JP5323480B2 - 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールのHCl多形体 - Google Patents
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Description
a)3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを溶剤に溶解させるか又は懸濁させるか、 あるいは3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを固体として存在させ、
b)得られた溶液、固体又は懸濁液を塩化水素の溶液、特に塩酸と混合し、場合により冷却又は加熱して、−80℃〜150℃、 好ましくは −20℃〜30℃、特に好ましくは −5℃〜5℃の温度で、 固体の形成が終了するまで維持し、ついで
c)式(1)で表わされる化合物を単離させる。
a)3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを溶剤に溶解させるか、又は 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを固体として存在させ、ついで
b)塩化水素ガスを溶液又は懸濁液中に導入するか、あるいは塩化水素ガスを固体上に移行させる。
2 シータ値で表わされる、 次の特有の特徴的なシグナル (ピーク):
11.2 (w)、14.1 (m)、17.1 (w)、19.5 (w)、19.8 (vs)、20.5 (w)、21.5 (m)、24.1 (m)、26.1 (s)、26.8 (w)、31.3 (m)
を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを示す、3-[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形であって、以下、形Iとして表示する。
式(1)で表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形Iは、次の波数(cm−1)で表わされる、特徴的な極性を有する特徴的なラマンスペクトルを示す:
11.1 (m)、12.9 (w)、16.1 (m)、17.1 (w)、19.1 (s)、19.6 (w)、19.9 (m)、23.2 (w)、25.8 (w)、26.1 (s)、33.6 (w)
を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを示す、式(1)で表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形であり、以下、これを形IIとして表示する。
6.9 (s)、13.9 (m)、16.3 (m)、17.7 (w)、20.9 (vs)、22.1 (w)、22.5 (w)、27.8 (w)
を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを示す、式(1)で表わされる、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形III(以下形IIIとして表示する。)である。
12.0 (m)、13.0 (m)、17.3 (m)、17.7 (m)、19.2 (s)、19.7 (m)、20.2 (m)、21.3 (m)、23.4 (m)、24.2 (m)、24.6 (m)、43.1 (vs)、44.2 (vs)
を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを示す、式(1)で表わされる、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形(以下、形IVとして表示する。)である。
11.4 (m)、12.1 (m)、16.7 (w)、19.2 (m)、19.4 (w)、20.1 (m)、21.1 (m)、22.4 (vs)、24.0 (m)、31.3 (w)
を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを示す、式(1)で表わされる、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形(以下、式Vとして表示する)である。
a)結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩 及び結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩又は結晶形Vの形にある 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を、溶剤中で、好ましくは1:100〜100:1の量割合で、 特に 好ましくは1:10〜10:1の量割合で、 更に 特に 好ましくは 1:5〜5:1の量割合で、 結晶形Iの形成が終了するまで攪拌するか、 又は
b)結晶形IIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩 及び結晶形Iの形にある 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を、溶剤中で、好ましくは1:100〜8:1の量割合で、 特に 好ましくは11:1〜9:1の量割合で、結晶形Iの形成が終了するまで攪拌し、
この際、方法 a)及びb)における温度は、せいぜい40℃、 好ましくはせいぜい30℃、 特に 好ましくはせいぜい25℃である。
a)結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩、又は結晶形IIIの形にある 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形Vの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の混合物を、150℃〜160℃の温度で、好ましくは154℃〜158℃の温度で、結晶形IIの形成が終了するまで 加熱するか(getempert)、又は
b)結晶形IIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩 又は結晶形IVの形にある 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩 を、溶剤中で、好ましくは1:100〜1:8の量割合で、 特に 好ましくは11:1〜1:9の量割合で、結晶形IIの形成が終了するまで攪拌するか、又は
c)キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、30℃〜50℃の温度で、好ましくは 35℃〜45℃の温度で、特に 好ましくは40℃の温度で、結晶形IIの形成が終了するまで攪拌するか、又は
d)結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を溶剤中で、溶剤中で、好ましくは1:100〜100:1の量割合で、 特に 好ましくは1:10〜10:1の量割合で、 更に 特に 好ましくは 1:5〜5:1の量割合で、 結晶形IIの形成が終了するまで 攪拌し、
この際、方法 b)及びd)における温度は、せいぜい60℃、 好ましくはせいぜい40℃、 特に 好ましくはせいぜい30℃、更に 特に 好ましくは せいぜい25℃であることを特徴とする、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール 塩酸塩の結晶形IIの製造方法である。
a)エタノール−又はアセトン−溶媒和物の形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を溶剤に溶解させ、攪拌し、ついで沈殿させるか、又は
b)キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、30℃〜80℃の温度で、好ましくは 35℃〜50℃の温度で、特に 好ましくは40℃の温度で、結晶形IIIの形成が終了するまで攪拌することを特徴とする、
3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形IIIの製造方法である。
a)結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を、150℃〜160℃の温度で、好ましくは154℃〜158℃の温度で、結晶形IVの形成が終了するまで加熱するか(getempert)、又は
b)キャリヤーとしての溶剤中、好ましくは溶媒和物を形成しない溶剤中に、 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、40℃〜120℃の温度で、好ましくは 40℃〜100℃の温度で、特に 好ましくは40℃〜80℃の温度で、結晶形IVの形成が終了するまで攪拌するか、又は
c)結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を溶剤中で 、好ましくは1:100〜1:8の量割合で、 特に 好ましくは1:11〜1:9の量割合で、結晶形IVの形成が終了するまで 攪拌し、
この際、方法 c)における温度は、せいぜい40℃、 好ましくはせいぜい30℃、特に好ましくは せいぜい25℃であることを特徴とする、
3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形IVの製造方法である。
a)結晶形I、II、III又はIVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を空気中に放置するか、又は水蒸気で処理するか、又は
b)水及び場合により少なくとも1種の、キャリヤーとしての溶剤からなる混合物中に、 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、20℃〜60℃の温度で、好ましくは20℃〜30℃の温度で攪拌し 、ついで残存する水又は溶剤を除去する、
3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形Vの製造方法である。
結晶形II及び(又は)Vを含有するのが特に好ましい。
塩基 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールの合成
工程a)
1000mLの一頸フラスコ中に、52g (183mmol)の 前駆体 1−(2−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルメタンアミン(GCによる純度:97.5%のトランス−ジアステレオマー)及び250mLの臭化水素酸 (47%水溶液)を一緒に添加し 、ついで2時間還流下で磁気攪拌器を用いて攪拌する。
1000mLの一頸フラスコ中に、125g(440mmol)の 前駆体 1−(2−(3−メトキシフェニル)シクロヘキシル)−N,N−ジメチルメタンアミン及び500mLの臭化水素酸 (47%水溶液)を一緒に添加し 、ついで2時間還流下で磁気攪拌器を用いて攪拌する。反応の終了後、臭化水素を減圧の設定 (水流ポンプ)下で蒸留する。蒸留残留物に250mLの 水 を添加し、懸濁液を1000mLの 酢酸エチルで層状にする。 水酸化ナトリウム水溶液 (c=32%w/w) を用いて反応混合物の氷での冷却下にpH8に調整する。
塩酸塩の製造のために、42gの 塩基 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールに210mLのメチル-エチルケトンを添加する。ついで、2mLの 水及び、45mLのメチル−エチル−ケトンに溶解された、23mLのトリメチルクロロシランを添加する。反応混合物を氷で冷却することによって0℃に冷却し、一晩 冷たい状態で(約4℃で冷却棚中で) 保存する。
(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
塩酸塩の製造のために、48.5g(208mmol)の 塩基 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールに、例0.1に記載したように工程b)にしたがって250mLの アセトンを添加する。ついで2mlの水 、及び125mLの アセトンに溶解された27mlのトリメチルクロロシラン(TMCS)を添加する。沈殿した固体を減圧の設定下でヌッツェフィルターを用いて吸引濾取し、ついでジエチルエーテルで洗浄する。
(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
電動羽根車攪拌基、P t100温度測定装置及びオイル及びオイルベースの冷却/加熱システムを備えた100Lの二重被覆(Doppelmantel)反応容器中で、37kg (137.12mol)の(1R、2R)−3−(2−ジメチルアミノメチル―シクロヘキシル)−フェノール 塩酸塩を攪拌回転数100U/分で55Lの 水に溶解させる。溶液を、澄明な溶液が生じるまで40℃− 60℃に加熱する。減圧(約30−50mbar)で 38L−41Lの水が除去される。
非晶質性(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
例2.1:凍結乾燥
500.4mgの、 例1bにしたがって製造された塩酸塩を5mlの 水に溶解させ、その後−74 ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力<0.1 mbarで20時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
212.5mgの、 例1bにしたがって製造された塩酸塩を2mlの 水に溶解させ、その後−89 ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力<0.01 mbarで66時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
651.5mgの、 例1bにしたがって製造された塩酸塩を6.5mlの 水に溶解させ、その後−80 ℃に冷却する。ついでこの温度及び圧力0.6 mbarで21時間凍結乾燥させる。定量的に固形の、白色残留物が得られ、これはラマンスペクトルの評価は非晶質である。
結晶形Iとしての(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
例3.1:
209.7mgの、例1aにしたがって製造された塩酸塩を6mLの酢酸エチルに懸濁させ、10日間、 攪拌器の回転数約600Upm (1分当たりの回転)及び温度23 ℃〜28 ℃ で攪拌し、そのとき温度は最初の2日間 23 ℃で、次の2日間28 ℃であり、そして残りの期間は23 ℃である。白色固体を分離し、分析する。ラマンスペクトルによれば、結晶形Iのバンドしか測定されない。
101.4mgの、例1aにしたがって製造された塩酸塩を3mLの酢酸エチルに懸濁させ、14.5mgの塩酸塩 (結晶形I)を添加し、 10日間、 攪拌器の回転数約600Upm (1分当たりの回転)及び温度23 ℃ で攪拌する。白色固体が減圧フィルターによって (5分)分離され、空気中で乾燥させる。X線粉末回折パターンによれば、結晶形Iのシグナルしか測定されない。示差走査熱量(DSC、 加熱速度10 ℃/分) を用いて約150 ℃の融点を調べる。吸熱ピークは121℃〜122℃の範囲で観察される。
結晶形IIとしての(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
例4.1:
191.8mgの、 例 1bにしたがって製造された塩酸塩を23.5時間、開放容器中で155 ℃で加熱する(getempert)。
600mgの結晶形IIIの塩酸塩に、 100mgの、結晶形IIの形にある塩酸塩 を添加し、完全に混合し、ついで10mLの 酢酸エチルに懸濁させる。懸濁液 を6日間室温で攪拌する。白色固体を、減圧濾過によって分離し、1.5時間乾燥棚中で45℃の温度及び減圧<150 mbarで乾燥させる。
4.0gの結晶形Vの塩酸塩を、溶剤のない容器中で154 ℃ の温度で(油浴154 ℃〜162 ℃の温度)攪拌する。
結晶形IIIとしての(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩
例5.1:
76.9mgの、例 2にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を1mLの 酢酸エチルに懸濁させ、3日間 、約400Upm(1分あたりの回転)の攪拌器回転数及び25 ℃の温度で、1日40℃で、1日60 ℃で、1日50 ℃で、1日45 ℃で、1日70 ℃で、そして9日間75 ℃で攪拌する。この際、3日目からの回転数はそれぞれ600Upmである。白色固体を、減圧濾過 (約5分) によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。 X線粉末回折パターンによれば、結晶形IIIのシグナルしか測定されない。
70.5mgの、例2 にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を1.5mLのtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、7日間 、約600Upm(1分あたりの回転)の攪拌器回転数及び40 ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 (約5分) によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形IIIのバンドしか示さない。示差走査熱量(DSC、 加熱速度10 ℃/分) を用いてガラス転移温度66 ℃〜67 ℃及び約150 ℃の融点を調べる。吸熱ピークは88℃で観察される。
147.8mgの、例2 にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を1.5mLの酢酸エチに懸濁させ、1日 、約600Upm(1分あたりの回転)の攪拌器回転数及び40 ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 (約5分) によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形IIIのバンドしか示さない。
塩酸塩のアセトン- 又は エタノール溶媒和物1gを18mLの 酢酸エチルに懸濁させ23 ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過 (約5分) によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形IIIのバンドしか示さない。
結晶形IVとしての(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
例 6.1:
178.2mgの、例2 にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を3.6mLのtert-ブチルメチルエーテルに懸濁させ、1日 、約600Upm(1分あたりの回転)の攪拌器回転数及び40 ℃の温度で攪拌する。白色固体を、減圧濾過(約5分)によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。X線粉末回折パターンによれば、結晶性形IVの曲線しか測定されない。示差走査熱量(DSC、 加熱速度10 ℃/分) を用いて僅かな発熱が約122 ℃で観察され、これは別の形のある単一型変化を示唆させる。 DSC実験の別の過程で、まず吸熱性ピークが約162 ℃で、そして別のピークが約171℃で観察される。
153.2mgの、例 2にしたがって製造された 非晶質性塩酸塩を3.5mLの ヘプタンに懸濁させ、26日間 、約600Upm(1分あたりの回転)の攪拌器回転数及び40 ℃〜90 ℃の範囲で攪拌し、このとき温度は最初の8日間40℃で、次の6日間50 ℃で、1日75 ℃で、3日間80 ℃で、ついで8日間90 ℃である。白色固体を、遠心分離(10000回転で10分)によって分離し、ついで空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば結晶形IVのバンドしか示さない。
4.0gの結晶形IIIの塩酸塩を、溶剤不含の、100mLの丸型フラスコ中で5時間154 ℃の温度で(油浴154 ℃〜162 ℃の温度)攪拌する。
結晶形Vとしての(1R、2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の製造
例 7.1:
53.7mgの、 例1bにしたがって製造された塩酸塩を1mLのエタノール 及び 水 (容量割合1:1)に室温で溶解させ、ついで室温で、溶剤混合物が完全に蒸発するまで空気中に放置し、固体が残存する。 X線粉末回折パターンによれば、結晶形Vの曲線しか測定されない。したがって固形の残留物は結晶形Vである。
例8.1:
51.4mgの、 結晶形Iの形にある塩酸塩及び49.8mgの結晶形IIの形にある塩酸塩を2mLの酢酸エチルに懸濁させ、11日間25 ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトルによれば、 プローブは主に 結晶形Iを、そして少量の形Vを含有する。
33.6mgの、結晶形IIIの形にある塩酸塩及び31.5mgの結晶形IVの形にある塩酸塩を2mLの酢酸エチルに懸濁させ、12日間23 ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形Iのバンドしか測定されない。
30.6mgの、結晶形IIIの形にある塩酸塩及び30.7mgの結晶形IIの形にある塩酸塩を2mLの酢酸エチルに懸濁させ、3日間23 ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形IIのバンドしか測定されない。
31.1mgの、結晶形IVの形にある塩酸塩及び28.9mgの結晶形IIの形にある塩酸塩を2mLの酢酸エチルに懸濁させ、32日間23 ℃の温度で攪拌する。固体を減圧濾過 によって分離し、空気中で乾燥させる。ラマンスペクトル によれば、結晶形IIのバンドしか測定されない。最初の3つの処理工程の終了後、結晶形Iの最初の痕跡が、そして32日後、ほとんどもっぱら 結晶形Iが検出される。
吸湿性を、動的水蒸気吸収(Dynamic Vapor Sorption, DVS)によりSurface Measurement Systems Ltd.社の装置DVS−1で測定する。このプローブを白金ルツボ中で微量天秤の先端に配置する。次いで、このプローブをまず50%の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は25℃である。プローブの質量変化が測定される。
結晶形は相対空気湿気 >50%で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が0%に減少した場合、プローブの 水含有量が3.2重量%に下がる。測定サイクルの最後の50%の相対空気湿気での水含有量は7.2%であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Vのラマンスペクトルに相当する。
結晶形は、相対空気湿気 >75%で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が0%に減少した場合、プローブの 水含有量が3.3重量%に下がる。測定サイクルの最後の50%の相対空気湿気での水含有量は7.9%であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Vのラマンスペクトルに相当する。
結晶形は、相対空気湿気 >55%で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が0%に減少した場合、プローブの 水含有量が3.1重量%に下がる。測定サイクルの最後の50%の相対空気湿気での水含有量は7.8%であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Vのラマンスペクトルに相当する。
結晶形は、相対空気湿気 >60%で極めて急速に水を吸収する。相対空気湿度 が0%に減少した場合、プローブの 水含有量が3.1重量%に下がる。測定サイクルの最後の50%の相対空気湿気での水含有量は7.6%であり、吸収ラマンスペクトルは、結晶形Vのラマンスペクトルに相当する。
貯蔵条件:5時間、24時間及び7日間、25 ℃及び60 % 相対空気湿度
試験条件:
1.実験順序:
物質を直接DSC又はTGAルツボ中で秤量し、これらのルツボを環境試験室温中に貯蔵する。
2. 実験順序:
各3回50mgの物質を1mLのバイアル中で秤量し、ついでこれらのバイアルを開放環境試験室温中に貯蔵する。
例11.1: エタノール溶媒和物の形成
67.1mgの、例 1bにしたがって製造された塩酸塩を0.25mLのエタノール中で25 ℃で1日 、懸濁液の形で攪拌する。ラマン及びTG−FTIR分析はエタノール溶媒和物である。
99.7mgの、例 1bにしたがって製造された塩酸塩を0.2mLのエタノール中で25 ℃で1日、 懸濁液の形で攪拌する。ラマン分析はエタノール溶媒和物である。
100mgの、例 1bにしたがって製造された塩酸塩を、23.5時間155℃で加熱する( getempert)。ラマン分析のように、生じる 形IIを示す。
示差走査熱量測定(DSC):
装置の名称Perkin Elmer DSC 7又はPerkin Elmer Pyris 1。金ルツボ又はアルミニウムルツボ中で可変測定(加熱速度)、Mettler−Toledo DSC 821、 穴のあいた40μLのアルミニウム標準ルツボ、可変温度範囲及び可変加熱速度、窒素雰囲気。
PXRDは、Philips 1710粉末X線回折計を用いて実施し、その際、CuKα放射線を使用する。D間隔は、2θ値から計算し、その際1.54060オングストロームの波長を基本にする。一般にこの2θ値は±0.1〜0.2゜のエラー率を有する。従って、このd−間隔値における実験的なエラーは、曲線(ピーク)の位置に依存する。
FTラマンスペクトルはBruker RFS 100 FT−ラマンシステムを用いて記録され、これはNd:YAGレーザー(波長1064nm)及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は2cm−1の分解で64の走査を累算される。一般に、100mWのレーザー出力を使用する。
Bruke FT−IRスペクトロメータベクタ22を有するNetsch Thermo−Microbalance TG209。
Claims (4)
- a)結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩、又は結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形Vの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の混合物を、150℃〜160℃の温度で、結晶形IIの形成が終了するまで加熱するか(getempert)、又は
b)結晶形IIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩又は結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を、結晶形IIの形成が終了するまで溶剤中で攪拌するか、又は
c)キャリヤーとしての溶剤中に、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の非晶質形を有する懸濁液を、30℃〜50℃の温度で、結晶形IIの形成が終了するまで攪拌するか、又はd)結晶形IIIの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩及び結晶形IVの形にある3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩を溶剤中で結晶形IIの形成が終了するまで攪拌する、
請求項1に記載の3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶形IIの製造方法。 - 請求項1に記載の式(1)で表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶塩の有効量及び医薬用キャリヤー又は医薬用希釈剤を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(1)で表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール塩酸塩の結晶塩の、医薬組成物の製造への使用。
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