ES2214270T3 - Derivados de (-)-verbenona. - Google Patents

Derivados de (-)-verbenona.

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ES2214270T3 ES00926915T ES00926915T ES2214270T3 ES 2214270 T3 ES2214270 T3 ES 2214270T3 ES 00926915 T ES00926915 T ES 00926915T ES 00926915 T ES00926915 T ES 00926915T ES 2214270 T3 ES2214270 T3 ES 2214270T3
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ether
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Abstract

Un compuesto que presenta la fórmula en la que: cuando X = 0, Z = H, =CHAr, =C(OH)COOEt, =NOR; Y = H, NH2, NH3+X1-, NHCOAr, NHCOR, NHCONHR, NHCONHAr; X1- = anión farmacéuticamente aceptable; Ar = arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2- hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo; R = H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C4-C6, CH2COOH, CH2COOEt, CH2COCH3, CH2CN, CH2COCH2COOEt, CH2C6H5; con la condición de que cuando X = 0 e Y = H, Z sea distinto a H; y, cuando X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o morfolino; Y = H; Z = H, CONHAr, CONHR; Ar = arilo, preferiblemente fenilo; R = H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C4-C6, con la condición de que cuando Z = H, X sea distinto a pirrolidino.

Description

Derivados de (-)-verbenona.
La presente invención se refiere a derivados nuevos de (1S,5S)-4,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona), el cual se conoce más comúnmente como (-)-verbenona.
La oxidación de \alpha- y \beta-pineno lleva a mezclas complejas de compuestos monoterpenoides, los cuales se caracterizan predominantemente por funciones alcohol y carbonilo; estas mezclas se han usado durante algún tiempo, por ejemplo en Italia (OZOPULMIN®), Francia (OZOTHINE®) y Alemania (OZOTHIN®), en la terapia de trastornos respiratorios, debido a sus reconocidas propiedades balsámicas, bronquiosecretolíticas y antisépticas.
Entre los derivados de monoterpeno anteriormente mencionados de la (-)-verbenona del tipo carbonilo, es de particular interés un derivado de cetona que presenta una estructura de \alpha-pinano cuya fórmula estructural se da a continuación
1
La (-)-verbenona se caracteriza por su tropismo pulmonar particular, su acción anti-inflamatoria sobre el tracto respiratorio y por su buena capacidad mucorreguladora.
Se ha investigado la actividad anti-inflamatoria sobre el aparato respiratorio en una serie de ensayos farmacológicos experimentales clásicos: edema inducido por carragenano y dextrano, artritis adyuvante (en rata), anafilaxis cutánea pasiva (en conejo), pleuresía inducida por turpentina y carragenina (en rata) y aerosol inducido por acroleína (en cobaya).
La (-)-verbenona es una sustancia aceitosa que presenta un olor característico y un punto de ebullición de
227-228ºC, d = 0,975, n_{D}^{20} = 1,497 y un poder rotatorio específico que varía según los respectivos suministradores (catálogo ACROS, pureza del 94%: -193º, c=10, etanol; catálogo FLUKA, pureza \geq 99%; 180 \pm 2º, c=10, etanol).
Sin embargo, la naturaleza aceitosa, la inestabilidad en el tiempo y la insolubilidad en agua de la (-)-verbenona hacen difícil administrarla en formas de dosificación solubles en agua. Por lo tanto, el objeto de la presente invención es sintetizar derivados de (-)-verbenona que estén en una forma sólida, soluble en agua o que se puedan transformar fácilmente en algún caso en compuestos solubles en agua, a la vez que mantienen y en lo posible aumenten las características anti-inflamatorias respecto al tracto respiratorio lo cual es típico de la (-)-verbenona.
Se han encontrado ahora nuevos derivados farmacológicamente activos de la (-)-verbenona que presentan la fórmula general I dada a continuación y forman la materia objeto de la presente invención
2
en la que: cuando X = 0,
Z = H, =CHAr, =C(OH)COOEt, =NOR;
Y = H, NH_{2}, NH_{3}^{+}X_{1}^{-}, NHCOAr, NHCOR, NHCONHR, NHCONHAr;
X_{1}^{-} = anión farmacéuticamente aceptable;
Ar = arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, CH_{2}COOH, CH_{2}COOEt, CH_{2}COCH_{3}, CH_{2}CN, CH_{2}COCH_{2}COOEt, CH_{2}C_{6}H_{5};
con la condición de que cuando X = 0 e Y = H, Z sea distinto a H;
y, cuando X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o morfolino;
Y = H;
Z = H, CONHAr, CONHR;
Ar = arilo, preferiblemente fenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
con la condición de que cuando Z = H, X sea distinto a pirrolidino.
La línea a trazos dada en la fórmula general I se pretende que indique dos estructuras distintas resultantes del posicionamiento diferente de los dos enlaces dobles conjugados de la (-)-verbenona, tal como se muestra más claramente mediante las fórmulas generales II y III dadas a continuación
3
en la que:
cuando Y = H, preferiblemente Z = =CHAr, =C(OH)COOEt, =NOR (es decir, el grupo Z y el C-10 están unidos por un enlace doble); o, de forma alternativa,
cuando Z = H, preferiblemente Y = NH_{2}, NH_{3}^{+}X_{1}^{-}, NHCOAr, NHCOR, MNCONHR;
y en la que:
X_{1}^{-} = 5-sulfosalicilato, tartrato, 10-camfosulfonato;
Ar = fenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, CH_{2}COOH, CH_{3}COOEt, CH_{2}COCH_{3}, CH_{2}CN, CH_{2}COCH_{2}COOEt, CH_{2}C_{6}H_{5};
4
en la que:
X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o morfolino;
Z = H, CONHAr, CONHR;
Ar = fenilo;
R = H, metilo, ciclohexilo.
La estructura II conserva el sistema carbonilo insaturado en \alpha-\beta típico de la verbenona, mientras que la estructura III se encuentra estructuralmente relacionada con la forma dienólica no aislable de la verbenona A
5
la cual puede, no obstante, constituir el intermedio reactivo en algunas reacciones descritas en el presente documento.
Como se apreciará a partir de los ejemplos acompañantes, los derivados nuevos de la (-)-verbenona de acuerdo con la presente invención son casi todos sólidos y estables a temperatura ambiente y por tanto se pueden usar fácilmente para la preparación de composiciones farmacéuticas que sean fáciles de usar, conservar y administrar; algunas de ellas también presentan una actividad anti-inflamatoria que es comparable con, o sino superior a la de la (-)-verbenona.
La presente invención se refiere por tanto en segundo lugar a composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de los derivados nuevos de acuerdo con la presente invención como ingrediente activo junto con excipientes y/o coadyuvantes conocidos en la técnica; estas formulaciones se administran preferiblemente de forma oral, parenteral y tópica. Entre los derivados de la (-)-verbenona nuevos de fórmula I, aquellos de mayor interés se representan mediante la fórmula IV, dada a continuación,
6
en la que X^{-}_{1} representa, como se describió anteriormente, un anión farmacéuticamente aceptable y, preferiblemente, 5-sulfosalicilato, tartrato, 10-camfosulfonato. Estos derivados, además de ser completamente solubles en agua, presentan una actividad farmacológica que es sorprendentemente mayor que la de la (-)-verbenona; estos constituyen por tanto el aspecto de la presente invención de mayor interés.
Los derivados nuevos de acuerdo con la presente invención se sintetizan fácilmente a partir de la (-)-verbenona la cual, se puede preparar fácilmente a partir de (-)-alpha-pineno; en particular, se ha observado que los mejores resultados farmacológicos se obtienen mediante el uso como material de partida de (-)-verbenona que presente un alto grado de pureza óptica, preferiblemente de al menos -180º, incluso más preferiblemente de al menos -193º; la (-)-verbenona más preferida presenta una pureza óptica de -217º (c=10, etanol).
Los procedimientos de síntesis en cuestión, además de describirse individualmente en los ejemplos, se resumen también en el esquema 1 acompañante. Como se apreciará la mayoría de los derivados nuevos de acuerdo con la presente invención se pueden preparar por medio de intermedios nuevos de fórmulas V, VI y VII, dadas a continuación, a las cuales se refiere también por tanto la invención.
7
(en la que X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino y morfolino). Debido a que la (-)-verbenona constituye un intermedio clave en la síntesis de derivados nuevos de fórmula I, la presente invención se refiere también a su uso como un intermedio en la preparación de los mismos. La presente invención se refiere también a los procedimientos para la preparación de los compuestos en cuestión.
Estos y otros aspectos de la presente invención se mostrarán más claramente mediante los siguientes ejemplos, a los cuales se hace referencia puramente como ilustraciones no limitativas de la misma.
Ejemplos
1) Se sintetiza, partiendo de (-)-verbenona obtenida mediante oxidación en el alilo del (-)-pineno, 10-hidroxiimino-2-pinen-4-ona 2 mediante nitrosación con nitrito de isoamilo y sodio metálico en éter dietílico anhidro a -5ºC y en atmósfera de nitrógeno. Se hace reaccionar el compuesto 2:
a)
con hidróxido de sodio y polvo de cinc en un sistema bifásico agua-éter para dar 3-amino-2-pinen-4-ona 3 a partir del cual se obtuvieron las sales 4 a-e (5-sulfosalicilato, tartrato, camfosulfonato), las amidas 5 (con cloruros de acilo, alifáticos, aromáticos y heteroaromáticos en éter dietílico anhidro en presencia de piridina) y las ureas 6 (con isocianatos de alquilo e isocianatos de arilo en benceno anhidro).
b)
con compuestos con halógeno reactivo (bromoacetato de etilo, cloroacetona, bromoacetonitrilo, etil-4-cloroacetoacetato) en DMF en presencia de bicarbonato de sodio a 75º, para dar los éteres 7 a-d.
Se obtiene el ácido 8 mediante hidrólisis alcalina del compuesto 7a.
2) También se preparan partiendo de la (-)-verbenona:
a)
dienaminas 9 a-e con un exceso de dimetilamina, dietilamina, pirrolidina, piperidina o morfolina en presencia de tamices moleculares, en ausencia de disolventes y a baja temperatura. Se obtuvieron las correspondientes carboxamidas 10 a-e a partir de los compuestos 9 a-e con isocianatos de alquilo e isocianatos de arilo en benceno anhidro y a temperatura elevada.
b)
éster \alpha-cetólico 11 (mezcla 70:30 de los isómeros geométricos cis-trans, estando presente el grupo cetona en la posición \alpha en forma enólica) con oxalato de dietilo en éter dietílico anhidro en presencia de sodio metálico.
c)
derivados 12 de tipo bencilideno mediante reacción con aldehídos aromáticos y heteroaromáticos, en etanol absoluto en presencia de hidróxido de sodio.
Equipo
Se determinan los puntos de fusión empleando un equipo Fisher-Johns. Se registran los espectros IR empleando un espectrofotómetro Perkin-Elmer 398, de RMN ^{1}H con un Perkin-Elmer R-600 (60 MHz) usando tetrametilsilano como el patrón interno. Valores de \delta en Hz.
Preparación de (-)-Verbenona 1 (1S,5S)-4,6,6-Trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona
Se oxida (-)-\alpha-pineno (136,2 g, 1 mol) mediante burbujeo en O_{2} en presencia de estearato de cobalto (0,5 g), el cual se añade en porciones, manteniendo la temperatura a aproximadamente 50-55ºC durante al menos 50 - 60 horas. Cuando se completa la reacción el índice de peróxido era de aproximadamente 27 - 29%. Tras enfriar hasta temperatura ambiente se descompone el exceso de peróxidos mediante adición a la mezcla de reacción de una cantidad igual de una solución acuosa caliente (aprox. 50ºC) de sulfato ferroso al 5% y ácido sulfúrico al 1%; el índice de peróxido era de aproximadamente 0 en aproximadamente 2 horas. Se separa luego la fase orgánica y se lava 2-3 veces con agua hasta que se obtiene un pH de 5-6. Se elimina el (-)-\alpha-pineno no reaccionado mediante destilación en columna a una temperatura de aproximadamente 100ºC y a una presión de 20-25 mmHg (2,6 x 10^{-2} - 3,3 x 10^{-2} bar). El residuo de destilación estaba constituido por una mezcla de terpenos que se caracterizaba por funciones oxigenadas (funciones alcohol, cetona y aldehído). Se lleva a cabo luego una reacción de Bertagnini mediante la adición a la mezcla de reacción de una solución que contiene sulfito de sodio (120 g, 0,954 mol), mientras se mantiene la temperatura a
55-60ºC. Debido a que el pH de la mezcla se desplaza de forma gradual a valores básicos, se añade una solución de ácido acético al 50% hasta que el pH sea neutro. Cuando el pH permanecía estable a aproximadamente 7, la reacción podría considerarse como completa. Se separa la fase orgánica (que contiene los alcoholes PINOCARVEOL, MIRTENOL, VERBENOL) y se contra-extrae la fase acuosa 2-3 veces con hexano. Se alcaliniza la solución acuosa hasta un pH aprox. 14 y luego se extrae con hexano, obteniendo así la fracción que contiene productos de carbonilo (MIRTENAL Y VERBENONA). El extracto de hexano, lavado 2-3 veces con agua, se concentra para obtener un residuo aceitoso altamente volátil constituido por más del 80% de VERBENONA. Se disuelve el residuo con metanol; se enfría la solución de metanol hasta -5 a -1ºC y; mientras se mantiene esta temperatura se añade borhidruro de sodio hasta que el MIRTENAL fuese indetectable (controlando mediante TLC, cromatografía en capa fina). La reducción se detuvo entonces mediante la adición de una pequeña cantidad de ácido acético, hasta que la solución fuese neutra. Se concentra la solución de metanol hasta 2/3 del volumen, se diluye luego con agua y se extrae con hexano. Se evapora la solución de hexano a vacío y se destila el residuo a 80ºC/1,5 mmHg (1,9 x 10^{-3} bar) para dar VERBENONA (25 g, rendimiento del 16,6%) con [\alpha]^{20}_{D} = -217º (c=10 en etanol).
Síntesis de 10-hidroxiimino-2-pinen-4-ona 2 (10-Hidroxiiminoverbenona), (1S,5S)-4-(hidroxiimino)metil-6,6-dimetilbiciclo-[3.1.1]hept-3-en-2-ona
Se añade sodio en forma de viruta (6,9 g, 0,3 mol) a una solución enfriada con hielo (5ºC) de (-)-verbenona (4,51 g, 0,3 mol) en éter anhidro (180 ml). Se añade inmediatamente gota a gota en atmósfera de nitrógeno inerte a la mezcla de reacción una solución de nitrito de isoamilo (41 g, 0,35 mol) en éter anhidro (100 ml). Cuando finaliza la adición se mantienen la agitación y el enfriamiento durante 4 horas. Tras la introducción de agua (150 ml) a la mezcla de reacción se acidifica con HCl 1M hasta pH = 0 la fase acuosa separada de la fase éter y se extrae con éter. Se secan los extractos de éter reunidos sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío: el aceite viscoso residual se cristaliza a partir de éter / éter de petróleo. Con el fin de obtener una muestra para análisis se lleva a cabo la consiguiente cristalización del sólido blanco, punto de fusión 164-165ºC.
C_{10}H_{13}NO [179,21] Calc.: C: 67,02; H: 7,31; N, 7,82
Encontrado: C: 67,30; H: 7,44; N: 7,99
IR (CHCl_{3}): cm^{-1} 3450, 3180, 1720, 1615
RMN (CDCl_{3}): \delta 0,93 (s, 3H, CH_{3}) 1,44 (s, 3H, CH_{3}) 1,5-1,9 (m, 1H, CH) 2,6-3,0 (m, 3H, CH + CH_{2}) 5,6 (d,
J = 1 Hz, 1H, CH=) 6,75 (d, J = 1 Hz, 1H, CH=N) 11,3 (s ancho, 1H, OH intercambiado con D_{2}O)
Síntesis de 3-amino-2-pinen-4-ona (3-aminoverbenona) 3 (1S,5S)-3-amino-4,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona
Se añaden éter dietílico frío (300 ml) y cinc activado en forma de polvo (100 g), con agitación vigorosa, a una solución de 10-hidroxiiminoverbenona 2 (71,68 g, 0,4 mol) en hidróxido de sodio 4M (800 ml), la cual se enfrió con un baño de hielo y sal. Después de unos minutos hay un desprendimiento sustancial de calor; se mantiene la agitación y la refrigeración durante 20-25 minutos. A continuación, se separan en primer lugar la fase acuosa y la fase éter del cinc mediante decantación y luego una fase de otra, extrayendo la fase acuosa de nuevo con éter. Se reúnen todas las fases de éter, se lavan con agua tres veces y luego se somete a dos procedimientos alternativos con el fin de obtener un producto puro (a) o un producto altamente purificado (b).
a) Se secan las fases de éter sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío para dar un líquido rojizo que cristaliza lentamente a baja temperatura (66,1 g, 84%).
b) Se extraen las fases de éter dos veces con HCl 3M (140 y 70 ml) y luego se retiran; se alcalinizan las fases acuosas ácidas enfriadas con un baño de hielo con NaOH 4M (210 ml) y se extrae con éter. Se someten las fases de éter reunidas secadas sobre MgSO_{4}, a cromatografía sobre Florisil, eluyendo finalmente de nuevo con éter dietílico.
Tras la evaporación del disolvente a vacío se añade una mezcla de éter de petróleo : éter 7:1 y luego se cristaliza a baja temperatura.
Punto de fusión 45-46ºC (cristalización I); punto de fusión 47-48ºC (cristalización II y III)
C_{10}H_{13}NO Calc. C: 72,69; H: 9,15; N: 8,48
Encontrado: C: 72,48; H: 9,23; N: 8,41
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 3430, 3350, 1665, 1585.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 0,97 (s, 3H, CH_{3}), 1,47 (s, 3H, CH_{3}), 1,88 (s, 3H, CH_{3}), 1,98 - 2,88 (m, 4H, CH_{2} + 2 CH), 3,08 - 3,53 (s ancho, 2H, NH_{2}, desaparece como consecuencia de la adición de D_{2}O).
Preparación de 3-aminoverbenona-5-sulfosalicilato 4a
Se añade a una enfriada de 3-aminoverbenona 3 (24,73 g, 0,15 mol) en metanol (20 ml) una solución igualmente enfriada de ácido 5-sulfosalicílico finamente pulverizado (38,13 g, 0,15 mol) en metanol (35 ml). Después de enfriar la mezcla de reacción hasta +4ºC y agitar ocasionalmente durante 3 horas; se añade éter dietílico hasta que se completa la precipitación. Se filtra el sólido (47,7 g, 83%) obtenido se seca al aire y se recristaliza a partir de diclorometano : metanol (3:1). Punto de fusión: 209-210ºC.
C_{17}H_{21}NO_{7}S Calc. C: 53,25; H: 5,52; N: 3,65
Encontrado: C: 53,13; H: 5,52; N: 3,58
IR (KBr) cm^{-1}: 3640-3300, 3000-2500, 2590, 1675, 1660-1640
RMN ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] 0,95 (s, 3H, CH_{3}), 1,45 (s, 3H, CH_{3}), 1,9 - 2,2 (m, 1H, CH), 2,08 (s, 3H, CH_{3}), 6,8 - 7,10 (m, 1H, H-5 fenilo), 7,7 - 7,95 (m, 1H, H-6 fenilo), 8,07 - 8,25 (m, 1H, H-2 fenilo) 10 (s ancho, 5H, NH_{3}^{*} + COOH + OH, desaparece con D_{2}O).
* La posición de la señal podría variar en función de la concentración.
Preparación de monohidrato de L-(+)-tartrato de 3-aminoverbenona 4b
Se añade una solución de 3-aminoverbenona (8,26 g, 50 mmol) en éter dietílico (75 ml)/éter de petróleo (75 ml) gota a gota con agitación a una solución enfriada con hielo de ácido L-(+)-tartárico (7,50 g, 50 mmol) en metanol (35 ml). Después de agitar y enfriar durante una hora se mantiene la mezcla de reacción a -18ºC durante la noche. Se filtra el sólido puro separado, se lava con éter (12,2 g, 73%) y se recristaliza a partir de metanol : éter : éter de petróleo (1:1:1). Punto de fusión 129 - 131ºC.
C_{14}H_{23}NO_{8} Calc. C: 50,45; H: 6,95; N: 4,20
Encontrado C: 50,31; H, 6,89; N: 4,30
UV (H_{2}O), \lambda_{max}: 258 nm (\varepsilon = 3500).
IR (KBr) cm^{-1}: 3500-3160, 3000-2500, 2540, 1725, 1675-1655.
RMN ^{1}H [(CD_{3})_{2}SO] \delta : 0,89 (s, 3H, CH_{3}), 1,43 (s, 3H, CH_{3}), 1,82 (s, 3H, CH_{3}), 1,90 – 3,05 (m, 4H, CH_{2} + 2CH), 4,32 (s, 2H, CH-CH tartar.), 6,62 (s ancho, 8H, NH_{3} + 2OH + COOH + H_{2}O, desaparecido con D_{2}O).
Síntesis de 3-aminoverbenona-(1S)-(+)-10-camfosulfonato 4c
Se añade una solución de ácido (1S)-(+)-10-camfosulfónico monohidratado (2,5 g, 10 mmol) en metanol (15 ml) a una solución enfriada con hielo de compuesto 3 (1,65 g, 10 mmol) en metanol (15 ml). Se agita la solución resultante durante una hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente el residuo sólido se recristaliza a partir de cloruro de metileno : éter 1:3. Punto de fusión 150-152ºC (70%).
C_{20}H_{31}NO_{5}S Calc. C: 60,43; H: 7,86; N: 3,52
Encontrado C: 60,29; H: 7,79; N: 3,54
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 2700-2400, 1735, 1685, 1655, 1285, 1170, 1035.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 0,80 (s, 3H, CH_{3}), 1,05 (s, 6H, 2CH_{3}), 1,51 (s, 3H, CH_{2}), 2,25 (s, 3H, CH_{3}), 1,25 - 3,02 y 3,10 - 3,60 (varios multipletes, 13H, 3CH + 5CH_{2}), 7,43 - 8,3 (s ancho, 3H, NH_{3}^{+} desaparecido con D_{2}O).
Procedimiento general para la síntesis de las amidas 5 de 3-aminoverbenona N-[(1S,5S)-4,6,6-trimetil-2-oxobiciclo[3.1.1]hept-3-en-3-il]arilcarboxamidas
Se añade un cloruro de acilo adecuado a temperatura ambiente a una solución agitada de compuesto 3 (1,65 g, 10 mmol) en éter anhidro (20 ml) y piridina anhidra (3 ml). Después de agitar la mezcla durante 3 horas se evapora el disolvente de reacción a vacío. Se trata el residuo resultante con agua (50 ml) y se extrae con éter. Se lavan las fases de éter reunidas con HCl 2M (15 ml) y NaHCO_{3} 1M (15 ml), se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora a vacío; se recristaliza el residuo a partir de un disolvente adecuado.
Ejemplo nº 1 Síntesis de N-[(1S,5S)-4,6,6-trimetil-2-oxobiciclo-2-[3.1.1]-hept-3-en-3-il]-2-acetoxibenzamida 5 [Ar = 2-(OCOCH_{2})C_{5}H_{6}]
Se añade cloruro del ácido acetilsalicílico (1,99 g, 10 mmol) a temperatura ambiente, con agitación, a una solución del compuesto 3 (1,65 g, 10 mmol) en éter anhidro (20 ml) y piridina anhidra (3 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y se evapora el disolvente de reacción a vacío. Se recoge el residuo con agua (50 ml) y se extrae con éter. Se lavan las fases de éter reunidas con HCl 2M (15 ml) y NaHCO_{3} 1M (15 ml), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío; se recristaliza el residuo a partir de éter - éter de petróleo (1:2). Punto de fusión 87-89ºC (72%).
C_{19}H_{21}NO_{4} Calc. C: 69,70; H: 6,47; N: 4,28
Encontrado C: 69,57; H, 6,51; N: 4,21
IR (KBr) cm^{-1}: 3325, 1760, 1660.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 1,08 (s, 3H, CH_{3}), 1,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,03 (s, 3H, CH_{3}CO), 2,45 (s, 3H, CH_{3}), 1,66 - 3,20 (varios multipletes, 4H, 2CH + CH_{2}), 7,06 - 7,75 y 7,80 - 8,25 (m, 5H, C_{6}H_{4} + NH).
La señal NH de la amida se mostró en un singulete ancho a aproximadamente \delta 8,10. superpuesta parcialmente sobre el multiplete de los protones aromáticos, y desapareció como consecuencia de la deuteración con CF_{3}COOD.
Procedimiento general para la síntesis de las ureas 6 de 3-aminoverbenona N-(alquil o aril)-N'-[(1S,5S)-4,6,6-trimetil-2-oxobiciclo[3.1.1]hept-3-il]ureas
Se añade isocianato de alquilo o arilo (10 mmol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto 3 (1,65 g, 10 mmol) en benceno anhidro (15 ml). Se mantiene en agitación la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se calienta hasta 65ºC durante dos horas. Después de la evaporación del disolvente se recristaliza el residuo constituido por las ureas a partir de un disolvente adecuado.
Ejemplo nº 2 Síntesis de N-(fenil)-N'-[(1S,5S)-4,6,6-trimetil-2-oxobiciclo-[3.1.1]hept-3-en-3-il]urea 6 (R_{1}= -C_{6}H_{5})
Se añade isocianato de fenilo (1,19 g, 10 mmol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto 3 (1,65 g, 10 mmol) en benceno anhidro (15 ml). Se mantiene la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y se calienta luego hasta 65ºC durante dos horas. Se obtiene mediante evaporación del benceno a vacío un residuo viscoso, el cual se cristaliza a partir de éter - éter de petróleo (3:1). Punto de fusión 134-135ºC (65%).
C_{19}H_{20}N_{2}O_{2} Calc. C: 71,81; H: 7,09; N: 9,85
Encontrado C: 71,87; H: 7,10; N: 9,87
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 3360, 1660, 1635.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 1,07 (s, 3H, CH_{3}), 1,51 (s, 3H, CH_{3}), 2,08 (s, 3H, CH_{3}), 2,05 – 3,04 (m, 4H, 2CH + CH_{2}), 6,80 - 7,60 (m, 6H, C_{6}H_{5} + =C-NH-CO), 7,80 - 8,15 (s ensanchado, 1H, C_{6}H_{4}-NH).
Las señales del NH de la urea desaparecieron como consecuencia de la deuteración con D_{2}O.
Procedimiento general para la síntesis de los éteres 7 a-d
Se añaden hidrogenocarbonato de sodio (0,81 g, 10 mmol) y el reactivo de alquilación (Br-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}, Cl-CH_{2}-CO-CH_{3}, Br-CH_{2}CN, Cl-CH_{2}-CO-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}, 10 mmol) a una solución del compuesto 2 (17,9 g, 10 mmol) en DMF no anhidra (15 ml). Se calienta la suspensión resultante durante tres horas a 75-80ºC, se diluye con H_{2}O (200 ml) y se extrae con éter. Se lavan las fases de éter reunidas cinco veces con agua, se secan con MgSO_{4} y se evaporan a presión reducida. Se somete el residuo resultante a cromatografía sobre Florisil (éter eluyente) y se somete a destilación por burbujeo si se tratase de un líquido o se recristaliza a partir de un disolvente adecuado si se tratase de un sólido.
Ejemplo nº 3 Síntesis de 10-[(etoxicarbonilmetil]oximinolverbenona 2a
2-[[[(1S,5S)-6,6-dimetil-4-oxobiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il]metil]imino]oxiacetato de etilo
Se añade hidrogenocarbonato de sodio (0,85 g, 10 mmol) y bromoacetato de etilo (1,67 g, 10 mmol) a una solución de 10-hidroxiiminoverbenona 2 (1,79 g, 10 mmol) en DMF no anhidra (15 ml); se calienta la suspensión resultante durante 3 horas a 75 - 80ºC, se diluye con H_{2}O (200 ml) y se extrae con éter. Se lavan las fases de éter reunidas con H_{2}O cinco veces, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora a presión reducida. Se somete el líquido residual a cromatografía sobre Florisil (éter eluyente) y se somete a destilación por burbujeo (170-175ºC / 0,1 mmHg) (1,3 x 10^{-4} bar) (85%).
C_{14}H_{17}NO4 Calc. C: 63,38; H: 7,22; N: 5,28
Encontrado C: 63,22; H: 7,30; N: 5,40
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1735, 1715, 1555, 1270, 1050.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 0,94 (s, 3H, CH_{3}), 1,28 (t, parcialmente superpuesto, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}), 1,43 (s, 3H, CH_{3}), 1,62 - 1,98 (m, 1H, CH), 2,58 - 3,02 (m, 3H, CH_{2} + CH), 4,25 (c, J = 7 Hz, 2H, CHO), 4,99 (s, 2H, CH_{2}), 5,66 (d,
J = 2 Hz, 1H, CH=), 6,62 (d, J = 2 Hz, 1H, CH=N).
Síntesis de ácido 2-[[[(1S,5S)-6,6-dimetil-4-oxobiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il]metil]imino]oxiacético 8
Se añade compuesto 7a (2,65 g, 10 mmol) disuelto en éter dietílico (15 ml) con agitación a una solución enfriada con hielo de KOH (0,56 g, 10 mmol) en metanol (15 ml). Se agita la mezcla de reacción durante ocho horas a temperatura ambiente y, tras evaporación de los disolventes a presión reducida, se trata el residuo con H_{2}O salmuera (50 ml). Se lava a continuación la fase acuosa dos veces con éter, se acidifica con HCl 2 M hasta pH = 0 y se extrae con éter. Se secan las fases de éter reunidas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío para dar un líquido viscoso que se sometió a cromatografía sobre Florisil (eluyentes: diclorometano : éter 1:4) y se cristaliza a partir de diclorometano/éter de petróleo 1:4. Punto de fusión 134-135ºC (65%).
C_{12}H_{15}NO_{4} Calc. C: 60,75; H: 6,37; N: 5,90
Encontrado C: 60,95; H: 6,45; N: 5,96
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 3500-3100, 1715, 1615, 1560, 1240, 1050.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 0,94 (s, 3H, CH_{3}), 1,44 (s, 3H, CH_{3}), 1,58 - 2,02 (m, 1H, CH), 2,55 - 3,05 (m, 3H, CH_{2} + CH), 5,01 (s, 2H, CH_{3}O), 5,67 (s, 1H, CH=), 6,60 (s, 1H, CH=N), 10,84 (s, 1H, COOH, intercambiado con D_{2}O).
Procedimiento general para la síntesis de las dienaminas 9 a-e (1S,5S)-2-cicloalquil(o dialquil)amino-6,6-dimetil-4-metilenbiciclo[3.1.1]hept-3-enos
Se añaden tamices moleculares (2 g) y (-)-verbenona (3,0 g, 20 mmol) a la amina secundaria pura recientemente destilada (9 ml) enfriada con un baño de hielo. Una vez mantenido a una temperatura baja en un refrigerador durante 10 horas y agitado de forma ocasional a mano, se diluye la mezcla de reacción con éter anhidro (50 ml) y se filtra rápidamente para eliminar los tamices moleculares. Después de evaporación del éter y de la amina en exceso a vacío, se somete el residuo líquido a destilación por burbujeo. Los productos obtenidos eran sensibles al calor (se puede observar descomposición parcial durante su destilación) y se mantuvieron lejos de la luz, humedad y
oxígeno.
Ejemplo nº 4 Preparación de la pirrolidinodienamina de la (-)-verbenona 9c (1S,5S)-6,6-dimetil-4-metilen-2-pirrolidinobiciclo[3.1.1]hept-2-eno
Se añade (-)-verbenona pura (3 g, 20 mmol) con agitación a temperatura baja a pirrolidina pura (9 ml) a la cual se habían añadido tamices moleculares (2 g). Se mantiene la mezcla de reacción a +4ºC (en un refrigerador) durante 10 horas y se agita ocasionalmente a mano. Tras la adición de éter anhidro (50 ml) se filtra la totalidad y se concentra a vacío, se lavan los tamices con éter anhidro. Tras la evaporación del disolvente y la pirrolidina a vacío, se somete el líquido viscoso rojo residual a destilación por burbujeo (105-110ºC/0,4 mmHg (5,2 x 10^{-4} bar) para dar un aceite amarillo (2,5 g, rendimiento del 61,5%) el cual tiende a polimerizarse durante la destilación y era sensible al oxígeno, humedad y luz.
C_{14}H_{21}N Calc. C: 82,70; H: 10,41; N: 6,89
Encontrado C: 82,50; H: 10,56; N: 6,57
IR (CHCl_{3}): 1585 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}) |delta : 0,94 (s, 3H, CH_{3}), 1,38 (s, 3H, CH_{3}), 1,5 - 2,07 (m, 5H, 2CH_{2}pirr + CH), 2,4 - 2,7 (m, 3H, CH_{2} + CH), 2,97 - 3,30 (m, 4H, 2CH_{2}N), 4,2 y 4,3 (c_{AB},J = 2 Hz, 2H=2CH_{2}), 4,72 (s cercano, 1H, =CH).
Procedimiento general para la síntesis de las dienamincarboxamidas 10 a-e N-(alquil o aril)[[(1S,5S)-4-dialquil(o cicloalquil)amino]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-en-2-iliden]carboxamidas sustituidas
Se agita a temperatura ambiente una solución equimolar (10 mmol) de enamina e isocianato de alquilo o arilo en benceno anhidro (20 ml) durante 1 hora y luego se calientahasta 60ºC durante una hora. Tras la evaporación del disolvente se disuelve el residuoen diclorometano y se extrae la solución resultante con ácido clorhídrico 3M (dos veces, 10 ml). Se hace completamente alcalina la fase acuosa ácida, separada de la fase orgánica, con hidróxido de sodio 4M y se extrae con diclorometano. Después de los tratamientos usuales la fase orgánica da lugar a residuos sólidos o líquidos viscosos que se recristalizan a partir de disolventes adecuados.
Ejemplo nº 5 Síntesis de 2-[(1S,5S)-6,6-dimetil-4-pirrolidinobiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-iliden]acetanilida 10c (R=C_{6}H_{5})
Se agita una solución de la dienamina 9c (2,03 g, 10 mmol) e isocianato de fenilo (1,2 g, 10 mmol) en benceno anhidro (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se calienta hasta 60ºC durante una hora. Se evapora el disolvente a vacío y se disuelve el residuo en diclorometano. Se extrae la fase orgánica dos veces (10 ml) con ácido clorhídrico 3M y luego se elimina. La fase ácida, la cual se alcalinizó con hidrato sódico 4M, se extrae con diclorometano, se seca y se evapora a vacío para dar un líquido viscoso que, mediante cristalización a partir de diclorometano : éter de petróleo (1:1), da un sólido amarillo (1,6 g, rendimiento: 50%); punto de fusión 202 - 204ºC.
C_{21}H_{20}N_{2}O Calc. C: 78,22; H: 8,13; N: 8,69
Encontrado C: 78,10; H: 8,05; N: 8,50
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 3340, 1640.
RMN (CDCl_{3}) \delta : 0,92 (s, 3H, CH_{3}), 1,42 (s, 3H, CH_{3}), 1,56 - 2,06 (m, 5H, 2CH_{2}pirr + CH), 3,06 - 3,46 (m, 4H, 2 CH_{3}N), 5,04 (s, 1H, CH), 6,26 (cuasi s, 1H, CH-CO), 6,76 - 7,44 y 7,50 - 7,80 (s, 5H, C_{6}H_{5}), 9,30 (s, 1H, NH intercambiado con D_{2}O).
Síntesis de 10-(etiloxalil)verbenona 3-[(1S,5S)-6,6-dimetil-4-oxabiciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il]-2-oxopropanoato de etilo 11
Se añaden virutas de sodio (0,69 g, 30 mmol) a una solución de (-)-verbenona (4,51 g, 30 mmol) y oxalato de dietilo (4,38 g, 30 mmol) en éter dietílico anhidro (80 ml). Se agita la mezcla de reacción resultante durante 5 horas a temperatura ambiente y luego se añade éter de petróleo (20 ml) y agua (30 ml). Se acidifica la fase acuosa (básica), separada de la fase orgánica, con ácido clorhídrico 1M y se extrae con éter. Se secan las fases de éter reunidas sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío para dar un líquido viscoso rojo (4 g) (1) a partir del cual se separa un producto cristalino amarrillo (2) mediante cristalización a partir de éter dietílico - éter de petróleo (1:2) (2,5 g, rendimiento del 33%), punto de fusión 101ºC.
C_{14}H_{18}O_{4} Calc. C: 67,18; H: 7,25
Encontrado C: 67,24; H: 7,43
IR (CHCl_{3}) 3540, 1700, 1660, 1645, 1610 cm^{-1}
RMN (CDCl_{3}) \delta : 0,88 (s, 3H, CH_{3}), 1,38 (t, J = 7 Hz, 3H, CH_{3}CH_{2}), 1,50 (s, 3H, CH3), 1,9 - 2,3 (m, 1H, CH),
2,6 - 3,1 y 3,7 - 4,0 (2m, 3H, CH + CH_{2}), 4,38 (c, J = 7 Hz, 2H, CH_{2}CH_{3}), 6,10 (s, 1H, =CH), 6,70 y 6,90 (2 s cercanos, 1H, CH), 8,0 - 8,7 (s ancho, 1H, OH intercambiado con D_{2}O).
(1) mezcla 70:30 de isómeros cis-trans (relación deducida a partir del espectro de RMN ^{1}H), estando la carbonil cetona en la posición\alpharespecto del grupo éster en forma enólica.
(2) La sustancia en cuestión era uno de los isómeros, probablemente el isómero trans.
Procedimiento general para la síntesis de las (1S,5S)-4-(2-aril o 2-heteroaril)vinil-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona 12
Se añade (-)-verbenona (1,5 g, 10 mmol) y un aldehído aromático o heteroaromático adecuado (10 mmol) a una solución agitada de hidróxido de sodio (0,4 g, 10 mmol) en etanol absoluto (35 ml). Después de agitar la mezcla de reacción durante la noche, se evapora el disolvente a vacío. Se trata el residuo con agua (80 ml) y se extrae con éter (o diclorometano). Se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora a vacío para dar líquidos viscosos o sólidos que se purifican, respectivamente, mediante destilación por burbujeo a alto vacío o mediante cristalización a partir de disolventes adecuados.
Ejemplo nº 6 Síntesis de (1S,5S)-4[(benciliden)metil]-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-en-2-ona 12 (Ar = C_{6}H_{5})
Se añade (-)-verbenona (1,5 g, 10 mmol) y benzaldehído (1,06 g, 10 mmol) a una solución agitada de NaOH (0,4 g, 10 mmol) en etanol absoluto (35 ml). Tras agitar la mezcla de reacción durante la noche se evapora el disolvente a vacío. Se trata el residuo con agua (50 ml) y se extrae con éter. Se secan las fases de éter sobre MgSO_{4} y se evaporan a vacío para dar un líquido viscoso amarillento, el cual se somete a destilación por burbujeo a 180-185ºC/0,8 mmHg (10^{-3} bar) (rendimiento del 75%).
C_{17}H_{18}O Calc. C: 85,67; H: 7,61
Encontrado C: 85,57; H: 7,53
IR (CHCl_{3}) cm^{-1}: 1655, 1612
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta : 1,03 (s, 3H, CH_{3}), 1,59 (s, 3H, CH_{3}), 1,93 - 2,28 y 2,52-3,32 (m, 4CH, CH_{2}+2CH), 5,95 (s cercano, 1H, H-3, CH=), 7,08 (s, 2H, CH=CH-C_{6}H_{5}), 7,20-7,70 (m, 5H, C_{6}H_{5}).
Ejemplo nº 7
(Ensayo comparativo)
Se compara la actividad anti-inflamatoria del 3-amino-(-)verbenona-5-sulfosalicilato con la de la (-)-verbenona de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía (C.A. WINTER y col. Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for antinflammatory drugs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544, 1962. CURVOISIER y col., Action of chlorpromazine on the edema produced by dextran in rats. Arch Inter. Pharmacoldynamie, 102, 33 - 54, 1955. B.B. NBWBOULD Chemotherapy of arthritis induced in rats by microbacterial adjuvant. Brit. J. Pharmacol. 21, 127 - 135, 1963. J.V. HURLBY y col. Reagin-like antibodies in animals inmune to helminsh parasites. Nature (Lond.) 204, 91, 1964. ROTHKOPF y col. Arzneimittel Forschung 26, 225 - 235, 1976. C.A. WINTER y col. Antitussive compounds: testing methods and results. J. Pharmacol. Exp. Ther. 112, 99, 1954. G. OSTERLOH Arzneimittel Forschung, 16, 901, 1966); los resultados se dan a continuación en forma esquemática.
1. Edema inducido por carragenina en rata per os
Parámetro: inhibición volumétrica en porcentaje; efecto máximo 120 minutos después de la administración:
(-)-verbenona (200 mg/kg) = 63%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (200 mg/kg) = 78%
2. Edema inducido por carragenina en rata por ruta intraperitoneal
Parámetro: inhibición volumétrica en porcentaje; efecto máximo 120 minutos después de la administración:
(-)-verbenona (120 mg/kg) = 48%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (120 mg/kg) = 67%
3. Artritis adyuvante en rata por ruta intraperitoneal
Parámetro: inhibición en porcentaje del incremento volumétrico de las extremidades inferiores: día 28:
(-)-verbenona (60 mg/kg) = 39%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (60 mg/kg) = 64%
4. Pleuresía inducida por turpentina en rata por ruta intraperitoneal
Parámetro: inhibición en porcentaje del volumen de exudado y de la migración de leucocitos:
(-)-verbenona (60 mg/kg) = 49%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (60 mg/kg) = 68%
5. Pleuresía indicida por carragenina en rata per os
Parámetro: inhibición en porcentaje del volumen de exudado:
(-)-verbenona (180 mg/kg) = 46%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (180 mg/kg) = 72%
6. Pleuresía inducida por carragenina en rata por ruta intraperitoneal
Parámetro: inhibición en porcentaje del volumen de exudado:
(-)-verbenona (25 mg/kg) = 48%
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (25 mg/kg) = 64%
7. Aerosol inducido por acroleína en cobaya por ruta intraperitoneal
Parámetro: inflamación de las vías respiratorias superiores, medias e inferiores: valores (doble ciego)
(-)-verbenona (30 mg/kg) = 24
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (30 mg/kg) = 18
8. Actividad gástrica adversa en rata per os
Parámetro: evaluación de acción gástrica adversa de acuerdo con Osterloh.
(-)-verbenona (360 mg/kg) = 2
3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato (360 mg/kg) = 0,85
Conclusiones
Se pueden extraer las siguientes conclusiones a partir de los ensayos indicados anteriormente: el 3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato muestra una actividad anti-inflamatoria que es superior a la de (-)-verbenona en una extensión que varía aproximadamente entre el 23 y 64% dependiendo del procedimiento usado (ejemplos 1-7) y también una actividad gástrica adversa sustancialmente inferior (ejemplo 8).
N.B. se debería hacer hincapié a este respecto que los resultados de los ejemplos 1-6 se han dado como un porcentaje de inhibición volumétrica; los ejemplos 7 y 8, sin embargo, indican inflamación y acción gástrica adversa de naturaleza residual tras el tratamiento.

Claims (17)

1. Un compuesto que presenta la fórmula
8
en la que: cuando X = 0,
Z = H, =CHAr, =C(OH)COOEt, =NOR;
Y = H, NH_{2}, NH_{3}^{+}X_{1}^{-}, NHCOAr, NHCOR, NHCONHR, NHCONHAr;
X_{1}^{-} = anión farmacéuticamente aceptable;
Ar = arilo o heteroarilo, preferiblemente fenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, CH_{2}COOH, CH_{2}COOEt, CH_{2}COCH_{3}, CH_{2}CN, CH_{2}COCH_{2}COOEt, CH_{2}C_{6}H_{5};
con la condición de que cuando X = 0 e Y = H, Z sea distinto a H;
y, cuando X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o morfolino;
Y = H;
Z = H, CONHAr, CONHR;
Ar = arilo, preferiblemente fenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6},
con la condición de que cuando Z = H, X sea distinto a pirrolidino.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que presenta la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9
en la que:
cuando Y = H, Z = =CHAr, =C(OH)COOEt, =NOR; o, de forma alternativa,
cuando Z = H, Y = NH_{2}, NH_{3}^{+}X_{1}^{-}, NHCOAr, NHCOR, NHCONHR;
y en la que:
X_{1}^{-} = 5-sulfosalicilato, tartrato, 10-camfosulfonato;
Ar = fenilo, 4-clorofenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxifenilo;
R = H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{4}-C_{6}, CH_{2}COOH, CH_{3}COOEt, CH_{2}COCH_{3}, CH_{2}CN, CH_{2}COCH_{2}COOEt, CH_{2}C_{6}H_{5};
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que presenta la fórmula
10
en la que:
X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino o morfolino;
Z = H, CONHAr, -CONHR;
Ar = fenilo;
R = H, metilo, ciclohexilo;
con la condición de que cuando Z = H, X sea distinto a pirrolidino.
4. Un compuesto que presenta la fórmula
11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}^{-} es un anión farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el anión farmacéuticamente aceptable se selecciona entre 5-sulfosalicilato, tartrato, 10-camfosulfonato.
6. 3-amino-(-)-verbenona-5-sulfosalicilato.
7. Una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 como ingrediente activo junto con excipientes y/o coadyuvantes normales.
8. Uso de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de composiciones farmacéuticas que presentan una actividad anti-inflamatoria y/o mucorreguladora.
9. Un compuesto que presenta la fórmula
12
10. Un compuesto que presenta la fórmula
13
11. Un compuesto que presenta la fórmula
14
en la que X = dimetilamino, dietilamino, pirrolidino, piperidino y morfolino.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 9 a 11 como intermedio en la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
13. Uso de (-)-verbenona como intermedio en la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende las siguientes etapas:
a)
nitrosación del metilo en la posición 4 de la (-)-verbenona para dar 10-hidroxiiminoverbenona;
b)
reducción de la 10-hidroxiiminoverbenona para dar 3-aminoverbenona;
c)
tratamiento de la 3-aminoverbenona con un ácido orgánico farmacológicamente aceptable.
15. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque el ácido orgánico farmacológicamente aceptable se selecciona entre ácido 5-sulfosalicílico, ácido L-(+)-tartárico y ácido (1S)-(+)-10-camfosulfónico.
16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la nitrosación del metilo en la posición 4 de la (-)-verbenona se lleva a cabo por medio de nitrito de isoamilo en presencia de sodio metálico.
17. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque la reducción de la 10-hidroxiiminoverbenona se lleva a cabo por medio de cinc en presencia de hidróxido sódico.
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