CN1347404A - (－)－马鞭烯酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的新的固体和稳定的（－）－马鞭烯酮衍生物，其中当X=O时，Z=H，=CHAr，=C(OH)COOEt，=NOR；Y=H，NH2，NH3 +X1 －,NHCOAr,NHCOR,NHCONHR,NHCONHAr;X1 －=药学上可接受的阴离子;Ar=芳基或杂芳基,优选苯基、4－氯苯基、－2－呋喃基、2－噻吩基、2－羟基苯基、2－乙酰氧基苯基;R=H、C1－C4烷基、C4－C6环烷基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2COCH3,CH2CN,CH2COCH2COOEt,CH2C6H5;以及当X=二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基时;Y=H;Z=H,CONHAr,CONHR;Ar=芳基,优选苯基;R=H、C1－C4烷基、C4－C6环烷基。本发明还提供了制备这些衍生物的方法,和在此方法中使用的新中间体。新衍生物以其在水中的溶解性为特征,其中有一些还具有高抗炎活性。

Description

(-)-马鞭烯酮衍生物
本发明涉及新的(1S，5S)-4，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮衍生物，其更通用的名称是(-)-马鞭烯酮(verbenone)。
α-和β-蒎烯氧化后得到复杂的单萜类化合物的混合物，主要由醇和羰基官能团来表征；有时可以使用它们的混合物，例如因为已经认识到它们具有镇静、支气管分泌抑制(bronchosecretolytic)和防腐的性质，在意大利(OZOPULMIN)、法国(OZOTHINE)和德国(OZOTHIN)将其用于治疗呼吸道疾病。
在上述羰基型(-)-马鞭烯酮的单萜衍生物中，具有下式结构的α-蒎烷的酮衍生物是特别有意义的：
(-)-马鞭烯酮特别是对肺有向性，并且有很好的粘膜调节作用，因此它对呼吸道有抗炎作用。
通过一系列经典的药理实验对呼吸器的抗炎活性进行了研究，这些试验是：角叉菜胶和葡聚糖诱导的水肿、佐剂关节炎(大鼠)、被动皮肤过敏反应(兔)、松节油和角叉菜胶诱导的胸膜炎(大鼠)和丙烯醛诱导的气溶胶试验(豚鼠)。
(-)-马鞭烯酮是有特别气味的油状物，沸点227-228℃，d＝0.975，nD 20＝1.497，比旋光度随各自的供应商而变化(ACROS目录，纯度94％：-193°，c＝10，乙醇；FLUKA目录，纯度≥99％：180±2°，c＝10，乙醇)。
但是，由于(-)-马鞭烯酮的油性，随时间的不稳定性和水不溶性使其难于以水溶性剂型的形式给药。因此，本发明的目的是合成(-)-马鞭烯酮衍生物，该衍生物是固体的、水溶性的，或在任何情况下很容易转化成水溶性化合物，而且能够保持并且有可能提高其在呼吸道中的抗炎特性的(-)-马鞭烯酮衍生物，它们是一些典型的(-)-马鞭烯酮。
我们发现了新的，药物活性的(-)-马鞭烯酮衍生物，并构成了本发明的技术主题，该衍生物具有下述通式I结构：其中当X＝O时Z＝H，＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR；Y＝H，NH2，NH3 +X1 -，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR，NHCONHAr；
 X1 -＝药学上可接受的阴离子；Ar＝芳基或杂芳基，优选苯基、4-氯苯基、-2-呋喃基、2-噻吩基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2COCH3，CH2CN，CH2COCH2COOEt，CH2C6H5；当X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基时；Y＝H；Z＝H，CONHAr，CONHR；Ar＝芳基，优选苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基；在通式I中，虚线是为了说明两种不同的结构，形成了(-)-马鞭烯酮的两个共轭双键的不同位置，用下面的通式II和III说明会更清楚：
Figure A0080631900081
其中当Y＝H时，优选Z＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR(也就是说，Z基团和C-10结合形成双键)；或者，当Z＝H时，优选Y＝NH2，NH3 +X1 -，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR；以及其中：
X1 -＝5-磺基水杨酸根、酒石酸根、10-莰佛磺酸根；Ar＝苯基、4-氯苯基、-2-呋喃基、2-噻吩基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2COCH3，CH2CN，CH2COCH2COOEt，CH2C6H5；
Figure A0080631900082
其中X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；Z＝H，CONHAr，CONHR；Ar＝苯基；R＝H、甲基、环己基。当III与非可分离二烯醇形式的马鞭烯酮A相关时，式II结构是α-β-不饱和羰基系统类型的马鞭烯酮，
但在本文所述的某些反应中，它们可能成为活性的中间体。
由后附的实施例可以理解到的是，本发明新的(-)-马鞭烯酮衍生物几乎都是固体，并且在室温下是稳定的，因此适于用来制备易于使用的药物组合物，并易于贮存和给药；其中有一些具有与(-)-马鞭烯酮相比美的活性，即使不高，但也相当的抗炎活性。
因此，本发明还涉及药物组合物，该组合物至少含有一种本发明的新衍生物作为活性成分，同时含有本领域已知的赋形剂和/或辅剂；这些制剂优选口服、肠胃外和局部给药。
在本发明的式I(-)-马鞭烯酮衍生物中，最有意义的化合物用下式IV表示：
Figure A0080631900092
其中X1 -表示如上文所述的药学上可接受的阴离子，以及优选5-磺基水杨酸根、酒石酸根、10-莰佛磺酸根。在这些衍生物中，除了它们可以完全溶于水以外，而且还具有比(-)-马鞭烯酮高得多的活性；因此，这些又构成了本发明的最有意义的一方面。
本发明的新衍生物可以很容易地由(-)-马鞭烯酮合成，依次地，(-)-马鞭烯酮可由(-)-α-蒎烯合成；具体地说，所观察到的最好药效是由下述原料获得的：原料(-)-马鞭烯酮具有高光学纯度，优选至少是-180°，更优选至少-193°；最优选的(-)-马鞭烯酮的光学纯度是-217°(c＝10，乙醇)。
关于合成方法，除了如各个实施例所述的以外，还归纳为反应流程1。由下文所述可知，多数本发明的新衍生物可由下文给出的式V、VI和VII的新中间体制备，本发明也涉及这些新中间体。
Figure A0080631900101
(其中X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基)。
在合成式I的新衍生物时，由于(-)-马鞭烯酮是合成新的式I衍生物的关键中间体，因此本发明还涉及其在合成本发明化合物中的应用。本发明还涉及制备所述化合物的方法。
本发明的上述或其他方面可由下述实施例进行更详细地说明，但均是非限制性的说明。
实施例
1)以由(-)-蒎烯的烯丙基氧化所得到的(-)-马鞭烯酮为原料，在无水乙醚中，于-5℃和在氮气氛中，用亚硝酸异戊基酯和金属钠进行硝化，得到10-羟亚氨基马鞭烯酮2。使化合物2进行下述反应：
a)在双相水-醚体系中，用氢氧化钠和锌粉氧化成3-氨基-2-蒎烯-4-酮3，由3可得到4a-c(5-磺基水杨酸盐、酒石酸盐、10-莰佛磺酸盐)，酰胺5(在无水乙醚中，和在吡啶存在下，与酰基、脂族、芳族和杂芳族氯化物反应获得)和脲6(在无水苯中，与烷基异硫氰酸酯和芳基异硫氰酸酯反应获得)。
b)在DMF中，于75℃和在碳酸氢钠存在下，使上述化合物与反应活性的卤(溴代乙酸乙酯、氯代丙酮、溴代乙腈、4-氯-乙酰基乙酸乙酯)反应，得到醚7a-d。
通过化合物7a的碱性水解得到酸8。
2)也是以(-)-马鞭烯酮为原料，按下述方法制备：
a)在分子筛存在下，在没有溶剂和低温条件下，使二烯胺9a-e与过量二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或吗啉反应。在无水苯中和高温下，使化合物9a-e与烷基异硫氰酸酯和芳基异硫氰酸酯反应可得到相应的甲酰胺10a-e。
b)在无水乙醚中，和在金属钠存在下，使α-酮酯11(70∶30顺-反立体异构体的混合物，酮基在α-位，并乙烯醇形式存在)与草酸二乙酯反应。
c)在无水乙醇中和在氢氧化钠存在下，使亚苄基型的衍生物12与芳族和杂芳族醛反应。设备
熔点由Fiesher-Johns仪测定。IR光谱由Perkin-Elmer 398分光光度计测试。1H-NMR由Perkin-Elmer R-600(60MHz)测试，以四甲基甲硅烷为内标，J值用Hz表示。(-)-马鞭烯酮1的制备
(1S，5S)-4，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮
在硬脂酸钴(0.5g)存在下，滴加(-)-α-蒎烯(136.2g，1mol)，用氧气鼓泡使其氧化，氧化中使温度保持在50-55℃左右，氧化至少进行50-60小时。反应完成后，过氧化指数大约是27-29％。冷却至室温，加入等量的热(∽50℃)5％硫酸亚铁溶液和1％硫酸，以使过量的过氧化物分解；在大约两小时内使过氧化中指数达到近于0。然后分离有机相，用水洗涤2-3次，直到pH为5-6。用柱蒸馏法将未反应的(-)-α-蒎烯在大约100℃的温度和20-25mmHg的压力下除去。蒸馏的残余物由萜烯的混合物构成，所述的萜烯以氧化官能团(醇、酮和醛官能团)为特征。然后在反应混合物中加入亚硫酸钠溶液(120g，0.945mol)以进行Bertagnini反应，同时保持反应温度为55-60℃。由于混合物的pH逐渐转化为碱性，加入50％的乙酸直到pH达到中性。当pH稳定在7时，认为反应已经完成。分离有机相(含有醇类化合物PINOCARVEOL、MIRTENOL、马鞭烯醇)，水相用己烷逆流萃取2-3次。将水溶液碱化至pH14左右，然后用己烷萃取，得到含有羰基产物的馏分(MIRTENOL、马鞭烯酮)。将己烷萃取物用水洗涤2-3次，浓缩后得到高沸点的油残余物，其构成中有80％以上是马鞭烯酮。将参余物用甲醇溶解，把甲醇溶液冷却至-5℃至-1℃，并保持此温度，向其中加入硼氢化钠直到MIRTENOL不能再检出(用TLC控制)。加入少量的乙酸使还原停止，直到溶液为中性。将甲醇溶液浓缩至2/3体积，用水稀释和己烷萃取。真空蒸发己烷溶液，残余物在80℃/1.5mmHg蒸馏，得到马鞭烯酮(25g，产率16.6％)，[α]20 D＝-217°(c＝10，乙醇)。合成10-羟亚氨基-2-蒎烯-4-酮2(10-羟亚氨基马鞭烯酮)，(1S，5S)-4-(羟亚氨基)-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮
将网状形式的钠(6.9g，0.3mol)加入冰冷却的(5℃)的(-)-马鞭烯酮(4.51g，0.3mol)的无水乙醚溶液(180ml)，在惰性的氮气氛中立刻向反应混合物滴加异戊基亚硝酸酯(41g，0.35mol)的无水乙醚溶液(100ml)，反应完成后，再搅拌冷却4小时。在反应混合物中加水(150ml)，由醚相中分离出的水相用1M盐酸酸化至pH＝0，用醚萃取。合并的醚萃取液用硫酸镁干燥，真空蒸发，残余的黏稠油用乙醚/石油醚结晶。为了得到分析样品进行再结晶，得到白色固体，m.p.164-165℃。C10H13NO[179.21]计算值：C：67.02；H：7.31；N：7.82
               测定值：C：67.30；H：7.44；N：7.99IR(CHCl3)：cm-13450，3180，1720，1615NMR(CDCl3)：δ0.93(s，3H，CH3)
             1.44(s，3H，CH3)
             1.5-1.9(m，1H，CH)
             2.6-3.0(m，3H，CH+CH2)
             5.6(d，J＝1Hz，1H，CH＝)
             6.75(d，J＝1Hz，1H，CH＝N)
             11.3(broad s，1H，OH与D2O交换)。合成3-氨基-2-蒎烯-4-酮(3-氨基马鞭烯酮)3(1S，5S)-3-氨基-4，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮
在10-羟亚氨基马鞭烯酮2(71.68g，0.4mol)于4M氢氧化钠溶液(800ml)中，加入冷却的乙醚(300ml)和活化的锌粉(100g)，并剧烈搅拌，同时用冰和盐浴冷却。几分钟后，热量基本散发，继续搅拌和冷却20-25分钟。接着，通过滗析将水相和醚相首先与锌粉分离，再将它们各自分离，用乙醚萃取水相。合并所有的醚相，用水洗涤3次，然后用两种不同的方法处理以得到纯的产物(a)和高纯的产物(b)。
a)醚相用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到带有红色的液体，在低温下缓慢结晶(66.1g，产率84％)。
b)醚相用3M盐酸(140和70ml)萃取二次，弃去；酸性水相用冰浴冷却，用4M氢氧化钠(210ml)使其成为碱性，乙醚萃取。合并的醚相用硫酸镁干燥，在Florisil上色谱分离，最后用乙醚洗脱。
在真空蒸发溶液之后，加入7∶1的石油醚∶乙醚混合物，然后在低温下结晶。
M.p.45-46℃(I结晶1)；m.p..47-48℃(II和III结晶)
C10H15NO计算值.C：72.69；H：9.15；N：8.48
         测定值C：72.48；H：9.23；N：8.41
IR(CHCl3)cm-1：3430，3350，1665，1585，
1H-NMR(CDCl3)δ：0.97(s.，3H，CH3)，1.47(s.，3H，CH3)，1.88(s.，3H，CH3)，1.98-
2.88(m.，4H，CH2+2CH)，3.08-3.53(broad s.2H，NH2，加入D2O后消失)制备3-氨基马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐4a
在冰冷却的3-氨基马鞭烯酮3(24.73g，0.15mol)的甲醇溶液(20ml)中加入经过精细微粉化的5-磺基水杨酸(38.13g，0.15mol)的甲醇溶液(35ml)。冷却至+4℃，反应混合物间歇搅拌3小时；加入乙醚直至沉淀完全。过滤得到的固体，在空气中干燥，用二氯甲烷∶甲醇(3∶1)重结晶，m.p.209-210℃。C17H21NO7S Calc.C：53.25；H：5.52；N：3.65
       Found C：53.13；H：5.52；N：3.58IR(KBr)cm-1：3640-3300，3000-2500，2590，1675，1660-16401H-NMR[(CD3)2SO)          0.95(s.，3H，CH3)，1.45(s.，3H，CH3)，1.9-2.2(m.，1H，CH)，2.08(s.，3H，CH3)，6.8-7.10(m.，1H，H-5 phenyl)，7.7-7.95(m.，1H，H-6phenyl)，8.07-8.25(m.，1H，H-2 phenyl)10(broad s，5H，NH3 ++COOH+OH，加入D2O后消失)信号可能随浓度变化而变化。制备3-氨基马鞭烯酮L-(+)-酒石酸盐4b
在搅拌下，将3-氨基马鞭烯酮(8.26g，50mmol)于乙醚(75ml)/石油醚(75ml)中的溶液滴加到冰冷却的L-(+)-酒石酸(7.50g，50mmol)的甲醇溶液(35ml)中。搅拌和冷却1小时后，使反应混合物保持在-18℃过夜。过滤分离出的纯固体，用乙醚(12.2g，73％)洗涤，用甲醇∶乙醚∶石油醚(1∶1∶1)重结晶，m.p.129-131℃。
 C14H23NOK计算值.C：50.45；H：6.95；N：4.20
           实测值C：50.31；H：6.89；N：4.30
UV(H2O)，λmax：258nm(ε＝3500)
IR(KBr)cm-1：3500-3160，3000-2500，2540，1725，1675-1655
1H-NMR[(CD3)2SO)]δ：0.89(s.，3H，CH3)，1.43(s.，3H，CH3)，1.82(s.；3H，CH3)，
1.90-3.05(m.，4H.CH2+2CH)，4.32(s.，2H，CH-CH tartar.)，6.62(broad s，8H，
NH3+2OH+COOH+H2O，加入D2O后消失)。合成3-氨基马鞭烯酮-(1S)-(+)-10-莰佛磺酸盐4c
将(1S)-(+)-10-莰佛磺酸一水合物(2.5g，10mmol)的甲醇溶液(15ml)加入冰冷却的化合物3(1.65g，10mmol)的甲醇溶液(15ml)。得到的溶液于室温搅拌1小时。蒸发溶剂后，得到的固体残余物用二氯甲烷∶乙醚(1∶3)重结晶，m.p.150-152℃(70％)。
C20H31NO5S Calc.C：60.43；H：7.86；N：3.52
           Found C：60.29；H：7.79；N：3.54
IR(CHCl3)，cm-1：2700-2400，1735，1685，1655，1285，1170，1035
1H-NMR(CDCl3)δ0.80(s.，3H，CH3)，1.05(s.，6H，2CH3)，1.51(s.3H，CH3)，2.25(s.，
3H，CH3)，1.25-3.02和3.10-3.60(多种多重峰，13H，3CH+5CH2)7.43-8.3
(broad s，3H，NH3 +加入D2O后消失)。合成3-氨基马鞭烯酮的酰胺5的一般方法N-[(1S，5S)-4，6，6-三甲基-2-氧代双环[3.1.1]庚-3-烯-3-基]芳基甲酰胺
将适当的酰基氯化物于室温加入搅拌着的化合物3(1.65g，10mmol)的无水乙醚(20ml)和无水吡啶(3ml)的溶液。混合物搅拌3小时后，真空蒸发除去反应溶剂。得到的残余物用水(50ml)处理和用乙醚萃取。合并的醚相用2M盐酸(15ml)和1M碳酸氢钠(15ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空蒸发，残余物用适当的溶剂重结晶。实施例No.1-合成N-[(1S，5S)-4，6，6-三甲基-2-氧代双环[3.1.1]庚-3-烯-3-基]-2-乙酰氧基苯甲酰胺5[Ar＝2-(OCOCH3)C6H5]
在室温和搅拌下，将乙酰基水杨酸酰氯(1.99g，10mmol)加入化合物3(1.65g，10mmol)在无水乙醚(20ml)和无水吡啶(3ml)中的溶液。混合物于室温搅拌3小时后，真空蒸发除去反应溶剂。得到的残余物溶于水(50ml)，和用乙醚萃取。合并的醚相用2M盐酸(15ml)和1M碳酸氢钠(15ml)洗涤，硫酸镁干燥和真空蒸发，残余物用乙醚-石油醚(1∶2)重结晶，m.p.87-89℃(72％)。C19H21NO4计算值C：69.70；H：6.47；N：4.28
      实测值C：69.57；H：6.51；N：4.21IR(KBr)cm-1：3325，1760，16601H-NMR(CDCl3)δ1.08(s.，3H，CH3)，1.53(s.，3H，CH3)，2.03(s.，3H，CH3CO)，2.45(s.，3H，CH3)，1.66-3.20(多种多重峰ts，4H，2CH+CH2)7.06-7.75和7.80-8.25(m.，5H，C6H4+NH).
酰胺NH的信号是宽峰，在δ8.10左右，芳族质子的多重峰部分重叠，用CF3COOD氘化后消失。合成3-氨基马鞭烯酮的脲5的一般方法N-(烷基或芳基)-N’-[(1S，5S)-4，6，6-三甲基-2-氧代双环[3.1.1]庚-3-基]脲
在室温下将烷基或芳基异氰酸酯(10mmol)加入3(1.65g，10mmol)的无水苯(15ml)溶液。反应混合物在室温搅拌15分钟，然后在65℃加热3小时。在蒸发溶剂之后，由脲构成的残余物用适当的溶剂重结晶。实施例No.2-合成N-(苯基)-N’-[(1S，5S)-4，6，6-三甲基-2-氧代双环[3.1.1]庚-3-烯-3-基]脲6(R1＝C6H5)
在室温下，将苯基异氰酸酯(1.19g，10mmol)加入化合物3(1.65g，10mmol)的无水苯(15ml)溶液。反应混合物于室温搅拌15分钟，然后在65℃加热2小时。真空蒸发苯，得到黏稠的残余物，将其用乙醚-石油醚(3∶1)重结晶，m.p.134-135℃(65％)。
C17H20N2O2计算值C：71.81；H；7.09；N：9.85
          实测值C：71.87；H：7.10；N：9.87IR(CHCl3)cm-1：3360，1660，16351H-NMR(CDCl3)δ：1.07(s.，3H，CH3)，1.51(s.，3H，CH3)，2.08(s.，3H，CH3)，2.05-3.04(m.，4H，2CH+CH2)6.80-7.60(m.，6H，C6H5+＝C-NH-CO)7.80-8.15(s.broadened，1H，C6H4-NH)。
用D2O氘化的结果是两个脲NH信号消失。合成醚7a-d的一般方法
将碳酸氢钠(0.81g，10mmol)和烷基化试剂(Br-CH2-COOCH3，Cl-CH2-CO-CH3，Br-CH2-CN，Cl-CH2-CO-CH2-COOCH3，10mmol)加入化合物2(1.79g，10mmol)的非无水DMF(15ml)的溶液。在75-80℃加热得到的悬浮液3小时，用水(200ml)稀释，和用乙醚萃取。合并的醚洗用水洗涤5次，用硫酸镁干燥和减压蒸发。得到的残余物在Florisil上色谱分离(洗脱液为乙醚)，如果是液体进行鼓泡蒸馏，或者，如果是固体用适当的溶剂重结晶。实施例No.3-合成10-[[(乙氧羰基甲基)]氧代亚胺基]马鞭烯酮7a2-[[[(1S，5S)-6，6-二甲基-4-氧代双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基]亚氨基]氧代乙酸乙酯
将碳酸氢钠(0.85g，10mmol)和溴代乙酸乙酯(1.67g，10mmol)加入10-羟亚氨基马鞭烯酮2(1.79g，10mmol)的非无水DMF(15ml)溶液；在75-80℃加热得到的悬浮液3小时，用水(200ml)稀释，和用乙醚萃取。合并的醚洗用水洗涤5次，用硫酸镁干燥和减压蒸发。得到的残余物液体在Florisil上色谱分离(洗脱液为乙醚)，并经过鼓泡蒸馏(170-175℃/0.1mmHg)，(85％)。
C14H19NO4计算值C：63.38；H：7.22；N：5.28
         实测值C：63.22；H：7.30；N：5.40
IR(CHCl3)cm-1：1735，1715，1555，1270，10501H-NMR(CDCl3)δ：0.94(s，3H，CH3)，1.28(t.部分重叠，J＝7Hz，3H，CH3)，1.43(s，3H，CH3)，1.62-1.98(m，1H，CH)，2.58-3.02(m，3H，CH2+CH)，4.25(q.J＝7Hz，2H，CHO)，4.99(s，2H，CH2)，5.66(d，J＝2Hz，1H，CH＝)，6.62(d，J＝2Hz，1H，CH＝N)。合成20-[[[(1S，5S)-6，6-二甲基-4-氧代双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]甲基]亚氨基]氧代乙酸8
在搅拌下，将溶于乙醚(15ml)的7a(2.65g，10mmol)加入并冷却的KOH(0.56g，10mmol)甲醇(15ml)溶液。反应混合物于室温搅拌8小时，在减压蒸发溶剂后，残余物用盐水处理(50ml)。接着水相用乙醚洗涤二次，用2M HCl酸化至pH＝2，用乙醚萃取。合并的醚相用硫酸镁干燥，真空蒸发后得到的液体在Florisil上色谱分离(洗脱液为二氯甲烷∶乙醚＝1∶4)，用二氯甲烷/石油醚1∶4结晶，m.p.134-135℃(65％)。C12H15NO4计算值C：60.75；H：6.37；N：5.90
       实测值C：60.95；H：6.45；N：5.96IR(CHCl3)cm-1：3500-3100，1715，1615，1560，1240，10501H-NMR(CDCl3)δ：0.94(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3)，1.58-2.02(m，1H，CH)，2.55-3.05(m，3H，CH2+CH)，5.01(s，2H，CH2O)，5.67(s，1H，CH＝)，6.60(s，1H，CH＝N)，10.84(s，1H，COOH，与D2O交换)。合成二烯胺9a-e的一般方法(1S，5S)-2-环烷基(或二烷基)氨基-6，6-二甲基-4-亚甲基双环[3.1.1]庚-3-烯
将分子筛(2g)和(-)-马鞭烯酮(3.0g，20mmol)加入新蒸镏的纯净的叔胺(9ml)中，用冰浴冷却。在冰箱中保持低温10小时以后，用手间歇振荡，反应混合物用无水乙醚(50ml)稀释，快速过滤以除去分子筛。真空蒸发乙醚和过量的胺，液体残余物进行鼓泡蒸馏。得到的产物对热敏感(在蒸馏过程中可观察到有部分分解)，因此保存时要避免与光、湿气和氧接触。实施例No.4制备(-)-马鞭烯酮的吡咯烷基二烯胺9c(1S，5S)-6，6-二甲基-4-亚甲基-2-吡咯烷子基双环[3.1.1]庚-3-烯
在低温和搅拌下，将纯净的(-)-马鞭烯酮(3g，20mmo1)加入纯净的吡咯烷(9ml)，其中已经加入了分子筛(2g)。反应混合物保持+4℃(在冰箱中)10小时以后，用手间歇振荡。加入无水乙醚(50ml)，过滤和真空浓缩，用无水乙醚洗去分子筛。真空蒸发乙醚和过量的胺，将残余的红色黏稠液体进行鼓泡蒸馏(105-110℃/0.4mmHg)。得到黄色油(2.5g，产率61.5％)，在蒸馏期间该化合物有聚合的趋势，并且对氧、湿气和光敏感。C14H21N计算值  C：82.70；H：10.41；N：6.89
    测定值：C：82.50；H：10.56；N：6.57IR(CHCl3)：1585cm-1NMR(CDCl3)：δ0.94(s，3H，CH3)，1.38(s，3H，CH3)1.5-2.07(m，5H，2CH2pyrr+CH)，2.4-2.7(m，3H，CH2+CH)，2.97-3.30(m，4H，2CH2N)，4.2和4.3(qAB，J＝2Hz，2H.＝2CH2)，4.72(near s.1H，＝CH)。合成二烯胺甲酰胺10a-e的一般方法取代的N-(烷基或芳基)[[(1S，5S)-4-二烷基(或环烷基)氨基]-6，6-二甲基-4-亚甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-亚基]甲酰胺
将等摩尔的烯胺和烷基或芳基异氰酸酯(10mmol)于苯(20ml)中的溶液在室温搅拌1小时，然后加热至60℃1小时。蒸发溶剂后，将残余物溶解于二氯甲烷，得到的溶液用3M盐酸萃取(10ml×2)将酸性的水相与有机相分离，并用4M氢氧化钠碱化，用二氯甲烷萃取。在常规的处理之后，得到的有机相是固体残余物或黏稠的液体，液体可在适当的溶剂中重结晶。实施例No.3-合成2-[(1S，5S)-6，6-二甲基-4-吡咯烷子基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-亚基]乙酰苯胺10c(R＝C6H5)
将二烯胺9c(2.03g，10mmol)和苯基异氰酸酯(1.2g，10mmol)于苯(20ml)中的溶液在室温搅拌1小时，然后加热至60℃1小时。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷，有机相用3M盐酸萃取(10ml)后扔掉。将酸性相用4M氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取，干燥和真空蒸发，得到的黏稠的液体在二氯甲烷∶石油醚(1∶1)中结晶，得到黄色的固体(1.6g，产率50％)；m.p.202-204℃。C21H26N2O计算值  C：78.22；H：8.13；N：8.69
       测定值：C：78.10；H：8.05；N：8.50IR(CHCl3)：cm-13440，1640NMR(CDCl3)δ：0.92(s，3H，CH3)，1.42(s，3H，CH3)1.56-2.06(m，5H，2CH2pyrr+CH)3.06-3.46(m，4H，2 CH2N)，5.04(s，1H，CH)6.26(quasi s，1H，CH-CO)6.76-7.44和7.50-7.80(m，5H，C6H5)9.30(s，1H，NH与D2O交换)。合成10-(乙基草酰基)马鞭烯酮3-[(1S，5S)-6，6-二甲基-4-氧代双环[3.1.1]庚-2-烯-2-基]-2-氧代丙酸乙酯
将网状的钠(0.69g，30mmol)加入(-)-马鞭烯酮(4.51g，30mmol)和草酸二乙酯(4.38g，30mmol)于无水乙醚(80ml)中的溶液。得到的反应混合物于室温搅拌5小时，向其中加入石油醚(20ml)和水(30ml)。把水相(碱性)与有机相分离，用1M盐酸酸化和用乙醚萃取。合并的醚相用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到红色的黏稠液体(4g)(1)，在乙醚-石油醚(1∶2)结晶可由此分离出黄色的结晶产物(2)(2.5g，产率33％)，m.p.101℃。C14H18O4计算值：C：67.18；H：7.25；
    测定值：C：67.24；H：7.43；IR(CHCl3)：3450，1700，1660，1645，1610cm-1NMR(CDCl3)δ：0.88(s，3H，CH3)1.38(t，J＝7Hz，3H，CH3CH2)1.50(s，3H，CH3)1.9-2.3(m，1H、CH)2.6-3.1和3.7-4.0(2m，3H，CH+CH2)4.38(q，J＝7Hz 2H，CH2CH3)，6.10(s，1H、＝CH)6.70和6.90(2 near s，1H，CH)，8.0-8.7(broad s，1H，OH与D2O交换)。
(1)70∶30顺反异构体混合物(比例由1H-NMR得到)，在烯酮形式时，相对于酯基的位置酮羰基在α位。
(2)该物质是一种异构体，可能是反式异构体。合成(1S，5S)-4-(2-芳基或2-杂芳基)乙烯基-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮12
将(-)-马鞭烯酮(1.5g，10mmol)和适当的芳基或杂芳基醛(10mmol)加入搅拌着的氢氧化钠(0.4g，10mmol)的无水乙醇(35ml)溶液，反应混合物搅拌过夜，真空蒸发溶剂。残余物用水(80ml)处理，用乙醚(或二氯甲烷)萃取。有机相用硫酸镁干燥，真空蒸发，将得到的黏稠液体或固体纯化，各自采用高真空下的鼓泡蒸馏或在适当的溶剂中结晶。实施例No.6-合成(1S，5S)-4-[(亚苄基)甲基]-6，6-二甲基双环[3.1.1]庚-3-烯-2-酮12(Ar＝C6H5)
将(-)-马鞭烯酮(1.5g，10mmol)和苯甲醛(1.06g，10mmol)加入搅拌着的氢氧化钠(0.4g，10mmol)的无水乙醇(35ml)溶液，反应混合物搅拌过夜，真空蒸发溶剂。残余物用水(50ml)处理和用乙醚萃取。醚相用硫酸镁干燥，真空蒸发，得到的黄色黏稠液体在180-185℃/0.8mmHg进行鼓泡蒸馏(产率75％)。C17H18O计算值  C：85.67；H：7.61；
     测定值：C：85.57；H：7.53；IR(CHCl3)cm-1：1655，16121H-NMR(CDCl3)δ：1.03(s，3H，CH3)，1.59(s，3H，CH3)，1.93-2.28和2.52-3.32(m，4CH，CH2+2CH)，5.95(near s，1H，H-3，CH＝)，7.08(s，2H，CH＝CH-C6H5)，7.20-7.70(m，5H2C6H5)。
实施例No.7(比较试验)
按照文献(C.A.WINTER等人，Carrageenin induced edema in handpaw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544，1962；CURVOISIER等人，Action ofchlorpromazine on the edema produced by dextran in rats，Arch.Inter.Pharmacodynamie，102，33-54，1955；B.B.NEWBOULD，Chemotherapy of arthritis induced in rats by microbacterialadjuvant，Brit.J.Pharmacol.，21，127-135，1963；J.V.HURLEY等人，Reagin-like antibodies in animals immune to helminthparasite，Nature(London)，204，91，1964；ROTHKOPF等人，Arzneimittel forschung，26，225-235，1976；C.A.WINTER等人，Antitussive compounds：testing  methods and results，J.Pharmacol.Exp.Ther.，112，99，1954；G.OSTERLOH，Arzneimittelforschung，16，901，1966)所描述的方法，将3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐的抗炎活性与(-)-马鞭烯酮进行比较，结果在下文纲要式的列出。1.交叉菜胶诱导的大鼠水肿(PER OS)参数：体积抑制百分数；用药后20分钟的最大作用：(-)-马鞭烯酮(200mg/kg)＝63％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(200mg/kg)＝78％2.经腹膜内给药时交叉菜胶诱导的大鼠水肿参数：体积抑制百分数；用药后20分钟的最大作用：(-)-马鞭烯酮(120mg/kg)＝48％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(120mg/kg)＝67％3.经腹膜内给药时大鼠的佐剂关节炎参数：下肢体(lower limbs)体积增加的抑制百分数；第28天：(-)-马鞭烯酮(60mg/kg)＝39％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(60mg/kg)＝64％4.经腹膜内给药时松节油诱导的大鼠胸膜炎参数：渗出物和白细胞迁移的体积抑制百分数：(-)-马鞭烯酮(60mg/kg)＝49％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(60mg/kg)＝68％5.交叉菜胶诱导的大鼠胸膜(PER OS)参数：渗出物体积抑制百分数：(-)-马鞭烯酮(180mg/kg)＝46％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(180mg/kg)＝72％6.经腹膜给药时交叉菜胶诱导的大鼠胸膜炎参数：渗出物体积抑制百分数：(-)-马鞭烯酮(25mg/kg)＝48％3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(25mg/kg)＝64％7.经腹膜内给药时丙烯醛诱导的豚鼠气溶胶参数：上、中、下呼吸道的炎症：评分(双盲)：(-)-马鞭烯酮(30mg/kg)＝243-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(30mg/kg)＝188.对大鼠胃活性的副作用(PER OS)参数：按照Osterloh对胃作用的副作用进行评价：(-)-马鞭烯酮(360mg/kg)＝23-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐(360mg/kg)＝0.85结论
下面的结论可由上述试验看出：根据所用方法不同(实施例1-7)，3-氨基-(1)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐比(-)-马鞭烯酮的抗炎活性高23％至64％，并且对胃活性的副作用确实比较低(实施例8)。N.B.需要强调指出的是，实施例1-6给出的是体积抑制百分数；但实施例7和8给出的是治疗后炎症和对胃的副作用的遗留状态。

Claims (17)

1、下式I化合物：其中当X＝O时Z＝H，＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR；Y＝H，NH2，NH3 +X1 -，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR，NHCONHAr；
X1 -＝药学上可接受的阴离子；Ar＝芳基或杂芳基，优选苯基、4-氯苯基、-2-呋喃基、2-噻吩基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2COCH3，CH2CN，CH2COCH2COOEt，CH2C6H5；以及当X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基时；Y＝H；Z＝H，CONHAr，CONHR；Ar＝芳基，优选苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基；
2、按照权利要求1的化合物，其中的化合物具有下式结构：
Figure A0080631900022
其中当Y＝H时，Z＝CHAr，＝C(OH)COOEt，＝NOR；或者，当Z＝H时，Y＝NH2，NH3 +X1 -，NHCOAr，NHCOR，NHCONHR；以及其中：
X1 -＝5-磺基水杨酸根、酒石酸根、10-莰佛磺酸根；Ar＝苯基、4-氯苯基、-2-呋喃基、2-噻吩基、2-羟基苯基、2-乙酰氧基苯基；R＝H、C1-C4烷基、C4-C6环烷基、CH2COOH、CH2COOEt、CH2COCH3，CH2CN，CH2COCH2COOEt，CH2C6H5。
3、按照权利要求1的化合物，其中的化合物具有下式结构：
Figure A0080631900031
其中X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基；Z＝H，CONHAr，-CONHR；Ar＝苯基；R＝H、甲基、环己基。
4、下式化合物：其中X1 -是药学上可接受的阴离子。
5、按照权利要求4的化合物，其中的药学上可接受的阴离子选自5-磺基水杨酸根、酒石酸根、10-莰佛磺酸根。
6、3-氨基-(-)-马鞭烯酮-5-磺基水杨酸盐。
7、药物组合物，其中至少含有一种权利要求1-6的化合物作为活性成分，同时含有常用的赋形剂和/或辅剂。
8、权利要求1-6化合物用于制备具有抗炎和/或粘膜调节活性的药物组合物的应用。
9、下式化合物：
Figure A0080631900041
10、下式化合物：
11、下式化合物：
Figure A0080631900043
其中X＝二甲基氨基、二乙基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代基。
12、权利要求9-11的化合物作为制备权利要求1化合物的中间体的应用。
13、(-)-马鞭烯酮作为制备权利要求1化合物的中间体的应用。
14、制备权利要求4化合物的方法，该方法包括：
a)硝化(-)-马鞭烯酮4-位上的甲基，得到10-羟亚氨基马鞭烯酮；
b)将10-羟亚氨基马鞭烯酮还原得到3-氨基马鞭烯酮；
c)用药学上可接受的有机酸处理3-氨基马鞭烯酮
15、按照权利要求14的方法，其特征在于药学上可接受的有机酸选自5-磺基水杨酸、L-(+)-酒石酸和(1S)-(+)-10-莰佛磺酸。
16、按照权利要求14的方法，其特征在于(-)-马鞭烯酮4-位上甲基的硝化是在金属钠存在下，用亚硝酸异戊基酯进行的。
17、按照权利要求14的方法，其特征在于10-羟亚氨基马鞭烯酮的还原是在氢氧化钠存在下，用锌进行还原。
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