1,02 mmol) de
trietilamina a la mezcla, y luego se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente durante 15 minutos. La disolución del producto
deseado se usó sin purificación adicional.
Se añadió N,N-dimetilformamida
anhidra (0,62 ml, 8,12 mmol, 0,20 eq.) a cloruro de tionilo a 50ºC
(14,8 ml, 203,1 mmol, 5,0 eq.). La disolución se agitó durante 15
minutos antes de añadirse ácido picolínico (5,0 g, 40,6 mmol) en
forma de sólido. La reacción se calentó inmediatamente hasta
reflujo. Tras 16 horas a reflujo, la mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y se concentró mediante evaporación rotatoria.
El residuo se diluyó con tolueno y se concentró de nuevo. El aceite
resultante se vertió sobre un exceso molar de metanol y se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. El metanol se retiró por
mediante evaporación rotatoria y el producto bruto resultante se
repartió en acetato de etilo y agua. La fase acuosa se ajustó a pH 7
hidróxido sódico con acuoso 1 N, y se separaron las fases. La fase
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío hasta un aceite oscuro. La purificación por cromatografía
rápida en gel de sílice eluida sobre un gradiente de 100:0 a 70:30
hexanos/acetato de etilo proporcionó el compuesto del título en
forma de sólido de color naranja claro (3,5 g, 50%): ^{1}H RMN
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,46 (d,
1H), 3,98 (s, 3H); EM m/z 172,1 (MH^{+}).
Usando el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo 21 y sustituyendo amoniaco acuoso (28%) por metanol, se
obtuvo el compuesto del título por filtración (1,91 g, 76% de
rendimiento): EM m/z 157,8 (MH^{+}), tiempo de retención
(EM-CL) = 1,08 minutos.
Una disolución de cloruro de sulfurilo (12,4
mmol) en tolueno (5 ml) se añadió gota a gota a través de un embudo
adicional a una disolución de benzoilacetato de etilo (12,4 mmol)
en tolueno (20 ml) a lo largo de 5 minutos a temperatura ambiente.
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Se añadió lentamente agua y la mezcla bifásica resultante se
basificó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con acetato de
etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporaron para
proporcionar 2,2 g (84%) de producto en forma de aceite de color
amarillo claro; MH^{+} = 227,0, tiempo de retención
(EM-CL) = 2,77 min.
Utilizando el procedimiento descrito para el
ejemplo 23, el producto se obtuvo con un 67% de rendimiento
(bruto). MH^{+} = 193,0, tiempo de retención
(EM-CL) = 2,45 min.
Una disolución de NaOMe al 25% en peso en MeOH
(13,4 mmol) se añadió gota a gota a 0ºC a una disolución de
dicloroacetato de metilo (13,4 mmol) y benzaldehído (14,8 mmol, 1,1
eq.) en dietiléter (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1 hora antes de añadirse dietiléter y salmuera. La fase
orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se
evaporó para dar un material bruto que se disolvió en MeOH (16 ml)
conteniendo tiourea (11,4 mmol, 0,85 eq.). La mezcla de reacción
resultante se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La mezcla de
producto bruto se concentró a vacío, se neutralizó con NH_{4}OH
18 M, en el momento que el producto precipitó en forma de sólido de
color blanco. El producto se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2x), con
agua y se recogió por filtración para proporcionar 1,88 g (70%) de
producto; MH^{+} = 235,1, R_{f}= 0,18 (Hexanos: EtOAc = 1:1),
tiempo de retención (EM-CL) = 1,86 min.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 25 con un 88% de rendimiento. MH^{+}
= 201,0, tiempo de retención (EM-CL) = 1,48
min.
Una disolución de
2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato
de etilo (Ejemplo 23, 9,73 mmol) y tiourea (9,73 mmol) en EtOH (25
ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se
concentró a vacío, se neutralizó con NH_{4}OH 18 M y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró para proporcionar un
sólido de color amarillo que se lavó con MeOH (3 ml) y se secó para
proporcionar el producto
con un 89% de rendimiento en forma de sólido de color amarillo claro. MH^{+} =249,1, R_{f}= 0,29 (Hexanos: EtOAc = 1:1). MH^{+} = 249,1, tiempo de retención (EM-CL) = 2,37 min.
con un 89% de rendimiento en forma de sólido de color amarillo claro. MH^{+} =249,1, R_{f}= 0,29 (Hexanos: EtOAc = 1:1). MH^{+} = 249,1, tiempo de retención (EM-CL) = 2,37 min.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento del ejemplo 27 con un 65% de rendimiento. MH^{+}
= 215,1, R_{f}= 0,66 (hexanos: EtOAc = 1:1), tiempo de retención
(EM-CL) = 1,98 min.
Se añadió una disolución de anhídrido benzoico
(8,84 mmol) en THF (2 ml) a 10ºC on agitación a una mezcla de
isocianoacetato de etilo (8,74 mmol) y
1,8-diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno
(8,84 mmol) en THF (12 ml). La mezcla resultante se mantuvo con
agitación vigorosa durante 18 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó para proporcionar un residuo que se repartió
en EtOAc y agua. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró para proporcionar un aceite de color ámbar
que se purificó mediante cromatografía en columna a presión media
(columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos:
EtOAc = 6:1 a 4:1 a 2:1). El producto se obtuvo en forma de aceite
transparente en un 42%. MH^{+} = 218,1, tiempo de retención
(EM-CL) = 2,52 min.
Se añadió lentamente nitrito de
terc-butilo (1,92 mmol, 1,5 eq.) a
temperatura ambiente a una disolución de color marrón oscuro de
bromuro de cobre (II) (3,85 mmol, 3 eq.) en acetonitrilo (5 ml) en
un matraz de fondo redondo de dos vías equipado con un condensador.
La mezcla resultante se calentó hasta 60ºC en el momento en que se
añadió gota a gota una suspensión de
2-amino-5-fenil-1,3-tiazol-4-carboxilato
de metilo (Ejemplo 25, 1,28 mmol) en acetonitrilo (7 ml). La mezcla
de reacción resultante se calentó a 60ºC durante 3 horas, se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre NaOH acuoso 1
M y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice
en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 5:1). El producto se
obtuvo en forma de aceite de color amarillo claro en un 88%.
MH^{+} 298,0, R_{f}= 0,74 (hexanos: EtOAc = 2:1), tiempo de
retención (EM-CL) = 3,01 min.
\newpage
Ejemplos
31-33
Usando esencialmente el mismo procedimiento y
sustituyendo los apropiados compuestos amino de partida, se
prepararon los siguientes bromotiazoles y se caracterizaron de
acuerdo con el procedimiento del ejemplo 30:
Mediante jeringa se añadió gota a gota una
disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF
(1 M, 1,11 mmol, 1,2 eq.) a una disolución de
5-fenil-1,3-oxazol-4-carboxilato
de etilo (Ejemplo 29, 0,921 mmol, 1 eq.) en THF (7 ml) a
-78ºC. La disolución resultante se agitó a -78ºC.
durante 1 hora en el momento en el que se añadió gota a gota
mediante una jeringa una disolución de yoduro (1,38 mmol, 1,5 eq. en
2 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1,5
horas. La disolución resultante se vertió sobre NaS_{2}O_{3}
acuoso al 10% (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se concentraron a vacío y se purificaron
mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de
sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos: EtOAc = 9:1). El
producto se obtuvo en forma de sólido de color amarillo claro con
un 82% de rendimiento. MH^{+} = 344,0, R_{f}= 0,31 (hexanos:
EtOAc = 6:1), tiempo de retención (EM-CL) = 3,01
min.
\newpage
Procedimiento
A
Se añadieron sucesivamente diclorhidrato de
(1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol
(Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586) (5,73 g, 27,1 mmol),
1-hidroxibenzotriazol (6,67 g, 49,3 mmol),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(9,46 g, 49,3 mmol) y trietilamina (13,8 ml, 9,98 g, 98,7 mmol) a
una disolución agitada de ácido
(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(Ejemplo 7, Procedimiento A, 7,50 g, 24,7 mmol) en diclorometano
(100 ml). La reacción se agitó durante 18 horas y luego se diluyó
con diclorometano (300 ml). La disolución se lavó con una
disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml) y
después se extrajo de nuevo la fase acuosa con diclorometano (2 x
100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y
se concentraron a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre
gel de sílice usando metanol al 5-10% /acetato de
etilo dio el producto (7,80 g, 74%) en forma de sólido de color
blanco: ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, \delta):
8,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,71
(ddd, J = 7,9, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H),
7,35-7,42 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H),
6,63 (d, 9,6 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H),
4,85-4,93 (m, 1H), 4,53 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H),
3,38-3,70 (m, 2H), 2,61-2,91 (m,
4H), 2,16-2,28 (m, 2H), 1,85-1,99
(m, 1H); la espectroscopia de masas dio m/z = 425,1
[M+H]^{+}.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A, usando el ácido
(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(Ejemplo 7, Procedimiento B) y el diclorhidrato de
(1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol
(Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586), se obtuvo el
compuesto del título en forma de sólido de color blanco con un 87%
de rendimiento. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 1H), 7,90 (t,
J = 7,1 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 1H),
7,40-7,37 (m, 2H), 7,30-7,26 (m,
1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,72 (q, J
= 5,0 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 8,3, 3,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 6,1,
1,8 Hz, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H),
2,77-2,65 (m, 1H), 2,58-2,52 (m,
1H), 2,08-2,00 (m, 1H), 1,85-1,73
(m, 1H). EM-CL m/z 425,1 (MH^{+}), TR = 2,07
minutos.
Procedimiento
A
Se añadió el complejo
borano-dimetilsulfuro (2,0 M en tetrahidrofurano, 46
ml, 92 mmol) gota a gota (20 minutos) a una disolución enfriada
(0ºC.) y agitada de
(2R)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
(Ejemplo 35, Procedimiento A, 7,75 g, 18,3 mmol) en tetrahidrofurano
(300 ml). La disolución se calentó hasta reflujo durante 1 hora y
luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se
neutralizó con la adición de metanol (12 ml) y ácido clorhídrico 2
M (95 ml), y después se calentó la disolución resultante a reflujo
durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
luego la disolución se ajustó a pH 9 usando hidróxido sódico acuoso
1 M. La mezcla se diluyó con salmuera (500 ml) y se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml)
y después los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentraron a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre gel
de sílice usando 30-50% acetato de etilo/hexano
proporcionó el producto (6,32 g, 84%) en forma de sólido ceroso de
color amarillo: ^{1}H RMN (acetona-d_{6},
\delta): 8,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 1H),
7,77 (ddd, J = 8,0, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m,
3H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H),
4,08-4,18 (m, 1H), 2,67-3,00 (m,
10H), 1,67-1,82 (m, 1H); la espectroscopia de masas
dio m/z = 410,9 [M+H]^{+}.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A utilizando
(2S)-N-[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
(Ejemplo 35, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título en
forma de aceite bruto tras neutralización y desarrollo extractivo.
El material de producto bruto no se purificó antes de continuar con
la siguiente etapa. EM-CL m/z 411,3 (MH^{+}), TR
= 2,23 minutos.
Procedimiento
A
Una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (3,46 g, 15,9
mmol) en tetrahidrofurano (20+5 ml de lavado) se añadió a una
disolución enfriada (0ºC) y agitada de
(1R)-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
(Ejemplo 36, Procedimiento A, 6,20 g, 15,1 mmol) en
tetrahidrofurano (75 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora,
se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18
horas. La disolución se concentró a vacío y luego la cromatografía
rápida del residuo sobre gel de sílice usando acetato de etilo dio
el producto (7,23 g, 93%) en forma de sólido cristalino de color
blanco: ^{1}H RMN (acetona-d_{6}, \delta):
8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H),
7,27-7,40 (m, 3H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,76-5,11 (m, 2H), 4,17-4,28 (m,
1H), 3,42-3,75 (m, 4H), 2,69-2,900
(m, 1H), 1,94-2,06 (m, 1H),
1,58-1,75 (m, 1H), 1,41 (d, J = 7,6 Hz, 9H); la
espectroscopia de masas dio m/z = 510,9 [M+H]^{+}.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A, con
(1R)-2-({[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
(Ejemplo 36, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título
(55% de rendimiento total para la reducción hasta la amina y la
protección como el carbamato). EM-CL m/z 511,1
(MH^{+}), TR = 2,59 minutos.
Procedimiento
A
Una mezcla de
(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 37, Procedimiento A,
6,35 g, 12,4 mmol), TBDMSCI (2,25 g, 14,9 mmol) e imidazol (2,10 g,
30,9 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo
atmósfera de argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se
vertió después en una disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml).
La mezcla se extrajo con éter (100 ml x 2). La fase éterea se lavó
con agua (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
eliminación del disolvente a vacío proporcionó un jarabe casi
blanco que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, hexanos/acetato de etilo (5/1, v/v)) dando el compuesto
deseado en forma de aceite incoloro. EM-CL m/z
625,0 (MH^{+}), TR = 4,09 minutos.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A, utilizando
(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 37, Procedimiento B)
como material de partida, se obtuvo el compuesto del título con un
65% de rendimiento. EM-CL m/z 625,3 (MH^{+}), TR
= 3,54 minutos.
Se añadieron sucesivamente ácido
3,4-diclorofenilbórico (34 mg, 0,18 mmol), una
disolución de acetato de paladio (3 mg, 0,01 mmol) y trifenilfosfina
(12 mg, 0,05 mmol) en tolueno (1 ml) y carbonato sódico acuoso 2 M
(1 ml) a una disolución de
(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 37, 60 mg, 0,12 mmol)
en tolueno (2 ml). La mezcla se calentó (80ºC) y se agitó durante
16 horas. Después de enfriar la reacción se diluyó con
diclorometano (5 ml) y se separaron las fases. La fase orgánica se
concentró a vacío y el residuo se disolvió en una disolución de
cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (4 ml). La disolución se agitó
durante 16 horas y después se concentró a vacío. La HPLC preparativa
en fase inversa del residuo usando acetonitrilo/agua proporcionó
10,3 mg (20%) del producto deseado (tiempo de retención = 2,19
min.): ^{1}H RMN (CD_{3}OD, \delta): 8,71 (d, J = 2,2 Hz,
1H), 8,59 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (ddd, J = 7,9, 1,7, 1,7
Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 5,1 Hz, 1H),
7,37-7,56 (m, 4H), 6,99 (d, 9,2 Hz, 1H), 5,22 (dd,
J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 4,43-4,54 (m, 1H),
3,26-3,55 (m, 4H), 2,87-3,10 (m,
2H), 2,11-2,22 (m, 1H), 1,76-1,92
(m, 1H); la espectroscopia de masas dio m/z = 429,2
[M+H]^{+}.
Usando esencialmente el mismo procedimiento que
el descrito para el ejemplo 39 y usando el ejemplo 37 y el apropiado
ácido fenilbórico sustituido como materiales de partida, se
prepararon los siguientes compuestos y se caracterizan en la tabla
3.
Se burbujeó argón a través de una mezcla de
(1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 81, 0,50 g, 0,80 mmol) y
4-cloro-2-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (2
ml), etanol (2 ml), y carbonato sódico acuoso 2 M (2 ml) durante 15
minutos. Se añadieron trifenilfosfina (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 eq.) y
acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 eq.), y la mezcla
se agitó vigorosamente bajo atmósfera de argón a 85ºC durante la
noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de un lecho corto
de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El filtrado se
transfirió a un embudo de separación en el que se separaron las
fases. La fase orgánica se concentró a vacío para retirar los
disolventes en exceso y el aceite resultante se disolvió en acetato
de etilo. La disolución de acetato de etilo se extrajo con una
disolución 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La
fase acuosa se ajustó a pH 4 con HCl acuoso 1 N y después se
extrajo con cloroformo (2x). Las fases orgánicas combinadas se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de aceite de color
naranja (0,24 g, 48%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,62 (d, 1H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,39 (s, 1H),
7,78-7,66 (m, 2H), 7,51-7,48 (m,
1H), 7,42 (s ancho, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,82
(dd, 1H), 5,15-4,97 (m, 1H),
4,24-4,12 (m, 3H), 3,76-3,61 (m,
1H), 3,46-3,30 (m, 1H), 2,88-2,83
(m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H),
1,72-1,62 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,03
(s, 3H), 0,15 (s, 3H); EM m/z 620,3 (MH^{+}).
Se agitó ácido
4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-Dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-piridincarboxílico
(Ejemplo 70, 29 mg, 0,05 mmol) en un exceso de HCl 4 M en dioxano a
temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se
retiraron mediante evaporación rotatoria, y el residuo se lavó con
diclorometano. Después de secar a vacío, el compuesto del título se
recogió como la sal triclorhidrato (23 mg, 93%): ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 9,07 (s ancho, 1H), 8,90 (d, 1H),
8,83-8,78 (m, 3H), 8,49 (d, 1H), 8,18 (t, 1H),
7,94-7,89 (m, 2H), 7,20 (d, 1H),
5,52-5,46 (m, 1H), 4,67-4,61 (m,
1H), 3,76-3,57 (m, 2H), 3,51-3,39
(m, 2H), 3,10-3,05 (m, 2H),
2,29-2,20 (m, 1H), 1,95-1,83 (m,
1H); EM m/z 406,2 (MH^{+} de la base libre).
Se burbujeó argón a través de una mezcla de
(1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 81, 0,50 g, 0,80 mmol) y
4-cloro-2-piridincarboxilato
de metilo (Ejemplo 21, 0,15 g, 0,88 mmol, 1,1 eq.) en tolueno (2
ml), etanol (2 ml), y carbonato sódico acuoso 2 M (2 ml) durante 15
minutos. Se añadieron trifenilfosfina (0,04 g, 0,16 mmol, 0,2 eq.) y
acetato de paladio (II) (0,01 g, 0,04 mmol, 0,05 equivalentes), y la
mezcla se agitó vigorosamente bajo atmósfera de argón a 85ºC
durante la noche. La reacción se enfrió y se filtró a través de un
lecho corto de Celite® con la ayuda de acetato de etilo. El
filtrado se transfirió a un embudo de separación en el que se
separaron las fases. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida en gel de sílice purgada con acetato de etilo seguida de
elución con 95:5 cloroformo/metanol. El producto de acoplamiento se
obtuvo en forma de aceite de color amarillo (63 mg, 12%); EM m/z
634,3 (MH^{+}). El aceite intermedio se agitó en HCl 4 N en
dioxano durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se
concentró a vacío y el residuo se lavó con diclorometano para
proporcionar el compuesto del título en forma de la sal
triclorhidrato (32 mg, 77%): ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,51 (s ancho, 1H), 9,36 (s
ancho, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,62 (d, 1H),
8,27 (s, 1H), 8,10-8,06 (m, 1H),
7,96-7,94 (m, 1H), 7,70-7,65 (m,
2H), 6,98 (d, 1H), 5,42-5,39 (m, 2H),
4,60-4,55 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,46-3,30 (m, 4H), 2,94-2,88 (m,
1H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,83-1,68
(m, 1H); EM m/z 420,1 (MH^{+} de la base
libre).
libre).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-piridincarboxílico
(Ejemplo 70, 113 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (2 ml) se añadió
trifluorometilsulfonamida (30 mg, 0,20 mmol, 1,1 eq.), clorhidrato
de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(42 mg, 0,22 mmol, 1,2 eq.), y
N,N-dimetilaminopiridina (22 mg, 0,18 mmol, 1,0
eq.). La disolución se agitó durante la noche a temperatura
ambiente antes de concentrarse a vacío para retirar los componentes
volátiles. El residuo del producto bruto se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice purgada con acetato de etilo
seguida de elución con 3:1 acetato de etilo/metanol. El producto de
acoplamiento se obtuvo en forma de aceite de color amarillo (36 mg,
27%); EM m/z 751,2 (MH^{+}). El intermedio protegido se agitó en
un exceso de HCl 4 N en dioxano durante la noche a temperatura
ambiente. La reacción se concentró a vacío, y el residuo se lavó
con diclorometano para proporcionar el compuesto del título en
forma de la sal triclorhidrato (19 mg, 61%): ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 9,11 (s, 1H), 8,89 (d, 1H),
8,75-8,60 (m, 2H), 8,34 (d, 1H),
7,92-7,74 (m, 2H), 7,68-7,54 (m,
1H), 7,20-7,08 (m, 1H), 4,70-4,60
(m, 1H), 3,74-3,59 (m, 5H),
3,02-2,90 (m, 2H), 2,24-2,16 (m,
1H), 1,89-1,77 (m, 1H), EM m/z 537,1 (MH^{+} de
la base libre).
Empleando los procedimientos descritos en el
ejemplo 73 y usando el compuesto del ejemplo 70 con la apropiada
amida o sulfonamida como materiales de partida, se prepararon de
forma similar y se caracterizaron los siguien-
tes:
tes:
Procedimiento
A
De acuerdo con el procedimiento de Murata et
al., (J. Org. Chem. 62:6458, 1997), se burbujeó argón en una
disolución de dioxano (40 ml) de
(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 38, Procedimiento A,
3,90 g, 6,126 mmol) durante 10 minutos. A esta disolución se añadió
después Pd(dppf)Cl_{2} (100 mg) y Et_{3}N (4,0 ml)
y luego se añadió lentamente mediante una jeringa pinacolborano
(2,0 ml, 13,78 mmol, Aldrich Chemical Co.). La mezcla de reacción
se agitó a 80ºC durante 12 horas y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. Se filtró a través de un lecho corto de
Celite® y se concentró a vacío hasta un residuo oleoso. El residuo
se purificó en gel de sílice con EtOAc-Hexano (1:4)
como eluyente para proporcionar (II) (3,73 g, 97%): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, \delta): -0,1 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,90
(s, 9H), 1,32 (s, 12H), 1,50 (s, 9H), 1,60-1,80 (m,
1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,80 (dd, 2H),
3,30-3,50 (m, 2H), 3,60-3,64 (dd,
1H), 3,76-3,80(dd, 1H),
4,20-4,26 (m, 1H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,54 (m, 2H); m/z = 625,4
[M+H]^{+}.
Procedimiento
B
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A, con
(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil{[(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 38, Procedimiento
B), se obtuvo el compuesto del título con un 63% de rendimiento.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
8,52-8,48 (m, 2H), 7,72-7,67 (m,
1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
5,09-5,00 (m, 1H), 4,26-4,16 (m,
1H), 3,56-3,38 (m, 4H), 2,76-2,69
(m, 2H), 1,95-1,89 (m, 1H),
1,63-1,52 (m, 1H), 1,25 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), 0,00
s, 3H), -0,15 (s, 3H). EM-CL m/z 625,4 (MH^{+}),
TR = 3,66 minutos.
Se burbujeó gas argón durante 10 minutos a través
de una disolución de
(1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 81, 115 mg, 0,184 mmol) en tolueno (5 ml) y dioxano (1 ml)
y después se añadieron Pd(dppf)Cl_{2} (10 mg) y
2-yodobenzoato de metilo (72 mg, 0,276 mmol, Aldrich
Chemical Co.) y la mezcla se burbujeó con argón durante 5 mminuto
más. La mezcla se trató con Na_{2}CO_{3} (1,0 ml de un
disolución acuosa 2,0 M) y se agitó vigorosamente la mezcla bifásica
bajo atmósfera de argón a 85ºC durante 12 horas. La mezcla de
reacción enfriada se filtró a través de un lecho corto de Celite® y
el filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La concentración de
los extractos orgánicos a vacío y la purificación en gel de sílice
usando un gradiente de 20-30% EtOAc/Hexanos
proporcionó el producto en forma de aceite incoloro (61 mg, 52%);
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 0,01 (s, 3H), 0,20 (s, 3H),
0,99 (s, 9H), 1,59 (s, 9H), 1,64-1,82 (m, 1H),
1,98-2,10 (m, 1H), 2,80-3,00 (dd,
2H), 3,40-3,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H),
3,80-3,90 (dd, 1H), 4,20-4,40 (m,
2H), 5,02 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,10 (bs, 2H),
7,40-7,60 (m, 3H), 7,90-8,00 (m,
3H), 8,60-8,80 (m, 2H); EM:
[M+H]^{+} 633,3.
[M+H]^{+} 633,3.
Una disolución agitada de
2-[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato
de metilo (Ejemplo 82, 61 mg, 0,096 mmol) en MeOH (0,50 ml) se
trató con HCl en dioxano (1 ml de una disolución 4 N en dioxano,
Aldrich Chemical Co.) a temperatura ambiente y se continuó agitando
durante 60 minutos. La mezcla se concentró a vacío y se purificó en
gel de sílice usando un gradiente de 5-10%
MeOH/EtOAc para proporcionar 31 mg de producto en forma de aceite
incoloro (77%); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 1,65-2,04 (m, 2H),
2,50-3,10 (m, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,10 (dd, 1H),
4,80 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,00 (bs, 2H), 7,25-7,40
(m, 3H), 7,42-7,52 (m, 1H),
7,78-7,80 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,60 (s, 1H); EM:
m/z = 419,3 [M+H]^{+}.
Se añadió LiOH (1,0 ml de una disolución acuosa
2,0 M) a una disolución de
2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}-metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato
de metilo (Ejemplo 83, 60 mg, 0,143 mmol) en THF (0,50 ml) y MeOH
(0,50 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se diluyó con 1,0 ml de H_{2}O y se purificó
mediante una HPLC preparativa (gradiente de 100:0 TFA al
0,1%/H_{2}O:acetonitrilo a 30:70 TFA al
0,1%/H_{2}O:acetonitrilo). El pico de interés se recogió y se
concentró a vacío para proporcionar 41 mg del producto final
deseado como sal del ácido bistrifluoroacético (TFA); ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, \delta): 1,68-1,80
(m, 1H), 2,04-2,18 (m, 1H),
2,72-2,90 (m, 2H), 3,22-3,50 (m,
4H), 4,58 (dd, 1H), 5,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,04
(s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,62 (d,
1H), 8,01 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,44
(bs, 1H), 9,64 (bs, 1H) EM: m/z = 415,2 [M+H]^{+}.
Se burbujeó argón a través de una disolución del
compuesto del ejemplo 81 (5 g, 8 mmol) en tolueno (100 ml) durante
10 minutos. Después, se añadieron en una única porción
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II) (460 mg, 0,56 mmol) y 3-bromobenzoato de
metilo (2,6 g, 12 mmol). La mezcla de reacción resultante se
desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de añadirse
Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 40 ml, 80 mmol) y la disolución se
calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla del producto se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla
bifásica se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron
y se purificaron con una columna Biotage, gradiente
10-30% acetato de etilo/hexanos para obtener 3,83 g
(77%) del compuesto del título. MH^{+} = 633,5.
El producto del ejemplo 85 (3,0 g, 4,8 mmol) se
diluyó con 10 ml de tetrahidrofurano, agua y metanol; se añadió 15
ml de hidróxido sódico 1 N (14,4 mmol); y se dejó agitar la
disolución durante la noche a temperatura ambiente. La disolución
se concentró, se añadió agua y se neutralizó con ácido fosfórico 1
N. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, y se concentró a vacío. Se purificó
mediante Biotage en gradiente 10-30% de acetato de
etilo/hexanos, luego se purgó la con acetato de etilo a 5% de
metanol/acetato de etilo. Proporcionó 2,3 g (78%) de producto.
MH^{+} = 619,6.
Se disolvieron el producto del ejemplo 86 (100
mg, 0,16 mmol),
1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(36 mg, 0,19 mmol), dimetilaminopiridina (20 mg, 0,16 mmol) y
metilsulfonamida (17 mg, 0,18 mmol) en 2 ml de cloruro de metileno
y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se
trató con 0,5 ml de HCl 4 M en 1,4-dioxano, la
disolución se agitó durante 0,5 horas, se concentró hasta sequedad
y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el
compuesto del título (47 mg, 62%). ^{1}H RMN (CD_{3}
CN-d_{3}) \delta: 8,91 (s, 1H), 8,76 (d, 1H),
8,51 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,88-7,83
(m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H),
7,50-7,47 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 5,46 (d, 1H),
4,54-4,47 (m, 1H), 3,52 (dd, 2H), 3,37 (s, 3H),
3,39-3,25 (m, 2H), 2,99-2,90 (m,
2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,86-1,79
(m, 1H). MH+ = 482,2.
Procedimiento
A
Se burbujeó argón a través de una disolución del
ejemplo 81 (100 mg, 0,16 mmol) en tolueno (2 ml) durante 10 minutos.
Después se añadieron en una única porción acetato de paladio (2 mg,
0,008 mmol),
2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo
(5 mg, 0,016 mmol), y
4-bromo-3-metilbenzoato
de metilo (55 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción resultante se
desgasificó con argón durante 5 minutos más antes de añadirse
Na_{2}CO_{3} acuoso (2 M, 1 ml, 1,68 mmol) y la disolución se
calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla de producto se dejó hasta
la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla bifásica se
extrajo con acetato de etilo. Se añadió 1 ml de HCl 4 M/dioxano a
los extractos orgánicos combinados, se agitó durante 30 minutos y
se concentró a vacío. Luego se añadió 1 ml de hidróxido sódico 1 N,
se agitó durante 30 minutos, se filtró y se purificó mediante HPLC
preparativa para obtener 8 (7 mg, 11%). MH^{+} = 419,3.
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el mismo procedimiento descrito en el
Procedimiento A con
(1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2S)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 81, Procedimiento B), se obtuvo el compuesto del título
con un 38% de rendimiento: ^{1}H RMN (CD_{3} OD) \delta 7,08
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H),
6,41-6,37 (m, 1H), 6,30-6,28 (m,
1H), 6,24-6,21 (m, 1H), 5,94-5,89
(m, 1H), 5,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,50-5,47 (m,
2H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H),
3,38-3,33 (m, 1H), 2,84-2,78 (m,
1H), 1,78 (s, 3H), 1,75-1,72 (m, 1H),
1,68-1,60 (m, 1H), 1,43-1,33 (m,
1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,58-0,52
(m, 1H), 0,32-0,23 (m, 1H). EM-CL
m/z 419,2 (MH^{+}).
Procedimiento
C
\vskip1.000000\baselineskip
Comenzando con el ácido
(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(Ejemplo 7, Procedimiento B) y diclorhidrato de
2-amino-1-(3-piridinil)etanol
racémico, y usando los procedimientos descritos en los ejemplos 35
a 38 y el anterior Procedimiento A, se preparó el compuesto del
título. EM-CL m/z 419,2 (MH^{+}), TR = 1,45
minutos.
Usando los procedimientos perfilados en los
ejemplos 69 a 88 y usando los haluros de arilo, los
trifluorometanosulfonatos, las sulfonamidas y/o los benzoatos
apropiados, se prepararon y caracterizaron los siguientes
compuestos.
Se burbujeó bajo atmósfera de argón durante 10
minutos una disolución de 100 mg (0,16 mmol) de
(1R)-1-(3-piridinil)-2-({[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 81) disuelta en 5 ml de tolueno y 1 ml de
1,4-dioxano. Después se añadieron 10 mg (0,0122
mmol) del complejo Pd(dppf)Cl_{2} con cloruro de
metileno (1:1) y 54,98 mg (0,24 mmol) de
4-(bromometil)benzoato de metilo (Aldrich Chemical Co.) y la
mezcla se burbujeó bajo atmósfera de argón durante otros 5 minutos.
Por último, se añadió 1,0 ml (2,0 mmol) de carbonato sódico acuoso
2 M y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 85ºC durante 16
horas. Tras este tiempo, la mezcla se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con
etiléter y se concentró a vacío. El producto se purificó mediante
cromatografía rápida usando acetato de etilo al 30%/hexanos como
eluyente para proporcionar 77,2 mg de producto; MH+ 647,4.
Se añadió 0,54 ml de LiOH 1 M y 0,27 ml de
metanol a una disolución de 77,2 mg (0,11 mmol)
4-[((2R)-2-{[(terc-butoxicarbonil)((2R)-2-(3-piridinil)-2-{[(1,1,2,2-tetrametilpropil)silil]oxi}etil)amino]-metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)metil]benzoato
de metilo (Ejemplo 167) en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas tras lo cual se añadió
0,5 ml de ácido fosfórico 1 N a la disolución. La mezcla se repartió
en acetato de etilo (3 x 5 ml) y agua (5 ml). La fase orgánica se
lavó con una disolución saturada de cloruro sódico, se secó sobre
sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Al residuo se añadió 0,4
ml de ácido clorhídrico en dioxano. Esta disolución se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se lavó
después con agua y se concentró a vacío, seguido de purificación
mediante HPLC preparativa (gradiente de 100:0 TFA al
0,1%/H_{2}O:acetonitrilo a 30:70 TFA al
0,1%/H_{2}O:acetonitrilo) para obtener 16,4 mg de producto como
la sal del TFA. MH+ 419,3. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, \delta): 8,89 (s ancho, 1H), 8,63
(s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,88 (dt, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 (s, 1H),
7,50 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,73 (d,
1H), 6,38 (s ancho, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 2,76 (m, 1H),
2,71 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
Se suspendieron ácido
(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(4,1 g, 18 mmol) y
(1R)-2-amino-1-(3-piridinil)etanol
(5,0 g, 24 mmol) (ambos descritos en la patente de los Estados
Unidos nº 6,051,586) en CH_{2}Cl_{2} y se agitó vigorosamente.
Se añadió trietilamina (9,2 ml, 66 mmol) seguida de
hidroxibenzotriazol (4,9 g, 36 mmol) y EDCI (6,9 g, 36 mmol), y la
reacción se agitó durante la noche. Tras 18 horas, la CCF no mostró
material ácido de partida remanente, por lo que la reacción se
repartió en agua y CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó 3 x
100 ml de agua. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, que retiró el
producto en la fase acuosa. Esta fase acuosa se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se descartó. La disolución
acuosa se basificó después y se enturbió con un precipitado de
color blanco. La mezcla basificada se extrajo con 3 x 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}.
La fase orgánica combinada se concentró,
proporcionando el producto (4,5 g) en forma de espuma de color
amarillo claro. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 8,4 (d, 2H), 8,1 (t, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,3
(m, 1H), 7,0 (d, 1H), 5,6 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H) 2,8 (m,
1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 1H); LC/EM: m/z 343,
MH^{+} 344.
Se disolvió
(2R)-N-[(2R)-2-Hidroxi-2-(3-piridinil)etil]-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
(Ejemplo 169, 1,0 g, 3 mmol) en 15 ml de THF y se añadió complejo
borano-dimetilsulfuro (1,4 ml, 12,6 mmol) gota a
gota. La reacción se sometió a reflujo durante una hora tras la
cual la CCF no mostró material de partida remanente. Después se
añadió metanol (0,5 ml) gota a gota seguido de HCl 6 N (0,5 ml) y
la reacción se sometió a reflujo una 90 minutos más. La disolución
se enfrió después y se diluyó con agua y acetato de etilo, y se
ajustó a aproximadamente pH 9 con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó
y se evaporó para proporcionar el producto (650 mg) en forma de
sólido de color amarillo. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, \delta): 8,6 (s, 1H), \delta 8,5
(d, 1H), \delta 8,1 (s, 1H), \delta 8,0 (d, 1H), \delta 7,8
(d, 1H), \delta 7,4 (m, 1H), \delta 7,0 (d, 1H), \delta 5,6
(s, 1H), \delta 4,8 (m, 1H), \delta 4,3 (m, 1H), \delta 3,2
(s, 1H), 6 2,9 (m, 2H), \delta 2,8 (m, 2H), \delta 2,1 (m, 1H),
\delta 1,8 (m, 1H); LC/EM: m/z 329, MH^{+} 330.
Se disolvió
(1R)-2-({[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-(3-piridinil)etanol
(Ejemplo 170, 650 mg, 2 mmol) en 12 ml de THF, se añadió
dicarbonato de di-terc-butilo
(440 mg, 2 mmol), y la reaacción se agitó y se controló mediante
CCF. Tras la finalización, cuando se observó la desaparición del
material de partida, la reacción se repartió en agua y acetato de
etilo. El producto bruto obtenido por concentración de la fase
orgánica se purificó por filtración a través de un lecho de sílice
para dar 777 mg de material en forma de espuma de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, \delta): 8,4 (m, 2H),
8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,6
(d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,0
(m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,2 (s, 9H); LC/EM: m/z 429, MH^{+}
430.
Se disolvió
(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil{[(2R)-6-nitro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 171, 500 mg, 1,2
mmol) en THF desgasificado, y a la disolución se añadió Pd/C (50
mg, 10%) bajo atmósfera de argón y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió
NaBH_{4} en etanol y se añadió lentamente a la reacción para
evitar un burbujeo excesivo. Después de que se hubo detenido la
evolución del gas, la reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se controló mediante CCF. Cuando se completó, la reacción
se enfrió hasta 0ºC y se neutralizó mediante la adición de hielo.
El precipitado de color negro se filtró después a través de Celite®
y el filtrado se concentró a vacío hasta turbidez. El filtrado se
extrajo luego con acetato de etilo y el material de producto bruto
se purificó mediante cromatografía rápida para proporcionar el
producto (30%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6},
\delta): 8,4 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,3
(s, 1H), 6,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,5 (m,
2H), 3,4 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,5 (m, 1H), 1,2 (d,
9H); LC/EM: m/z 399, MH^{+} 400.
Utilizando un procedimiento publicado por Schutze
(documento EP 0067352 B2), se enfrió hasta 0ºC una disolución de 510
mg (1,25 mmol) del ejemplo 172 en 15 ml de acetona, y se añadió 1,3
ml (2,5 mmol) de ácido clorhídrico 2 N. Se añadió lentamente
nitrito sódico (95 mg, 1,38 mmol) disuelto en 1,3 ml de agua a 0ºC
al matraz de reacción.
Después se dejó en agitación la mezcla resultante
a 0ºC durante 1 hora mientras que se mezclaban juntos 270 mg (1,75
mmol) de ácido 3-mercaptobenzoico, 279 mg (1,75
mmol) de sulfato de cobre, y 1,24 ml de agua a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Tras este tiempo, se añadió lentamente la
disolución fría (0ºC) a la disolución a temperatura ambiente. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Después se añadió la mezcla de reacción a 100 ml de agua y se
extrajo 3 veces con 25 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se usó sin purificación adicional.
Se añadieron lentamente 0,5 ml de ácido
clorhídrico 6 N a 670 mg (1,25 mmol) de ácido
3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoico
bruto (Ejemplo 173) diluido en 5 ml de 1,4-dioxano.
La mezcla resultante se agitó a 45ºC durante 2 horas. Tras este
tiempo, la mezcla se concentró a vacío, se disolvió en 2 ml de 1:1
metanol a agua, y se purificó por HPLC (0-70% de
acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar 28,5 mg (5% de
rendimiento) del producto deseado en forma de la sal de bis TFA.
MH+ 437,3. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 8,91 (s ancho, 1H),
8,63 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,72 (dt, 1H), 7,62 (m,
1H), 7,49 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,24
(dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,35 (s ancho, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,48 (m,
1H), 3,32 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,71
(m, 1H).
Se añadieron gota a gota 3 ml de trimetilsilil
diazometano 2 M a 650 mg (1,25 mmol) de ácido
3-{[(2R)-2-
({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}ben-
zoico (Ejemplo 173) disuelto en 10 ml de 1:1 metanol/acetato de etilo. La disolución resultante se dejó agitar después a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se purificó mediante Biotage con acetato de etilo al 75%/hexanos para obtener 223 mg (33% de rendimiento) de producto; MH+ 551,2.
({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}ben-
zoico (Ejemplo 173) disuelto en 10 ml de 1:1 metanol/acetato de etilo. La disolución resultante se dejó agitar después a temperatura ambiente durante 16 horas. La disolución se diluyó luego con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se concentró a vacío. La mezcla de producto bruto se purificó mediante Biotage con acetato de etilo al 75%/hexanos para obtener 223 mg (33% de rendimiento) de producto; MH+ 551,2.
Una disolución de 0,5 ml (3,6 mmol) de anhídrido
trifluoroacético en 2 ml de cloruro de metileno se enfrió hasta 0ºC,
y luego se añadió lentamente 0,11 ml (1,1 mmol) de peróxido de
hidrógeno al 30% a la disolución, dejando agitar la disolución a
esta temperatura durante 5 minutos. Después se añadió gota a gota
una disolución de 200 mg (0,36 mmol) de
3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfanil}benzoato
de metilo (Ejemplo 175) en 1 ml de cloruro de metileno a la
disolución fría y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30
minutos. La mezcla se diluyó con 10 ml etiléter y se lavó con 20 ml
de hidróxido sódico acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con
etiléter, y la fase orgánica se lavó de manera secuencial con
sulfito sódico acuoso al 20%, agua y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para obtener 66,3
mg (21% de rendimiento) de producto bruto; MH+ 583,2.
Se añadieron lentamente 0,05 ml de ácido
clorhídrico 6 N a una disolución de 66,3 mg (0,11 mmol)
3-{[(2R)-2-({(terc-butoxicarbonil)[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]sulfonil}benzoato
de metilo (Ejemplo 176) diluido en 5 ml de
1,4-dioxano. La mezcla resultante se agitó después
a 45ºC durante 2 horas. La mezcla de producto bruto se concentró a
vacío, y luego se purificó mediante HPLC preparativa. El producto
intermedio purificado se trató después con 0,8 ml de hidróxido
sódico 2 N y se dejó agitar durante 36 horas y luego se concentró a
vacío. El producto bruto se purificó después mediante HPLC
preparativa (0-70% de acetonitrilo/ TFA acuoso al
0,1%) para obtener 6,5 mg de producto como la sal
bis-TFA. MH+ 469,3 (base libre).
Se añadieron ácido trifluoroacético (80 ml),
anhídrido trifluoroacético (50 ml) y acetona (10 ml) a 0ºC a ácido
2,4-dihidroxibenzoico (Aldrich) (10,0 g, 64,9 mmol,
1,0 eq.). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. La mezcla se
concentró después a presión reducida. El residuo resultante se lavó
con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se
extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados
se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida para dar 9,2 g de producto bruto en
forma de sólido de color amarillo.
El producto bruto se trató con anhídrido
trifluorometanosulfónico (8,8 ml, 52,11 mmol, 1,1 eq.) en presencia
de piridina (50 ml) a 0ºC durante 8 horas. La mezcla resultante se
diluyó después con agua destilada (100 ml), se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml), y se lavó con saturado bicarbonato de sodio
(60 ml) y salmuera (100 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a presión
reducida para dar un aceite de color marrón. La purificación
mediante cromatografía rápida en una columna de gel de sílice
(20%-40% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó el producto
deseado en forma de sólido de color blanco (8,3 g, 40%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (s, 1H),
1,77 (s, 6H), GC-EM: 326 (M^{+}), tiempo de
retención: 7,557 min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
85, se acoplaron los compuestos del ejemplo 178 y ejemplo 81 para
proporcionar el compuesto deseado. EM-CL: 421,4
(MH^{+} -Boc), tiempo de retención: 1,54 min.
Se añadió ácido clorhídrico 4 N en
1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente a una
disolución de
(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)
etil{[(2S)-6-(2,2-dimetil-4-oxo-4H-1,3-benzodioxin-7-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 179, 0,07 g, 0,104
mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (3 ml). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
concentró después a presión reducida. La purificación mediante HPLC
proporcionó la sal HCl deseada en forma de sólido de color blanco
(0,005 g, 10%). EM-CL: 421,4 (MH^{+}), tiempo de
retención: 1,54 min.
Se añadió carbonato potásico (0,12 g) a
temperatura ambiente a una disolución del compuesto del ejemplo 179
en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 18 horas y luego se concentró a presión
reducida. El residuo resultante se lavó con agua destilada (10 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a presión reducida para proporcionar el producto
deseado en forma de aceite de color amarillo claro (0,68 g, 94%).
EM-CL: 649,8 (MH^{+}), tiempo de retención: 3,80
min.
Se añadieron
1-yodo-2-metilpropano
(0,10 ml) y carbonato potásico (0,10 g) a una disolución del
compuesto del ejemplo 181 (0,097 g, 0,0015 mmol, 1,0 eq.) en
N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 60ºC durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua
destilada (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto
bruto en forma de aceite transparente (0,076 g, 74%).
EM-CL: 705,3 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,01
min.
Se añadió hidróxido de litio 1 M (1,0 ml) a una
disolución del compuesto del ejemplo 182 (0,076 g, 0,11 mmol, 1,0
eq.) en metanol (1,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó con
ácido clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x
2 ml). Los extractos se concentraron a presión reducida para dar un
sólido de color blanco. A este producto bruto se añadió ácido
clorhídrico 4 N en 1,4-dioxano (1,5 ml) y la mezcla
se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se concentró a presión reducida para dar un sólido de
color blanco. La purificación mediante HPLC proporcionó la sal HCl
deseada en forma de sólido de color blanco (15,7 mg, 26%).
EM-CL: 477,2 (MH^{+}), tiempo de retención: 1,97
min.
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos
182 y 183, se prepararon los siguientes análogos.
Se añadió bromuro de bencilo puro (0,86 g, 5,0
mmol, 1,1 eq.) a una disolución de
4-bromo-2-fluorobenzoico
ácido. (1,0 g, 4,6 mmol) y
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(1,36 ml, 9,2 mmol, 2,0 eq.) en acetonitrilo anhidro (20 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de
retirar el disolvente a vacío. El residuo se diluyó con éter y se
lavó con agua, disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio,
disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y salmuera. La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de aceite de color
amarillo claro que cristalizó en agujas largas tras reposo (1,4 g,
99%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (t, 1H),
7,42-7,31 (m, 7H), 5,35 (s, 2H); GC/EM m/z 308/310
(M^{+} y M^{+} 2).
Se combinó
4-bromo-2-fluorobenzoato
de fenilmetilo (Ejemplo 189, 260 mg, 0,84 mmol) con fenol (160 mg,
1,68 mmol, 2,0 eq.) y carbonato potásico sólido (580 mg, 4,21 mmol,
5,0 eq.) en N,N-dimetilformamida anhidro y se
calentó a 85ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se repartió
en dietiléter y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con
éter reciente. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con
salmuera (4x), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío
hasta un aceite bruto. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía rápida en gel de sílice eluído con 95:5 hexanos/éter
para proporcionar el compuesto del título en forma de aceite
incoloro que cristalizó tras reposo (110 mg, 34%); ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 1H), 7,39-7,27
(m, 7H), 7,17-7,10 (m, 1H),
6,98-6,91 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,30 (s, 2H);
R_{f} = 0,51 (4:1 hexanos/dietiléter).
Se burbujeó gas argón a través de una disolución
del compuesto del ejemplo 81 (160 mg, 0,25 mmol) en tolueno (5 ml),
dioxano (1 ml), y Na_{2}CO_{3} acuoso (0,5 ml de una disolución
2,0 M) durante 10 minutos. Se añadieron
Pd(dppf)Cl_{2} (20 mg, 0,025 mmol, 0,1 eq.) y
4-bromo-2-(feniloxi)benzoato
de fenilmetilo (Ejemplo 190, 110 mg, 0,27 mmol, 1,1 eq.), y se
burbujeó argón a través de la mezcla durante 5 minutos más antes de
agitarse vigorosamente a 85ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción
se enfrió y se filtró a través de un lecho corto de Celite® con la
ayuda de acetato de etilo. El filtrado se transfirió a un embudo de
separación en el que se retiró la fase acuosa. La fase orgánica se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite bruto. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida en gel de
sílice eluído en un gradiente desde 100:0 a 70:30 de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título
en forma de aceite incoloro (69 mg, 34%): ^{1}H RMN (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,58-8,47 (m, 2H), 7,96 (d,
1H), 7,64 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27-7,20 (m,
10H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,89 (d,
2H), 6,72 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,11-4,90 (m, 1H),
4,21-4,03 (m, 1H), 3,73 (d, 1H),
3,63-3,54 (m, 1H), 3,42-3,14 (m,
2H), 2,81-2,70 (m, 2H), 1,98-1,89
(m, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,83 (s,
9H), -0,01 (s, 3H), -0,018 (s, 3H); EM m/z 801,2 (MH^{+}).
Se agitó
4-{(2R)-2-[([(2R)-2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-(3-piridinil)etil]{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}-2-(feniloxi)benzoato
de fenilmetilo (Ejemplo 191, 69 mg, 0,086 mmol) sobre una
suspensión de Pd al 10%/C (7 mg) en etanol (5 ml) en atmósfera de
hidrógeno durante 15 horas. Los sólidos se retiraron por filtración
a través de Celite®, y el filtrado se concentró a vacío. El
intermedio de ácido carboxílico se recogió en forma de aceite
incoloro (25 mg, 41%): ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3} OD) \delta
8,66-8,58 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),
7,58-7,54 (m, 2H), 7,51-7,41 (m,
2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,21-7,16
(m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,27-5,15 (m,
1H), 4,38-4,31 (m, 1H), 3,86-3,54
(m, 4H), 2,96-2,90 (m, 2H),
2,13-2,00 (m, 1H), 1,87-1,75 (m,
1H), 1,56 (d, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,18 (d, 3H), 0,00 (s, 3H). El
intermedio de ácido carboxílico (25 mg, 0,04 mmol) se agitó en un
exceso de HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente durante 18
horas. Los componentes volátiles se retiraron mediante evaporación
rotatoria, y el residuo se lavó con diclorometano. Después de secar
a vacío, el compuesto del título se recogió como la sal
di-clorhidrato (16 mg, 80%): ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3} OD) \delta 9,04 (s ancho, 1H), 8,89 (s ancho, 1H), 8,77
(d, 1H), 8,15 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,46 (d, 1H),
7,38-7,33 (m, 4H), 7,14-7,08 (m,
2H), 6,98 (d, 3H), 5,45 (d, 1H), 4,50 (t, 1H),
3,76-3,55 (m, 5H), 3,52-3,35 (m,
2H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,18-2,11
(m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H); EM m/z 497,2 (MH^{+}
de la base libre).
Empleando los procedimientos descritos antes para
los ejemplos 190 a 192, se prepararon y se caracterizaron los
siguientes de forma similar:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (14,45 g,
66,22 mmol, 1,1 eq.) a temperatura ambiente a una disolución de
N-bencil[(2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanamina
(Ejemplo 217, 20,0 g, 60,2 mmol, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (200
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
18 horas y luego se neutralizó con agua destilada (100 ml). La
mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se
lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y
salmuera (80 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato
de magnesio, se filtraron a través de gel de sílice, y se
concentraron a presión reducida para proporcionar el producto
deseado en forma de aceite incoloro que se usó sin purificación
adicional (25 g, 100%).
A una disolución desgasificada del compuesto del
ejemplo 199 (15,0 g, 57,24 mmol, 1,0 mmol) en dimetilsulfóxido (120
ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (15,0 g, 57,24
mmol, 1,0 eq.), aducto
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)-diclorometano
(1,46 g, 1,72 mmol, 0,03 eq.) y acetato potásico (17,0 g, 171,72
mmol, 3,0 eq.) bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se dejó calentar hasta 85ºC bajo atmósfera de
argón durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar después hasta
temperatura ambiente y se filtró a través de gel de sílice. Los
filtrados se extrajeron con dietiléter (3 x 100 ml). Los extractos
combinados se lavaron con una disolución saturada de bicarbonato de
sodio (50 ml) y salmuera (80 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio, se filtraron a través gel de sílice, y se concentraron a
presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo. La
purificación mediante cromatografía rápida en una columna de gel de
sílice (acetato de etilo al 5%-10%/hexanos) proporcionó el producto
deseado en forma de aceite de color amarillo (13,5 g, 81%).
EM-CL: 479,9 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,41
min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
85, se acoplaron los compuestos del ejemplo 200 y del ejemplo 178
para proporcionar el compuesto deseado. EM-CL:
529,9 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,36 min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
181, se preparó el compuesto del título. EM-CL:
503,7 (MH^{+}), tiempo de retención: 4,51 min.
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
12, se convirtió el compuesto del ejemplo 202 en el compuesto del
título. EM-CL: 635,6 (MH^{+}), tiempo de
retención: 4,48 min.
A una disolución desgasificada del compuesto del
ejemplo 203 (0,31 g, 0,49 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (1,0 ml) se
añadieron ácido 4-metilfenilbórico (0,10 g, 0,73
mmol, 1,5 eq.), aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paladio(II)
y diclorometano (0,028 g, 0,034 mmol, 0,07 eq.) y carbonato sódico
2 M (2,4 ml, 4,88 mmol, 10,0 eq.) bajo atmósfera de argón a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
80ºC bajo atmósfera de argón durante 18 horas. La mezcla se diluyó
con agua destilada (3 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 2 ml).
Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo
resultante se trató después con ácido clorhídrico 4 N (1,0 ml) en
tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante
48 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un
sólido de color blanco. La purificación mediante HPLC proporcionó
el producto deseado en forma de aceite de color transparente (0,18
g, 77%). EM-CL: 578,0 (MH^{+}), tiempo de
retención: 4,63 min.
Se añadieron el compuesto del ejemplo 1 (0,09 g,
0,57 mmol, 1,5 eq.) y carbonato potásico (0,16 g, 1,13 mmol, 3,0
eq.) a temperatura ambiente a una disolución del compuesto del
ejemplo 204 (0,18 g, 0,38 mmol, 1,0 eq.) en isopropanol (4,0 ml).
La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 95ºC durante 16 horas.
La mezcla se diluyó con agua destilada (6 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (3 x 6 ml). Los extractos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. La purificación mediante HPLC proporcionó el intermedio
en forma de aceite incoloro. El intermedio puro se trató después con
hidróxido de litio 1 M (1,0 ml) en presencia de metanol (2,0 ml) y
se agitó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla se neutralizó con ácido
clorhídrico 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 ml).
Los extractos se concentraron a presión reducida para dar un sólido
de color blanco. A este producto bruto en metanol (1 ml) se añadió
hidróxido de paladio (0,04 g) y formato de amonio (0,045 g) bajo
atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 65ºC durante 14 horas. La
mezcla resultante se filtró a través de Celite y se concentró a
presión reducida para dar un sólido de color blanco. La
purificación mediante HPLC proporcionó la sal de TFA deseada en
forma de sólido de color blanco (10 mg, 10%).
EM-CL: 585,3 (MH^{+}), tiempo de retención: 2,35
min.
Se añadió lentamente anhídrido
trifluorometanosulfónico (8,17 g, 29 mmol) a una disolución de
4-benciloxi-2-hidroxibenzoato
de metilo (5,34 g, 21 mmol) y piridina (2,5 g, 31,5 mmol) en
diclorometano (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante la
noche, se lavó con HCl 1 N, salmuera, se secó, y se evaporó para
proporcionar 4,3 g de sólido de color amarillo. (53% de
rendimiento). ^{1}H RMN cloroformo-d \delta
4,01 (d, 3H), 5,17 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (d, 1H),
7,30-7,41 (m, 5H), 8,10 (t, 1H). R_{f} = 0,37
acetato de etilo/hexano (1/9).
Se añadió 9-BBN 0,5 M (3 ml, 1,5
mmol) a
2-metil-1-propeno
líquido condensado en THF (10 ml) a -78ºC, y la mezcla
se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con agitación. La
mezcla se transfirió mediante una jeringa a una disolución
desgasificada que contenía el compuesto del ejemplo 206 (0,5 g, 1,3
mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (82 mg, 0,1 mmol),
K_{2}CO_{3} (0,23 g, 1,7 mmol), agua (2 ml) en DMF (21 ml). La
mezcla resultante se calentó a 60ºC durante la noche. Tras la
eliminación del disolvente, el residuo se purificó mediante
cromatografía para proporcionar el compuesto del título (0,11 g,
31% de rendimiento). ^{1}H RMN cloroformo-d
\delta 0,85 (d, 6H), 1,75-1,80 (m, 1H), 2,88 (d,
2H), 3,78 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,71-6,80 (m, 2H),
7,30-7,41 (m, 5H), 7,90 (d, 1H). R_{f} = 0,65
acetato de etilo/hexano (1/9).
Se hidrogenó una disolución del compuesto del
ejemplo 207 (0,8 g, 2,6 mmol), Pd al 10%-C en MeOH (30 ml) durante
la noche. La mezcla se pasó a través de Celite® y se concentró
hasta un residuo de color amarillo (0,5 g, 89% de rendimiento).
^{1}H RMN cloroformo-d \delta 0,90 (d, 6H),
1,82-1,90 (m, 1H), 2,89 (d, 2H), 3,90 (s, 3H),
6,73-6,80 (m, 2H), 7,88 (d, 1H). R_{f} = 0,41
acetato de etilo/hexano (4/6).
Se añadió lentamente anhídrido
trifluorometanosulfónico (0,75 g, 2,6 mmol) a una disolución del
compuesto del ejemplo 198 (0,5 g, 2,4 mmol) y piridina (0,21 g, 2,6
mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó
durante la noche, se lavó con HCl1 N, salmuera, se secó y se evaporó
para proporcionar 0,51 g de un sólido de color amarillo. (64% de
rendimiento). R_{f} = 0,63 acetato de etilo/hexano (1/9).
La mezcla de reacción del compuesto del ejemplo
81 (1,3 g, 2,1 mmol), el compuesto del ejemplo 209 (0,7 g, 2,1 mmol)
y carbonato potásico (0,9 g, 6,3 mmol) en tolueno (20 ml) se
purgaron con argón durante 5 minutos, y se añadió rápidamente
Pd(PPh_{3})_{4} a la reacción. La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante la noche a 45ºC. Tras la
eliminación del disolvente a vacío, el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 0,32 g de
un sólido de color blanco con un 23% de rendimiento. R_{f}= 0,63
acetato de etilo/hexano (3/7), EM: m/z (M+1) 690,43.
El compuesto del ejemplo 210 (0,3 g, 0,4 mmol) se
disolvió en HCl 4,0 M en dioxano (30 ml) y se agitó durante la
noche. Tras la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió
en MeOH-THF (1:1) (26 ml). Se añadió NaOH (0,6 g),
agua (3 ml) a la disolución y se sometió a reflujo durante 3 horas.
Después de enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente, se
añadió HCl 2 N hasta pH = 3. Se formó un sólido de color blanco y
se filtró para recoger el sólido de color blanco. El sólido se
purificó mediante HPLC para proporcionar 0,15 g un sólido de color
amarillo (50% de rendimiento). ^{1}H RMN
Metanol-d_{4} \delta 0,93 (d, 2H),
1,81-1,91 (m, 2H), 2,20-2,25 (m,
1H), 2,91-3,08 (m, 4H), 3,35-3,41
(m, 4H), 4,53 (t, 1H), 5,43 (d, 1H), 7,03 (d, 1H),
7,43-7,50 (m, 4H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 8,70
(d, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,0 (s, 1H). R_{f} = 0,21
metanol/diclorometano (2/8), EM: m/z (M+1) 461,30.
Se añadió lentamente 9-BBN a una
disolución de estireno en THF (50 ml), agitando a temperatura
ambiente durante la noche. La disolución se desgasificó durante 5
minutos y se añadieron el compuesto del ejemplo 206,
Pd(dppf)Cl_{2} y Et_{3}N a la vez. La mezcla de
reacción se calentó hasta reflujo durante 3 a 4 horas. El
disolvente se retiró. El residuo se repartió en EtOAc y H_{2}O
(100 ml/50 ml), se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). El
disolvente orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se
retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna para dar 0,40 g del compuesto deseado
(25%). ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, \delta ppm):
8,10-8,18 (m, 2H), 10,28-10,32 (m,
2H), 3,90 (s, 3H), 7,11-7,18 (m, 2H),
7,10-7,31 (m, 1 OH), 8,20-8,91 (m,
2H), 8,01 (d, 1H). R_{f} = 0,51 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH =
95:5).
Usando los procedimientos expuestos en los
ejemplos 208-211, se convirtió el ejemplo 212 en el
compuesto del título. EM [M+H]+508,2, R_{f} = 0,24
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 95:5). ^{1}H RMN
(MeOD-d_{4}, \delta ppm): 1,64 (2H, d),
1,73-1,85 (1H, m), 2,07-2,10 (1H,
m), 2,90-2,96 (2H, m), 3,31 (2H, d),
3,36-3,56 (4H, m), 4,47 (1H, m), 5,38 (1H, dd), 6,95
(1H, dd), 7,13-7,46 (9H, m), 7,87 (1H, d),
8,03-8,05 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,82 (1H, s ancho),
8,95 (1H, s ancho).
Usando el procedimiento expuesto en el Ejemplo
212, se hidroboró 4-vinilbenzoato de metilo con
9-BBN y se acopló con el compuesto del ejemplo 38,
para proporcionar el compuesto del título. EM [M+H]+661,4, R_{f}
= 0,43 (Hex:EtOAc = 2:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta ppm):
0,12 (s, 6H), 0,67-0,72 (s, 9H), 1,43 (s, 9H),
1,55-1,59 (m, 1H), 1,81-1,95 (m,
2H), 2,68-2,93 (m, 5H), 3,15-3,72
(m, 4H), 3,80 (s, 3H), 4,01-4,21 (m, 1H),
4,91-5,02 (m, 1H), 6,55-6,60 (m,
1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,25-7,38
(m, 3H), 7,60-7,73 (m, 1H),
7,83-7,92 (m, 2H), 8,41-8,58 (m,
2H).
Usando los procedimientos expuestos en los
Ejemplos 208 a 211, el compuesto del ejemplo 214 se convirtió en el
compuesto del título. EM [M+H]+ 432,2, R_{f} = 0,5
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 7:3) ^{1}H RMN
(MeOH-d_{4}, \delta ppm):
1,66-1,80 (1H, m), 2,01-2,12 (1H,
m), 2,82-2,92 (6H, m), 3,18-3,30
(6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d),
6,85-6,88 (2H, m), 7,16 (2H, d), 7,48 (1H, dd),
7,84 (2H, d), 7,94 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s).
Usando los procedimientos en los Ejemplos 208 a
211, el compuesto del ejemplo 215 se convirtió en el compuesto del
título. EM [M+H]+ 432,2, R_{f} = 0,5 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH =
7:3) ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}, \delta ppm):
1,66-1,80 (1H, m), 1,99-2,12 (1H,
m), 2,80-2,92 (6H, m), 3,18-3,30
(6H, m), 4,32 (1H, t), 5,10 (1H, dd), 6,72 (1H, d),
6,85-6,88 (2H, m), 7,15-7,17 (2H,
m), 7,46 (1H, dd), 7,81-7,85 (2H, m), 7,94 (1H, d),
8,51 (1H, d), 8,63 (1H, s).
En un recipiente de reacción de 30 litros, se
suspendió bromhidrato de
N-bencil[(2R)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metanamina
(2173 g, 6,5 moles, 1,0 eq.) en 11,4 litros de ácido fórmico. La
suspensión se enfrió hasta 16ºC, y después se añadió bromo (1071 g,
6,7 moles, 1,03 eq.) a lo largo de 60 minutos, manteniendo la
temperatura de reacción entre 15ºC y 16ºC. Tras 70 minutos, un
análisis con HPLC indicó que la reacción era completa. Después se
añadió 15,6 litros de agua a la mezcla de reacción (la temperatura
aumentó hasta 21ºC.). La ligera mezcla de reacción se agitó después
durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se filtró el
producto y se lavó con 3,9 litros de agua. Los 3,14 kg del producto
húmero de color gris claro se suspendieron después en 9,75 litros de
diclorometano. A esta suspensión se añadieron 13 litros de
NaHCO_{3}1 M. Se produjo la espumación y la suspensión se volvió
una disolución bifásica. La fase acuosa se separó (14,5 litros; pH
= 8) y la fase orgánica se lavó con 6,5 litros de agua. Se
separaron las fases y la fase orgánica se evaporó a 45ºC para
proporcionar 1820 g de
N-bencil-N-{[(2R)-6-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amina.
Una mezcla de cloruro de
4-bromobencenosulfonilo (3,0 g, 11,74 mmol) y
2-aminopirimidina (1,17 g, 12,3 mmol, 1,05 eq) en
piridina anhidra (23 ml) se agitó a 50ºC durante 17 horas. La
reacción se neutralizó con una disolución acuosa de ácido
clorhídrico 2 N (100 ml) y la mezcla de reacción resultante se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100
ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a
presión reducida. La recristalización en acetato de
etilo-diclorometano dio el producto deseado en
forma de sólido de color blanco (2,95 g, 80%). EM-CL
(EP MH^{+} =314/316); CCF (R_{f}= 0,42, 75% acetato de
etilo-hexano).
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
208 y la amina y el cloruro de sulfonilo apropiados, se prepararon
las siguientes sulfonamidas.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Durante 10 minutos se desgasificó con argón una
disolución del compuesto del ejemplo 81, (1,08 g, 1,73 mmol) en
tolueno (10 ml) y etanol (10 ml). En este momento, se añadió el
compuesto del ejemplo 218 (815 mg, 2,59 mmol) seguido del complejo
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II)
con diclorometano (1:1) (98 mg, 0,12 mmol) y Na_{2}CO_{3}
acuoso 2 M (8,5 ml). La reacción se burbujeó con argón durante
otros 10 minutos y luego se calentó hasta 80ºC durante la noche. La
reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera
y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se retiró a
presión reducida y el residuo se recubrió con sílice. El producto
recubierto de sílice se purificó sobre la MPLC (Biotage) con acetato
de etilo al 30-100% en hexanos then 2% metanol in
cloruro de metileno para proporcionar 796 mg (1,09 mmol, 63%) de
producto. EM-CL (EP MH^{+} = 732, TR = 3,27 min);
CCF (R_{f}= 0,31, 100% acetato de etilo).
Se trató una disolución del compuesto del ejemplo
247 (796 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) con una
disolución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano (4,4 ml, 4,40 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. En este momento, el producto
se recubrió con sílice, se concentró a presión reducida y se
purificó sobre la MPLC (Biotage) con metanol al
2-4% en cloruro de metileno para proporcionar 650 mg
(1,05 mmol, 96%) del producto deseado. CCF (R_{f}= 0,13, 100%
acetato de etilo).
Procedimiento
A
Se trató una disolución del compuesto del ejemplo
248 (1,32 g, 2,13 mmol) en acetato de etilo (20 ml) y cloruro de
metileno (2 ml) con HCl 4 N en 1,4-dioxano (5,5 ml,
22,0 mmol). Se formó una suspensión y se dejó agitar a temperatura
ambiente bajo atmósfera de argón durante la noche. La reacción se
diluyó después con dietiléter y se decantó. El sólido se lavó
varias veces con dietiléter y se secó a alto vacío para
proporcionar 1,13 g (1,80 mmol, 85%) de producto como la sal
clorhidrato. ^{1}H RMN (CD_{3}OD-d_{6})
\delta 9,04 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 8,44 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 5,8 Hz, 8,0 Hz,
1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H),
7,46-7,42 (m, 2H), 7,02-6,96 (m,
2H), 5,44 (dd, J = 3,0 Hz, 10,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 9,8 Hz, 1H),
3,62-3,35 (m, 4H), 3,02-2,94 (m,
2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 1,87-1,80
(m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} =518), TR = 1,05
min.
\newpage
Procedimiento
B
Partiendo del diclorhidrato del ácido
(2S)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(Ejemplo 7, Procedimiento B) y
2-amino-1-(3-piridinil)etanol
y siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos 247 a 248
y el anterior Procedimiento A, se preparó el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,10 (s, 1H),
8,93-8,85 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 8,55
(d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,23-8,17 (m, 1H), 8,11 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3, 1H), 7,44 (s, 1H),
7,12-7,08 (m, 1H), 7,06-7,01 (m,
1H), 5,58-5,53 (m, 1H), 4,60-4,52
(m, 1H), 3,75-3,50 (m, 3H),
3,52-3,41 (m, 1H), 3,08-2,88 (m,
2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,90-1,75
(m, 1H). EM-CL m/z 518,2 (MH^{+}), TR = 0,71
minutos.
Usando los procedimientos descritos en los
ejemplos 247 a 248, y los materiales de partida descritos en los
ejemplos 218 a 246, se prepararon los siguientes compuestos:
La disolución de Na_{2}CO_{3} (2 N, 6 ml),
tolueno (6 ml) y etanol (6 ml) se desgasificó durante 10 minutos.
Después se añadieron el compuesto del ejemplo 81 (1001 mg, 1,62
mmol), 3-bromobencenosulfonamida (458 mg, 1,94 mmol)
y PdCl_{2} (dppf) (132 mg, 0,16 mmol) a la anterior disolución y
se desgasificó otros 5 minutos. Luego, la mezcla de reacción se
calentó hasta reflujo durante la noche. Tras eso se dejó enfriar,
la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La
fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía con 20% 30%
acetato de etilo en hexano proporcionó el compuesto del título (670
mg) en forma de aceite de color amarillo claro.
EM-CL EP: m/z = 654 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(MeOH-d_{4}): \delta 8,576\sim8,451 (m, 2H),
8,077 (s, 1H), 7,906\sim7,752 (m, 3H), 7,565 (t, 1H), 7,459 (m,
1H), 7,383 (m, 2H), 6,813 (d, 1H), 5,185\sim5,050 (m, 1H), 4,251
(t, 1H), 3,772\sim3,348 (m, 4H), 2,879 (m, 2H), 2,045 (m, 1H),
1,741 (m, 1H), 1,447(d, 9H), 0,897 (s, 9H), 0,083 (s, 3H),
-0,102 (s, 3H).
Se agitó una disolución del compuesto del ejemplo
281 (60 mg, 0,091 mmol), ácido metoxiacético (13 mg, 0,13 mmol),
EDCI (26 mg, 0,14 mmol) y DMAP (11 mg, 0,091 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) a temperatura ambiente durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó
mediante placa CCF preparativa con CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH
(90:15:2) para obtener (60 mg). EM-CL EP: m/z = 725
(MH^{+}); ^{1}H RMN (MeOH-d_{4}):
8,566\sim8,439 (m, 2H), 8,077 (s, 1H), 7,889\sim7,780 (m, 1H),
7,675 (m, 1H), 7,453 (m, 2H), 7,313 (m, 2H), 6,767 (d, 1H),
5,180\sim5,035 (m, 1H), 4,220 (s, b, 1H), 3,907 (s, 2H),
3,760\sim3,333 (m, 4H), 2,835 (m, 2H), 2,041 (m, 1H), 1,711 (m,
1H), 1,445 (d, 9H), 0,892 (s, 9H), 0,076 (s, 3H), -0,109 (s,
3H).
Usando el procedimiento descrito en el ejemplo
249, se preparó el compuesto del título. EM-CL EP
m/z = 512 (MH+), HPLC tiempo de retención = 1,53 min.
Usando los procedimientos descritos en los
ejemplos 281 a 283, de forma similar los compuestos descritos a
continuación se prepararon.
Se añadió cinc en polvo (282 mg, 4,31 mmol, 1,1
eq.) seguido de bromuro de 4-bromofenacilo (1,31 g,
4,70 mmol, 1,2 eq.) a cloruro de bencenosulfonilo (0,5 ml, 3,92
mmol) en tetrahidrofurano-agua 4:1 v/v (20 ml). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas. El disolvente volátil se evaporó a presión reducida y se
vertió en agua. La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x
150 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera
(1 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron
a presión reducida. El producto bruto se purificó usando MPLC
(Biotage) eluído con hexano-acetato de etilo 5:1
v/v. LA cristalización en diclorometano-hexano dio
el producto deseado en forma de sólido esponjoso de color blanco
(486 mg, 36,6% de rendimiento). EM EM-CL (EP
MH^{+} =340); CCF (R_{f}= 0,30, 25% acetato de
etilo-hexano)
El procedimiento fue análogo al descrito en el
ejemplo 247 excepto que se usó
1-(4-bromofenil)-2-[(fenil)sulfonil]etan-1-ona
en lugar de la
4-bromo-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida.
CCF (R_{f}= 0,16, 40% acetato de etilo-hhexano);
EM-C (EP MH^{+} =757), TR = 3,70 min.
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos
248 y 249, se preparó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD-d_{6})
\delta 9,02 (s, 1H), 8,86 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H),
7,92-7,41 (m, 10H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,44
(dd, J = 2,9 Hz, 10,7 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 10,2 Hz, 1H),
3,65-3,33 (m, 6H), 3,15-2,89 (m,
2H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,93-1,80
(m, 1H); EM-CL (EP MH+=543), TR = 2,06 min.
Usando los procedimientos descritos en los
ejemplos 306-308 y usando los cloruros de sulfonilo
apropiados, se prepararon de forma similar los siguientes
compuestos.
Se añadió gota a gota etóxido sódico 2,0 M en
etanol (0,77 ml, 9,84 mmol, 2,2 eq.) a una suspensión de
clorhidrato de 1-(3-bromofenil)hidrazina (1,0
g, 4,47 mmol) en etanol (8,9 ml). Después se añadió
2-metilmalonato de dietilo (0,85 ml, 4,92 mmol, 1,1
eq.). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 16 horas y
luego se neutralizó con una disolución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico (50 ml). La reacción se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}),
se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación
usando MPLC (Biotage) eluído con acetato de
etilo-hexano 3:1 v/v dio el producto deseado en
forma de sólido de color blanco (125 mg, 0,46 mmol, 10,4% de
rendimiento). EM EM-CL (EP MH^{+} =269/271); CCF
(R_{f}= 0,10, acetato de etilo al 50%-hexano).
Usando los procedimientos descritos en el ejemplo
247, el ejemplo 312 se convirtió en el compuesto del título.
EM-CL (EP MH^{+} =783); CCF (R_{f}= 0,19,
metanol al 20% -diclorometano).
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos
248 y 249, el compuesto del título se preparó.
^{1}H-RMN (CD_{3} OD-d_{6})
\delta 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 8,1
Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,07 Hz, 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,58
(dt, J = 7,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,49 a 7,41 (m, 4H), 7,00 (d, J = 9,6
Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 10,8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 7,2 Hz,
1H), 3,65 a 3,35 (m, 4H), 3,13 a 2,95 (m, 3H), 2,19 tao 2,14 (m,
1H), 1,87 a 1,75 (m, 1H), 1,70 to 1,64 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,44 a
1,28 (m, 2H); EM-CL (EP MH^{+} =489), TR = 1,10
min.
El procedimiento fue análogo al del ejemplo 247
excepto que se usó
2-metilcloro-5-nitropiridina
en lugar de
3-bromo-N-(2-pirimidinil)benceno-sulfonamida.
EM-CL (EP MH^{+} =621), TR = 3,68 min; CCF
(R_{f}= 0,05, acetato de etilo al 25%-hexano).
Bajo atmósfera de argón, se cargó un matraz seco
con Pd al 10% sobre C (50 mg) y etanol (10 ml), seguido de la
adición del ejemplo 315 (700 mg, 1,13 mmol). La reacción se agitó
en hidrógeno (1 atm) durante la noche. El análisis por CCF mostró
la reacción completa. La reacción se filtró después a través de
Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto
bruto se purificó después sobre la MPLC (Biotage) con acetato de
etilo al 100% para proporcionar el producto deseado (610 mg, 91%).
EM-CL (EP MH^{+} = 591), TR = 2,57 min; CCF
(R_{f}= 0,27, acetato de etilo al 100%).
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos
248 y 249, se preparó el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD-d_{6})
\delta 9,06 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 7,9
Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,1 y 8,2 Hz, 1H), 7,96-7,91
(m, 2H), 7,75 (dd, J = 2,6 Hz y 9,2 Hz, 1H),
7,60-7,56 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,49
(d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 1H),
3,75-3,36 (m, 4H), 3,13-2,92 (m,
2H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,91-1,84
(m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} =377), TR = 0,70
min.
Se agitó una disolución del ejemplo 316 (80 mg,
0,135 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (41 mg, 0,233 mmol) en
piridina (1,5 ml) a 50ºC durante la noche. La reacción se diluyó
con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre
sulfato de magnesio. El producto bruto se recubrió con sílice y se
purificó sobre la MPLC (Biotage) con acetato de etilo al
40-70% en hexanos para proporcionar el producto
deseado (91 mg, 92%). EM-CL (EP MH^{+} =731), TR
= 3,32 min, CCF R_{f}= 0,25, acetato de etilo al 60% en
hexanos).
Usando el procedimiento descrito en los ejemplos
248 y 249, Ejemplo 318 se convirtió en el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3} OD-d_{6})
\delta 9,05 (s, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,7, 1H), 8,18-7,90 (m, 5H),
7,70-7,55 (m, 5H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 10,0 Hz, 1H),
3,67-3,32 (m, 4H), 3,11-2,92 (m,
2H), 2,26-2,19 (m, 1H), 1,91-1,84
(m, 1H); EM-CL (EP MH^{+} = 517), TR = 1,70
min.
Usando los procedimientos descritos en los
ejemplos 318 y 319, y usando el apropiado cloruro de acilo o
sulfonilo, se prepararon los siguientes compuestos.
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A una disolución agitada del ejemplo 281 (45 mg)
en dicloroetano (10 ml), se añadieron Et_{3} N (0,014 ml) e
isocianato de 4-metilfenilo (0,013 ml). Se continuó
la agitación a temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 2 a
3 horas. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna rápida
combinada para dar la base libre del producto deseado (27 mg, 50% de
rendimiento). Este material se trató con HCl (4 M) en dioxano y se
agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
retiró a presión reducida para proporcionar el producto bruto, que
se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el
compuesto del título. EM [M+H]+ 573,21, R_{f} = 0,68
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 50:50); ^{1}H RMN
(MeOH-d4, \delta ppm): 2,25 (s, 3H),
2,85-3,08 (m, 2H), 3,38-3,67 (m,
6H), 4,50 4,54 (m, 1H), 5,45-5,47 (m, 1H),
7,04-7,07 (m, 4H), 7,24 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 7,40
(dd, 1H, J = 6,3 Hz), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,63 (t,
1H, J = 6,0 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 6,0
Hz), 8,10-8,20 (m, 1H), 8,22 (s, 1H),
8,78-8,79 (m, 1H).
Usando los procedimientos expuestos en los
ejemplos 281 y 324, se prepararon los siguientes compuestos de
forma similar.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
El procedimiento se basó en los procedimientos
descritos por Brandes y Jacobsen, (Tetrahedron Asym. 8:3927, 1997);
y Kaufman (Syn. Commun. 23:473, 1993). Se añadió lentamente una
disolución de metilsulfato de trimetilsulfonio (3,95 g, 0,021 mol)
en 8 ml de agua a una mezcla bifásica de NaOH al 50% (20 ml),
3,4-dimetilbenzaldehído (1,34 g, 0,01 mmol), bromuro
de tetrabutilamonio (0,025 g, 0,0782 mmol), y CH_{2}Cl_{2} (26
ml). La reacción se calentó a 50ºC durante 13 horas y después se
enfrió hasta la temperatura ambiente. La reacción se diluyó
cuidadosamente con salmuera (50 ml) y dietiléter (3 x 70 ml) y
luego se filtró para retirar los sólidos. La fase acuosa se extrajo
con dietiléter (3 x 70 ml), y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el
producto 3,4-dimetilfeniloxirano en forma de aceite
de color amarillo claro (1,15 g, rendimiento del 78%). CCF R_{f}
= 0,9 (1:2 EtOAc/Hexano); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,39 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,80 (m, 1H),
3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,23 (s, 6H).
Etapa
1
En un vial de tapa roscada de 8 ml se dispensaron
200 \muL de una disolución 0,5 M de
6-(4-metoxicarbonilfenil)-(R)-croman-2-metilamina
(base libre del ejemplo 19, 0,01 mmol) y 200 \muL de la
disolución apropiada de epóxido (comercial o preparado como en el
ejemplo 341, 0,01 mmol). Después se añadieron dioxano (500 \muL)
y agua (100 \muL) a cada vial, y la mezcla se calentó a 80ºC con
mezcla mediante agitación orbital durante 2 días. Tras dejar
enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, el disolvente se
retiró a presión reducida usando un evaporador de múltiples
muestras (GeneVac).
Etapa
2
El residuo obtenido del procedimiento anterior se
calentó en 1 ml de una disolución 2 M de hidróxido de litio en
metanol/agua 3:1 a 60ºC durante la noche. Tras dejar enfriar la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron
lentamente 1,1 ml de ácido clorhídrico (2 N) a cada vial. Se formó
un precipitado en el vial. El disolvente se retiró a presión
reducida usando un evaporador de múltiples muestras (GeneVac). El
residuo se disolvió en 1 ml de MeOH, y luego se purificó mediante
HPLC preparativa en fase inversa, usando MeCN acuoso conteniendo
0,1% de ácido trifluoroacético como eluyente.
En un ejemplo típico, se hicieron reaccionar
6-(4-metoxicarbonilfenil)-(R)-croman-2-metilamina
y 3,4-dimetilfeniloxirano siguiendo el
procedimiento descrito anteriormente para proporcionar el ácido
4-[(2R)-2-({[2-(3,4-dimetilfenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
en forma de sal trifluoroacetato (17% de rendimiento). ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO) \delta 7,95 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,50 (d, 2H),
7,15-7,00 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 3,80
(m, 1H), 3,30 (s, 4H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,10 (d,
6H), 1,70 (m, 1H); EM-CL m/z 432 (MH^{+}), tiempo
de retención 2,19 min.
Usando el procedimiento expuesto antes, se
prepararon los ejemplos 342 a 354.
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla de reacción que contenía ácido
(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxílico
(Ejemplo 7, 5,39 mmol, 1,0 eq.), diclorhidrato de
(1R)-2-amino-1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etanol
(Patente de los Estados Unidos nº 6,051,586) (6,47 mmol, 1,2 eq.),
clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI, 10,8 mmol, 2,0 eq.), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (HOBT, 10,8 mmol, 2,0 eq.) y
trietilamina (16,2 mmol, 3,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se
añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla bifásica resultante
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en
columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal
Biotage 40S, CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 100:4). El producto se obtuvo
en forma de espuma de color amarillo claro con un 56% de
rendimiento. MH+ = 518,2, TR = 3,74 min.
Se añadió lentamente el complejo
borano-metilsulfuro (2M en THF, 38,4 mmol, 5,0 eq.)
a una disolución de
(2R)-N-{(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-carboxamida
(Ejemplo 355, 7,67 mmol, 1 eq.) en THF (150 ml) a temperatura
ambiente. Tras completarse la adición, la mezcla de reacción se
calentó hasta reflujo durante 2 horas y luego se enfrió hasta la
temperatura ambiente. El exceso de borano se neutralizó con la
adición gota a gota de EtOH (9 ml) seguido de la adición lenta de
HCl 2 M (40 ml). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo
durante 1 hora y luego se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. La mezcla se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró y se purificó
mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de
sílice en fase normal Biotage 40S, usando un gradiente de hexanos:
EtOAc 1:4 a MeOH:EtOAc 1:10). El producto se obtuvo en forma de
aceite de color amarillo claro con un 63% de rendimiento. MH^{+}
= 503,9, TR = 3,23 min.
Una mezcla de reacción que contenía
(1R)-1-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-({[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)etanol
(Ejemplo 356, 3,28 mmol, 1,0 eq.) y dicarbonato de
di-terc-butilo (3,44 mmol,
1,05 eq.) en THF (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18
horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel
de sílice en fase normal Biotage 40S, hexanos:EtOAc 2:1). El
producto se obtuvo en forma de espuma de color crema con un 68% de
rendimiento. MH^{+} = 603,9, TR = 4,43 min.
Una mezcla de
(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 357, 7,5 g, 12,4
mmol), TBDMSCI (2,25 g, 14,9 mmol) e imidazol (2,10 g, 30,9 mmol)
en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
argón durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió después en
una disolución saturada de NaHCO_{3} (50 ml). La mezcla se extrajo
con éter (100 ml x 2). La fase de éter se lavó con agua (50 ml) y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La eliminación del disolvente
a vacío proporcionó un jarabe casi blanco que se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo
(5/1, v/v)) y dio el compuesto deseado en forma de aceite incoloro
(6,5 g, 72%).
Se trató una disolución de
(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 357, 1,72 mmol, 1,0
eq.) en EtOH (6,5 ml) con Pd(OAc)_{2}
(0,09 mmol, 0,05 eq.) y trietilamina (4,31 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se desgasificó con argón. Esta suspensión se calentó hasta reflujo durante 18 horas bajo 1 atmósfera de monóxido de carbono. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con más EtOH. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, usando un gradiente de 8:1 a 2:1 de hexanos:EtOAc). El producto se obtuvo en forma de aceite incoloro en un 62%. MH^{+} = 550,3, 3,79 min.
(0,09 mmol, 0,05 eq.) y trietilamina (4,31 mmol, 2,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se desgasificó con argón. Esta suspensión se calentó hasta reflujo durante 18 horas bajo 1 atmósfera de monóxido de carbono. La disolución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho corto de Celite®, lavando con más EtOH. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal Biotage 40S, usando un gradiente de 8:1 a 2:1 de hexanos:EtOAc). El producto se obtuvo en forma de aceite incoloro en un 62%. MH^{+} = 550,3, 3,79 min.
Se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas una
disolución de
(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxilato
de etilo (Ejemplo 359, 0,21 mmol, 1,0 eq.) y NaOH 1 N (0,63 mmol,
3,0 eq.) en EtOH (2 ml). La mezcla de reacción se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para
proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en
columna a presión media (columna de gel de sílice en fase normal
Biotage 40S, CH_{2}Cl_{2} : MeOH 100:5). El producto se obtuvo
en forma de espuma de color blanco con un 72% de rendimiento.
MH^{+} = 522,3, TR = 3,11 min.
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El producto se obtuvo con un 44% de rendimiento a
través de una reacción de acoplamiento entre el ácido
(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-carboxílico
(Ejemplo 360) y el clorhidrato del éster etílico de glicina
utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 355; MH^{+} =
607,3, TR = 3,18 min.
Se trató una mezcla de
N-({(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}carbonil)glicinato
de etilo (Ejemplo 361, 0,08 mmol, 1,0 eq.) en EtOH/H_{2}O (0,8
ml/0,2 ml) con HCl 2 N (0,42 mmol, 5,0 eq), seguido de clorhidrato
de hidroxilamina (0,084 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción
resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Los disolventes se
evaporaron a vacío y el residuo de color marrón se purificó
mediante HPLC en fase inversa. El producto se obtuvo como la sal
TFA en un 15%. MH^{+} = 401,1, TR = 0,79 min.
Siguiendo los procedimientos descritos
anteriormente para los ejemplos 361-362, y usando el
ejemplo 360 y los ésteres de aminoácido apropiados como materiales
de partida, se prepararon de forma similar los siguientes
compuestos:
El producto se preparó a partir del
(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 358) de acuerdo con
el procedimiento descrito para el ejemplo 81.
Se burbujeó argón a través de una disolución de
(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil{[(2R)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}carbamato
de terc-butilo (Ejemplo 370, 395 mg, 0,55
mmol) en tolueno (15 ml) y 1,4-dioxano (3 ml)
durante 10 minutos. Se añadieron
bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(40 mg) y 4-yodobenzoato de metilo (216 mg, 0,83
mmol), y se continuó burbujeando con argón durante otros 5 minutos.
Se añadió una disolución acuosa 2 N de carbonato sódico (3 ml, 6
mmol) y la mezcla de reacción se calentó (85ºC) durante 16 horas.
Tras enfriar, la mezcla se filtró a través de un lecho de gel de
sílice y Celite® usando acetato de etilo para lavar. El filtrado se
concentró a vacío y luego la cromatografía rápida del residuo sobre
gel de sílice usando 20% acetato de etilo/hexanos proporcionó 276
mg (69%) del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, \delta): 8,65 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H),
7,24-7,47 (m, 3H), 6,93 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H),
5,98 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 43,5, 5,5 Hz, 1H),
4,21-4,43 (m, 1H), 4,00 (s, 3H),
3,37-3,95 (m, 4H), 2,84-3,09 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H),
1,74-1,91 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,4 Hz, 9H), 0,99
(s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,00 (s, 3H); la espectroscopia de masas dio
m/z = 726,4 [M+H]^{+} (masa exacta calculada para
C_{42}H_{55}N_{3}O_{6}Si = 725,4).
Usando el procedimiento descrito anteriormente
para el ejemplo 371, se prepararon de forma similar los siguientes
compuestos usando el ejemplo 81 y el halobenceno apropiado como
material de partida:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió una disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio 1 M (0,59 ml, 0,59 mmol) a una disolución de
4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]etil}-amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato
de metilo (Ejemplo 371, 213 mg, 0,29 mmol) en THF (5 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se
concentró a vacío. La cromatografía rápida del residuo sobre gel de
sílice usando 40% acetato de etilo/hexanos proporcionó 213 mg (92%)
del producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}\delta): 8,62 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,92
(d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
7,31-7,40 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89
(d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (s, 2H), 5,10-5,26 (m,
2H), 4,21-4,50 (m, 1H), 3,93 (s, 3H),
3,56-3,88 (m, 4H), 3,15-3,42 (m,
1H), 2,78-3,04 (m, 2H), 2,12 (s, 6H),
1,65-1,83 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
De manera similar a la descrita anteriormente
para el ejemplo 375, se preparó el compuesto del título a partir
del ejemplo 372 y se usó sin purificación adicional.
Se añadió monohidrato de hidroxilamina (182 mg,
2,65 mmol) y una disolución acuosa 2 N de hidróxido potásico (0,66
ml, 1,32 mmol) a una disolución de
4-{(2R)-2-[((terc-butoxicarbonil){(2R)-2-[6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinil]-2-hidroxietil}amino)metil]-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il}benzoato
de metilo (Ejemplo 375, 162 mg, 0,26 mmol) en etanol (4 ml). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas y luego se
concentró a vacío. La cromatografía rápida del residuo usando
metanol al 10%/acetato de etilo proporcionó 80 mg (43%) del
producto deseado conteniendo impurezas en cantidades traza. Este
material se aceptó sin purificación adicional. La espectroscopia de
masas dio una relación m/z = 534,3 [M+H]^{+} (masa exacta
calculada para C_{30}H_{35}N_{3}O_{6} = 533,3).
Usando el procedimiento descrito anteriormente
para el ejemplo 377 y sustituyendo los apropiados materiales de
partida, se prepararon y caracterizaron los siguientes
compuestos:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió
4-((2R)-2-{[[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil](terc-butoxicarbonil)-amino]metil}-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il)benzoato
de metilo (Ejemplo 377, 80 mg, 0,15 mmol) a ácido clorhídrico 4 M
en dioxano (3 ml, 12 mmol). La disolución se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas y luego se concentró a vacío. El residuo
se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionó 40 mg (62%) del
producto deseado. El producto tuvo: ^{1}H RMN (CD_{3}
OD\delta): 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89-8,03
(m, 2H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42-7,49 (m,
2H), 6,95-7,07 (m, 2H), 5,02-5,10
(m, 1H), 4,24-4,52 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,20-3,52 (m, 4H), 2,81-3,04 (m,
2,H), 2,11-2,24 (m, 1H), 1,74-1,92
(m, 1H); la espectroscopia de masas dio una relación m/z = 434,2
[M+H]^{+} (masa exacta calculada para
C_{25}H_{27}N_{3}O_{4} = 433,2).
Usando el procedimiento descrito anteriormente
para el ejemplo 381 y sustituyendo los apropiados materiales de
partida, se prepararon y caracterizaron los siguientes
compuestos:
Se añadió una disolución acuosa 2 M de hidróxido
de litio (0,5 ml, 1 mmol) a una disolución de
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}-metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoato
de metilo (Ejemplo 381, 40 mg, 0,1 mmol) en THF (2 ml) y metanol (2
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y
luego se concentró a vacío. La HPLC preparativa del residuo
proporcionó 10,8 mg (28%) del producto deseado. El producto tuvo:
^{1}H RMN (CDCl_{3}, \delta): 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90
(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,49-7,56 (m, 3H),
7,32-7,39 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,59
(d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H),
4,14-4,23 (m, 1H), 2,75-3,02 (m,
6H), 1,99-2,10 (m, 1H), 1,70-1,85
(m, 1H); la espectroscopia de masas dio una relación m/z = 420,2
[M+H]^{+} (masa exacta calculada para
C_{24}H_{25}N_{3}O_{4} = 419,2).
El compuesto del título se preparó a partir del
ejemplo 382 y se caracterizó usando el procedimiento descrito
anteriormente para el ejemplo 385; m/z = 420,2 [M+H]^{+};
TR = 1,9 min.
Ejemplos
387-388
El instrumento usado fue como el descrito en los
anteriores procedimientos experimentales generales. En un
procedimiento típico, una disolución de
(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina
(Ejemplo 10) y un epóxido (disponible comercialmente o preparado
como se describe en el documento WO99/32475) recién preparado como
disolución 0,5 M en dioxano. A cada pocillo de reacción en un
bloque de reacción de polipropileno se añadió una disolución de la
amina deseada (200 \muL, 0,1 mmol), una disolución del epóxido
deseado (200 \muL, 0,1 mmol), y 500 \muL de dioxano así como
100 \muL de agua. El bloque de reacción se cerró herméticamente
con juntas de caucho y se pinzó, luego se calentó a 80ºC durante 72
horas, con mezcla por rotación. Tras dejar enfriar el bloque de
reacción hasta la temperatura ambiente, se desmontó el bloque, y
los contenidos del pocillo de reacción se filtraron en una placa de
microtitulación de pocillo profundo con 96 pocillos de recolección,
lavando con 2 partes de 200 \muL de dioxano. Las disoluciones de
filtrado se evaporaron hasta sequedad usando un evaporador por
centrifugación a vacío de múltiples muestras. Los productos se
analizaron para la pureza y se corrigió la identidad mediante
CL/EM.
Usando los procedimientos anteriores y partiendo
del
(2R)-6-yodo-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metilamina
(Ejemplo 10) y el apropiado material epoxídico de partida, se
prepararon y caracterizaron los siguientes compuestos:
Una realización de la presente invención es la
administración de los compuestos de esta invención a un humano o
animal para el tratamiento de afecciones mediadas por el receptor
adrenérgico beta-3 tal como la diabetes, la
obesidad, los trastornos gastrointestinales incluido el síndrome
del intestino irritable y los trastornos de hipermotilidad
intestinal, las úlceras pépticas, esofagitis, gastritis y
duodenitis, úlceras intestinales incluida la enfermedad del
intestino inflamatorio, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn
y la proctitis, y úlceras gastrointestinales, así como la
inflamación neurogenética tal como la tos y el asma, y la depresión.
Se cree también que los compuestos de esta invención son eficaces
en el tratamiento de la hipertrigliceridemia, la
hipercolesterolemia y las afecciones relacionadas con los niveles de
lipoproteínas de alta o baja densidad, la enfermedad
arterosclerótica y la enfermedad cardiovascular y afecciones
relacionadas. Además, se cree también que los compuestos de esta
invención son eficaces en el tratamiento de la hipertensión ocular
y el glaucoma, y en el tratamiento de los trastornos urinarios
incluida la poliaquiuria y la incontinencia, así como en el
tratamiento de las enfermedades de la próstata y como agentes
anntinflamatorios de aplicación tópica.
Por lo tanto, se espera que los compuestos de
esta invención sedan valiosos como agentes terapéuticos. Una
realización de esta invención incluye un procedimiento para tratar
afecciones mediadas por el receptor adrenérgico
beta-3 en un mamífero que comprende la
administración a dicho mamífero de una composición que contiene una
cantidad del compuesto de fórmula I que es eficaz en el tratamiento
de la afección diana.
La especificidad de los compuestos de esta
invención como agonistas del receptor adrenérgico
beta-3 se pueden determinar fácilmente evaluando la
afinidad del compuesto por los distintos subtipos del receptor
adrenérgico beta y comparando la actividad con las diversas
afinidades de subtipos de receptor, para descubrir la especificidad
así como la actividad usando procedimientos estándar y bien
conocidos. Tal procedimiento se describe con más detalle a
continuación en el ejemplo específico.
La utilidad de los compuestos de esta invención
se puede demostrar mediante el siguiente procedimiento.
En el siguiente procedimiento se pueden usar
células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan de forma
estable el receptor adrenérgico beta-3 humano
(Granneman et al., Mol. Pharmacol.
44:264-270, 1993). La línea celular se crece en una
mezcla de nutrientes F12 al 90% (HAM), suero fetal bovino al 10%,
100 unidades/ml de penicilina G sódica, 100 mg/ml de sulfato de
estreptomicina, y L-glutamina 2 mM a 37ºC en 95% de
aire y 5% de CO_{2}. La línea celular transfectada se mantiene
con G-418 (800 \mug/ml).
Para probar la actividad agonista, se exponen las
células al compuesto de prueba y después se analizan la producción
de AMPc. Se siembran células CHO (100 \mul) a 5 x 10^{4}
células/pocillo de una placa de 96 pocillos (Costar, Cambridge,
Mass.) hasta alcanzar al día siguiente un 70% de confluencia. Tras
incubación durante la noche a 37ºC, se retira el medio y las
células se tratan durante 30 minutos a 37ºC con tampón KRP (NaCl
120 mM, KCl 5,1 mM, MgSO_{4}\cdot7H_{2}O 0,6 mM,
CaCl_{2}\cdotH_{2}O 0,8 mM, tampón fosfato 12,5 \muM, Hepes
20 \muM pH 7,4) + IBMX 0,2 \muM (100 \muM/pocillo), + DMSO al
1%, \pm los compuestos de prueba (disolución original DMSO 10
\muM). Los compuestos de prueba se prueban desde 10 \muM a 3 nM
con diluciones seriadas del triple. El agonista de control,
isoproterenol (disolución de origen 10 mM en ascorbato 1,1 mM), se
prueba mediante dilución al triple comenzando a 1 \muM. Después
de una incubación de 30 minutos con los compuestos de prueba, se
retira la mezcla de tampón y compuesto. Las células se lisan y se
miden los niveles de AMPc usando el sistema de análisis por barrido
SPA de AMPc (Amersham, Arlington Heights, Ill.). Después se
representan gráficamente los valores de AMPc para determinar la
CE_{50} de cada compuesto probado.
En las pruebas que utilizan el procedimiento
descrito antes, se descubrió que los compuestos de la presente
invención tenían actividad agonista adrenérgica
beta-3 con niveles de actividad resumidos en la
tabla 21.
Compuestos con valores CE_{50} \leq 1 \muM (Ejemplo nº) | Compuestos con valores CE_{50} > 1 \muM (Ejemplo nº) |
36 | 39 |
40 | 41 |
47 | 42 |
48 | 43 |
54 | 45 |
184-188 | 363 |
192 | 364 |
193-198 | 365 |
205 | 367 |
211 | |
215 | |
216 | |
249A | |
249B | |
250-280 | |
283-305 | |
308-311 | |
314 | |
317 | |
319-340 | |
343 | |
344 | |
348 | |
352 | |
362 | |
366 | |
369 | |
381-386 |
Los agonistas del receptor adrenérgico
beta-3 pueden ser útiles para revertir la
resistencia a la insulina que es la base de dos estados
prediabéticos, la intolerancia a la glucosa (Harris, Diabetes Care
12:464-474, 1989) y glucemia en ayunas alterada
(Weyer et al., Diabetes 48:2197-2203, 1999).
La capacidad de un agonista del receptor adrenérgico
beta-3 para restaurar la sensibilidad a la insulina
se ha demostrado en un modelo de animal diabético con una marcada
resistencia a la insulina. El tratamiento de los ratones diabéticos
obesos KK-Ay/Ta con un agonista del receptor
adrenérgico beta-3 dio lugar a una importante
mejora en las respuestas de los animales a la insulina (Kato et
al., Diabetes 50:113-122, 2001). La resistencia
a la insulina en sujetos humanos con intolerancia a la glucosa se
ha tratado con troglitazona, otra clase de sensibilizadores a la
insulina (Saltiel et al., Diabetes
45:1661-1669, 1996; Saleh et al., Diabetes
Rev. 7:55-76, 1999). En tales estudios, se demostró
la mejora en las respuestas a la insulina de estos sujetos. Estos
descubrimientos globales apoyan el tratamiento de la resistencia a
la insulina en afecciones prediabéticas con sensibilizadores a la
insulina, incluyendo los agonistas del receptor adrenérgico
beta-3, para retrasar o prevenir el comienzo de la
diabetes de tipo 2.
La dosificación eficaz de los compuestos de esta
invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada
indicación deseada en función de las anteriores técnicas de
laboratorio y otras estándar conocidas para evaluar la inhibición
en la zona del receptor del compuesto receptor site, mediante
pruebas estándar de toxicidad y mediante análisis estándar
farmacológicos para la determinación del tratamiento de las
afecciones mediadas por el receptor adrenérgico
beta-3 identificadas anteriormente en mamíferos, y
mediante comparación de estos resultados con los resultados de
medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La
cantidad del principio activo a administrar en el tratamiento de
una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con
consideraciones tales como el compuesto concreto y la unidad de
dosis empleada, el modo de administración, el periodo de
tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la
naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del principio activo a
administrar oscilará generalmente desde aproximadamente 0,01 mg/kg
a aproximadamente 100 mg/kg, y preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso
corporal al día. Una dosis unitaria puede contener desde
aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo,
y se puede administrar una o más veces al día. Por supuesto, la
pauta específica de dosificación inicial y de continuación para
cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de
la afección, según determine el diagnosta atendiente.
Los compuestos de esta invención se pueden
utilizar para conseguir el efecto farmacológico deseado mediante la
administración a un paciente en necesidad del mismo en una
composición farmacéutica formulada de manera apropiada. Para el
propósito de esta invención, un paciente es un mamífero, incluido un
humano, en necesidad de tratamiento para una afección o enfermedad
particular mediada por el receptor adrenérgico
beta-3. Por consiguiente, la presente invención
incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas por un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o
un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Un vehículo
farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que sea
relativamente atóxico e inocuo para un paciente a concentraciones
coherentes con la actividad eficaz del principio activo, de modo
que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no desvirtúe
los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad
farmacéuticamente eficaz de compuesto es aquella cantidad que
produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección
particular a tratar. Los compuestos de fórmula I se pueden
administrar con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando
cualquier forma unitaria de dosificación eficaz convencional, que
incluye las preparaciones de liberación inmediata y regulada, por
vía oral, parenteral, tópica o similares.
Para la administración oral, se pueden formular
los compuestos en preparaciones sólidas o líquidas tales como
cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas, fundidos,
polvos, soluciones, suspensiones o emulsiones, y se pueden preparar
según procedimientos conocidos en la técnica para la preparación de
composiciones farmacéuticas. Las formas sólidas de dosificación
unitaria pueden ser una cápsula que puede ser del tipo común
recubierto de gelatina dura o blanda conteniendo, por ejemplo,
tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa,
sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta
invención se pueden comprimir con bases convencionales de comprimido
tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con
aglutinantes tales como la goma arábiga, almidón de maíz o
gelatina; disgregantes, que pretenden asistir a la disgregación y
disolución del comprimido tras la administración, tales como el
almidón de patata, el ácido algínico, el almidón de maíz y la goma
guar; lubricantes, que pretenden mejorar el flujo de la granulación
del comprimido y prevenir la adhesión del material comprimido a las
superficies de las matrices y punzones de compresión, por ejemplo,
talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o cinc;
pigmentos; colorantes; y aromatizantes, que pretenden potenciar las
cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables
para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en las
formas de dosificación líquida oral incluyen diluyentes tales como
agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y
polietilenalcoholes, con o sin la adición de un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable, un agente de suspensión, o un
emulsionante.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados
para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el
principio activo mezclado con un agente de dispersión o un
humectante, un agente de suspensión, y uno o más conservantes. Los
agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión se
ilustran mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También
pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo los
edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos
anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como la parafina
líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los emulsionantes
adecuados pueden ser (1) gomas que se encuentran de forma natural
tales como la goma arábiga y o la goma tragacanto, (2) fosfatidas
que se encuentran de forma natural tales como la semilla de soja y
la lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos
grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo, polioxietilenmonooleato de
sorbitán. Las emulsiones pueden contener también edulcorantes y
aromatizantes.
Las suspensiones oleosas se pueden formular
suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones oleosas pueden contener un espesante tal como, por
ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las
suspensiones pueden contener también uno o más conservantes, por
ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo; uno o más colorantes; uno o más
aromatizantes; y uno o más edulcorantes tal como sacarosa o
sacarina.
Los jarabes y elixires se pueden formular con
edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol,
sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un
demulcente, y conservantes, aromatizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar también por vía parenteral, es decir, por vía
subcutánea, intravenosa, intramuscular o interperitoneal como
dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente
fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede
ser un líquido o una mezcla de líquidos tal como agua; solución
salina; dextrosa acuosa y disoluciones relacionadas de azúcares; un
alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico;
glicoles tal como propilenglicol o polietilenglicol; cetales de
glicerol tal como
2,2-dimetil-1,1-dioxolan-4-metanol;
éteres tales como el poli(etileneglicol) 400; un aceite; un
ácido graso; un éster o un glicérido de ácido graso; o un glicérido
de ácido graso acetilado con o sin la adición de un tensioactivo
farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente; un
agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa; o un
emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos de aceite que se pueden usar en las
formulaciones parenterales de esta invención son los de origen
animal, vegetal, de petróleo o sintético, por ejemplo, aceite de
cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y
aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen el ácido
oleico, el ácido esteárico y el ácido isoesteárico. Los ésteres de
ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y
miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales
grasas de trietanolamina, amonio y metales alcalinos y los
detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo,
haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y
acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo,
sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo,
olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no
iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de
ácidos grasos, y copolímeros de
polioxietileno-polipropileno; y detergentes
anfotéricos, por ejemplo, beta-aminopropionatos de
alquilo, y sales de amonio cuaternario de
2-alquilimidazolina, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención
contendrán típicamente desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente
25% en peso del principio activo en disolución. También se pueden
usar conservantes y tampones de forma ventajosa. Con el fin de
minimizar o eliminar la irritación en el lugar de inyección, tales
composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico con un
equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de desde
aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de
tensioactivo en tal formulación puede oscilar desde aproximadamente
5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único
componente con el anterior HLB o puede ser una mezcla de dos o más
componentes con el HLB deseado.
Los ejemplos de tensioactivos usados en
formulaciones parenterales usados en formulaciones parenterales son
la clase de los polietilenésteres de ácidos grasos de sorbitán, por
ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de elevada masa
molecular de óxido de etileno con una base hidrofóbica, formados
mediante la condensación de óxido de propileno con
propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas puede estar en
forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales
suspensiones se pueden formular de acuerdo con procedimientos
conocidos usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y
agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes
de dispersión o humectantes pueden ser una fostatida que se
encuentra de forma natural tal como la lecitina, un producto de
condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por
ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación
de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por
ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de
óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y
un hexitol tal como el polioxietilenmonooleato de sorbitol, o un
producto de condensación de un óxido de etileno con un éster
parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por
ejemplo, polioxietilenmonooleato de sorbitán.
La preparación estéril inyectable puede ser
también una solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente
o disolvente atóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes o
disolventes que se pueden emplear son, por ejemplo, agua, la
solución de Ringer, y una disolución isotónica de cloruro de sodio.
Además, se usan convencionalmente aceites fijos estériles como
disolventes o medio de suspensión. Para este fin, se puede utilizar
cualquier aceite fijo blando incluidos los mono o diglicéridos
sintéticos. Además, se pueden usar ácidos grasos tales como el ácido
oleico en la preparación de preparaciones inyectables.
Se puede administrar también una composición de
la invención en forma de supositorios para la administración rectal
del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el
fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a
temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por
tanto se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales
son, por ejemplo, la manteca de cacao y el polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los procedimientos
de la presente invención utiliza dispositivos de administración
transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos se
pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua
de los compuestos de la presente invención en cantidades
controladas. La construcción y el uso de los parches transdérmicos
para la administración de fármacos se conoce bien en la técnica
(véase, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos nº 5,023,252,
incorporara en la presente memoria como referencia). Tales parches
se pueden construir para la administración continua, pulsátil o a
petición de fármacos.
Puede ser deseable o necesario introducir la
composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo
mecánico de administración. La construcción y el uso de dispositivos
mecánicos de administración para la administración de fármacos se
conoce bien en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, la
administración de un fármaco directamente al cerebro implica
habitualmente la colocación de un catéter de administración de
fármacos en el sistema ventricular del paciente para superar la
barrera hematoencefálica. Un tipo de tales sistemas implantables de
administración, usado para el transporte de sustancias hasta
regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la
Patente de los Estados Unidos nº 5,011,472.
Las composiciones de la invención pueden contener
también otros ingredientes componentes farmacéuticamente
convencionales, mencionados generalmente como vehículos o
diluyentes, según se necesite o desee. Se puede conservar cualquiera
de las composiciones de esta invención mediante la adición de un
antioxidante tal como el ácido ascórbico o por otros conservantes
adecuados. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para
preparar tales composiciones en formas de dosificación
apropiadas.
Una fórmula de cápsula se prepara a partir de
Un compuesto de fórmula I | 40 mg |
Almidón | 109 mg |
Estearato de magnesio | 1 mg |
Se mezclan los componentes, se pasan a través de
un tamiz de malla adecuada, y se cargan en cápsulas de gelatina
dura.
Se prepara un comprimido a partir de
Un compuesto de fórmula I | 25 mg |
Celulosa microcristalina | 200 mg |
Dióxido de silicio coloidal | 10 mg |
Ácido esteárico | 5,0 mg |
Los componentes se mezclan y se comprimen para
formar los comprimidos.
El compuesto de esta invención se puede
administrar en forma del fármaco solo o en combinación con uno o más
de otros fármacos cuando la combinación no produzca efectos adversos
inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se
pueden combinar con agentes conocidos antiobesidad u otra dolencia y
similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.
Los compuestos de fórmula I se pueden utilizar
también, en forma de base libre o en composiciones, en
investigación y diagnóstico, o como estándares analíticos de
referencia y similares. Por lo tanto, la presente invención incluye
composiciones que están compuestas por un vehículo inerte y una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o un éster
del mismo. Un vehículo inerte es cualquier material que no
interacciona con el compuesto a transportar y que presta apoyo,
medios de transporte, masa, material fácil de seguir y similares,
al compuesto a transportar. Una cantidad eficaz del compuesto es
aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia
sobre el procedimiento particular a realizarse.
Será evidente para el técnico con experiencia
habitual en la técnica que se pueden hacer cambios y modificaciones
a esta invención sin desviarse del espíritu o el alcance de la
invención, según se expone en la presente memoria.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula I:
en la
que,
R es independientemente
- \sqbullet
- hidroxi,
- \sqbullet
- oxo,
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- ciano,
- \sqbullet
- nitro,
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10},
- \sqbullet
- haloalquilo C_{1}-C_{10},
- \sqbullet
- CF_{3},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- OCOR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}COR^{2},
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- fenilo, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S y N;
- estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con
- \sqbullet
- hidroxi,
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- ciano,
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- CF_{3},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{8},
- \sqbullet
- NR^{1}COR^{2},
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- OCOR^{2},
- \sqbullet
- NR^{1}SO_{2}R^{2},
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10}, o
- \sqbullet
- alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{1} es
- \sqbullet
- hidrógeno,
- \sqbullet
- (CH_{2})_{d}-O-(CH_{2})_{d}R^{5} en el que cada d se selecciona de manera independiente, o
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de
- \sqbullet
- hidroxi,
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- CO_{2}H,
- \sqbullet
- alcoxi C_{1}-C_{10},
- \sqbullet
- S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10},
- \sqbullet
- S(O)_{b}-fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, o CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}; o
- \sqbullet
- fenilo sustituido opcionalmente con CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}, CO_{2}H, halo o alquilo C_{1}-C_{10};
- \sqbullet
- o
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, nitro, oxo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquiltio C_{1}-C_{10}, CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4}-, y CO_{2}H,
y
cuando dos grupos R^{1} están
unidos a un N como NR^{1}R^{1}, estos grupos R^{1} pueden
formar junto con el nitrógeno al que se unen, un anillo
heterocíclico que contiene de 4 a 7 átomos de C, de 1 a 2 átomos de
N, y de 0 a 1 átomo de O ó de
S;
R^{2} es
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NHS(O)_{b} fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o nitro;
- \sqbullet
- NHS(O)_{b}naftilo,
- \sqbullet
- NHS(O)_{b} alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con fluoro hasta el nivel perfluoro, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros con uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N, estando dicho resto heterocíclico sustituido opcionalmente con R^{1};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10} o COR^{2};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquil
C_{1}-C_{10}-fenilo, o alquil
C_{1}-C_{10}-piridilo;
R^{5} es hidrógeno o COOH;
R^{6} es
- \sqbullet
- hidrógeno,
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, fenilo o fenil-COR^{2}, o
- \sqbullet
- alquil C_{1}-C_{10}-S(O)_{b}-alquilo C_{1}-C_{10} sustituido opcionalmente con COR^{2} o C_{3}-C_{8} cicloalquilo;
Ar es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un fenilo;
Y es
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- R^{6},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R^{1},
- \sqbullet
-
300
- en donde, cuando los dos grupos R^{4} unidos al mismo C son los dos alquilo, pueden estar unidos opcionalmente de modo que, cuando se toman junto con el C al que están unidos, forman un anillo espiro de 3, 5 ó 6 átomos de C, o cuando el R^{4} unido al N y un R^{4} unido al C adyacente son ambos alquilo, ellos pueden estar unidos opcionalmente de modo que, tomados junto con los átomos a los que se unen, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
- con la condición de que cuando e es 1, al menos un grupo R^{4} debe ser alquil C_{1}-C_{10}-fenilo o alquil C_{1}-C_{10}-piridilo, o dos grupos R^{4} deben formar uno de dichos restos heterocíclico espiro o anillo;
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo, estando cada resto cíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- CONR^{1}S(O)_{2}R^{9},
- \sqbullet
- COCH_{2}SO_{2}-tiazolilo sustituido opcionalmente con alquilo o amino,
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- O-alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- O-fenilo sustituido opcionalmente por SO_{2}CH_{3},
- \sqbullet
- SO_{2}NH_{2},
- \sqbullet
- SO_{2}NR^{1}R^{7},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
- \sqbullet
-
224
- \sqbullet
-
227
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10}COR^{2},
- \sqbullet
- fenilo sustituido opcionalmente con halo, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- tetrazol;
R^{7} es
- \sqbullet
- fenilo o heteroarilo conteniendo de 3 a 6 átomos de C y de 1 a 3 átomos de O, N ó S, cada uno sustituido opcionalmente por alquilo C_{1}-C_{4}, CN, NO_{2}, C_{0}-alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- C_{0}-R_{8},
- \sqbullet
-
225
\newpage
- \sqbullet
-
228
R^{8} es
- \sqbullet
- alquilo C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, N(CH_{3})_{2}, o uno o dos CF_{3},
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- fenilo sustituido opcionalmente con alcoxi C_{1}-C_{4}, halo o alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- NH-fenilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, halo, alcoxi C_{1}-C_{4} o haloalcoxi C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- NH-ciclohexilo;
R^{9} es
- \sqbullet
- cicloalquilo C_{3}-C_{6},
- \sqbullet
- tienilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4} o isoxazolilo,
- \sqbullet
- piridilo sustituido opcionalmente con -SO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- pirazolilo sustituido opcionalmente con halo o alquilo C_{1}-C_{4},
- \sqbullet
- isoxazolilo sustituido opcionalmente con alquilo C_{1}-C_{4}, o
- \sqbullet
-
226
a es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
b es 0, 1 ó 2;
d es 1, 2 ó 3;
e es 1 ó 2;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- R^{6},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- S(O)_{b}-fenil-CO_{2}R_{1},
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente
de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- SO_{2}NR^{1}R^{7},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10}COR^{2},
- \sqbullet
- fenilo,
- \sqbullet
- tetrazol;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
Y es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente
de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- SO_{2}NR^{1}R^{7},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}CO-alquilo C_{1}-C_{6},
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10}COR^{2},
- \sqbullet
- fenilo,
- \sqbullet
- tetrazol;
y d es 1 ó
2;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
Y es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente
de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- NO_{2},
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- SR^{1},
- \sqbullet
- SO_{2}NR^{1}R^{7},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
- \sqbullet
- C_{1}-C_{10}COR^{2},
- \sqbullet
- fenilo,
- \sqbullet
- tetrazol;
Ar es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, estando dicho resto bicíclico condensado opcionalmente con un fenilo, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un fenilo;
y d es 1 ó
2;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
Y es
- \sqbullet
- fenilo condensado opcionalmente con uno o dos anillos de fenilo, o con un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de N, S y O, o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de N, S y O, condensado opcionalmente con un anillo fenilo,
estando cada resto cíclico
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente
de
- \sqbullet
- COR^{2},
- \sqbullet
- halo,
- \sqbullet
- OR^{1},
- \sqbullet
- R^{1},
- \sqbullet
- NR^{1}R^{1},
Ar es
- \sqbullet
- fenilo o
- \sqbullet
- un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos de N
a es 0, 1, 2 ó 3; y
d es 1;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables del
mismo.
6. Un compuesto seleccionado del grupo
constituido por:
ácido
2-[4-(etoxicarbonil)fenoxi]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutilbenzoico;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-2-metilbencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isobutoxibenzoico;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-4-metoxibencenosulfonamida;
N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}-1-propanosulfonamida:
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxibenzoil)bencenosulfonamida;
N-(2-ciano-4-nitrofenil)-3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida
ácido
2-(4-clorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
N-(4,6-dimetoxi-2-pirimidinil)-4-[(2R)-2-({[(2R))-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
ácido
2-(4-fluorofenoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-metoxibenzoil)bencenosulfonamida;
4-fluoro-N-{3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoil}bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metilfenoxi)benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-feniletil)benzoico;
ácido
3-cloro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
N-(4-fluorobenzoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metoxibenzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]2-fenoxibenzoico;
N-(4-cianofenil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)-2-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
\newpage
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3,3,3-trifluoropropanoil)bencenosulfonamida;
ácido
2-hidroxi-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-fluorofenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
N-benzoil-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico;
N-({4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-piridinil}carbonil)-4-metoxibencenosulfonamida;
3-((1R)-1-hidroxi-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}etil)piridina;
3-((1R)-2-{[((2R)-6-{4-[({[(4-cloro-2-metilfenil)amino]carbonil}amino)sulfonil]fenil}-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)metil]amino}-1-hidroxietil)piridina;
N-(etoxiacetil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
N-(3,3-dimetilbutanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-[4-(metil-
sulfonil)fenoxi]benzoico;
sulfonil)fenoxi]benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-metilbenzoico;
ácido
4-{2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico;
N-(2,2-dimetilpropanoil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
3-[(1R)-2-({[(2R)-6-(4-{[(anilinocarbonil)amino]sulfonil}fenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]metil}amino)-1-hidroxietil]piridina;
ácido
2-etoxi-4-[(2R)-2-({[((2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(4-metoxi-6-metil-2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
3-{(1R)-2-[({(2R)-6-[4-({[(ciclohexilamino)carbonil]amino}sulfonil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]-1-hidroxietil}piridina;
N-(ciclopropilcarbonil)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido
2-cloro-5-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido
4-[(4-[R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metilbenzoico;
ácido
2-fluoro-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-propoxibenzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-isopropoxibenzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(1,3-tiazol-2-il)bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(4-metoxifenoxi)benzoico;
ácido
3-(ciclopropilmetoxi)-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]bencenosulfonamida;
ácido
5-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4'-metil-1,1'-bifenil-2-carboxílico;
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida;
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(3-piridinil)bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-metoxibenzoico;
4-cloro-N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-isobutoxibenzoico;
N-{6-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-3-piridinil}metanosulfonamida;
ácido
3-(2-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]etil}benzoico;
ácido
3-[(1E)-1-hexenil]-4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-N-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2-(2-metoxietoxi)benzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-2,6-dimetilbenzoico;
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
ácido
3-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico;
(1R)-1-(6-amino-3-piridinil)-2-[({(2R)-6-[4-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il}metil)amino]etanol;
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil-3-fenil}-1,2I5,3I5,4-tiatriazol-2-carboxílico;
\newpage
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-furoico;
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico;
ácido
5-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-3-tiofencarboxílico;
ácido
4-{4-[(2R)-2-({[(2R)-2-hidroxi-2-(3-piridinil)etil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]fenil}-2-tiofencarboxílico;
ácido
6-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico;
ácido
5-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]nicotínico;
ácido
2-[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]-4-piridincarboxílico;
ácido
1-({[(2R)-2-({[(2R)-2-(6-amino-3-piridinil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]carbonil}amino)ciclopropanocarboxílico;
y
ácido
4-[(2R)-2-({[(2R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino}metil)-3,4-dihidro-2H-cromen-6-il]benzoico
(Ejemplo 344).
7. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar
una afección mediada por el receptor adrenérgico
beta-3 que comprende la etapa de administración a un
paciente en necesidad.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar la obesidad que comprende la etapa de administración a un
paciente en necesidad.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar la diabetes que comprende la etapa de administración a un
paciente en necesidad.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar a un paciente con glucemia en ayunas alterada o intolerancia
a la glucosa que comprende la etapa de administración a dicho
paciente en necesidad.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar trastornos gastrointestinales que comprende la etapa de
administración a un paciente en necesidad.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los
trastornos ateroscleróticos o los trastornos cardiovasculares que
comprende la etapa de administración a un paciente en
necesi-
dad.
dad.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
disminuir los niveles de lipoproteína de alta densidad que
comprende la etapa de administración a un paciente en
necesidad.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 7 para
tratar los trastornos urinarios que comprende la etapa de
administración a un paciente en necesidad.
15. Uso de la reivindicación 14, en el que los
trastornos urinarios se seleccionan del grupo constituido por
polaquiuria e incontinencia.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 6 para la fabricación de un medicamento para tratar
una afección mediada por el receptor adrenérgico
beta-3.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar la obesidad.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar la diabetes.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar a un paciente con glucemia en ayunas alterada o intolerancia
a la glucosa.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar trastornos gastrointestinales.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia, los
trastornos ateroscleróticos o los trastornos cardiovasculares.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
disminuir los niveles de lipoproteína de alta densidad.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
tratar los trastornos urinarios.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en
el que los trastornos urinarios se seleccionan del grupo
constituido por polaquiuria e incontinencia.
25. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una
sal y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la obesidad, la diabetes, los trastornos
gastrointestinales, la hipertrigliceridemia, la
hipercolesterolemia, la arteriosclerosis, las enfermedades
cardiovasculares o los trastornos urinarios, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal y
un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal y ésteres
del mismo en combinación con un vehículo inerte.
28. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una
sal y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la obesidad, la diabetes, los trastornos
gastrointestinales, la hipertrigliceridemia, la
hipercolesterolemia, la arteriosclerosis, las enfermedades
cardiovasculares o los trastornos urinarios, que comprende una
cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una sal y
un éster farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
30. Una composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto de la reivindicación 6 ó una sal y ésteres
del mismo en combinación con un vehículo inerte.
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KR20070088798A (ko) * | 2004-12-21 | 2007-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 크로만 유도체 및 그의 5-ht 수용체 리간드로서의 용도 |
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DK1831159T3 (da) * | 2004-12-21 | 2010-03-22 | Hoffmann La Roche | Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf |
GT200600078A (es) | 2005-02-17 | 2007-04-12 | Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquil condensados | |
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GB0526252D0 (en) * | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
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EP2076489A1 (en) * | 2006-06-20 | 2009-07-08 | F. Hoffmann-Roche AG | Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof |
AU2007263084A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
CA2654822A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof |
ES2765805T3 (es) * | 2011-08-30 | 2020-06-11 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de kinurenina-3-monoxigenasa, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos |
EA033780B1 (ru) | 2013-01-09 | 2019-11-25 | Basf Agro Bv | Способ получения замещенных оксиранов и триазолов |
CA2914415A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Lupin Limited | Chromane and chromene derivatives and their use as crac modulators |
RU2669997C2 (ru) | 2013-07-08 | 2018-10-17 | Басф Агро Б.В. | Композиции, содержащие триазольное соединение и биопестицид |
EA201990522A1 (ru) * | 2013-12-12 | 2019-07-31 | Басф Агро Б.В. | Способ получения замещенных оксиранов и триазолов |
AU2015281187B2 (en) | 2014-06-25 | 2018-10-04 | BASF Agro B.V. | Pesticidal compositions |
CA2952896C (en) | 2014-07-08 | 2022-10-18 | BASF Agro B.V. | Process for the preparation of substituted oxiranes and triazoles |
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BR112017023950A2 (pt) | 2015-05-08 | 2018-07-24 | Basf Agro Bv | processo para a preparação de limonen-4-ol |
DK3294720T3 (da) | 2015-05-08 | 2021-02-15 | Basf Agro Bv | Fremgangsmåde til fremstilling af terpinolenepoxid |
WO2017095722A1 (en) * | 2015-11-30 | 2017-06-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as blt1 antagonists |
US10370368B2 (en) | 2015-11-30 | 2019-08-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aryl acylsulfonamides as BLT1 antagonists |
EP3429357A1 (en) | 2016-03-16 | 2019-01-23 | Basf Se | Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on cereals |
BR112018068705B1 (pt) | 2016-03-16 | 2022-09-06 | Basf Se | Método para controlar fungos fitopatogênicos |
WO2017157920A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Basf Se | Use of tetrazolinones for combating resistant phytopathogenic fungi on fruits |
AU2017286055B2 (en) | 2016-06-15 | 2021-07-01 | BASF Agro B.V. | Process for the epoxidation of a tetrasubstituted alkene |
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GB201803394D0 (en) * | 2018-03-02 | 2018-04-18 | Inflazome Ltd | Novel compounds |
WO2024040267A2 (en) * | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Mitokinin, Inc. | Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3706764A (en) | 1969-04-16 | 1972-12-19 | Yoshitomi Pharmaceutical | Phenethylaminomethyl-chromanones and- thiochromanones |
US3803176A (en) | 1969-05-09 | 1974-04-09 | Novo Terapeutisk Labor As | Sulfonylurea derivatives |
GB1499323A (en) | 1974-03-22 | 1978-02-01 | Fisons Ltd | 6-substituted chromones and chromanones |
EP0079637B1 (en) | 1981-11-12 | 1987-01-28 | FISONS plc | Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them |
EP0091749A3 (en) | 1982-04-08 | 1984-12-05 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA844519B (en) | 1983-06-24 | 1985-02-27 | Hoffmann La Roche | Dihydrobenzopyran derivatives |
US4654362A (en) | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
DE3411992A1 (de) | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte 4-hydroxy-benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
US4727877A (en) * | 1984-12-18 | 1988-03-01 | Medtronic, Inc. | Method and apparatus for low energy endocardial defibrillation |
GB8801306D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
US5163427A (en) * | 1990-11-14 | 1992-11-17 | Medtronic, Inc. | Apparatus for delivering single and multiple cardioversion and defibrillation pulses |
US5117824A (en) * | 1990-11-14 | 1992-06-02 | Medtronic, Inc. | Apparatus for monitoring electrical physiologic signals |
US5129392A (en) * | 1990-12-20 | 1992-07-14 | Medtronic, Inc. | Apparatus for automatically inducing fibrillation |
FR2695387B1 (fr) | 1992-09-09 | 1994-10-21 | Adir | Nouveaux composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
US5451677A (en) | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
AU675536B2 (en) | 1993-06-14 | 1997-02-06 | Pfizer Inc. | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents |
GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5561142A (en) | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
IL113410A (en) | 1994-04-26 | 1999-11-30 | Merck & Co Inc | Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them |
US5541197A (en) | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5516917A (en) | 1994-06-08 | 1996-05-14 | G. D. Searle & Co. | Leukotriene B4 antagonists |
JPH08198866A (ja) | 1995-01-20 | 1996-08-06 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規2−アミノ−1−フェニルエタノール化合物 |
US5674254A (en) * | 1995-05-22 | 1997-10-07 | Vitatron Medical, B.V. | Cardiac pacemaker system and method for determining a measure of pacing threshold without incurring loss of capture |
US5663194A (en) | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
FR2746395B1 (fr) | 1996-03-22 | 1998-04-17 | Adir | Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JP3708624B2 (ja) | 1996-03-27 | 2005-10-19 | キッセイ薬品工業株式会社 | 3,4−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体 |
EP0801060A1 (en) | 1996-04-09 | 1997-10-15 | Pfizer Inc. | Heterocyclic Beta-3 Adrenergenic Agonists |
JP2000511903A (ja) | 1996-06-07 | 2000-09-12 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 糖尿病および肥満の治療のための選択性β▲下3▼作動薬としてのオキサジアゾール・ベンゼンスルホンアミド |
SK100099A3 (en) | 1997-01-28 | 2000-05-16 | Merck & Co Inc | Thiazole benzenesulfonamides as 'beta'3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5741312A (en) * | 1997-03-12 | 1998-04-21 | Vitatron Medical, B.V. | Pacemaker system and method with improved capture detection and threshold search |
ID26524A (id) * | 1997-12-19 | 2001-01-11 | Bayer Ag | Turunan-turunan kroman tersubstitusi karboksil bermanfaat sebagai agonis beta-3 adrenoreseptor |
US6051586A (en) | 1997-12-19 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
US6469031B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-10-22 | Bayer Corporation | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
US6052621A (en) * | 1998-01-27 | 2000-04-18 | Vitatron Medical B.V. | System and method for inducing tachycardia |
GB9812709D0 (en) | 1998-06-13 | 1998-08-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
DE60029776T2 (de) * | 1999-05-12 | 2007-08-02 | Medtronic, Inc., Minneapolis | Überwachungsvorrichtung mit anwendung von wavelettransformationen zur herzrrhythmusanalyse |
US6647292B1 (en) * | 2000-09-18 | 2003-11-11 | Cameron Health | Unitary subcutaneous only implantable cardioverter-defibrillator and optional pacer |
US6675042B2 (en) * | 2002-04-15 | 2004-01-06 | Charles D. Swerdlow | Defibrillation shock strength determination technology |
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