TWI327914B - Arylsulfonyl chromans as 5-ht6 inhibitors - Google Patents

Arylsulfonyl chromans as 5-ht6 inhibitors Download PDF

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TWI327914B
TWI327914B TW095140241A TW95140241A TWI327914B TW I327914 B TWI327914 B TW I327914B TW 095140241 A TW095140241 A TW 095140241A TW 95140241 A TW95140241 A TW 95140241A TW I327914 B TWI327914 B TW I327914B
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Joan Marie Caroon
Francisco Javier Lopez-Tapia
Lee Edwin Lowrie Jr
Dov Nitzan
Shu-Hai Zhao
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Description

1327914 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種經取代苯并二氫吡喃化合物及其相關 、’且合物、製備方法以及該等化合物用於製備藥物之用途。 【發明内容】 本發明提供通式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、個別光學異構體 非外消旋混合物， 其中 m為0至2 ; η為1至3 ; Ρ為0至3 ; • &為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 X為-c(o)-或 ， 其中： R為氫或C16烷基；且
Rb為氫、烷基或羥基； R及R各自獨立地為： 氫； C 1-6燒基； 114978.doc 1327914 , Cl-6炫氧基-Cw規基； 羥基-Cw烷基； -CH2-C(0)-0CH3 ; _ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-Cw烷基； 或R1及R2中之一者為氫或Cw烷基且另一者為· 或六 含有一個或兩個氮且視情況經羥基取代之五員 • 員雜芳基或雜環基； 氰基-Cw烷基； C 3 - 8環烧基； 芳基-Cw烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh 其中： γ為-c(0)-或-S〇2-; Γ為0、1或2 ;且 # Rh 為： C 1.6烧基； c3.8環烷基；
Cw烷氧基； 氰基-Cw烷基； 鹵基-C 1.6烧基； 羥基； 胺基； 114978.doc 1327914 nh-cN6烷基胺基； N，N-一-Ci.6院基胺基； 輕基-C!.6烧基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 方基-C丨-6烧基；或 芳基-Cw烷氧基-Cw烷基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 〇及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員環； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成胍基或脒基； R及R各自獨立地為氫或C16烧基； 或R3及R4中之-者連同RjR2中之一者及其所連接之原 子可形成五員或六員環； 或R3及R4共同可形成=NRC，其中RC為氫或CM烧基；且 R5各自獨立地為_基、C丨·及基、自基.(V成基、雜Cl.6 烷基、氰基、-S02Rd、_C( = 〇)_NReRf、_SRd、c( = 〇) Rg , 其中Rd、Re&Rfg自獨立為氫或C丨6烷基且Rg為氫、Cl 6烷 基、羥基或CN6烷氧基。 5-羥色胺（5-HT)作為腦中之主要調節神經傳遞質之作用 係經由若干稱為 5_ΗΤ1、5·ΗΤ2、5 HT3、5 ht4、5 、 5 HT6及5 HT7之受體豕族介導。基於腦中高含量之5_H丁6 受體mRNA，表明5_HT6受體可在中柩神經系統病症之病 理學及治療中起作用。詳言之，5-HT2選擇性配位體及5_ HT6达擇丨生配位體已鏗別為可能適用於治療以下病症：某 些CNS病症，諸如帕金森氏病（Parkinson、disease)、亨廷 114978.doc 頓氏病（Huntington’s disease)、焦慮、抑鬱症、躁鬱症、 精神病、癲癇症、強迫症、情感病症、偏頭痛、阿茲海默 氏病（Alzheimer’s disease)(認知記憶增強）、睡眠病症、飲 食病症，諸如厭食症 '貪食症及肥胖症、恐慌發作、靜坐 不能、注意力不足過動症（ADHD)、注意力不足症（ADD)、 自諸如可卡因（cocaine)、酒精、煙鹼（nicotine)及苯并二氮 呼（benzodiazepine)之藥物濫用之戒斷、精神分裂症以及與 脊髓損傷及/或頭部損傷相關之病症，諸如腦積水。亦預 期將此等化合物用於治療諸如功能性腸病之某些腸胃（GI) 病症。參見，例如 B.L. Roth 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther·，1994，268，第 1403-14120 頁，D. R. Sibley等人， Mol Pharmacol” 1993，43，320-327，A.J. Sleight等人， Neurotransmission，1995，11，1-5，及 A. J: Sleight 等人，
Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8 0 儘管已揭示一些5-HT6及5-HT2A調節劑，但仍需要適用 於調節5-HT6受體、5-HT2A受體或兩者之化合物。 本發明提供經取代之喹啉酮化合物、其相關組合物、用 作治療劑之方法及製備方法。在特定實施例中，本發明提 供經哌嗪基取代之喹啉酮化合物及相關醫藥組合物及使用 其治療中樞神經系統（CNS)疾病及胃腸道病症之方法。 在本揭示案中所引用之所有專利及公開案係以其全文以 引用的方式併入本文申。 定義 ’ 除非另外規定，否則在本申請案（包括說明書及申請專 114978.doc 1327914 利範圍）中所使用之以下術語具有以下所給出之定 、、+ >慈’除非在本文中另有明確指示，否則，如在說 附屬之申請專利範圍中所使用，單數形式"一"及"該"包括 複數個所指對象。 促效劑係指增強另一化合物或受體位點之活性之化人 物。 σ ’·烷基"意謂只由碳及氫原子組成，具有一至十二個碳原 子之單價直鏈或支鏈飽和烴部分。"低碳烷基”係指一至六 個碳原子之烷基或部分，亦即Ci_C6烷基。烷基之實例包 括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類 似物。 伸烷基"意謂一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基或二 至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙 基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2甲基伸丙基、伸丁 基伸戍基及其類似物。 伸烯基意謂二至六個碳原子之直鏈不飽和二價烴基戋 三至六個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如，伸:^ (-CH-CH-)、2,2-二甲基伸乙稀基、伸丙烯基、2甲基伸丙 烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及其類似物。 "炫氧基”意謂其中R為如本文所定義之院基部分之式 之。P刀。烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧 基、異丙氧基及其類似物。 "烧氧基貌基"意謂其中R’為伸统基且R"為如本文所定義 114978.doc -10- 1327914 之烷氧基之式-R'-R"之部分。例示性烷氧基烷基包括（舉例 而言）2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-曱氧基乙 基、1-(2-曱氧基乙基）-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基）-3-甲氧基丙基。 "烷基羰基"意謂其中R·為C=0且R"為如本文所定義之烷 基之式-R'-R"之部分。 ”烷基磺醯基"意謂其中R·為-S02-且R"為如本文所定義之 烷基之式-R'-R"之部分。 "烧基磺醯基烷基"意謂其中Ra為烷基且Rb為如本文所定 義之伸烷基之式Ra-S02-Rb-之部分。例示性烷基磺醯基烷 基包括（例如）3-甲烷磺醯基丙基、2-甲烷磺醯基乙基、2-曱烷磺醯基丙基及其類似物。 "胺基烷基"意謂其中R·為胺基且R為如本文所定義之伸 蜣基之基團-R-R’。"胺基烷基"包括胺基甲基、胺基乙基、 1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似物。"胺基烷基"之胺基 部分可經烷基取代一次或兩次以分別產生"烷基胺基烷基" 及"二烷基胺基烷基"。"烷基胺基烷基"包括甲基胺基甲 基、甲基胺基乙基、曱基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類 似物。"二烷基胺基烷基"包括二曱基胺基烷基、二曱基胺 基乙基、二甲基胺基丙基、Ν-甲基-Ν-乙基胺基乙基及其 類似物。 之基團，其中R各自 或 "脒基Μ意謂式 獨立地為氫或如本文所定義之坑基。 < S ) H4978.doc 1327914 "脒基烷基"意謂其中R，為如本文所定義之脒基且R為伸 烷基之基團-R-R· 〇 "醯胺基"意謂其中R及R，各自獨立地為氫或烷基之基團 -(：(0)-ΝΙΙΚ/。 "拮抗劑"係指減弱或阻止另一化合物或受體位點之作用 之化合物。
"芳基"意謂由單環、雙環或三環狀芳族環所，组成之單價 環狀芳族烴部分。芳基部分之實例包括(但不限於)視情況 經取代之苯基、蔡基、菲基、m基、并環戊二婦基 (pentaienyD、奠基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯 基、胺基-本基、二苯基硫喊基、二苯基績醯基及二苯基 歸丙基以及彼等由本文以下實例所特定說明之實例。較 佳芳基為苯基及萘基，且更佳為苯基。
本發明之芳基部分進一步可經兩個取代基鄰位取代，驾 等兩個取代基連同芳基部分之碳原子形成含有—或兩個選 自^、s及N之雜原子之稠合、飽和或部分飽和之5至 %。較佳地’額外環為含有兩個氧原子之⑷員環 經取代芳基部分之實例包括(但不限於)2,3二氫 二氧己環基、2,3-二氫-苯并咬喃基、苯并 I :：并旅喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪_基、苯并= :本^并料基、苯并料録、料料基，以及彼等 由本文以下實例所特定說明之實例。 "芳基氧基|·意謂其中以如本文戟義之芳基部分之式 114978.doc -OR之部分。 可互換使用之”芳基烷基"及”芳烷基”意謂基團_RaRb，其 中’ R為伸烷基且Rb為如上文所定義之芳基；芳基烷基之 實例為（例如）苯基烷基，諸如苄基、苯基乙基、3_(3_氯苯 基）_2·甲基戊基及其類似物。 芳烧氧基"意謂其中R為如本文所定義之芳烷基部分之 式-OR之部分。 Π芳基烷氧基烷基"意謂式-伸烷基_〇_伸烷基_芳基之部 分。 甲醯基"意謂其中Rg及Rh各自獨立地為氫或烷基之式 0 之基團》 氰基烷基意s胃其中R’為如本文所定義之伸烷基且R"為 氰基或腈之式-R'-R"之部分。 環烷基”意謂由單環或雙環狀環組成之單價飽和碳環部 分。該等環較佳為三至七員環。環烷基可視情況經一或多 個取代基取代，其中除非另外特定說明，否則各取代基獨 立地為羥基、烷基、烷氧基、自基、齒烷基、胺基、單烷 基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括（但不限於） 包括其部分不飽和衍生物之環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基及其類似物。 裱烷基烷基"意謂其中R·為伸烷基且R"為如本文所定義 之環烷基之式-R'-R"之部分。 如在本文所使用之"胍基"意謂如下式之基團： 114978.doc •13· 1327914
其中R、R1、R，，及R…各自獨立地為氫或烷基。 ••雜院基·•意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個或 三個氫原子經獨立地選自由_〇Ra、_NRbRu(〇)nRCi(其中 η為0至2之整數）組成之群的取代基置換，其中應瞭解該雜 燒基之連接點係經由碳原子’其中Ra為氫、醯基、烷基、 _ 環统基或環烷基烷基；Rb及1^彼此獨立地為氫、醯基、院 基、環烧基或環烷基烷基；且當η為〇時，Rd為氫、烷基、 環烷基或環烷基烷基，且當ngi或2時，Rd為烷基、環烷 基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基 胺基。代表性實例包括（但不限於）2_羥基乙基、3_羥基丙 基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3_二羥基丙基、丨_羥基曱 基乙基、3-羥基丁基' 2,3-二羥基丁基、2_羥基_丨_甲基丙 基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2_曱基磺醯基乙基、胺基 籲績醢基甲基、胺基績醯基乙基、胺基績酿基丙基、甲基胺 基續醯基甲基、甲基胺基續醯基乙基、甲基胺基續酿基丙 基及其類似物。 有 ”雜芳基”意謂5至12環原子 至少一個含有一個' 兩個、 之單環或雙環狀基團，其具 三個或四個選自N、〇或S之 環雜原子且義環原子為C之㈣環，其巾應瞭解連接點 在含有雜原子之芳族環部分上。雜芳基環可視情況如本文 所定義經取代。雜芳基部分之實例包括（但不限於）視情況 114978.doc -14- < £ ) 經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩 基11 夫喃基、D比咬基、吼洛基、吼吐基、响咬基、啥琳 基、異喹啉基、苯并呋喃基苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯 并噁二唑基'苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、 吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤 基、啥唾淋基、啥嗓基、喑啶基、喋咬基、咔唑基、氮呼 基、二氮呼基、吖啶基及其類似物，以及彼等由本文以下 實例所特定說明之實例。 雜芳基氧基"意謂其中R為如本文所定義之雜芳基部分 之式-OR之部分。 可互換使用之"雜芳基烷基"及"雜芳烷基”意謂其中尺3為 伸烷基且Rb為如本文所定義之雜芳基之基團_RaRb。 "雜芳烷氧基"意謂其中R為如本文所定義之雜芳烷基部 分之式-OR之部分。 可互換使用之術語"函基，，及"南素"係指取代基氟、氯、 溴或破》 ••鹵烷基·•意謂其中一或多個氫經相同或不同鹵素置換之 如本文所定義之烷基。例示性齒烷基包括CKO、 -CHzCF3、-CHaCCl3、全氟烷基（例如，_CF3)及其類似物。 "齒烷氧基"意謂其中R為如本文所定義之自烷基部分之 式-OR之部分。由烷氧基部分之實例包括（但不限於）三氟 甲氧基、三氣f氧基、-O-CHAF3及其類似物。 "羥基烷基"係指雜烷基之子集且尤其係指經一或多個、 114978.doc 争佳個、兩個或二個羥基取代之如本文所定義之烷基部 分’其限制條件為同一碳原子不承載一個以上之經基。代 表性實例包括（但不限於）羥基曱基、2-羥基乙基、2-羥基 丙基、3_羥基丙基、丨-(羥基曱基）-2-曱基丙基、2-羥基丁 基、3-羥基丁基、4_羥基丁基、2,3_二羥基丙基、2羥基_ 1羥基甲基乙基、2,3 -二羥基丁基、3,4-二經基丁基及2_ (羥基曱基）-3-羥基丙基。 羥基烷基羰基"意謂其中為如以上所定義之羥基烷基 之式-C(0)-R·之部分。羥基烷基部分較佳含有一至六個碳 原子。 "雜環胺基”意謂其中至少一個環原子為N、NH或N-烷基 且剩餘環原子形成伸烷基之飽和環。 "雜環基"意謂由包括一個、兩個或三個或四個雜原子（選 自氮、氧或硫）之一個至三個環組成之單價飽和或部分不 飽和部分，其中應瞭解連接點係在雜環狀飽和或部分飽和 之部分上。該等環較佳為三至七員環。雜環基環可視情況 如本文所定義經取代。雜環基部分之實例包括（但不限於） 視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮呼基、吡 嘻咬基、"比嗤咬基、p米嗤嚇基、味唆咬基、》惡唾咬基、異 噁唑啶基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、嗝啶基、噻 二唑啶基、苯并噻唑烷基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、四 氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基 '噻嗎啉基、噻嗎啉 基亞碗、噻嗎琳基颯、二氫喹琳基、二氫異喹琳基、四氫 喧琳基、四氫異嗤妹基及其類似物。 114978.doc •16- 1327914 "雜環基烷基"意謂其中R·為如本文所宕荔+ μ视w
十X所疋義之雜環基且R 為伸烷基之基團-R-R·。 如在本文所使用之"咪唑啉基"意謂下式之基團.
R'N^'N 其中R·為氫或烷基。咪唑啉基可視情況如本文所定義經 取代。 "味唾琳基烧基"意謂其中R|為如本文所定義之味唑琳基 且R為伸烷基之基團-R-R，。 味唾琳基細基烧基"意謂其中R"為如本文所定義之啼嗤 淋基、R’為胺基且R為伸烷基之基團-R_R，_R"。"咪。坐琳基 胺基燒基"之胺基部分可視情況經燒基取代。 "嘧啶基胺基烷基"意謂其t R"為嘧啶基（較佳嘧啶_2_ 基）、R'為胺基且R為伸烧基之基團_r_r，_r"。"嘴咬基胺基 烷基”之嘧啶基部分可視情況如本文所定義經取代且"嘧啶 基胺基烷基"之胺基部分可視情況經烷基取代。 ·'四氫嘧啶基"意謂1，4,5,6-四氫嘧啶基，較佳14,5,6-四 氫嘧啶-2-基且可視情況如本文所定義經取代。，，四氫嘧啶 基”包括5,5-二甲基-l，4,5,6-四氫嘧啶-2-基。 四氫喷咬基胺基烧基"意謂其中R"為四氫嘧咬基、R,為 胺基且R為伸烷基之基團·R_R，_R”。，·四氫嘧啶基胺基烷基·· 之胺基部分可視情況經烷基取代。 "腦"意謂其中Rg、Rh及Ri各自獨立地為氫或烷基之式 114978.doc ^
-17- C ' ^ 1327914 R* Rh W、Rg ° 之基團。 "脲烷基"意謂其中R'為脲且R為伸烷基之基團_R_R，。 當與"芳基"、”苯基"、”雜芳基"或"雜環基"聯合使用 時，"視情況經取代”意謂視情況獨立地經選自下列各取代 基之一至四個取代基，較佳一或兩個取代基取代之芳基、 苯基、雜芳基或雜環基：烷基、環烧基、環烷基烷基、雜 烷基、羥基烷基、_基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺 基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷 氧基、雜烧基、-COR(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷 基）、-(CR|R")n-COOR(其中η為〇至5之整數，及R"獨立地 為氫或烧基且R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基 或苯基烧基）或-(CR，R")n-CONRaRb(其中η為〇至5之整數， R1及R"獨立地為氫或烷基且Ra及妒彼此獨立地為氫、烷 基、環烧基、環烧基烧基、苯基或笨基院基）。 取代基較佳包括鹵基、烷基 '齒基_Ci 6烷基、雜 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=〇)-NReRf、_SRd、， 其中R、R及R各自獨立地為氫或Ci6烷基且Rg為氫、Cw 烷基、羥基或（^_6烷氧基。 "脫離基"意謂具有通常與其在合成有機化學中相關之含 義之基團，亦即，在取代反應條件下可置換之原子或基 團。脫離基之實例包括（但不限於）齒素、烷磺醯基氧基或 伸芳基磺醯基氧基，諸如甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧 基、硫基甲基、苯磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基及噻吩基 •18- 114978.doc 1327914 氧基、二函基膦酿氧基、視情況經取代之节基氧基、異丙 基氧基、醯基氧基及其類似物。 ”調節劑"意謂與目標相互作用之分子。相互作用包括（但 不限於）如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。 可選或'視情況”意謂隨後所描述之事件或情況可發生 但無需發生，且該描述包括其中事件或情況發生之實例及 其中其未發生之實例。 "疾病”及”疾病病況"意謂任何疾病、病症、症狀、病狀 及適應症。 "惰性有機溶劑，，或"惰性溶劑"意謂溶劑在結合其所描述 之反應條件下為惰性的，該溶劑包括（例如）苯、甲苯、乙 腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氣甲烷、二 氣乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、.丙酮、甲基乙基酮、甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二。惡烧…比咬及其類似 物。除非相反規定，否則在本發明之反應中所使用的溶劑 為惰性溶劑。 "醫藥學上可接受"意謂適用於製備通常安全、無毒且非 生物學上不當亦非其他不當之醫藥組合物之物且包括對於 獸醫以及人類醫藥用途可接受之物。 化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂為如本文所定義醫 樂學上可接受且具有母體化合物之所要藥理學活性之鹽。 此等鹽包括：酸加成鹽’其係與諸如鹽酸、氫溴酸、硫 酸、硝酸 '磷酸及其類似物之無機酸所形成；或與諸如乙 酸、笨磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反 114978.doc . 19.
τ稀二酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、楚胺酸、乙醇酸、經基 4酸、録乙㈣酸、乳酸、順n、帛果酸、丙 t酸' 扁桃酸、甲烧續酸、黏康酸、2-萘績酸、丙酸 '水 楊酸、丁二酸、酒石酸、對甲苯確酸、三曱基乙酸及其類 似物之有機酸所形成；或當存在於母體化合物中之酸性質 子由金屬離子（例如，驗金屬離子、驗土金屬離子或銘離 )置換時或與有機驗或無機驗配位時所形成之鹽。可接 受之有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙 醇胺：緩血酸胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化 紹氫氧化轉、氫氧化奸、碳酸納及氮氧化納。 / 交佳醫藥學上可接受之鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烧 κ酸）頃丁烯一酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、 鈣、鋅及鎂所形成之鹽。 、應瞭解對醫藥學上可接受之鹽之所有提及包括同一酸加 成I之如本文所定義之溶劑加成形式（溶劑合物）或晶體形 式（多晶型物）。 在本文中可互換使用之術語"前藥，，係指當此將前藥投予 哺乳動物受檢者時，在活體内釋放根據式工之活性原藥之 化合物。式I化合物之前藥係藉由以修飾可在活體内裂解 以釋放母體化合物之方式改質—或多個存在於式！化合物 中之官能基而製備。前藥包括式化合物，其中在式1之 化合物中的羥基、胺基或氫硫基與可在活體内裂解解以分 別產生游離羥基、胺基或氫硫基之任何基團鍵結。前藥之 實例包括（但不限於）式丨化合物中之羥基官能基之醋（例 114978.doc -20- 1327914 如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物）、胺基甲酸酯（例 如，N，N-二甲基胺基羰基）；胺基官能基之N-醯基衍生物 (例如，N-乙酿基）、N-曼尼希（Mannich)驗、希夫（Schiff) 鹼及烯胺酮；式I化合物中之酮及醛官能基之肟、縮醛、 縮_及婦醇酷’及其類似物，參見Bundegaard，H. "Design of Prodrugs"第 1-92 頁，Elsevier，New York-Oxford (1985) 及其類似文獻。 "保護基"意謂在通常與其在合成化學中相關之含義中的 選擇性阻斷多官能化合物中之一個反應位點以使得化學反 應可選擇性地在另一非保護反應性位點處進行之基團。本 發明之某些過程依賴於保護基阻斷存在於反應物中之反應 性氮及/或氧原子。例如，術語"胺基保護基"及"氮保護基" 在本文中互換使用且係指彼等意欲在合成程序中保護氮原 子免於不當反應之有機基團。例示性氮保護基包括（但不 限於）三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基（Bn)、苄氧基羰基（苯 甲氧羰基，CBZ)、對甲氧基苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰 基、第三丁氧基羰基（BOC)及其類似物。熟習該項技術者 瞭解如何選擇易於移除且能夠耐受以下反應之基團。 溶劑合物"意謂含有化學計量或非化學計量之量之溶劑 的+劑加成形式。一些化合物在結晶固體狀態下具有捕獲 固疋莫耳比之溶劑分子之趨勢，因此形成溶劑合物。若溶 劑為水，目丨丨I，丄 , ⑴所形成之溶劑合物為水合物，當溶劑為醇時， 多成之冷劑合物為醇化物。水合物係藉由一八 子與苴中>7 7 1因艰刀 …、水保持其^〇之分子狀態之物質之一者組合而形 114978.doc
S .21- 1327914 成，此組合能夠形成—或多種水合物。 U欢者思'。月寿乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺 礼η之任何成貝，其包括（但不限於）人；非人類靈長類， 諸如’黑猩猩及其他猿類及猴類；農畜，諸如牛、馬、绵 羊、山羊及豬；家畜，諸ι 睹如，兔、犬及貓；實驗動物，其 包括齧齒動物，諸如大窟 , A鼠、小鼠及天竺鼠；及類似哺乳動 物。非哺乳動物之實你丨白紅 夏例包括（但不限於）鳥類及類似非哺乳 動物。術語"受檢去"去4t -
甞未扣不特定年齡或性別。 疾病病況之"治療”包括： S預防疾病病況’亦即，使疾病病況之臨床症狀不在可 暴路或易感於疾病病況，但尚未經歷或顯示疾病病況之症 狀之受檢者中發生。 (ii)抑制疾病病況，亦即，阻止疾病病況或其臨床症狀 之發展，或 (111)解除疾病病况，亦即，使疾病病況或其臨床症狀臨 時性或永久性複歸。 術語"治療"、’，接觸"及,，反應"當係指化學反應時，其意 〇月在適^條件下，添加或混合兩種或兩種以上之試劑以產 生所指不及/或所要的產物◊應瞭解產生所指示及/或所要 產物之反應可不必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產 生，亦即，可存在一或多種在混合物中所產生之中間物， 其最終導致形成所指示及/或所要產物。 命名法及結構 一般而言’在本申請案中所使用之命名法係基於 114978.doc •22· 1327914 AUTONOM μ v.4.〇，一用於產生IupAC：系統命名法之 Beilstein Institute電腦化系統。本文所展示之化學結構使 用ISIS® version 2.2制定。出現於本文之結構中之碳原子、 氧原子或氮原子上之任何開放價指示氫原子之存在。在下 文中，術语"苯并二氫吡喃"或"苯并二氫吡喃核心"用於下 式： TY°' 含 其具有如所展示之環位置之編號及如下所述之χ的 義
或其醫藥學上可接受之鹽、個別光學異構體、外消旋或 非外消旋混合物， 其中： m為0至2 ; η為1至3 ; ρ為0至3 ;
Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 X為-C(O)-或-CRaRb_， 其中： 114978.doc -23- 1327914
Ra為氮或Ci-6烧基；且 Rb為氫、Ck烷基或羥基； R1及R2各自獨立地為： 氫；
Ci.6烧基； <^_6烷氧基-Cw烷基； 經基-C 1.6烧基； -CH2-C(0)-0CH3 ; ® -CH2-C(0)-：NrH-CH3 ;或 氰基-C 1.6烧基； 或R1及R2中之一者為氫或Ci_6烷基且另一者為： 含有一個或兩個氮且視情況經羥基取代之五員或六員雜 芳基或雜環基； 氰基-Cw烷基； c3.8環烷基； 芳基-Cw烷基；或 • -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-c(o)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為：
Ci.6烧基； C3-8環烧基；
Cw烷氧基； 114978.doc -24- 1327914 氰基-Cw烷基； 齒基-C 1.6炫•基， 羥基； 胺基； NH-Cu烷基胺基； N，N-二-Cw烷基胺基； 羥基-Cu烷基，其中該羥基可經乙 醯化； 芳基； 芳基-Ci.6烷基；或 ^基-Cl.6烧氧基-Cl.6烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 0及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員環； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成胍基或脒基； R3及R4各自獨立地為氫或Cu烷基；
或R3及R4中之一者連同R1及R2中之一者及其所連接之原 子可形成五員或六員環； 或R及R4共同可形成=NRC，其中Rc為氫或c16院基；且 R各自獨立地為鹵基、Cu烷基、鹵基-(：丨.6烷基、雜Cu 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=〇)-NReRf、-SRd、_c(=〇)_Rg， 其中Rd、1^及1^中之每一者獨立地為氫或Ci6烷基且…為 氫、C!·6烷基、羥基或cN6烷氧基。 應瞭解本發明之範疇不僅包含各種可存在之異構體，且 亦包含各種可形成之異構體之混合物。詳言之，本發明涵 114978.doc •25· 1327914 蓋個別光學異構體。另外，本發明之範疇亦涵蓋主題化合 物之溶劑合物、鹽及前藥。 在某些實施例中’本發明提供式〗之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為0至2 ; η為1至3 ; ρ為0至3 ;
Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基 X為-C(O)-或，其中Ra為氫或c“6烷基且妒為 氫、Cw烷基或羥基； R1及R2各自獨立地為氫、Cl.6烧基、Ci 6垸氧基·Cw烧基 或羥基-Cm烷基；
或R1及R2中之一者為氫或Ci6烧基且另一者為烧基幾 基、CM環烷基、芳基_Ci 6烷基、羥基或含有一個或兩個 氮之五員或六員雜芳基或雜環基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 〇及S之額外雜原子之三至七員環； 或R1及R2連IS]其所連接之氮可形成胍*、脒基、胺甲酿 基或脲基； R3及R4各自獨立地為氫或Cl 6烷基； 或R3及R4中之一者連同…及“中之一者及其所連接之原 114978.doc •26· 1327914 子可形成五員或六員環； 或R及R4共同可形成=NRC，里中rc兔气 八Y K马氫或CV6烷基；且 R各自獨立地為鹵基、Cl pi Λ « 凶丞1丨·6烷基、鹵基-C,_6烷基、雜C,-6 烧基、氰基、^Rd、{(哪膨以、SRd、c(哪Rg， 其中r mf中之每—者獨立地為氫或Ci6院基且以 氫、C,·6烷基、羥基或Ci6烷氧基。 在某些實施例中’本發明提供式化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、個別光學異構體、外消旋或 非外消旋混合物，其中： m為0至2 ; η為1至3 ; ρ為0至3 ;
Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基； X為-C(0)-或-CRaRb_， 其中：
Ra為氫或（^.6烷基；且
Rb為氫' Cw烷基或羥基； R1及R2各自獨立地為： 氫；
Cl-6烷基； 羥基-<^_6烷基； 114978.doc -27- 1327914 -ch2-c(o)-och3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-C 1.6烧基； 或R1及R2中之一者為氫SCu烷基且另一者為 氰基-Cw烷基； 芳基-Cw烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中：
Y為-c(o)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為：
Cw烷基； C3.8環烧基；
Cw烷氧基； 氮基-C 1.6烧基； 齒基-Ci.6院基，
經基； 胺基； NH-Cu烷基胺基； N，N-二-Cu烷基胺基； 經乙醯 羥基-Cw烷基，其中該羥基可 化； 芳基； 或 芳基-C 1.6烧基
114978.doc -28- < S 1327914 芳基-C^烷氧基-Cm烷基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 〇及S之額外雜原子且視情況經經基取代之三至七員環. R3及R4各自獨立地為氫或CN6烷基； R5各自獨立地為鹵基、Cm烷基、鹵基·Cl 6烷基、雜Ci 6 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=〇)-NReRf、-SRd、-c(=C〇.Rg， 其中Rd、Re&Rf中之每一者獨立地為氫或院基且^^為 氫、Ci_6烷基、羥基或匚“烷氧基。 在式I之某些實施例中，η為1。 在式I之某些實施例中，R3及R4為氩》 在式I之某些實施例中，R5為-C(=0)-NReRf，其中Re&Rf 獨立地為氫或C!.6烷基。 在式I之某些實施例中’ R1及R2各自獨立地為氫或Cl_6烧 基。 在式I之某些實施例中’在部分R1、R2及Rh之内容中， 尤其在芳基-C!·6炫基、芳基或芳基-C!·6燒氧基_CN6院基之 内容中之"芳基"表示苯基及萘基，尤其為笨基。 在式I之某些實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。 在某些實施例中，Ar為視情況經一個至四個殘基r6取代 之苯基，其中 R6各自獨立地為鹵基、C丨_6烷基、鹵基-Cu烷基、雜C!-6 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=0)-NReRf、-SRd、-C(=0)-Rg， 其中Rd、1^及Rf中之每一者獨立地為氫或C丨·6烧基且以為 氫、烷基、羥基或Cm烷氧基； 114978.doc -29- 在某些實施例中’ Ar為視情況經鹵基取代之苯基。 在某些實施例中’ Ar為視情況經氟取代之苯基。 在式I之某些實施例中，p為〇或1。 在式I之某些實施例中，p為 在式I之某些實施例中，X為_CRaRb_。 在式I之某些實施例中，為氩。 在式I之某些實施例中，乂為_C(〇)_。 在式I之某些實施例中，η為2。 在式I之某些實施例中，m為〇或2。 在式I之某些實施例中，瓜為2。 在式I之某些實施例中，Ar為視情況經取代之雜芳基。 在式I之某些實施例中，Ar為選自噻吩基、呋喃基、吡 啶基及嘧啶基之雜芳基，其每一者視情況經取代。 在式I之某些實施例中，ri&r2連同其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之三員、四員、五員或六員雜環。 在式Ϊ之某些實施例中，R3及R4共同形成=NRc，其中RC 為氫或Cb6烷基。 在式I之某些實施例中，汉丨及尺2中之一者為氫或烷基 且另一者為Cm烷基羰基、Cw環烷基、芳基_Ci6烷基、羥 基或含有一個或兩個氮之五員或六員雜芳基或雜環基。 在式I之某些實施例中，R3及R4中之一者連同…及“中 之一者及其所連接之原子形成五員或六員雜環。 在式I之某些實施例中，R1及R2連同其所連接之氮形成 胍基、脒基、胺曱醯基或脲基。 114978.doc •30- 1327914 在式Ϊ之某些實施例中，R1及R2連同^ J χ、所連接之氣形成 胍基或脒基。 在式I之某些實施例中，R1及R2遠π甘α ± 硬冋其所連接之氮形成 視情況經經基取代之三至七員雜環。 在式I之某肽實施例中，尺丨及R2违 連冋其所連接之氮形成 包括選自N、〇及S之額外雜原子之三至七員雜環。 在式!之某些實施例中’ R、R2連同其所連二氮形成 三員雜環。 在式I之某些實施例中，Ri&R2造 汉κ遷冋其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之四員雜環。 在式I之某些實施例中，R 2、击π ^ 干一肩 氏及11連同其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之五員雜環。 在式I之某些實施例中，R1及汉2連 人氏逆冋其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之六員雜環。 R為氫或0丨_6烧基且R: 為 在式I之某些實施例中， -(CH2)r-Y-Rh。
在式I之某些實施例中，R1A 馬虱或CN6烷基且尺2為_CH, C(0)-Rh 〇 ^ 在式I之某些實施例中，Ri 1 & R1 κ為虱或（：丨-6烷基且R2為_C(〇)_ 〇 在式I之某些實施例中，. so2-r' — 為虱或Cu烧基且R2為·€Η2-
Rh 在式I之某些實施例中，R1 為氫或Ci ·6烷基且R2為_s〇: 114978.doc ' 31 - 1327914 在式1之某些實施例中，η為1且R3及R4為氫。 在式1之某些實施例中，n為1，R3及R4為氫且Ri及R2各 自獨立地為氫或Ci 6烷基。 在式I之某些實施例中，η為i，R3及R4為氫，…及汉2各 自獨立地為氫或Cu烷基且X為_CRaRb-。 在式I之某些實施例中，n為i，尺3及尺4為氫，各 自獨立地為氫或〇丨_6烧基，X為-CRaRb-且Ra及Rb為氮。 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，r1&r2各 自獨立地為氫或匕·6烷基，X為_CRaRb_，Ra&Rb為氫且p為 0 或 1 〇 " 在式I之某些實施例中’ 11為1 ’…及尺4為氫，r1&r2各 自獨立地為氫或^·6烷基，X為-CRaRb-，為氣，p為 0或1且m為2。
在式I之某些實施例中，η為1，R3及r4為氳，r1&r2各 自獨立地為氫或(^.6烷基，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氣，p為 〇或1 ’ m為2且Ar為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氯或 C1-6烧基，R2 為-(CH2)r_ Y_Rh ’ X為-CRaRb-且尺3及 Rb 為於 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氯或 Cu烷基，R2 為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-’ Ra&Rb為氮且 Y為-C(O)-。 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl 、馬氫或
Cb6烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-’ Ra&Rb為氯 Y為-C(O)-且 r為 1。 114978.doc -32- 1327914 在式I之某些實施例中，n為1，r3及R4為氫，丨 今氣或
Ck烷基，R2 為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，故 入久, Y為-C(O)- ’ ！；為 i，Rh為 Cl_6烷基、c3.pf 烷基、Ci 6燒氧 基、鹵基-Cm烧基、胺基、N-C^6院基胺基或νν·- η 烷基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Ri為氯戍 Cu烷基 ’ R2為-(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氫’ Y為-0(0)-且1：為〇。
在式I之某些實施例中’ n為i，以及汉4為氫，Rl為氯或 Ck烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb_，Ra&Rb為氣， Y為-C(0)-，！^ 〇，Rh為Cw烷基、匕^環烷基、Cl 6烧氧 基、函基-Cu烷基、胺基、N-C^烷基胺基或N，N_: ^ 1-6 烷基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 在式I之某些實施例中，η為1，H3及R4為氫，Ri為氮戍 Cu烷基 ’ R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氫且
Y為-so2- 〇 在式I之某些實施例中，n為1，r3及r4為氫，Ri為氣气 C!-6烷基 ’ R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氣 Y為-S02-且r為1。 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Ri為氣或 Ci.6烷基 ’ R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，1^及1^為氣 Y為-S02-，r為1 ’ ；^為Cu烷基、C3-8環烷基、 基、鹵基-Cw烷基、胺基、N-Cw烷基胺基或n，N. 烷基胺基且Ar為視情況經取代之苯基》 6故氧 1'6 114978.doc -33- 1327914 在式I之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氫或 Cu烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為 _CRaRb_，Ra&Rb為氫， Y為- S〇2 -且r為〇。 在式I之某些實施例中，，“及尺4為氫，Rl為氫或 <^.6烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為 _CRaRb_，R^Rb為氫， Y為-S02- ’ r為〇，Rh為Cb6烷基、c3-8環烷基、Ci 6烷氧 基、鹵基-Cy烷基、胺基、N_Clj烷基胺基或n，n二-^ 6 烧基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 在本發明之某些實施例中，Ar_s(〇)m_在笨并二氫^比喃核 心之7位置上。此等實施例由式π之化合物表
其中η、p、X、Ar、R1、R2、R3、r^r5係如本文所定 義。 在式II之某些實施例中，n為1。 在式II之某些實施例中，R3&R4為氫。 在式Π之某些實施例中，Ri及R2各自獨立地為： 氫； C 1-6炫•基； 羥基-Cm烷基； -CH2-C(0)-0CH3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氛基-Ci-6烧基； -34- 114978.doc 1327914 或R及R2中之—者為氫或Ci 6烷基且另一者為: 氰基-CN6烷基； 芳基-Cw烷基；或 ~(CH2)r-Y-Rh , 其中： Y為-C(〇)-或-S〇2-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C ι_6院基； 匸3_8環焼•基；
Ci-6烧氧基； 氰基-C 1.6院基； 函基-Ci-6烧基； 羥基； 胺基； NH-Ci.6烧基胺基； N，N-二-CN6烷基胺基； 羥基-Cm烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 芳基-C 烧基；或 芳基-Cw烧氧基-Cu烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 0及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員環。 較佳地，在部分R1、R2及妒之内容中，亦即，在芳基- 114978.doc • 35- 1327914
Ci·6烧基、芳基或芳基_Ci·6烷氧基_Ci 0烷基之内容中之"芳 基"表示苯基及萘基，尤其為苯基。 在式II之某些實施例中，各自獨立地為氫或 烷基。 在式II之某些實施例中，Ar為視情況經取代之苯基。 在式II之某些實施例中，Ar為視情況經一個至四個殘基 R6取代之苯基，其中 R各自獨立地為鹵基、C丨·6烧基、鹵基- CN6烧基、雜c16 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=0)-NReRf、-SRd、_c(=0)-Rg， 其中Rd、Re&Rf中之每一者獨立地為氫或Ci6烷基且…為 氫、Cm烷基、羥基或(：1.6烷氧基。 在式II之某些實施例中，Ar為視情況經鹵基取代之苯 基。 在某些實施例中’ Ar為視情況經氟取代之苯基。 在式II之某些實施例中，p為〇或i。 在式Π之某些實施例中，p為〇。 在式II之某些實施例中，X為_CRaRb_。 在式II之某些實施例中，Ra及Rb為氫。 在式II之某些實施例中，父為_C(〇)_。 在式II之某些實施例中，n為2。 在式II之某些實施例中，Ar為視情況經取代之雜芳基。 在式Π之某些實施例中，Ar為選自噻吩基、呋喃基、吡 啶基及嘧啶基之雜芳基，其每一者視情況經取代。 在式II之某些實施例中，R1及R2連同其所連接之氮形成 •36· 114978.doc
1327914 視情況經羥基取代之三員、四員、五員或六員雜環。 在式Π之某些實施例中，尺3及尺4共同形其中RC 為氫或Ci_6烷基。 在式Η之某些實施例中，R1及R2中之一者為氫或Ci 6烷 基且另一者為Cw烷基羰基、CM環烷基、芳基_Ci 6烷基、 羥基或含有一個或兩個氮之五員或六員雜芳基或雜環基。 在式II之某些實施例中，汉3及尺4中之一者連同…及“中 之一者及其所連接之原子形成五員或六員雜環。 在式II之某些實施例中，R1&R2連同其所連接之氮形成 胍基、脒基、胺甲醯基或脲基。 在式II之某些實施例中，尺1及尺2連同其所連接之氮形成 胍基或脒基。 在式II之某些實施例中，尺1及尺2連同其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之三至七員雜環。 在式II之某些實施例中，Rl&R2連同其所連接之氮形成 包括選自N、〇及s之額外雜原子之三至七員雜環。 在式II之某些實施例中，尺1及尺2連同其所連接之氮形成 三員雜環。 在式Π之某些實施例中，以及尺2連同其所連接之氮形成 四員雜環》 在式II之某些實施例中，汉1及尺2連同其所連接之氮形成 視情況經經基取代之五員雜環。 在式Π之某些實施例中，R1&R2連同其所連接之氮形成 視情況經羥基取代之六員雜環。 114978.doc •37·
1327914 n為1且R3及R4為氫。 1 ’ R3及R4為氫且Ri及尺2各 ’ Rl為氫或（3丨_6烷基且R2為
Rl為氫或Cu烷基且R2為_〇η2_ R為氫或C1·6烷基且R2為-c(0)-
Rl為氫或Cu烷基且r、_CH2_ R1為氫或Cm烷基且尺2為_8〇2_ 在式π之某些實施例中，11為1，汉3及尺4為氫，…及汉2各 自獨立地為氫或C丨-6烷基且X為_CRaRb_。
在式II之某些實施例中， 在式Π之某些實施例中， 自獨立地為氫或C16烷基。 在式II之某些實施例中 -(CH2)r-Y-Rh。 在式II之某些實施例中， C(0)-Rh 〇 在式II之某些實施例中， Rh。 在式II之某些實施例中， S02-Rh。 在式II之某些實施例中， Rh » 在式π之某些實施例中，i，尺3及尺4為氫，…及汉2各 自獨立地為氫或(31_6烷基，X為_CRaRb且Ra&Rb為氣。 在式II之某些實施例中
L 自獨立地為虱或C1-6院基’ X為-CRaRb-，Ra及Rb主& 汉汉马虱且p為 0或1 〇 在式Π之某些實施例中’ n為i，R3及R4為氫，汉丨及汉2各 自獨立地為乳或C 1 - 6烧基’ X為-CRaRb_，尺3及Rb為气 0或1且Ar為視情況經取代之苯基。 在式II之某些實施例中’ η為1，R3及R4為氫，Rl為氣或 •38· 11497S.doc
1327914
Cw烷基，R2 為 _(cH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-且…及!^為氣。 在式II之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Ri為氣或 C1 ·6 院基 ’ R2 為 _(CH2)r_ Y_Rh ’ X 為-CRaRb- ’ 尺3及 Rb為氣且 Y為-C(O)-。 在式II之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氣或 Cb6烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氣， Y為-C(O)-且 r為 1。 在式II之某些實施例中’ n為1，R3及R4為氫，Rl為氣戍 C!—6烷基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra&Rb為氯， Y為-C(O)- ’ r為1，：^為匸“烧基、c3.8環垸基、cl6燒氧 基、鹵基-C!·6烷基、胺基、N-Cw烷基胺基或N N_ _ ---ll-6 烧基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 在式II之某些實施例中，n為i，R3及R4為氫，Rl為氮或 Cu烷基 ’ R2為-(CH2)r-Y_Rh，X為 _CRaRb_，RiRb為氫， Y為-C(O)-且 r為 〇。 在式Π之某些實施例中’ η為1 ’ R3及R4為氫，Rl為氣或 C,_6烷基，R2為_(CH2)r_Y-Rh，χ為…及…為氫一， Υ 為-C(0)-，rg0 ’ RhgCi6烷基、C38 環烷基、氧 基、ώ基-Cw烷基、胺基、N_Ci_6烷基胺基或n，n•二 烧基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 在式Π之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氫或 C】-6烷基 ’ V為-(CH2)r_Y_Rh，X為 _CRaRb，r Y為-so2-。 马虱且 R為氣或 在式II之某些實施例中 η為1，R3及R4為氫， 114978.doc -39· 1327914
Ci-6烷基，，X為-CRaRb-，^^及…為氣 Y為-S02-且r為1。 在式II之某些實施例中，！!為i，R3及R4為氫，尺丨為
Cu烷基，R2為 _(cH2)r-Y-Rh，X為-CRaRb-，Ra及 Rb為气 Y為-S02-，！*為 i，Rh 為 Cl_6烷基、（：3-8環烷基、c 基、鹵基-Cw烷基、胺基、N-Cl·6烷基胺基或N，N_ 烷基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。
在式II之某些實施例中，n為i，R^R4為氫，Rl為氣咬 Cw烷基 ’ R2為 _(CH2)r-Y-Rh，X為 _CRaRb_，Ra&Rb為氣 Y為- S〇2-且r為〇。 在式II之某些實施例中，η為1，R3及R4為氫，Rl為氣或 Ci.6烧基，R2為 _(CH2)r-Y-Rh，Xg_CRaRb·，Ra&Rb 為气 Y為-S02- ’ ！：為0，Rh為Ci 6烷基、C3 8環烷基、Cl 6烷氧 基、齒基-Ci·6烷基、胺基、N_Ci6烷基胺基或N，N二 烷基胺基且Ar為視情況經取代之苯基。 6
氫或 '6埝氣 二'C,, 在本發明之某些實施例中，化合物具有Sln :
q為0至4 ; R6各自獨立地為鹵基、r j. ^ _ ^ ^ C丨烷基、鹵基-Cw烷基、 雜
Cb6烷基、氰基、_s〇2Rd、_c(nRf、SRd n 獨立地為氫或（：丨-6烷基且
Rg ’其中Rd、Re及Rf中之每一者 114978.doc 1327914
Rg為氫、Cb6烧基、經基或C!_6院氧基；且 p、R1、R2、R5及R6係如本文所定義。 在式III之某些實施例中，R1及R2各自獨立地為： 氫；
Cw烷基； 羥基-Cw烷基； -CH2-C(0)-0CH3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 乱基-Ci-6炫•基； 或R1及R2中之一者為氫或匸丨·6烧基且另—者為： 氰基-Cw烷基； 芳基-Cl.6统基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-C(0)-或-S02-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C 1.6烧基； C3-8環烧基； C 烧氧基； 氣基-Ci .6烧基； 鹵基-Cw烷基； 經基； 胺基； 114978.doc -41- 1327914 NH-Cu烷基胺基； N，N-二-Cu烷基胺基； 羥基-Cw烷基，其中該羥基可經乙醯 化； 芳基； 芳基-C^烷基；或 方基-Ci-6烧氧基-Ci_6烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 0及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員環； 較佳地，在部分R1、R2及Rh之内容中，亦即，在芳基_ Cl-6烧基、芳基或芳基-C!-6烧氧基-Cw烧基之内容中”芳基" 表示苯基及萘基，尤其為苯基。 在式ΠΙ之某些實施例中’尺1及尺2各自獨立地為氫或Cl 6 烷基。 在式III之某些實施例中，p為〇或1。 在式III之某些實施例中，P為0。 在式III之某些實施例中，R1及R2連同其所連接之氮形成 二員、四員、五員或六員雜環。 在式III之某些實施例中，Rl&R2中之一者為氫或烷 基且另一者為Cl_6烷基羰基、C3 8環烷基、芳基Ci 6烷基、 羥基或含有一個或兩個氮之五員或六員雜芳基或雜環基。 在式III之某些實施例中，Rl&R2連同其所連接之氮形成 胍基、脒基、胺曱醯基或腺基。 在式III之某些實施例中，R丨及R2連同其所連接之氮形成 114978.doc -42. < S ) 1327914 視情況經赵基取代之三至七員雜環。 在式III之某些實施例中，Rl&R2連同其所連接之氮形成 包括選自N、〇及S之額外雜原子之三至七員雜環。 在式ΙΠ之某些實施例中，…及尺2連同其所連接之氮形成 三員雜環。 在式111之某些實施例中，R1及R2連同其所連接之氮形成 四員雜環。 在式111之某些實施例中，Rl及R2連同其所連接之氮形成 • 視情況經羥基取代之五員雜環。 在式III之某些實施例中，Rl&R2連同其所連接之氮形成 視情況經經基取代之六員雜環。 在式III之某些實施例中，9為0或丄且尺7為鹵基。 在式III之某些實施例中，R1為氫且R2為甲基。 在式III之某些實施例中，？為〇或i’q為〇或1，R5及R6為 鹵基，R1為氫且R2為甲基。 在式111之某些實施例中，Rl及R2連同其所連接之氮形成 脈基或脉基。 在式III之某些實施例中，Rl為氫或Ci 6烷基且R2為 -(CH2)r-Y-Rh。 在式ΠΙ之某些實施例中，為氫或^ 6烷基且R2為 C(0)-Rh。 在式III之某些實施例中，R1為氫或Ci0烷基且汉2為 -C(0)-Rh 〇 在式III之某些實施例中，R1為氫或烷基且R2為_CH2_ 114978.doc -43 -
1327914 S02-Rh。 在式III之某些實施例中 Rh。
Rl為氫或Cy烷基且R2為_s〇 在式III之某些實施例中 院基且p為〇或1。 在式III之某些實施例中， 烧基’ P為0或1且R6為鹵基。 R及R2各自獨立地為氫或Cl
Rl及R2各自獨立地為氫或Ci
在式III之某些實施例中 -(CH2)r-Y-Rh。 R為氫或（:丨·6烷基且尺2為 在式ΙΠ之某些實施例中，Rl為氯或Ci.6院基，汉2為 -(CH2)r-Y-Rh且 Y為-c(0)-。 在式111之某些實施例中，R1為氫或Cl.6烧基， -(CH2)r_Y-Rh，Y為-C(0)-且 r為 1。 在式ΠΙ之某些實施例中，Rl為氫或烷基，…為 •(CH2)r-Y_Rh，Y為 <(〇)_，Γ為 1且妒為 Ci 6烷基、Gy環烷 • 基、Cl·6烷氧基、鹵基-Ci·6烷基、胺基、N_Ci 6烷基胺基或 N，N-二-Cw烷基胺基。 在式III之某些實施例中，R1為氫或〇1·6烷基，…為 _(CH2)r-Y_Rh ’ Y為-C(0)·，鸹 i，Rh為 ^ 6烧基、C3 8環烷 基、C!·6院氧基、鹵基-Ci·6烷基、胺基、N_Ci 6烧基胺基或 N，N_二-Cu烧基胺基，p為〇或1，q為〇或1且尺5及尺6為鹵 基0 在式III之某些實施例中，R1為氫或Cl_6烷基，R2為 -(CH2)r-Y-Rh，γ為 _(：(〇)-且1*為〇。 114978.doc -44 - 在式ΙΠ之某些實施例中，i，Rl為氫或Ci 6烷基’ R2 為-(CH2)r-Y-Rh ’ Y為-C(0)-，r為 〇且 Rh為 Cl.6烧基、〜環 烷基、Cm烷氧基、鹵基_Ci_6烷基、胺基、N Ci6烷基胺基 或N，N-二_Cl6烷基胺基。 在式叩之某些實施例中，Rl為氫或Ci6烷基，r2為 -(CH2)r-Y-Rh，γ為-c(0)- ’ r為 〇 ’ Rh為 C,6院基、C3_8環炫 土 C】·6烷氧基、鹵基-C〗，6烷基、胺基、N_Ci 6烷基胺基或 ， Cl.6烷基胺基，p為0或1，q為（)或1且R5及R6為鹵 基。 在式111之某些實施例中，R1為氫或Cl-6烷基，R2為 -(CH2)r-Y-Rh且 Y為-S〇2-。 在式111之某些實施例中，R1為氫或Cl_6烷基，R2為 _(CH2)rHh，Y為-so2-且!*為 i。 在式111之某些實施例中，Rl為氫或C,-6烷基，R2為 -(CH2)rH，丫為抓·，…且R、Ci6烧基、C38環娱 土 Cl·6烷氧基、鹵基-C!.6烷基、胺基、N Ci-6烷基胺基或 N，N二~Cl-6烧基胺基8 在式m之某些實施例中，Rl為氫或Ci6烧基， -(CH2)r'Y_Rh’γ為·s〇2·’⑷，烧基、c3-8環傾 基Ci-6貌氧基、產基-Cy燒基、胺基、n_Ci_6炫基胺基适 N，N — -CK6烷基胺基，p為〇或i，q為〇或丨且&5及&6為產 基。 在式IU之某些實施例中，Rl為氫或&烧基， _(CH2)r~Y-Rh，Y為-S02-且 r為 〇。 114978.doc •45· 1327914 在式III之某些實施例中，Rl為氫或Ci 6烷基，R2為 ，Υ 為 _S〇2” _且 基、C"環烧 基、Cb6烧氧基、產基-Cl-6烧基、胺基、N Ci6烧基胺基或 N，N-二-Cw烷基胺基。 在式111之某些實施例中，R1為氫或C,-6烧基’ R2為 -(CH2)r-Y_Rh，Y為-s〇2〜為〇，妒為〜烧基、。環烧 基、Cl·6烧氧基m·成基、胺基、n.cj基胺基或 ’N — C!.6烷基胺基，’ 口為〇或〇且尺5及尺6為鹵 基0 在本發明之某些實施例中，化合物具有式ιν: (r )r /TIC0 r2 IV ；
其中P、q、R丨、R2、RiR6係如本文所定義。 在式IV之某些實施例中’ R丨及r2各自獨立地為: 氫；
Cm烷基； 羥基-Cw烷基； -CH2-C(0)-0CH3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-Ci-6貌基； 或R1及R2中之一者為氫或Ci6烷基且另一者為: 氰基-Cw烧基； 务基-(^1-6炫•基；或 114978.doc •46- 1327914 -(CH2)r-Y-Rh , 其中： y為-c(o)-或-so2-; r為Ο、1或2 ;且 Rh為： C 1.6烧基； C 3 - 8環烧基； C 1-6烧氧基； 氰基-Cw烷基； _基-C 1.6烧基， 經基； 胺基； NH-Cw烷基胺基； N，N-二-Cu烷基胺基； 羥基-Ci-6烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 芳基-Ci.6捷基；或 芳基-Cw烧氧基-Cw烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 Ο及S之額外雜原子且視情況經經基取代之三至七員環。 較佳地’在部分R1、R2及Rh之内容中，亦即，在芳基. Ci·6烧基、芳基或芳基-Ci-6烧氧基-Cw烧基之内容中的"芳 基"表示苯基及萘基，尤其為苯基。 在式IV之某些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫或c 114978.doc •47· 1327914 烷基。 在式ιν之某些實施例中，p為〇或1。 在式IV之某些實施例中，ρ為〇。 在式IV之某些實施例中’ q為〇或1且尺6為鹵基。 在式IV之某些實施例中，R1為氫且R2為曱基。 在式1V之某些實施例中，P為0，q為0或1，R6為鹵基 R1為氫且R2為甲基。 在本發明之某些實施例中，化合物具有式V :
其中p、q、R1、R2、R5及R6係如本文所定義。 在式V之某些實施例中，p為〇或1。 在式V之某些實施例中，p為〇。 在式V之某些實施例中，9為〇或1XR6為卤基。 在式V之某些實施例中，及R2各自獨立地為： 氫；
Ci-6烧基； 羥基-Cw烷基； -ch2-c(o)-och3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 鼠基-C 1 -6烧基；
ill基-Ci_6烧基； 114978.doc -48- 1327914 方基-Ci.6烧基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-C(0)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C 1.6烧基； (：3_8環烷基；
Cw烷氧基； 氰基-C 1-6烧基； 鹵基-C 1.6烧基； 羥基； 胺基； NH-Ck烷基胺基； N，N-二-Cu烷基胺基； 羥基-Cm烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 芳基-Cw烷基；或 芳基-Cw烷氧基-C^烷基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自N、 0及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員環。 較佳地，在部分R1、R2及Rh之内容中，亦即，在芳基· Cw烷基、芳基或芳基-Cw烷氧基-Cu烷基之内容中的"芳 基"表示苯基及萘基，尤其為苯基。 114978.doc -49· 1327914 在式v之某些實施例中 在式v之某些實施例中 基，R1為氫且R2為甲基。 R1為氫且R2為甲基。 在式IV或式V之某些實施例中，R丨及 汉連同其所連接之 氣形成脈基或脉基。 在式IV或式v之某些實施例中，R丨& ^ h 一 馮虱或CN6烷基且R2 為-(CH2)r-Y-Rh。
在式IV或式V之某些實施例中 為-CH2-C(0)-Rh。 在式IV或式v之某些實施例中 為-C(0)-Rh。 R1為氫或Cl-6烷基且R2 R為氫或Ci_6烷基且R2 在式IV或式v之某些實施例中 為-C Η 2 S 0 2 - R h。
Rl為氫或Cw烷基且R2 在式IV或式v之某些實施例中 為-S〇2-Rh。 R1為氫或CK6烷基且R2
在式IV或式v之某些實施例中 或C 1 _ 6基且p為〇或1。 在式IV或式V之某些實施例中 或（^·6烷基，p為〇或1且R6為鹵基 R1及R2各自獨立地為氫 玟及R2各自獨立地為氫 在式IV或式V之某些實施例中 為-(CH2)r-Y-Rh » R1為氫或(^.6烷基且R2 在式IV或式v之某些實施例中 為-(CHJr-Y-R1^ 丫為 _c(〇)_。 在式IV或式V之某些實施例中 R為氫或Ci.6烷基，R2 汉為氫或CU6烷基，R2 U4978.doc •50- 為-(CH2)r-Y-Rh，γ為-C(O)-且 r為 1。 在式IV或式V之某些實施例中，R1為氫或C| 6烧基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh ’ γ為 _C(0)_，鴣】且 Rh為 Ci 6炫基、C3 8環 烷基、Cm烷氧基、鹵基-Cw烷基、胺基、n—Cw烧基胺基 或N，N-二-C!.6烧基胺基。 在式IV或式v之某些實施例中，R1為氫或C|6烷基，R2 為-(CH2)r-Y_Rh，Y為 _C(0)_，丨，Rh為 q —烷基、C3 8環 烷基、Cw烷氧基、鹵基-C!·6烷基、胺基、N_C| 6烷基胺基 或N，N-二-Ci-6烷基胺基，p為0或i，q為〇或1且尺5及尺6為產 基。 在式IV或式V之某些實施例中，Rl為氫或Ci6烷基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh，Y為·(：（〇)_且 r為 〇。 在式IV或式V之某些實施例中，〇為丨，Rl為氫或Cl 6烷 基 ’ R2 為-(CH2)r-Y-Rh，γ 為 _c(〇)·，r 為 〇 且 Rh 為 Ci 6 院 基、〇：3.8環烧基、Cl.6烧氧基、函基'‘基、胺基、να·6 烧基胺基或 n，N-二-Cu 烷基 胺基。 在式IV或式V之某些實施例中’ Rl為氫或c丨6烷基，r2 為-(CH2)rY-Rh，丫為 _c(。)·，r為。，…為 院基、C3 8環 貌基、cw氧基m成基、胺基' N C| 6院基胺基 或Ν，Ν·二-C“烧基胺基，p為_，⑷^且^及…為齒 基。 在式IV或V之某些實施例中’ Rl為氫或Ci 6院基，R2為· (CHOr-Y-RhiY為 _S〇2_。 在式W或式V之某些實施例中’ R，為氫或。“烧基，R2 114978.doc •51 · 為-(CH2)r-Y-Rh，γ為·3〇2_&β i。 在式IV或式V之某些實施例中，Rl為氫或CI_6烷基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh，丫為_5〇2_，r4l 且 Rh為 c“6烷基、c3 8環 境基、Ci.<5院氧基、鹵基-Ci·6烧基、胺基、n_c16^基胺美 或N，N-一- Ci-6烧基胺基。 在式IV或式V之某些實施例中，R1為氫或匸16烧基，r2 為-(CH2)r-Y-Rh ’ γ為 _S〇2_，4 i，Rh為 Ci 6烷基 ' q 8環 境基、Ci_6烧氧基、鹵基-Ci·6烧基、胺基、N-Ci 6烧基胺基 或N，N-一 -Cu烧基胺基，p為〇或1，q為〇或1且r5及r6為鹵 基。 在式IV或式V之某些實施例中，R1為氫或Cl_6烷基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh，γ為 _s〇2-且 r為 0。 在式IV或式V之某些實施例中，R1為氫或Cl.6烷基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh，γ為 _s〇2-，r為 0且 Rh為（：丨_6燒基、c3.8環 燒基、Cw烷氧基、鹵基_Cl_6烷基、胺基、N-Cw烷基胺基 φ 或N，N-二-Cu烷基胺基。 在式IV或式V之某些實施例中，R1為氫或CN6烷基，R2 為-(CH2)r-Y-Rh，γ為 _S〇2_，r為 〇，烷基、（：3.8環 烷基、Cw烷氧基、鹵基-Cw烷基、胺基、N-Cw烷基胺基 或N，N-二-Cu烷基胺基，p為0或1 ’ q為0或1且R5及R6為鹵 基。 在本發明之某些實施例中，化合物具有式VI :
114978.doc -52- ' S 1327914
其中： p及q各自獨立地為〇至2 ; r為0或1 ; Υ為-C(O)-或-S02-; R1為氫或Cu烷基；且 # R5、R6及Rh係如本文所定義。 在本發明之某些實施例中，化合物具有式VII :
R1
I N、(CH2)r-Y-Rh ο ο 'VII ; 其中： p及q各自獨立地為〇至2 ; R1為氫或Cl 6烷基；且 Γ、Y、R5、R6及Rh係如本文所定義。 在本發明之某些實施例中，化合物具有式VIII :
VIII ; 其中： R7為： 氫； 114978.doc -53· < S》 1327914 C 1_6院基； C3_8環烧基 雜C 1 _6院基； 鹵基- Ci_6烧基，或 -(CH2)r-Y-Rh ;且 P、q、r、Υ、R5、R6及Rh係如本文所定義。 在本發明之某些實施例中，化合物具有式ιχ :
C 1 -6烧基； C3-8環烷基
雜C 1.6烧基； 鹵基-Cw烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh ;且 本文所定義。 化合物具有式X : p、q、r、γ、R5、116及1^係如 在本發明之某些實施例中，
R7 114978.doc •54- X ； 1327914 其中： R7為： 氫；
Cb6烷基； C3-8環烷基 雜烷基； 鹵基-Cw烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh ;且
p、q、r、Y ' R5、厌6及Rh係如本文所定義。 在式IX或式X之某些實施例中，R7為氫或Ci 6烷基。 其中 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、、Rb、二土d、Re、
R 、Rg或Rh中之任—者域基或含有燒基部分，此烧基較 佳為低礙烧基，亦即烧基， 在式IV之實施例及式IV中之任 時，其較佳為甲基。 且更佳為（^-〇4烧基。 —者争’當R1或R2為烷基
根據本發明之方法之代表性化合物展示於表1中 表1 結構 〇 --— !稱(自動命名） ΜΡ 1 (X〇6jhh3 〇% 八酿基-2-甲基胺基甲 基-苯并二氫吼啥_4_酮 157.8- 189.6 (TFA 鹽） 2 On c^sXxX^ λ 7-苯磺醯基·2-甲基胺基甲 基-苯并二氫吡喃醇 165.4- 167.3 (TFA 鹽） 114978.doc -55- 1327914 3 asxxx^ //、、 0 0 (7-苯續酿基-苯并二氫0比 喃-2-基甲基)-甲基-胺 196.2- 198.2 (TFA 鹽） 4 H3C oh //\\ 0 0 7-苯磺醯基-4-曱基-2-曱基 胺基曱基-苯并二氮吼蜂-4- 醇 163.9- 165.3 5 气V 7-苯磺醯基-2-甲基胺基曱 基-苯弁二鼠。比喃-8-竣酸曱 基醯胺 6 asrc〇-J" o'、〇 ⑺)-(7-苯磺醯基-苯并二氫 。比°南-2-基甲基)-甲基-胺 271.8- 273.0 (HC1 鹽） 7 O^OOJ:3 〇/、0 (iS)-(7-苯續酿基-苯并二氮 σ比喃-2-基甲基)-甲基-胺 270.0- 270.4 (HC1 鹽） 8 CXXXO 人 cTo (尺)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二 氮口比111南-2-基甲基)-胺基]•乙 醯胺 361 9 asxxi, (To (尺)-C-(7-苯磺醯基-苯并二 氮〇比喊-2-基)_甲基胺 304 10 〇x〇〇乂， 〇/、0 〇丄〇碼 (i?」-[(7-苯靖酿基-苯弁二氣 吼喃-2-基甲基)-甲氧基羰 基甲基-胺基]-乙酸曱酯 448 11 asraxc；H <n (7?)-2-[(7-苯績酿基·苯弁二 鼠〇比鳴-2-基曱基)-(2-^£基-乙基)-胺基]-乙醇 392 12 ，/、、 0 0 2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫 吼喃-2-基甲基)-胺基]-乙醇 348 114978.doc -56- 1327914 13 aAj»Jx2 οΜο (i?)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二 氫a比喃-2-基甲基)-曱基-胺 基]-乙醯胺 375 14 Ος€〇',,/ //、、 ο ο (i?)-1 -(7-苯磺醯基-苯并二 鼠°比喃-2-基曱基)-。比洛咬-(i?)-3-醇 374 15 ΟΗ α/χ),/〇 〇’、〇 (i?)-l-(7-苯磺醯基-苯并二 鼠°比。南-2-基曱基)-D比洛唆· (5>3-醇 374 16 ogca 冬 〇Μ〇 Ο’、。 (i?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氫吼喃-2-基甲基)-N-甲基- 曱烷磺醯胺 396 17 οαχχ 冬 Λ I (i?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氫吼喃-2-基曱基)-N-曱基-乙醯胺 360 18 CXs/〇〇..,j、s'ch3 (Το ονο (i?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氫吼喃-2-基曱基)-曱烷磺 醯胺 382 19 CXsX^〇-..,/nych3 Λ ϊ (7?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氮〇比。南-2-基曱基)-乙酿胺 346 20 O^OCX^q β)-Ν-(7-苯磺醯基-苯并二 氫°比喃-2-基甲基)-2-节氧 基-乙醯胺 452 21 αιχχ,取 ο/νο 1 〇R)-1 -(7-苯磺醯基-苯并二 氫吡喃-2-基曱基)-1,3-二曱 基-脲 375 22 CXsJ〇〇-.,/nynh2 Λ I (尺)-(7-苯讀酿基-苯并二鼠 °比喃-2-基甲基)-腺 347 114978.doc -57- 1327914 23 (i?)-(7-苯磺醯基-苯并二氫 °比喃-2-基甲基)-甲基-胺基 甲酸曱酯 390 24 〇^€0.,冬 〇’、〇 ο (Λ)· 1-(7-苯績酿基-苯并二 鼠°比喃-2-基曱基)-1-甲基_ 脲 361 25 〇^Ρ〇,.ν〇Η 0’、0 0 (i?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氮0比喃-2-基曱基)-2-輕基-乙醯胺 362 26 0 0 0 〇R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氫吡喃-2-基曱基)-異丁醯 胺 374 27 々、\ // \V 3 〇〇 οο ⑺)-乙烷磺酸(7-苯磺醯基-苯弁二鼠0比喃-2-基曱基)-醯胺 396 28 ο/νο ο ⑻-1-(7-苯磺醯基-苯并二 氮°比喃-2-基甲基)-3-甲基-脲 361 29 α/Χ).Ά 0 0 ο 〇R)-乙酸1 -[(7-苯磺醯基-苯 弁二氮·°比喃-2-基曱基)-胺 曱醢基]-乙酯 418 30 Ο^ΟΟ,Ά Ο Ο 0 〇R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氮。比喃-2-基甲基)-2-經基-丙醯胺 129.5- 131.5 31 asIXX,双 οΜο (/?)-1-[(7-苯磺醯基-苯并二 氮11比喃-2-基曱基)-胺基]-丙-2-醇 362 32 αχχ).上。η ο/νο (i?)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二 氮0比喃-2-基曱基)-曱基-胺 基]-乙醇 362 114978.doc -58 · 1327914 33 二 Η (i?)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二 氫吼喃-2-基甲基)-胺基]-N-曱基-乙醯胺 375 34 H3C、NH CXsXX)-ia,〇H3 (To H (7?)-2-[(7-苯績酿基-苯并二 鼠。比喃-2-基甲基)-甲基胺 甲醯基甲基-胺基]-N-甲基-乙醯胺 446 35 A<〇〇.人 3 O o (7?)-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯 并二氫。比喃-2-基甲基]-曱 基-胺 259.0- 261.0 36 asxx)jiA 〇々、、〇 o'o (i?)-環丙烷磺酸(7-苯磺醯 基-苯弁二鼠。比σ南-2-基甲 基)-甲基-醯胺 422 37 〇ν〇〇Ύ 〇/、〇 0 o (及)-環丙烷磺酸(7-苯磺醯 基-苯弁二風σ比喃-2-基甲 基)-醯胺 408 38 o^coxcn 0’、0 (i?)-[(7-苯績酿基-苯并二風 °比喃-2-基曱基)-甲基-胺 基]-乙猜 343 39 〇 〇 0 0 (及)-丙烷-1-磺酸(7-苯磺醯 基-苯弁二鼠°比喃-2-基曱 基)-醯胺 410 40 cTo 0'、b (Λ)-2,2,2-二氣-乙烧續酸(7_ 苯磺醢基-苯并二氫η比喃-2-基曱基)-醯胺 450 41 asixx,)x3 cTo (Tb (/?)-丙烷-2-磺酸(7-苯磺醯 基-苯并二風°比喃-2-基甲 基)-醯胺 410 42 fX\s/XXj 人 〇’、〇 (i?)-2-{[7-(3-氣-苯磺酿基)- 苯并二氣吼鳴-2-基曱基]-胺基}_乙醯胺 218.0- 220.3 (HC1 鹽） 114978.doc -59· -(s 1327914 43 cuXd (To (To (i?)-丙烷-1-磺酸(7-苯磺醯 基-苯并二氯。比喃-2-基曱 基)-甲基-醯胺 424 44 //\V 0 〇 (i?)-2-{[7-(3-|L-苯磺蕴基)-苯并二氫吼喃-2-基甲基]-胺基}-乙醇 226.1- 228.3 45 asjc〇.J:、 (To o-b 3 ⑺)-乙烷磺酸(7-苯磺醯基-苯并二氮σ比喃-2-基甲基)-甲基-醯胺 410 46 fXXjC〇.,,， //\\ 0 o (i?)-C-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯并二氫。比喃-2-基]-曱基 胺 257.1- 258.9 47 αχχχχτ (To (幻-1-(7-苯磺醯基-苯并二 氫。比喃-2-基甲基p底咬-4- 醇 388 48 CXs^O^、j、s-cf3 //\\ Λ 〇 〇 o o 〇R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氫。比喃-2-基曱基)-C,C，C-三氟-甲烷磺醯胺 436 49 ζΧΧΧΧ^Ό 占 \ d-b (i?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二 氮σ比喃-2-基甲基)-苯續酿 胺 444 50 〇/v,b ο o (i?)-N-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯并二氫D比喃-2-基曱基]-曱烷磺醯胺 139.1- 140.0 51 AXXXaJ3 // \\ // Λ ο ο o o (7?)-乙烧績酸[7-(3-氣-笨續 酿基)-苯弁二氯°比喃-2-基 曱基]-醯胺 414 52 xmxx，/ cTb (Tb (幻-環丙烷磺酸[7-(3-氟-苯 續酿基)-苯弁二氮D比喃-2-基曱基]-醯胺 426 53 (幻-丙烷-2-磺酸[7-(3-氟-苯 續酿基)-苯弁二氮°比喃-2-基曱基]-醯胺 428 114978.doc -60- .(s 1327914 54 ρ-^θ^5/θθ··--./ΝγΝΗ2 ο7'ο 0 (7?)-[7-(3-乱-苯續酿基)-苯 弁二氮°比喃-2-基甲基]-脈 365 55 AsPO··-^ 0 0 0 (/?)-1-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯弁二氣。比喃-2·基甲基]· 3-甲基_脲 379 56 f/CXsJ〇CX/HvAn/CH3 (Το Η (Λ)-2-{[7-(3-氟-苯續醯基)_ 苯并二氫。比喃-2-基曱基]-胺基}-Ν-曱基-乙醯胺 393 57 AsPO-Λ- 〇/ν〇 0 Ο (i?)-N-[7-(3-敗-苯續酿基)· 苯弁二氮°比0南-2-基曱基]-N-甲基-甲烷磺醯胺 414 58 ⑺)-1-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯并二氫°比喃-2-基甲基]-1-甲基-脲 379 59 fX\^-JhJh3 〇/、〇 0 〇R)-l-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯并二氫。比喃-2-基曱基]-1，3-二甲基-脲 393 60 A<〇〇,jyH3 cTb o'b (i?)-乙烧續酸[7-(3-氣-苯績 醯基)-苯并二氫°比喃-2-基 甲基]-曱基-醯胺 427 61 FXXXXX 双 h2 o/vb (i〇-2-{[7-(3-氧-苯磺醯基)-苯并二氫°比喃-2-基甲基]-曱基-胺基}-乙醯胺 393 62 O 〇 〇 (/?)-[7-(3-氣-苯績醢基)-苯 弁二氮喝-2-基曱基]-胺 基甲酸乙酯 394 63 FX\P〇,JJ〇 〇’、〇 ch3 (幻-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯 弁二氮。比喃-2-基曱基]-(1-⑺)-苯基-乙基)-胺 426 64 (i?)-l-[7-(3-氟-苯磺醯基)-苯弁二氮D比喃-2-基曱基]-3·曱基-脲 393 114978.doc -61 - < s 65 asxxxv〇 〇/ν〇 Ϊη3 (i?)-(7-苯績酿基-苯弁二鼠 °比喃_2·基甲基)-(1-苯基-乙 基)-胺 408 66 αχχχ 双 (i?)-l-[(7-苯績酿基-苯并二 氮σ比喃-2-基曱基)-胺基]-〇S>丙-2-醇 362 67 〇ι/Χ).,^ΟΗ 〇〆、〇 ch3 (及)-2-[(7-苯續酿基-苯弁二 氮σ比喃-2-基甲基)-胺基]-⑻-丙-1·醇 362 68 asj〇〇,斗。h cTo Ih3 ⑺)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二 氮。比喃-2-基甲基)-胺基]-〇S)-丙-1-醇 362 69 a h/ (及)-2-[(7-苯續酿基-苯并二 鼠0比喃-2-基甲基)-胺基]-丙 烷-1，3-二醇 378 70 a^oo、 〇R)-3-[(7-苯磺醯基-苯并二 氮°比°南-2-基曱基)-胺基]-(i?)-丙烷-1，2-二醇 378 71 asxx),/〇H o/Nb 〇R)-(7-苯磺醯基-苯并二氫 吼喃-2-基)-曱醇 305 72 asj〇〇,jH3 cTo (i?)-7-苯磺醯基-2-甲氧基 曱基-苯并二氫吼喃 319 1327914 表1 合成 本發明之化合物可由描述於以下所示及所述之說明性合 成反應流程中之多種方法製備。 114978.doc -62- 1327914 在製備此等化合物中所使用之起始物質及試劑通常可得 自供應商’諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習該項技 術者已知之方法按照在以下文獻中所述之程序製備：諸如 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis·, Wiley & Sons:New York, 1991，第 1-15卷；c/iemWr;; 〇/
Elsevier Science Publishers, 1989，第 1-5 卷及 Supplementals ;及 Orgamc Wiley &
Sons: New York, 1991，第1-40卷。以下合成反應流程僅說 明一些可用以合成本發明之化合物之方法且可對此等合成 反應流程進行各種修改且將建議給已參考包含於本申請案 中之本揭示内容之熟習該項技術者。 合成反應流程之起始物質及中間物可（若須要）使用包括 (但不限於）過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術之習知 技術分離及純化。此等物質可使用包括物理常數及光譜資 料之習知方法表徵。 除非相反規定，否則本文所描述之反應較佳在惰性氣氛 下，在常壓下，在約-78°C至約150°C，更佳約〇°C至約125 °C之反應溫度範圍内且及最佳且適宜在約室溫（或周圍溫 度）（例如約20°C )下進行。 通常，根據本發明之化合物可以包含以下步驟之方法合 成. 在第一步驟中，使式（XI)之化合物 114978.doc -63- 01327914 、CH,
Ar ΌΗ
XI 與式（XII)之化合物反應
、/Vn R3 R4
XII
以產生式（la)之化合物
Ar
R 11 RIN
R RJ la 其視情況經氧化以產生式（lb)之化合物
其視情況經還原以產生式（Ic)或式（Id)之化合物 114978.doc
• 64- 1327914 或其中化合物lb經受格任亞（Grignard)反應以產生式（Ie)之 化合物
其中Ar、R1至R5、R、m、n及P係如上所定義。 在下文中，更詳細描述合成方法： 以下流程Α說明一個適用於製備本發明之化合物之合成 程序，其中n、p、Ar、R1、R2、R3、R4及R5係如本文所定 義。
R
流程A 在流程A之步驟1中，使芳基硫醇化合物生與乙酿基氟酚k 114978.doc -65- 1327914 在諸如碳酸鉀之弱鹼存在下反應以產生芳基硫基酚化合物 £·。化合物接著在步驟2中經胺基醛达處理以產生芳基硫基 苯并二氫0比喃酮i。在步驟3中，氧化化合物么之硫基以產 生务基續醯基苯并二氫β比u南酮£。化合物£可在步驟4中經歷 還原以將化合物£之幾基轉化成亞曱基且由此產生芳基確 醯基苯并二氫吡喃化合物£。步驟4之還原可（例如）在酸性 條件下’车Pd(OH)2觸媒存在下，藉由氫化作用進行。或 者，在步驟5後’在諸如在Pd/C存在下之氫化作用之不同 還原條件下’可獲得羥基苯并二氫吡喃化合物k。在另一 替代方案中，格任亞（Grignard)反應可在步驟6中使用烷基 格任亞試劑RaMgX(Ra為烷基且X為函基）進行，以產生化 合物L。化合物&、化合物^及化合物|_為根據本發明之式 化合物。 許多變化在流程A之程序中係可能的。例如，r1&r2中 之一者可為在步驟4、步驟5或步驟6後移除之保護基。基 團-NR丨R2之進一步反應可在步驟4、步驟5或步驟6之後進 行。可省略步驟3之氧化以產生其中瓜為〇之化合物或可 改變氧化條件以產生其中瓜為丨之化合物。 以下流程B說明另一可用於製備本發明之化合物之合成 程序，其中特定立體化學可在最終產物中產生。變數p、 Ar、R1、汉2及R5係如本文所定義。 H4978.doc ·( £ ) -66 · 1327914
流程B 在流程B之步驟1中，使芳基亞磺酸鈉i與氟苯甲醛么反應 以形成芳基續醯基苯甲醛处。在步驟2中以亞三苯膦基乙 酸甲酯處理化合物m以產生肉桂酸酯化合物扎。在步驟3 中’在二氧化銘存在下，以氫處理肉桂酸酯生以產生相應 芳基丙酸酯化合物殳》丙酸酯泛在步驟4中係藉由二異丁基 氫化铭或類似氫化物還原劑處理而還原產生醛化合物达。 在步驟5中，使醛£與氣化三甲基矽烷基曱基鎂反應以產生 —甲基硬烧基化合物生。在步驟6中，將化合物’生以謎合三 氟化硼處理以產生丁烯基化合物£。 在步驟7中，化合物£_在餓酸鉀存在下進行對映選擇性氧 化反應而產生二醇化合物當步驟7之反應在氫奎尼啶 (蒽親-I，4-基）醚存在下進行時，獲得一由星號指示對掌中 I14978.doc •67· 心之特定立體異構體。在氫奎寧（蒽醌_1，4_基）醚存在下進 行步驟7之氧化產生如以下實例中所展示之其他立體異構 體。 在步驟8中，環閉合係藉由在萘存在 下’以二乙酸纪處理二醇2_達成而產生苯并二氫吡喃化合 物支。在步驟9中將苯并二氫吡以甲苯磺醯氣處理以形成 笨并二氫吡喃曱苯績酸酯！。在步驟10中，使曱苯磺酸酯y 與胺反應以產生根據本發明式I化合物之苯并二氫吡喃 了對流程B之各序進行多種改造^在一此變化中，將步 驟9中之甲苯磺醯氯以疊氮化鈉置換以形成相應疊氮基化 合物，其可隨後經還原以提供化合物I，其中R1及R2為 氫。 若R1及R2為氫，則如流程C所示，可使本發明化合物之 胺基官能基進行各種反應以產生單烷基胺基、二烷基胺 基、脒基、胍基、咪唑啉基、咪唑啉基胺基、磺醯胺、羧 醯胺、脲、胺基甲酸酯及其他官能基。
114978.doc -68- 1327914 流程c 在流程C中’芳基伽基苯并二氫Dtb喃化合物【可在還原 條件下進行甲基化作用而受保護’且接著去保護以產生甲 土胺土化。物X。可使化合物I隨後進行另一烷基化作用 (未圖不）以產生相冑三甲基胺基或其他二烧基胺基化合 物。 亦可使化合物&在極性非質子性溶劑條件下，在胺觸媒 存在下，與1H-吡唑甲脒鹽酸鹽反應以產生胍化合物 J1。或者，可使化合物&與二甲基甲醢胺二曱基縮醛反應以 產生甲脒化合物2_。可使化合物£經2_甲基硫基_4,5_二氫· 1H-咪唑處理而產生咪唑啉基胺基化合物&作為另一替代 方案。在另一替代方案中，可使化合物&與乙基醯亞胺酯 (乙醯亞胺酸乙酯）反應以產生乙脒化合物&。在其他替代 方案中，可使化合物經磺醯氣處理以產生磺醯胺化合物 ££’或可以醯基氣處理之以產生化合物dd。 用於產生本發明化合物之具體細節係描述於以下實例部 分中。 效用 本發明之化合物對於包括5_HT6受體、五-^八受體或兩 者之5-HT受體具有選擇性親和性，且因而期望適用於治療 以下某些CNS病症：諸如帕金森氏病、亨廷頓氏病、焦 慮、抑鬱症、躁鬱症 '精神病' 癩癇症、強迫症、情感病 症、偏頭痛、阿茲海默氏病（認知記憶增強）、睡眠病症、 諸如厭食症、貪食症及肥胖症之飲食病症、恐慌發作、靜 114978.doc -69- 不月b、注意力不足過動症（纏D)、注意力不足症 (ADD)自諸如可卡因、酒精、煙驗及苯并二氮呼之藥物 -用之戒iff #神分裂症以及與脊髓損傷及，或頭部損傷 相關之病，症’諸如腦積水。此等化合物亦期望用於治療諸 如功能性腸病及大腸急躁症之某些GI(腸胃）病症。 測試 本發明之化合物之藥理學由業内公認之程序測定。下文 描述在放射性配位體結合及功能檢定中用於敎測試化合 物對5-HT6文體及5-HT2A受體之親和性之活體外技術。 投藥及醫藥組合物 本發明包括包含至少—種本發明之化合物或異構體之個 別異構體 '外消旋或非外消旋混合物或其醫藥學上可接受 之鹽或溶劑合物連同至少—種醫藥學上可接受之載劑及視 情況之其他治療性及/或預防性成份之醫藥組合物。 般而α本發明之化合物由用於起類似效用之藥劑之 公忍投藥模式’以治療有效量投予。適當劑量範圍通常為 每天l-500 mg，較佳每天卜刚叫，且最佳每天卜3〇叫， 其視許多因素而定，諸如欲治療疾病之嚴重性、受檢者之 年齡及相對健康狀況、所使用化合物之效能、投藥途徑及 形式、投藥所針對之適應症及所涉及醫生之偏好及經驗。 治療此等疾病技術中之一般技術者無需不當實驗且根據個 人知識及本申請案之揭示内容即能夠確定用於特定疾病的 本發明化合物之治療有效量。 本發明之化合物可以包括適於經口（包括口腔及舌下）、 114978.doc •70· =腸、鼻、局部、肺部、陰道或非經腸（包括肌肉内 脈内、椎瞢do 1 M 一 、皮下及靜脈内）投藥之彼等醫藥調配物的 醫樂物形式或以適於經由吸入或吹入投藥之形式投 —Γ'之較佳方式通常為使用可根據病痛程度調節之便 利每天給藥方式之經口方式。 :將本發明之化合物連同一或多種習知佐劑、載劑或稀 时劑放入醫藥組合物及單位劑量之形式中。醫藥組合物及 早位劑型可包含習知比例之習知成份，同時可有或無額外 2化合物或成份存在，且單位劑型可含有與欲使用之所 *每日劑量圍相當之任何適當有效量之活性成份。醫藥 組合物可以下形式進行使用：固體，諸如㈣或填充囊 劑、半固體、散劑、持續釋放調配物；或液體’諸如用於 經口使用之溶液、懸浮液、乳液、酿劑或填充囊劑；或用 於直腸或陰道投藥之栓劑形式；或用於非經腸使用之無菌 可注射溶液形式。因此’每錠劑含有約-⑴毫克活性成份 或更廣泛約0.01至約一百(1〇〇)毫《之調配物為適當之代表 性單位劑型。 本發明之化合物可調配為多種經口投藥劑型。醫藥組合 物及劑型可包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 以作為活性組份。醫藥學上可接受之载劑可為固體或液 體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑'囊劑、扁囊 劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為—或多種亦可充當 稀釋劑、芳香劑、増溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防 腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中載劑通 114978.doc -71- 1327914 常為與細粉狀活性組份混合之細粉狀固體。在錠劑中，活 性組份通常與具有必要結合能力之載劑以適當比例混合且 壓製成所要形狀及尺寸。散劑及錠劑較佳含有約百分之— ⑴至約百分之七十(70)之活性成份。冑當載劑包括(但不 限於）碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊 精n明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、m甲基纖維素 鈉、低熔點蠟、可可油及其類似物。術語"製劑"意欲包括 活性成份與作為載劑之囊封材料之調配物，其提供活性成 份在具有或不具有載劑之情況下被與其締合之載劑包圍之 囊劑。類似地，包括扁囊劑及口含劑。錠劑、散劑、囊 劑、丸劑、扁囊劑及口含劑可為適合於經口投藥之固體形 式。 其他適合於經口投藥之形式包括包含乳液、糖漿、酏 劑、水溶液、水性懸浮液之液體形式製劑或意欲在使用前 不久轉化成液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液 中（例如在丙二醇水溶液中）製備或可含有乳化劑，例如印 填酶、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠，水溶液可藉由 將活性組份溶解於水中且添加適當著色劑、香科、穩定劑 及增裯劑而得以製備。水性懸浮液可藉由將細粉狀活性組 份分散於具有諸如天然或合成之膠、樹脂、曱基纖維素、 叛曱基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑之黏性物質之水中而得 以製備。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且除活性 組份外可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造及天 然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。 114978.doc • 72· 本發明之化合物可經調配而用於非經腸投藥（例如，藉 由注射，例如快速注射或連續輸液）且可以單位劑型存在 於线、預填充注射器、小容量輸液中或添加防腐劑之多 劑量容器中。組合物可採取諸如在油性或水性媒劑中之懸 :争液、、溶液或乳液形式，例如在聚乙二醇水溶液中之溶 液。油性或非水型载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括 丙-醇、聚乙二醇、植物油（例如撖禮油）及可注射有機醋 (例如油酉文乙酉曰）’且可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化 劑或懸浮劑 '穩定劑及/或分散劑之調配物。或者，活性 成份可為藉由無g分離無_體或藉由自溶液;東乾獲得之 粉末形式，以在使用前以適當媒劑（例如，無菌、無熱原 之水）構成。 本發明之化合物可經調配成軟膏、乳膏或洗劑，或調配 成經皮貼片以局部投予至表皮。軟膏及乳膏可（例如）以水 性或油性基質並添加適當增稠劑及/或膠凝劑進行調配。 洗劑可以水性或油性基質進行調配且通常亦含有一或多種 乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增調劑或著色劑。適 於於口中局部投藥之調配物包括：口含劑，其係包含活性 劑在調味基質（通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠）中；片 劑’其係包含活性成份在惰性基質（諸如，明膠及甘油或 蔗糖及阿拉伯膠）中；及漱劑’其係包含活性成份在適當 液體載劑中。 本發明之化合物可經調配用於作為栓劑投藥。首先溶融 諸如脂肪酸甘油酯或可可油之混合物之低熔點蠟狀物且將 114978.doc • 73· < £ ) 1327914 活性組份（例如）藉由攪拌均勻分散。接著’將熔融均質混 合物注入適宜大小之模内，使其冷卻且凝固。 本發明之化合物可經調配用於經陰道投藥。如在該項技 術中已知含有除活性成份外之此等載劑之陰道栓、塞狀 物、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或喷霧係為適合的。 主題化合物可經調配用於經鼻投藥。溶液或懸浮液由習 知方式’例如利用滴管、吸管或喷霧器直接應用於鼻腔。 調配物可以單劑量形式或多劑量形式提供。在滴管或吸管 之後者情況下，其可藉由患者投予適當預定量之溶液或懸 浮液達成。在喷霧器之情況下，其可（例如）藉助於計量霧 化喷霧泵達成。 本發明之化合物可經調配用於喷霧劑投藥，尤其對於呼 吸道且包括鼻内投藥。該化合物通常具有（例如）約五（5)微 米或更小之小粒度。此粒度可由該項技術中已知之方式 (例如，藉由微粉化）獲得。活性成份提供於具有諸如例如 二氣二氟甲烷、三氣氟甲烷或二氯四氟乙烷之氣氟碳化物 (CFC)或二氧化碳或其他適當氣體之適當推進劑之加壓包 中。喷霧劑亦可適宜地含有諸如卵磷酯之界面活性劑。藥 物之劑量可由計量閥控制。或者，活性成份可以乾粉形式 提供，例如在諸如乳糖、澱粉、諸如羥丙基甲基纖維素之 澱粉衍生物及聚乙烯吡咯啶（PVP)之適當粉末基質中的化 合物之粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝膠。粉末 組合物可以單位劑型存在於例如粉末可藉助於一吸入器自 其投藥之（例如）明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中。 114978.doc < £ 1327914
當需要時，調配物可經製備以具有適合於持續或控制釋 放投予活性成份之腸溶衣。例如，本發明之化合物可在經 皮或皮下藥物遞送設備中調配。當化合物之持續释放為必 要時且當患者服從轉^㈣至關緊要時，此《遞送系統 係為有利的。在經皮遞送系統t之化合物常常附著於皮膚 黏著性固體支撐物。所關注之化合物亦可與例如氮明 (Az_)(1_十二院基氮雜環庚H酮）之穿透增強劑也人。 持續釋放遞送系統由手術或注射皮下插人皮下^皮下植 入物將化合物囊封於脂質可溶膜（例如聚錢橡膠）或生物 可降解聚合物（例如聚乳酸）中。 醫藥製劑較佳為單位劑型。在此形式中，製劑再分成含 有適當數量之活性組份之單位劑量。單位劑型可為經封裝 之製劑’言亥包裝含有㈣量之製劑1如經封裝之錠劑、 囊劑及瓶或安瓶中之散劑。單位劑型本身亦可為囊劑、錠 劑、扁囊劑或口含劑，或其可為適當數目之封裝形式之此 等單位劑型中之任一者。 其他適當醫藥載劑及其調配物描述於心…几e Science and Practice 〇f Pharmacy i99s, Έ w Martin編， Mack Publishing Company，第 19版，East〇n，PennsyWania 中。含有本發明之化合物之代表性醫藥調配物係描述於下 文0 【實施方式】 實例 提供以下製備及實例以使熟習該項技術者能夠更清楚瞭 114978.doc •75· 1327914
解且實行本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅視 為說明及代表本發明。實例中可使用以下縮寫。 縮寫 DCM 二氯甲烷 DMF N,N-二曱基甲醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 tBuOH 第三丁醇 gc 氣相層析法 HMPA 六甲基磷醯胺 hplc 高效液相層析法 mCPBA 間氯過苯曱酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMP Ν -曱基0比0各咬酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫咬喃 LDA 二異丙基胺鋰 TLC 薄層層析法 LAH 氫化鐘鋁 實例1 7-苯磺醢基-2-甲基胺基甲基-苯并二氫。比喃-4-酮 114978.doc •76-
實例1之合成程序概述於以下流程D中。 SH η
0 ch3
流程D 步驟1 1-(2-羥基-4-苯基硫基-苯基）-乙酮 將硫酚（2.054 111卜20 111111〇1)及1(：2(：〇3(8.293 8，60 111111〇1) 添加至4-氟-2-羥基苯乙酮（3.083 g，20 mmol)於NMP(50 mL)中之溶液中。將反應物在11〇〇c加熱隔夜。冷卻後，將 混合物傾入水中，藉由添加HC1(稀）酸化且以Et20萃取。 將合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌，經Na2S04乾燥、過 濾且在真空中濃縮以產生1·(2-羥基-4-苯基硫基-苯基）-乙 網（4.980 g之油狀物），其無需進一步純化即可用於下一步 驟。 步驟2 114978.doc •77· 1327914 甲基_(4-側氧基-7-苯基硫基·苯并二氫吼喃-2-基甲基）-胺基 甲酸第三丁酯 將吡咯啶（71 mg’ 1 mmol)添加至1-0羥基-4-苯基硫基-苯基）-乙酮（244 mg，1 mmol)及甲基-(2-側氧基-乙基）-胺基 甲酸第三丁酯（259 mg，1·5 mmol)(7Wra/ze<iro« 58, 2002, 1719-37)於甲苯（25 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下授 拌60小時。將混合物在真空中濃縮且將殘餘物經由急驟層 • 析法（己烧/Et2〇，3/1)純化以產生呈清澈油狀之曱基_(4·側 氧基-7-苯基硫基-苯并二氫〇比喃-2-基甲基胺基甲酸第三 丁酯（134 mg，34%之產率）。 步驟3 (7-苯項醯基-4-側氧基-苯并二氫η比喃_2_基甲基）_曱基胺基 甲酸第三丁酯 將過硫酸氫鉀（922 mg，1.5 mmol)添加至曱基_(4·側氧 基-7-苯基硫基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）_胺基甲酸第三丁 φ 酯（200 mg，〇·5 mmo1)於乙腈/ 曱醇 /水（1/1Λ , 30 mL)中之 溶液中，且將反應物在室溫下攪拌丨小時。接著將混合物 以水稀釋且將固體濾出。將濾液在真空中濃縮以產生呈黃 色玻璃狀之（7-笨磺醯基-4-側氧基_苯并二氫11比喃_2_基曱 基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（186 mg，86%之產率），其無 需進一步純化即可用於下一步驟中之去保護。 步驟4 7-苯磺醯基-2_甲基胺基甲基_苯并二氫咕喃·心酮 在室溫下將tFA(5滴）添加至（7_笨磺醯基_4_側氧基笨并 114978.doc -78- 1327914 二氫0比喃-2_基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（180 mg，0.417 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。將反應物攪拌4小時， 接著在真空中濃縮。將殘餘物自丙酮/己烷中再結晶以產 生作為三氟乙酸鹽之7-苯磺醯基_2_曱基胺基曱基-苯并二 氫。比喃-4-酮（69 mg，50%之產率）；Mp 157.8-189.6°C。 實例2 7-苯磺醯基-2-甲基胺基甲基_苯并二氫。比喃_4-醇
實例2之合成程序概述於以下流程e中。 〇
流程E 步驟1 (7-苯磺醯基_4·羥基-苯并二氫。比喃_2_基甲基甲基_胺基甲 酸第三丁酯 將Pd/C(10。/。，20 mg)添加至（7-苯磺醯基側氧基·苯并 二氫0比喃-2-基甲基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯（2 16 mg，〇5 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中且將混合物在fj2之氣球 壓力下檀拌隔夜。將反應物經由矽藻土墊過濾且將濾液在 真空中濃縮。將殘餘物經由急驟層析法（DCM/MeOH，99/1) 114978.doc •79· < £ > 1327914 純化以產生（7-苯磺醢基-4-羥基-苯并二氫吡喃_2_基甲基） 甲基-胺基甲酸第三丁酯（159 mg，74 %之產率）。 步驟2 7-本績酿基-2 -甲基胺基甲基-笨并二氫啡味_心醇 將TFA(0.5 mL)添加至（7-苯磺醯基-4-羥基-苯并二氮啤 喃-2-基甲基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯（154 ，〇 355 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中。將反應物在室溫（RT)下 攪拌4小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物自添加1滴 EtOAc之丙酮/己烷中再結晶以產生呈白色粉末狀之7_苯續 醯基-2-曱基胺基·苯并二氫吡喃_4_醇三氟乙酸酯（74 mg， 63%之產率）；Mp 165,4-167.3°C。 實例3 (7-苯磺醯基-苯并二氫”比喃_2_基甲基）_曱基胺 實例3之合成程序概述於以下流程ρ中。
〇
H2, Pd(OH)2 HCl/MeOH
流程F 步驟1 (7_苯磺醯基-苯并二氫吨喃_2_基甲基）_曱基_胺基甲酸第三 H4978.doc -80· 丁酯 將Pd(〇H)2(10 mg)及HC1(濃，5滴）添加至（7-苯磺醯基-4-側氧基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯 (155 mg’ 0.359 mmol)於 MeOH(50 ml)中之溶液中，將混 合物在H2氣氛（50 PSI)下振動至帕爾（Parr)裝置中，歷時3 小時。將反應物經由矽藻土墊過濾且將濾液以Na2C03中 和。將混合物過濾且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物經由 急驟層析法（DCM/MeOH，99/1)純化以產生呈透明玻璃狀 之（7-苯磺醯基-苯并二氫n比喃_2_基甲基）_曱基_胺基甲酸第 三丁醋（147 mg，98%之產率）。 步驟2 (7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃_2_基甲基）_甲基_胺 將TFA(0.5 mL)添加至（7-苯磺醯基-苯并二氫咕喃_2_基曱 基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（125 mg，0.299 mmol)於 DCM(25 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌4小時， 接著在真空中濃縮。將殘餘物自添加Et〇Ac之丙酮/己烷中 再結晶以產生呈白色針狀之（7_苯磺醯基苯并二氫吡喃_2_ 基曱基）-甲基-胺（76 mg，80%之產率）：Mp 196.2-198.2 °C。 實例4 7-苯續酿基-4-甲基_2·甲基胺基甲基·苯并二氫β比喃_4_醇 實例4之合成程序概述於以下流程G中。 114978.doc -81 - 1327914 Ο
步騾1
步騾2 TFA DCM
MeMgCI THF
CH, I 3 NH
流程G 步驟1 ® (7-苯確醯基-4-羥基甲基-苯并二氫e比喃-2-基甲基）-甲 基-胺基甲酸第三丁酯 於 0°C 將 MeMgCl(於 THF 中 3.0 Μ，0.208 mL)添加至（7-苯 磺醯基-4-側氧基-苯并二氫吡喃_2-基甲基）_曱基-胺基甲酸 第三丁酯（216 mg’ 0.5 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中。 使混合物在室溫下升溫且攪拌6小時。將反應物藉由添加 水中止且將其在真空中濃縮。將含水殘餘物以DCM萃取且 ^ 將有機萃取物經Na2S〇4乾燥、過渡且在真空中濃縮。將殘 餘物經由急驟層析法（DCM/MeOH，97/3)純化以產生呈黃 色結晶固體狀之（7-苯磺醯基·4·羥基-4-曱基-苯并二氫吡 喃-2-基甲基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯（214 mg，96%之產 率）〇 步驟2 7_苯磺醯基甲基甲基胺基甲基_苯并二氫咕喃4醇 將TFA(1 mL)添加至（7_苯磺醯基·4·羥基_4•甲基·苯并二 氫吡喃_2_基曱基）-曱基-胺基甲酸第三丁酯（212 mg，〇 474 114978.doc •82· 1327914 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌 3小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物經由急驟層析法 (DCM/MeOH/TEA)純化以產生作為三氟乙酸鹽之7_笨磺醯 基_4-甲基_2胃甲基胺基甲基_苯并二氫吡喃_4_醇（63， 38%之產率）：Mp 163,9-165.3°C。 實例5 7-苯磺醯基-2-甲基胺基甲基_苯并二氫啦喃_8_羧酸甲基 醯胺 實例5之合成程序概述於以下流程η中。
步驟
1) t-Bu-Li THF, C02 2) HCI
流程Η 步驟1 7-苯磺醯基-2-[(第三丁氧基羰基-甲基_胺基）_甲基】苯并二 氫吡喃-8-羧酸
將t-BuLi(於己统中1.7 Μ’ 0.68 mL)逐滴添加至於-78°C 冷卻之（7-苯續酿基-4-側氧基-笨并二氫0比喃·2_基甲基）_甲 基-胺基甲酸第三丁酯（141 mg ’ 0.338 mmol)於THF(15 mL) 114978.doc • 83 · 中之溶液中。使反應物溫至Ο。。，歷時3小時，接著將其以 C〇2(氣體）中止且以水稀釋。將揮發物在真空中移除且將 含水殘餘物以EhO洗滌且接著酸化以產生白色沉澱’將其 過濾且乾燥以產生呈白色粉末狀之7_苯磺醯基·2七第三丁 氧基羰基-曱基-胺基）_甲基]_苯并二氫。比喃_8_羧酸（55 111吕，3 5°/()之產率）。 步驟2 (7·苯磺醯基-8-甲基胺甲醯基_苯并二氫吡喃_2_基甲基）_甲 基-胺基甲酸第三丁酯 將 SOCl2(25 pL，0.339 mmol)添加至 7-苯磺醯基-2-[(第 二丁氧基羰基-甲基-胺基）-甲基]-苯并二氫吡喃-8_羧酸（5 2 mg，0_113 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將反應物加 熱至回流歷時2小時’接著添加MeNH2(40°/〇於水中，0.5 mL)於乙腈（5 mL)中之溶液且將混合物攪拌1小時。將混合 物在真空中濃縮且將殘餘物經由急驟層析法（dcm/ MeOH ’ 98/2)純化以產生呈清澈油狀之（7_苯磺醯基_8_甲 基胺甲醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-甲基-胺基甲酸第三 丁酯（52 mg，98%之產率）。 步驟3 7-苯靖醯基-2-甲基胺基甲基-苯并二氫吡喃羧酸甲基 醯胺 在室溫下’將TFA(0.5 mL)添加至（7-笨磺醯基_8-甲基胺 甲酿基-苯并二氫p比喃-2-基）-甲基-胺基甲酸第三丁醋（52 mg，0.109 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。將反應物攪 114978.doc -84· 1327914
拌4小時且接著將其在真空中濃縮。將殘餘物經由急驟層 析法（DCM/MeOH/TEA)純化，產生呈褐色油狀之7-苯磺醯 基-2-曱基胺基甲基-苯并二氫吡喃-8-羧酸甲基醯胺（15 mg，37%之產率）；MS (M+H)=375。 實例6 ((R)-7-苯磺醯基-苯并二氫°比喃-2-基甲基）-甲基-胺 實例6之合成程序概述於以下流程I中。
步驟3
步驟5 ι TMSCH2MgCI
Si(CH3>3 OH 步騾6 BFvOEt, OH 步驟8
CH,
Pd(OAc)2 2[P(t-Bu)2]-心聯萘，
、,/〇H p-Tsa ^ TEA.DMAP
MeNH2 THF, H20
OIC 步驟 (DHQDJjAQN K3Fe(CN)6t K2〇s04.2H20, K2C03l t-BuOH/H20
步騾9
CK
流程I 114978.doc -85
Zi 1327914 步驟1 4-苯磺醢基-2-溴-苯甲醛 將2-溴-4-氟苯曱醛（10.2 g ’ 50 mmol)及苯亞磺酸鈉（8.21 g ’ 50 mmol)於DMSO(100 mL)中之混合物在125°C下加熱 隔夜。冷卻後，將混合物傾入水中且以EtOAc萃取。將經 合併之有機萃取物以水及鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過據 且在真空中蒸發。將殘餘物經由急驟層析法（己烷 /EtOAc ’ 4/1)純化以產生呈白色結晶固體狀之4-苯磺醯基_ 2-溴-苯甲醛（5.26 g，32%之產率）。 步驟2 (E)-3-(4-苯磺醢基-2-溴-苯基）-丙烯酸曱酯 在室溫下在Ar氣氛下將（亞三苯膦基）乙酸甲酯（7.68 g， 23.0 mmol)添加至4-苯磺醯基-2-溴-苯曱醛（7/47 g，23.0 mmol)於甲苯（1〇〇 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下授 拌隔夜。將溶劑在真空中蒸發且將殘餘物經由急驟層析法 (己烷/EtOAc)純化以產生混有一些Z異構體之（E)-3-(4-苯績 醯基-2-溴-苯基）-丙烯酸曱酯（8.52 g)。 步驟3 3-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丙酸甲酯 在N2氣氛下將PtO2(0.45 g)添加至（E)-3-(4-苯磺醯基_2_ 溴-苯基）-丙烯酸甲酯（8.52 g)於EtOH/THF混合物（2/1 ’ 150 mL)中之溶液中。設立填充出之氣球且以H2置換N2’接著 將反應物攪拌4小時30分鐘。將混合物過濾且將濾液在真 空中蒸發。將殘餘物經由急驟層析法（己烧/EtOAc ’ 85/1 5) 114978.doc -86 - < s > 1327914 純化，產生3-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丙酸甲酯（6·73 g)。 步驟4 3-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丙醛 在氬下於-78°C下將二異丁基氫化鋁（於甲苯中1.0M， 17.6 mL)添加至3-(4-苯績醯基-2-溴-苯基）-丙酸甲酯（6.73 g，17.6 mmol)於DCM( 100 mL)中之溶液中。將反應物保持 在-78°C歷時90分鐘且隨後於-78°C下添加MeOH(約7 mL)。 將混合物溫至室溫《添加HC1(2M)且將混合物以DCM萃取 兩次。將合併之有機萃取物以水洗滌、經Na2S04乾燥、過 濾且在真空中乾燥。將殘餘物經由急驟層析法（己烷 /EtOAc ’ 8/2)純化，產生3-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丙醛 (4.57 g，74%之產率）。 步驟5 4-(4-苯磺醯基溴-苯基）-1-三甲基矽烷基-丁 _2-醇 在氬氣氛下於-78 °C下將氯化三曱基矽烷基甲基鎂（於 Et20中1M，27.3 mL)添加至3-(4-苯續酿基-2-溴-苯基）-丙 醛（4.77 g，13.5 mmol)於THF(40 mL)中之溶液申。使反應 物達0 °〇且授拌3小時，接著藉由於〇添加緩衝液ph=2 KHS〇4/Na2S〇4(l〇%)而中止。將混合物以EtOAc萃取3次且 將合併之萃取物以鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過滤且在真 空中蒸發。將殘餘物經由急驟層析法（己烧/EtO Ac，8/2)純 化以產生4-(4 -本酿基-2-漠-苯基）-1-三甲基硬烧基_丁_2_ 醇（4.60 g，77%之產率）。 步驟6 114978.doc •87· 1327914 4-苯磺醯基-2-溴-1-丁-3-烯基·苯 於0°C在N2氣氛下將BF3.OEt2(3.76 mL)添加至4-(4-苯績 醯基-2-溴-苯基）-1-三甲基石夕烧基-丁 _2_醇（438 g)於 DCM(80 mL)中之溶液中。將反應物在〇。〇攪拌1小時，接 著將其藉由添加NaHC〇3(飽和溶液）中止。將混合物以 DCM萃取兩次且將合併之萃取物以水洗滌、經Na2S〇4乾 燥、過慮且在真空中濃縮。將殘餘物經由急驟層析法（己 烷/EtOAc ’ 9/1)純化以產生4-苯磺醯基_2_溴-丨—丁^婦基_ 苯（3.38 g，93%之產率）。 步驟7 (11)-4-(4-苯續醯基-2-’;臭-苯基）-丁烧-1，2-二醇 將二水合鐵酸斜（1 · 19 mg，0.0034 mmol)、氫奎尼咬（蕙 酉昆-1，4 -二基）二喊（7.32 mg’ 0.00851 mmol)、鐵氰化鉀 (843 mg，2.55 mmol)及 K2C03(357 mg，2.55 mmol)於 t-BuOH/H2〇(3.5 mL/4.5 mL)中之溶液冷卻至〇°c且添加4-苯續酿基-2-漠-1-丁-3-婦基-苯（299 mg，0.851 mmol)於 t-BuOH(l mL)中之溶液。將反應物於〇°C保持18小時，接 著於0°C添加Na2SO3(0.68 g)。將反應物溫至室溫且添加 水。將混合物以EtOAc萃取兩次且將合併萃取物以鹽水洗 滌、經Na2S04乾燥、過濾且在真空中濃縮》將殘餘物經由 急驟層析法（己烷/EtOAc)純化以產生具有86% ee之（R)-4-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丁烷-1,2-二醇（193 mg)。掌性管 柱：Chiralpak AS分析，己院/異丙醇（75/25)，1.1 mL/min 流動速率。 114978.doc • 88 · < s) 1327914 步驟8 ((R)_7_苯績醯基·苯并二氫0比喃·2_基卜甲醇 在氬氣氛下將乙酸鈀（30 mg)、外消旋2[p(t-Bu)2]-l，l-聯 奈（53.1 mg)及 Κ3Ρ〇4(1·42 g)添加至（R)_4-(4-苯磺醯基-2-
溴-苯基）-丁烷-1，2-二醇（1.71 g)於THF(15 mL)中之溶液 中。將反應物在回流下加熱48小時；接著添加水且將混合 物以EtO Ac萃取3次。將合併之有機萃取物以鹽水洗滌、經 Na；jS〇4乾燥、過濾且在真空中濃縮。將殘_物經由急驟層 析法（己烷/EtOAc，6M)純化以產生（(R)_7_苯磺醯基_苯并 二氫吡喃-2-基）-甲醇（1.2〇 g)。 步驟9 甲苯-4-磺酸（R)_7-苯磺醯基_苯并二氫吼喃_2_基甲酯 於室溫下在氬氣氛下將對甲苯磺醯氣（133 mg，〇 696 mmol)、三乙胺（0.139mL，〇.995 mm〇1)及二甲基胺基吡啶 (8.1 mg ’ 0.0663 mmol)添加至（(R)_7_苯磺醯基苯并二氫吡
喃-2-基）-甲醇（202 mg，0.663 mol)於 DCM(3 mL)中之溶液 中。將反應物攪拌7小時，接著添加水且將混合物以麗 萃取兩次。將合併之有冑萃取物經Na2S〇4乾燥、過遽且在 真空中濃縮。將殘餘物經由急驟層析法（己烧/Et〇Ac，7/3) 純化以產生甲苯-4-磺酸（R)_7·苯磺醯基_苯并二氫吡喃·2_ 基甲酯（278 mg，910/〇之產率）。 步驟10 ((R)-7-苯項酿基苯并二氫吡喃_2基甲基）甲基胺 將甲苯-4-磺酸（R)-7_苯磺醯基_苯并二氫吡喃_2基甲酯 114978.doc -89- 1327914 (274 mg，〇·6 mmol)及 MeNH2(於 THF 中 2M，5 mL)之溶液 在微波條件下，於100°C加熱6小時。接著添加MeNH2(400/〇 於水中，2 mL)且將混合物於100°C，在微波條件下加熱隔 夜。添加NaOH(10%)且將混合物以DCM萃取3次。將合併 之有機萃取物以水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且在真空中 濃縮。將殘餘物經由急驟層析法純化以產生所要產物（172 mg)。將產物自DCM中再結晶，產生8 mg具有79% ee之 ((R)-7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-甲基-胺且自蒸 發母液又回收額外164 mg。自乙醇HC1中之再結晶產生相 應鹽酸鹽，Mp 271.8-273.0°C。 類似地，但使用3-氟-苯基亞磺酸鈉替代苯亞磺酸鈉，製 備[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）·苯并二氫《比喃-2-基曱基]-甲基_ 胺。Mp: 259.0-261.0。。； MS (M+H)=336。 實例7 ((S)-7-苯磺醯基-苯并二氫《比喃-2-基曱基甲基-胺 實例7之合成程序概述於以下流程F中。
114978.doc 1J27914
(DHQDJjAQN K3Fe(CN)6l K2〇s04.2H20, Κ2〇03, t-BuOH/H2Q 步驟1
OH
〇H
流程F 步驟1 苯磺醯基-2-溴-苯基）·丁烷-1，2-二醇 照-會-t ‘、、夏例6之步驟7中所描述之用於相應（R)對映異構 體之程序製備（S)-4-(4-苯磺醯基-2-溴-苯基）-丁烷―丨，二· 醇，但以氫奎尼啶（蒽醌_M_二基）二醚替代氫奎寧（蒽醌_ 1，4-二基）二喊。 步驟2 ((S)-7-苯磺酿基-苯并二氫啦喃_2_基）甲醇 按照在實例6之步驟8中所描述之用於相應（11)對映異構 體之程序製備（（S)-7-苯磺醯基-苯并二氫π比喃_2_基）_甲醇， 但以（S)-4-(4-笨磺醯基-2-溴-苯基）-丁烷 ，2-二醇替代（R)_ 114978.doc •91· 1327914 4-(4-苯磺醜基_2-溴-苯基）-丁烷-ΐ，2·二醇。 步驟3 甲苯-4-磺酸（S)_7_苯磺醯基_苯并二氫。比喃_2基甲酯 按照在實例6之步驟9中所描述之用於相應（R)對映異構 體之程序製備甲笨磺酸（S)-7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃_ 基曱如，但以（(S)_7_苯磺醯基_苯并二氫吡喃基）_甲醇 替代（(R)-7-笨磺醯基_苯并二氫吼喃_2基）甲醇。 步驟4 ((S)-7_苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基甲基_胺 按照在實例6之步驟1G中所描述之用於相應（R)對映異構 體之程序製備作為鹽酸鹽形式之（(s)_7_苯細基·笨并 比南i基甲基）_曱基-胺，但以（（S)-7-苯項酿基.笨并一 0比喃-2-基甲基、田A & 开一乳 T 甲基-胺替代（(R)-7-苯磺醯基·苯并_ 喃-2 -基甲美）田 —氫0比 土）-甲基-胺·· Mp 270.0-270.4t。
c 實例8 ()7(3_氟-苯磺醯基）_苯并二氫吡喃_2_基】曱基 例8之合成程序概述於以下流程G中。
.步驟1 _ CH3S〇2CI
%^nh 114978.doc
-92- 1327914
流程G 步称1甲烧續酸（R)-7-(3-氟·苯項酿基）_苯并二氫β比喃_2_ 基甲酯 於-10 °C下將甲烧績醯氯（2.76 mL，0.036 mol)及三乙胺 (4.95 mL，0.036 mol)添加至[7-(3·氟·苯磺醯基）_苯并二氩 吡喃-2-基]-甲醇（10.0 g，0.032 mol)於200 mL二氣甲烷中 之溶液中。將反應混合物在-1(TC下攪拌一小時且接著藉 由添加10%之NaHC〇3水溶液中止。將有機層分離、以水及 鹽水洗滌、乾燥（Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘 物藉由急驟層析法（己烷：EtOAc 85:15)純化以產生11.35 g(92%)之甲烷磺酸（R)_7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫》比喃_2_ 基甲醋。 步驟2 C-[(R)-7-(3-氟-苯磺醢基）-苯并二氫吼喃-2-基】-疊氮 甲烷 將疊氮化鈉（1.55 g，0.024 mol)添加至甲烷磺酸（R)-7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫吡喃-2_基曱酯（2·〇 g，4.99 mmol)於30 mL之NMP中之溶液中。將反應混合物伴以攪 拌加熱至75。(：，歷時兩小時。將反應藉由添加水中止，且 將所得混合物以二乙基醚萃取。將合併之有機層以水及鹽 水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物 藉由急驟層析法（己烷：EtOAc 3:2)純化以產生丨·76 g(定量） 之C-[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫°比喃-2-基]-疊氮甲 烷。 步驟3 C-[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫。比喃-2-基】-甲基 H4978.doc -93- < S > 1327914 胺
將10% Pd/C(0.176 g)添加至C-[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）·苯 并一氫0比喃-2-基]-疊氮甲烷（176 g，5.07 mmol)於30 mL 之THF中之溶液中。將反應混合物在ι5大氣壓之氫下氫化 18小時。將混合物過濾且將濾液在減壓下蒸發◊將殘餘物 藉由急驟層析法（二氯曱烧/MeOH 7:3)純化以產生1.53 g(94 0/〇)之C-[(R)-7-(3 -氟苯績酿基）苯并二氫。比淹_2_基]-甲基 胺。MP=257.1-258.9°C ; MS (M+H)=322。 實例9 [(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫吹喃_2-基甲基】-甲基-胺 實例9之合成程序概述於以下流程η中。
流程Η 將甲烷磺酸（R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫。比喃_2_基甲 酯（1.145 g，2.86 mmol)及水合甲基胺（lO.mL)於一密封管 中在1 00 °C下加熱24小時。將混合物冷卻且以二氣甲烧萃 取。將合併之有機層以水及鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過 濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法（二氣曱 烷：MeOH 4:1)純化以產生 0.932 g(97%)之[(R)-7-(3-氟-笨磺 醯基）-苯并二氫吡喃-2-基甲基]-甲基-胺》MP=259.0-261.0 C，MS (M+H)=336 〇 114978.doc -94-
1327914 實例ίο 2-{[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫"比喃_2_基甲基】甲基 胺基}-乙醯胺 實例10之合成程序概述於以下流程I中。
^ 流程I 將三乙胺（0.1 mL，0.72 mmol)及3-溴乙醯胺（〇 32 g， 0.24 mmol)添加至[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫η比喃_2_ 基甲基]-曱基-胺（0.08 g ’ 0·2·8 mmol)於無水DMF(2 mL)中 之溶液中。將反應混合物於60°C下攪拌六小時，接著冷卻 且由添加水中止。將反應 昆合物以二乙醚萃取且將合併之 有機層以水及鹽水洗滌、乾燥（MgS04)、過濾且在減壓下 濃縮。藉由急驟層析法（MeOH/二氣甲烷1/4)純化殘餘物產 • 生〇·〇8 g呈發泡體狀之2-{[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫 吡喃-2-基曱基]-曱基-胺基}-乙醯胺。MS (M+H)=393。 類似自（R)-(7-苯磺醯基-苯并二氩吡喃-2-基曱基）-甲基-胺製備（R)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-甲基-胺基]-乙醯胺，MS (M+H)=375。 類似自（R)-C-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基）-甲基胺 製備（R)-2-[(7·苯磺醯基-苯并二氫β比喃-2-基甲基）-胺基]-乙 醯胺，MS (Μ+Η)=361。 114978.doc -95- S ) 1327914 實例11 2-{[(R)-7-(3-氟-本磺醯基）-苯并二氫《比喃-2_基甲基]_胺 基卜甲基-乙醯胺 實例11之合成程序概述於以下流程j中。
φ 將三乙胺（O·1 mL，0.72 mmol)及Nal(0.01 g)添加至在一 可密封管中之C-[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫。比喃_2_ 基]-甲基胺（0.07 g ’ 0.22 mm〇i)及2-氯-N-甲基乙醯胺 (0.023 g，0.22 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。將管 密封且於80°C下加熱四小時，接著冷卻且藉由添加水中 止。將反應混合物以EtOAc萃取且將合併之有機層以水及 鹽水洗滌、乾燥（NazSO4)、過濾且在減壓下濃縮^藉由急 驟層析法（EtOAc:MeOH 99:1至97:3)純化殘餘物產生0.044 • g呈發泡體狀之2_{[(R)-7_(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫吡喃-2-基甲基]-胺基}-N-甲基·乙酿胺。ms (M+H)=393。 實例12 l-[(R)-7-(3-氟-笨磺醯基）·苯并二氫0比喃_2·基甲基]·3甲 基-脲 實例12之合成程序概述於以下流程κ中。 114978.doc -96- 1327914
流程κ
於〇C將異氰酸甲g旨（0.115 g’2.03 mmol)添加至C-[(R)_ 7-(3-氟-苯績醯基）_苯并二氫。比喃_2-基]-甲基胺（〇 13〇 g， 0.405 mmol)於二氣甲烷（10 mL)中之溶液中。將混合物在 室溫下攪拌一小時且隨後藉由添加MeOH中止。將混合物 在水與二氣甲烷之間分溶且將有機相以水及鹽水洗務、乾 燥（NaaSO4)、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析法（己 烧：EtOAc 1:9)純化殘餘物產生〇.153 g呈發泡體狀之 7-(3-氟-苯項醯基）-苯并二氫吡喃_2_基甲基]-3 -甲基-脲。 MS (M+H)=379。 類似自（R)-C-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃_2基甲基胺 製備（R)-1-(7-苯磺醯基-苯并二氫„比喃_2_基甲基）_3甲基-腺，MS (M+H)=361 〇
實例13 N-[(R)-7-(3-氟-苯磺醯基苯并二氫。比喃_2•基甲基】-甲烷 磺醯胺 實例13之合成程序概述於以下流程l中。
〇 人〆 nh2 ch3so2ci 0 ^
流程L 將二乙胺（0.363 mL，〇·26 mmol)及甲烷磺醯氯（0.071 114978.doc -97- < £ 1327914 g，0.915 mmol)添加至C-[(R)-7-(3-氟-笨磺醯基）·苯并二氮 。比喃-2-基]-甲基胺（0.28 g ’ 0.871 mmol)於二氣甲燒（1〇 mL) 中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌兩小時且接著藉由添 加水中止。將混合物以二氣甲烷萃取且將合併之有機層以 水及鹽水洗滌、乾燥（NazSCU)、過濾且在減壓下濃縮。藉 由急驟層析法（己烧：EtOAc 1:1)純化殘餘物產生〇 296 g呈 發泡體狀之N-[(R)-7-(3 -氟-苯續酿基）-苯并二氫n比喃_2-基 曱基]-甲烷磺醯胺。MS (Μ+Η)=400。 實例14 (R)-1-(7 -苯績酿基-苯并二氫《比味-2-基甲基）-β比洛咬_3_醇 實例14之合成程序概述於以下流程Μ中。
ί〇^〇Η 流程Μ 將曱烧績酸（R)-7-(3- I-苯績酿基）-苯并二氫β比σ南_2_基曱 酯（0.052 g，0.13 mmol)、（R)-3-羥基吡咯啶（0.035 g)及 NMP(0.5 mL)密封於一管中且加熱至ll〇°C歷時18小時。將 反應混合物冷卻且在水與二乙醚之間分溶》有機層經 NajO4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層 析法純化以產生40.6 mg之（R)-l-(7-苯磺醯基-苯并二氫吡 喃-2-基甲基）-吡咯啶-3-醇，MS (M+H)=374。 實例15 (R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫啦喃-2-基甲基）-2-羥基-乙
114978.doc 1327914 醯胺 實例1 5之合成程序椒 吁概述於以下流程N中。
步騾2 -----
T"0H H2, Pd(〇H)2
流程N 步称1 N_(7_苯伽基-苯并二氫哺味-2-基甲基）-2-节氧基_ 乙醯胺 於0°C將（R)-C-(7-笨磺醯基_苯并二氫吡喃_2基）曱基胺 (130 mg ’ 0.43 _〇1)、三乙胺（〇 3叫及苄氧基乙酿氯⑺ μΙ〇添加至3 mL二氯甲烷中。將反應混合物在室溫下攪拌 三小時且隨後藉由添加水中止。將混合物以二氣甲烷萃取 且將合併之有機層以水及鹽水洗滌、乾燥（Na2S〇4)、過濾 且在減壓下濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物產生4 34 mg之（R)-N-(7-苯磺醯基_苯并二氫0比喃_2基甲基）·2_苄氧 基-乙醯胺》 步驟2 (R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫η比喃_2_基曱基）2_羥 基-乙醢胺 將（R)-N-(7-苯磺醯基·苯并二氫η比喃_2_基曱基）_2_苄氧 基-乙醯胺（100 mg，0.22 mmol)及佩爾曼氏（Perlman's)觸媒 114978.doc -99- (12 mg)添加至15 mL之MeOH中且在1.5大氣壓之氫下氫化 18小時。將反應混合物過濾且將濾液在減壓下濃縮。將殘 餘物藉由急驟層析法純化以產生18 7 gi(R)_N(7苯磺醯 基-苯并二氫。比喃-2-基曱基）-2-羥基-乙醢胺，MS (M+H)=362 ° 實例16 (R)-2-[(7-笨磺醯基_苯并二氫„比喃_2基曱基）_曱基胺基】_ 乙醇 實例16之合成程序概述於以下流程〇中。
步驟 ΒΓΎ'η3 〇 ο ，αν〇〇上。Η ο 流程ο • 步驟1 (R)-[(7_苯磺醯基-苯并二氫吼喃·2-基甲基）-胺基]•乙 酸甲酯 將（R)-(7-苯磺醯基-苯并二氫D比喃_2_基甲基）_曱基-胺（81 mg，2.6 mmol)及三乙胺（0.2 mL)添加至0.5 mL之NMP中且 將混合物伴以攪拌冷卻至。添加2_溴乙酸甲酯（26 μ!〇 且將反應混合物在室溫下攪拌兩小時，接著藉由添加水中 止。將混合物以二氯曱烷萃取且將合併之有機層以水及鹽 水洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟 114978.doc •100· 1327914 層析法純化殘餘物產生40 mg之（R)-[(7-苯磺醯基-苯并二氫 吡喃-2-基甲基）-胺基]-乙酸甲酯。 步驟2 (R)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）-曱基_ 胺基】-乙醇 在Ar氣氛下將（R)-[(7-苯磺醯基苯并二氫吼喃-2-基甲 基）-胺基]-乙酸甲醋（40 mg，1 mmol)溶解於2 mL無水THF 中。逐滴添加LAH(0.25 mL之於THF中之1M溶液）且將反應 混合物攪拌一小時。將反應藉由添加硫酸鈉水溶液中止。 • 將混合物以二氣甲院萃取且將合併之有機層以水及鹽水洗 滌、乾燥（NasSOO、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物自二 乙醚及於EtOH中之1 M HC丨中再結晶以產生32 2 mg作為鹽 酸鹽形式之（R)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫D比喃_2_基甲基）· 曱基-胺基]•乙醇，MS (Μ+Η>=362。 實例17 (R)-N-(7-苯磺醯基-笨并二氫吼喃_2_基曱基）2_(R)羥基_ 丙醯胺 實例17之合成程序概述於以下流程p中。 步驟1
114978.doc
< B -101 - 1327914 流程p 步驟1 (R)-乙酸l-[(7-苯磺酿基-苯并二氫》比喃_2_基甲基）_ 胺甲醯基】-乙酯 將（R)-C-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃_2_基）-曱基胺（57 mg，0.19 mmol)、三乙胺（0.02 mL)及乙酸1-(R)·氯幾基-乙 酯添加至1 mL二氣甲烷中且將混合物在室溫下攪拌兩小 時。將反應藉由添加水中止且將混合物以二氣甲烷萃取。 將合併之有機層以水及鹽水洗滌、乾燥（Na2S04)、過滤且 在減壓下濃縮。藉由急驟層析法純化殘餘物產生7.5 9 mg 之（R)-乙酸l-[(7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）_胺甲 醯基]-乙酯。 步驟2 (R)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫咕喃-2-基甲基）_2-(R)-羥基-丙醯胺 將（R)-乙酸1-[(7-苯磺醯基-苯并二氫哺喃-2-基甲基）·胺 曱醯基]-乙酯（7.59 mg)溶解於1 mL MeOH中且添加水（0.25 mL)及LiOH(200 mg) »將反應物在室溫下攪拌兩小時且隨 後藉由添加水中止。形成晶體且藉由過遽收集、以水洗務 且在真空下乾燥以產生37 mg之（R)-N-(7-苯磺醯基·苯并二 氫》比喃-2 -基甲基）_2-(R)-經基-丙酿胺。MP=129.5-13 1.5 〇C ; MS (M-H)=374。 實例18 (R)-(7-苯磺醢基·苯并二氫吼喃基曱基笨基_乙 基）-胺 實例18之合成程序概述於以下流程q中。 114978.doc • 102· < S ) 1327914
ch3
流程Q 將曱烷磺酸（R)-7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫吡喃-2-基甲 酯（1.43 g ’ 3.7 mmol)及（R)-l-苯基乙基胺（3 mL)添加至 NMP(5 mL)中且將反應混合物於11 〇°c下攪拌1 8小時。將 反應混合物冷卻至室溫，藉由添加水+止且藉由添加1 Μ 之NaOH水溶液使成鹼性至ρΗ 14。將混合物以二乙醚萃取 且將合併之有機層以鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且在 減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法（0-3 〇%之EtOAc/己 烷）純化以產生1.2 g之（R)-(7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基 曱基）-((R)-l-苯基-乙基）-胺，MS (M+H)=408。 實例19 (R)-(7-苯續醯基-苯并二氫》比喃_2-基甲基）-脉 實例19之合成程序概述於以下流程R中。
流程R 將C-(R)-(7 -苯續醯基-苯并二氫吼喃_2_基）-曱基胺（0.047
g，0.15 mmol)添加至 1 mL EtOH、0.1 mL HOAc及 0.2 mL 水之混合物中。將混合物在冰浴中冷卻且添加〇 2 mL之 20%之KOCN水溶液。將反應混合物在室溫下擾拌兩小 時’隨後以EtOAc萃取。將合併之有機層以水洗務、在減 114978.doc •103· ：£ ) 1327914 壓下蒸發且將殘餘物溶解於MeOH/二氯甲烷（1:1)中、乾燥 (NaaSCU)、過濾且在減壓下濃縮以產生〇.〇3 g之（尺)_(7_苯 磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-脲，MS (M+H)=347。 實例20 (R)-[(7·笨續醯基-苯并二氫》比喃-2-基甲基）-胺基]-乙腈 實例20之合成程序概述於以下流程s中。
流程S 將C-(R)_(7·苯磺醯基-苯并二氫"比喃-2-基）-甲基胺（〇,053 g，0.175 mmol)及三乙胺（0·2 mL)添加至2 mL二氯甲烷中 且將混合物冷卻至0它。將溴乙醯胺（12 mL)逐滴添加至冷 的攪拌溶液中且在室溫下繼續攪拌18小時。將反應藉由添 加水中止且以二氣甲烷萃取。將合併之有機層乾燥 φ (Na2S〇4)、過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急驟層析 法（MeOH/二氣甲烷〇:1至2 5:1)純化以產生〇 〇34 g之（r)_ [(7-苯磺醯基-苯并二氫„比喃_2_基曱基）_胺基]_乙腈，ms (M+H)=343。 實例21 調配物 由各種途徑遞送之醫藥製劑如於下表中所展示調配❶如 在表中所使用之"活性成份•，或"活性化合物"意謂式I化合物 中之一或多種。 114978.doc • 104- 用於經口投藥之組合物 成份 重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 1327914 將該等成份混合且分配至膠囊中，每一者含有約100 mg ; —個膠囊大致為一總每曰劑量。 用於經口投藥之組合物 成份 重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份組合且使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著將調 配物乾燥且以適當製錠機形成為錠劑（含有約20 mg之活性 成份）。 用於經口投藥之組合物 成份 量 活性化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氣化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 粒狀糖 25.5 g 山梨糖醇(70%溶液） 12.85 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 ml 114978.doc -105- 1327914 將該等成份混合以形成用於經口投藥之懸浮液。 非經腸調配物 成份 重量％ 活性成份 0.25 g 氣化納 補足以使其等張 注射用水 100 ml 將活性成份溶解於部分注射用水中。隨後，伴以攪拌添 加足量氣化鈉以使溶液等張。使溶液與剩餘注射用水等 重、經由0.2微米薄膜濾器過濾且在無菌條件下封裝。 栓劑調配物 成份 重量％ 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將該等成份一起熔融且在蒸汽浴上混合且注入模中，其 含有2.5 g總重量。 局部調配物 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石躐油 10 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基曱氧苯） 0.01 水 補足至100 將除水外之所有成份組合且伴以攪拌加熱至約60°C。接 著於60°C下伴以劇烈攪拌添加足量水以使該等成份乳化， 114978.doc -106- 且接著添加水補足至約i 00 g β 鼻喷霧調配物 將含有約0.025-0.5%活性化合物之若干水性懸浮液製備 為鼻喷霧調配物。調配物視情況含有非活性成份，諸如微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加 鹽酸以調節pH。鼻噴霧調配物可經由通常每致動遞送約 50-100微升調配物之鼻喷霧計量泵遞送。典型給藥時程為 每4-12小時2-4次喷霧。 實例22 放射性配位體結合研究 此實例說明式I化合物之活體外放射性配位體結合研 究。 如下測定本發明之化合物之活體外結合活性。5-ΗΤ6配 位體親和性之雙重複測定係藉由在源於穩定表現重組人類 5-ΗΤό受體之ΗΕΚ293細胞之細胞膜中競爭結合[3h]LSD而 進行。5-HT2a配位體親和性之雙重複測定係藉由在源自穩 定表現重組人類5-HT2A受體之CHO-K1細胞之細胞膜中競 爭結合[3H]酮色林（Ketanserin)(3-(2-(4_(4-氟苯甲醯基）哌啶 醇）乙基）-2,4(1Η，3Η)-喹唑啉二酮）而進行。該等膜係由
Monsma 等人，Molecular Pharmacology，第 43卷，第 320-327頁，（1993)中所描述之方法自HEK 293細胞株，及如由 Bonhaus 等人，Br J Pharmacol. Jun ; 115(4):622-8 (1 995)中 所描述，自CHO-K1細胞株製備。 為評估對5-ΗΤό受體之親和性，所有測定係在含有50 114978.doc -107- 1327914 mM Tris-HC卜 10 mM MgS04、0.5 mM EDTA、1 mM抗壞 血酸、pH 7.4之檢定緩衝液中，於37°C，在250微升反應 體積中進行。為評估對5-HT2A受體之親和性，所有測定係 在含有 50 mM Tris-HCl、5 mM抗壞血酸、4 mM CaCl2、 pH 7.4之檢定緩衝液中，於32°C，在250微升之反應體積 中進行。 將含有[3H] LSD或[3H]酮色林（5 nM)、競爭配位體及膜 之檢定管於振盪水浴中，於37°C培育75 min(對於5-HT6)或 於32°C培育60 min(對於5-HT2A)，使用Packard 96孔細胞收 集器於Packard GF-B板（以0.3%之PEI預先浸泡）上過濾且以 冰冷之50 mM Tris-HCl洗務3次。使用 Packard TopCount將 所結合之[3H] LSD或[3H]酮色林測定為每分鐘放射性計 數。 藉由將濃度-結合資料擬合為4參數邏輯等式而量化 [3H]LSD或[3H]酮色林自結合位點之轉移：
結合=基底+ B max-基底 1 +1 〇·希 \
J 其中希爾（Hill)為希爾斜率，[配位體]為競爭放射性配位 體之濃度且IC5()為產生放射性配位體之最大特異性結合之 一半的放射性配位體之濃度。特異性結合窗係Bmax與基 底參數之間的差異。 使用此實例之程序，測試式I之化合物且發現其為選擇 性5-HT6拮抗劑、選擇性5-HT2A拮抗劑或二者。例如，化 合物（<S)-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）-曱基-胺對 114978.doc -108 - 1327914 於5-HT6受體展現約10·0之pKi且對於5-ΗΤ2Α受體展現約 7.25之15幻。另外，化合物（尺)_(7_苯磺醯基_苯并二氫吡喃_ 2_基）-甲醇對於5-HT6受體展現約9.07之pKi。 在下表中，展示對於5·ΗΤ6受體之pKi值之實例。 # pKi(5- HT6) # pKi(5- HT6) # pKi(5- HT6) # pKi(5-— HT6) 1 7.52 17 8.56 32 9.38 47 9.23 2 7.88 18 9.57 33 9.31 48 8.98 3 9.88 19 8.53 34 8.72 49 9.07 —~ 4 8.61 20 8.22 35 9.93 50 9.72 6 10.3 21 9.61 36 9.34 51 9.7 ~~ 7 9.05 22 9.69 37 9.63 52 9.67 8 9.63 23 9.38 38 8.66 53 9.52 9 9.87 24 9.72 , 39 9.5 54 9.61 10 8.14 25 8.97 40 9.21 55 9.17 11 8.8 26 8.36 41 9.45 56 9.53 12 9.61 27 10.1 42 9.8 57 9.46 13 9.38 28 9.12 43 8.8 58 9.67 14 9.79 29 8.19 44 9.77 59 9.49 15 9.69 30 9.01 45 9.15 60 9.41 16 9.28 31 9.6 46 9.78 65 9.49 實例23 認知增強 本發明化合物之認知增強特性可以動物認知模型：物件 辨識任務模型中測試。使用4月齡之雄性Wistar大鼠 (Charles River，The Netherlands)。將化合物每天製備且溶 解於生理鹽水中且以三次劑測試。投藥總是在τι之前6〇分 鐘腹膜内給予（注射體積i ml/kg)。在化合物注射之後3〇分 鐘注射氫溴酸莨菪鹼。兩個同等測試組包含24隻大鼠且由 114978.doc -109- 1327914 兩個實驗者測試。隨機決定劑量之測試次序。實驗使用雙 盲法執行。將所有大鼠在每一劑量條件下處理一次。物件 辨識測試係如由 Ennaceur, A.，Delacour，J.，1988，A new ne trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1.Behavioral data. Behav. Brain Res，31，47-59所描述般執 行。 儘g本發明已參考其特定實施例加以描述，但應瞭解可 由熟習該項技術者進行各種改變且等效物可在不悖離本發 明之真正精神及範疇之情況下經取代。此外，可進行許多 修改以使特定情況、材料、物質組合物、方法、方法步驟 或^驟適用於本發明之目標、精神及範壽。所有此等修改 意欲涵蓋於附屬於其之申請專利範圍之範疇内。
114978.doc 110-

Claims (1)

1327914
1241號專利申請案 :專利範圍替換本(98年12月） 請專利範圍： %年仏启分曰修(更)正本 1. 一種式I之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、個別光學異構體、外消旋 或非外消旋混合物， 其中： m為2 ; η為1至3 ; ρ為0至3 ; Ar為視情況經取代之C 6 - C 1 4芳基； X為-C(O)-或-CRaRb-， 其中： Ra為氳或Cw烷基；且 Rb為氫、烷基或羥基； R1及R2各自獨立地為： 氮； C 1.6烧基； 匸1_6烧氧基-(^1.6烧基； 經基-C 1.6烧基； -CH2-C(0)-0CH3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-C 1.6烧基； 114978-981218.doc 1327914 或R1及R2中之__ 者為氫或Cu烷基且另一者為：
員雜芳基或雜環基； 之五員或六 氰基-c!—烷基； C3-8環烷基； 芳基-Cm烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh , 其中： Y為-c(o)-或-s〇2-; r為〇、1或2 ;且 Rh為： Ci_6院基； C3-8環炫基； Ci_6烧氧基； 亂基-Ci-6烧基： 鹵基-C 1.6烧基； 羥基； 胺基； NH-Cu烷基胺基； 二-C 1 -6 烷基胺基； 羥基-(^.6烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 芳基-Ck烷基；或 芳基-匸1.6炫氧基_〇1-6烧基； 114978-981218.doc • 2· 1327914 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自 N、0及S之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七 員環； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成胍基或脒基； R3及R4各自獨立地為氫或(：丨-6烧基； 或R3及R4中之一者連同及R2中之一者及其所連接 之原子可形成五員或六員環； 或R3及R4共同可形成=NRC，其中Rc為氫或c〗.6烷 基；且 每一 R5獨立地為鹵基、Ci_6烷基、鹵基烷基、 雜 Ci.6烧基、亂基、_S〇2Rd、_C( = 〇)_]sJReRf、_SRd、 -C( = 0)-Rg，其中Rd、Re&Rf中之每一者獨立地為氫或 Cu烷基且Rg為氫、Ci 6烷基、羥基或c〗6烷氧基。 2.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 m為2 ;
η為1至3 ; ρ為0至3 ; Ar為視情況經取代之C6_Ci4芳基； X為-C(〇)·或-CRf _ ’其中Ra為氫或Ci 6烧基且以 氫、Cw烷基或羥基； RlAR2各自獨立地為氫、基、h禮氧基々6烧 基或羥基-C!.6烷基； 中之-者為氫或〜烧基且另—者為Ci6烧基 幾基、〜環烧基、芳基基或兩 114978-981218.doc 1327914 個氮之五員或六員雜芳基或雜環基； 或R丨及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自 N、0及S之額外雜原子之三至七員環； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成胍基、肺基、胺甲 醒基或腺基； R及R4各自獨立地為氫或Ci 6烷基； 或R3及R4中之-者連同…及以之—者及其所連接之 原子可形成五員或六員環； 或R3及R4共同可形成=NRC，其中RC為氫或Cm烷基； 且 每一R獨立地為鹵基、Cl 6烷基、鹵基6烷基、雜 Cj-6 烷基、氰基、_s〇2Rd、 、_sRd、 -C( = 〇)-Rg ’其中Rd、Re&Rf中之每一者獨立地為氫或 Cl·6烷基且Rg為氫、C!·6烷基、羥基或CU6烷氧基。 3.如吻求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、個別 光學異構體、外消旋或非外消旋混合物， 其中： m為2 ; η為1至3 ; Ρ為0至3 ; Ar為視情況經取代之C6_Ci4芳基； X為-(2(〇)-或4尺31^-， 其中： Ra為氫或Cu烷基；且 114978-981218.doc 1327914 Rb為氫、Cw烷基或羥基； R1及R2各自獨立地為： 氫； C 1.6烧基； 經基-Ci-6烧基， -ch2-c(o)-och3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-Ci.6烧基； 或R1及R2中之一者為氫或C!_6烷基且另一者為： 氰基-Ci.6烷基； 芳基-C,.6烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-c(o)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C 1 -6院基； C3.8環烧基； C 1 -6烧氧基， 氰基-C 1.6烧基； 鹵基-C 1.6烧基； 經基； 胺基； NH-Cu烷基胺基； 114978-981218.doc 1327914 N，N-二-Cm烷基胺基； 羥基-Cw烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 方基-Ci-6炫》基；或 方基烧氧基-Ci_6烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自 N、0及s之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七 員環； R3及R4各自獨立地為氫或Cl.6烷基；且 每一 R5獨立地為鹵基、C〗—6烷基、鹵基_Cl 6烷基、 雜 C!.6烧基、氰基、_s〇2Rd、、_SRd、 •c(=〇)-Rg，其中Rd、…及“中之每一者獨立地為氫或 Cl-6燒基且Rg為氫、Ck烧基、經基或匸丨一烧氧基。 4，如睛求項1或2之化合物，其中η為1。 5. 如請求項1或2之化合物，其中R3&R4為氫。 6. 如請求項1或2之化合物，其中R5為其中 Re&Rf獨立地為氫或Cw烷基。 7. 如請求項1或2之化合物，其中R1及R2各自獨立地為： 氫； C 1 -6院基； 經基· C 1 _ 6院基； -ch2-c(o)-och3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 鼠基-C 1 - 6烧基； 114978-981218.doc -6- 1327914 或R1及R2中之一者為氫或^6院基且另一者為： 氰基-Ci.6烧基； 方基-Ci-6院基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-c(o)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C 1.6院基； C 3 - 8環烧基； C!-6烷氧基； 亂基-Ci_6炫•基； _基-Ci-6烧基； 羥基； 胺基； NH-Ci-6炫•基胺基； N，N-二-Ci.6烧基胺基； 赵基-C!·6院基’其中該經基可經乙醯化； 芳基； 芳基-Cw烷基；或 芳基-Ci-6炫氧基_Cl-6烧基； 或R1及R2連同其所連接之氮可形成視情況含有選自 N、0及S之額外雜原子且視情況經經基取代之三至七員 環。 114978-981218.doc 〜/yi4 如吻求項1或2之化合物，其中Ar為視情況經取代之苯 基。 9 . D月求項8之化合物，其中Ar為視情況經一至四個殘基 R6取代之苯基，其中 ^一R獨立地為鹵基、Cu烷基、鹵基_Cl 6烷基、雜 Cl‘6 烷基、氰基、-S02Rd、-C(=〇)_NReRf、_SRd、 _C( = 〇)-Rg’其中Rd、中之每一者獨立地為氫或 Cl·6烷基且Rg為氫、Cm烷基、羥基或6烷氧基。 〇·如清求項9之化合物’其中Ar為視情況經鹵基取代之茉 基。 U·如請求項1或2之化合物，其中p為0或1。 j 2 •如請求項1或2之化合物，其中X為_CRaRb_。 1 〇 •如請求項12之化合物，其中Ra及Rb為氫。 14·如請求項7之化合物，其中R〗為氫或Ci 6烷基且 '(CH2)r-Y-Rh。 15. 如請求項1或2之化合物，其中&_8(〇)111係在笨并二氫吡 喃核心之7位置上。 16. 如請求項15之化合物，其中η為1。 17. 如請求項15之化合物，其中R3及R4為氫。 18. 如請求項15之化合物，其中ρ為〇或1。 19. 如請求項15之化合物，其中R1及R2各自獨立地為 氫； C 1 -6燒基； 羥基-CV6烷基； 114978-981218.doc 1327914 -CH2-C(0)-OCH3 ; -ch2-c(o)-nh-ch3 ;或 氰基-C 1 _6烧基； 或R1及R2中之一者為氫或Cu烷基且另一者為： 氰基-C 1 _6烧基； 芳基-Cu烷基；或 -(CH2)r-Y-Rh， 其中： Y為-c(o)-或-so2-; r為0、1或2 ;且 Rh為： C 1.6烧基； 〇3_8環烧基； C 1.6烧氧基； 氮基-C 1 -6烧基； 鹵基-Ci_6烧基， 羥基； 胺基； NH-Cw烷基胺基； Ν,Ν-二-Cu烷基胺基； 羥基-Cw烷基，其中該羥基可經乙醯化； 芳基； 芳基-Ck烷基；或 芳基-Cm烷氧基-Cw烷基； 114978-981218.doc 1327914 或R1及R2連同其所連接之氣可形成視情況含有選自 N、0及s之額外雜原子且視情況經羥基取代之三至七員 τίΞ. 无衣。 20.如請求項15之化合物，其中Ar為視情況經一至四個殘基 R6取代之苯基，其中 每一R6獨立地為鹵基、C,·6烷基、鹵基_Ci 6烷基、雜 Cl-6 燒基、亂基、_S〇2Rd、-C( = 〇)_NReRf、、 _C( = 〇)-Rg，其中M、中之每一者獨立地為氫或 Cl-6烷基且Rg為氫、Cu烷基、羥基或ci6烷氧基。 _ 21·如請求項20之化合物，其中Ar為視情況經鹵基取代之笨 基。 22. 如請求項15之化合物，其中X為-CRaRb_。 - 23. 如請求項22之化合物，其中Ra&Rb為氫。 . 24. 如請求項19之化合物，其中Rl為氫或烷基且“為 -(CH2)rY_Rh。 25. 如請求項15之化合物，其中該化合物係具有式Η〗： _
R1 I N、R2 III ; 其中： q為〇至4 ; 每—R6獨立地為鹵基、Cl·6烷基、函基_Ci6烷基、 雜 Cl.6烧基、氰基、_s〇2Rd、_c( = 〇)_NReRf、_SRd、 c( 〇)-R，其中Rd、…及Rf中之每一者獨立地為氫或 114978-981218.doc -10- 1327914 C,-6烷基且Rg為氫、cN6烷基、羥基或c16烷氧基；且 P、R1、R2及R5係如在請求項15中所述。 26. 如請求項25之化合物，其中q為〇或丄且尺6為鹵基。 27. 如請求項26之化合物，其中R1為氫且R2為甲基。 28. 如請求項25之化合物，其中R1為氫或Cl-6烷基且R2為 •(CH2)r-Y-Rh。 29·如請求項25之化合物，其中該化合物係具有式IV : Φ
RIN V 其中P、q、R1、R2、R5及R6係如在請求項25中所述 30·如請求項25之化合物，其中該化合物係具有式v :
其中P、q' R1、R2、R5及R6係如在請求項25中所述 31. —種式VIII之化合物：
Λ 吣 I VIII 其中： R7為： 風， Ci-6燒基； C3-8環烷基 114978-981218.doc • 11 - 雜Cw烧基； 鹵基-c,_6烷基；或 '(CH2)r-Y-Rh ;且 P、q、r、Y、R1 2 3、R4及Rh係如在請求項25中所定義。 32’如明求項3 1之化合物，其中該化合物係具有式IX :
其中R5、R6、R7、卩及q係如在請求項3丄中所述。 33·如請求項31之化合物，其中該化合物係具有式X :
其中R5、r6、r7、口及9係如在請求項η中所述。 114978-981218.doc 1 4 _如睛求項1之化合物，其中其係選自由下列各物組成之 群： 7-苯磺醯基-2-甲基胺基甲基-苯并二氫吡喃-4-酮； 2 7 -本續酿基-2-曱基胺基甲基··苯并二氫η比喃-4 -醇， 3 (7-苯磺醯基-苯并二氫°比喃-2-基甲基）-甲基-胺； 7-笨磺醯基-4-甲基-2-甲基胺基曱基-苯并二氫吡喃-4-醇； 4 (Λ)-(7-苯續醯基-苯并二氫〇比喃-2-基甲基）-甲基-胺； (5)-(7-苯項醯基-苯并二氫比嗔_2-基甲基）·曱基-胺， β)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃·2-基甲基）·胺基]-乙 1327914 醯胺； (i?) - C - (7 -苯績驢基-苯弁二鼠0比喝-2 -基）-甲基胺； (i?)-[(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）-曱氧基羰 基曱基-胺基]-乙酸甲酯； (/?) - 2 - [ ( 7 -苯續酿基-苯弁二氣。比喃-2-基甲基）-(2 -輕基_ 乙基）-胺基]-乙醇； 2-[(7 -苯續酿基-苯并二氮。比喃-2-基甲基）·胺基]•乙 醇； (/?)-2-[(7-本續酿基-苯弁二氮。比喃-2-基甲基）-曱基-胺 基]-乙醯胺； 1-(7-苯磺醯基-苯并二氫η比喃-2-基曱基）-n比咯啶-(i?)-3-醇； (Λ)-1-(7-苯續酿基-苯弁二戴1 D比喃-2-基甲基）-α比B各咬_ (5)-3-醇； (/?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-N-曱基-甲烷磺醯胺； (/?)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基曱基）-N-曱基-乙醯胺； M)-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2·基曱基）-甲烷磺醯 胺； (i?)-N-(7 -本續酿基-苯弁二乳。比喃-2-基曱基）-乙臨胺； (幻-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）-2-苄氧 基-乙醯胺； (i〇-l-(7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-1，3-二曱 114978-981218.doc -13- 1327914 基-脲； (7〇-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-脲； (i?)-(7-苯磺醯基·苯并二氫。比喃-2-基甲基）-甲基-胺基 甲酸甲酯； (i?)-l-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-1-曱基-脲； (i?>N-(7-苯磺醯基·苯并二氫η比喃-2-基甲基）-2-羥基-乙醯胺； (i〇-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）-異丁醯 胺； (i?)-乙烷磺酸（7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基曱基）-醯 胺； (i〇-l-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-3-曱基-脲； (i〇-乙酸1-[(7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基曱基）-胺曱 醯基]-乙酯； β)-Ν-(；7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-2-羥基-丙醯胺； (/?)-1-[(7-苯續酿基-苯弁二鼠南-2-基甲基）-胺基]_ 丙-2-醇； (Λ )-2-[(7 -苯續酿基-苯并二氮°比。南-2-基曱基）-甲基-胺 基]-乙醇； (/〇-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-胺基]-N-甲基-乙醯胺； 114978-981218.doc -14- 1327914 (Λ)-2-[(7-苯磺醯基-苯并二氫吨喃-2-基甲基）-甲基胺甲 醯基甲基-胺基]甲基-乙酿胺； (Λ)-[7-(3-氟-苯磺醯基）_苯并二氫。比喃-2-基甲基]-甲 基-胺； (及)-環丙烷磺酸（7-苯磺縫基-苯并二氫》比喃-2-基甲基）_ 甲基-醯胺； (Λ)-環丙烷磺酸（7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃-2-基甲基）_ 醯胺； (i〇-[(7-苯磺醯基-苯并二氫°比喃-2-基甲基）_甲基·胺 基]-乙腈； (Λ)-丙烷-1-橫酸（7-苯磺醯基-笨并二氫吡喃_2_基甲基）_ 醯胺； Μ)-2,2,2-三氟-乙烷磺酸（7_笨磺醯基-笨并二氫吡喃_2_ 基甲基）-醯胺； (/〇-丙烷-2-磺酸（7-苯磺醯基-苯并二氫。比喃_2_基甲基 醯胺； (7?)-2-{[7·(3-氟-苯磺醯基）_笨并二氫。比喃基曱基]_ 胺基}-乙醯胺； (/?)-丙烷-1-磺酸（7_苯磺醯基-苯并二氫吨喃基曱基）_ 曱基-醯胺； (幻-2-{[7-(3-氟-苯磺醯基）_笨并二氫。比喃_2_基甲基]_ 胺基}-乙醇； (Λ)-乙烷磺酸（7_苯磺醯基-笨并二氫吡喃·2_基曱基）_甲 基-醯胺； 114978-981218.doc •15· (i〇-C-[7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫吼喃-2-基]-曱基 胺； (7?)-1-(7 -苯項酿基-苯弁二鼠。比喃-2-基曱基）-派咬-4· 醇； (i〇-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫吡喃-2-基甲基）-C,C,C-三 氟-甲烷磺醯胺； (i〇-N-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基甲基）-苯磺醯 胺； (i?)-N-[7-(3 -氣-苯續酿基）-苯弁二鼠0比0南-2-基甲基]-曱 烧石黃酿胺； (/?)-乙烧續酸[7-(3 -鼠-本石黃酿基）-苯弁二鼠。比喃-2-基曱 基]-醯胺； (及）-ί哀丙烧續酸[7-(3 -鼠-苯績酿基）-苯弁二鼠°比11南-2-基 曱基]-醯胺； (i?)-丙烧-2 -續酸[7-(3 -氣-苯續酿基）-苯弁二鼠。比喃-2 _ 基曱基]-醯胺； (Λ )-[7-(3 -鼠-苯項酿基）-苯弁二鼠吼。南-2-基曱基]-腺， (及）-1-[7-(3 -亂-苯石黃驢基）-苯弁二鼠°比喃-2-基曱基]-3 _ 曱基-脲； (i?)-2-{[7-(3 -氣-苯績酿基）-苯弁二鼠。比喃-2-基甲基]_ 胺基}-N-甲基-乙醯胺； (i?)-N-[7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫。比喃-2-基甲基]-N-曱基-甲烷磺醯胺； (幻-1-[7-(3-氟-苯磺醯基）-苯并二氫。比喃-2-基甲基]-1- 114978-981218.doc -16- 1327914 甲基-脲； (Λ) -1-[7-(3 -氣-本續酿基）-苯弁二氮π比喃-2-基曱基]_ 1，3 -二甲基-腺， (/?)-乙烧續酸[7-(3 -亂-苯續酿基）-苯并二鼠。比喃-2 -基甲 基]-曱基-醯胺；及 (R)-(7-苯磺醯基-苯并二氫吼喃-2-基曱基）-(1-苯基-乙 基）-胺。 3 5. —種用於產生如請求項1之化合物之方法，其中 在第一步驟中，使式XI之化合物 0 (Rp XI 與式XII之化合物反應
產生式la之化合物
其視情況經氧化以產生式lb之化合物 114978-981218.doc •17· 1327914
其視情況經還原以產生式Ic或Id之化合物 0H
或其中化合物lb經受格任亞（Grignard)反應以產生式ie 之化合物
其中Ar ' R1至R5、Ra、m、n及p係如在請求項上中所定 義。 3 6.如請求項1或2之式ϊ化合物，其係用於治療或預防選自下 列各疾病之中樞神經系統疾病：精神病、精神分裂症、 躁鬱症 '神經病症、記憶病症、注意力不足症、帕金森 氏症（Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化、阿兹 海默氏症（Alzheimer’s disease)、食物吸收病症及亨廷頓 氏症（Huntington’s disease)。 37. —種醫藥組合物，其包含如請求項1至34中任一項之式工 114978-981218.doc -18* 1327914 t 化合物及醫藥學上可接受之成份。 38,如請求項37之醫藥組合物，其中其適用於治療或預防選 自下列各疾病之中樞神經系統疾病：精神病、精神分裂 症、躁鬱症、神經病症、記憶病症、注意力不足症、帕 金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化、阿茲海默氏症、食物 吸收病症及亨廷頓氏症。 3 9. —種如請求項！至34中任一項之式j化合物之用途，其係 φ 用於製備治療或預防選自下列各疾病之中樞神經系統疾 病：精神病、精神分裂症、躁鬱症、神經病症、記憶病 症、注意力不足症、帕金森氏症、肌肉萎縮性側索硬 * 化、阿茲海默氏症、食物吸收病症及亨廷頓氏症之藥 物0
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