KR20190026065A - ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정 - Google Patents

３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정 Download PDF

Info

Publication number
KR20190026065A
KR20190026065A KR1020197006528A KR20197006528A KR20190026065A KR 20190026065 A KR20190026065 A KR 20190026065A KR 1020197006528 A KR1020197006528 A KR 1020197006528A KR 20197006528 A KR20197006528 A KR 20197006528A KR 20190026065 A KR20190026065 A KR 20190026065A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
dimethylamino
ethyl
salt
group
Prior art date
Application number
KR1020197006528A
Other languages
English (en)
Inventor
미하엘 그루쓰
마그다 크라스체브스키
Original Assignee
그뤼넨탈 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43302522&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20190026065(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 그뤼넨탈 게엠베하 filed Critical 그뤼넨탈 게엠베하
Publication of KR20190026065A publication Critical patent/KR20190026065A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/08—Acetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/126—Acids containing more than four carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/08—Malonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/20—Sebacic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03—Monocarboxylic acids
    • C07C57/12—Straight chain carboxylic acids containing eighteen carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C07C57/44—Cinnamic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/08—Lactic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
    • C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/11—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/255—Tartaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/265—Citric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
    • C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/285—Polyhydroxy dicarboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. saccharic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/04—Monocyclic monocarboxylic acids
    • C07C63/06—Benzoic acid
    • C07C63/08—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/33—Polycyclic acids
    • C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
    • C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
    • C07C63/36—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings containing one carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C07C65/11—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic with carboxyl groups on a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Abstract

본 발명은, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀(성분 a)과 적어도 하나의 산 성분(b1) 또는 적어도 하나의 산 성분(b2)과의 염 또는 공결정(여기서, 성분 (a)와 성분 (b2)와의 상기 염 또는 공결정은 결정질 및/또는 비정질 형태로 존재한다), 상기 염 또는 공결정을 포함하는 약제 및 통증 치료에의 사용을 위한 상기 염 또는 공결정에 관한 것이다.

Description

３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정{SALTS OR CO-CRYSTALS OF 3-(3-DIMETHYLAMINO-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL)-PHENOL}
본 발명은, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀(성분 a)과 적어도 하나의 산 성분(b1) 또는 적어도 하나의 산 성분(b2)과의 염 또는 공결정(여기서, 성분 (a)와 성분 (b2)와의 상기 염 또는 공결정은 결정질 및/또는 비정질 형태로 존재한다), 상기 염 또는 공결정을 포함하는 약제 및 통증 치료에의 사용을 위한 상기 염 또는 공결정에 관한 것이다.
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물, 예를 들면, 타펜타돌(CAS no.175591-23-8)이라고도 공지된, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀은 통증 치료에 효과적인 합성된 중추 작용성 진통제이다.
타펜타돌은, 한편으로는 μ-오피오이드 수용체 작용제로서, 그리고 다른 한편으로는 노르아드레날린 전달체 억제제로서, 이중의 작용 기전을 나타낸다. 사람에 있어서, 재조합에 의해 생성된 μ-오피오이드 수용체에 대한 타펜타돌의 친화성은 모르핀의 친화성보다 18배 더 적다. 그러나, 임상 연구들은 타펜타돌의 통증 완화 작용이 모르핀의 통증 완화 작용보다 단지 2 내지 3배만 더 적음을 보여주어 왔다. 재조합 μ-오피오이드 수용체에 대한 18배 감소된 친화성과 동시에 단지 약간 감소된 진통 효능은, 타펜타돌의 노르아드레날린 전달체 억제 특성 또한 이의 진통 효능에 기여함을 나타낸다. 결과적으로, 타펜타돌은 순수한 μ-오피오이드 수용체 작용제의 진통 효능과 유사한 진통 효능을 갖지만, μ-오피오이드 수용체와 관련된 부작용은 더 적은 것으로 생각할 수 있다. 이 화합물은 이의 유리 염기 형태로 또는 염 또는 용매화물로서 사용될 수 있다. 유리 타펜타돌 염기와 이의 염산염의 제조는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제 EP-A 0 693 475호로부터 공지되어 있다.
타펜타돌과 같은 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물의 경구 투여를 위한 통상적인 제형은 보통, 위장관에서 활성 물질의 빠른 방출을 유도하고, 따라서 활성물질의 진통 작용의 다소 빠른 개시를 나타낸다. 그 후에, 이러한 진통 작용의 다소 빠른 감소가 관찰된다. 장기적인 기간 동안 효과적인 진통 작용을 달성하기 위해서, 즉, 환자의 혈장에서의 활성 물질의 적절히 높은 농도를 보장하기 위해서, 이들 활성 물질이 포함된 약제학적 조성물을 비교적 짧은 시간 간격으로 투여해야 한다. 그러나, 빈번한 투여의 필요성은 투여에서의 실수를 유발할 수 있고, 특히 만성적인 통증 상태를 치료하는 경우, 환자의 순응도 및 치료 이익에 유해할 수 있는, 혈장 중 화합물농도의 바람직하지 못한 변화가 나타날 수 있다.
통상적인 제형의 이러한 단점을 극복하기 위해서, 유럽 공개특허공보 제EP-A 1 439 829호는, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 또는 이의 염화수소 염을 포함하는, 경구 투여에 적합한 지연 방출 약제학적 조성물을, 지연 수단을 사용하여, 즉, 매트릭스나 코팅을 사용하여, 또는 삼투 작용에 바탕을 둔 방출 시스템으로, 제공할 것을 제안한다. 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 염화수소 염은 물과 수용성 매질에서의 높은 용해도를 갖기 때문에, 투여 이후 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 제어 방출을 달성하기 위해서는 지체에 의한 지연 방출 제형의 제조가 필요한 것으로 생각되고 있다.
그러나, 활성 물질의 제어 방출이 달성될 수 있는, 타펜타돌과 같은 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물을 포함하는 투여 형태의 대안이 여전히 필요하다. 또한, 반드시 추가적인 지체 수단을 사용하여 제형화될 필요가 없는 투여 형태에 대한 요구가 있다.
따라서 본 발명의 목적은, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물을, 예를 들면, 약리학적으로 활성인 화합물의 용해도, 피흡수도, 혈중 농도, 또는 생체이용률 면에서 선행 기술에 비해 이점이 있는, 투여에 적합한 형태, 예를 들면 경구 투여를 위한, 특히, 고체 형태로 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물을, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제EP-A 1 439 829호에 기재된 지체에 의한 또는 데포(depot) 제형 의한 지연 방출 형태로 반드시 존재할 필요 없이, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물의 제어 방출을 가능하게 하는, 투여에 적합한 형태, 특히 고체 형태로 제공하는 것이다.
이들 목적은 본 발명에 따르는 약제학적 염 또는 공결정에 의해 달성되었다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는, 적어도 하나의 산 (b1) 또는 (b2)와의 염 또는 공결정의 형태인 성분 (a)로서의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물은, 이들 염 또는 공결정의, 따라서, 성분 (a)의, 용해도, 바람직하게는 물과 같은 수용성 매질에서의 용해도의 조절을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다. 이는 표적화된 방식에 의한 방출을 용이하게 한다.
특히, 놀랍게도, 이러한 성분 (a)의 용해도 조절은, 본 발명의 염 또는 공결정의 용해도에 의해, 즉, 산 (b1) 또는 (b2)의 선택에 의해, 예를 들면, 본 발명의 염 또는 공결정의 형성을 위해 산 (b1)을 사용하는지 또는 산 (b2)을 사용하는지에 의해 영향을 받는다는 것이 밝혀졌고, 본 발명의 염 또는 공결정은, 예를 들어 염산 부가염에 비해 물과 같은 수용성 매질에서의 용해성이 덜하고(그러나 경구 투여와 같이 원하는 투여 형태를 위해 필요한 상기 매질에서의 충분한 또는 양호한 용해도는 여전히 가진다), 이에 따라, 생성된 상기 염 또는 공결정의 다른 용해도 프로파일, 특히 감소된 용해도 프로파일을 초래하며, 따라서 생성된 상기 염 또는 공결정의 다른 약동학 프로파일을 초래하고, 따라서 성분(a)의 제어 방출 프로파일을 초래한다.
따라서, 본 발명의 염 또는 공결정은, 적어도 하나의 적합한 산 (b1) 또는 (b2)의 선택에 의한 상기 염 또는 공결정의 내재적인 특성에 기인하여 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물의 제어 방출을 가능하게 한다. 따라서, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물을 포함하는 통상적인 제형, 예를 들면 타펜타돌의 물 용해성이 높은 염산 부가염과는 대조적으로, 본 발명의 염 또는 공결정은, 원하는 제어 방출 특성을 얻기 위해, 유럽 공개특허공보 제EP-A 1 439 829호에 기재된 것처럼 반드시 매트릭스나 코팅을 사용함에 의해, 또는 삼투 작용을 보이는 방출 시스템에 의해, 또는 데포(depot) 제형에 의해 지연 방출 형태로 제공될 필요는 없다.
따라서, 이러한 측면들 중의 하나로, 본 발명은
(a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 플루오르화수소, 요오드화수소, 붕산, 질산, 탄산, 인산, 과산화아세트산, 과요오드산, 설팜산, 아황산, 티오아세트산, 티오디프로피온산, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 티오시안산, 이세티온산, 아세틸아미노아세트산, 프로피온산, 2-머캅토프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 2-메틸발레르산, 이소발레르산, 2-메틸부티르산, 헥산산(카프로산), 2-에틸부티르산, 3-메틸펜탄산, 4-메틸펜탄산, 헵탄산, (E)-2-헵텐산, 2-메틸헥산산, 5-메틸헥산산, 옥탄산(카프릴산), 2-메틸헵탄산, 4-메틸옥탄산, 노난산, 데칸산(카프르산), 4-메틸노난산, 운데칸산, 4-에틸옥탄산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 옥타데칸산(스테아르산), (E)-2-부텐산, 트랜스-2-메틸-2-부텐산, 3-메틸크로톤산, 2-펜텐산, 4-펜텐산, 트랜스-2-헥센산, 3-헥센산, 2-메틸-2-펜텐산, 2-메틸-3-펜텐산, 2-메틸-4-펜텐산, 4-메틸-펜트-2-엔산, 2,4-디메틸-2-펜텐산, (E)-2-옥텐산, (E)-2-노넨산, 4-데센산, 5-데센산, 6-데센산, 9-데센산, (E)-2-데센산, 3,7-디메틸-6-옥텐산, 10-운데센산, 올레산, L-(+)-타르타르산, 디벤조일 타르타르산, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, L-(-)-말산, D-(+)-말산, L-(+)-락트산, (S)-(+)-만델산, 글루타르산, 아디프산, 세박산, 모노메틸세박산, 글리콜산, 2-하이드록시숙신산, 리놀레산, 에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 헥산-1-설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 벤젠설폰산, 캄포르-10-설폰산, (+)-캄포르-10-설폰산, 나프탈렌 1,5-디설폰산, 나프탈렌 1-설폰산, 나프탈렌 2-설폰산, N-운데실벤젠설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 라우릴황산, 도데실황산, 아코니트산, 신남산, 소르브산, 글루코헵톤산, 뮤콘산, 갈락타르산(뮤스산), 페녹시아세트산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 벤조산, 4-하이드록시벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 2,4-디하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2,4,6-트리메틸벤조산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-아세트아미도 벤조산, 2-메톡시벤조산, 3-메톡시벤조산, 아니스산, N-벤조일안트라닐산, 하이드록시나프토산, 나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2-하이드록시-1-나프탈렌산, 바닐산, 글루콘산, 아스코르브산, L-(+)-아스코르브산, 게란산, 피루브산, 알파-케토부티르산, 레불린산, 3-하이드록시-2-옥소프로피온산, 3-메틸-2-옥소부탄산, 3-메틸-2-옥소펜탄산, 4-메틸-2-옥소펜탄산, 4-(메틸티오)-2-옥소부탄산, 2-옥소펜탄이산, 2-옥소-3-페닐프로피온산, 2-옥소-글루타르산, 엠본산(파모산), 캄포르산, 사이클람산, 아세설팜산, 사이클로헥산아세트산, 사이클로헥산카복실산, 시스-2-헵틸사이클로프로판 카복실산, 트랜스-2-헵틸사이클로프로판 카복실산, 사이클로펜탄프로피온산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 겐티스산, 오로트산, 5-옥소-프롤린, 데하이드로아세트산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 피로글루탐산, 리신산, L-리신산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 아세틸 글리신, 알긴산, 1-하이드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 글리세로인산, 락토바이온산, 글루셉트산, 아미노 트리(메틸렌 포스폰산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산,
또는
(b2) 브롬화수소, 황산, 말산, 포름산, 타르타르산, 니코틴산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 히푸르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산, 말론산, 옥살산, 글루타민산, 글루탐산, 아미노벤조산, α-리포산, 아스파르트산, 아스파라긴산, 사카린, 아세틸살리실산, [2-(2,6-디클로로페닐아미노)페닐]아세트산 (디클로페낙), 다이피론[(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)메틸아미노]-메탄설폰산 (메타미졸), 2-(3'-플루오로바이페닐-4-일)프로피온산 (플루비프로펜), 2-(3-벤조일페닐)프로피온산 (케토프로펜), (+)-(S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산 (나프록센) 및 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 (이부프로펜)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
(a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 플루오르화수소, 요오드화수소, 붕산, 질산, 탄산, 인산, 과산화아세트산, 과요오드산, 설팜산, 아황산, 티오아세트산, 티오디프로피온산, 트리플루오로메탄 설폰산, 트리메틸아세트산, t-부틸아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 티오시안산, 이세티온산, 아세틸아미노아세트산, 프로피온산, 2-머캅토프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 2-메틸발레르산, 이소발레르산, 2-메틸부티르산, 헥산산(카프로산), 2-에틸부티르산, 3-메틸펜탄산, 4-메틸펜탄산, 헵탄산, (E)-2-헵텐산, 2-메틸헥산산, 5-메틸헥산산, 옥탄산(카프릴산), 2-메틸헵탄산, 4-메틸옥탄산, 노난산, 데칸산(카프르산), 4-메틸노난산, 운데칸산, 4-에틸옥탄산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 옥타데칸산(스테아르산), (E)-2-부텐산, 트랜스-2-메틸-2-부텐산, 3-메틸크로톤산, 2-펜텐산, 4-펜텐산, 트랜스-2-헥센산, 3-헥센산, 2-메틸-2-펜텐산, 2-메틸-3-펜텐산, 2-메틸-4-펜텐산, 4-메틸-펜트-2-엔산, 2,4-디메틸-2-펜텐산, (E)-2-옥텐산, (E)-2-노넨산, 4-데센산, 5-데센산, 6-데센산, 9-데센산, (E)-2-데센산, 3,7-디메틸-6-옥텐산, 10-운데센산, 올레산, L-(+)-타르타르산, L-(+)-락트산, (S)-(+)-만델산, 글루타르산, 아디프산, 세박산, 모노메틸세박산, 글리콜산, 2-하이드록시숙신산, 리놀레산, 에탄설폰산, 에탄-1,2-디설폰산, 헥산-1-설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 1,5-디설폰산, 나프탈렌 1-설폰산, 나프탈렌 2-설폰산, N-운데실벤젠설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-클로로벤젠설폰산, 라우릴황산, 도데실황산, 아코니트산, 신남산, 소르브산, 글루코헵톤산, 뮤콘산, 갈락타르산(뮤스산), 페녹시아세트산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 벤조산, 4-하이드록시벤조산, o-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 2,4-디하이드록시벤조산, 4-아미노살리실산, 2,4,6-트리메틸벤조산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-아세트아미도 벤조산, 2-메톡시벤조산, 3-메톡시벤조산, 아니스산, N-벤조일안트라닐산, 하이드록시나프토산, 나프토산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2-하이드록시-1-나프탈렌산, 바닐산, 글루콘산, 아스코르브산, L-(+)-아스코르브산, 게란산, 피루브산, 알파-케토부티르산, 레불린산, 3-하이드록시-2-옥소프로피온산, 3-메틸-2-옥소부탄산, 3-메틸-2-옥소펜탄산, 4-메틸-2-옥소펜탄산, 4-(메틸티오)-2-옥소부탄산, 2-옥소펜탄이산, 2-옥소-3-페닐프로피온산, 2-옥소-글루타르산, 엠본산(파모산), 캄포르산, 사이클람산, 아세설팜산, 사이클로헥산아세트산, 사이클로헥산카복실산, 시스-2-헵틸사이클로프로판 카복실산, 트랜스-2-헵틸사이클로프로판 카복실산, 사이클로펜탄프로피온산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 겐티스산, 오로트산, 5-옥소-프롤린, 데하이드로아세트산, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 피로글루탐산, 리신산, L-리신산, L-아스파라긴산, L-글루탐산, 아세틸 글리신, 알긴산, 1-하이드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산, 글리세로인산, 락토바이온산, 글루셉트산, 아미노 트리(메틸렌 포스폰산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산,
또는
(b2) 브롬화수소, 황산, 포름산, 타르타르산, 니코틴산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 히푸르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산, 말론산, 옥살산, 글루타민산, 글루탐산, 아미노벤조산, α-리포산, 아스파르트산, 아스파라긴산, 사카린, 아세틸살리실산, [2-(2,6-디클로로페닐아미노)페닐]아세트산 (디클로페낙), 다이피론[(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디하이드로-1H-피라졸-4-일)메틸아미노]-메탄설폰산 (메타미졸), 2-(3'-플루오로바이페닐-4-일)프로피온산 (플루비프로펜), 2-(3-벤조일페닐)프로피온산 (케토프로펜), (+)-(S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로피온산 (나프록센) 및 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 (이부프로펜)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은
(a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 엠본산, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, D-(+)-말산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)-만델산, (+)-캄포르-10-설폰산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산 및 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산, 또는
(b2) 니코틴산, 브롬화수소, 황산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 히푸르산, 락트산, 만델산, 말론산, 말산, 타르타르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 엠본산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)만델산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산 및 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산, 또는
(b2) 니코틴산, 브롬화수소, 황산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 히푸르산, 락트산, 만델산, 말론산, 타르타르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 성분 (b1)은 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 질산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 성분 (b1)은 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 성분 (b1)은 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 성분 (b2)는 니코틴산, 브롬화수소, 푸마르산, 말론산 및 황산으로부터 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 성분 (b2)는 니코틴산이다.
바람직하게는, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물, 즉, 본 발명의 염 또는 공결정의 성분 (a)는, 화학식 (I-a), (I-b), (I-c) 또는 (I-d)에 따르는 화합물 또는 이들의 임의의 혼합 비율의 임의의 혼합물:
Figure pat00001
이며,
즉,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (I-a),
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (I-b),
(1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (I-c),
(1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (I-d)
로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물
및 이들의 임의의 혼합물이다.
특히 바람직한 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물은 화학식 (I-a) 또는 (I-b)에 따르는 화합물 또는 이들의 임의의 혼합 비율의 임의의 혼합물이다. 가장 바람직한 화합물은 화학식 (I-a)에 따르는 화합물, 즉, (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 (I-a)이다. 상기한 바와 같이, 화학식 (I-a)에 따르는 화합물은 타펜타돌로 공지되어 있다.
특히 바람직한 양태들 중의 하나에서, 본 발명은
(a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 엠본산, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, D-(+)-말산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)-만델산, (+)-캄포르-10-설폰산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산 및 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산, 또는
(b2) 니코틴산, 브롬화수소, 황산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 히푸르산, 락트산, 만델산, 말론산, 말산, 타르타르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다
특히 바람직한 양태들 중의 다른 하나에서, 본 발명은
(a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
(b1) 엠본산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)만델산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산 및 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산, 또는
(b2) 니코틴산, 브롬화수소, 황산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 히푸르산, 락트산, 만델산, 말론산, 타르타르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
염 또는 공결정에 관한 것이다.
또한 특히 바람직한 것은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 질산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 (b1)과의 염 또는 공결정이다.
또한, 특히 바람직한 것은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 (b1)과의 염 또는 공결정이다.
추가적으로, 특히 바람직한 것은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 (b1)과의 염 또는 공결정이다.
또한 특히 바람직한 것은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, 니코틴산, 브롬화수소, 푸마르산, 말론산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 성분 (b2)과의 염 또는 공결정이다.
가장 바람직한 양태들 중의 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b1) (2S,3S)-디벤조일 타르타르산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b1) 세박산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 또 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b1) 1-하이드록시-2-나프토산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 또한 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b1) 엠본산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 또한 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b1) 질산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b2) 니코틴산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b2) 브롬화수소산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 또 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b2) 푸마르산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
가장 바람직한 양태들 중의 또한 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b2) 말론산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
나아가, 가장 바람직한 양태들 중의 또 다른 하나에서, 본 발명은 (a) (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과, (b2) 황산과의 염 또는 공결정에 관한 것이다.
본 발명의 염 또는 공결정은, 성분 (b1)에 따르는 하나 이상의 산의 혼합물 또는 성분 (b2)에 따르는 하나 이상의 산의 혼합물 또는 성분 (b1)에 따르는 하나 이상의 산과 성분 (b2)에 따르는 하나 이상의 산과의 혼합물을 포함할 수 있다.
성분 (a)와 성분 (b2)로부터 형성된 본 발명의 염 또는 공결정은 바람직하게 결정질 또는 비정질 형태로 존재하며, 더욱 바람직하게는 성분 (a)와 성분 (b2)로부터 형성된 본 발명의 염 또는 공결정은 결정질이다.
하나의 양태에서, 성분 (a)와 성분 (b1)으로부터 형성된 본 발명의 염 또는 공결정은 결정질 형태로 존재한다.
다른 양태에서, 성분 (a)와 성분 (b1)으로부터 형성된 본 발명의 염 또는 공결정은 비정질 형태로 존재한다.
본 발명에 따르는 염 또는 공결정은 타펜타돌 염산염과 같은 공지된 타펜타돌 염과의 혼합물 형태로 존재할 수도 있다. 또한, 이러한 공지된 타펜타돌 화합물은 공결정을 형성하기 위해 존재할 수도 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정은 생리학적으로 허용되는 염 또는 공결정, 예를 들면, 생리학적으로 허용되는 산 부가염 또는 공결정이다. 본 명세서의 목적을 위하여, 용어 "생리학적으로 허용되는 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 공결정"은, 포유 동물, 특히 사람에게 투여되었을 때 생리학적으로 허용되는, 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물과 적어도 하나의 산 (b1) 또는 (b2)과의 염 또는 공결정을 지칭한다.
본 발명에서 청구되는 염 또는 공결정은 무수 및/또는 본질적으로 무용매 형태일 수 있고, 또는 수화 및/또는 용매화 형태일 수 있다.
본 발명의 염 또는 공결정의 형성을 위해 사용된 성분 (b1) 또는 (b2)에 따르는 산은, 각 경우에 용매화, 특히 수화 형태로, 임의로 사용될 수 있다.
본 발명에 따르는 염 또는 공결정은 성분 (a)와 성분 (b1) 또는 (b2)를 당업자에게 명확한 다른 비율로 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 염 또는 공결정은 성분 (a)와 성분 (b1) 또는 (b2)를, 각각, 1:0.4 내지 1:2.1의 비율, 더욱 바람직하게는, 1:0.4 내지 1:1.1의 범위에서 포함할 수 있다.
본 발명에서 청구된 염들 또는 공결정들 중 일부는 소위 헤미-염 또는 헤미-공결정으로 존재할 수 있으며, 즉, 성분 (a)와 성분 (b1) 또는 (b2)는 본질적으로 2:1-화학양론으로 존재한다. 이러한 헤미 염 또는 헤미-공결정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 타펜타돌의 이러한 헤미-염 또는 헤미-공결정의 예는 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 푸마르산 및 엠본산과의 염 또는 공결정이다.
따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 타펜타돌의 헤미-(2S,3S)-디벤조일 타르타르산염 또는 상응하는 헤미-공결정에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 타펜타돌의 헤미-푸마르산 염 또는 상응하는 헤미-공결정에 관한 것이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명은 타펜타돌의 헤미-엠본산염 또는 상응하는 헤미-공결정에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 염 또는 공결정의 용해도는 산 (b1) 또는 (b2)의 선택에 의해 표적화된 방식에서 영향을 받을 뿐만 아니라, 나아가 추가적으로, 이들 염 또는 공결정의 고체 상태에 의해서도, 예를 들면, 이들 염 또는 공결정이 성분 (a)와 성분(b2)로부터 형성된 본 발명의 염 또는 공결정과 같이 결정질 형태로 존재하는지, 또는 이들 염 또는 공결정이 비정질 형태로 존재하는지에 의해서도 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 염 또는 공결정의 고체 형태는, 이들 염과 공결정의 합성에 사용되는 반응 조건 및/또는 결정화/공결정화 조건에 따라 복수의 서로 다른 내부 구조들 및 물리화학적 특성들(결정 다형체 또는 비정질 다형체)을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 염 또는 공결정의 결정질 형태는, 이러한 개별적인 결정들, 및/또는 결정질 고체로서의, 임의의 비율의 이들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 염 또는 공결정의 고체 형태는, 이들 염 또는 공결정의 결정질 및/또는 비정질 형태의 혼합물, 즉, 이들 염 또는 공결정의 결정질 및/또는 비정질 형태일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정의 고체 형태는 결정질이며, 비정질 형태를 포함하지 않는다.
당업자는 본 발명의 염 또는 공결정의 결정질 및/또는 비정질 형태를 얻고 확인하기 위하여 사용되는 기술에 대해 알고 있다. 일반적으로, 결정과 공결정은 구성 원자들의 또는 구성 원자들의 그룹의 규칙적인 반복에 의해 3차원적으로 형성된 내부 구조를 가진 고체이다. 대조적으로, 비정질 고체는 이러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는다. 당업자는, 예를 들면, 특유의 X선 분말 회절분석도("XRPD")를 제공하는 X선 분말 회절법 또는 시차 주사 열량 측정법이, 고체가 결정질인지 또는 비정질인지 또는 이들의 혼합물인지 밝혀내기 위해 사용될 수 있는 적합한 방법이라는 것을 알고 있다. 예를 들면, X선을 이용하는 고체의 X선 분말 회절법에서, X선 분말 회절분석도("XRPD")에서 적어도 하나의 특유의 피크가 관찰되는 경우, 이 고체가 결정질 또는 부분적인 결정질임이 결정되고, 특유의 피크가 관찰되지 않는 경우에는 이 고체는 비정질임이 결정된다. X선 단결정 회절법은 화합물이 염 또는 공결정 또는 이들의 혼합물을 형성하는지 결정하기 위해 사용될 수 있다.
적합한 조건 하에서 본 발명의 염 또는 공결정의 일부는 상이한 다형체들의 형태로 얻을 수 있음이 밝혀졌다.
이러한 결정질 형태들은 높은 수득률과 높은 순도로 각각의 염 또는 공결정을 얻는 것을 가능하게 한다. 또한, 이러한 형태들은, 이들이 매우 다루기 쉽고 활성 성분의 정확한 계량을 가능하게 하는 점에서 구별된다.
더욱이, 상기 약제학적 활성 물질의 서로 다른 다형체들은 근본적으로 서로 다른 특성들을 가지며, 추가적인 이점들을 제공할 수 있다.
한편으로는, 이러한 이점들은, 특정한 변형체의, 예를 들면, 이들의 조절 또는 저장과 관련한, 특정한 물리적 성질, 예를 들면, 열역학적 안정성; 결정 형태, 특히 구조, 크기, 색깔; 밀도; 부피 밀도; 경도; 변형성; 열적 특성, 특히 융점; 용해도 특성, 특히 고유 용해 속도와 평형 용해도; 흡습성; 상대적인 수분 프로파일; 고착(adhesion) 등에 바탕을 둘 수 있다.
다른 한편으로는, 이러한 결정질 변형체는 또한 향상된 화학적 성질들을 가질 수 있다. 특히 준안정(metastable) 및/또는 비정질 형태와 비교해서, 예를 들면, 더 나은 열역학적 안정성은, 화학적 화합물의 향상된 화학적 안정성과 더 긴 저장 수명으로 이어질 수 있다.
엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정은 서로 다른 다형체 A와 B의 형태로 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 추가의 주제는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A는 7.94±0.20 (2Θ), 10.40±0.20 (2Θ), 14.25±0.20 (2Θ), 17.18±0.20 (2Θ) 및 18.77±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A는 추가적으로 6.49±0.20 (2Θ), 7.27±0.20 (2Θ), 12.89±0.20 (2Θ), 27.34±0.20 (2Θ) 및 28.08±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A는, 7.94±0.20 (2Θ), 10.40±0.20 (2Θ), 14.25±0.20 (2Θ), 17.18±0.20 (2Θ) 및 18.77±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 6.49±0.20 (2Θ), 7.27±0.20 (2Θ), 12.89±0.20 (2Θ), 27.34±0.20 (2Θ) 및 28.08±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 5.32±0.20 (2Θ), 9.47±0.20 (2Θ), 10.75±0.20 (2Θ), 11.16±0.20 (2Θ), 13.54±0.20 (2Θ), 15.64±0.20 (2Θ), 19.34±0.20 (2Θ), 20.77±0.20 (2Θ), 22.03±0.20 (2Θ), 23.17±0.20 (2Θ), 23.49±0.20 (2Θ), 25.08±0.20 (2Θ), 26.30±0.20 (2Θ), 29.39±0.20 (2Θ), 29.93±0.20 (2Θ), 30.41±0.20 (2Θ), 32.40±0.20 (2Θ), 33.41±0.20 (2Θ), 33.95±0.20 (2Θ), 34.96±0.20 (2Θ), 35.54±0.20 (2Θ), 36.65±0.20 (2Θ) 및 37.42±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A의 X선 분말 회절분석도는 도 7에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B는 6.00±0.20 (2Θ), 11.96±0.20 (2Θ) 및 17.61±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B는 추가적으로 14.86±0.20 (2Θ), 16.22±0.20 (2Θ), 20.29±0.20 (2Θ) 및 24.18±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B는, 6.00±0.20 (2Θ), 11.96±0.20 (2Θ) 및 17.61±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 14.86±0.20 (2Θ), 16.22±0.20 (2Θ), 20.29±0.20 (2Θ) 및 24.18±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 9.40±0.20 (2Θ), 11.04±0.20 (2Θ), 13.70±0.20 (2Θ), 15.57±0.20 (2Θ), 17.61±0.20 (2Θ), 19.23±0.20 (2Θ), 20.51±0.20 (2Θ), 21.91±0.20 (2Θ), 22.97±0.20 (2Θ), 23.34±0.20 (2Θ), 24.82±0.20 (2Θ), 26.13±0.20 (2Θ) 및 29.78±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
엠본산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B의 X선 분말 회절분석도는 도 8에 도시되어 있다.
또한, 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정은 서로 다른 다형체 A1와 B1의 형태로 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 추가 주제는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A1에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A1은 12.60±0.20 (2Θ), 15.61±0.20 (2Θ) 및 22.82±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A1은 추가적으로 13.70±0.20 (2Θ) 및 18.10±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 의한 결정질 변형체 A1은, 12.60±0.20 (2Θ), 15.61±0.20 (2Θ) 및 22.82±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는, 13.70±0.20 (2Θ) 및 18.10±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 16.57±0.20 (2Θ), 17.68±0.20 (2Θ), 19.13±0.20 (2Θ), 19.90±0.20 (2Θ), 20.09±0.20 (2Θ), 20.95±0.20 (2Θ), 24.63±0.20 (2Θ), 24.77±0.20 (2Θ), 25.49±0.20 (2Θ) 및 25.64±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
본 발명에 따르는 결정질 변형체 A1은, 12.60±0.20 (2Θ), 15.61±0.20 (2Θ) 및 22.82±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 13.70±0.20 (2Θ) 및 18.10±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 16.57±0.20 (2Θ), 17.68±0.20 (2Θ), 19.13±0.20 (2Θ), 19.90±0.20 (2Θ), 20.09±0.20 (2Θ), 20.95±0.20 (2Θ), 24.63±0.20 (2Θ), 24.77±0.20 (2Θ), 25.49±0.20 (2Θ) 및 25.64±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 9.57±0.20 (2Θ), 10.93±0.20 (2Θ), 17.08±0.20 (2Θ), 18.30±0.20 (2Θ), 20.72±0.20 (2Θ), 21.97±0.20 (2Θ), 26.77±0.20 (2Θ), 27.26±0.20 (2Θ), 27.64±0.20 (2Θ), 28.18±0.20 (2Θ), 28.58±0.20 (2Θ), 29.36±0.20 (2Θ), 29.47±0.20 (2Θ), 29.79±0.20 (2Θ), 30.20±0.20 (2Θ), 31.11±0.20 (2Θ), 31.52±0.20 (2Θ), 32.05±0.20 (2Θ), 32.63±0.20 (2Θ), 33.21±0.20 (2Θ), 34.93±0.20 (2Θ), 37.28±0.20 (2Θ), 38.40±0.20 (2Θ), 39.00±0.20 (2Θ) 및 39.45±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 A1의 X선 분말 회절분석도는 도 5에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B1에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B1은 10.34±0.20 (2Θ), 12.14±0.20 (2Θ), 22.38±0.20 (2Θ), 23.65±0.20 (2Θ) 및 26.11±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B1은 추가적으로 17.01±0.20 (2Θ), 20.16±0.20 (2Θ), 20.85±0.20 (2Θ), 21.75±0.20 (2Θ) 및 25.49±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 결정질 변형체 B1은, 10.34±0.20 (2Θ), 12.14±0.20 (2Θ), 22.38±0.20 (2Θ), 23.65±0.20 (2Θ) 및 26.11±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 17.01±0.20 (2Θ), 20.16±0.20 (2Θ), 20.85±0.20 (2Θ), 21.75±0.20 (2Θ), 및 25.49±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 9.59±0.20 (2Θ), 11.30±0.20 (2Θ), 16.20±0.20 (2Θ), 17.57±0.20 (2Θ), 18.58±0.20 (2Θ), 19.28±0.20 (2Θ), 22.24±0.20 (2Θ), 24.48±0.20 (2Θ), 24.99±0.20 (2Θ), 26.60±0.20 (2Θ), 27.39±0.20 (2Θ), 28.02±0.20 (2Θ), 28.15±0.20 (2Θ), 28.84±0.20 (2Θ), 29.20±0.20 (2Θ), 29.44±0.20 (2Θ), 29.91±0.20 (2Θ), 30.49±0.20 (2Θ), 30.94±0.20 (2Θ), 31.48±0.20 (2Θ), 32.56±0.20 (2Θ), 32.94±0.20 (2Θ), 33.62±0.20 (2Θ), 34.14±0.20 (2Θ), 36.01±0.20 (2Θ), 36.24±0.20 (2Θ), 37.30±0.20 (2Θ), 37.84±0.20 (2Θ), 38.68±0.20 (2Θ), 38.90±0.20 (2Θ) 및 39.42±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
니코틴산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체 B1의 X선 분말 회절분석도는 도 6에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 브롬화수소산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 브롬화수소산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 9.93±0.20 (2Θ), 14.39±0.20 (2Θ), 15.22±0.20 (2Θ), 17.60±0.20 (2Θ), 20.81±0.20 (2Θ), 21.61±0.20 (2Θ), 24.37±0.20 (2Θ), 24.73±0.20 (2Θ), 25.19±0.20 (2Θ), 27.14±0.20 (2Θ), 27.94±0.20 (2Θ), 29.00±0.20 (2Θ) 및 30.75±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 브롬화수소산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 16.60±0.20 (2Θ), 19.48±0.20 (2Θ), 19.95±0.20 (2Θ), 21.26±0.20 (2Θ), 25.52±0.20 (2Θ), 25.69±0.20 (2Θ), 26.05±0.20 (2Θ), 29.44±0.20 (2Θ), 29.67±0.20 (2Θ), 30.13±0.20 (2Θ), 32.25±0.20 (2Θ), 33.02±0.20 (2Θ), 33.48±0.20 (2Θ) 및 38.69±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 브롬화수소산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는, 9.93±0.20 (2Θ), 14.39±0.20 (2Θ), 15.22±0.20 (2Θ), 17.60±0.20 (2Θ), 20.81±0.20 (2Θ), 21.61±0.20 (2Θ), 24.37±0.20 (2Θ), 24.73±0.20 (2Θ), 25.19±0.20 (2Θ), 27.14±0.20 (2Θ), 27.94±0.20 (2Θ), 29.00±0.20 (2Θ) 및 30.75±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 16.60±0.20 (2Θ), 19.48±0.20 (2Θ), 19.95±0.20 (2Θ), 21.26±0.20 (2Θ), 25.52±0.20 (2Θ), 25.69±0.20 (2Θ), 26.05±0.20 (2Θ), 29.44±0.20 (2Θ), 29.67±0.20 (2Θ), 30.13±0.20 (2Θ), 32.25±0.20 (2Θ), 33.02±0.20 (2Θ), 33.48±0.20 (2Θ) 및 38.69±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 8.73±0.20 (2Θ), 12.29±0.20 (2Θ), 13.38±0.20 (2Θ), 15.94±0.20 (2Θ), 23.58±0.20 (2Θ), 26.54±0.20 (2Θ), 31.71±0.20 (2Θ), 32.77±0.20 (2Θ), 33.75±0.20 (2Θ), 35.42±0.20 (2Θ), 35.94±0.20 (2Θ), 36.45±0.20 (2Θ), 36.79±0.20 (2Θ), 37.52±0.20 (2Θ), 38.28±0.20 (2Θ), 38.94±0.20 (2Θ), 39.21±0.20 (2Θ) 및 39.67±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
브롬화수소산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 1에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 말론산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 말론산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 8.75±0.20 (2Θ), 11.85±0.20 (2Θ), 13.74±0.20 (2Θ), 16.78±0.20 (2Θ), 18.09±0.20 (2Θ), 19.17±0.20 (2Θ), 16.65±0.20 (2Θ), 20.45±0.20 (2Θ), 21.66±0.20 (2Θ), 24.80±0.20 (2Θ) 및 25.55±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 말론산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 5.43±0.20 (2Θ), 14.38±0.20 (2Θ), 16.09±0.20 (2Θ), 16.39±0.20 (2Θ), 17.21±0.20 (2Θ), 18.43±0.20 (2Θ), 18.69±0.20 (2Θ), 21.02±0.20 (2Θ), 23.77±0.20 (2Θ), 24.07±0.20 (2Θ), 25.31±0.20 (2Θ), 26.14±0.20 (2Θ), 26.73±0.20 (2Θ), 27.49±0.20 (2Θ), 28.16±0.20 (2Θ), 30.05±0.20 (2Θ), 30.45±0.20 (2Θ), 31.21±0.20 (2Θ), 31.51±0.20 (2Θ), 35.37±0.20 (2Θ) 및 37.15±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 말론산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는, 8.75±0.20 (2Θ), 11.85±0.20 (2Θ), 13.74±0.20 (2Θ), 16.78±0.20 (2Θ), 18.09±0.20 (2Θ), 19.17±0.20 (2Θ), 16.65±0.20 (2Θ), 20.45±0.20 (2Θ), 21.66±0.20 (2Θ), 24.80±0.20 (2Θ) 및 25.55±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 5.43±0.20 (2Θ), 14.38±0.20 (2Θ), 16.09±0.20 (2Θ), 16.39±0.20 (2Θ), 17.21±0.20 (2Θ), 18.43±0.20 (2Θ), 18.69±0.20 (2Θ), 21.02±0.20 (2Θ), 23.77±0.20 (2Θ), 24.07±0.20 (2Θ), 25.31±0.20 (2Θ), 26.14±0.20 (2Θ), 26.73±0.20 (2Θ), 27.49±0.20 (2Θ), 28.16±0.20 (2Θ), 30.05±0.20 (2Θ), 30.45±0.20 (2Θ), 31.21±0.20 (2Θ), 31.51±0.20 (2Θ), 35.37±0.20 (2Θ) 및 37.15±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 10.71±0.20 (2Θ), 12.68±0.20 (2Θ), 22.47±0.20 (2Θ), 23.27±0.20 (2Θ), 28.88±0.20 (2Θ), 29.45±0.20 (2Θ), 30.95±0.20 (2Θ), 32.89±0.20 (2Θ), 33.48±0.20 (2Θ), 33.96±0.20 (2Θ), 35.96±0.20 (2Θ), 36.68±0.20 (2Θ), 38.05±0.20 (2Θ) 및 39.44±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
말론산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 2에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 사카린과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 사카린과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 13.20±0.20 (2Θ), 12.73±0.20 (2Θ), 13.41±0.20 (2Θ), 14.78±0.20 (2Θ), 16.16±0.20 (2Θ), 17.12±0.20 (2Θ), 19.66±0.20 (2Θ), 21.20±0.20 (2Θ), 21.86±0.20 (2Θ), 23.44±0.20 (2Θ) 및 24.31±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 사카린과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 9.24±0.20 (2Θ), 11.55±0.20 (2Θ), 12.21±0.20 (2Θ), 14.40±0.20 (2Θ), 23.91±0.20 (2Θ), 24.92±0.20 (2Θ), 26.18±0.20 (2Θ), 26.71±0.20 (2Θ), 27.42±0.20 (2Θ), 27.95±0.20 (2Θ), 28.51±0.20 (2Θ), 29.38±0.20 (2Θ), 30.12±0.20 (2Θ) 및 30.84±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 사카린과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는, 13.20±0.20 (2Θ), 12.73±0.20 (2Θ), 13.41±0.20 (2Θ), 14.78±0.20 (2Θ), 16.16±0.20 (2Θ), 17.12±0.20 (2Θ), 19.66±0.20 (2Θ), 21.20±0.20 (2Θ), 21.86±0.20 (2Θ), 23.44±0.20 (2Θ) 및 24.31±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 9.24±0.20 (2Θ), 11.55±0.20 (2Θ), 12.21±0.20 (2Θ), 14.40±0.20 (2Θ), 23.91±0.20 (2Θ), 24.92±0.20 (2Θ), 26.18±0.20 (2Θ), 26.71±0.20 (2Θ), 27.42±0.20 (2Θ), 27.95±0.20 (2Θ), 28.51±0.20 (2Θ), 29.38±0.20 (2Θ), 30.12±0.20 (2Θ) 및 30.84±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 9.80±0.20 (2Θ), 18.11±0.20 (2Θ), 18.54±0.20 (2Θ), 20.18±0.20 (2Θ), 20.40±0.20 (2Θ), 22.99±0.20 (2Θ), 25.62±0.20 (2Θ), 25.98±0.20 (2Θ), 26.49±0.20 (2Θ), 27.78±0.20 (2Θ), 29.81±0.20 (2Θ), 31.99±0.20 (2Θ), 32.29±0.20 (2Θ), 33.31±0.20 (2Θ), 35.13±0.20 (2Θ), 36.00±0.20 (2Θ), 36.56±0.20 (2Θ) 및 38.68±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
사카린과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 3에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 헤미-푸마르산 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 헤미-푸마르산 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 11.86±0.20 (2Θ), 15.26±0.20 (2Θ), 16.00±0.20 (2Θ), 16.21±0.20 (2Θ), 17.52±0.20 (2Θ), 21.75±0.20 (2Θ), 22.35±0.20 (2Θ), 24.57±0.20 (2Θ) 및 25.21±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 헤미-푸마르산 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 18.69±0.20 (2Θ), 18.87±0.20 (2Θ), 19.52±0.20 (2Θ), 19.75±0.20 (2Θ), 20.03±0.20 (2Θ), 21.02±0.20 (2Θ), 23.17±0.20 (2Θ), 23.96±0.20 (2Θ), 25.65±0.20 (2Θ), 30.72±0.20 (2Θ) 및 30.87±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀의 헤미-푸마르산 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 11.86±0.20 (2Θ), 15.26±0.20 (2Θ), 16.00±0.20 (2Θ), 16.21±0.20 (2Θ), 17.52±0.20 (2Θ), 21.75±0.20 (2Θ), 22.35±0.20 (2Θ), 24.57±0.20 (2Θ) 및 25.21±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 18.69±0.20 (2Θ), 18.87±0.20 (2Θ), 19.52±0.20 (2Θ), 19.75±0.20 (2Θ), 20.03±0.20 (2Θ), 21.02±0.20 (2Θ), 23.17±0.20 (2Θ), 23.96±0.20 (2Θ), 25.65±0.20 (2Θ), 30.72±0.20 (2Θ) 및 30.87±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 8.05±0.20 (2Θ), 9.99±0.20 (2Θ), 10.45±0.20 (2Θ), 11.12±0.20 (2Θ), 11.51±0.20 (2Θ), 13.88±0.20 (2Θ), 16.94±0.20 (2Θ), 25.85±0.20 (2Θ), 26.36±0.20 (2Θ), 26.96±0.20 (2Θ), 27.60±0.20 (2Θ), 28.10±0.20 (2Θ), 29.28±0.20 (2Θ), 29.86±0.20 (2Θ), 31.22±0.20 (2Θ), 31.86±0.20 (2Θ), 32.43±0.20 (2Θ), 33.46±0.20 (2Θ), 33.79±0.20 (2Θ), 34.28±0.20 (2Θ), 34.85±0.20 (2Θ), 35.10±0.20 (2Θ), 36.85±0.20 (2Θ), 37.60±0.20 (2Θ), 38.34±0.20 (2Θ), 38.67±0.20 (2Θ) 및 39.15±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
푸마르산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 헤미 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 4에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 1-하이드록시-2-나프토산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 1-하이드록시-2-나프토산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 13.59±0.20 (2Θ), 13.97±0.20 (2Θ), 15.36±0.20 (2Θ), 18.04±0.20 (2Θ), 19.75±0.20 (2Θ), 19.98±0.20 (2Θ), 20.52±0.20 (2Θ), 24.37±0.20 (2Θ) 및 26.09±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 1-하이드록시-2-나프토산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 14.70±0.20 (2Θ), 16.04±0.20 (2Θ), 17.43±0.20 (2Θ), 18.68±0.20 (2Θ), 21.41±0.20 (2Θ), 22.88±0.20 (2Θ), 23.34±0.20 (2Θ), 23.55±0.20 (2Θ), 24.17±0.20 (2Θ), 25.22±0.20 (2Θ), 26.40±0.20 (2Θ) 및 28.84±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 1-하이드록시-2-나프토산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는, 13.59±0.20 (2Θ), 13.97±0.20 (2Θ), 15.36±0.20 (2Θ), 18.04±0.20 (2Θ), 19.75±0.20 (2Θ), 19.98±0.20 (2Θ), 20.52±0.20 (2Θ), 24.37±0.20 (2Θ) 및 26.09±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 14.70±0.20 (2Θ), 16.04±0.20 (2Θ), 17.43±0.20 (2Θ), 18.68±0.20 (2Θ), 21.41±0.20 (2Θ), 22.88±0.20 (2Θ), 23.34±0.20 (2Θ), 23.55±0.20 (2Θ), 24.17±0.20 (2Θ), 25.22±0.20 (2Θ), 26.40±0.20 (2Θ) 및 28.84±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 8.01±0.20 (2Θ), 10.20±0.20 (2Θ), 16.34±0.20 (2Θ), 21.74±0.20 (2Θ), 25.42±0.20 (2Θ), 27.37±0.20 (2Θ), 28.17±0.20 (2Θ), 28.56±0.20 (2Θ), 29.36±0.20 (2Θ), 29.63±0.20 (2Θ), 30.64±0.20 (2Θ), 30.99±0.20 (2Θ), 31.66±0.20 (2Θ), 31.89±0.20 (2Θ), 32.97±0.20 (2Θ), 33.81±0.20 (2Θ), 34.33±0.20 (2Θ), 35.07±0.20 (2Θ), 35.81±0.20 (2Θ) 및 38.40±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 추가로 특징지워질 수 있다.
1-하이드록시-2-나프토산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 9에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 (2S,3S)-디-벤조일타르타르산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 헤미-염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 (2S,3S)-디-벤조일타르타르산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 9.35±0.20 (2Θ), 12.22±0.20 (2Θ), 13.41±0.20 (2Θ), 14.00±0.20 (2Θ), 17.89±0.20 (2Θ), 18.28±0.20 (2Θ), 18.73±0.20 (2Θ), 19.53±0.20 (2Θ), 19.98±0.20 (2Θ), 23.19±0.20 (2Θ) 및 24.33±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 (2S,3S)-디-벤조일타르타르산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 헤미-염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 8.41±0.20 (2Θ), 11.76±0.20 (2Θ), 16.33±0.20 (2Θ), 21.33±0.20 (2Θ), 21.60±0.20 (2Θ), 22.12±0.20 (2Θ), 22.87±0.20 (2Θ), 24.94±0.20 (2Θ), 25.68±0.20 (2Θ), 26.38±0.20 (2Θ), 27.78±0.20 (2Θ), 28.28±0.20 (2Θ), 28.42±0.20 (2Θ) 및 29.78±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
(2S,3S)-디-벤조일타르타르산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 헤미-염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 10에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 주제는 세박산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 세박산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 12.16±0.20 (2Θ), 15.31±0.20 (2Θ), 16.88±0.20 (2Θ), 18.90±0.20 (2Θ), 22.66±0.20 (2Θ), 23.08±0.20 (2Θ) 및 25.46±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나 이상의 X선 회절 피크를 갖는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 세박산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 추가적으로 9.87±0.20 (2Θ), 12.66±0.20 (2Θ), 14.83±0.20 (2Θ), 15.68±0.20 (2Θ), 19.59±0.20 (2Θ), 19.82±0.20 (2Θ), 21.76±0.20 (2Θ), 23.39±0.20 (2Θ), 23.92±0.20 (2Θ), 24.45±0.20 (2Θ), 24.77±0.20 (2Θ) 및 30.86±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크를 가질 수 있다.
본 발명에 따르는 세박산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 염 또는 공결정의 결정질 변형체는 12.16±0.20 (2Θ), 15.31±0.20 (2Θ), 16.88±0.20 (2Θ), 18.90±0.20 (2Θ), 22.66±0.20 (2Θ), 23.08±0.20 (2Θ) 및 25.46±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크, 및 임의로는 9.87±0.20 (2Θ), 12.66±0.20 (2Θ), 14.83±0.20 (2Θ), 15.68±0.20 (2Θ), 19.59±0.20 (2Θ), 19.82±0.20 (2Θ), 21.76±0.20 (2Θ), 23.39±0.20 (2Θ), 23.92±0.20 (2Θ), 24.45±0.20 (2Θ), 24.77±0.20 (2Θ) 및 30.86±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 X선 회절 피크뿐만 아니라, 추가적으로 19.98±0.20 (2Θ), 26.45±0.20 (2Θ), 27.12±0.20 (2Θ), 27.81±0.20 (2Θ), 28.30±0.20 (2Θ), 30.20±0.20 (2Θ), 31.42±0.20 (2Θ), 31.66±0.20 (2Θ), 32.19±0.20 (2Θ), 33.92±0.20 (2Θ), 34.11±0.20 (2Θ), 34.39±0.20 (2Θ), 37.67±0.20 (2Θ), 38.34±0.20 (2Θ), 38.92±0.20 (2Θ) 및 39.81±0.20 (2Θ)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 X선 회절 피크도 갖는다는 점에서 또한 특징지워질 수 있다.
세박산과 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과의 헤미 염 또는 공결정의 결정질 변형체의 X선 분말 회절분석도는 도 11에 도시되어 있다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 염 또는 공결정을 제조하는 방법이다.
본 발명에 따르면, (a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과 적어도 하나의 산 (b1) 또는 (b2)의 염 또는 공결정은
ㆍ용매에 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물을 용해시킨 후, 상기 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물의 용액에 산 (b1) 또는 (b2)를, 또는, 산 (b1) 또는 (b2)의 수용액 또는 현탁액 또는 불활성 용매 용액 또는 현탁액을 첨가, 바람직하게는 적가하거나,
적어도 하나의 산 (b1) 또는 (b2)를 또는 상기 산 (b1) 또는 (b2)의 수용액 또는 현탁액 또는 불활성 용매 용액 또는 현탁액을 제공한 후, 불활성 용매 또는 물이 포함된 불활성 용매에 용해된 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물 용액을 첨가, 바람직하게는 적가하거나,
또는 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀 화합물과 산 (b1) 또는 (b2)을 혼합한 후에 상기 혼합물에 불활성 용매 또는 물이 포함된 불활성 용매를 첨가하는 단계 (단계 1)
ㆍ단계 1에서 수득한 혼합물을 특정 시간 동안, 특정 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 교반 또는 방치하는 단계 (단계 2)
ㆍ단계 2에서 수득한 혼합물을 바람직하게는 20℃ 내지 -40℃의 온도에서 임의로 냉각시키는 단계 (단계 3)
ㆍ형성된 고체(당해 고체는-적어도 성분 (a)와 성분 (b2)가 사용된 경우-보통 결정질 및/또는 비정질 형태이다)를 여과 및 임의로 상기 고체의 건조에 의해, 수집하는 단계 (단계 4)를 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 불활성 용매라는 용어는 상기 고체 성분과 반응하지 않는 용매를 의미하지만, 이러한 용매는 상기 염 및/또는 공결정에 혼입될 수 있다.
본 발명의 방법은, 서로 독립적으로 바람직하게는 단계 2 이후에 수행될 수 있는 추가의 단계들, 예를 들면,
ㆍ씨드 결정의 임의적 첨가,
ㆍ용매 일부의 임의적 증발,
ㆍ본 발명의 염 또는 공결정이 거의 용해되지 않거나 불용성인 용매의 임의적 첨가,
ㆍ기계적인 자극에 의한 결정- 및/또는 공결정-석출의 임의적 개시 및/또는 촉진과 같은 추가 단계들을 임의로 포함할 수 있다.
1가의 산 (b1) 또는 (b2)가 본 발명의 염 또는 공결정의 제조를 위해 사용되는 경우, 사용되는 산의 양은 바람직하게는 성분 (a)의 mol당 0.4 내지 10mol의 범위 내에 있으며, 더욱 바람직하게는 0.6 내지 6mol의 범위 내에 있고, 더욱 더 바람직하게는, 0.8 내지 5mol의 범위 내에 있다.
2가의 산 (b1) 또는 (b2)가 본 발명의 염 또는 공결정의 제조를 위해 사용되는 경우, 사용되는 산의 양은 바람직하게는 성분 (a)의 mol당 0.2 내지 10mol의 범위 내이며, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6mol의 범위 내이고, 더욱 더 바람직하게는 0.4 내지 5mol의 범위 내이다.
바람직하게는, 수용액 또는 불활성 용액으로 사용되는 산 (b1) 또는 (b2)의 농도는 0.1 mol/L 내지 포화 범위 내이며, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 mol/L 범위 내이고, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 15 mol/L의 범위 내이다.
바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정의 제조를 위한 반응 온도는, 바람직하게는 단계 2에서, -40℃ 내지 150℃의 범위 내이며, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 범위 내이고, 더욱 더 바람직하게는 10℃ 내지 60℃의 범위 내이다.
바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정의 제조를 위한 반응 시간은, 바람직하게는 단계 2에서, 5분 내지 48시간의 범위 내이며, 더욱 바람직하게는 10분 내지 24시간의 범위 내이고, 더욱 더 바람직하게는 30분 내지 12시간의 범위 내이다.
단계 4에서 수득할 수 있는 상기 형성되는 고체는 여과, 원심분리 또는 경사법에 의해 분리될 수 있고, 필요에 따라 불활성 용매(바람직하게는 상기 염 또는 공결정의 제조에 사용되는 불활성 용매)로 임의로 세척될 수 있다. 분리된 고체는 감압 및/또는 증가된 온도 하에서 건조될 수 있다.
본 발명의 염 또는 공결정의 제조에 적합한 어떠한 불활성 용매 또는 물이 포함된 불활성 용매, 예를 들면, 상기 염 또는 공결정의 형성을 방해하지 않고, 사용되는 출발 물질, 예를 들면, 성분 (a)와 (b1) 또는 (b2)를 최소한 상기 염 또는 공결정의 제조를 위해 필요한 정도까지는 용해시킬 수 있는 어떠한 불활성 용매 또는 물이 포함된 불활성 용매도 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정의 제조를 위한 불활성 용매 또는 적합한 매질은, 지방족 탄화수소, 예를 들면, 헥산, 펜탄, 석유 에테르 및 사이클로헥산; 방향족 탄화수소, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 및 디클로로벤젠; 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 부틸 메틸 에테르, sec-부틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 디메톡시에탄 및 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르; 케톤, 예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤 및 사이클로헥사논; 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 니트릴, 예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴 및 이소부티로니트릴; 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 및 2-메틸-2-프로판올; 아미드, 예를 들면, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 헥사메틸포스포릭트리아미드; 및 이들의 임의의 비율의 임의의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정의 제조에 적합한 불활성 용매들은 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 및 이들의 임의의 비율의 임의의 혼합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 임의로, 이들 불활성 용매들 중의 어느 하나 또는 이들의 어떤 배합물은 적합한 양의 물을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 본원 명세서에 기재된 적어도 하나의 염 또는 공결정을 포함하는 약제이다.
바람직한 양태에서, 상기 약제는 고체 약물 형태이다. 그러나, 액상 또는 페이스트 상 약물 형태 또한 가능하다.
바람직하게는, 상기 약제는 경구 투여용으로 제형화된다. 그러나, 다른 투여 경로, 예를 들면, 협측, 설하, 경점막, 직장, 요추 내, 복강 내, 경피, 정맥 내, 근육 내, 둔근 내, 피부 내 및 피하 투여용으로 조정된 약제학적 형태 또한 가능하다.
제형에 따라서, 약제는 바람직하게는 적합한 첨가제 및/또는 부형제를 함유한다. 본 발명의 목적을 위한 적합한 첨가제 및/또는 부형제는 선행기술로부터 당업자에게 공지된 생약 제형을 달성하는 모든 물질이다. 이러한 부형제의 선택과 사용량은 약물 제품이 어떻게 투여되는지, 즉, 경구로, 정맥 내로, 복강 내로, 피부 내로, 근육 내로, 비강 내로, 협측으로 또는 국소적으로 투여되는지에 달려 있다.
경구 투여에 적합한 것은 정제, 저작정(chewable tablet), 당의정, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태의 제제이며; 비경구, 국소 및 흡입 투여에 적합한 것은 용액제, 분산제, 현탁제, 용이하게 재구성되는 건조 제재 및 분무제이다. 추가로 가능한 것은 직장에서의 사용을 위한 좌제이다. 임의로는 피부로의 침투를 촉진시키는 수단이 부가된, 용해되는 형태로의 데포(depot), 담체 포일(carrier foil) 또는 플라스터(plaster)로의 사용은 적합한 경피 투여형의 예이다. 경구 투여하는 경우, 본 발명 약제의 가장 바람직한 제제는 정제의 형태이다.
경구 투여형을 위한 부형제 및 첨가제의 예는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 임의로 용매, 향미제, 당, 특히 담체, 희석제, 착색제, 항산화제 등이다.
좌제의 경우, 특히 왁스 또는 지방산 에스테르를 사용하는 것이 가능하며, 비경구 적용 수단의 경우에는, 담체, 보존제, 현탁 보조제 등을 사용할 수 있다.
부형제는, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코오스, 프럭토오스, 락토오스, 슈크로오스, 덱스트로오스, 당밀, 전분, 변성 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셸락, 세틸 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 고무, 아카시아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용 오일, 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두 오일, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 및 프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 포태쉬(potash), 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 탈크, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 한천 및 벤토나이트일 수 있다.
약물 제품, 제제, 약제 및 약제학적 조성물의 제조는, 예를 들면, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", ed AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, pa. (1985), 특히 파트 8, 챕터 76 내지 93]에 기재된 것과 같은, 약제학적 제형의 선행 기술에 널리 공지된, 수단, 장치, 방법 및 공정의 도움으로 수행된다.
예를 들면, 정제와 같은 고체 제형의 경우, 활성 물질을 균질한 분포로 함유하는 고체 조성물을 형성하기 위해, 약제의 활성 물질이 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제 성분, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 슈크로오스, 소르비톨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 고무 및 물과 같은 약제학적 희석제와 함께 과립화될 수 있다. 본 명세서에서, 균질한 분포는, 활성 물질이 조성물 전체에 걸쳐서 균일하게 분포하여, 상기 활성 물질이 정제, 캡슐제, 당의정과 같은 동등하게 유효한 단일 용량 형태들로 용이하게 분할될 수 있다는 의미로 이해되어야 한다. 이어서, 상기 고체 조성물은 단일 용량 형태들로 분할된다. 정제 또는 환제는 또한, 지연 방출 용량형을 생성하기 위해 다소 다른 방식으로 코팅되거나 배합될 수도 있다. 적합한 코팅 수단은 특히, 중합체 산 및 중합체 산과 셸락, 예를 들면, 세틸 알코올 및/또는 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 염 또는 공결정은 즉시 방출 형태의 약제에 존재한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 상기 염 또는 공결정은 제어 방출 형태의 약제에 존재한다. 본 명세서의 목적을 위하여, "제어 방출 형태"라는 용어는 즉시 방출 형태가 아닌 유형의 방출 형태를 나타내고, 예를 들면, 지연 방출 형태, 장기 방출 형태, 지속 방출 형태, 서방출 형태, 연장 방출 형태 및 기타 형태를 포함한다. 이들 용어는 이러한 방출 유형을 얻기 위한 수단, 장치, 방법 및 공정과 마찬가지로 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 염 또는 공결정의 지연 방출 형태와 같은 제어 방출 형태는, 예를 들면, 매트릭스, 코팅 또는 삼투 작용을 갖는 방출 시스템을 이용하는 지연에 의해 달성할 수 있다(참고, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제EP-A 1 439 829호). 그러나, 상기한 바와 같이, 본 발명의 염 또는 공결정, 및 따라서 이들의 성분 (a)의 제어 방출을 달성하기 위해서, 이러한 제형이 본 발명의 염 또는 공결정의 고유한 제어 방출 특성에 기인할 필요는 없다.
본 발명의 염 또는 공결정의 제어 방출 형태는 경구, 직장 또는 경피 투여를 위한 제형으로부터 가능하다. 바람직하게는, 약제는 1일 1회 투여, 1일 2회 투여 (bid) 또는 1일 3회 투여, 특히 바람직하게는 1일 2회 투여 (bid)를 위해 제형화된다.
약제는 본 발명의 염 또는 공결정 외에 하나 이상의 추가 약물을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 그러나, 상기 약제는 유일한 약물로서 적어도 하나의, 바람직하게는 하나의, 염 또는 공결정을 함유한다.
환자에게 투여되는 본 발명의 염 또는 공결정의 양은 환자의 체중, 투여 방법 및 질환 및/또는 통증의 중증도에 따라 달라진다. 본 발명의 염 또는 공결정은 이의 최대 1일 투여량까지 투여될 수 있으며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 양태에서는, 약제는 본 발명의 산부가염 또는 공결정을, 상기 염 또는 공결정에 바탕을 둔 등가 용량으로서, 1 내지 1000mg, 더욱 바람직하게는 10 내지 500mg, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 400mg, 가장 바람직하게는 40 내지 300mg의 양으로 함유한다.
상기 약제는 단순한 정제로서 그리고 코팅된 정제로서(예를 들면, 필름 코팅된 정제 또는 당의정으로서) 제공될 수 있다. 정제는 보통 둥글고 양면이 볼록하나, 길쭉한 모양 또한 가능하다. 사쉐 또는 캡슐을 충전하는 데 사용되거나 붕해되는 정제들로 되도록 압축되는 과립, 회전 타원체, 펠렛 또는 마이크로캡슐 형태도 또한 가능하다.
적어도 0.001 내지 99.999%의 본 발명의 염 또는 공결정을, 특히 낮은 활성 용량으로 함유하는 약제는 부작용을 피하기 위해 선호된다. 상기 약제는 본 발명의 염 또는 공결정을 바람직하게는 0.01 내지 99.99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 90 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.5 내지 80 중량%, 가장 바람직하게는 1.0 내지 50 중량% 및 특히 5.0 내지 20 중량% 함유한다. 부작용을 피하기 위해서는, 투여되는 본 발명의 염 또는 공결정의 양을 치료의 시작시에 점진적으로 증가(용량조절)시켜 신체가 활성 물질에 서서히 익숙해지도록 하는 것이 유리할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 염 또는 공결정은 처음에는 진통 작용 용량 미만의 용량으로 투여한다.
특히 바람직하게는, 상기 약제는 경구 약제학적 형태이며, 1일 1회 또는 1일 2회 투여용으로 제형화되고, 상기 약제는 본 발명의 염 또는 공결정을 바탕으로 한 등가 용량으로서 적어도 하나의 본 발명 염 또는 공결정을 10 내지 500mg의 양으로 함유한다.
본 발명의 다른 측면은, 통증 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 본 발명 염 또는 공결정이다.
바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암과 관련되는 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 통증은 보통 내지 강한 정도이다.
본 발명의 다른 측면은, 통증 치료용 약제의 제조를 위한, 적어도 하나의 본 발명의 염 또는 공결정의 용도이다.
바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암과 관련되는 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 통증은 보통 내지 강한 정도이다.
본 발명의 다른 측면은, 포유 동물의 통증 치료 방법이며, 적어도 하나의 본 발명의 염 또는 공결정의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 통증은 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암과 관련되는 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 통증은 보통 내지 강한 정도이다.
본 발명에 따르는 약제가 부작용을 거의 보이지 않는다고 할지라도, 본 발명의 염 또는 공결정 이외에, 모르핀 길항제, 특히, 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로판을 사용하는 것이, 예를 들면, 특정 유형의 의존성을 피하기 위해 유리할 수 있다.
또한 본 발명은, 본 발명에 따르는 염 또는 공결정을 포함하는 약제 및/또는 상기 염 또는 공결정을 포함하는 제형을 포함하는 키트에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 키트는 각 경우에 있어서, 이에 함유된 약제(용량형)의 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여용으로 설계된다.
도 1은 타펜타돌 브롬화수소산염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 2는 타펜타돌 말론산염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 3은 타펜타돌 사카린염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 4는 타펜타돌 헤미-푸마르산 염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 5는 타펜타돌 니코틴산염(다형체 A1)의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 6은 타펜타돌 니코틴산염(다형체 B1)의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 7은 타펜타돌 엠본산염(다형체 A)의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 8은 타펜타돌 엠본산염(다형체 B)의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 9는 타펜타돌 1-하이드록시-2-나프토산염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 10은 타펜타돌 헤미-(2S,3S)-디-벤조일타르타르산염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 11은 타펜타돌 세박산염의 X선 분말 회절분석도를 나타낸다.
도 12는 타펜타돌 브롬화수소산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp: 다이아몬드형 표시, 정사각형 표시, 삼각형 표시; SGFsp: X표, 별표, 원형 표시)
도 13은 타펜타돌 말론산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp: 다이아몬드형 표시, 정사각형 표시, 삼각형 표시; SGFsp: X표, 별표, 원형 표시)
도 14는 타펜타돌 질산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp: 다이아몬드형 표시, 정사각형 표시, 삼각형 표시; SGFsp: X표, 별표, 원형 표시)
도 15는 타펜타돌 헤미-푸마르산 염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp: 다이아몬드형 표시, 정사각형 표시, 삼각형 표시; SGFsp: X표, 별표, 원형 표시)
도 16은 타펜타돌 니코틴산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp: 다이아몬드형 표시, 정사각형 표시, 삼각형 표시; SGFsp: X표, 별표, 원형 표시)
도 17a는 타펜타돌 엠본산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SGFsp)
도 17b는 타펜타돌 엠본산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp)
도 18a는 타펜타돌 1-하이드록시-2-나프토산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SGFsp)
도 18b는 타펜타돌 1-하이드록시-2-나프토산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp)
도 19a는 타펜타돌 헤미-(2S,3S)-디-벤조일타르타르산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SGFsp)
도 19b는 타펜타돌 헤미-(2S,3S)-디-벤조일타르타르산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp)
도 20a는 타펜타돌 세박산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SGFsp)
도 20b는 타펜타돌 세박산염의 용해 곡선을 나타낸다. (매질: SIFsp)
도 21a는 타펜타돌 1-하이드록시-2-나프토산염(기호: 다이아몬드형 표시), 타펜타돌 엠본산염(기호: 정사각형 표시), 타펜타돌 세박산염(기호: 삼각형 표시) 및 헤미-(2S,3S)-디-벤조일타르타르산염(기호: X표)의 용해 곡선들의 평균(매질: SGFsp)을 나타낸다.
도 21b는 타펜타돌 1-하이드록시-2-나프토산염(기호: 다이아몬드형 표시), 타펜타돌 엠본산염(기호: 정사각형 표시), 타펜타돌 세박산염(기호: 삼각형 표시) 및 헤미-(2S,3S)-디-벤조일타르타르산염(기호: X표)의 용해 곡선들의 평균(매질: SIFsp)을 나타낸다.
하기의 실시예들은 본 발명의 추가적인 설명을 제공하지만 제한적인 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
하기에 기재된 특정 염 또는 공결정의 제조를 위해서, 유럽 공개특허공보 제EP-A 0 693 475호에 기술된 방법으로 얻을 수 있는 유리 타펜타돌 염기(아래에서는 타펜타돌이라 한다)가 출발 물질로서 사용된다.
실시예 b1-1 : 타펜타돌과 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 20g(0.090mol) 및 (+)-(2S,3S)-디벤조일 타르타르산 16.19g(0.045mol)을 아세톤 400mL에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 수득한 결정질 침전물을 여과하여, 40℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량 36.1g, 100%, 융점(DSC):To=152.5℃, Tp=170.7℃; 9.7 J/g, To=185.7℃, Tp=188.2℃, 119.1 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 (+)-(2S,3S)-디벤조일 타르타르산의 2:1-화학양론을 나타내었다.
실시예 b1-2 : 타펜타돌과 세박산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 125g(0.56mol)을 에틸아세테이트 700mL에 용해시켰다. 이 용액에, 세박산 114.21g(0.56mol)을 고체로서 조금씩 첨가하였다. 그리고 나서, 에틸아세테이트 50mL를 첨가하였다. 이후에, 수득한 현탁액을 15시간 동안 교반하였다. 생성된 결정질의 백색 침전물을 천천히 여과하여, 60℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 232.96g, 97.37%, 융점(DSC):To=77.9℃, Tp=81.1℃; 99.5 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 세박산의 1:1-화학양론을 나타내었다.
실시예 b1-3 : 타펜타돌과 1-하이드록시-2-나프토산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 120g(0.54mol)을 2-프로판올 700mL에 용해시켰다. 이 용액에, 1-하이드록시-2-나프토산 102.02g(0.54mol)을 고체로서 조금씩 첨가하였다. 그리고 나서, 2-프로판올 100mL를 첨가하였다. 완전한 첨가 이후에, 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 결정화된 갈색 침전물을 여과하여, 50℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 199.43g, 89.83%, 융점(DSC):To=114.9℃, Tp=122.7℃; 1.0 J/g; To=157.6℃, Tp=159.9℃; 78.3 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 1-하이드록시-2-나프토산의 1:1-화학양론을 나타내었다.
실시예 b1-4 : 타펜타돌과 엠본산과의 염 또는 공결정
b1-4-1:
타펜타돌 8g(0.036mol) 및 엠본산 14.037g(0.036mol)을 2-프로판올 300mL에 현탁시켰다. 첨가 이후에, 생성된 현탁액을 19시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 결정화된 노란 침전물을 천천히 여과하고, 50℃, 감압(6 mbar)하에서 7시간 동안 건조시켰다(수득량 20.86g, 94.7%, 융점(DSC):To=114.7℃, Tp=122.0℃; 1.5 J/g, To=214.8℃, Tp=219.1℃; 58.0 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 엠본산의 1:1-화학양론을 나타내었다.
b1-4-2:
엠본산 877.32g(0.00226mol)을 에탄올 50mL에 현탁시켰다. 이 혼합물에, 5mL 에탄올 중의 타펜타돌 1g(0.0045mol)을 첨가하였다. 첨가 이후에, 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 결정화된 백색 침전물을 천천히 여과하여, 40℃, 감압(6 mbar)하에서 3일 동안 건조시켰다(수득량 1.564g, 83.3%, 융점(DSC):To=222.6℃, Tp=226.5℃; 96.7 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 엠본산의 2:1-화학양론을 나타내었다(헤미-엠본산염).
b1-4-3:
타펜타돌 110g(0.496mol)을 2-프로판올 3L에 용해시켰다. 이 용액에, 엠본산 193.0g(0.496mol)을, 상기 생성된 용액에 고체로서 조금씩 첨가하였다. 그리고 나서, 2-프로판올 1L를 첨가하였다. 첨가 이후에, 생성된 현탁액을 24시간 동안 교반하였다. 결정질의 노란 침전물을 천천히 여과하여, 60℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 298.14g, 98.36%). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 엠본산의 1:0.9-화학양론을 나타내었다. 과량의 유리 타펜타돌 염기를 제거하기 위해, 상기 고체를 에틸아세테이트 1.7L에 현탁시켜, 교반하였다. 3시간 후에, 결정화된 노란 침전물을 천천히 여과하여, 60℃, 감압(3 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 288.43g, 95.16%, 융점(DSC):To=217.3℃, Tp=220.1℃; 57.2 J/g). 중량 손실(TGA, 31 내지 171℃ 범위에서): 0.1% 이하. 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 엠본산의 1:1-화학양론을 나타내었다. XRPD 분석에 의하면 다형체 A를 수득하였다.
b1-4-4:
타펜타돌 501.32mg 및 엠본산 878.83mg을 PLS-바이알에 넣고, 이후에 테트라하이드로푸란 30mL에 현탁시켰다. 이후에, 생성된 혼합물을 30℃에서 400rpm으로 밤새 교반하였다. 이후에 용매를 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이것은 결정화를 위해 냉장고에 방치했다. 7일 후에 매우 딱딱한 황색 고체를 수득하였고, 이것은 1H-NMR 분광학으로 분석하였다. 상기 샘플이 약 8%의 테트라하이드로푸란을 함유하고 있는 것으로 밝혀졌다. 이에, 고체를 40℃ 및 약 7mbar에서 16시간 동안 건조시켰다. 건조된 고체의 1H-NMR 분석은 약 5%의 테트라하이드로푸란과 함께 타펜타돌과 엠본산의 1:1-화학양론을 나타내었다. 생성물은 융점(DSC):To=35.3℃; Tp=58.0℃; 1.4 J/g; To=125.2℃; Tp=130.1℃; 46.7 J/g To=208.6℃; Tp=217.2℃; 41.0J/g을 나타내었다. 중량 손실(TGA; 53 내지 167℃의 범위):-5.7%; To=119.41℃; Tp=205.50℃. XRPD 분석에 의하면 다형체 B를 수득하였다.
실시예 b1-5 : 타펜타돌과 질산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 20g(0.090mol)을 아세톤 70mL에 용해시켰다. 이 용액에 질산 6.30mL를 실온에서 100μL- 분취량들로 첨가하였다. 감압하에서 용매를 증발시켰고, 생성된 황색 오일을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 16시간 후에, 오일성 물질 부분이 결정화되었다. 에틸 아세테이트 50mL를 첨가하였고, 남아있는 오일성 물질 또한 몇 분안에 결정화되었다. 용매 40mL를 증발시켰다. 아세톤 60mL를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10분 동안 50℃에서 환류시켰다. 아세톤 100mL를 첨가하였고 혼합물을 다시 10분 동안 50℃에서 환류시켰다. 용매 40mL를 증발시켰고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 결정화된 침전물을 여과하여, 40℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 21.32g, 83%, 융점(DSC):To=86.9℃, Tp=88.2℃, 0.4 J/g; To=119.7℃, Tp=121.3℃, 119.3 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 질산의 1:1-화학양론을 나타내었다.
실시예 b2-1a : 타펜타돌과 니코틴산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 20g(0.090mol)과 니코틴산 11.126g(0.090mol)에 THF 120mL를 첨가하여, 회색의 현탁액을 생성시켰다. 이후에, 이 현탁액의 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액은 실온에서 유지시켜 용매를 천천히 증발시켰다. 23시간 후에 녹색의 오일을 수득하였고 여기에 n-헥산 150mL에 첨가시켰다. 그리고 나서, n-헥산과 상기 오일 물질의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여, n-헥산과 백색의 오일성 물질의 혼합물을 생성시켰으며, 이 혼합물은 서서히 결정화되기 시작했다. 생성된 혼합물은 용매의 약 절반이 증발될 때까지 50℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, n-헥산 40mL로 세척하였으며, 40℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켜, 회색 고체(28.73g, 92.3%)를 수득하였다. 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 니코틴산의 1:0.9-화학양론을 나타내었다. 획득된 생성물은 염 또는 공결정의 두 가지 다형체 형태의 혼합물이었고 추가로 유리 타펜타돌 염기를 함유하였다. 상기 염 또는 공결정의 순수한 결정질 형태를 얻기 위해서 이 생성물 26.309g을 디에틸에테르 350mL에서 현탁시켰고 실온에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 방치하였고, 생성된 결정화된 침전물을 여과하여, 40℃, 감압하에서 건조시켰다. (수득량: 24.304g, 92.38%, 융점(DSC): To=66.2℃, Tp=72.7℃, 6.7 J/g; To=100.6℃, Tp=104.2℃, 79.9 J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 니코틴산의 1:1-화학양론을 나타내었다. XPRD에 의하면, 두 다형체의 혼합물을 수득하였다.
실시예 b2-1b : 타펜타돌과 니코틴산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 500mg(0.0023mol)을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 니코틴산 278mg을 55℃에서 테트라하이드로푸란 22mL에 용해시켜 상기 타펜타돌 용액에 첨가하였다. 용매를 공기 유동하에 23℃에서 밤새 증발시켰다. 18시간 후에 헥산 6mL를 상기 황색 오일에 첨가시켰고 스패츌러(spatula)로 기계적으로 긁어 백색 내지는 옅은 황백색 오일을 수득하였다. 다시 용매를 공기 유동을 가하여 23℃에서 1시간 동안 증발시켜 백색 내지는 옅은 황백색의 오일을 얻었다. 이들 오일을 40℃, 감압(6 mbar)하에서 2시간 동안 건조시켜 거의 무색 내지는 무색인 오일을 수득하였다. 23℃에서 냉각 후에 상기 오일은 무색이고 끈적끈적하게 되었다. 또한, 헥산 2mL를 상기 오일에 첨가시켰고, 혼합물을 스패츌러로 긁었다. 4일 동안 용매를 천천히 증발시켜 백색 내지는 회색의 결정질 물질(응집체들)을 수득하였다. 다시 헥산 6mL를 첨가하였고, 응집체들을 스패츌러를 사용하여 기계적으로 크기를 축소시켰다. 21℃에서 24시간의 교반 후에 회색 고체를 여과하여, 40℃, 감압 하에서 1시간 동안 건조시켜 회색 내지는 백색의 결정을 수득하였다(수득량: 749mg, 96.3%, 융점(DSC): To=70.5℃, Tp=76.2℃, 103.3 J/g; 중량 손실(TGA, 범위:27 내지 171℃):-5.9%). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 니코틴산의 1:1-화학양론을 나타내었다. XPRD에 의하면, 다형체 B1을 수득하였다.
실시예 b2-1c : 타펜타돌과 니코틴산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 120.0g 및 니코틴산 66.744g (1당량)을 1L 플라스크에 넣고 이어서 테트라하이드로푸란 700mL를 첨가하였다. 적은 양의 용해되지 않은 (니코틴산으로 분석되었음) 백색 고체를 포함하는 회갈색의 현탁액을 수득하였다. 이 현탁액을 실온에서 17시간 동안 교반하였고, 이 현탁액은 용해되지 않은 니코틴산을 여전히 함유하였다. 테트라하이드로푸란 100mL를 첨가하였지만, 니코틴산은 여전히 완전하게 용해되지 않았다. 열선총(heat gun)으로 10분 내에 상기 현탁액을 이의 비점까지 가열하였다. 2분 후에 갈색 용액을 수득하였고, 이것을 실온으로 냉각시켰으며 에어스트림 중에서 약 600mL의 부피로 증발시켰다. 이어서, 상기 용액을 40℃의 수조(water bath)를 사용하여 증발시켜 건조시켰다. 완전히 건조시킬 수 없었던 점성 있는 오일을 수득하였다. 이 오일은 진공상태, 100 mbar에서 건조시켰다. 이어서 n-헥산 500mL를 첨가하였고 오일은 스패츌러를 이용하여 플라스크의 벽에 분산시켰다(벽 위의 백색 오일). 용매를 에어스트림 중에서 밤새 증발시켰다. 17시간 후에 플라스크 벽에서 백색 고체를 수득하였고, 표면에 백색 결정이 있는 녹색 고체를 플라스크 바닥에서 수득하였다. 매우 단단한 잔여물은 스패츌러로 더 작은 부분들로 되도록 분할시켰다. 여과에 이어서, 상기 백색 고체와 회백색 고체를 막자로 갈아서 상기 여과액과 합했다. n-헥산을 이 현탁액에 (전체 부피가 700mL로 될 때까지) 첨가하였고, 이 현탁액을 실온에서 교반시켰다. 17시간 후에 실온에서 고체를 여과하여, 흡입 건조시켰으며, 이어서 40℃ 및 약 3 mbar에서 더 건조시켰다. 여과액은 버렸다. 3시간 후에 고체를 분쇄하였고 더 건조시켜 고체 생성물 185.406g(이론 수율의 99.28)을 수득하였다. 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 니코틴산의 1:1-화학양론을 나타내었다. XPRD는 오직 한 다형체 형태(다형체 A1)를 수득하였음을 나타내었다. 융점(DSC): To=40.16℃, Tp=54.65℃, 1.39 J/g; To=102.90℃, Tp=105.28℃, 97.93 J/g, 수득된 TG - 0.19%(29.76-135,97℃); To=100,22℃; 중량 손실(TGA, 범위:25 내지 148℃):0.3% 이하).
실시예 b2-2 : 타펜타돌과 브롬화수소산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 20g(0.090mol)을 에틸아세테이트 400mL에 용해시켰다. 이 용액에, 브롬화수소산(48%) 10.22mL(0.090mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 현탁액을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 결정화된 침전물을 여과하여 40℃, 감압(6 mbar)하에서 건조시켰다(수득량: 25.96g, 95.0%, 타펜타돌과 브롬화수소산의 1:1-화학양론; 융점(DSC): To=184.9℃, Tp=185.4℃, 110.4 J/g).
실시예 b2-3 : 타펜타돌과 황산과의 염 또는 공결정
b2-3-1:
타펜타돌 500mg(2.26mmol)을 아세톤 5mL에 용해시켰다. 이 용액에, 황산(96%) 125μL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그리고 나서 50℃에서 용매를 증발시켰다. 남아있는 황색의 오일성 잔여물에 사이클로헥산 5mL를 첨가하였고 수득한 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 8일 동안 방치하였다. 그 후에 오일성 잔여물을 에탄올 5mL에 용해시켰다. 용매를 부분적으로 증발(4mL)시켰고, 사이클로헥산 5mL를 다시 첨가하였으며, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였고, 실온에서 6일 동안 방치하여 오일성 물질을 수득하였다. 실온 및 상압에서 용매를 천천히 증발시켰다. 7일 후에 오일성 물질이 결정화되었다. n-헥산 5mL를 첨가하여 백색 현탁액을 생성시켰다. 생성된 현탁액은 추가로 30분 동안 교반하였고 실온에서 추가로 6일 동안 방치되었다. 침전된 결정화된 고체를 여과하여, 진공 상태에서 건조시켰다(수득량: 678.73g, 94.1%, 융점(DSC): To=63.1℃, Tp=65.1℃, 14.1 J/g; To=72.6℃, Tp=77.5℃, 83.8 J/g).
b2-3-2:
타펜타돌 44.3mg(0.2mmol)을 에탄올 1mL에 용해시켰다. 이 용액에, 황산(96%) 10.7μL(0.2mmol)을 첨가하였다. 이후에 50℃에서 15분 내에 용매를 증발시켰다. 남아있는 무색의 오일을 13일 동안 실온에서 방치하였다. 13일 후에 오일은 완전히 결정화되었다(수득량:62mg, 97.0%). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 황산의 1:1-화학양론(타펜타돌의 황산염 또는 공결정)을 나타내었다.
실시예 b2-4 : 타펜타돌과 푸마르산과의 염 또는 공결정
b2-4-1:
타펜타돌 20g(0.090mol)과 푸마르산 5.244g(0.045mol)을 250mL 플라스크에서 균질화시켰다. 2-프로판올 200mL를 첨가하였고 생성된 혼합물을 40℃에서 약 10분 동안 교반하였다. 그 후에 용매를 감압 하에서 부분적으로 증발시켰다. 증발시키는 동안, 백색 고체가 결정화되었다. 에틸아세테이트 100mL를 첨가하였고 생성된 현탁액을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후에, 생성된 혼합물을 실온에서 7일 동안 방치하였다. 침전된 결정화된 고체를 여과하였고, 에틸아세테이트 20mL로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시켰고 남아있는 고체를 진공 상태에서 건조시켰다(수득량: 24.765g, 98.1%; 융점(DSC): To=134.0℃, Tp=135.7℃, 125.1J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 푸마르산의 2:1-화학양론(헤미 푸마르산 염)을 나타내었다.
b2-4-2:
푸마르산 31.464g(0.271mol)에 아세톤 1L를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 현탁액에, 아세톤 500mL 중의 타펜타돌 120g(0.542mol)의 용액을 50분 내에 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 약 120mL 첨가한 후에, 출발 물질이 완전히 용해된다. 상기 용액을 약 150mL 첨가한 후에, 백색 고체가 침전되기 시작한다. 전체 타펜타돌 용액을 첨가한 후에, 상기 고체는 오일성 물질로 변하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 10분 동안 추가로 교반하였다. 약 10분 후에, 상기 오일성 물질은 결정화되기 시작하였다. 그 후에, 생성된 혼합물을 19시간 동안 실온에서 방치하였다. 결정화된 고체를 여과하여, 40℃, 감압 하(6 mbar)에서 건조시켰다(수득량: 147.24g, 97.2%; 융점(DSC): To=134.0℃, Tp=135.1℃, 127.6J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 푸마르산의 2:1-화학양론(헤미 푸마르산 염)을 나타내었다.
실시예 b2-5 : 타펜타돌과 말론산과의 염 또는 공결정
타펜타돌 20g(0.090mol)과 말론산 9.403g(0.090mol)을 에틸아세테이트 300mL에 용해시켰다. 첨가 후에, 생성된 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 그 후에, 결정화된 침전물을 여과하여, 40℃, 감압 하(6 mbar)에서 건조시켰다(수득량: 28.797g, 97.9%; 융점(DSC): To=109.8℃, Tp=111.4℃, 86.9J/g). 1H-NMR 분석은 타펜타돌과 말론산의 1:1-화학양론을 나타내었다.
분석-NMR
구조 확인은 400MHz에서 1H-NMR 분광법을 이용하여 수행되었다.
장치: BBO(Broad Band Observ) 탐침이 구비된 Bruker Avance Ⅱ 400
용매: D6-디메틸 설폭사이드 99.9 원자-%, 0.1 v/v-% TMS(Aldrich) 또는 클로로포름-d 99.8 원자-%, 0.1 v/v-% TMS(Aldrich)
온도: 303(±1)K
TMS(테트라메틸실란) 신호는 0.00ppm에서 내부 표준물로서 사용되었다.
분석-XRPD(X선 분말 회절법)
X선 분말 회절법(XRPD, X선 분말 회절):
XRPD 분석은, 게르마늄 단결정의 사용에 의해 단색광으로 만들어진 CuKα1 방사선을 이용한, 투과 기하 배열(transmission geometry)의 STOE Stadi P X선 분말 회절계로 측정되었다.
Stoe Stadi P
회절계: 투과
단색화기: 곡면형, 게르마늄(111)
파장: Cu Kα
검출기: 직선형 PSD
스캔 방식: 투과/ 이동 PSD/ 고정된 오메가
스캔 유형: 2θ: 오메가(2θ: 2°- 50°, 스텝 0.5°, 오메가 1°- 25°, 스텝 0.25°, 시간/스텝 30초)
D-거리는 2θ 값들로부터 브래그 법칙(Bragg's law)을 사용하여 계산될 수 있고, 1.54060Å 파장을 기준으로 한다. 일반적인 규칙으로서 2θ 값은 2Θ에서 ±0.2°의 오차율을 갖는다. 따라서 d-거리 값들에 대한 실험 오차는 (피크의) 선 위치에 의존한다.
분석-DSC(시차주사 열량 측정법)
시차주사 열량 측정법(DSC) 측정은 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) DSC 821디퍼렌즈써모애널라이즈(Differenzthermoanalyse)로 수행되었다.
다르게 특정되지 않는 한, 샘플은 알루미늄 도가니(아주 작은 구멍이 있는 뚜껑)에서 칭량되었고 질소 유동 하에서 측정되었다. 일반적으로 DSC 분석들은 25 내지 약 200℃의 온도 범위에서 또는 각각 350℃에서 10℃/분의 가열속도로 수행되었다. DSC 분석과 관련하여 특정된 온도는, 다르게 특정되지 않는 한, 최대 피크의 온도(피크 온도 Tp)이다. 피크의 시작 온도는 To로 나타낸다. 비열은 J/g으로 주어진다.
분석-TGA(열 중량 분석법)
열 중량 분석은 메틀러-톨레도(Mettler-Toledo) TGA/SDTA851로 수행되었다. 다르게 특정되지 않는 한, 샘플은 알루미늄 도가니에서 칭량되었고, 질소 유동 하에서 측정되었다. 일반적으로 TGA 분석들은 25 내지 약 200℃의 온도 범위에서 또는 각각 350℃에서 10℃/분의 가열속도로 수행되었다.
분석-용출
용출 실험은 UV-검출(Perkin Elmer 광도계)을 사용하는 Sotax AT7 smart로 수행되었다. (고유 용출을 위한) 우드 장치(Wood apparatus)가 장착된 베젤(vessel)이 사용되었다.
특정 물질 약 100mg을 사용하여 200N(1분 동안 200kg이 가해짐)의 압축력을 적용하여 0.5cm2 (지름 8mm)의 표면적을 가진 정제를 제조했다.
용출은 아래의 용출 매질 속에서 수행되었다:
SIFsp; 판크레아제 분말(판크레아틴)을 함유하지 않은 장액, pH 6,8(유럽연합 약전에 따름);
SGFsp; 판크레아제 분말(판크레아틴)을 함유하지 않은 위액, pH 1.2(유럽연합 약전에 따름);
모든 단일 용출 실험은 900±5mL의 부피에서 이루어졌다(매질 온도: 37±1℃, 회전 속도: 100±5 rpm).
내용물(방출된 염기의 백분율; 방출된 염기 %)은 UV-분광계, 파장:271nm, 큐벳의 경로 길이: 10mm를 이용하여 측정되었다. 샘플들은 수동적으로 추출되었다.
용출 곡선은 도 12 내지 도 21b에 도시했다.
하기의 표들에는, 서로 다른 샘플들로부터 얻어진, 본 발명의 염들 또는 공결정들 중의 일부에 대한 추가의 확인 결과들 중의 일부가 상세히 나타내어져 있다.
A) (2S,3S)-디-벤조일 타르타르산과 타펜타돌과의 헤미 염 또는 헤미 공결정
Figure pat00002
B) 세박산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00003
C) 1-하이드록시-2-나프토산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00004
D) 엠본산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00005
E) 말론산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00006
F) 브롬화수소산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00007
G) 니코틴산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00008
H) 질산과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00009
I) 푸마르산과 타펜타돌과의 헤미 염 또는 헤미 공결정
Figure pat00010
J) 사카린과 타펜타돌과의 염 또는 공결정
Figure pat00011

Claims (16)

  1. (a) 3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀과,
    (b1) 엠본산, (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, D-(+)-말산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)-만델산, (+)-캄포르-10-설폰산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산, 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산, 또는
    (b2) 니코틴산, 브롬화수소, 황산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 히푸르산, 락트산, 만델산, 말론산, 말산, 타르타르산, 메탄설폰산, 시트르산, 락트산, 만델산 및 사카린으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 산과의
    염 또는 공결정(여기서, 성분 (a)와 성분 (b2)와의 상기 염 또는 공결정은 결정질 및/또는 비정질 형태로 존재한다).
  2. 제1항에 있어서, 성분 (b1)이 엠본산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 인산, L-(+)-타르타르산, 리신산, L-리신산, 4-메틸벤젠설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, 신남산, L-(+)-락트산, S-(+)-만델산, 글루콘산, L-(+)-아스코르브산, 아스코르브산, 팔미트산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 헥산산, 올레산, 스테아르산, 겐티스산, 옥탄산, 데칸산, 질산, 오로트산, 뮤스산, 알긴산 및 아세설팜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  3. 제1항에 있어서, 성분 (b1)이 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 질산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을, 바람직하게는 (2S,3S)-디벤조일 타르타르산, 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 성분 (b1)이 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산, 질산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을, 바람직하게는 세박산, 1-하이드록시-2-나프토산 및 엠본산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (b2)가, 니코틴산, 브롬화수소, 푸마르산, 말론산 및 황산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을, 바람직하게는 니코틴산인 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)와 성분 (b1)과의 상기 염 또는 공결정이 결정질 및/또는 비정질 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)가
    (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  8. 제7항에 있어서, 성분 (a)가,
    (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을, 바람직하게는 (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀인 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 성분 (a)와 성분(b1) 또는 (b2)의 화학양론이 1:0.4 내지 1:2.1의 범위, 바람직하게는 1:04 내지 1:1의 범위 내에 있는 것을 특징으로 하는, 염 또는 공결정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 염 또는 공결정을 포함하는 약제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제가 고체, 바람직하게 정제 형태인 것을 특징으로 하는, 약제.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 약제가 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는, 약제.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 치료에의 사용을 위한 적어도 하나의 염 또는 공결정.
  14. 제13항에 있어서, 상기 통증이 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암과 관련되는 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 적어도 하나의 염 또는 공결정.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 염 또는 공결정의 유효량을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물의 통증 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 통증이 염증성 통증, 신경병성 통증, 급성 통증, 만성 통증, 내장 통증, 편두통 통증 및 암과 관련되는 통증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 포유 동물의 통증 치료 방법.
KR1020197006528A 2010-07-23 2011-07-22 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정 KR20190026065A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10007672.8 2010-07-23
EP10007672 2010-07-23
PCT/EP2011/003674 WO2012010316A1 (en) 2010-07-23 2011-07-22 Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004552A Division KR102146233B1 (ko) 2010-07-23 2011-07-22 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190026065A true KR20190026065A (ko) 2019-03-12

Family

ID=43302522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004552A KR102146233B1 (ko) 2010-07-23 2011-07-22 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정
KR1020197006528A KR20190026065A (ko) 2010-07-23 2011-07-22 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137004552A KR102146233B1 (ko) 2010-07-23 2011-07-22 ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9133142B2 (ko)
EP (8) EP3656765B1 (ko)
JP (4) JP5968884B2 (ko)
KR (2) KR102146233B1 (ko)
CN (4) CN106831456A (ko)
AU (9) AU2011281923C1 (ko)
CA (2) CA3078668A1 (ko)
CY (2) CY1123852T1 (ko)
DK (2) DK3656765T3 (ko)
ES (2) ES2860676T3 (ko)
HK (1) HK1250231A1 (ko)
HR (2) HRP20210343T1 (ko)
HU (2) HUE053251T2 (ko)
LT (2) LT3656765T (ko)
MX (2) MX341072B (ko)
PL (2) PL3650439T3 (ko)
PT (2) PT3656765T (ko)
RS (2) RS61515B1 (ko)
SI (2) SI3656765T1 (ko)
WO (1) WO2012010316A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
WO2012010316A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
JP6360488B2 (ja) * 2012-11-01 2018-07-18 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッドＴｏｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 非経口投与のためのタペンタドールの薬学的組成物
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
EP3148982A1 (en) 2014-05-27 2017-04-05 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
PL3377049T3 (pl) 2015-11-17 2021-06-28 Msn Laboratories Private Limited Krystaliczne formy soli tapentadolu i sposób ich wytwarzania
CN114656446A (zh) 2015-11-25 2022-06-24 R.J.雷诺兹烟草公司 烟碱盐、共晶体和盐共晶体配合物
DK3445742T3 (da) 2016-04-19 2020-02-24 Ratiopharm Gmbh Krystallin tapentadolphosphat
RU2022101542A (ru) * 2016-06-13 2022-02-03 Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. Сокристаллы бензоата лития и их применения
IL263494B2 (en) 2016-06-13 2024-01-01 Syneurx Int Taiwan Corp Use of lithium benzoate to treat disorders of the central nervous system
FI3468944T3 (fi) 2016-06-13 2023-01-31 Natriumbentsoaatin yhteiskiteitä ja niiden käyttöjä
US11234961B2 (en) 2017-08-17 2022-02-01 Zi-Qiang Gu Pamoate salt of monoamine anti-Parkinson's agents, method of preparation and use thereof
EP3681865A1 (en) 2017-09-05 2020-07-22 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
EP3875080A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
RS65074B1 (sr) 2020-03-02 2024-02-29 Gruenenthal Gmbh Dozni oblik sa produženim oslobađanjem soli tapentadola sa fosfornom kiselinom
PE20230105A1 (es) 2020-03-02 2023-01-25 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion que proporciona liberacion prolongada de sal de acido fosforico de tapentadol
EP3900716A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of gabapentin, ketoprofen and lysine, pharmaceutical compositions and their medical use
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
AU2021201351B1 (en) * 2020-11-10 2022-04-21 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of a salt of Tapentadol with L-(+)-tartaric acid
PL3995135T3 (pl) 2020-11-10 2022-10-03 Grünenthal GmbH Postać dawkowania zapewniająca przedłużone uwalnianie soli tapentadolu z kwasem l-(+)-winowym
CN113004126B (zh) * 2021-03-05 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US6696496B2 (en) 2002-03-28 2004-02-24 Synthon Bv Low water-soluble venlafaxine salts
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
SI1612203T1 (sl) 2004-06-28 2007-12-31 Gruenenthal Chemie Kristalne oblike (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol hidroklorida
WO2006002886A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Gegen missbrauch gesicherte, orale darreichungsform enthaltend (1r, 2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
US20060154957A1 (en) 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US20060211887A1 (en) 2005-02-25 2006-09-21 Gruenenthal Gmbh Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds
WO2006116626A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Theraquest Biosciences Llc Methods and compositions for treating pain
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
EP2336103A3 (de) * 2005-07-22 2011-07-20 Grünenthal GmbH HCL-Polymorphe von 3-[2-(Dimethylamino)methyl-(cyclohex-1-yl)]phenol
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
ES2412357T3 (es) 2005-12-08 2013-07-11 New Form Pharmaceuticals Inc. Cocristales de metronidazol
PL2012763T3 (pl) 2006-04-28 2011-08-31 Gruenenthal Gmbh Kombinacja farmaceutyczna zawierająca 3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylo-propylo)-fenol i NSAID
WO2007144005A1 (en) 2006-06-16 2007-12-21 H. Lundbeck A/S 1- [2- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl] piperazine as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
EA015003B1 (ru) * 2006-07-24 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Нв Получение (2r,3r)-3-(3-метоксифенил)-n,n,2-триметилпентанамина
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
US20080051435A1 (en) 2006-08-18 2008-02-28 Cephalon, Inc. Crystalline and amorphous forms of tiagabine
DE102007012165A1 (de) * 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
US20100204296A1 (en) 2007-06-08 2010-08-12 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorphs of Darifenacin Free Base and its Hydrobromide Salt
US20090076164A1 (en) 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
ES2619329T3 (es) * 2007-11-23 2017-06-26 Grünenthal GmbH Composiciones de tapentadol
PE20190391A1 (es) * 2008-10-30 2019-03-13 Gruenenthal Chemie Formas de dosificacion del tapentadol novedosas y potentes
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
WO2012010316A1 (en) 2010-07-23 2012-01-26 Grünenthal GmbH Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
PL3377049T3 (pl) 2015-11-17 2021-06-28 Msn Laboratories Private Limited Krystaliczne formy soli tapentadolu i sposób ich wytwarzania
CN108885277B (zh) 2016-04-18 2021-05-11 索尼公司 信息处理设备和信息处理方法
DK3445742T3 (da) 2016-04-19 2020-02-24 Ratiopharm Gmbh Krystallin tapentadolphosphat
AU2020100441B4 (en) 2020-03-02 2020-06-18 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20210343T1 (hr) 2021-04-16
PT3656765T (pt) 2021-05-25
KR102146233B1 (ko) 2020-08-21
CY1123852T1 (el) 2022-05-27
ES2882010T3 (es) 2021-11-30
JP2014502251A (ja) 2014-01-30
AU2011281923B2 (en) 2016-03-24
RS61891B1 (sr) 2021-06-30
HRP20210928T1 (hr) 2021-11-26
US20120022117A1 (en) 2012-01-26
EP3287447A1 (en) 2018-02-28
CN110015955A (zh) 2019-07-16
AU2016204216A1 (en) 2016-07-14
CN106831456A (zh) 2017-06-13
EP3656765A1 (en) 2020-05-27
PT3650439T (pt) 2021-03-03
AU2020264314B2 (en) 2021-04-29
PL3656765T3 (pl) 2021-09-27
MX366393B (es) 2019-07-08
EP3650439A1 (en) 2020-05-13
EP2595971A1 (en) 2013-05-29
EP3597628A1 (en) 2020-01-22
JP6524018B2 (ja) 2019-06-05
EP3656765B1 (en) 2021-04-14
AU2018220053B2 (en) 2020-04-02
JP2021119170A (ja) 2021-08-12
DK3656765T3 (da) 2021-06-14
CA2829046C (en) 2021-06-29
AU2011281923A1 (en) 2012-12-20
EP3636629A1 (en) 2020-04-15
HUE053251T2 (hu) 2021-06-28
MX341072B (es) 2016-08-05
ES2860676T3 (es) 2021-10-05
AU2020202700A1 (en) 2020-05-14
AU2024223976A1 (en) 2024-10-17
CN105218386B (zh) 2021-07-06
AU2020202700B2 (en) 2021-01-07
JP5968884B2 (ja) 2016-08-10
AU2021209200A1 (en) 2021-08-19
DK3650439T3 (da) 2021-03-08
AU2020264314A1 (en) 2020-11-26
PL3650439T3 (pl) 2021-06-28
RS61515B1 (sr) 2021-03-31
JP2018150366A (ja) 2018-09-27
SI3656765T1 (sl) 2021-08-31
AU2016204216B2 (en) 2018-05-24
HUE054507T2 (hu) 2021-09-28
CA2829046A1 (en) 2012-01-26
EP3653600A1 (en) 2020-05-20
EP3650439B1 (en) 2021-02-24
HK1250231A1 (zh) 2018-12-07
SI3650439T1 (sl) 2021-04-30
CA3078668A1 (en) 2012-01-26
LT3650439T (lt) 2021-03-25
WO2012010316A1 (en) 2012-01-26
CY1124208T1 (el) 2022-05-27
AU2020204084B2 (en) 2021-01-07
KR20130041261A (ko) 2013-04-24
MX2013000820A (es) 2013-03-22
CN105218386A (zh) 2016-01-06
AU2020204084A1 (en) 2020-07-09
US9133142B2 (en) 2015-09-15
AU2018220053A1 (en) 2018-09-06
CN103153971A (zh) 2013-06-12
AU2011281923C1 (en) 2020-08-20
AU2023201688A1 (en) 2023-04-13
EP3800179A1 (en) 2021-04-07
JP2016188218A (ja) 2016-11-04
LT3656765T (lt) 2021-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190026065A (ko) ３-(３-디메틸아미노-１-에틸-２-메틸-프로필)-페놀의 염 또는 공결정
TWI392681B (zh) 高純度普拉格雷及其酸加成鹽之製法
EA018615B1 (ru) Кристаллическая калиевая соль аналогов липоксина а

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent