CN100486957C - 制备胺衍生物的方法 - Google Patents

制备胺衍生物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN100486957C
CN100486957C CNB018076440A CN01807644A CN100486957C CN 100486957 C CN100486957 C CN 100486957C CN B018076440 A CNB018076440 A CN B018076440A CN 01807644 A CN01807644 A CN 01807644A CN 100486957 C CN100486957 C CN 100486957C
Authority
CN
China
Prior art keywords
optional substituted
compound
ring
group
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018076440A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1422244A (zh
Inventor
山下诚
加藤金芳
多和田纮之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1422244A publication Critical patent/CN1422244A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100486957C publication Critical patent/CN100486957C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种方便并且具有工业优势的制备胺衍生物的方法，其中胺衍生物对淀粉状β蛋白质的分泌和累积具有抑制作用。在化合物(I)中，在存在于同一分子中的酰胺键未被断开并且叔胺未被转化为季盐的情况下，醚键被选择性地断开，这样可以以高收率获得高质量的、对淀粉状β蛋白质分泌和累积具有抑制作用的胺衍生物(V)。

Description

制备胺衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种方便制备胺衍生物的方法，其中胺衍生物对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用，可用作药物制剂，本发明还涉及其有用的合成中间产物。
背景技术
关于对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用的胺衍生物，以及制备该胺衍生物的方法，在JP-A 11-80098中描述了如下方法：
[通式]
Figure C01807644D00041
其中W代表氢原子或保护基，Xa代表氧原子等，Y代表可通过氧原子或硫原子键接的、任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基(不包括亚甲基)，R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的低级烷基，也可以与其相邻氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表可进一步含有取代基的苯环，环B代表可进一步含有取代基的4-至8-元环，Ar代表任选被取代的组合环状状芳基或任选被取代的稠和芳基，Xb代表一个键等，L代表离去基团或羟基。
在上述方法中，化合物(IVa)的酰胺部分被还原为化合物(Va)，然后醚键被断开成为化合物(IIa)。这是因为，当同一个分子中同时存在酰胺键和醚键时，通常难于选择性地断开醚键，因此酰胺键也会同时被断开。
在上述方法中，已经发现在使化合物(IIa)进行烷基化反应形成化合物(Ia)的步骤中，叔胺也被烷基化形成季胺盐，从而使所希望的胺衍生物的收率降低。
因此需要开发一种方便的并且具有工业优势的方法，来生产对淀粉状β蛋白质的分泌和积累有抑制作用的胺的衍生物。
附图简要描述
图1为实施例1所得到晶体的粉状X-射线晶体衍射图。
发明概述
作为进一步研究的结果，本发明人发现了具有如下通式的化合物：
Figure C01807644D00051
其中R代表任选被取代的烃基，R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的可以含有氧原子或硫原子的二价C1-6脂肪族烃基，该化合物或其盐在其醚键处被选择性断开后，产生一种通式如下的化合物：
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后该产物与具有如下通式的化合物进行反应：
X-L                                (III)
其中X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，L代表离去基团或羟基，反应所产生的化合物具有如下通式：
Figure C01807644D00053
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后对该产物进行还原反应，就可以得到所希望的具有如下通式的化合物或其盐：
其中的符号与上面所定义的含义相同，并且该产物或其盐的收率高，质量也高，且不会将叔胺转化为季胺盐，在此发现的基础上，本发明得以完成。
即本发明提供了：
(1)一种制备具有如下通式的化合物或其盐的方法：
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，其中包括选择性断开具有如下通式的化合物或其盐的醚键：
Figure C01807644D00063
其中R代表任选被取代的烃基，其它符号与上面所定义的含义相同；
(2)按照上述(1)的方法，其中醚键在酸和硫醇或硫醚存在下被选择性断开的；
(3)按照上述(2)的方法，其中酸为路易斯酸；
(4)按照上述(2)的方法，其中酸为磺酸；
(5)按照上述(1)的方法，其中醚键在甲磺酸和甲硫氨酸存在下被选择性断开的；
(6)按照上述(1)的方法，其中R为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C7-19芳烷基；
(7)按照上述(1)的方法，其中(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺的醚键被选择性地断开，从而产生(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺；
(8)制备具有如下通式的化合物或其盐的方法：
Figure C01807644D00071
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，其中包括选择性断开具有如下通式的化合物或其盐的醚键：
Figure C01807644D00072
其中R代表任选被取代的烃基，其它符号与上面所定义的含义相同，从而制备具有如下通式的化合物或其盐：
Figure C01807644D00073
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后使其与具有如下通式的化合物进行反应：
X-L
其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基，产生具有如下的通式的化合物或其盐：
Figure C01807644D00074
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后对其进行还原反应；
(9)按照上述(8)的方法，其中X为任选被取代的集合环状芳基或任选被取代的稠和芳基；
(10)按照上述(8)的方法，包括选择性断开(+)-N，N-二甲基-(6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺的醚键，从而生成(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺，然后与4-氯甲基联苯反应生成(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺，再然后使之进行还原反应，得到(R)-(+)-6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘盐酸盐的单水合物；
(11)具有如下通式的化合物或其盐：
Figure C01807644D00081
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基；
(12)按照上述(11)的化合物，为(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺；
(13)具有如下通式的化合物或其盐：
Figure C01807644D00082
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团；
(14)按照上述(13)的化合物，为(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺；
(15)生产具有如下通式的化合物或其盐的方法：
Figure C01807644D00083
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐：
其中的符号与上面所定义的含义相同与具有如下通式的化合物进行反应：
X-L
其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基；
(16)生产具有如下通式的化合物或其盐的方法：
Figure C01807644D00092
其中R1和R2分别代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，也可以与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐：
其中的符号与上面所定义的含义相同，与具有如下通式的化合物进行反应：
X-L
其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基，产生具有如下通式的化合物或其盐：
Figure C01807644D00094
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后使之进行还原反应；
(17)(R)-(+)-6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘盐酸盐的单水合物；
(18)按照上述(15)的化合物，通过粉状X-射线晶体衍射，其衍射图的特征峰区间(d值)为约23.1、约5.17、约4.72、约4.56、约4.38、约4.10、约3.93、约3.74、约3.16以及约3.09埃；
(19)含有上述(17)所述的化合物的药物组合物；
(20)按照上述(19)所述的药物组合物，为预防或治疗阿耳茨海默氏症(早老性痴呆症)的药剂。
(21)预防或治疗阿耳茨海默氏症(早老性痴呆症)的方法，包括向哺乳动物注入上述(17)中所述的化合物；
(22)上述(17)中所述的化合物在生产预防或治疗阿耳茨海默氏症(早老性痴呆症)的药剂中的用途。
发明的详细描述
在上述通式中，用R表示的“任选被取代的烃基”中的“烃基”包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等)、C2-6烯基(如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基等)、C2-6炔基(如乙炔基、炔丙基、2-丁炔基(butynyl)等)、C3-6环烷基(如环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)、C6-14芳基(如苯基、1-萘基、2-萘基、2-茚基、2-蒽基等)、以及C7-19芳烷基(如苯甲基、苯乙基(phenetyl)、二苯基甲基、三苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2，2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)。
在用R表示的“任选被取代的烃基”中，“取代基”包括卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、C1-3亚烷基二羟基(C1-3 alkylene dioxy)(如亚甲基二羟基、亚乙基二羟基等)、硝基、氰基、任选被卤代的C1-6烷基、任选被卤代的C3-6环烷基、任选被卤代的C1-6烷氧基、任选被卤代的C1-6烷硫基、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基(如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基等)、5-至7-元饱和环氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等)、C6-10芳基羰基(如苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基等)、C6-10芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)、C7-16芳烷氧基(aralkyloxy)羰基(如苯甲氧基羰基、苯乙氧羰基(phenetyloxycarbonyl)等)、5-至6-元杂环羰基(如烟碱基(nicotinoyl)、异烟碱基(isonicotinoyl)、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、吗啉代羰基(morpholinocarbonyl)、哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基等)、单-C1-6烷基氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二-C1-6烷基氨甲酰基(如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C6-10芳基氨甲酰基(如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基等)、5-至6-元杂环氨甲酰基(如2-吡啶基氨基甲基酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基硫酰基(如甲磺酰基、乙基硫酰基等)、C6-10芳基硫酰基(如苯磺酰基、1-萘基硫酰基、2-萘基硫酰基等)、甲酰基氨基、C1-6烷基羧酰胺(carboxamide)(如乙酰胺等)、C6-10芳基羧酰胺(如苯基羧酰胺、萘基羧酰胺等)、C1-6烷氧基羧酰胺(如甲氧基羧酰胺、乙氧基羧酰胺、丙氧基羧酰胺、丁氧基羧酰胺等)、C1-6烷基硫酰胺基(sulfonylamino)(如甲基硫酰胺基、乙基硫酰胺基等)、C1-6烷基碳酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)、C6-10芳基碳酰氧基(如苯酰氧基、1-萘酰氧基、2-萘酰氧基等)、C1-6烷氧基碳酰氧基(如甲氧基碳酰氧基、乙氧基碳酰氧基、丙氧基碳酰氧基、丁氧基碳酰氧基等)、单-C1-6烷基氨基甲酰氧基(如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等)、二-C1-6烷基氨基甲酰氧基(如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基等)、C6-10芳基氨基甲酰氧基(如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基等)、烟碱酰氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基(如苯氧基(phenyloxy)、萘氧基等)，取代基的个数为1-5，优选为1-3。
上述的“任选被卤代的C1-6烷基”包括含有1-5个卤原子，优选为1-3个卤原子(如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。其例子包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-澳乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3，3，3-三氟丙基、异丙基、丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5，5，5-三氟戊基、己基、6，6，6-三氟己基等。
上述的“任选被卤代的C3-6环烷基”包括含有1-5个卤原子，优选为1-3卤原子(如氟、氯、溴、碘等)的C3-6环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)。其例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4，4-二氯环己基、2，2，3，3-四氟环戊基、4-氯环己基等。
上述的“任选被卤代的C1-6烷氧基”包括含有1-5个卤原子，优选为1-3卤原子(如氟、氯、澳、碘等)的C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等)。其例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4，4，4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基等。
上述的“任选被卤代的C1-6烷硫基”包括含有1-5个卤原子，优选为1-3卤原子(如氟、氯、溴、碘等)的C1-6烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)。其例子包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4，4，4-三氟丁硫基、戊硫基、己硫基等。
上述的“5-至7-元饱和环氨基”包括吗啉代(morpholino)、硫代吗啉代(thiomorpholino)、哌嗪-1-基、4-取代的哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷-1-基、环己烷(hexamethylene)-1-基等。
上述的“4-取代的哌嗪-1-基”中的“取代基”包括选自C1-6烷基(如甲基、乙基等)、C6-14芳基(如苯基等)、C7-19芳烷基(如苯甲基等)、5-至10-元芳香族杂环基(如2-、3-或4-吡啶基等)、以及酰基(如甲酰基、乙酰基等)的一个或两个取代基。
R优选为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C7-19芳烷基。
在上述的通式中，由R1和R2表示的“任选被取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基等。
由R1和R2表示的“任选被取代的C1-6烷基”中的“取代基”及其个数以上述由R表示的“任选被取代的烃基”作为例子。
在上述的由R1和R2与其相邻的氮原子一起形成的“任选被取代的含氮杂环”中，“含氮杂环”包括3-至8-元的含氮杂环，其中除碳原子外含有至少一个氮原子，也可以含有1到3个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。其例子包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吗啉、硫代吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、环己基亚胺、环庚基亚胺、或其不饱和环状胺(如1，2，5，6-四氢吡啶等)。其中吗啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷是优选的。
在“任选被取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”可以有1到3个取代基，该取代基选自“任选被取代的烃基”中的“取代基”、氧基和C7-19芳烷基(如苯甲基)。优选的取代基包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基(如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基等)、二-C1-6烷基氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、乙基甲基氨基等)、5-至7-元饱和环氨基(如吗啉代、哌嗪-1-基、哌啶基、吡咯烷-1-基、环己基亚胺-1-基等)、C1-6烷基羧酰胺(如乙酰胺等)、C1-6烷氧基羧酰胺(如甲氧基羧酰胺、乙氧基羧酰胺等)、任选被取代的芳基(如C6-10芳基[优选为苯基、1-或2-萘基]、或5-至6-元芳香族杂环[优选为2-、3-或4-吡啶基]，该基团可以有1到3个选自卤原子、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基)、氧基等。
R1和R2优选为C1-6烷基，如甲基。
在上述通式中，由环A表示的“任选被取代的苯环”中的取代基包括卤原子(如氟、氯、溴、碘等)、任选被卤代的C1-6烷基(如上述可以有1到5个卤原子的C1-6烷基)、任选被卤代的C1-6烷氧基(如上述可以有1到5个卤原子的C1-6烷氧基)、羟基、氨基等。可以用一到三个这样的取代基在除了由通式-OR、-OH或由通式-OX所表示的基团位置以外的可取代位置上取代环A，当取代基的个数为2个或更多时，各个取代基可以相同也可以不同。
环A优选为仅由一个由上述通式-OR、-OH、或由上述通式-OX表示的基团取代的苯环。
在上述通式中由环B表示的“任选被取代的4-至8-元环”中，其“4-至8-元环”包括4-至8-元的均质环或杂环，可以在除了与环A稠和的位置以外的位置上含有一个双键，并且可以含有1到3个杂原子，该杂原子选自除碳原子以外的氧原子、氮原子和硫原子。其例子包括由如下通式表示的环：
Figure C01807644D00131
其中，Z代表(i)一个键、(ii)C1-4亚烷基、(iii)C2-4亚烯基(alkenylene)、(iv)-O-CH2-、(v)-O-CH2-CH2-、(vi)通式-NR8-CH2-或NR8-CH2-CH2-，其中R8代表氢原子、任选被取代的烃基或酰基。R8优选为氢原子、任选被卤代的C1-6烷基(如上述可带有1到5个卤原子的C1-6烷基)、C1-6烷基羰基(如乙酰基、丙酰基等)、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、C6-10芳基羰基(如苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基等)、C6-10芳氧基羰基(如苯氧基羰基等)、C7-16芳基烷氧基羰基(如苯基甲氧基羰基、苯基乙氧基羰基(phenetyloxycarbonyl)等)、5-至6-元杂环羰基(如烟碱基酰基(nicotinoyl)、异烟碱基酰基(isonicotinoyl)、2-噻吩甲酰基、3-噻吩甲酰基、2-呋喃甲酰基、3-呋喃甲酰基、吗啉羰基(morpholinocarbonyl)、哌啶基羰基(piperidinocarbonyl)、1-吡咯烷基羰基等(pyrrolidinylcarbonyl)等)、单-C1-6烷基氨甲酰基(如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等)、二-C1-6烷基氨甲酰基(如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、乙基甲基氨甲酰基等)、C6-10芳基氨甲酰基(如苯基氨甲酰基、1-萘基氨甲酰基、2-萘基氨甲酰基等)、5-至6-元杂环氨甲酰基(如2-吡啶基氨甲酰基、3-吡啶基氨甲酰基、4-吡啶基氨甲酰基、2-噻吩基氨甲酰基、3-噻吩基氨甲酰基等)、C1-6烷基硫酰基(如甲基硫酰基、乙基硫酰基等)以及C6-10芳基硫酰基(如苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等)。R8进一步优选为氢原子、任选被卤代的C1-6烷基、C1-6烷基硫酰基和C1-3烷基硫酰基。
Z优选为C1-3亚烷基、-NR8-CH2-等，进一步优选为亚乙基。
“4-至8-元环”优选为由如下通式表示的环：
Figure C01807644D00141
其中Z与上面所定义的含义相同，该环优选为6-元均质环或杂环，该环在除了与环A稠和的位置上不含双键，并且它可以包含一个不同于碳原子的氧原子或亚氨基。
在由环B表示的“任选被取代的4-至8-元环”中，其“取代基”包括：氧代、C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等)、羟基等。环B可以用一到三个取代基在合适的位置上取代，并且当取代基的个数为2或更多时，各取代基可以相同也可以不同。
环B优选为未被取代的6-元均质环或或杂环。
由环A和环B形成的稠和环优选为由下列通式表示的环：
Figure C01807644D00142
在上述通式中由Y表示的“任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基”中的“二价C1-6脂肪族烃基”包括C1-6亚烷基(如亚甲基、亚乙基、亚丙基等)、C2-6亚烯基(alkenylene)(如亚乙烯基等)、C2-6亚炔基(alkynylene)(如亚乙烯基等)。
“任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基”中的“取代基”包括C1-6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)。二价C1-6脂肪族烃基可以被1到3个取代基在可取代的位置上取代，并且当取代基的个数为2个或更多时，各取代基可以相同也可以不同。
Y优选为二价C1-6脂肪族烃基，进一步优选为C1-6亚烷基(如亚甲基等)。
在上述通式中由X表示的“任选被取代的烃基”和个数以由R表示的“任选被取代的烃基”作为例子。
由X表示的“任选被取代的环状基团”没有特别限定，可以是芳香族或非芳香族环状基团。另外，该环状基团可以是均质环也可以是杂环。杂环优选含有S、N和/或O作为环原子。另外该环可以是单环也可以是稠和环。环原子的个数优选为5到8。由X表示的“任选被取代的环状基团”特别优选为任选被取代的组合环状的芳基或任选被取代的稠和芳基。
“任选被取代的集合环状的芳基”中的“集合环状的芳基”指的是除去芳环串中的任一氢原子而得到的基团，其中芳环串中有两个或多个(优选为两个或三个)芳环通过单键直接相连，且环系统中与环直接相连的键的个数比环的个数少1。“芳环”包括芳烃、芳香族杂环等。
“芳烃”包括含有6到14个碳原子的单环或稠和多环(二或三环)芳烃(如苯、萘、茚、蒽等)或具有6到14个碳原子的醌(例如：对苯醌、1，4-萘醌、indane(茚)-4，7-dione(二酮)等)。
“芳香族杂环”5-至14元、优选为5-至10-元的含有一或多个(如1到4个)杂原子的芳香族杂环，其中杂原子选自除碳原子外的氮原子、硫原子和氧原子。具体地，芳香族杂环包括如噻吩、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑(benzisothiaxole)、萘并[2，3-b]噻吩、呋喃、吩恶唑(phenoxathiine)、吡咯、咪唑、吡唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、4-喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔唑、菲啶、丫啶、吩嗪、噻唑、异噻唑、吩噻嗪、异恶唑、furazane、吩恶嗪、苯邻二甲酰亚胺等，以及使这些环(优选为单环)与一个或多个(优选为一个或两个)芳环(如苯环等)稠和所形成的环。
那些通过单键直接连接芳环的芳环串包括由两个或三个(优选为两个)选自苯环、萘环和5-至10-元(优选为5-或6-元)芳香族杂环的环形成的芳环串。芳环串的例子包括联苯、2-苯基萘、p-三联苯、o-三联苯、m-三联苯、2-苯基吡啶、3-苯基吡啶、4-苯基吡啶、2-苯基噻吩、3-苯基噻吩、2-苯基吲哚、3-苯基吲哚、5-苯基噁二唑等。芳环串优选为含有2或3个选自苯、噻吩、吡啶、吡啶、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、萘和苯并呋喃的芳环的芳环串。
“组合环状的芳基”的例子包括2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、4-(2-噻吩基)苯基、4-(3-噻吩基)苯基、3-(3-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、6-苯基-3-吡啶基、5-苯基-1，3，4-恶二唑-2-基、4-(2-萘基)苯基、4-(2-苯并呋喃基)苯基等。其中，2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基是优选的。并且4-联苯基是特别优选的。
“任选被取代的集合环状的芳基”中的“取代基”及其个数以上述由R表示的“任选被取代的烃基”作为例子。
例如“集合环状的芳基”可以在组合环状芳基的可取代位置上有1到5个，优选为1到3个上述取代基，并且当取代基数为2个或更多时，各取代基可以相同也可以不同。
“任选被取代的稠和芳基”中的“稠和芳基”指的是从稠和多环(优选为二到四环，进一步优选为二或三环)芳环上除去任一氢原子而得到的单价基团。“稠和多环芳环”包括稠和多环芳烃、稠和多环芳香族杂环等。
“稠和多环芳烃”包括具有10到14个碳原子(如萘、茚、蒽等)的稠和多环(二或三环)芳烃。
“稠和多环芳香族杂环”包括9-至14-元，优选为9-至10-元的稠和多环芳香族杂环，其中含有一个或多个(如1到4个)选自除碳原子之外的氮原子、硫原子和氧原子的杂原子，例子包括芳香族杂环如苯并呋喃、苯并咪唑、苯并恶唑、苯并噻唑、苯并异噻唑(benzisothiazole)、萘并(2，3-b)噻吩、异喹啉、喹啉、吲哚、喹喔啉、菲啶、吩噻嗪、吩恶嗪和酞胺。
“稠和芳基”的例子包括1-萘基、2-萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基、1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等。优选为1-萘基和2-萘基。
“任选被取代的稠和芳基”中的“取代基”及其个数以上述由R表示的“任选被取代的烃基”作为例子。
X优选为任选被取代的集合环状的芳基。该组合环状的芳基进一步优选为由2或3个选自苯、噻吩、吡啶、吡啶、1，2，4-恶二唑、1，3，4-恶二唑、萘和苯并呋喃的芳环组成的基团，并且2-，3-或4-联苯基是特别优选的。
X优选的例子为集合环状的芳基，该基团可以含有一到三个选自以下基团的取代基：卤原子、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基、任选被卤代的C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷氧基、任选被卤代的C1-6硫代烷基、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、5-至7-元饱和环状氨基、甲酸基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5-或6-元杂环羰基、单-C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、5-或6-元杂环氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、甲酰氨基(formylamino)、C1-6烷基羧酰胺、C6-10芳基羧酰胺、C1-6烷氧基羧酰胺、C1-6烷基硫酰基氨基、C1-6烷基羰基氧基(carbonyloxy)、C6-10芳基羰基氧基(carbonyloxy)、C1-6烷氧基羰基氧基(carbonyloxy)、单-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、二-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、C6-10芳基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、烟碱氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基。其中，更优选的为带有1到3个取代基的2，3-或4-联苯基(优选为4-联苯)，其取代基选自卤原子、C1-3亚烷基二氧基、硝基、氰基、任选被卤代的C1-6烷基、任选被卤代的C1-6烷氧基、任选被卤代的C1-6硫代烷基、羟基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、5-至7-元饱和环状氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基羰基、C6-10芳氧基羰基、C7-16芳烷氧基羰基、5-或6-元杂环羰基、单-C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、5-或6-元杂环氨甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、甲酸基氨基(formylamino)、C1-6烷基羧酰胺、C6-10芳基羧酰胺、C1-6烷氧基羧酰胺、C1-6烷基硫酰基氨基、C1-6烷基羰基氧基(carbonyloxy)、C6-10芳基羰基氧基(carbonyloxy)、C1-6烷氧基羰基氧基(carbonyloxy)、单-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、二-C1-6烷基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、C6-10芳基氨甲酰基氧基(carbamoyloxy)、烟碱基氧基(nicotinoyloxy)和C6-10芳氧基。
在上述通式中由L表示的“离去基团”包括卤原子(如氯、溴、碘等)、任选被卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基等)和任选被取代的C6-10芳基磺酰基氧基。在“任选被取代的C6-10芳基磺酰基氧基”中，取代基包括1到3个选自卤原子、任选被卤代的C1-6烷基(如上述具有1到5个卤原子的C1-6烷基)和C1-6烷氧基(如上述具有1到5个卤原子的C1-6烷氧基)的基团。“任选被取代的C6-10芳基磺酰基氧基”的例子有苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、1-萘磺酰基氧基、2-萘磺酰基氧基等。
L优选为卤原子。
由通式(I)、(II)、(IV)和(V)所表示的化合物的盐，可以应用其无机碱的盐、氨盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐、碱性或酸性氨基酸的盐。
无机碱的盐的优选例子包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；以及铝盐等。有机碱的盐的优选例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苯基乙二胺等的盐。无机酸的盐的优选例子包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。有机酸的盐的优选例子包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。碱性氨基酸的盐的优选例子包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸等的盐。酸性氨基酸的盐的优选例子有天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
这些盐中，制药上可以接受的盐是优选的。例如，当化合物中含有酸性官能团时，则应用无机盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐、钡盐等)或铵盐。当化合物中含有碱性官能团时，则应用无机盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，或应用有机盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
在本发明的方法中，首先以通式(I)表示的化合物或其盐[下文亦指化合物(I)]的醚键被选择性断开产生化合物(II)。
该反应通常在有酸存在的情况下进行。用于该反应的酸包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)、有机酸[如乙酸、丙酸、丁酸、磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸)等]、路易斯酸(如氯化铝、氯化锡、氯化铁、氯化钛、三氟化硼、三氯化硼等)。具体地，路易斯酸和磺酸(甲磺酸)是优选的。
有时该反应可以优选在硫醇或硫醚存在下进行。这类硫醇包括C1到C8烷基硫醇(如甲基硫醇、乙基硫醇、丙基硫醇、异丙基硫醇、丁基硫醇、异丁基硫醇、戊基硫醇、2-戊基硫醇、新戊基硫醇、己基硫醇、庚基硫醇等)、二硫醇(如1，2-二巯基乙烷、1，2-二巯基丙烷、1，3-二巯基丙烷、1，4-二巯基丁烷、1，5-二巯基戊烷、1，6-二巯基己烷等)、巯基酸(如巯基乙酸、2-巯基丙酸、3-巯基丙酸、2-巯基丁酸等)、巯基胺(如2-巯基乙胺、3-巯基丙胺等)、氨基酸(如巯基丙氨酸等)和芳香族硫醇(如苯基硫醇、萘基硫醇、p-氯硫醇、疏基苯胺等)。硫醚包括任选被取代的C1到C8烷基硫醚(例如二甲基硫醚、乙基甲基硫醚、二乙基硫醚、甲基丙基硫醚、丁基甲基硫醚、异丙基甲基硫醚、异丁基甲基硫醚、叔-丁基甲基硫醚、2-(甲基硫)乙醇、4-甲基硫-1-丁醇、乙基2-羟基乙基硫醚、氯甲基甲基硫醚、2-氯乙基甲基硫醚、亚乙基硫醚、亚丙基硫醚等)、芳香族硫醚(如联苯硫醚、苯甲基苯基硫醚、甲基对甲苯基硫醚、茴香硫醚(thioanithole)、2-溴茴香硫醚、4-溴茴香硫醚、2-甲基硫苯胺、3-甲基硫苯胺等)、氨基酸(如甲硫氨酸等)、二硫醚(如二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二丙基二硫醚、二丁基二硫醚、二异丙基二硫醚、二叔丁基二硫醚、乙基甲基二硫醚、甲基丙基二硫醚、二环己基二硫醚、苯甲基甲基二硫醚、苯甲基二硫醚、烯丙基二硫醚、二苯基二硫醚、对甲苯基二硫醚、二糠基二硫醚、2，2’-二羟基-6，6’-二萘基二硫醚、2-羟基乙基二硫醚、3，3-二硫丙酸、4，4’-二硫丁酸、双硫丙氨酸等)。这其中，硫醇是优选的，甲硫氨酸也是优选的。
具体地，甲硫氨酸和甲磺酸的组合物是优选的。
该反应通常在溶剂中进行，只要反应不受抑制，任何溶剂都可以应用。这类溶剂包括：卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯等)、醚(如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)和醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基乙醇(methoxy ethanol)等)。这些溶剂可以单独应用也可以按适当比率组合应用。另外，上述酸也可以被用作溶剂。
相对于化合物(I)来说，酸的用量为1-200当量，优选为1-50当量。
当反应在硫醇存在下进行时，相对于化合物(I)来说，硫醇的用量为1-100当量，优选为1-20当量。
反应温度通常为-30到200℃，优选为-10到150℃。
反应时间通常为0.5到24小时，优选为1到10小时。
应用本领域已知的方法如浓缩、转移到其它溶剂中、溶剂萃取、结晶等方法，可以很容易地分离如此得到的化合物(III)，并且通过重结晶可以得到纯度更高的化合物。
在本发明的方法中，化合物(II)然后与化合物(III)反应生成化合物(IV)。
该反应通常在碱存在下进行。对于碱，可以使用叔胺(如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉等)、芳香胺(如吡啶、甲基吡啶、喹啉、异喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等)、碱金属碳酸盐(如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)、碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙等)以及碱金属的醇盐(如叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁醇钠、叔丁醇钠等)。
该反应通常在溶剂中进行，只要反应不受抑制，任何溶剂都可以应用。这类溶剂包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基乙醇等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、三氟代苯等)、醚(如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷等)、腈(如乙腈、丙腈等)、酯(如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。这些溶剂可以单独使用也可以按适当比率组合使用。。
相对于化合物(II)来说，化合物(III)的用量为1-10当量，优选为1-5当量。
相对于化合物(I)来说，碱的用量为1-20当量，优选为1-5当量。
反应温度通常为-30到200℃，优选为-10到150℃。
反应时间通常为0.5到24小时，优选为1到10小时。
应用本领域已知的方法如浓缩、转移到其它溶剂中、溶剂萃取、结晶等方法，可以很容易地分离如此得到的化合物(IV)，并且通过重结晶可以得到纯度更高的化合物。
然后，化合物(IV)的酰胺部分被还原产生目的产物化合物(V)。
用于该反应的还原剂包括金属氢化物(如氢化铝、氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、氰硼氢化锂、二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等)、硼烷络合物(如硼烷-THF络合物、苯磷二酚硼烷等)、二丁基氢化铝、以及这些金属氢氧化物和路易斯酸的混合物(如氯化铝、四氯化钛、氯化钴、三氟化硼等。)。
该反应通常在溶剂中进行。只要反应不受抑制，任何溶剂都可以应用。这类溶剂包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基乙醇等)、卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)、芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、三氟化苯等)、醚(如乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷等)。这些溶剂的两种或多种可以按适当比率组合应用。
相对于化合物(IV)来说，还原剂的用量为0.5-10当量，优选为1-5当量。
反应温度通常为-30到150℃，优选为-10到120℃。
反应时间通常为0.5到24小时，优选为1到10小时。
应用本领域已知的方法如浓缩、转移到其它溶剂中、溶剂萃取、结晶等方法，可以很容易地分离如此得到的化合物(V)，并且通过重结晶可以得到纯度更高的化合物。
在上述的生产方法中，作为初始原料的化合物(I)可以通过如下方法生产：
Figure C01807644D00211
对化合物(VI)进行酰胺化反应得到化合物(I)。
化合物(VI)是一种容易获得的已知化合物，其合成方法的例子包括在JP-A2-96552、JP-A6-206851或Journal of Medicinal Chemistry，Page 1326(1989)中所描述的方法。
如在Synthetic Communications，11，803-809(1981)描述了合成(1)1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-2-乙酸的方法，该化合物是R为甲基的化合物(VI)的一个典型例子，另外在Journal of Chemical Society Perkin Transaction I，1889-1893(1976)中描述了合成(2)1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-2-羧酸和1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-2-丁酸的方法。
“酰胺化反应”可以按本领域中已知的方法进行，例如(1)在脱水浓缩剂存在的情况下使化合物(III)与通式为HNR1R2的化合物反应，或(2)使化合物(III)的反应衍生物与通式为HNR1R2的化合物反应。
在上述反应(1)中，化合物(III)、1到5当量的通式为HNR1R2的化合物、以及1到2当量的脱水浓缩剂在惰性溶剂中，在室温下反应10-24小时。如果需要的话，可以向反应混合物中加入1到1.5当量的1-羟基苯并三唑(HOBT)和(或)1到5当量的碱(如三乙胺等)。
“脱水浓缩剂”包括二环己基碳化二亚胺(dicyclohexyl carbodimide)(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)。具体地，WSC是优选的。
至于惰性溶剂，可以单独应用腈溶剂(优选为乙腈)、酰胺溶剂(优选为DMF)、卤代烃溶剂(优选为二氯甲烷)、醚溶剂(优选为THF)，也可以组合应用它们。
在上述反应(2)中化合物(VI)的反应衍生物、以及1到5当量(优选为1到3当量)的通式为HNR1R2的化合物在惰性溶剂中，在-20到50℃(优选为室温)下，反应5分钟到40小时(优选为1到18小时)。如果需要的话，反应可以在1到10当量，优选为1到3当量的碱共存的情况下进行。
化合物(VI)“反应衍生物”包括酰基卤(如酰基氯、酰基溴等)、混合酸酐(如C1-6烷基羧酸、C6-10芳基羧酸、或C1-6烷基碳酸的酸酐)，以及活性酯(如任选被取代的酚、1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的酯)。“任选被取代的酚”中的“取代基”包括一到五个选自卤原子、硝基、任选被卤代的C1-6烷基和任选被卤代的C1-6烷氧基的基团。“任选被取代的酚”包括苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、对硝基苯酚等。反应衍生物优选为酰基卤。
“碱”包括那些在上述方法1中所列举的碱，其优选的例子有碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺和吡啶。
至于惰性溶剂，可以单独应用醚溶剂、卤代烃溶剂、芳香族溶剂、腈溶剂、酰胺溶剂、酮溶剂、亚砜溶剂以及水，也可以应用它们的混合物。具体地，乙腈、二氯甲烷和氯仿是优选的。
在上述本发明方法中所获得的化合物(V)中，(R)-(+)-6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-N，N-二甲基氨基]乙基]四氢化萘盐酸盐单水合物[下文亦被称为化合物(V’)]是新的，并且在通常条件下保存很长时间也不变性，有很好的稳定性，通过粉状X-射线晶体衍射，化合物(V’)衍射图的特征峰区间(d值)为约23.1、约5.17、约4.72、约4.56、约4.38、约4.10、约3.93、约3.74、约3.16、约3.09埃。
化合物(V’)对β-淀粉状蛋白质的产生和分泌具有很好的，抑制作用，因此对预防和治疗由β-淀粉状蛋白质引起的疾病很有效。
另外，化合物(V’)是低毒性物质，很容易转移到大脑中。
因此，化合物(V’)可用作一种安全药剂，用于预防和治疗由β-淀粉状蛋白质引起的，特别是由于β-淀粉状蛋白质在哺乳动物(如老鼠、鼠、几内亚猪、免子、羊、马、猪、牛、猴子、人等)体内的产生和分泌所引起的疾病。
这些疾病包括老年痴呆症、阿耳茨海默氏症、道氏综合症以及帕金森氏症、淀粉状血管病(angiopathy)，以及在脑血管紊乱时由β-淀粉状蛋白质所引起的紊乱等，另外化合物(V’)特别优选用于治疗阿耳茨海默氏症。
应用本领域已知的方法，可以使化合物(V’)形成药剂。另外在制药过程中，通过将化合物(V’)适当与医药上可接受的适量赋形剂混合，制成各种形式的药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂)、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、溶液、注剂、栓剂及持继释放试剂之后，该化合物(V’)可以通过口服或注射(如通过表皮、直肠或静脉注射)安全摄入。
在药物组合物中，化合物(V’)的含量通常约为组合物总重量的0.1-100％。其剂量可以依据摄入个体、摄入途径、所针对的疾病等变化，例如当用于治疗阿耳茨海默氏症时，活性组分(化合物(V’))可以口服，对成人(约60kg)来说，每天一次用量约为0.1到500mg，优选约为1到100mg，进一步优选为5到100mg，也可以每天服用一到几次。
在生产药物组合物时，医药上可以接受的载体包括很多用作医药材料的常用有机或无机载体材料，例如固体制剂所用的赋形剂、润滑剂、粘合剂或分散剂，液体制剂所用的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等分剂(isotonizingagent)、缓冲剂及止痛剂。如果需要的话，也可以应用添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。
所应用的赋形剂包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶体纤维素和轻的硅酸酐。
所应用的润滑剂包括硬酯酸镁、硬酯酸钙、滑石和胶体二氧化硅。
所应用的粘合剂包括微晶体纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠等。
所应用的分散剂包括淀粉、羧基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钙、croscarmellose钠、羧基甲基淀粉钠、L-羟基丙基纤维素等。
所应用的溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(marcrogol)、芝麻油、玉米油等。
所应用的增溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯基安息香酸盐、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
所应用的悬浮剂包括表面活性剂如硬酯酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、亚苯基benzalconium氯化物、benzetonium氯化物和硬酯酸单甘油酯、亲水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。
所应用的等分剂(isotonizing agent)包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
所应用的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲液。
所应用的止痛剂包括苯甲醇等。
所应用的防腐剂包括对氧基安息香酸盐、氯代丁醇、苯甲醇、乙氧苯基醇、脱氢乙酸和山梨酸等。
所应用的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。
在下文中，通过下列参比例和实施例来描述本发明，但它们不限制本发明。
参比例1
2-(6-甲氧基-1-氧基四氢化萘-2-亚基(ylidene))乙酸
混合1150g6-甲氧基-1-四氢萘酮、1812g 40％的乙醛(glyoxylic)酸水溶液、2300ml二甘醇二甲醚和638ml纯净水。在室温下。在搅拌条件下，向其中滴加入283ml浓硫酸，然后将混合物在103-105℃下搅拌6小时。反应后溶液用水冷却并搅拌1小时。应用过滤法收集沉积的晶体，并用1.6L的纯净水将晶体洗涤5次。在50℃下，在减压条件下对其进行干燥，从而得到1215g浅褐黄色晶体状的题述化合物(收率为80.2％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.98-3.03(2H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.89(3H，s)，6.73(1H，d)，6.87-91(2H，m)，8.09(1H，d)。
参比例2
2-(6-甲氧基-1-氧基四氢化萘-2-基)乙酸
混合1212g2-(6-甲氧基-1-氧基四氢化萘-2-亚基(ylidene))乙酸、3636ml乙酸和1357ml纯净水。应用小剂量法向该悬浮液中加入409g锌粉末，在回流状态下将混合物加热2小时，当溶液变烫时，过滤除去锌粉。用606ml80℃的乙酸洗涤容器和锌，然后向滤液中逐滴加入2885ml热水，然后用水使滤液冷却并搅拌1小时。沉积的晶体用过滤法收集，并用1.45L的纯净水洗涤4次。在50℃及减压条件下使晶体干燥，从而得到1173g褐黄色晶体状的题述化合物(收率为95.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)ppm；1.92(1H，m)，2.12(1H，m)，2.38(1H，m)，2.72(1H，m)，2.84-3.06(3H，m)，3.84(3H，s)，6.90(2H，m)，7.84(1H，m)。
参比例3
N，N-二甲基-(6-甲氧基-1-氧-2-四氢化萘)乙酰胺
混合1170g 2-(6-甲氧基-1-氧基四氢萘酮-2基)乙酸、7020ml乙腈和733ml三乙胺。在5-10℃下，在氮气气氛中，向其中逐滴加入645ml三甲基乙酰氯化物，并在相同的温度下搅拌1小时，然后向其中加入611g二甲胺盐酸盐，再在1-10℃下，向其中逐滴加入1047ml三乙胺，然后在室温下搅拌混合物。向反应溶液中加入3510ml纯净水，然后用14.04L乙酸乙酯萃取反应溶液，有机层用3510ml 5％的碳酸氢钠洗涤两次，并用3510ml纯净水洗涤。在减压条件下使有机层浓缩，从而使剩余溶液的量变为3510g。然后加入2750ml二异丙醚使剩余溶液结晶，再向其中逐滴加入6030ml二异丙醚，并且在冰冷条件下搅拌1小时。沉积的晶体用过滤法收集，并用2.20L的二异丙醚洗涤2次，然后在50℃及减压条件下干燥，得到1061g褐黄色晶体状的题述化合物(收率为81.3％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.91(1H，m)，2.26-3.34(2H，m)，2.93(1H，m)，2.99(3H，s)，3.08(3H，s)，3.10-3.21(3H，m)，3.85(3H，s)，6.68(1H，d)，6.81(1H，m)，7.99(1H，d)
参比例4
N，N-二甲基-(1-羟基-6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺
将1056g N，N-二甲基-(6-甲氧基-1-氧-2-四氢化萘)乙酰胺与5280ml甲醇混合，然后在5-20℃下，在氮气气氛中，向其中逐滴加入198.8g四氢化硼酸钠在1190ml二甲基乙酰胺中的溶液，加热并在内部温度为33-35℃下，搅拌2.5小时。冷却反应溶液，并在5-10℃下，通过滴加盐酸中和溶液，然后加入5280ml纯净水，反应溶液在减压条件下浓缩，直到其体积被减少约一半，向剩余溶液中加入5280ml纯净水，然后使其在减压条件下再次浓缩，从而使剩余溶液的量变为5280g。沉积的晶体用过滤法收集，用2020ml的冷水洗涤，并在40℃及减压条件下干燥，从而得到870.8g浅黄色晶体状的题述化合物(收率为81.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.56-1.63(1H，m)，1.93-1.97(1H，m)，2.25-2.28(1H，m)，2.28-2.46(1H，m)，2.63-2.90(3H，m)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.69(1H，bs)，3.78(3H，s)，4.43(1H，d)，6.58-6.63(1H，m)，6.74-6.79(1H，m)，7.48(1H，d)。
参比例5
N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-(3，4-二氢化萘)乙酰胺
混合866.0g N，N-二甲基-(1-羟基-6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺、4330ml甲苯和17.3g对甲苯磺酸水合物，在回流条件下加热3小时。然后使反应溶液冷却至室温，并用2165ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，并用2165ml纯净水洗涤，然后在减压条件下浓缩有机层，从而得到764.7g题述化合物(收率为94.8％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm：2.30(2H，t)，2.82(2H，t)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.25(2H，s)，3.79(3H，s)，6.21(1H，s)，6.65-6.68(2H，m)，6.92(1H，m)。
参比例6
(+)-N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺
向1L高压釜中加入0.338g二[[(S)-[2，2’-二(联苯膦基)-1，1’-联萘]]二氯化钌]三乙胺，然后用氩气置换高压釜内的气体，在氩气压力下向1L高压釜中注入190g N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-(3，4-二氢化萘)乙酰胺在570mL乙醇中的溶液。在氢压力保持为5Mpa-4Mpa的条件下，使混合物在70℃反应20小时。使反应溶液冷却至30℃并从1L高压釜中移出，然后在减压条件下将馏出溶剂，得到285g产物。向其中加入630mL二异丙醚，并进行共沸精馏，直到剩余溶液的量变为305g。然后向剩余溶液中加入550mL二异丙醚，在60℃下加热溶解混合物，向其中加入9.5g活性炭，并在60℃下搅拌15分钟，然后应用过滤法分离活性炭，滤液在室温下搅拌。沉积的晶体用过滤法收集，用190ml的二异丙醚洗涤，并在40℃及减压条件下干燥，从而得到163g白色晶体状的题述化合物(收率为85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)ppm；1.34-1.48(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)，2.29-2.46(m，4H)，2.79-2.91(m，3H)，2.97(s，3H)，3.02(s，3H)，3.76(s，3H)，6.61-6.69(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)。
实施例1
(+)-N，N-二甲基-[6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺
Figure C01807644D00271
将362.8g DL-甲硫氨酸和546.0g(+)-N，N-二甲基-[6-甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺以小剂量法加入到1638ml甲磺酸中并溶解。在氮气气氛中，在110℃的内部温度下加热，使溶液反应8小时。将反应溶液冷却至内部温度为10℃，向其中加入2730ml甲醇、1092ml冷水和25％的冷的氢氧化铵，按以上顺序调节其pH值为7.0。当反应混合物在30℃下搅拌1小时后，用过滤法收集沉积的晶体，并用1640ml甲醇和自来水的混合物(1：2)洗涤两次。晶体在50℃下干燥直到其重量恒定，从而得到475.3g浅黄色晶体状的题述化合物(收率为87.7％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.36(1H，m)，1.82-1.86(1H，m)，2.04-2.08(1H，m)，2.22-2.32(3H，m)，2.63-2.74(3H，m)，2.83(3H，s)，2.96(3H，s)，6.45-6.50(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，s)。
实施例2
(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺
将378.6g 4-羟基甲基联苯溶解于1133ml DMF中，然后在其内部温度为20℃或更低温度下，向其中逐滴加入177.6ml亚硫酰氯。使混合物在室温下反应1.5小时。向反应溶液中加入2267ml乙酸乙酯，并将其冷却至10℃，然后在20℃或更低温度下逐滴加入1133ml自来水。分离有机相，并且用1133ml 10％的碳酸钠水溶液、1133ml 5％的碳酸氢钠水溶液和1133ml水，按这一顺序洗涤。分离有机层，并在减压条件下浓缩，直到剩余溶液的量变为763g，然后向其中加入872ml DMF，在减压条件下浓缩反应溶液，馏出剩余的乙酸乙酯，从而得到1286g 4-氯甲基联苯的DMF溶液(含量为32.1％；收率为99.1％)。然后向其中加入435.9g(+)-N，N-二甲基-(6-羟基-2-四氢化萘)乙酰胺、516.4g碳酸钾和436ml DMF，并在其内部温度为80℃，在氮气气氛中搅拌3小时。向反应溶液中加入1308ml甲醇，然后在其内部温度保持在约60℃时，向其中加入1744ml水。然后在60℃下，将混合物搅拌30分钟。然后在40℃下，将反应混合物搅拌1小时，沉积的晶体用过滤法收集，并用1744ml甲醇洗涤，再用2180ml预先加热到40℃的水洗涤两次。在50℃及减压条件下干燥产物，从而得到726.8g浅黄色晶体状的题述化合物(收率为96.7％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.42-1.48(1H，m)，1.97-2.04(1H，m)，2.30-2.47(4H，m)，2.79-2.91(3H，m)，2.97(3H，s)，3.01(3H，s)，5.06(2H，s)，6.73-6.78(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34-7.62(9H，m)。
实施例3
(R)-(+)-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘盐酸盐单水合物
Figure C01807644D00291
使695g(+)-N，N-二甲基-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-四氢化萘)乙酰胺悬浮于3475ml甲苯中，然后在氮气气氛中，在其内部温度为20℃或更低时，向其中逐滴加入562g二氢-二(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠氢化物(70％的甲苯溶液)。混合物在室温下反应1.5小时，然后在20℃或更低温度下，逐滴加入695ml4N的氢氧化钠水溶液，然后混合物在室温下搅拌30分钟，然后分离有机层。然后用695ml 1N的氢氧化钠洗涤有机层两次，再用1390ml水洗涤两次。向有机层加入348ml甲苯，并在60℃下加热，并向其中逐滴加入175ml浓盐酸(含量36％)。使混合物在冰冷条件下搅拌1小时，然后用过滤法收集沉积的晶体，并用695ml甲苯、1390ml 50％的甲醇水溶液，按照这一顺序洗涤。在40℃及减压条件下干燥产物，从而得到723g浅黄色晶体状的题述化合物(收率为94.4％)。其粉状X-射线晶体衍射图示于图1中(测量仪器：Rigaku RINT2500V(ultra X18)(Rigaku Denki CO.，Ltd.)。
粉状X-射线晶体衍射图的数据：
衍射角：2θ(°)间距：d值(埃)
3.82                       23.1
17.1                       5.17
18.8                       4.72
19.4                       4.56
20.2                       4.38
21.7                       4.10
22.6                       3.93
23.7                       3.74
28.2                       3.16
28.9                       3.09
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.32-1.40(1H，m)，1.62-1.74(3H，m)，1.82-1.90(1H，m)，2.28-2.38(1H，m)，2.74(6H，s)，2.76-2.82(3H，br)，3.08-3.16(2H，m)，5.09(2H，s)，6.72-6.80(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.44-7.54(4H，m)，7.64-7.72(4H，m)，10.4(1H，br)。
实施例4
(R)-(+)-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘盐酸盐单水合物的纯化
在60℃下，将479.8g实施例3中所得到的粗(R)-(+)-(6-(4-联苯基)甲氧基-2-[2-[(N，N-二甲基氨基)乙基]四氢化萘盐酸盐单水合物溶解于3186ml四氢呋喃和864ml水的混合物中。向其中加入24g活性炭。并在60℃搅拌30分钟。应用过滤法脱除活性炭，并用336ml四氢呋喃和216ml水的混合物洗涤。在60℃下加热滤液，并在搅拌条件下向其中逐滴加入2688ml四氢呋喃。将反应溶液冷却至室温，并在5-10℃下搅拌2小时，沉积的晶体通过离心法收集。用216ml四氢呋喃和744ml水的混合物洗涤晶体，从而得到纯态的题述化合物(390.5g，85％)。
工业实用性
因为醚键是在同一分子内的酰胺键未被断开的情况下，被选择性地断开的，并且叔胺没有转化为季盐，因此本发明方法是一种方便并且具有工业优势的方法，该方法可以按高收率生产高质量的、对淀粉状β蛋白质的分泌和积累具有抑制作用的胺衍生物。

Claims (2)

1.生产具有如下通式的化合物或其盐的方法：
Figure C01807644C00021
其中R1和R2每个代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，或与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐
Figure C01807644C00022
其中的符号与上面所定义的含义相同，与具有如下通式的化合物进行反应，
X-L
其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基。
2.生产具有如下通式的化合物或其盐的方法：
Figure C01807644C00023
其中R1和R2每个代表氢原子或任选被取代的C1-6烷基，或与其相邻的氮原子一起，形成任选被取代的含氮杂环，环A代表任选被取代的苯环，环B代表任选被取代的4-至8-元环，X代表任选被取代的烃基或任选被取代的环状基团，Y代表任选被取代的二价C1-6脂肪族烃基，该方法包括使具有如下通式的化合物或其盐
Figure C01807644C00031
其中的符号与上面所定义的含义相同，与具有如下通式的化合物进行反应，
X-L
其中X与上面所定义的含义相同，L代表离去基团或羟基，产生具有如下通式的化合物或其盐，
其中的符号与上面所定义的含义相同，然后对产物进行还原反应。
CNB018076440A 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法 Expired - Fee Related CN100486957C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP105398/00 2000-04-03
JP2000105398 2000-04-03
JP105398/2000 2000-04-03

Related Child Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100591252A Division CN1680280A (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CNB2005100591267A Division CN100349872C (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CN2006100932675A Division CN101058543B (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1422244A CN1422244A (zh) 2003-06-04
CN100486957C true CN100486957C (zh) 2009-05-13

Family

ID=18618765

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018076440A Expired - Fee Related CN100486957C (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CN2006100932675A Expired - Fee Related CN101058543B (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CNA2005100591252A Pending CN1680280A (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CNB2005100591267A Expired - Fee Related CN100349872C (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2006100932675A Expired - Fee Related CN101058543B (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CNA2005100591252A Pending CN1680280A (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法
CNB2005100591267A Expired - Fee Related CN100349872C (zh) 2000-04-03 2001-04-02 制备胺衍生物的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6784314B2 (zh)
EP (1) EP1270545B1 (zh)
KR (1) KR100769504B1 (zh)
CN (4) CN100486957C (zh)
AT (1) ATE413379T1 (zh)
AU (1) AU2001244700A1 (zh)
CA (1) CA2404736C (zh)
CY (1) CY1108727T1 (zh)
DE (1) DE60136446D1 (zh)
ES (1) ES2312423T3 (zh)
WO (1) WO2001074756A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2471531A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents for treating mild cognitive impairment
ES2338668T3 (es) * 2004-05-05 2010-05-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos.
US8039674B2 (en) 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
AU2005318596B2 (en) * 2004-12-21 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Chroman derivatives and their use as 5-HT receptor ligands
KR100899061B1 (ko) * 2004-12-21 2009-05-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트랄린 및 인단 유도체 및 이의 용도
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
WO2006066756A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Chroman derivatives and uses thereof in the treatment of cns disorders
RU2388748C2 (ru) * 2004-12-21 2010-05-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения в качестве антагонистов 5-нт
CN101300246A (zh) * 2005-11-03 2008-11-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为5－ht6抑制剂的芳基磺酰基色满类化合物作为蛋白激酶抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
KR101064001B1 (ko) * 2006-06-20 2011-09-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 아릴설폰아미딜 테트랄린 유도체 및 이의 용도
BRPI0713742A2 (pt) * 2006-06-20 2013-02-13 Hoffmann La Roche derivados de arilsulfonila naftaleno e usos destes
BRPI0713736A2 (pt) * 2006-06-20 2014-11-18 Hoffmann La Roche Derivados de tetralina e indano e emprego destes

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3630903A1 (de) 1986-09-11 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE3807813A1 (de) 1988-03-10 1989-09-21 Thomae Gmbh Dr K Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
CA2105067C (en) 1991-03-01 2002-05-14 Kiyoshi Yoshida Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
WO1995032967A1 (en) 1994-05-28 1995-12-07 Smithkline Beecham Plc Amide derivatives having 5ht1d-antagonist activity
ES2098186B1 (es) 1995-02-09 1998-02-01 Consejo Superior Investigacion Composiciones farmaceuticas a base de aminometilindoles para su aplicacion terapeutica como neuroprotectores en las enfermedades de parkinson y alzheimer.
US6225352B1 (en) 1996-08-14 2001-05-01 Warner-Lambert Company Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
DE69839305T2 (de) * 1997-02-27 2009-04-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Aminderivate, ihre herstellung und verwendung als inhibitoren der produktion von amyloid-beta
JP3868096B2 (ja) * 1997-02-27 2007-01-17 武田薬品工業株式会社 アミン誘導体、その製造法および剤
JP4367982B2 (ja) * 1997-07-18 2009-11-18 武田薬品工業株式会社 光学異性体の製造法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1270545A1 (en) 2003-01-02
CN101058543A (zh) 2007-10-24
EP1270545B1 (en) 2008-11-05
CN1422244A (zh) 2003-06-04
CN1680332A (zh) 2005-10-12
KR20020089424A (ko) 2002-11-29
CN100349872C (zh) 2007-11-21
US20030139602A1 (en) 2003-07-24
CA2404736A1 (en) 2002-10-02
WO2001074756A1 (fr) 2001-10-11
DE60136446D1 (de) 2008-12-18
EP1270545A4 (en) 2005-10-12
US6784314B2 (en) 2004-08-31
CA2404736C (en) 2011-12-06
CN1680280A (zh) 2005-10-12
ATE413379T1 (de) 2008-11-15
KR100769504B1 (ko) 2007-10-23
CN101058543B (zh) 2010-05-26
AU2001244700A1 (en) 2001-10-15
ES2312423T3 (es) 2009-03-01
CY1108727T1 (el) 2014-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3342491B2 (ja) 選択的ドーパミンｄ３リガンドとしての２−アミノインダン類
CN100486957C (zh) 制备胺衍生物的方法
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
TW201215605A (en) Manufacturing process for pyrimidine derivatives
JP2819435B2 (ja) 交感神経様作用および抗頻尿作用を有するエタノールアミン誘導体
MX2007016179A (es) Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
JP2021501184A (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
US7241811B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP2004530638A (ja) 結晶性ベンラファクシン塩基、及び新規なベンラファクシン塩酸塩多型形状、ならびにその調製方法
JP2010509334A (ja) 新規アリールビシクロ［３．１．０］ヘキシルアミンならびにそれらの調製および使用のための方法および組成物
AU2010335216B2 (en) New aminotetraline derivatives
US20120028930A1 (en) Flupirtine salts and polymorphs
JPH10504820A (ja) Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
CA2371827C (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
US20120142743A1 (en) Pharmaceutically acceptable salt and polymorphic forms of flupirtine maleate
JP2005511668A (ja) 結晶性ベンラファキシン塩基及びベンラファキシン塩酸塩の新規多形、並びにそれらの製法
EP0703915B1 (en) Xamoneline tartrate
JP2021510149A (ja) アカラブルチニブの新規結晶形及びその製造方法並びに用途
PT1645558E (pt) Piperazinilpirazinas como moduladores do receptor 5-ht2c da serotonina
TWI267511B (en) Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
JP5323480B2 (ja) ３−［２−（ジメチルアミノ）メチル−（シクロヘキシ−１−イル）］−フェノールのＨＣｌ多形体
US3679693A (en) N-pyridylalkyl-{62 -alkoxy-{62 -trifluoromethyl-phenalkylamines
WO1991018900A1 (fr) Derive de tetrahydroimidazopyridine ou son sel
JP2001348366A (ja) アミン誘導体の製造法
WO2003042161A1 (en) Venlafaxine hydrochloride polymorphs

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090513

Termination date: 20150402

EXPY Termination of patent right or utility model