BRPI0618206A2 - arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos - Google Patents

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BRPI0618206A2
BRPI0618206A2 BRPI0618206-2A BRPI0618206A BRPI0618206A2 BR PI0618206 A2 BRPI0618206 A2 BR PI0618206A2 BR PI0618206 A BRPI0618206 A BR PI0618206A BR PI0618206 A2 BRPI0618206 A2 BR PI0618206A2
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alkyl
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benzenesulfonyl
hydrogen
chroman
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Joan Marie Caroon
Lee Edwin Lowrie Jr
Dov Nitzan
Shu-Hai Zhao
Francisco Javier Lopez-Tapia
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Hoffmann La Roche
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Abstract

<B>ARILSULFONIL CROMANOS COMO INIBIDORES DE 5-HT6, BEM COMO COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO E PROCESSO PARA PRODUçãO DOS MESMOS<D>A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I: na qual m, n, p, X, Ar, R^ 1^, R^ 2^ , R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são como definidos aqui. Métodos de preparar os compostos e empregar os compostos para tratamento de doenças mediadas pelo receptor 5-HT6 são descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILSUL-FONIL CROMANOS COMO INIBIDORES DE 5-HT6, BEM COMO COM-POSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E PROCESSO PARA PRODUÇÃO DOSMESMOS"
A presente invenção refere-se aos compostos de cromano subs-tituído, e composições associadas, métodos de preparação bem como o usodos compostos para a preparação de um medicamento dos mesmos.
A invenção fornece compostos da fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um isômero ótico individual, umamistura racêmica ou não racêmica dos mesmos,
em que:
m é de O a 2:
η é de 1 a 3;
p é de O a 3;
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
X é -C(O)- ou -CRaRb-,
em que:
Ra é hidrogênio ou C1-6alquila; e
Rb é hidrogênio, C1-6alquila ou hidróxi;
R1 e R2 cada qual independentemente é:
hidrogênio;
C1-6alquila;
C1-6 alcóxi-C1-6 alquila;
hidróxi-C1-6alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
ciano-C1-6 alquila;ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou Ci-6alquila e o outro é:uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membros quecontém um ou dois nitrogênios e que é opcionalmente substituída com hi-droxila;
ciano-C1-6alquila;
C3 -8 cicloalquila;
aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é-C(O)-ou-SO2-;
r é O, 1 ou 2; eRh é:
C1-6 alquila;C3-8 cicloalquila;C1-6alcóxi;
ciano-C1-6 alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;amino;
NH-C1-6alquilamino;N,N-diC1-6 alquilamino;hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;arila;
aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um grupo guanidinila ou um grupo amidinila;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6alqui-La;
ou um de R3 e R4 juntamente com um de R1 e R2 e os átomosaos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
ou R3 e R4 juntos podem formar =NRc em que Rc é hidrogênioou C1-ealquila; e
cada R5 é independentemente halo, C1-6alquila, halo-C1-6alquila,hetero-C1-e alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd1 -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi.
As ações de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um neurotransmis-sor modulatório principal no cérebro são mediadas através de várias famíliasde receptor denominadas 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, e 5-HT7. Com base em um nível elevado de mRNA de receptor 5-HT6 no cére-bro, foi estabelecido que o receptor 5-HT6 pode desempenhar um papel napatologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Em particu-lar, Iigantes seletivos de 5-HT2 e seletivos de 5-HT6 foram identificados co-mo potencialmente úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tais co-mo doença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, de-pressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos,distúrbios do humor, hemicrânia, doença de Alzheimer (realce de memóriacognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia,bulimia e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividadede déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), absti-nência de abuso de droga tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiaze-pínicos, esquizofrenia, e também distúrbios associados com trauma espinhale/ou dano de cabeça tal como hidrocéfalo. Tais compostos são também su-postos ser de uso no tratamento de certos distúrbios gastrointestinais (GI)tais como distúrbio do intestino funcional. Veja por exemplo, B.L. Roth e ou-tro, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D. R. Sibley eoutro, Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight e outro, Neurotrans-mission, 1995, 11, 1-5, e A. J. Sleight e outro, Serotonin ID Research Alert,1997, 2(3), 115-8.Ao mesmo tempo que alguns moduladores de 5-HT6 e 5-HT2Aforam descritos, continua a existir uma necessidade de compostos que sãoúteis para modular o receptor 5-HT6, o receptor 5-HT2A, ou ambos.
A invenção fornece compostos de quinolinona substituída, com-posições associadas, métodos para uso como agentes terapêuticos, e méto-dos de preparação dos mesmos. Em modalidades específicas a invençãofornece compostos de quinolinona substituída por piperazinila e composi-ções farmacêuticas associadas, e métodos para uso dos mesmos no trata-mento de doenças do sistema nervoso central (CNS) e distúrbios do tratogastrointestinal.
Todas as patentes e publicações citadas nesta descrição sãoincorporadas aqui por referência em sua totalidade.Definições
A menos que de outra maneira estabelecido, os seguintes ter-mos usados neste Pedido, incluindo o relatório e reivindicações, têm as defi-nições fornecidas abaixo. Deve-se observar que, como empregado no relató-rio e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma," e "o/a"incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente ditar de outramaneira.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade deoutro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção de hidrocarboneto saturada linear ouramificada monovalente, consistindo somente de átomos de carbono e hi-drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-sea um grupo alquila ou porção de um a seis átomos de carbono, isto é, C1-C6alquila. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não são limitados a, me-tila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila,octila, dodecila, e similares.
"Alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente satu-rado linear de um a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarbonetodivalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exem-plo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno,pentileno, e similares.
"Alquenileno" significa um radical de hidrocarboneto divalenteinsaturado linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical de hidro-carboneto divalente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono,por exemplo, etenileno (-CH=CH-), 2,2-dimetiletenileno, propenileno,2-metilpropenileno, butenileno, pentenileno, e similares.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é umaporção alquila como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, po-rém não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similares.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R1é alquileno e R" é alcóxi como definido aqui. Grupos alcoxialquila exempla-res incluem, por meio de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2-metoxietila, 1-(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1-(2-metoxietil)-3-metoxipro-pila.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R1-R", ondeR1 é C=O e R" é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R1é -SO2- e R" é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula Ra-SO2-Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alquilsul-fonilalquila exemplares incluem, por meio de exemplo, 3-metanossulfonil-propila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e similares.
"Aminoalquila" significa um grupo -R-R1 em que R' é amino e R éalquileno como definido aqui. "Aminoalquila" inclui aminometila, aminoetila,1-aminopropila, 2-aminopropila, e similares. A porção amino de "aminoalqui-la" pode ser substituída uma vez ou duas vezes com alquila para fornecer"alquilaminoalquila" e "dialquilaminoalquila" respectivamente. "Alquilaminoal-quila" inclui metilaminometila, metilaminoetila, metilaminopropila, etilaminoe-tila e similares. "Dialquilaminoalquila" inclui dimetilaminometila, dimetilami-noetila, dimetilaminopropila, N-metil-N-etilaminoetila, e similares.
"Amidinila" significa um grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que cada R independentemente é hidrogênio ou alquila como definidoaqui.
"Amidinilalquila" significa um grupo -R-R1 em que R1 é amidinilacomo definido aqui e R é alquileno.
"Amido" significa um grupo -C(O)-NRR' em que R e R1 cada qualindependentemente é hidrogênio ou alquila.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou impede aação de outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático cíclicomonovalente consistindo em um anel aromático mono, bi- ou tricíclico. E-xemplos de porções arila incluem, porém não são limitados a, opcionalmentesubstituída fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila,oxidifenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsul-fonila, e difenilisopropilidenila, bem como aquelas especificamente ilustradaspelos exemplos inclusos abaixo. Arilas preferidas são fenila e naftila, e aindamais preferivelmente fenila.
As porções arila da invenção também podem ser orto substituí-das por dois substituintes os quais juntamente com os carbonos da porçãoarila formam um anel de 5 a 6 membros, saturado ou parcialmente insatura-do, fundido contendo um ou dois heteroátomos selecionados de O, S e N.Preferivelmente, o anel adicional é um anel de 5 a 6 membros contendo doisátomos de oxigênio. Exemplos de tais porções arila substituídas incluem,porém não são limitados a, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxinila, 2,3-diidro-benzofu-ranila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzo-piperidinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, bem comoaquelas especificamente ilustradas pelos exemplos inclusos abaixo.
"Arilóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é umaporção arila como definido aqui.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser empregadas alterna-damente, significam um radical -RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb éum grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como ben-zila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e similares são exemplos de ari-lalquila.
"Aralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R éuma porção aralquila como definido aqui.
"Arilalcoxialquila" significa uma porção da fórmula -alquileno-O-alquileno-arila.
"Carbamila significa um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R9 e Rh cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R1-R", onde R1é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrilo.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono-valente consistindo em anéis mono ou bicíclicos. Preferivelmente, os anéissão de três a sete membros. Cicloalquila pode opcionalmente ser substituídacom um ou mais substituintes, em que cada substituinte é independente-mente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, oudialquilamino, a menos que de outra maneira especificamente indicado.Exemplos de porções cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e similares, incluindoderivados parcialmente insaturados das mesmas.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R1-R", ondeR1 é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
"Guanidinila" como empregado aqui significa um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 8</formula>em que R, R1, R" e R'" cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aquiem que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com umsubstituinte independentemente selecionado do grupo consistindo em -ORa,-NRbRc, e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro de O a 2), com o entendi-mento de que o ponto de ligação do radical heteroalquila é através de umátomo de carbono, em que Ra é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, oucicloalquilalquila; Rb e Rc são independentemente um do outro hidrogênio,acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; e quando η for O, Rd será hi-drogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, e quando η for 1 ou 2, Rdserá alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilami-no, ou dialquilamino. Exemplos representativos incluem, porém não são limi-tados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1 -hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfo-nilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila,metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonilpropila, e similares.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a12 átomos de anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois,três ou quatro heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os átomosde anel restantes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligaçãoestá na porção de anel aromático contendo os heteroátomo(s). O anel deheteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem-plos de porções heteroarila incluem, porém não são limitados a, opcional-mente substituída imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxa-diazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, furanila, piridila, pirrolila,pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurilbenzimidazolila, ben-zooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopirani-la, indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila,quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridi-nila e similares, bem como aquelas especificamente ilustradas pelos exem-plos inclusos abaixo."Heteroarilóxi" significa uma porção da fórmula -OR1 em que Ré uma porção de heteroarila como definido aqui.
"Heteroarilalquila" e "Heteroaralquila", que podem ser emprega-das alternadamente, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquile-no e Rb é um grupo heteroarila como definido aqui.
"Heteroaralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em queR é uma porção heteroaralquila como definido aqui.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser empregados al-ternadamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Háloalquila" significa alquila como definido aqui em que um oumais hidrogênios foi substituído com o mesmo ou halogênio diferente. Halo-alquilas exemplares incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalquila(por exemplo, -CF3), e similares.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R éuma porção haloalquila como definido aqui. Exemplos de porções haloalcóxiincluem, porém não são limitados a, trifluorometóxi, triclorometóxi, -O-CH2CF3, e similares.
"Hidroxialquila" refere-se a um subgrupo de heteroalquila e refe-re-se em particular a uma porção alquila como definido aqui que é substituí-da com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, contan-to que o mesmo átomo de carbono não transporte mais do que um grupohidróxi. Exemplos representativos incluem, porém não são limitados a, hi-droximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila,2-hidróxi-1 -hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroxi-metil)-3-hidroxipropila.
"Hidroxialquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -C(O)-R', onde R1 é hidroxialquila como definido acima. Preferivelmente, a porçãohidroxialquila contém de um a seis átomos de carbono.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me-nos um átomo de anel é N, NH ou N-alquila e os átomos de anel restantesformam um grupo alquileno."Heterociclila" significa uma porção saturada ou parcialmenteinsaturada, monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um,dois, ou três ou quatro heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ouenxofre), com o entendimento de que o ponto de ligação está na porção sa-turada ou parcialmente saturada, heterocíclica. Preferivelmente, os anéissão de três a sete membros. O anel de heterociclila pode ser opcionalmentesubstituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem,porém não são limitados a, opcionalmente substituída piperidinila, piperazini-la, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imida-zolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila,quinuclidinila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, diidrofuri-la, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsul-fóxido, tiamorfolinilsulfona, diidroquinolinila, diidrisoquinolinila, tetraidroquino-linila, tetraidrisoquinolinila, e similares.
"Heterociclilalquila" significa um grupo -R-R1 em que R' é hetero-ciclila como definido aqui e R é alquileno.
"Imidazolinila" como empregado aqui significa um grupo da fór-mula:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 é hidrogênio ou alquila. Grupos imidazolinila podem ser opcio-nalmente substituídos como definido aqui.
"Imidazolinilalquila" significa um grupo -R-R' em que R1 é imida-zolinila como definido aqui e R é alquileno.
"Imidazolinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R" em que R"é imidazolinila como definido aqui, R' é amino, e R é alquileno. A porção a -mino de "imidazolinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substituída comalquila.
"Pirimidinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R" em que R" épirimidinila (preferivelmente pirimidin-2-ila), R' é amino, e R é alquileno. Aporção pirimidinila de "pirimidinilaminoalquila" pode ser opcionalmente subs-tituída como definido aqui, e a porção amino de "pirimidinilaminoalquila" po-de ser opcionalmente substituída com alquila.
"Tetraidropirimidinila" significa 1,4,5,6-tetraidropirimidinila, prefe-rivelmente 1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ila, e pode ser opcionalmente substitu-ída como definido aqui. "Tetraidropirimidinila" inclui 5,5-dimetil-1,4,5,6-tetraidropirimidin-2-ila.
"Tetraidropirimidinilaminoalquila" significa um grupo -R-R1-R" emque R" é tetraidropirimidinila, R1 é amino, e R é alquileno. A porção amino de"tetraidropirimidinilaminoalquila" pode ser opcionalmente substituída comalquila.
"Uréia" significa um grupo da fórmula:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que RG, Rh e Rl cada qual independentemente é hidrogênio ou alquila.
"Urealquila" significa um grupo R-R1 em que R1 é uréia e R é al-quileno.
"Opcionalmente substituída", quando empregado em associaçãocom "arila", "fenila", "heteroarila" ou "heterociclila", significa uma arila, fenila,heteroarila ou heterociclila que é opcionalmente substituída independente-mente com um a quatro substituintes, preferivelmente um ou dois substituin-tes selecionados de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hi-droxialquila, halo, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, monoalqui-lamino, dialquilamino, haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R éhidrogênio, alquila, fenila ou fenilalquila), -(CR1R11)n-COOR (onde η é um
número inteiro de 0 a 5, R1 e R" são independentemente hidrogênio ou alqui-la, e R é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalqui-la), ou -(CR1R11)n-CONRaRb (onde η é um número inteiro de O a 5, R' e R"são independentemente hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independen-temente um do outro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenilaou fenilalquila).
Preferivelmente, os substituintes incluem halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1 -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, onde cada de Rd1 Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6alquilae R9 é hidrogênio, C1-6alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi.
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio-nalmente associado com ele em química orgânica sintética, isto é, um átomoou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos degrupos de saída incluem, porém não são limitados a, halogênio, alcano- ouarilenossulfonilóxi, tais como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila,benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dihalofosfinoilóxi, benzilóxi opcional-mente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similares.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.As interações incluem, porém não são limitadas a, agonista, antagonista, esimilares, como definido aqui.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância subseqüentemente descrita pode porém não necessitar ocorrer, e quea descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exem-plos no quais não ocorre.
"Doença" e "Estado de doença" significam qualquer doença,condição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que osolvente é inerte sob as condições da reação sendo descritas em conjuntocom ele, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidrofura-no, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano,dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, meta-nol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e similares.A menos que especificado ao contrário, os solventes empregados nas rea-ções da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aquele que é útil napreparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, e nem biologicamente nem de outra maneira indesejável e inclui a-quele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como ser hu-mano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que pos-suem a atividade farmacológica desejada do composto origem. Tais saisincluem: sais de adição ácidos formados com ácidos inorgânicos tais comoácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfóri-co, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético,ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, áci-do etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoeptônico, ácido glucônico, á-cido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanos-sulfônico, ácido lático, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácidomandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenos-sulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico,ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e similares; ou sais formadosquando um próton acídico presente no composto origem ou é substituído porum íon de metal, por exemplo, um íon de metal de álcali, um íon alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou i-norgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina,N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similares. Bases inorgâni-cas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxidode potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos-sulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio,potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceu-ticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ouformas de cristal (polimorfas) como definido aqui, do mesmo sal de adiçãoácido.
Os termos "pró-fármaco" e "pró-fármaco", que podem ser em-pregados alternadamente aqui, referem-se a qualquer composto que liberaum fármaco origem ativo de acordo com a fórmula I in vivo quando tal pró-fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um com-posto de fórmula I são preparados por modificação de um ou mais grupo(s)funcionais presentes no composto de fórmula I de um tal modo que as modi-ficações possam ser clivadas in vivo para liberar o composto origem. Pró-fármacos incluem compostos de fórmula I em que um grupo sulfidrila, aminoou hidróxi em um composto de fórmula I é ligado a qualquer grupo que podeser clivado in vivo para regenerar o grupo sulfidrila, amino, ou hidroxila livre,respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limita-dos a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato, e benzoato),carbamatos (por exemplo, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionaishidróxi em compostos de fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo N-acetila), bases N-Mannich, bases Schiff e enaminonas de grupos funcionaisamino, oximas, acetais, cetais e enol ésteres de grupos funcionais aldeído ecetona em compostos de fórmula I, e similares, veja Bundegaard1 H. "Designof Prodrugs" pp. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985), e similares.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo queseletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional demodo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em outrosítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado comele em química sintética. Certos processos da mesma invenção contam comos grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reati-vos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção deamino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são empregados altemadamenteaqui e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger o átomode nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos.Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, porém não são Iimi-tados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbo-benzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e similares. Pessoas versadas na técnica saberãoescolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de re-sistir às seguintes reações.
"Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêmquantidades estoiquiométricas ou não estoiquiométricas de solvente. Algunscompostos têm uma tendência a capturar uma taxa molar fixa de moléculasde solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato.Se o solvente for água o solvato formado será um hidrato, quando o solventefor álcool, o solvato formado será um alcoolato. Hidratos são formados pelacombinação de uma ou mais' moléculas de água com uma das substânciasnas quais a água mantém seu estado molecular como H2O, tal combinaçãosendo capaz de formar um ou mais hidrato.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferossignifica qualquer membro da classe de mamíferos incluindo, porém não li-mitados a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés eoutras espécies de macacos e macacos; animais de fazenda tais como gadovacum, cavalos, ovelha, cabras, e porco; animais domésticos tais como coe-lhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais co-mo ratos, camundongos, e cobaias; e similares. Exemplos de não mamíferosincluem, porém não são limitados a, pássaros, e similares. O termo "indiví-duo" não denota uma idade ou sexo particular.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazendo com que os sin-tomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduoque pode estar exposto a ou predisposto ao estado de doença, porém aindanão experimentou ou apresentou sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi-mento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) abrandar o estado de doença, isto é, causar regressão tem-porária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratar", "contatar" e "reagir" quando referindo-se auma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais reagentessob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado.Deve ser apreciado que a reação que produz o produto indicado e/ou dese-jado pode não necessariamente resultar diretamente da combinação de doisreagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode existir um oumais intermediários que são produzidos na mistura que finalmente leva àformação do produto indicado e/ou desejado.Nomenclatura e Estruturas
Em geral, a nomenclatura empregada neste Pedido é baseadaem AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Instituto Beilsteinpara a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. Estruturas químicasmostradas aqui foram preparadas empregando-se ISIS® versão 2.2. Qual-quer valência aberta aparecendo em um átomo de carbono, oxigênio ou ni-trogênio nas estruturas anexas indica a presença de um átomo de hidrogê-nio. A seguir, o termo "cromano" ou "núcleo de cromano" é empregado para a fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
com a numeração de posições de anel como mostrado e o significado de Xcomo descrito abaixo.
A invenção fornece compostos da fórmula geral I:
<formula>formula see original document page 17</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um isômero ótico individual, umamistura racêmica ou não racêmica do mesmo,
em que:
m é de 0 a 2:
η é de 1 a 3;
ρ é de 0 a 3;
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
X é -C(O)- ou -CRaRb-,
em que:
Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
Rb é hidrogênio, C1-6 alquila ou hidróxi;R1 e R2 cada qual independentemente é:
hidrogênio;
C1-6alquila;
C1-6alcóxi-C1-6alquila;
hidróxi-Ci-6alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
ciano-C1-6 alquila;
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:
uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membros quecontém um ou dois nitrogênios e que é opcionalmente substituída com hi-droxila;
ciano-C1-6 alquila;
C3-8cicloalquila;
aril-C1-6 alquila; ou
-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é-C(O)-ou-SO2-;
r é O, 1 ou 2; e
Rh é:
C1-6 alquila;
C3 -β cicloalquila;
C1-6alcóxi;
ciano-C1-6 alquila;
halo-C1-6 alquila;
hidróxi;
amino;
NH-Ci-6alquilamino;
N,N-diC1-6 alquilamino;
hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;
arila;
aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N1 O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um grupo guanidinila ou um grupo amidinila;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alqui-la;
ou um de R3 e R4 juntamente com um de R1 e R2 e os átomosaos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
ou R3 e R4 juntos podem formar =NRc em que Rc é hidrogênioou C1-6alquila; e
cada R5 é independentemente halo, C1-6alquila, halo-C1-6alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6 alcóxi.
Deve-se entender que o escopo da mesma invenção abrangenão apenas os vários isômeros que podem existir, porém também as váriasmisturas de isômeros que podem ser formadas, Em particular, a invençãoabrange os isômeros óticos individuais. Além disso, o escopo da invençãotambém abrange solvatos, sais e pró-fármacos dos compostos objeto.
Em uma certa modalidade, a invenção fornece um composto defórmula I:
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em quem é de O a 2;η é de 1 a 3;ρ é de O a 3;
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
X é -C(O)- ou -CRaRb- em que Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila eRb é hidrogênio, C1-6 alquila ou hidróxi;
R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio, C1-6 alquila,C1-6alcóxi-C1-6alquila, ou hidróxi-C1-6 alquila;
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é C1-6alquilcarbonila, C3-8 cicloalquila, aril-C1-6 alquila, hidróxi, ou uma heteroarila
ou heterociclila de cinco ou seis membros que contém um ou dois nitrogênios;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contém
um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um grupo guanidinila, um grupo amidinila, um grupo carbamila, ou um grupo uréia;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6alquila;
ou um de R3 e R4 juntamente com um de R1 e R2 e os átomosaos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;
ou R3 e R4 juntos podem formar =NRc em que Rc é hidrogênioou C1-6 alquila; e
cada R5 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila,
hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi.
Em uma certa modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, um isômero ótico individual, umamistura racêmica ou não racêmica do mesmo, em que:
m é de 0 a 2:η é de 1 a 3;ρ é de 0 a 3;
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
X é -C(O)- ou -CRaRb-,
em que:
Ra é hidrogênio ou C1-6alquila; e
Rb é hidrogênio, C1-6alquila ou hidróxi;
R1 e R2 cada qual independentemente é:
hidrogênio;
C1-6 alquila;
hidróxi-C1-6 alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
ciano-C1-6 alquila
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:
ciano-C1-6 alquila;
aril-C1-6 alquila; ou
-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é -C(O)- ou -SO2-;
r é O1 1 ou 2; e
Rh é:
C1-6 alquila;
C3-8 cicloalquila;
C1-6 alcóxi;ciano-C1-6 alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;amino;
NH-C1-6alquilamino;N,N-diC1-6 alquilamirio;hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;
arila;
aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila;
R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alqui-la;
cada R5 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou Ci-6alcóxi.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, R5 é -C(=0)-NReRf, emque Re e Rf são independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, "arila" no contexto de por-ções R1, R2 e Rh, em particular no contexto de aril-C1-6 alquila, arila ou aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila denota fenila e naftila, em particular fenila.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é fenila opcionalmentesubstituída.
Em certas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituídapor um a quatro resíduos R61 em que
cada R6 é independentemente halo, C1-6alquila, halo-C1-6 alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1 -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi;
Em certas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituídapor halo.
Em certas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituídapor flúor.
Em certas modalidades de fórmula I, ρ é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula I, ρ é 0.
Em certas modalidades de fórmula I1 X é -CRaRb-.
Em certas modalidades de fórmula I, Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, X é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 2.
Em certas modalidades de fórmula I, m é O ou 2.
Em certas modalidades de fórmula I, m é 2.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila opcional-mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, Ar é heteroarila seleciona-da de tienila, furanila, piridinila e pirimidinila, cada qual opcionalmente substi-tuída.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três,quatro, cinco ou seis membros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula I, R3 e R4 juntos formam=NRc em que Rc é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, um de R1 e R2 é hidrogênioou C1-Galquila e o outro é C1-6 alquilcarbonila, C3-e cicloalquila, aril-C1-6 alqui-la, hidróxi, ou uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membros quecontém um ou dois nitrogênios.Em certas modalidades de fórmula I, um de R3 e R4 juntamentecom um de R1 e R2 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anelheterocíclico de cinco ou seis membros.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila, um grupoamidinila, um grupo carbamila, ou um grupo uréia.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila ou um gru-po amidinila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que inclui um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de trêsmembros.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de quatromembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cincomembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de seismembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou C1-6 al-quila e R2 é -(CH2)r-Y-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou C1-6al-quila e R2 é -CH2-C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou C1-6al-quila e R2 é -C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou Ci-6al-quila e R2 é -CH2-SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula I, R1 é hidrogênio ou Ci.6al-quila e R2 é -SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1 e R3 e R4 são hidro-gênio.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, e R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C^6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila, e X é-CRaRb-.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila, X é -CRaRb-, e Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C-i-6alquila, X é -CRaRb-, Ra e Rb são hidrogênio, e ρ é O ou 1.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila, X é -CRaRb-, Ra e Rb são hidrogênio, ρ é O ou 1, e m é 2.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, X é -CRaRb-, Ra e Rb são hidrogênio, ρ é O ou 1, m é 2, e Ar é fenila opcionalmen-te substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, e Ra e Rbsão hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou Cve alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, e Y é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula I, η é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-C(O)-, e r é 1-
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-C(O)-, r é 1, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6alcó-xi, halo-C-1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6alquilamino, e Aré fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou Cm alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X è-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-C(O)-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-C(O)-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C-|.6alcó-xi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino, e Aré fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou Cm alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, e Y é-SO2-.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-SO2-, e r é 1-
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou Cv6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-SO2-, r é 1, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6alcóxi,halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino, e Ar éfenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-SO2-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula I, n é 1, R3 e R4 são hidrogê-nio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', X é-CRaRb-, Ra e Rbsão hidrogênio, Y é-SO2-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6alcóxi,halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diCi-6 alquilamino, e Ar éfenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da invenção, Ar-S(O)m- está na posição7 do núcleo de cromano. Estas modalidades são representadas pelos com-postos que são de fórmula II:
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que η, ρ, X, Ar, R1, R21 R3, R4 e R5 são como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula II, η é 1.Em certas modalidades de fórmula II, R3 e R4 são hidrogênio.Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é:
hidrogênio;C1-6 alquila;hidróxi-C1-6 alquila;-CH2-C(O)-OCH3;-CH2-C(O)-NH-CH3; oudano-C1-6 alquila
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:Ciano-C1-G alquila;aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é -C(O)- ou -SO2-;r é O, 1 ou 2; eRh é:
C1-6 alquila;C3-8Cidoalquila;C1-6 alcóxi;ciano-C1-6 alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;
amino;
NH-C1-6alquilamino;
N,N-diC1-6 alquilamino;
hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;
arila;
aril-C1-6 alquila; ou
aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
Preferivelmente, "arila" no contexto de porções R1, R2 e Rh, istoé, no contexto de aril-C1-6 alquila, arila ou aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila, denotafenila e naftila, em particular fenila.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila opcionalmentesubstituída por um a quatro resíduos R6, em que
cada R6 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NRe Rf, -SRd, -C(=0)-Rg, ondecada de Rd1 Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi;
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é fenila opcionalmentesubstituída por halo.
Em certas modalidades, Ar é fenila opcionalmente substituída por flúor.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula II, ρ é 0.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -CRaRb-.Em certas modalidades de fórmula II, Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, X é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 2.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é heteroarila opcional-mente substituída.
Em certas modalidades de fórmula II, Ar é heteroarila seleciona-da de tienila, furanila, piridinila e pirimidinila, cada qual opcionalmente substi-tuída.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico detrês, quatro, cinco ou seis membros que é opcionalmente substituído comhidroxila.
Em certas modalidades de fórmula II, R3 e R4 juntos formam=NRc em que Rc é hidrogênio ou C1-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, um de R1 e R2 é hidrogê-nio ou C1-6 alquila e o outro é C1-6 alquilcarbonila, C3-8 cicloalquila, aril-C1-6alquila, hidróxi, ou uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membrosque contém um ou dois nitrogênios.
Em certas modalidades de fórmula II, um de R3 e R4 juntamentecom um de R1 e R2 e os átomos aos quais eles são ligados formam um anelheterocíclico de cinco ou seis membros.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila, um grupoamidinila, um grupo carbamila, ou um grupo uréia.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila ou um gru-po amidinila.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que inclui um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de trêsmembros.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de quatromembros.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cincomembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de seismembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1 e R3 e R4 são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, e R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou Ci-6alquila.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é-(CH2)r-Y-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é -CH2-C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é-C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é hidrogênio ou C1-625 alquila e R2 é -CH2-SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula II, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é -SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, eX é -CRaRb-.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, Xé -CRaRb-, e Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, Xé -CRaRb-, Ra e Rb são hidrogênio, e ρ é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, Xé -CRaRb-, Ra e Rb são hidrogênio, ρ é 0 ou 1, e Ar é fenila opcionalmentesubstituída.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, e Ra eRb são hidrogênio.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, e Y é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -C(O)-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -C(O)-, r é 1, Rh é C1-6 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-6alcóxi, halo-Ci-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino,e Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -C(O)-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -C(O)-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3-e cicloalquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino,e Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, e Y é -SO2-.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -SO2-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou Cv6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -SO2-, r é 1, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C-i-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino,e Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -SO2-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula II, η é 1, R3 e R4 são hidro-gênio, R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', X é -CRaRb-, Ra eRb são hidrogênio, Y é -SO2-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3.8 cicloalquila, C1-6alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-Cv6 alquilamino ou N,N-diC-i-6 alquilamino,e Ar é fenila opcionalmente substituída.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula III:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
q é de O a 4;
cada R6 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9,onde cada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alquila eR9 é hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6 alcóxi; e
p, R11 R2, R5 e R6 são como definidos aqui.Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é:hidrogênio;
C1-6 alquila;
hidróxi-C1-6 alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
ciano-C1-6 alquila
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:ciano-C1-6 alquila;
aril-Ci-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é -C(O)- ou -SO2-;
r é O, 1 ou 2; e
Rh é:
C1-6 alquila;
C3 -8 cicloalquila;
C1-6alcóxi;
ciano-C1-6 alquila;
halo-C1-6 alquila;
hidróxi;
amino;
NH-C1-6alquilamino;
N,N-diC1-6 alquilamino;
hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;arila;
aril-C1-6 alquila; ou
aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
Preferivelmente1 "arila" no contexto de porções R1, R2 e Rh1 istoé, no contexto de aril-C1-6alquila, arila ou aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila, denotafenila e naftila, em particular fenila.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula III, ρ é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula III, ρ é 0.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três,quatro, cinco ou seis membros.
Em certas modalidades de fórmula III, um de R1 e R2 é hidrogê-nio ou C1-6 alquila e o outro é C1-6 alquilcarbonila, C3-e cicloalquila, aril-C1-6alquila, hidróxi, ou uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membrosque contém um ou dois nitrogênios.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila, um grupoamidinila, um grupo carbamila, ou um grupo uréia.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de três asete membros que inclui um heteroátomo adicional selecionado de Ν, O e S.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de trêsmembros.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de quatromembros.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de cincomembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de seismembros que é opcionalmente substituído com hidroxila.
Em certas modalidades de fórmula III, q é 0 ou 1 e R7 é halo.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio e R2 émetila.
Em certas modalidades de fórmula III, ρ é 0 ou 1, q é 0 ou 1, R5e R6 são halo, R1 é hidrogênio e R2 é metila.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 juntamente com onitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guanidinila ou um gru-po amidinila.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é -(CH2)r-Y-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou Ci-6alquila e R2 é -CH2-C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou Ci-6alquila e R2 é -C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é -CH2-SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila e R2 é -SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e ρ é O ou 1.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou C-i-6 alquila, ρ é O ou 1, e R6 é halo.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, e R2 é -(CH2)r-Y-Rh.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', e Y é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula III1 R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é 1, e Rh é Cv6 alquila, Cs-scicloalqui-la, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é 1, Rh é C3-8 alquila, C3-8cicloalquila,C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquila-mino, ρ é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula III, η é 1, R1 é hidrogênio ouC1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é O, e Rh é C1-6 alquila, C3-8 ciclo-alquila, Cm alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3-8cicloalquila,C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquila-mino, ρ é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', e Y é-SO2-.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, r é 1, e Rh é C1-6alquila, C3-8 cicloalqui-la, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, r é 1, Rh é C1-6 alquila, C3-8cicloalquila,C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquila-mino, ρ é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, r é O, e Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalqui-la, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6alqui-lamino.
Em certas modalidades de fórmula III, R1 é hidrogênio ou C1-6alquila, R^2 é -(CH^2)r-Y-R^h', Y é -SO2-, r é O, Rh é C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila,C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquila-mino, ρ é 0 ou 1, q é O ou 1, e R^5 e R^6 são halo.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula IV:
em que p, q, R^1, R^2, R^5 e R^6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula IV, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é:
hidrogênio;
C1-6 alquila;
hidróxi-C1-6 alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
ciano-C1-6 alquila
ou um de R^1 e R^2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:
ciano-C1-6 alquila;
aril-C1-6 alquila; ou
-(CH2)r-Y-R^h',
em que:
Y é -C(O)- ou -SO2-;
r é 0, 1 ou 2; e
R^h é:
C1-6 alquila;
C3-8 cicloalquila;
C1-6 alcóxi;ciano-C1-6alquila;
halo-C1-6 alquila;
hidróxi;
amino;
NH-C1-6alquilamino;
N,N-diC1-6 alquilamino;
hidróxi-C1-6alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;
arila;
aril-C1-6 alquila; ou
aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
Preferivelmentel "arila" no contexto de porções R1, R2 e Rh, istoé, no contexto de aril-C1-6 alquila, arila ou aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila, denotafenila e naftila, em particular fenila.
Em certas modalidades de fórmula IV, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila.
Em certas modalidades de fórmula IV, ρ é O ou 1.
Em certas modalidades de fórmula IV, ρ é 0.
Em certas modalidades de fórmula IV, q é 0 ou 1 e R6 é halo.
Em certas modalidades de fórmula IV, R1 é hidrogênio e R2 émetila.
Em certas modalidades de fórmula IV, ρ é 0, q é 0 ou 1, R6 éhalo, R1 é hidrogênio e R2 é metila.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula V:
<formula>formula see original document page 38</formula>em que ρ, q, R11 R21 R5 e R6 são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula V, ρ é 0 ou 1.
Em certas modalidades de fórmula V, ρ é 0.
Em certas modalidades de fórmula V, q é 0 ou 1 e R6 é halo.
Em certas modalidades de fórmula V, R1 e R2 cada qual inde-pendentemente é:
hidrogênio;
C1-6alquila;
hidróxi-C1-6 alquila;
-CH2-C(O)-OCH3;
-CH2-C(O)-NH-CH3; ou
Ciano-C1-6alquila
ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:ciano-C1-6 alquila;
aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',
em que:
Y é -C(O)- ou -SO2-;
r é O, 1 ou 2; e
Rh é:
C-6 alquila;
C3 -ecicloalquila;
C1-6alcóxi;
ciano-C1-6 alquila;
halo-C1-6 alquila;
hidróxi;
amino;
NH-C1-6alquilamino;
N,N-diC1-6 alquilamino;
hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;arila;
aril-C1-6 alquila; ou39
aril-Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila;
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
Preferivelmente, "arila" no contexto de porções R11 R2 e Rh, istoé, no contexto de aril-C1-6 alquila, arila ou aril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila, denotafenila e naftila, em particular fenila.
Em certas modalidades de fórmula V, R1 é hidrogênio e R2 émetila.
Em certas modalidades de fórmula V, ρ é 0, q é 0 ou 1, R5 e R6são halo, R1 é hidrogênio e R2 é metila.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 e R2 jun-tamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo guani-dinila ou um grupo amidinila.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6alquila e R2 é -(CH2)r-Y-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6alquila e R2 é -CH2-C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila e R2 é -C(O)-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Cl-6 alquila e R2 é -CH2-SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila e R2 é -SO2-Rh'.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 e R2 ca-da qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, e ρ é O ou 1.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 e R2 ca-da qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alquila, ρ é O ou 1, e R6 éhalo.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6alquila, e R2 é -(CH2)r-Y-Rh.Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', e Y é -C(O)-.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é 1, e Rh é Cm alquila,C3-S cicloalquila, C-i-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, amino, N-Cv6 alquilamino ouN,N-diCi-6 alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é 1, Rh é Ci_6 alquila,C3.8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C-|.6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ouN,N-diCi-6 alquilamino, ρ é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, η é 1, R1 éhidrogênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é O, e Rh é Cmalquila, C3-e cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-Cm alquila, amino, N-C1-6 alquila-mino ou N,N-diC-i-6 alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1^ alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -C(O)-, r é O, Rh é C1^ alquila,C3.8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alquila, amino, N-Ci-6 alquilamino ouN,N-diCi-6 alquilamino, ρ é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Cm alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', e Y é -SO2-.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou Ci-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, e r é 1.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, r é 1, e Rh é Cm alquila,C3-8 cicloalquila, Ci-6 alcóxi, halo-C-|.6 alquila, amino, N-Ci-6 alquilamino ouN,N-diCi-6 alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila, R2 é -(CH2)r-Y-Rh', Y é -SO2-, r é 1, Rh é C1-Galquila, C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N1N-diC1-ß alquilamino, ? é 0 ou 1, q é 0 ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', Y é-SO2-, e r é 0.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6 alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh;, Y é-SO2-, r é O, e Rh é C1-6 alquila,C3-8 cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ouN,N-diC1-6 alquilamino.
Em certas modalidades de fórmula IV ou fórmula V, R1 é hidro-gênio ou C1-6alquila, R2 é-(CH2)r-Y-Rh', Y é-SO2-, ré O, Rh é C1-6alquila, C3-ß cicloalquila, C1-6 alcóxi, halo-C1-6 alquila, amino, N-C1-6 alquilamino ou N,N-diC1-6 alquilamino, ? é O ou 1, q é O ou 1, e R5 e R6 são halo.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula VI:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
p e q cada qual independentemente é de O a 2;r é O ou 1;Y é-C(O)-ou-SO2-;R1 é hidrogênio ou C1-6alquila; eR5, R6 e Rh são como definidos aqui.Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula VII:
<formula>formula see original document page 42</formula>
em que:
p e q cada qual independentemente é de O a 2;R1 é hidrogênio ou C1-6 alquila; e
r, Y1 R5, R6 e Rh são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula VIII:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que:
R7 é:
hidrogênio;
C1-6 alquila;
C3-8 cicloalquilahetero-C1-6 alquila;
halo-Ci-6 alquila; ou
-(CH2)r-Y-Rh'; e
p, q, r, Y, R5, R6 e Rh são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula IX:
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que:
R7 E:
hidrogênio;
C1-6 alquila;
C3 -8 cicloalquila
hetero-C1-6 alquila;
halo-Ci-6 alquila; ou
-(CH2)r-Y-Rh'; e
p, q, r, Y, R5, R6 e Rh são como definidos aqui.
Em certas modalidades da invenção, os compostos são de fór-mula IX:
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que:
R7 é:
hidrogênio;
C1-6alquila;
C3-8 cicloalquila
hetero-C1-6alquila;
halo-C1-6alquila; ou
-(CH2)r-Y-Rh'; e
p, q, r, Y, R5, R6 e Rh são como definidos aqui.
Em certas modalidades de fórmula IX ou fórmula X, R7 é hidro-gênio ou C1-6 alquila.
Onde qualquer um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re,Rf Rg ou Rh é alquila ou contém uma porção alquila, tal alquila é preferivel-mente alquila inferior, isto é, C1-C6 alquila, e mais preferivelmente C1-C4 alquila.
Em qualquer uma das modalidades de fórmula IV e fórmula IV,quando R1 ou R2 for C1-6 alquila, ele será preferivelmente metila.
Compostos representativos de acordo com os métodos da invenção são mostrados na Tabela 1.<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>Síntese
Compostos da presente invenção podem ser preparados poruma variedade de métodos representados nos esquemas de reação sintéti-cos ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes empregados na preparaçãodos mesmos compostos geralmente são ou disponibilizados pelos fornece-dores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados pormétodos conhecidos por aqueles versados na técnica seguindo os procedi-mentos mencionados nas referências tais como Fieser and Fieser's Rea-gents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989,Volumes 1 -5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York,1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintéticos são me-ramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presen-te invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemasde reação sintéticos podem ser feitas e serão sugeridas a alguém versadona técnica tendo referido à descrição contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintéticos podem ser isolados e purificados se desejado empregan-do-se técnicas convencionais, incluindo porém não limitadas a, filtração, des-tilação, cristalização, cromatografia, e similares. Tais materiais podem sercaracterizados empregando-se métodos convencionais, incluindo constantesfísicas e dados espectrais.
A menos que especificado ao contrário, as reações descritasaqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte em pressãoatmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78 (C acerca de 150 (C, mais preferivelmente de cerca de 0 (C a cerca de 125 (C, emais preferivelmente e convenientemente em torno da temperatura local (ouambiente), por exemplo, cerca de 20 (C.
Geralmente, os compostos de acordo com a invenção podemser sintetizados em um processo compreendendo as seguintes etapas:em uma primeira etapa, um composto de fórmula (XI)<formula>formula see original document page 58</formula>
é reagido com um composto de fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 58</formula>
para fornecer um composto de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 58</formula>
que é opcionalmente oxidado para fornecer um composto de fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 58</formula>
que é opcionalmente reduzido para fornecer um composto de fórmula (Ic) ou(Id)
<formula>formula see original document page 58</formula>
ou em que o composto Ib é submetido à reação Grignard para fornecer umcomposto de fórmula (Ie)<formula>formula see original document page 59</formula>
em que Ar, R1 a R5, Ra, m, η e ρ são como definidos acima.
A seguir, a síntese é descrita em maiores detalhes:
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizávelpara preparar compostos da invenção, em que n, p, Ar, R1, R2, R3, R4 e R5são como definidos aqui.
ESQUEMA A
<formula>formula see original document page 59</formula>
Na Etapa 1 do Esquema A, o composto ariltiol a é reagido comacetil fluorofenol b na presença de base suave tal como carbonato de potás-sio, para fornecer um composto arilsulfanil fenol ç. O composto ç é em se-guida tratado com aldeído de amino d na Etapa 2 para fornecer arilsulfanilcromanona e. Na Etapa 3 o grupo sulfanila de composto e é oxidado paraproduzir o arilsulfonil cromanona f. O composto f pode submeter-se à redu-ção na Etapa 4 para converter o grupo carbonila de composto f em um grupometileno e desse modo fornecer um composto arilsulfonil cromano g. A re-dução de etapa 4 pode ser realizada, por exemplo, por hidrogenação na pre-sença de catalisador Pd(OH)2 sob condições acídicas. Alternativamente, se-guindo a etapa 5 sob diferentes condições de redução tal como hidrogena-ção na presença de Pd/C, um composto hidroxicromano h pode ser obtido.
Em ainda outra alternativa, uma reação Grignard pode ser realizada na Eta-pa 6 com reagente Grignard de alquila RaMgX (Ra é alquila e X é halo), parafornecer o composto i. Os compostos g, h, e ] são compostos de fórmula Ide acordo com a invenção.
Muitas variações são possíveis no procedimento do Esquema A.
Por exemplo, um de R1 e R2 pode ser um grupo de proteção que é removidoseguindo a etapa 4, 5 ou 6. Outra reação do grupo -NR1R2 pode ser realiza-da após a etapa 4, 5 ou 6. A oxidação de etapa 3 pode ser omitida para for-necer os compostos onde m é O, ou condições de oxidação podem ser vari-adas para fornecer os compostos onde m é 1.
O Esquema B abaixo ilustra outro procedimento sintético quepode ser empregado na preparação de compostos da invenção, em que es-tereoquímica específica pode ser fornecida no produto final. As variáveis p,Ar, R1, R2 e R5 são como definidas aqui.ESQUEMA B
Na Etapa 1 do Esquema B, arilsulfinato de sódio i e fluoroben-zaldeído k são reagidos para formar benzaldeído de arilsulfonila m. O com-posto m é tratado na Etapa 2 com acetato de trifenilfosfoanilidina de metilapara fornecer o composto cinamato n. Na Etapa 3 cinamato η é tratado comhidrogênio na presença de dióxido de platina para fornecer o composto pro-pionato de arila correspondente o. Propionato o submete-se à redução naEtapa 4 por tratamento com hidreto de alumínio de diisobutila ou agente deredução de hidreto similar para fornecer o composto aldeído q. Na Etapa 5aldeído β é reagido com cloreto de magnésio de trimetilsililmetila para forne-cer o composto trimetilsilila g. Na Etapa 6 o composto g é tratado com etera-to de trifluoreto de boro para fornecer o composto butenila r.
Na Etapa 7 o composto r submete-se a uma reação de oxidaçãoenantioseletiva na presença de osmato de potássio para produzir o compos-to diol s quando a reação de etapa 7 for realizada na presença de hidroqui-nidina(antraquinona-1,4-dil) éter, um estereoisômero específico do centroquiral indicado pelo asterisco é obtido. Realizar a oxidação de etapa 7 napresença de hidroquinina(antraquinona-1,4-dil) éter produz o outro estereoi-sômero, como mostrado nos Exemplos abaixo.
Na Etapa 8, um fechamento de anel é realizado por tratamentode diol s com diacetato de paládio na presença de 2[P(t-Bu)2]-1,1 -binaftila,para fornecer o composto cromano t. Cromano t é tratado com cloreto detosila para formar tosilato de cromano u na Etapa 9. Na Etapa 10, tosilato ué reagido com amina ν para fornecer cromano w, que é um composto defórmula I de acordo com a invenção.
Muitas variações no procedimento do Esquema B são possíveis.Em uma tal variação, cloreto de tosila na Etapa 9 é substituído com azida desódio para formar o composto azido correspondente, que pode em seguidaser reduzido para fornecer o composto w em que R1 e R2 são hidrogênio.
Onde R1 e R2 são hidrogênio, a funcionalidade amino dos com-postos da invenção pode ser submetida a várias reações para fornecer mo·noalquilamino, dialquilamino, amidinila, guanidinila, imidazolinila, imidazolini-lamino, sulfonamida, carboxamida, uréia, carbamato e outras funcionalida-des como mostrado no Esquema C.
ESQUEMA C
<formula>formula see original document page 62</formula>
No Esquema C, o composto arilsulfonil cromano g pode ser pro-tegido, submetido à metilação sob condições de redução, e em seguida des-protegido para fornecer o composto metilamino χ. O composto χ pode emseguida ser submetido a outra alquilação (não mostrada) para fornecer odimetilamino correspondente ou outro composto dialquilamino.
O Composto a pode também ser reagido com cloridrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina na presença de catalisador de amina sob condiçõesde solvente aprótico polar para fornecer o composto guanidina y. Alternati-vamente, o composto fl pode ser reagido com dimetil acetal de dimetilfor-mamida para produzir o composto formamidina z. Como ainda outra alterna-tiva, o composto a pode ser tratado com 2-metilsulfanil-4,5-diidro-1 H-imidazol para fornecer o composto imidazolinilamino aa. Em ainda outra al-ternativa, o composto g pode ser reagido com imidato de etila (éster etílicode ácido acetimídico) para fornecer o composto acetamidina bb. Em aindaoutras alternativas, o composto g pode ser tratado com um cloreto de sulfo-nila para fornecer o composto sulfonamida çç, ou pode ser tratado com umcloreto de acila para fornecer o composto dd.
Detalhes específicos para produção de compostos da invençãosão descritos na seção de Exemplos abaixo.
Utilidade
Os compostos da invenção têm afinidade seletiva para recepto-res 5-HT, incluindo o receptor S-HT6 ou 5-HT2a. ou ambos, e como tal sãosupostos ser úteis no tratamento de certos distúrbios do CNS tais como do-ença de Parkinson, doença de Huntington, ansiedade, depressão, depressãomaníaca, psicose, epilepsia, distúrbios obsessivos compulsivos, distúrbiosdo humor, hemicrânia, doença de Alzheimer (realce de memória cognitiva),distúrbios do sono, distúrbios de alimentação tais como anorexia, bulimia, eobesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbio de hiperatividade de déficitde atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), abstinência deabuso de droga tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepínicos,esquizofrenia, e também distúrbios associados com trauma espinhal e/oudano de cabeça tais como hidrocéfalo. Tais compostos são também supos-tos ser de uso no tratamento de certos distúrbios Gl (gastrointestinais) taldistúrbio do intestino funcional e síndrome do intestino irritável.
Teste
A farmacologia dos compostos da mesma invenção foi determi-nada por procedimentos reconhecidos na técnica. As técnicas in vitro paradeterminar as afinidades de compostos teste no receptor 5-HT6 e no recep-tor 5-ΗΤ2Α em ensaios de ligação de radioligante e funcionais são descritasabaixo.
Administração e Composição Farmacêutica
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendopelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual,mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal farmaceuticamen-te aceitável ou solvato do mesmo, juntamente com pelo menos um veículofarmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuti-cos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administradosem uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modosde administração aceitos para agentes que servem utilidades similares.Faixas de dosagem adequadas são tipicamente 1-500 mg diariamente,preferivelmente 1-100 mg diariamente, e mais preferivelmente 1-30 mgdiariamente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidadeda doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potên-cia do composto usado, a rotina e forma de administração, a indicaçãopara a qual a administração é direcionada, e as preferências e experiên-cia do prático médico envolvido. Alguém versado na técnica de trata- mento de tais doenças será capaz, sem experiência indevida e em con-fiança no conhecimento pessoal e na descrição do mesmo Pedido, deaveriguar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos dapresente invenção para uma determinada doença.
Compostos da invenção podem ser administrados como formu- lações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral(incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou pa-renteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intra-venosa) ou em uma forma adequada para administração por inalação ouinsuflação. A maneira de administração preferida é geralmente oral empre- gando-se um regime de dosagem diário conveniente que pode ser ajustadode acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntamente com umou mais adjuvantes, veículos, ou diluentes convencionais, podem ser em-pregados na forma de composições farmacêuticas e dosagens únicas. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem única podem ser compre-endidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, comou sem princípios ou compostos ativos adicionais, e as formas de dosagemúnica podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingredienteativo comensurado com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empre-gada. As composições farmacêuticas podem ser empregadas como sólidos,tais como comprimidos ou cápsulas carregadas, semi-sólidos, pós, formula-ções de liberação sustentada, ou líquidos tais como soluções, suspensões,emulsões, elixires, ou cápsulas carregadas para uso oral; ou na forma desupositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluçõesinjetáveis estéries para uso parenteral. Formulações contendo cerca de um(1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 acerca de cem (100) miligramas, por comprimido, são da mesma maneira for-mas de dosagem única representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am-pla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composiçõesfarmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto oucompostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos como o componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitá-veis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações em forma sólida incluempós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sachês, supositórios, e grânulos disper-sáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podemtambém agir como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrifi-cantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes desinte-grantes de comprimido, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo ge-ralmente é um sólido bem dividido que é uma mistura com o componenteativo bem dividido. Em comprimidos, o componente ativo geralmente é mis-turado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em propor-ções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós ecomprimidos preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta(70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, porém nãosão limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açú-car, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau,e similares. O termo "preparação" destina-se a incluir a formulação do com-posto ativo com material encapsulante como veículo, fornecendo uma cáp-sula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por umveículo, que está em associação com ele. Similarmente, sachês e losangossão incluídos. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, sachês, e losangos po-dem ser como formas sólidas adequadas para administração oral.
Outras formas adequadas para administração oral incluem pre-parações de forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações de forma sólida que são pre-tendidas ser convertidas concisamente antes do uso em preparações deforma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo,em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifi-cantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia.Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ati-vo em água e adicionando-se agentes colorantes, aromatizantes, estabili-zantes, e espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser prepa-radas por dispersão do componente ativo bem dividido em água com materi-al viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose,carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conheci-dos. Preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões, e emul-sões, e podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aro-matizantes, estabilizantes, tamponantes, adoçantes artificiais e naturais, dis-persants, espessantes, solubilizantes, e similares.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção em bolo ouinfusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose única emampolas, seringas pré-carregadas, infusão de volume pequeno ou recipien-tes de múltiplas doses com um preservativo adicionado. As composiçõespodem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veí-culos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno glicol aquo-so. Exemplos de veículos oleosos ou não aquosos, diluentes, solventes ouveículos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exem-pio, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato deetila), e podem conter agentes formulatórios tais como agentes preservan-tes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou disper-santes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obti-do por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de soluçãopara constituição antes do uso com um veículo adequado, por exemplo, á-gua livre de pirogênio, estéril.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como umemplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem, por exemplo, ser for-mulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espes-santes e/ou gelificantes adequados. Loções podem ser formuladas com umabase aquosa ou oleosa e em geral também conterão um ou mais agentesemulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes desuspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formulaçãos ade- quadas para administração tópica na boca incluem losangos compreenden-do agentes ativos em uma base aromatizada, habitualmente sacarose e a-cácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em umabase inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-sépticos bucais compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquidoadequado.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração como supositórios. Uma cera de fusão baixa, tal como uma misturade glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida e ocomponente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação.
A mistura homogênea fundida é em seguida vertida em moldes de tamanhoconveniente, deixada resfriar, e solidificar-se.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou s-prays contendo além do ingrediente ativo tais veículos como são conhecidosna técnica serem apropriados.
Os compostos objeto podem ser formulados para administraçãonasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidadenasal por métodos convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipetaou spray. As formulações podem ser fornecidas em uma forma única ou demúltiplas doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, este pode serobtido pelo paciente administrando um volume pré-determinado, apropriadoda solução ou suspensão. No caso de um spray, este pode ser obtido porexemplo por meio de uma bomba em spray atomizante de medição.
Os compostos da invenção podem ser formulados para adminis-tração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo adminis-tração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícula pe-queno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tama-nho de partícula pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica, porexemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em um pacotepressurizado com um propelente adequado tal como um clorofluorocarbono(CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou dicloro-tetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossolpode convenientemente também conter um tensoativo tal como lecitina. Adose de fármaco pode ser controlada por uma válvula dosada. Alternativa-mente os ingredientes ativos podem ser fornecidos em uma forma de um póseco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base em pó a-dequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipro-pilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó formará um gelna cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma dedose única por exemplo em cápsulas ou cartuchos de por exemplo, gelatinaou pacotes de empola dos quais o pó pode ser administrado por meio de uminalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos adaptados para administração de liberação susten-tada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição defármaco transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de distribuição sãovantajosos quando liberação sustentada do composto é necessária e quan-do a concordância do paciente com um regime de tratamento é crucial.Compostos em sistemas de distribuição transdérmica são freqüentementeligados a um suporte sólido adesivo de pele. O composto de interesse podetambém ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, A-zone (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberaçãosustentada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por ci-rurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto emuma membrana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicone, ou umpolímero biodegradável, por exemplo, ácido polilático.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formasde dosagem única. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses úni-cas contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma dedosagem única pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendoquantidades separadas de preparação, tais como comprimidos empacota-dos, cápsulas, e pós em frasconetes ou ampolas. Além disso, a forma dedosagem única pode ser uma cápsula, comprimido, sachê, ou losango pro-priamente dito, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um dosmesmos em forma empacotada.
Outros veículos farmacêuticos adequados e suas formulaçõessão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19- edição, Easton,Pennsilvania. Formulações farmacêuticas representativas contendo umcomposto da presente invenção são descritas abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são fornecidos para per-mitir àqueles versados na técnica mais claramente entenderem e praticarema presente invenção. Eles não devem ser considerados como Iimitantes doescopo da invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e represen-tativos da mesma. As seguintes abreviações podem ser empregadas nos
Exemplos.
ABREVIAÇÕES
DCM diclorometano/ cloreto de metileno
DMF N,N-dimetilformamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
tBuOH terc-butanol
gc cromatografia de gás
HMPA hexametilfosforamida
hplc cromatografia líquida de desempenho elevado
mCPBA ácido m-cloroperbenzóico
MeCN acetonitrila
MeOH metanol
NMP N-metil pirrolidinona
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
LDA diisopropilamina de lítio
TLC cromatografia de camada fina
LAH hidreto de alumínio de lítio
Exemplo 1
7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ona
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no EsquemaD abaixo.ESQUEMA D
<formula>formula see original document page 71</formula>
Etapa 1
1-(2-Hidróxi-4-fenilsulfanil-fenil)-etanona
A uma solução de 4-flúor-2-hidroxiacetofenona (3,083 g, 20mmols) em NMP (50 mL) foram adicionados tiofenol (2,054 ml, 20 mmols) eK2CO3 (8,293 g, 60 mmols). A reação foi aquecida a 110°C durante a noite.Sob resfriamento a mistura foi vertida em água, acidificada por adição deHCI (diluído) e extraída com Et2O. Os extratos orgânicos combinados foramlavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentra-dos em vácuo para fornecer 1-(2-hidróxi-4-fenilsulfanil-fenil)-etanona (4,980g de óleo) que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2
Ester terc-butílico de ácido metil-(4-oxo-7-fenilsulfanil-cromano-2-ilmetil)-carbâmico
A uma solução de 1-(2-hidróxi-4-fenilsulfanil-fenil)-etanona (244mg, 1 mmol) e éster terc-butílico de ácido metil-(2-oxo-etil)-carbâmico (259mg, 1,5 mmol) (Tetrahedron 58, 2002, 1719-37) em tolueno (25 mL) foi adi-cionada pirrolidina (71 mg, 1 mmol). A reação foi agitada em temperaturaambiente durante 60 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduofoi purificado por meio de cromatografia instantânea (hexano/Et20, 3/1) parafornecer éster terc-butílico de ácido metil-(4-oxo-7-fenilsulfanil-cromano-2-ilmetil)-carbâmico (134 mg, 34% de produção) como óleo claro.Etapa 3
Éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido metil-(4-oxo-7-fenilsulfanil-cromano-2-ilmetil)-carbâmico (200 mg, 0,5 mmol) em uma mistu-ra acetonitrila/metanol/água (1/1/1, 30 mL) foi adicionada oxona (922 mg, 1,5mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Amistura foi em seguida diluída com água e o sólido foi filtrado. O filtrado foiconcentrado em vácuo para fornecer éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (186 mg, 86% deprodução) como vidro amarelo que foi usado sem outra purificação paradesproteção na próxima etapa.
Etapa 4
7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ona
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenos- sulfonil-4-oxo-cromano-2-il)-metil-carbâmico (180 mg, 0,417 mmol) em DCM(20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (5 gotas). A reação foiagitada durante 4 horas, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foirecristalizado de acetona/hexano para fornecer 7-Benzenossulfonil-2-metil-aminometil-cromano-4-ona (69 mg, 50% de produção) como o sal de ácido trifluoroacético; Ponto de fusão 157,8-189,6°C.
Exemplo 2
7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ol
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no Esquema
E abaixo.ESQUEMA E
<formula>formula see original document page 73</formula>
Etapa 1
Éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-hidróxi-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfo-nil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (216 mg, 0,5 mmol) em MeOH(40 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 20 mg) e a mistura foi agitada sob pres-são de balão de H2 durante a noite. A reação foi filtrada através de uma al-mofada de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purifi-cado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH, 99/1) para forne-cer éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-hidróxi-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (159 mg, 74 % de produção).
Etapa 2
7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfo-nil-4-hidróxi-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (154 mg, 0,355 mmol) emDCM (25 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A reação foi agitada durante 4horas em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resí-duo foi recristalizado de acetona/hexano mais 1 gota de EtOAc para fornecertrifluoroacetato de 7-benzenossulfonil-2-metilamino-cromano-4-ol (74 mg,63% de produção) como pó branco; Ponto de fusão 165,4-167,3°C.
Exemplo 3
(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no Esquema<formula>formula see original document page 74</formula>
Éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenos-sulfonil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (155 mg, 0,359 mmol) emMeOH (50 mL) foram adicionados Pd(OH)2 (10 mg) e HCI (concentrado, 5gotas), a mistura foi agitada em um aparelho Parr sob atmosfera de H2 (50PSI) durante 3 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de celitae o filtrado foi neutralizado com Na2C03. A mistura foi filtrada e o filtrado foiconcentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografiainstantânea (DCM/MeOH, 99/1) para fornecer éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (147 mg, 98% de pro-dução) como um vidro transparente.
Etapa 2
(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenos-sulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (125 mg, 0,299 mmol) em DCM(25 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A reação foi agitada durante 4 horasem temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foirecristalizado de acetona/hexano mais EtOAc para fornecer (7-benzenos-sulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina (76 mg, 80% de produção) como agu-lhas brancas: Ponto de fusão 196,2-198,2°C.Exemplo 4
7-Benzenossulfonil-4-metil-2-metilaminometil-cromano-4-ol
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no EsquemaG abaixo.
ESQUEMA G
<formula>formula see original document page 75</formula>
Éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-hidróxi-4-metil-cromano-2-ilmetiL)-metil-carbâmico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossul-fonil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (216 mg, 0,5 mmol) em THF(25 mL) a O°C foi adicionado MeMgCI (3,0 M em THF, 0,208 mL). A misturafoi deixada aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 6 horas.A reação foi extrita por adição de água e foi concentrada em vácuo. O resí-duo aquoso foi extraído com DCM e os extratos orgânicos foram secadossobre Na2SO4 filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificadopor meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH, 97/3) para forneceréster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-4-hidróxi-4-metil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (214 mg, 96% de produção) como sólido cristalinoamarelo.
Etapa 2
7-Benzenossulfonil-4-metil-2-metilaminometil-cromano-4-ol
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfo-nil-4-hidróxi-4-metil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (212 mg, 0,474mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (1 mL). A reação foi agitada du-rante 3 horas em temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea(DCM/MeOH/TEA) para fornecer 7-benzenossulfonil-4-metil-2-metilaminometil-cromano-4-ol (63 mg, 38% de produção) como um sal detrifluoroacetato: Ponto de fusão 163,9-165,3°C.
Exemplo 5
Metilamida de ácido 7-benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-8-carboxílico
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no Esquema H abaixo.
ESQUEMA H
<formula>formula see original document page 76</formula>
Etapa 1
Ácido 7-benzenossulfonil-2-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metin-cromano-8-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfo-nil-4-oxo-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (141 mg, 0,338 mmol) emTHF (15 mL) resfriada a -78°C foi adicionado t-BuLi (1,7 M em hexanos,0,68 mL) gota a gota. A reação foi deixada aquecer para 0°C durante 3 ho-ras, em seguida foi extrita com CO2 (gás) e diluída com água. Os voláteisforam removidos em vácuo e o resíduo aquoso foi lavado com Et2O e emseguida acidificado para fornecer um precipitado branco que foi filtrado esecado para fornecer ácido 7-benzenossulfonil-2-[(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-metil]-cromano-8-carboxílico (55 mg, 35% de produção) como um pó branco.Etapa 2
Éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-8-metilcarbamoil-cromano-2-ilmetiD-metil-carbâmico
A uma solução de ácido 7-benzenossulfonil-2-[(terc-butoxicarbo-nil-metil-amino)-metil]-cromano-8-carboxílico (52 mg, 0,113 mmol) em DCM(10 mL) foi adicionado SOCI2 (25 mL, 0,339 mmol). A reação foi aquecidaaté o refluxo durante 2 horas, em seguida uma solução de MeNH2 (40% emágua, 0,5 mL) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada e a mistura foi deixadaagitar durante 1 hora. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi pu-rificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH, 98/2) para for-necer éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfonil-8-metilcarbamoil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico (52 mg, 98% de produção) como óleoclaro.
Etapa 3
Metilamida de ácido 7-benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-8-carboxílico
A uma solução de éster terc-butílico de ácido (7-benzenossulfo-nil-8-metilcarbamoil-cromano-2-il)-metil-carbâmico (52 mg, 0,109 mmol) emDCM (10 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente. A rea-ção foi agitada durante 4 horas e em seguida foi concentrada em vácuo. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (DCM/MeOH/TEA) fornecendo metilamida de ácido 7-benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-8-carboxílico (15 mg, 37% de produção) como um óleo castanho;MS (M+H) = 375.
Exemplo 6
((R)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
O procedimento sintético de Exemplo 6 é esboçado no EsquemaI abaixo.ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 78</formula>
Etapa 1
4-Benzenossulfonil-2-bromo-benzaldeído
Uma mistura de 2-bromo-4-fluorobenzaldeído (10,2 g, 50mmols) e benzenossulfinato de sódio (8,21 g, 50 mmols) em DMSO (100mL) foi aquecida a 125°C durante a noite. Sob resfriamento a mistura foi ver-tida em água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2S04, filtrados e eva-porados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia ins-tantânea (hexano/EtOAc, 4/1) para fornecer 4-benzenossulfonil-2-bromo-benzaldeído (5,26 g, 32% de produção) como sólido cristalino branco.Etapa 2
Éster metílico de ácido (E)-3-(4-Benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-acrílico
A uma solução de 4-benzenossulfonil-2-bromo-benzaldeído(7/47 g, 23,0 mmols) em tolueno (100 mL) foi adicionado (trifenilfosporanili-deno)acetato de metila (7,68 g, 23,0 mmols) sob atmosfera de Ar em tempe-ratura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por meiode cromatografia instantânea (hexano/EtOAc) para fornecer éster metílico deácido (E)-3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-acrílico (8,52 g) em misturacom algum isômero Z.
Etapa 3
Éster metílico de ácido 3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-propiônico
A uma solução de éster metílico de ácido (E)-3-(4-benzenossul-fonil-2-bromo-fenil)-acrílico (8,52 g) em uma mistura de EtOH/THF (2/1, 150mL) foi adicionado sob atmosfera de N2 PtO2 (0,45 g). Um balão carregadocom H2 foi erguido e N2 foi substituído com H2. A reação foi em seguida agi-tada durante 4 horas e 30 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evapo-rado em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantâ-nea (hexano/EtOAc, 85/15) fornecendo éster metílico de ácido 3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-propiônico (6,73 g).
Etapa 4
3-(4-Benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-propionaldeído
A uma solução de éster metílico de ácido 3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-propiônico (6,73 g, 17,6 mmols) em DCM (100 mL) foi adicio-nado hidreto de alumínio de diisobutila (1,0 M em tolueno, 17,6 mL) a -78°Csob Argônio. A reação foi mantida em -78°C durante 90 minutos, e MeOH(aproximadamente 7 mL) foi em seguida adicionado a -78°C. A mistura foideixada aquecer para a temperatura ambiente. HCI (2 M) foi adicionado e amistura foi extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos combina-dos foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporadosem vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea(hexano/EtOAc, 8/2) fornecendo 3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-pro-pionaldeído (4,57 g, 74% de produção).Etapa 5
4-(4-Benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-1-trimetilsilanil-butan-2-ol
A uma solução de 3-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-próprio-naldeído (4,77 g, 13,5 mmols) em THF (40 mL) foi adicionado cloreto de tri-metilsililmetilmagnésio (1M em Et2O, 27,3 mL) a -78°C sob atmosfera de Ar-gônio. A reação foi deixada atingir O0C e foi agitada durante 3 horas, em se-guida extrita por adição de tampão pH = 2 KHSOVNa2SO4 (10%) a 0°C. Amistura foi extraída 3 vezes com EtOAc e os extratos combinados foram Ia-vados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e evaporados em vá-cuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (hexa-no/EtOAc, 8/2) para fornecer 4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-1-trime-tilsilanil-butan-2-ol (4,60 g, 77% de produção).
Etapa 6
4-Benzenossulfonil-2-bromo-1-but-3-enil-benzeno
A uma solução de 4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-1-trime-tilsilanil-butan-2-ol (4,38 g) em DCM (80 mL) foi adicionado BF3OEt2 (3,76mL) a O0C sob atmosfera de N2. A reação foi agitada a O0C durante 1 hora,foi em seguida extrita por adição de NaHCO3 (solução saturada). A misturafoi extraída duas vezes com DCM e os extratos combinados foram lavadoscom água, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. Oresíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc,9/1) para fornecer 4-benzenossulfonil-2-bromo-1-but-3-enil-benzeno (3,38 g,93% de produção).
Etapa 7
(R)-4-(4-Benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1.2-diol
Uma solução de diidrato de osmato de potássio (1,19 mg,0,0034 mmol), (antraquinona-1,4-diil) diéter de hidroquinidina (7,32 mg,0,00851 mmol), ferricianeto de potássio (843 mg, 2,55 mmols) e K2CO3 (357mg, 2,55 mmols) em t-Bu0H/H20 (3,5 mL/4,5 mL) foi resfriada para O0C euma solução de 4-benzenossulfonil-2-bromo-1-but-3-enil-benzeno (299 mg,0,851 mmol) em t-BuOH (1 mL) foi adicionada. A reação foi mantida em O0Cdurante 18 horas, em seguida Na2SOa (0,68 g) foi adicionado a 0°C. A rea-ção foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e água foi adicionada.
A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, e os extratos combinados fo-ram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentradosem vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instantânea(hexano/EtOAc) para fornecer (R)-4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1,2-diol (193 mg) com 86% de ee. Coluna quiral: Chiralpak AS analí-tica, hexano/isopropanol (75/25), 1,1 mL/min de taxa de fluxo.
Etapa 8
((R)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol
A uma solução de (R)-4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1,2-diol (1,71 g) em THF (15 mL) foram adicionados acetato de palá-dio (30 mg), 2[P(t-Bu)2]-1,1 -binaftila racêmico (53,1 mg) e K3PO4 (1,42 g)sob atmosfera de Argônio. A reação foi aquecida em refluxo durante 48 ho-ras; em seguida água foi adicionada e a mistura foi extraída 3 vezes comEtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura,secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foipurificado por meio de cromatografia instantânea (hexano/EtOAc, 6/4) parafornecer ((R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol (1,20 g).
Etapa 9
Éster (R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico
A uma solução de ((R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol(202 mg, 0,663 mol) em DCM (3 mL) foram adicionados cloreto de p-toluenossulfonila (133 mg, 0,696 mmol), trietilamina (0,139 mL, 0,995 mmol)e dimetilaminopiridina (8,1 mg, 0,0663 mmol) em temperatura ambiente sobatmosfera de Argônio. A reação foi agitada durante 7 horas, em seguida á-gua foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com DCM. Os extra-tos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, filtrados e concen-trados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia instan-tânea (hexano/EtOAc, 7/3) para fornecer éster (R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico (278 mg, 91% de produ-ção).Etapa 10
((R)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
Uma solução de éster (R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetíli-co de ácido tolueno-4-sulfônico (274 mg, 0,6 mmol) e MeNH2 (2M em THF, 5ml_) foi aquecida a 100°C sob condições de microondas durante 6 horas.MeNH2 (40% em água, 2 mL) foi em seguida adicionado e a mistura foi a-quecida a 100°C sob condições de microondas durante a noite. NaOH (10%)foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com DCM. Os extratos orgâ-nicos combinados foram lavados com água, secados sobre Na2SO4, filtradose concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatogra-fia instantânea para fornecer o produto desejado (172 mg). O produto foi re-cristalizado de DCM fornecendo 8 mg de ((R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina com 79% de ee e a partir da evaporação dos licores mãefoi recuperado um adicional de 164 mg. Recristalização de HCI etanólicoproduziu o sal de cloridrato correspondente, Ponto de fusão 271,8 - 273,0°C.
Similarmente, porém empregando-se sulfinato de 3-flúor-fenilade sódio em lugar de benzenossulfinato de sódio, [(R)-7-(3-Flúor-benzenos-sulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amina foi preparado. Ponto de fusão: 259,0- 261,0°C; MS (M+H) = 336.Exemplo 7
((S)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
O procedimento sintético de Exemplo 7 é esboçado no EsquemaF abaixo.ESQUEMA F
<formula>formula see original document page 83</formula>
Etapa 1
(S)-4-(4-Benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1,2-diol
(S)-4-(4-Benzenossulfonil-2-bromofenil)butano-1,2-diol foi prepa-rado seguindo o procedimento descrito para o enantiômero (R) correspon-dente na Etapa 7 de Exemplo 6, porém substituindo (antraquinona-1,4-diil)diéter de hidroquinina com (antraquinona-1,4-diil) diéter de hidroquinidina.
Etapa 2
((S)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol
((S)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol foi preparado se-guindo o procedimento descrito para o enantiômero (R) correspondente naEtapa 8 de Exemplo 6, porém substituindo (S)-4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1,2-diol por (R)-4-(4-benzenossulfonil-2-bromo-fenil)-butano-1,2-diol.
Etapa 3
Éster (S)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetílico de ácido tolueno-4-sulfônico
Éster (S)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetílico de ácido tolu-eno-4-sulfônico foi preparado seguindo o procedimento descrito para o enan-tiômero (R) correspondente na Etapa 9 de Exemplo 6, porém substituindo((S)-7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol por ((R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metanol.
Etapa 4
((S)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina
((S)-7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina foi prepa-rado como um sal de cloridrato seguindo o procedimento descrito para o e-nantiômero (R) correspondente na Etapa 10 de Exemplo 6, porém substitu-indo ((S)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina por ((R)-7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina: Ponto de fusão 270,0 - 270,4°C.
Exemplo 8
C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il1-metilamina
O procedimento sintético de Exemplo 8 é esboçado no EsquemaG abaixo.
ESQUEMA G
<formula>formula see original document page 84</formula>
Etapa 1
Éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico de ácido meta-nossulfônico
A uma solução de [7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metanol (10,0 g, 0,032 mol) em 200 mL de cloreto de metileno a -10°C foiadicionado cloreto de metanossulfonila (2,76 mL, 0,036 mol) e trietilamina(4,95 mL, 0,036 mol). A mistura reacional foi agitada durante uma hora a -10°C e foi em seguida extrita por adição de 10% de NaHCO3 aquoso. A ca-mada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, secada (Na2S04),filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (hexanos:EtOAc 85:15) para fornecer 11,35 g(92%) de éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico de ácidometanossulfônico.
Etapa 2
Azida de C-[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metila
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico de ácido metanossulfônico (2,0 g, 4,99 mmols) em 30mL de NMP foi adicionado azida de sódio (1,55 g, 0,024 mol). A mistura rea-cional foi aquecida para 75°C com agitação durante duas horas. A reação foiextrita por adição de água, e a mistura resultante foi extraída com éter dietíli-co. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura,secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por cromatografia instantânea (hexanos:EtOAc 3:2) para forne-cer 1,76 g (quantitativo) de azida de C-[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metila.
Etapa 3
C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina
A uma solução de azida de C-[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metila (1,76 g, 5,07 mmols) em 30 mL de THF foi adicionado10% de Pd/C (0,176 g). A mistura reacional foi hidrogenada a 1,5 de pressãoatmosférica de hidrogênio durante 18 horas. A mistura foi filtrada e o filtradofoi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra-fia instantânea (cloreto de metileno /MeOH 7:3) para fornecer 1,53 g (94 %)de C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina. Ponto defusão = 257,1 - 258,9°C; MS (M+H) = 322.
Exemplo 9
[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amina
O procedimento sintético de Exemplo 9 é esboçado no Esquema H.ESQUEMA H
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma mistura de éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico de ácido metanossulfônico (1,145 g, 2,86 mmols) e hidrato demetilamina (10,mL) foi aquecida em um tubo selado a 100°C durante 24 ho-ras. A mistura foi resfriada e extraída com cloreto de metileno. As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas(Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia instantânea (cloreto de metileno:MeOH 4:1) parafornecer 0,932 g (97%) de [(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amina. Ponto de fusão = 259,0 - 261,0°C; MS (M+H) = 336.
Exemplo 10
2-(r(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil1-metil-amino)-acetamida
O procedimento sintético de Exemplo 10 é esboçado no Esque-
ma I abaixo.
ESQUEMA I
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de [(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amina (0,08 g, 0,28 mmol) em DMF seco (2 mL) foram adicio-nados trietilamina (0,1 mL, 0,72 mmol) e 3-bromoacetamida (0,32 g, 0,24mmol). A mistura reacional foi agitada durante seis horas a 60°C, em segui-da resfriada e extrita por adição de água. A mistura reacional foi extraídacom éter dietílico, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas comágua e salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea (MeOH/ clo-reto de metileno 1/4) forneceu 0,08 g de 2-{[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amino}-acetamida como uma espuma. MS (M+H) =393.
Similarmente preparado a partir de (R)-(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina foi (R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino]-acetamida, MS (M+H) = 375.
Similarmente preparado a partir de (R)-C-(7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina foi (R)-2-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-acetamida, MS (M+H) = 361.
Exemplo 11
2-([(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil1-amino)-N-metil-acetamida
O procedimento sintético de Exemplo 11 é esboçado no Esque-ma J.
ESQUEMA J
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina (0,07 g, 0,22 mmol) e 2-cloro-N-metilacetamida (0,023 g,0,22 mmol) em DMF seco (3 mL) em um tubo selável foram adicionados trie-tilamina (0,1 mL, 0,72 mmol) e Nal (0,01 g). O tubo foi selado e aquecidodurante quatro horas a 80°C, em seguida resfriado e saciado por adição deágua. A mistura reacional foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtra-das e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por croma-tografia instantânea (EtOAc: MeOH 99:1 a 97:3) forneceu 0,044 g de 2-{[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamidacomo uma espuma. MS (M+H) = 393.
Exemplo 12
1-r(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetin-3-metil-uréia
O procedimento sintético de Exemplo 1 é esboçado no EsquemaK.ESQUEMA K
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina (0,130 g, 0,405 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) a O0Cfoi adicionado isocianato de metila (0,115 g, 2,03 mmols). A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante uma hora, e foi em seguida extritapor adição de MeOH. A mistura foi dividida entre água e cloreto de metileno,e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (Na2S04), filtradae concentrada sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatogra-fia instantânea (hexanos: EtOAc 1:9) forneceu 0,153 g de 1-[(R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-3-metil-uréia como uma espuma. MS(M+H) = 379.
Similarmente preparado a partir de (R)-C-(7-benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina foi (R)-1 -(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-3-metil-uréia, MS (M+H) = 361.
Exemplo 13
N-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metanossulfonamidaOsprocedimento sintético de Exemplo 13 é esboçado no Esque-ma L.
ESQUEMA L
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de C-[(R)-7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina (0,28 g, 0,871 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) foramadicionados trietilamina (0,363 mL, 0,26 mmol) e cloreto de metanossulfonila(0,071 g, 0,915 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante duas horas, e foi em seguida extrita por adição de água. A mistura foiextraída com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentra-das sob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia instan-tânea (hexanos.EtOAc 1:1) forneceu 0,296 g de N-[(R)-7-(3-flúor-benzenos-sulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metanossulfonamida como uma espuma. MS(M+H) = 400.
Exemplo 14
(R)-1-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol
O procedimento sintético de Exemplo 14 é esboçado no Esque-ma M.
ESQUEMA M
<formula>formula see original document page 89</formula>
Éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico deácido metanossulfônico (0,052 g, 0,13 mmol), (R)-3-hidroxipirrolidina (0,035g) e NMP (0,5 ml_) foram selados em um tubo e aquecidos para 110°C du-rante 18 horas. A mistura reacional foi resfriada e dividida entre água e éterdietílico. A camada orgânica foi secada sobre IS^SO4, filtrada, e concentra-15 da sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instan-tânea para fornecer 40,6 mg de (R)-1-(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ol, MS (M+H) = 374.
Exemplo 15
(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-hidróxi-acetamida
O procedimento sintético de Exemplo 15 é esboçado no Esque-ma N.ESQUEMA N
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa 1
N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-benzilóxi-acetamida
(R)-C-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina (130 mg,0,43 mmol), trietilamina (0,3 mL) e cloreto de acetila de benzilóxi (77 uL) fo-ram adicionados a 3 mL de cloreto de metileno a 0°C. A mistura reacional foiagitada em temperatura ambiente durante três horas e em seguida extritapor adição de água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e as ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas(Na2S04), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do re-síduo por cromatografia instantânea forneceu 4,34 mg de (R)-N-(7-benze-nossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-benzilóxi-acetamida.
Etapa 2
(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-hidróxi-acetamida
(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-benzilóxi-acetamida (100 mg, 0,22 mmol) e catalisador de Perlman (12 mg) foram adi-cionados a 15 mL de MeOH e hidrogenados durante 18 horas em 1,5 atmos-fera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentradosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâneapara fornecer 18, 7 g de (R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-hidróxi-acetamida, MS (M+H) = 362.
Exemplo 16
(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino1-etanol
O procedimento sintético de Exemplo 16 é esboçado no Esque-ma O.
ESQUEMA O
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa 1
Éster metílico de ácido (RH(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino1-acético
(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina (81 mg,2,6 mmols) e trietilamina (0,2 ml_) foram adicionados a 0,5 mL de NMP e amistura foi resfriada para 0°C com agitação. 2-Bromoacetato de metila (26uL) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante duas horas emtemperatura ambiente, em seguida extrita por adição de água. A mistura foiextraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e salmoura, secadas (NaaSO4), filtradas e concentradassob pressão reduzida. Purificação do resíduo por cromatografia instantâneaforneceu 40 mg de éster metílico de ácido (R)-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-acético.
Etapa 2
(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino1-etanol
Éster metílico de ácido (R)-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-acético (40 mg, 1 mmol) foi dissolvido em 2 mL de THF secosob atmosfera de Ar. LAH (0,25 mL de solução a 1 M em THF) foi adiciona-do gota a gota, e a mistura reacional foi agitada durante uma hora. A reaçãofoi extrita por adição de solução de sulfato de sódio aquosa. A mistura foiextraída com cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água e salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradassob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de éter dietílico e 1 M deHCI em EtOH para fornecer 32,2 mg de (R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino]-etanol como um cloridrato, MS (M+H) = 362.
Exemplo 17
(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-(R)-hidróxi-propionamida
O procedimento sintético de Exemplo 16 é esboçado no Esquema P.
ESQUEMA P
<formula>formula see original document page 92</formula>
Etapa 1
Éster 1-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-carbamoill-etílico de ácido(R)-acético
(R)-C-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina (57 mg,0,19 mmol), trietilamina (0,02 mL) e éster 1-(R)-clorocarbonil-etílico de ácidoacético foram adicionados a 1 mL de cloreto de metileno, e a mistura foi agi-tada durante duas horas em temperatura ambiente. A reação foi extrita poradição de água, e a mistura foi extraída com cloreto de metileno. As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas(Na2SO4)1 filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Purificação do re-síduo por cromatografia instantânea forneceu 7,59 mg de éster 1-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-carbamoil]-etílico de ácido (R)-acético.
Etapa 2
(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-(R)-hidróxi-propionamida
Éster 1-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-carbamoil]-etílicode ácido (R)-acético (7,59 mg) foi dissolvido em 1 mL de MeOH, e água(0,25 mL) e LiOH (200 mg) foram adicionados. A reação foi agitada em tem-peratura ambiente durante duas horas, em seguida extrita por adição de á-gua. Cristais formaram-se e foram coletados por filtração, lavados com águae secados sob vácuo para fornecer 37 mg de (R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-(R)-hidróxi-propionamida. Ponto de fusão = 129,5 -131,5°C; MS (M-H) = 374.Exemplo 18
(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-((R)-1-fenil-etil)-amina
O procedimento sintético de Exemplo 18 é esboçado no Esque-ma Q.
ESQUEMA Q
<formula>formula see original document page 93</formula>
Éster (R)-7-(3-flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetílico deácido metanossulfônico (1,43 g, 3,7 mmols) e etilamina de (R)-l-fenila (3mL) foram adicionados a NMP (5 mL), e a mistura reacional foi agitada du-rante 18 horas a 110°C. A mistura reacional foi resfriada para a temperaturaambiente, extrita por adição de água, e tornada básica para pH 14 por adi-ção de 1M de NaOH aquoso. A mistura foi extraída com éter dietílico, e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so-bre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (0-30% de EtOAc/hexanos) parafornecer 1,2 g de (R)-(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-((R)-1-fenil-etil)-amina, MS (M+H) = 408.Exemplo 19
(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-uréia
O procedimento sintético de Exemplo 19 é esboçado no Esque-ma R.ESQUEMA R
C-(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina (0,047 g,0,15 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1 mL de EtOH, 0,1 mL de HOAce 0,2 mL de água. A mistura foi resfriada em um banho de gelo, e 0,2 mL deKOCN aquoso a 20% foi adicionado. A mistura reacional foi agitada duranteduas horas em temperatura ambiente, em seguida extraída com EtOAc. Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, evaporadas sobpressão reduzida, e o resíduo foi apreendido em MeOH/cloreto de metileno(1:1), secado (Na2SO4), filtrado e concentrado sob pressão reduzida parafornecer 0,03 g de (R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-uréia, MS(M+H) = 347.
Exemplo 20
(R)-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-aminol-acetonitrila
O procedimento sintético de Exemplo 20 é esboçado no Esque-ma S.
ESQUEMA S
C-(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina (0,053 g,0,175 mmol) e trietilamina (0,2 mL) foram adicionados a 2 mL de cloreto demetileno, e a mistura foi resfriada para 0°C. Bromoacetamida (12 mL) foi a-dicionado gota a gota à solução em agitação resfriada, e a agitação foi con-tinuada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi extrita poradição de água e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicascombinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (MeOH/ clo-reto de metileno 0:1 a 2,5:1) para fornecer 0,034 g de (R)-[(7-benzenos-sulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-acetonitrila, MS (M+H) = 343.Exemplo 21Formulações
Preparações farmacêuticas para distribuição por várias rotinassão formuladas como mostrado nas seguintes Tabelas. "Ingrediente ativo"ou "Composto ativo" como empregado nas Tabelas significa um ou mais doscompostos de fórmula I.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulascontendo cerca de 100 mg cada uma; uma cápsula aproxima-se de uma do-sagem diária total.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados empregando-seum solvente tal como metanol. A formulação é em seguida secada e forma-da em comprimidos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com umamáquina de comprimido apropriada.
Composição para Administração Oral
<table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensãopara Administração Oral.
Formulação Parenteral
<table>table see original document page 96</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água parainjeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é em seguida adicio-nada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparadapara pesar com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtrode membrana de 0,2 mícron e empacotada sob condições estéreis.
Formulação de Supositório
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos um com o outro e misturados emum banho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.
Formulação Tópica
<table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos a cerca de 60°C com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é em seguida adicionada com agitação vigorosa para emulsi-ficar os ingredientes, e água em seguida foi adicionada q.s. cerca de 100 g.
Formulações de Sprav Nasal
Diversas suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 - 0,5por cento de composto ativo são preparadas como formulações de spraynasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais co-mo, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio,dextrose, e similares. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH.As formulações de spray nasal podem ser distribuídas por meio de umabomba dosada de spray nasal tipicamente distribuindo cerca de 50-100microlitros da formulação por atuação. Uma escala de dosagem típica é de2-4 sprays a cada 4-12 horas.
Exemplo 22
Estudos de ligação de radioliqante
Este exemplo ilustra estudos de ligação de radioligante in vitrodo composto de fórmula I.
A atividade de ligação de compostos da mesma invenção in vitrofoi determinada como segue. Determinações em duplicata de afinidade deligante a 5-HT6 foram feitas por competição para ligação de [3H]LSD emmembranas celulares derivadas de células HEK293 estavelmente expres-sando receptor 5-HT6 humano recombinante. Determinações em duplicatade afinidade de Iigante a 5-HT2a foram feitas por competição para ligação de[3H]Ketanserin (S^-í^^fluorobenzoiOpiperidinoOetiO^.^IH.SHJ-quinazoli-nadiona) em membranas celulares derivadas de células CHO-K1 estavel-mente expressando receptor 5-HT2a humano recombinante. As membranasforam preparadas de linhagens de célula HEK 293 pelo método descrito porMonsma e outro, Molecular Pharmacology1 Vol. 43 pp. 320-327 (1993), e delinhagens de célula CH0-K1 como descrito por Bonhaus e outro, Br J Phar-macol. Jun; 115(4):622-8 (1995).
Para estimar a afinidade no receptor 5-HT6, todas as determina-ções foram feitas em tampão de ensaio contendo 50 mM de Tris-HCI, 10 mMde MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37°C, emum volume de reação de 250 microlitros. Para estimar a afinidade no recep-tor 5-ΗΪ2Α, todas as determinações foram feitas em tampão de ensaio con-tendo 50 mM de Tris-HCI, 5 mM de ácido ascórbico, 4 mM de CaCI2, pH 7,4a 32°C, em um volume de reação de 250 microlitros.
Tubos de ensaio contendo [3H]LSD ou [3H]Ketanserin (5 nM),ligante de competição, e membrana foram incubados em um banho de águaem agitação durante 75 minutos a 37°C (para 5-HT6) ou 60 minutos a 32°C(para 5-HT2a), filtrados em placas Packard GF-B (pré-embebidas com PEI a0,3%) empregando-se uma coletora de célula de 96 cavidades Packard elavados 3 vezes em 50 mM de Tris-HCI gelado. [3H] LSD ou [3H]Ketanserinligados foram determinados como contas radioativas por minuto empregan-do-se Packard TopCount.
Deslocamento de [3HJLSD ou [3HJKetanserin dos sítios de liga-ção foi quantificado por ajuste de dados de concentração-ligação a uma e-quação logística de 4 parâmetros:
<formula>formula see original document page 98</formula>
onde Hill é a inclinação Hill, [ligante] é a concentração de radioligante decompetição e IC50 é a concentração de radioligante que produz ligação es-pecífica meio máxima de radioligante. A janela de ligação específica é a dife-rença entre os parâmetros Bmax e basal.Empregando-se os procedimentos do mesmo Exemplo, os com-postos de fórmula I foram testados e descobertos ser antagonistas de 5-HT6seletivos, antagonistas de 5-HT2A seletivos, ou ambos. Por exemplo, o com-posto (S)-(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina exibiu um pKide aproximadamente 10,0 para o receptor 5-HT6, e um pKi de aproximada-mente 7,25 para o receptor 5-HT2A. Além disso, o composto (R)-(7-Benze-nossulfonil-cromano-2-il)-metanol exibiu um pKi de aproximadamente 9,07para o receptor 5-HT6.
Na seguinte tabela, exemplos para os valores de pKi para o re-ceptor 5-HT6 são mostrados:
<table>table see original document page 99</column></row><table>
Exemplo 23
Realce de Cognicão
As propriedades de realce de cognição de compostos da inven-ção podem estar em um modelo de cognição animal: o modelo de tarefa dereconhecimento de objeto. Ratos Wistar machos de 4 meses de idade (Char-les River1 The Neterlands) foram usados. Os compostos foram preparadosdiariamente e dissolvidos em salina fisiológica e testados em três doses. Aadministração foi sempre fornecida i.p. (volume de injeção de 1 ml/kg) 60minutos antes de T1, hidrobrometo de escopolamina foi injetado 30 minutosapós a injeção do composto. Dois grupos de teste iguais foram formados de24 ratos e foram testados por dois experimentadores. A ordem de teste dedoses foi determinada aleatoriamente. Os experimentos foram realizadosempregando-se um protocolo duplo cego. Todos os ratos foram tratadosuma vez com cada condição de dose. O teste de reconhecimento de objetofoi realizado como descrito por Ennaceur, A., Delacour1 J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory em rats. 1: Behavioral data.Behav. Brain Res. 31. 47-59.
Ao mesmo tempo que a presente invenção foi descrita com refe-rência às modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aque-les versados na técnica que várias alterações podem ser feitas e equivalen-tes podem ser substituídos sem afastar-se do espírito real e escopo da in-venção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptar umasituação particular, material, composição de matéria, processo, etapas ouetapa do processo, ao objetivo, espírito e escopo da presente invenção. To-das as tais modificações destinam-se a ser incluídas no escopo das reivindi-cações anexas a este.

Claims (42)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la I:<formula>formula see original document page 101</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, um isômero ótico individual, umamistura racêmica ou não racêmica do mesmo,na qual:m é de O a 2:n é de 1 a 3;p é de O a 3;Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;X é -C(O)- ou -CRaRb-,na qual:Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila; eRb é hidrogênio, C1-6alquila ou hidróxi;R1 e R2 cada qual independentemente é:hidrogênio;C1-6alquila;C1-6alcóxi-C1-6alquila;hidróxi-C1-e alquila;-CH2-C(O)-OCH3;-CH2-C(O)-NH-CH3; ouciano-C1-6 alquila;ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C-6 alquila e o outro é:uma heteroarila ou heterociclila de cinco ou seis membros quecontém um ou dois nitrogênios e que é opcionalmente substituída com hi-dróxi;ciano-C1-6 alquila;C3-8 cicloalquila;aril-Ci-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',na qual:Y é -C(O)- ou -SO2-;r é O, 1 ou 2; eRh é:Ci-6 alquila;C3-8 cicloalquila;C1-6alcóxi;ciano-Ci-6 alquila;halo-Ci-6 alquila;hidróxi;amino;NH-C1-6alquilamino;N,N-diCi-6 alquilamino;hidróxi-Ci-6 alquila em que o grupo hidróxi pode ser acetilado;arila;aril-Ci-6 alquila; ouaril-Ci-6alquilóxi-Ci-6alquila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um grupo guanidinila ou um grupo amidinila;R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alqui-la;ou um de R3 e R4 juntamente com um de R1 e R2 e os átomosaos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;ou R3 e R4 juntos podem formar =NRc em que Rc é hidrogênioou Ci-6 alquila; ecada R5 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1 -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de quem é de O a 2;n é de 1 a 3;p é de O a 3;Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;X é -C(O)- ou -CRaRb- em que Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila eRb é hidrogênio, C1-6 alquila ou hidróxi;R1 e R2 cada qual independentemente é hidrogênio, Cv6 alquila,C1-6alcóxi-C1-6alquila, ou hidróxi-C1-6 alquila;ou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é C1-6alquilcarbonila, C3-8 cicloalquila, aril-C1-6 alquila, hidróxi, ou uma heteroarilaou heterociclila de cinco ou seis membros que contém um ou dois nitrogê-nios;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um grupo guanidinila, um grupo amidinila, um grupo carbami-la, ou um grupo uréia;R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alqui-la;ou um de R3 e R4 juntamente com um de R1 e R2 e os átomosaos quais eles são ligados podem formar um anel de cinco ou seis membros;ou R3 e R4 juntos podem formar =NRc em que Rc é hidrogênioou C1-6 alquila; ecada R5 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquilahetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1 -C(=0)-NReRf, -SRd1 -C(=0)-Rg, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um salfarmaceuticamente aceitável, um isômero ótico individual, uma mistura ra-cêmica ou não racêmica do mesmo,caracterizado pelo fato de que:méde0a2:n é de 1 a 3;pé de Oa 3;Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;X é -C(O)- ou -CRaRb-,na qual:Ra é hidrogênio ou C1-6 alquila; eRb é hidrogênio, C1-6 alquila ou hidróxi;R1 e R2 cada qual independentemente é:hidrogênio;C1-6 alquila;hidróxi-C1-6 alquila;-CH2-C(O)-OCH3;-CH2-C(O)-NH-CH3; ouciano-C1-6 alquilaou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:ciano-C1-6 alquila;aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',na qual:Y é -C(O)- ou -SO2-;r é O, 1 ou 2; eRh é:C1-6 alquila;C3-8 cicloalquila;C1-6alcóxi;ciano-C1-6alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;amino;NH-C1-6alquilamino;N,N-diC1-6 alquilamino;hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi podeser acetilado;arila;aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila;R3 e R4 cada qual independentemente é hidrogênio ou C1-6 alqui-la; ecada R5 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, ondecada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-Galquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcoxi.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que η é 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são hidrogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizado pelo fato de que R5 é -C(=0)-NReRf, na qual Re e Rf sãoindependentemente hidrogênio ou C1^ alquila.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 cada qual independentemente é:hidrogênio;C1-6alquila;hidróxi-C1-6 alquila;-CH2-C(O)-OCH3;-CH2-C(O)-NH-CH3; ouciano-C1-6 alquilaou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:ciano-C-1-6 alquila;aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh,na qual:Y é-C(O)-ou-SO2-;r é 0,1 ou 2; eRh é:C1-6 alquila;C3-8 cicloalquila;C1-6alcóxi;ciano-C1-6 alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;amino;NH-C1-6alquilamino;N,N-diC1-6 alquilamino;hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi podeser acetilado;arila;aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, caracterizado pelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituída.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituída por um a quatro resí-duos R61 na qual:cada R6 é independentemente halo, C1-6alquila, halo-C1-6 alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1-C(=0)-NReRf, -SRd, -C(=0)-R9, na qualcada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi;
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituída por halo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, caracterizado pelo fato de que ρ é 0 ou 1.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 11, caracterizado pelo fato de que X é -CRaRb-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato de que Ra e Rb são hidrogênio.
14. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio ou C-i-6 alquila, e R2 é -(CH2)r-Y-Rh.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, caracterizado pelo fato de que Ar-S(O)m está na posição 7 do núcleode cromano.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que η é 1.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracte-rizado pelo fato de que R3 e R4 são hidrogênio.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 17, caracterizado pelo fato de que ρ é 0 ou 1.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 18, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 cada qual independentemen-te é:hidrogênio;C1-6 alquila;hidróxi-C1-6alquila;-CH2-C(O)-OCH3;-CH2-C(O)-NH-CH3; ouciano-C1-6 alquilaou um de R1 e R2 é hidrogênio ou C1-6 alquila e o outro é:ciano-C1-6 alquila;aril-C1-6 alquila; ou-(CH2)r-Y-Rh',na qual:Y é -C(O)- ou -SO2-;r é O, 1 ou 2; eRh é:C1-6 alquila;C3-8Cicloalquila;C1-6alcóxi;ciano-C1-6 alquila;halo-C1-6 alquila;hidróxi;amino;NH-C1-6 alquilamino;N,N-diC1-6 alquilamino;hidróxi-C1-6 alquila em que o grupo hidróxi podeser acetilado;arila;aril-C1-6 alquila; ouaril-C1-6alquilóxi-C1-6alquila;ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligadospodem formar um anel de três a sete membros que opcionalmente contémum heteroátomo adicional selecionado de N, O e S e que é opcionalmentesubstituído com hidroxila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 19, caracterizado pelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituídapor um a quatro resíduos R61 na qual:cada R6 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6alquila,hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd1 -C(=0)-NReRf, -SRd1-C(=0)-R9, na qualcada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila e R9 éhidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi;
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que Ar é fenila opcionalmente substituída por halo.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-15 a 21, caracterizado pelo fato de que X é -CRaRb-.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que Ra e Rb são hidrogênio.
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio ou Ci-6 alquila, e R2 é -(CH2)r-V-Rh-
25. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula III:<formula>formula see original document page 109</formula>na qual:q é de 0 a 4;cada R6 é independentemente halo, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, hetero-C1-6 alquila, ciano, -SO2Rd, -C(=0)-NReRf, -SRd1 -C(=0)-Rg, onde cada de Rd, Re e Rf é independentemente hidrogênio ou C1-6 alquilae R9 é hidrogênio, C1-6 alquila, hidróxi ou C1-6alcóxi; ep, R1, R2, e R5 são como definidos na reivindicação 15.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que q é 0 ou 1 e R6 é halo.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é metila.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25 ou 26, caracte-rizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou Ci-6alquila, e R2 é -(CH2)r-Y-Rh.
29. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula IV:<formula>formula see original document page 110</formula>na qual p, q, R1, R2, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 25.
30. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula V:<formula>formula see original document page 110</formula>na qual p, q, R11 R2, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 25.
31. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór-mula VIII:<formula>formula see original document page 110</formula>na qual:R7 é:hidrogênio;C1-6alquila;C3-8cicloalquilahetero-Ci-6alquila;halo-C1-6alquila; ou-(CH2)r-Y-Rhl; ep, q, r, Y, R5, R6 e Rh são como definidos na reivindicação 25.
32. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula IX:<formula>formula see original document page 111</formula>na qual R5, R6, R7, ρ e q são como definidos na reivindicação 31.
33. Composto de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de que o referido composto é da fórmula X:<formula>formula see original document page 111</formula>na qual R5, R6, R7, ρ e q são como definidos na reivindicação 31.
34. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que ele é selecionado do grupo consistindo em:-7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ona;-7-Benzenossulfonil-2-metilaminometil-cromano-4-ol;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina;-7-Benzenossulfonil-4-metil-2-metilaminometil-cromano-4-ol;(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina;(S)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amina;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-acetamida;(R)-C-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-il)-metilamina;Éster metílico de ácido (R)-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metoxicarbonilmetil-amino]-acético;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-(2-hidróxi-etil)-amino]-etanol;-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-etanol;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino]-acetamida;(R)-1-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-pirrolidin-(R)-3-ol;(R)-1-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-pirrolidin-(S)-3-ol;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-N-metil-metanos-sulfonamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-N-metil-acetamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metanossulfonamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-acetamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-benzilóxi-acetamida;(R)-1-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-1,3-dimetil-uréia;(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-uréia;Éster metílico de ácido (R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-carbâmico;(R)-1 -(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-1-metil-uréia;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-hidróxi-acetamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-isobutiramida;(7)-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amida ácido (R)-etanossulfônico;(R)-1 -(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-3-metil-uréia;Éster 1-[(7-benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-carbamoil]-etílicode ácido (R)-Acético;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-2-hidróxi-propionamida;(R)-1-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-propan-2-ol;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino]-etanol;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amino]-N-metil-acetamida;(R)-2-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metilcarbamoilmetil-amino]-N-metil-acetamida;(R)-[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amina;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amida de ácido (R)-ciclopropanossulfônico;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-ciclopropanossulfônico;(R)-[(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amino]-acetonitrila;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-propano-1 -sulfônico;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-2,2,2-trifluoro-etanossulfônico;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-propano-2-sulfônico;(R)-2-{[7-(3-Flúor-benzenossulfoniO-cromano^-ilmetill-amino}-acetamida;(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amida de ácido (R)-propano-1 -sulfônico;(R)-C-{[7-(3-Flúor-benzenossuifonil)-cromano-2-ilmetil]-amino}-etanol;(7-Benzenossuifonil-cromano-2-ilmetil)-metil-amida de ácido (R)-etanossulfônico;(R)-C-[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-il]-metilamina;(R)-1 -(7-Benzenossulfonii-cromario-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-C,C,C-trifluoro-metanossulfonamida;(R)-N-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-benzenossulfonamida;(R)-N-[7-(3-Flúor-benzenossu|fonil)-cromano-2-ilmetil]-metanossulfonamida;[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-amida de ácido(R)-etanossulfônico;[7-(3-Fiúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-amida de ácido(R)-ciclopropanosulfônico;[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-amida de ácido(R)-propano-2-sulfônico;(R)[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-uréia;(R)1-[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-3-metil-uréia;(R)-2-{[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-amino}-N-metil-acetamida;(R)-N-[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-N-metil-metanossulfonamida;(R)-1-[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-1-metil-uréia;(R)-1 -[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-1,3-dimetil-uréia;[7-(3-Flúor-benzenossulfonil)-cromano-2-ilmetil]-metil-amida deácido (R)-etanossulfônico; e(R)-(7-Benzenossulfonil-cromano-2-ilmetil)-(1-fenil-etil)-amina.
35. Processo para produção do composto como definido na rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que:em uma primeira etapa, um composto de fórmula Xl<formula>formula see original document page 114</formula>é reagido com um composto de fórmula XII:<formula>formula see original document page 114</formula>para fornecer um composto de fórmula Ia:que e opcionalmente reduzido para fornecer um composto de formula lb:<formula>formula see original document page 115</formula>que e opcionalmente reduzido para fornecer um composto de formula ic ou ld<formula>formula see original document page 115</formula>ou em que o composto Ib é submetido à reação Grignard para fornecer umcomposto de fórmula le:na qual Ar, R1 a R51 Ra1 m, η e ρ são como definidos na reivindicação 1.
36. Composto de fórmula I, caracterizado pelo fato de que é ob-tenível por um processo como definido na reivindicação 32.
37. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de ser para o uso no tratamen-to ou prevenção de uma doença do sistema nervoso central selecionada depsicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, distúrbios neurológicos, dis-túrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, doença de Parkinson,esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, distúrbios de ingestão dealimento, e doença de Huntington.
38. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto de fórmula I como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 34, e um ingrediente farmaceuticamente aceitável.
39. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato de que é útil no tratamento ou prevenção de umadoença do sistema nervoso central selecionada de psicoses, esquizofrenia,depressões maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, dis-túrbio de déficit de atenção, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotró-fica, doença de Alzheimer, distúrbios de ingestão de alimento, e doença deHuntington.
40. Uso de um composto de fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de ser para apreparação de um medicamento.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelofato de que o medicamento é útil no tratamento ou prevenção de uma doen-ça do sistema nervoso central selecionada de psicoses, esquizofrenia, de-pressões maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbiode déficit de atenção, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica,doença de Alzheimer, distúrbios de ingestão de alimento, e doença de Hun-tington.
42. Invenção como descrita anteriormente.
BRPI0618206-2A 2005-11-03 2006-10-24 arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos BRPI0618206A2 (pt)

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