CN105218386A - 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体 - Google Patents

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Abstract

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体。本发明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(组分a)和至少一种酸组分(b1)或至少一种酸组分(b2)的盐或共晶体，其中组分(a)和组分(b2)的盐或共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的，还涉及包含所述盐或共晶体的药物以及所述盐或共晶体用于治疗疼痛的用途。

Description

3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
本申请是国际申请日为2011年7月22日的发明名称为“3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体”的PCT/EP2011/003674号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201180035856.7。
本发明涉及3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(组分a)和至少一种酸组分(b1)或至少一种酸组分(b2)的盐或共晶体，其中组分(a)和组分(b2)的盐或共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的，还涉及包含所述盐或共晶体的药物以及所述盐或共晶体用于治疗疼痛的用途。
3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(其也称作他喷他多(tapentadol)(CASno.175591-23-8))，是合成的、中枢作用的止痛剂，其在疼痛治疗中是有效的。
他喷他多表现出双重作用机理，其一方面充当μ-阿片受体兴奋剂，另一方面充当去甲肾上腺素传输剂抑制剂。在人类中，他喷他多对于重组产生的μ-阿片受体的亲合性比吗啡小18倍。但是，临床研究已经显示他喷他多的缓解疼痛作用仅仅比吗啡小两到三倍。在对于重组体μ-阿片受体的亲合性降低18倍的同时，止痛功效仅仅稍微降低表明，他喷他多的去甲肾上腺素传输剂抑制性也对它的止痛功效作出了贡献。因此，可以假定他喷他多具有与纯μ-阿片受体兴奋剂类似的止痛功效，但是具有更少的与μ-阿片受体有关的副作用。该化合物可以以它的自由碱或作为盐或溶剂化物的形式来使用。自由他喷他多碱和它的盐酸盐的生产例如从EP-A0693475中是已知的。
用于3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物如他喷他多的口服给药的常规配方通常会导致活性物质在胃肠道中的快速释放，由此导致它的止痛作用非常快的开始。随后，观察到所述作用的非常快的降低。为了实现在长时间内的有效止痛作用，即，为了确保活性物质在患者血浆中足够高的浓度，由此必需将含有所述活性物质的药物组合物以相对较短的时间间隔内给药。但是，频繁给药的需要会导致给药错误和导致所述化合物在血浆中的浓度不期望的变化，这会对患者的依从性和治疗益处造成损害，特别是当治疗慢性疼痛病情时更是如此。
为了克服常规配方的该缺点，EP-A1439829提出了借助于延迟作用，即，借助于基质、覆层或在基于渗透作用的释放体系中，提供一种适于口服给药的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚或它的盐酸盐的延迟释放的药物组合物。因为3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐酸盐在水和含水介质中具有高的溶解度，因此为了实现3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚在给药之后的受控释放，这样的通过延迟作用的延迟释放配方的制造被认为是必要的。
但是，仍然需要可选择的包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，例如他喷他多，的给药形式，通过其能够实现活性物质的受控释放。此外，需要这样的给药形式，其不必需使用另外的延迟手段来配制。
所以本发明的一个目的是提供呈适于给药的形式，特别是固体形式，例如用于口服给药，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，其在例如溶解性、吸收性、血液浓度或药物活性化合物的生物药效率方面优于现有技术。
本发明的另一目的是提供呈适于给药的形式，例如固体形式，的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，其允许3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物的受控释放，而不必需如EP-A1439829所述通过延迟作用或通过储库（depot）配方以延迟释放形式存在。
这些目的已经通过本发明的药物盐或共晶体实现。
已经令人惊讶地发现，根据本发明的作为组分(a)的、呈与至少一种酸(b1)或(b2)的盐或共晶体形式的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚化合物使得能够控制所述盐或共晶体和由此它的组分(a)的溶解性，优选在含水介质(如水)中的溶解性。这促进了以目标方式进行的释放。
具体地，已经令人惊讶的发现，所述对组分(a)溶解性的控制会受到本发明的盐或共晶体的溶解性的影响，即，受到酸(b1)或(b2)的选择的影响，例如通过采用酸(b1)或(b2)来形成本发明的盐或共晶体，其在含水介质(如水)中的溶解性小于例如盐酸加成盐(但是其在对于期望的给药形式例如口服给药来说所必需的所述介质中仍然具有足够的或良好的溶解性)，由此导致不同的溶解性曲线，特别是降低的溶解性曲线，和由此导致所形成的盐或共晶体的不同的药理动力学曲线，从而导致它的组分(a)的受控释放曲线。
所以，本发明的盐或共晶体使得能够通过选择至少一种合适的酸(b1)或(b2)，由于所述盐或共晶体的固有性能而实现3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚化合物的受控释放。因此，与包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚化合物的常规配方，例如包含他喷他多的高水溶性盐酸加成盐的配方相反，本发明的盐或共晶体不必以借助于基质、涂层或如EP-A1439829中所述在表现渗透作用的释放体系中的延迟释放形式提供，或以储库配方提供，来实现期望的受控释放性能。
因此，在它的一个方面，本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：氟化氢，碘化氢，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，过乙酸，过碘酸，氨基磺酸，亚硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，2,2-二氯-乙酸，硫氰酸，羟基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巯基丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，2-甲基戊酸，异戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚酸，(E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸(氧脂酸)，2-甲基庚酸，4-甲基辛酸，壬酸，癸酸(发酸)，4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，十八烷酸(硬脂酸)，(E)-2-丁烯酸，反式-2-甲基-2-丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊烯酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊烯酸，4-甲基戊-2-烯酸，2，4-二甲基-2-戊烯酸，(E)-2-辛烯酸，(E)-2-壬烯酸，4-癸烯酸，5-癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，(E)-2-癸烯酸，3，7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳烯酸，油酸，L-(+)-酒石酸，二苯甲酰酒石酸，(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，L-(-)-苹果酸，D-(+)-苹果酸，L-(+)-乳酸，(S)-(+)-扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，单甲基癸二酸，乙醇酸，2-羟基琥珀酸，亚油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯磺酸，苯磺酸，樟脑-10-磺酸，(+)-樟脑-10-磺酸，萘1，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一烷基苯磺酸，2-羟基乙烷磺酸，对氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，乌头酸（aconiticacid），肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸（glucoheptonicacid），粘康酸（muconicacid），半乳糖二酸（galactaricacid）(粘酸)，苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，邻(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，2，4-二羟基苯甲酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2,4,6-三甲基苯甲酸，2-氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羟基萘甲酸，萘甲酸，1-羟基-2-萘甲酸，2-羟基-1-萘烯酸，香草酸，葡糖酸，抗坏血酸，L-(+)-抗坏血酸，香叶酸（geranicacid），丙酮酸，α-酮丁酸，乙酰丙酸，3-羟基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊酸，4-(甲基硫)-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸，2-氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸，扑酸(帕莫酸)，樟脑酸，环拉酸（cyclamicacid），乙酰氨基磺酸，环己烷乙酸，环己烷羧酸，顺式-2-庚基环丙烷羧酸，反式-2-庚基环丙烷羧酸，环戊烷丙酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，龙胆酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸，去氢乙酸，4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，焦谷氨酸，赖氨酸(lysinicacid)，L-赖氨酸(L-lysinicacid)，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸（lactobionicacid），glucepticacid，氨基三(亚甲基膦酸)，
或
(b2)选自以下的至少一种酸：氢溴酸，硫酸，苹果酸，甲酸，酒石酸，烟酸，乙酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，马尿酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麸胺酸（glutaminicacid），谷氨酸，氨基苯甲酸，α-硫辛酸，天冬氨酸，天门冬氨酸（asparaginicacid），糖精，乙酰基水杨酸，[2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基]乙酸(双氯芬酸(Diclofenac))，二吡喃酮[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基氨基]-甲烷磺酸(安乃近（Metamizol）)，2-(3’-氟二苯基-4-基)丙酸(氟比洛芬（Flurbiprofen）)，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬(Ketoprofen))，(+)-(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(萘普生)和2-(4-异丁基苯基)丙酸(布洛芬)。
优选本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：氟化氢，碘化氢，硼酸，硝酸，碳酸，磷酸，过乙酸，过碘酸，氨基磺酸，亚硫酸，硫代乙酸，硫代二丙酸，三氟甲烷磺酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，2，2-二氯-乙酸，硫氰酸，羟基乙磺酸，乙酰基氨基乙酸，丙酸，2-巯基丙酸，丁酸，异丁酸，戊酸，2-甲基戊酸，异戊酸，2-甲基丁酸，己酸，2-乙基丁酸，3-甲基戊酸，4-甲基戊酸，庚酸，(E)-2-庚烯酸，2-甲基己酸，5-甲基己酸，辛酸(氧脂酸)，2-甲基庚酸，4-甲基辛酸，壬酸，癸酸(发酸)，4-甲基壬酸，十一烷酸，4-乙基辛酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，十八烷酸(硬脂酸)，(E)-2-丁烯酸，反式-2-甲基-2-丁烯酸，3-甲基巴豆酸，2-戊烯酸，4-戊烯酸，反式-2-己烯酸，3-己烯酸，2-甲基-2-戊烯酸，2-甲基-3-戊烯酸，2-甲基-4-戊烯酸，4-甲基戊-2-酸，2，4-二甲基-2-戊烯酸，(E)-2-辛烯酸，(E)-2-壬烯酸，4-癸烯酸，5-癸烯酸，6-癸烯酸，9-癸烯酸，(E)-2-癸烯酸，3，7-二甲基-6-辛烯酸，10-十一碳烯酸，油酸，L-(+)-酒石酸，L-(+)-乳酸，(S)-(+)-扁桃酸，戊二酸，己二酸，癸二酸，单甲基癸二酸，乙醇酸，2-羟基琥珀酸，亚油酸，乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，己烷-1-磺酸，4-甲基苯磺酸，苯磺酸，萘1，5-二磺酸，萘1-磺酸，萘2-磺酸，N-十一烷基苯磺酸，2-羟基乙烷磺酸，对氯苯磺酸，月桂基硫酸，十二烷基硫酸，乌头酸，肉桂酸，山梨酸，葡庚糖酸，粘康酸，半乳糖二酸(粘酸)，苯氧基乙酸，苯基乙酸，3-苯基丙酸，苯甲酸，4-羟基苯甲酸，邻(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，2，4-二羟基苯甲酸，4-氨基水杨酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，2-氨基苯甲酸，3-氨基苯甲酸，4-氨基苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，2-甲氧基苯甲酸，3-甲氧基苯甲酸，茴香酸，N-苯甲酰氨基苯甲酸，羟基萘甲酸，萘甲酸，1-羟基-2-萘甲酸，2-羟基-1-萘烯酸，香草酸，葡糖酸，抗坏血酸，L-(+)-抗坏血酸，香叶酸，丙酮酸，α-酮丁酸，乙酰丙酸，3-羟基-2-氧代-丙酸，3-甲基-2-氧代-丁酸，3-甲基-2-氧代-戊酸，4-甲基-2-氧代-戊酸，4-(甲基硫)-2-氧代-丁酸，2-氧代-戊二酸，2-氧代-3-苯基丙酸，2-氧代-戊二酸，扑酸(帕莫酸)，樟脑酸，环拉酸，乙酰氨基磺酸，环己烷乙酸，环己烷羧酸，顺式-2-庚基环丙烷羧酸，反式-2-庚基环丙烷羧酸，环戊烷丙酸，4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸，龙胆酸，乳清酸，5-氧代-脯氨酸，去氢乙酸，4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)，焦谷氨酸，赖氨酸，L-赖氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，乙酰基氨基乙酸，褐藻酸，1-羟基亚乙基-1,1-二膦酸，甘油磷酸，乳糖酸，glucepticacid，氨基三(亚甲基膦酸)，
或
(b2)选自以下的至少一种酸：氢溴酸，硫酸，甲酸，酒石酸，烟酸，乙酸，琥珀酸，富马酸，马尿酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，草酸，麸胺酸，谷氨酸，氨基苯甲酸，α-硫辛酸，天冬氨酸，天门冬氨酸，糖精，乙酰基水杨酸，[2-(2,6-二氯苯基氨基)苯基]乙酸(双氯芬酸)，二吡喃酮[(1,5-二甲基-3-氧代-2-苯基-2，3-二氢-1H-吡唑-4-基)甲基氨基]-甲烷磺酸(安乃近(Metamizol))，2-(3’-氟二苯基-4-基)丙酸(氟比洛芬(Flurbiprofen))，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸(酮洛芬(Ketoprofen))，(+)-(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(萘普生)和2-(4-异丁基苯基)丙酸(布洛芬)。
在一种实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：扑酸(embonicacid)，(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸，二苯甲酰酒石酸，癸二酸，1-羟基-2-萘甲酸，磷酸，L-(+)-酒石酸，赖氨酸(lysinicacid)，L-赖氨酸，D-(+)-苹果酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)-乳酸，S-(+)-扁桃酸，(+)-樟脑-10-磺酸，葡糖酸，L-(+)-抗坏血酸，抗坏血酸，棕榈酸，萘-1，5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龙胆酸，辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸(oroticacid)、粘酸(mucicacid)、褐藻酸和乙酰氨基磺酸(acesulfamicacid)，或
(b2)选自以下的至少一种酸：烟酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，马尿酸(hippuricacid)，乳酸，扁桃酸，丙二酸，苹果酸，酒石酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸和糖精。
在又一种实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：扑酸，癸二酸，1-羟基-2-萘甲酸，磷酸，L-(+)-酒石酸，赖氨酸，L-赖氨酸，4-甲基苯磺酸，乙烷磺酸，苯甲酸，肉桂酸，L-(+)-乳酸，S-(+)-扁桃酸，葡糖酸，L-(+)-抗坏血酸，抗坏血酸，棕榈酸，萘-1，5-二磺酸，己酸，油酸，硬脂酸，龙胆酸，辛酸，癸酸，硝酸，乳清酸，粘酸，褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或
(b2)选自以下的至少一种酸：烟酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马尿酸，乳酸，扁桃酸，丙二酸，酒石酸，甲烷磺酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸和糖精。
在本发明一种优选的实施方案中，组分(b1)是选自以下的至少一种酸：(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、硝酸和扑酸。
在本发明的另外一种优选的实施方案中，组分(b1)是选自以下的至少一种酸：(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
在本发明的仍然另外一种优选的实施方案中，组分(b1)是选自以下的至少一种酸：癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
在本发明的仍然另外一种优选的实施方案中，组分(b2)是选自以下的至少一种酸：烟酸、氢溴酸、富马酸、丙二酸和硫酸。
在本发明又一种优选的实施方案中，组分(b2)是烟酸。
优选3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物(即，本发明的盐或共晶体的组分(a))是根据式(I-a)、(I-b)、(I-c)或(I-d)的化合物或其任意混合比例的任何混合物：
即，选自以下的化合物：
(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-a)，
(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-b)，
(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-c)
(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-d)，
及其任意的混合物。
特别优选的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物是根据式(I-a)或(I-b)的化合物或其任意混合比例的任何混合物。
最优选的化合物是根据式(I-a)的化合物，即，(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚(I-a)。如上所述，根据式(I-a)的化合物也称作他喷他多。
在它的一个特别优选的实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：扑酸、(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、磷酸、L-(+)-酒石酸、赖氨酸、L-赖氨酸、D-(+)-苹果酸、4-甲基苯磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、肉桂酸、L-(+)-乳酸、S-(+)-扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸、葡糖酸、L-(+)-抗坏血酸、抗坏血酸、棕榈酸、萘-1，5-二磺酸、己酸、油酸、硬脂酸、龙胆酸、辛酸、癸酸、硝酸、乳清酸、粘酸、褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或
(b2)选自以下的至少一种酸：烟酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、马尿酸、乳酸、扁桃酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、甲烷磺酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸和糖精。
在它的另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及以下组分的盐或共晶体：
(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：扑酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、磷酸、L-(+)-酒石酸、赖氨酸、L-赖氨酸、4-甲基苯磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、肉桂酸、L-(+)-乳酸、S-(+)-扁桃酸、葡糖酸、L-(+)-抗坏血酸、抗坏血酸、棕榈酸、萘-1，5-二磺酸、己酸、油酸、硬脂酸、龙胆酸、辛酸、癸酸、硝酸、乳清酸、粘酸、褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或
(b2)选自以下的至少一种酸：烟酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马尿酸、乳酸、扁桃酸、丙二酸、酒石酸、甲烷磺酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸和糖精。
还特别优选的是以下组分的盐或共晶体：(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和选自(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、硝酸和扑酸的组分(b1)。
此外，特别优选的是以下组分的盐或共晶体：(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和选自(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸的组分(b1)。
另外，特别优选的是以下组分的盐或共晶体：(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和选自癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸的组分(b1)。
同样特别优选的是以下组分的盐或共晶体：(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和选自烟酸、氢溴酸，富马酸、丙二酸和硫酸的组分(b2)。
在它最优选的实施方案之一中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b1)(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸的盐或共晶体。
在另外一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b1)癸二酸的盐或共晶体。
在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(B1)1-羟基-2-萘甲酸的盐或共晶体。
在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b1)扑酸的盐或共晶体。
在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b1)硝酸的盐或共晶体。
在它最优选的实施方案之一中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b2)烟酸的盐或共晶体。
在另外一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b2)氢溴酸的盐或共晶体。
在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b2)富马酸的盐或共晶体。
在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b2)丙二酸的盐或共晶体。
此外，在又一种它最优选的实施方案中，本发明涉及(a)(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和(b2)硫酸的盐或共晶体。
本发明的盐或共晶体可以包含根据组分(b1)的一种或多种酸的混合物，或根据组分(b2)的一种或多种酸的混合物，或根据组分(b1)的一种或多种酸与根据组分(b2)的一种或多种酸的混合物。
由组分(a)和组分(b2)形成的本发明的盐或共晶体优选是以结晶或无定形的形式存在的，更优选由组分(a)和组分(b2)形成的本发明的盐或共晶体是结晶的。
在它的实施方案之一中，由组分(a)和组分(b1)形成的本发明的盐或共晶体是以结晶形式存在的。
在另外一种它的实施方案中，由组分(a)和组分(b1)形成的本发明的盐或共晶体是以无定形的形式存在的。
本发明的盐或共晶体还可以以与已知的他喷他多的盐(例如他喷他多盐酸盐)的混合物的形式存在。此外，这样的已知的他喷他多化合物也可以存在来形成共晶体。
在一种优选的实施方案中，本发明的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体是生理学上可接受的盐或共晶体，例如生理学上可接受的酸加成盐或共晶体。在说明书中，术语“生理学上可接受的盐”或“生理学上可接受的共晶体”指的是3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物和至少酸(b1)或(b2)的盐或共晶体，其如果给药于哺乳动物(优选人类)时，是生理学上可接受的。
本发明要求保护的盐或共晶体可以呈无水的和/或基本上无溶剂的形式，或呈水合的和/或溶剂化物的形式。
用于形成本发明的盐或共晶体的组分(b1)或(b2)的酸在每种情况中可以任选地以溶剂化物，特别是水合物的形式来使用。
本发明的盐或共晶体可以如本领域技术人员所知地包含不同比例的组分(a)和(b1)或(b2)。
在本发明的一种优选的实施方案中，该盐或共晶体可以包含比例分别为1：0.4-1：2.1，更优选1：0.4-1：1.1的组分(a)和组分(b1)或(b2)。
本发明所要求保护的盐或共晶体中的一些可以作为所谓的半盐或半共晶体而存在，即，组分(a)和(b1)或(b2)基本上是以2：1的化学计量比存在的。这样的半盐或半共晶体是本领域技术人员公知的。他喷他多的这样的本发明的半盐或半共晶体是具有(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸、富马酸和扑酸的那些。
因此，在另一种实施方案中，本发明涉及他喷他多的半(2S，3S)-二苯甲酰-酒石酸盐或相应的半共晶体。
在又一种实施方案中，本发明涉及他喷他多的半富马酸盐或相应的半共晶体。
在此外另一种实施方案中，本发明涉及他喷他多的半扑酸盐或相应的半共晶体。
通常，本发明的盐或共晶体的溶解性不仅会以目标方式受到酸(b1)或(b2)的选择的影响，而且进一步会另外受到所述盐或共晶体的固体状态的影响，例如该盐或共晶体是否是以结晶形式(如由组分(a)和组分(b2)所形成的本发明的盐或共晶体)存在，或该盐或共晶体是否是以无定形的形式存在。
本发明的盐或共晶体的固体形式可以具有多种不同的内部结构和理化性能(晶体多晶型或多无定型(polyamorphism))，这取决于用于合成所述盐或共晶体的反应条件和/或结晶化/共结晶化条件。所以，本发明的盐或共晶体的结晶形式包括这样的单个晶体和/或其作为结晶固体的任意比例的混合物。此外，本发明的盐或共晶体的固体形式可以是该盐或共晶体的结晶和/或无定形形式的混合物(即，该盐或共晶体的结晶和/或无定形的形式)。但是，优选本发明的盐或共晶体的固体形式是不包括无定形形式的结晶。
本领域技术人员知晓能够用于获得和鉴别本发明的盐或共晶体的结晶和/或无定形形式的技术。通常，晶体和共晶体是具有这样的内部结构的固体，其是通过成分原子或成分原子组的规律性重复而形成的三维结构。相反，无定形固体不具有这样的规律性内部结构。本领域技术人员知晓的可以用来揭示固体是结晶的还是无定形的或是其任何的混合物的合适方法是例如粉末X射线衍射(其产生特定的X射线粉末衍射图案(“XRPD”))或差示扫描量热法，其。例如在使用X射线的固体的X射线粉末衍射中，当在它的X射线粉末衍射图案(“XRPD”)中观察到至少特定的峰时，该固体被确定为结晶的或部分结晶的，当没有观察到特定峰时，该固体被确定为无定形的。X射线单晶体衍射技术可以用于确定化合物形成了盐还是共晶体或其任意的混合物。
已经发现在合适的条件下，一些本发明的盐或共晶体可以以不同的多晶型物(polymorph)的形式来获得。
这些晶型使得以高产率和高纯度来获得各自的盐或共晶体成为可能。这些晶型进一步的特征在于它们非常易于处理和允许精确计量活性成分。
此外，所述药物活性成分不同的多晶型物具有根本不同的性能，这可以提供另外的优点。
在一方面，所述优点可以基于特定变体的具体物理性能，例如与其处理或存储有关的，例如热力学稳定性；晶体形态，特别是结构、尺寸、颜色；密度；松密度(bulkdensity)；硬度；变形性；热量测量特性，特别是熔点；溶解性，特别是溶解的固有速率和平衡溶解度；吸湿性；相对温度曲线；附着性等。
另一方面，该结晶变体还会具有改进的化学性能。例如更好的热力学稳定性会导致化学化合物改进的化学稳定性和更长的存储寿命，特别是与亚稳态和/或无定形形式相比更是如此。
已经发现扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体可以以不同的多晶型物A和B的形式获得。
因此，本发明的另一主题涉及扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A。
根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体A具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：7.94±0.20(2Θ)、10.40±0.20(2Θ)、14.25±0.20(2Θ)、17.18±0.20(2Θ)和18.77±0.20(2Θ)。
优选，根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A可以另外具有选择以下的至少一个X射线衍射峰：6.49±0.20(2Θ)、7.27±0.20(2Θ)、12.89±0.20(2Θ)、27.34±0.20(2Θ)和28.08±0.20(2Θ)。
根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：7.94±0.20(2Θ)、10.40±0.20(2Θ)、14.25±0.20(2Θ)、17.18±0.20(2Θ)和18.77±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：6.49±0.20(2Θ)、7.27±0.20(2Θ)、12.89±0.20(2Θ)、27.34±0.20(2Θ)和28.08±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：5.32±0.20(2Θ)、9.47±0.20(2Θ)、10.75±0.20(2Θ)、11.16±0.20(2Θ)、13.54±0.20(2Θ)、15.64±0.20(2Θ)、19.34±0.20(2Θ)、20.77±0.20(2Θ)、22.03±0.20(2Θ)、23.17±0.20(2Θ)、23.49±0.20(2Θ)、25.08±0.20(2Θ)、26.30±0.20(2Θ)、29.39±0.20(2Θ)、29.93±0.20(2Θ)、30.41±0.20(2Θ)、32.40±0.20(2Θ)、33.41±0.20(2Θ)、33.95±0.20(2Θ)、34.96±0.20(2Θ)、35.54±0.20(2Θ)、36.65±0.20(2Θ)和37.42±0.20(2Θ)。
图7显示了扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A的X射线粉末衍射图。
本发明另一主题涉及扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B。
根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体B具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：6.00±0.20(2Θ)、11.96±0.20(2Θ)和17.61±0.20(2Θ)。
优选，根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：14.86±0.20(2Θ)、16.22±0.20(2Θ)、20.29±0.20(2Θ)和24.18±0.20(2Θ)。
根据本发明的扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：6.00±0.20(2Θ)、11.96±0.20(2Θ)和17.61±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：14.86±0.20(2Θ)、16.22±0.20(2Θ)、20.29±0.20(2Θ)和24.18±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.40±0.20(2Θ)、11.04±0.20(2Θ)、13.70±0.20(2Θ)、15.57±0.20(2Θ)、17.61±0.20(2Θ)、19.23±0.20(2Θ)、20.51±0.20(2Θ)、21.91±0.20(2Θ)、22.97±0.20(2Θ)、23.34±0.20(2Θ)、24.82±0.20(2Θ)、26.13±0.20(2Θ)和29.78±0.20(2Θ)。
图8显示了扑酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B的X射线粉末衍射图。
此外，已经发现烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体可以以不同的多晶型物A1和B1的形式获得。
因此，本发明的另一主题涉及烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A1。
根据本发明的烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体A1具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：12.60±0.20(2Θ)、15.61±0.20(2Θ)和22.82±0.20(2Θ)。
优选，根据本发明的烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A1可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：13.70±0.20(2Θ)和18.10±0.20(2Θ)。
本发明的结晶变体A1可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：12.60±0.20(2Θ)、15.61±0.20(2Θ)和22.82±0.20(2Θ)和任选地具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：13.70±0.20(2Θ)和18.10±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：16.57±0.20(2Θ)、17.68±0.20(2Θ)、19.13±0.20(2Θ)、19.90±0.20(2Θ)、20.09±0.20(2Θ)、20.95±0.20(2Θ)、24.63±0.20(2Θ)、24.77±0.20(2Θ)、25.49±0.20(2Θ)和25.64±0.20(2Θ)。
本发明的结晶变体A1可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：12.60±0.20(2Θ)、15.61±0.20(2Θ)和22.82±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：13.70±0.20(2Θ)和18.10±0.20(2Θ)，和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：16.57±0.20(2Θ)、17.68±0.20(2Θ)、19.13±0.20(2Θ)、19.90±0.20(2Θ)、20.09±0.20(2Θ)、20.95±0.20(2Θ)、24.63±0.20(2Θ)、24.77±0.20(2Θ)、25.49±0.20(2Θ)和25.64±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.57±0.20(2Θ)、10.93±0.20(2Θ)、17.08±0.20(2Θ)、18.30±0.20(2Θ)、20.72±0.20(2Θ)、21.97±0.20(2Θ)、26.77±0.20(2Θ)、27.26±0.20(2Θ)、27.64±0.20(2Θ)、28.18±0.20(2Θ)、28.58±0.20(2Θ)、29.36±0.20(2Θ)、29.47±0.20(2Θ)、29.79±0.20(2Θ)、30.20±0.20(2Θ)、31.11±0.20(2Θ)、31.52±0.20(2Θ)、32.05±0.20(2Θ)、32.63±0.20(2Θ)、33.21±0.20(2Θ)、34.93±0.20(2Θ)、37.28±0.20(2Θ)、38.40±0.20(2Θ)、39.00±0.20(2Θ)和39.45±0.20(2Θ)。
图5显示了烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体A1的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B1。
根据本发明的烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体B1具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：10.34±0.20(2Θ)、12.14±0.20(2Θ)、22.38±0.20(2Θ)、23.65±0.20(2Θ)和26.11±0.20(2Θ)。
优选，根据本发明的烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B1可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：17.01±0.20(2Θ)、20.16±0.20(2Θ)、20.85±0.20(2Θ)、21.75±0.20(2Θ)和25.49±0.20(2Θ)。
本发明的结晶变体B1可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：10.34±0.20(2Θ)、12.14±0.20(2Θ)、22.38±0.20(2Θ)、23.65±0.20(2Θ)和26.11±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：17.01±0.20(2Θ)、20.16±0.20(2Θ)、20.85±0.20(2Θ)、21.75±0.20(2Θ)和25.49±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.59±0.20(2Θ)、11.30±0.20(2Θ)、16.20±0.20(2Θ)、17.57±0.20(2Θ)、18.58±0.20(2Θ)、19.28±0.20(2Θ)、22.24±0.20(2Θ)、24.48±0.20(2Θ)、24.99±0.20(2Θ)、26.60±0.20(2Θ)、27.39±0.20(2Θ)、28.02±0.20(2Θ)、28.15±0.20(2Θ)、28.84±0.20(2Θ)、29.20±0.20(2Θ)、29.44±0.20(2Θ)、29.91±0.20(2Θ)、30.49±0.20(2Θ)、30.94±0.20(2Θ)、31.48±0.20(2Θ)、32.56±0.20(2Θ)、32.94±0.20(2Θ)、33.62±0.20(2Θ)、34.14±0.20(2Θ)、36.01±0.20(2Θ)、36.24±0.20(2Θ)、37.30±0.20(2Θ)、37.84±0.20(2Θ)、38.68±0.20(2Θ)、38.90±0.20(2Θ)和39.42±0.20(2Θ)。
图6显示了烟酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体B1的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及氢溴酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的氢溴酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：9.93±0.20(2Θ)、14.39±0.20(2Θ)、15.22±0.20(2Θ)、17.60±0.20(2Θ)、20.81±0.20(2Θ)、21.61±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)、24.73±0.20(2Θ)、25.19±0.20(2Θ)、27.14±0.20(2Θ)、27.94±0.20(2Θ)、29.00±0.20(2Θ)和30.75±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的氢溴酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：16.60±0.20(2Θ)、19.48±0.20(2Θ)、19.95±0.20(2Θ)、21.26±0.20(2Θ)、25.52±0.20(2Θ)、25.69±0.20(2Θ)、26.05±0.20(2Θ)、29.44±0.20(2Θ)、29.67±0.20(2Θ)、30.13±0.20(2Θ)、32.25±0.20(2Θ)、33.02±0.20(2Θ)、33.48±0.20(2Θ)、和38.69±0.20(2Θ)。
根据本发明的氢溴酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：9.93±0.20(2Θ)、14.39±0.20(2Θ)、15.22±0.20(2Θ)、17.60±0.20(2Θ)、20.81±0.20(2Θ)、21.61±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)、24.73±0.20(2Θ)、25.19±0.20(2Θ)、27.14±0.20(2Θ)、27.94±0.20(2Θ)、29.00±0.20(2Θ)和30.75±0.20(2Θ)和选自以下的任选地一个或多个X射线衍射峰：16.60±0.20(2Θ)、19.48±0.20(2Θ)、19.95±0.20(2Θ)、21.26±0.20(2Θ)、25.52±0.20(2Θ)、25.69±0.20(2Θ)、26.05±0.20(2Θ)、29.44±0.20(2Θ)、29.67±0.20(2Θ)、30.13±0.20(2Θ)、32.25±0.20(2Θ)、33.02±0.20(2Θ)、33.48±0.20(2Θ)和38.69±0.20(2Θ)，它能够为的具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：8.73±0.20(2Θ)、12.29±0.20(2Θ)、13.38±0.20(2Θ)、15.94±0.20(2Θ)、23.58±0.20(2Θ)、26.54±0.20(2Θ)、31.71±0.20(2Θ)、32.77±0.20(2Θ)、33.75±0.20(2Θ)、35.42±0.20(2Θ)、35.94±0.20(2Θ)、36.45±0.20(2Θ)、36.79±0.20(2Θ)、37.52±0.20(2Θ)、38.28±0.20(2Θ)、38.94±0.20(2Θ)、39.21±0.20(2Θ)和39.67±0.20(2Θ)。
图1显示了氢溴酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及丙二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的丙二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：8.75±0.20(2Θ)、11.85±0.20(2Θ)、13.74±0.20(2Θ)、16.78±0.20(2Θ)、18.09±0.20(2Θ)、19.17±0.20(2Θ)、16.65±0.20(2Θ)、20.45±0.20(2Θ)、21.66±0.20(2Θ)、24.80±0.20(2Θ)和25.55±0.20(2Θ)。
优选，根据本发明的丙二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：5.43±0.20(2Θ)、14.38±0.20(2Θ)、16.09±0.20(2Θ)、16.39±0.20(2Θ)、17.21±0.20(2Θ)、18.43±0.20(2Θ)、18.69±0.20(2Θ)、21.02±0.20(2Θ)、23.77±0.20(2Θ)、24.07±0.20(2Θ)、25.31±0.20(2Θ)、26.14±0.20(2Θ)、26.73±0.20(2Θ)、27.49±0.20(2Θ)、28.16±0.20(2Θ)、30.05±0.20(2Θ)、30.45±0.20(2Θ)、31.21±0.20(2Θ)、31.51±0.20(2Θ)、35.37±0.20(2Θ)和37.15±0.20(2Θ)。
根据本发明的丙二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：8.75±0.20(2Θ)、11.85±0.20(2Θ)、13.74±0.20(2Θ)、16.78±0.20(2Θ)、18.09±0.20(2Θ)、19.17±0.20(2Θ)、16.65±0.20(2Θ)、20.45±0.20(2Θ)、21.66±0.20(2Θ)、24.80±0.20(2Θ)和25.55±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：5.43±0.20(2Θ)、14.38±0.20(2Θ)、16.09±0.20(2Θ)、16.39±0.20(2Θ)、17.21±0.20(2Θ)、18.43±0.20(2Θ)、18.69±0.20(2Θ)、21.02±0.20(2Θ)、23.77±0.20(2Θ)、24.07±0.20(2Θ)、25.31±0.20(2Θ)、26.14±0.20(2Θ)、26.73±0.20(2Θ)、27.49±0.20(2Θ)、28.16±0.20(2Θ)、30.05±0.20(2Θ)、30.45±0.20(2Θ)、31.21±0.20(2Θ)、31.51±0.20(2Θ)、35.37±0.20(2Θ)和37.15±0.20(2Θ)，它另外的具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：10.71±0.20(2Θ)、12.68±0.20(2Θ)、22.47±0.20(2Θ)、23.27±0.20(2Θ)、28.88±0.20(2Θ)、29.45±0.20(2Θ)、30.95±0.20(2Θ)、32.89±0.20(2Θ)、33.48±0.20(2Θ)、33.96±0.20(2Θ)、35.96±0.20(2Θ)、36.68±0.20(2Θ)、38.05±0.20(2Θ)和39.44±0.20(2Θ)。
图2显示了丙二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及糖精和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的糖精和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：13.20±0.20(2Θ)、12.73±0.20(2Θ)、13.41±0.20(2Θ)、14.78±0.20(2Θ)、16.16±0.20(2Θ)、17.12±0.20(2Θ)、19.66±0.20(2Θ)、21.20±0.20(2Θ)、21.86±0.20(2Θ)、23.44±0.20(2Θ)和24.31±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的糖精和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.24±0.20(2Θ)、11.55±0.20(2Θ)、12.21±0.20(2Θ)、14.40±0.20(2Θ)、23.91±0.20(2Θ)、24.92±0.20(2Θ)、26.18±0.20(2Θ)、26.71±0.20(2Θ)、27.42±0.20(2Θ)、27.95±0.20(2Θ)、28.51±0.20(2Θ)、29.38±0.20(2Θ)、30.12±0.20(2Θ)和30.84±0.20(2Θ)。
根据本发明的糖精和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体另外的特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：13.20±0.20(2Θ)、12.73±0.20(2Θ)、13.41±0.20(2Θ)、14.78±0.20(2Θ)、16.16±0.20(2Θ)、17.12±0.20(2Θ)、19.66±0.20(2Θ)、21.20±0.20(2Θ)、21.86±0.20(2Θ)、23.44±0.20(2Θ)和24.31±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：9.24±0.20(2Θ)、11.55±0.20(2Θ)、12.21±0.20(2Θ)、14.40±0.20(2Θ)、23.91±0.20(2Θ)、24.92±0.20(2Θ)、26.18±0.20(2Θ)、26.71±0.20(2Θ)、27.42±0.20(2Θ)、27.95±0.20(2Θ)、28.51±0.20(2Θ)、29.38±0.20(2Θ)、30.12±0.20(2Θ)和30.84±0.20(2Θ)，它另外的具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.80±0.20(2Θ)、18.11±0.20(2Θ)、18.54±0.20(2Θ)、20.18±0.20(2Θ)、20.40±0.20(2Θ)、22.99±0.20(2Θ)、25.62±0.20(2Θ)、25.98±0.20(2Θ)、26.49±0.20(2Θ)、27.78±0.20(2Θ)、29.81±0.20(2Θ)、31.99±0.20(2Θ)、32.29±0.20(2Θ)、33.31±0.20(2Θ)、35.13±0.20(2Θ)、36.00±0.20(2Θ)、36.56±0.20(2Θ)和38.68±0.20(2Θ)。
图3显示了糖精和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半富马酸盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半富马酸盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：11.86±0.20(2Θ)、15.26±0.20(2Θ)、16.00±0.20(2Θ)、16.21±0.20(2Θ)、17.52±0.20(2Θ)、21.75±0.20(2Θ)、22.35±0.20(2Θ)、24.57±0.20(2Θ)和25.21±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半富马酸盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：18.69±0.20(2Θ)、18.87±0.20(2Θ)、19.52±0.20(2Θ)、19.75±0.20(2Θ)、20.03±0.20(2Θ)、21.02±0.20(2Θ)、23.17±0.20(2Θ)、23.96±0.20(2Θ)、25.65±0.20(2Θ)、30.72±0.20(2Θ)和30.87±0.20(2Θ)。
根据本发明的(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半富马酸盐或共晶体的结晶变体可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：11.86±0.20(2Θ)、15.26±0.20(2Θ)、16.00±0.20(2Θ)、16.21±0.20(2Θ)、17.52±0.20(2Θ)、21.75±0.20(2Θ)、22.35±0.20(2Θ)、24.57±0.20(2Θ)和25.21±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：18.69±0.20(2Θ)、18.87±0.20(2Θ)、19.52±0.20(2Θ)、19.75±0.20(2Θ)、20.03±0.20(2Θ)、21.02±0.20(2Θ)、23.17±0.20(2Θ)、23.96±0.20(2Θ)、25.65±0.20(2Θ)、30.72±0.20(2Θ)和30.87±0.20(2Θ)，它另外的具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：8.05±0.20(2Θ)、9.99±0.20(2Θ)、10.45±0.20(2Θ)、11.12±0.20(2Θ)、11.51±0.20(2Θ)、13.88±0.20(2Θ)、16.94±0.20(2Θ)、25.85±0.20(2Θ)、26.36±0.20(2Θ)、26.96±0.20(2Θ)、27.60±0.20(2Θ)、28.10±0.20(2Θ)、29.28±0.20(2Θ)、29.86±0.20(2Θ)、31.22±0.20(2Θ)、31.86±0.20(2Θ)、32.43±0.20(2Θ)、33.46±0.20(2Θ)、33.79±0.20(2Θ)、34.28±0.20(2Θ)、34.85±0.20(2Θ)、35.10±0.20(2Θ)、36.85±0.20(2Θ)、37.60±0.20(2Θ)、38.34±0.20(2Θ)、38.67±0.20(2Θ)和39.15±0.20(2Θ)。
图4显示了富马酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及1-羟基-2-萘甲酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的1-羟基-2-萘甲酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：13.59±0.20(2Θ)、13.97±0.20(2Θ)、15.36±0.20(2Θ)、18.04±0.20(2Θ)、19.75±0.20(2Θ)、19.98±0.20(2Θ)、20.52±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)和26.09±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的1-羟基-2-萘甲酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：14.70±0.20(2Θ)、16.04±0.20(2Θ)、17.43±0.20(2Θ)、18.68±0.20(2Θ)、21.41±0.20(2Θ)、22.88±0.20(2Θ)、23.34±0.20(2Θ)、23.55±0.20(2Θ)、24.17±0.20(2Θ)、25.22±0.20(2Θ)、26.40±0.20(2Θ)和28.84±0.20(2Θ)。
根据本发明的1-羟基-2-萘甲酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：13.59±0.20(2Θ)、13.97±0.20(2Θ)、15.36±0.20(2Θ)、18.04±0.20(2Θ)、19.75±0.20(2Θ)、19.98±0.20(2Θ)、20.52±0.20(2Θ)、24.37±0.20(2Θ)和26.09±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：14.70±0.20(2Θ)、16.04±0.20(2Θ)、17.43±0.20(2Θ)、18.68±0.20(2Θ)、21.41±0.20(2Θ)、22.88±0.20(2Θ)、23.34±0.20(2Θ)、23.55±0.20(2Θ)、24.17±0.20(2Θ)、25.22±0.20(2Θ)、26.40±0.20(2Θ)和28.84±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：8.01±0.20(2Θ)、10.20±0.20(2Θ)、16.34±0.20(2Θ)、21.74±0.20(2Θ)、25.42±0.20(2Θ)、27.37±0.20(2Θ)、28.17±0.20(2Θ)、28.56±0.20(2Θ)、29.36±0.20(2Θ)、29.63±0.20(2Θ)、30.64±0.20(2Θ)、30.99±0.20(2Θ)、31.66±0.20(2Θ)、31.89±0.20(2Θ)、32.97±0.20(2Θ)、33.81±0.20(2Θ)、34.33±0.20(2Θ)、35.07±0.20(2Θ)、35.81±0.20(2Θ)和38.40±0.20(2Θ)。
图9显示了1-羟基-2-萘甲酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：9.35±0.20(2Θ)、12.22±0.20(2Θ)、13.41±0.20(2Θ)、14.00±0.20(2Θ)、17.89±0.20(2Θ)、18.28±0.20(2Θ)、18.73±0.20(2Θ)、19.53±0.20(2Θ)、19.98±0.20(2Θ)、23.19±0.20(2Θ)和24.33±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：8.41±0.20(2Θ)、11.76±0.20(2Θ)、16.33±0.20(2Θ)、21.33±0.20(2Θ)、21.60±0.20(2Θ)、22.12±0.20(2Θ)、22.87±0.20(2Θ)、24.94±0.20(2Θ)、25.68±0.20(2Θ)、26.38±0.20(2Θ)、27.78±0.20(2Θ)、28.28±0.20(2Θ)、28.42±0.20(2Θ)和29.78±0.20(2Θ)。
图10显示了(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一主题涉及癸二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体。
根据本发明的癸二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的这种结晶变体具有选自以下的至少一个或多个X射线衍射峰：12.16±0.20(2Θ)、15.31±0.20(2Θ)、16.88±0.20(2Θ)、18.90±0.20(2Θ)、22.66±0.20(2Θ)、23.08±0.20(2Θ)和25.46±0.20(2Θ)。
优选根据本发明的癸二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：9.87±0.20(2Θ)、12.66±0.20(2Θ)、14.83±0.20(2Θ)、15.68±0.20(2Θ)、19.59±0.20(2Θ)、19.82±0.20(2Θ)、21.76±0.20(2Θ)、23.39±0.20(2Θ)、23.92±0.20(2Θ)、24.45±0.20(2Θ)、24.77±0.20(2Θ)和30.86±0.20(2Θ)。
根据本发明的癸二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体的结晶变体可以进一步特征在于还具有选自以下的一个或多个X射线衍射峰：12.16±0.20(2Θ)、15.31±0.20(2Θ)、16.88±0.20(2Θ)、18.90±0.20(2Θ)、22.66±0.20(2Θ)、23.08±0.20(2Θ)和25.46±0.20(2Θ)和任选地选自以下的一个或多个X射线衍射峰：9.87±0.20(2Θ)、12.66±0.20(2Θ)、14.83±0.20(2Θ)、15.68±0.20(2Θ)、19.59±0.20(2Θ)、19.82±0.20(2Θ)、21.76±0.20(2Θ)、23.39±0.20(2Θ)、23.92±0.20(2Θ)、24.45±0.20(2Θ)、24.77±0.20(2Θ)和30.86±0.20(2Θ)，它另外具有选自以下的至少一个X射线衍射峰：19.98±0.20(2Θ)、26.45±0.20(2Θ)、27.12±0.20(2Θ)、27.81±0.20(2Θ)、28.30±0.20(2Θ)、30.20±0.20(2Θ)、31.42±0.20(2Θ)、31.66±0.20(2Θ)、32.19±0.20(2Θ)、33.92±0.20(2Θ)、34.11±0.20(2Θ)、34.39±0.20(2Θ)、37.67±0.20(2Θ)、38.34±0.20(2Θ)、38.92±0.20(2Θ)和39.81±0.20(2Θ)。
图11显示了癸二酸和(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的半盐或共晶体的结晶变体的X射线粉末衍射图。
本发明的另一方面是制备本发明的盐或共晶体的方法。
根据本发明，(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和至少一种酸(b1)或(b2)的盐或共晶体可以通过包括以下步骤的方法来合成：
●将3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物溶解在溶剂中，并且加入酸(b1)或(b2)或酸(b1)或(b2)的水溶液或悬浮液或惰性溶剂溶液或悬浮液，优选逐滴加入到3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物的溶液中；
或提供至少一种酸(b1)或(b2)或所述酸(b1)或(b2)的水溶液或悬浮液或惰性溶剂溶液或悬浮液，并且加入(优选逐滴加入)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物溶解在惰性溶剂或含水惰性溶剂中的溶液；
或将3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物与酸(b1)或(b2)混合，随后添加惰性溶剂或含水惰性溶剂到所述混合物中(步骤1)，
●将步骤1所获得的混合物在一定温度，优选在室温，搅拌或保持一定的时间(步骤2)，
●任选地将步骤2所获得的混合物冷却，优选冷却到20℃到-40℃的温度(步骤3)，
●通过过滤和任选地干燥所形成的固体来收集该固体，至少在使用组分(a)和组分(b2)时其通常呈结晶和/或无定形的形式(步骤4)。
术语惰性溶剂在此用于表示该溶剂不与固体组分反应，但是该溶剂能够混入到该盐和/或共晶体中。
本发明的方法可以任选地包含另外的步骤，其可以彼此独立地优选在步骤2之后进行，例如
●任选地加入晶种，
●任选地蒸发一部分溶剂，
●任选地加入溶剂，本发明的盐或共晶体在该溶剂中是难溶的或不溶的，
●任选地借助于机械刺激来引发和/或促进晶体-和/或共晶体-沉淀。
如果使用一价酸(b1)或(b2)来制备本发明的盐或共晶体，则所述酸的用量优选是0.4-10mol，基于每mol的组分(a)，更优选是0.6-6mol，和甚至更优选是0.8-5mol。
如果使用二价酸(b1)或(b2)来制备本发明的盐或共晶体，则所述酸的用量优选是0.2-10mol，基于每mol的组分(a)，更优选是0.3-6mol，和甚至更优选是0.4-5mol。
优选，用于水溶液或惰性溶剂溶液中的酸(b1)或(b2)的浓度是0.1mol/L到饱和，更优选1-20mol/L，和甚至更优选3-15mol/L。
优选制备本发明的盐或共晶体的反应温度(优选在步骤2中)是-40℃到150℃，更优选0℃到100℃，甚至更优选10℃到60℃。
优选制备本发明的盐或共晶体的反应时间(优选在步骤2中)是5分钟-48小时，更优选10分钟-24小时，甚至更优选30分钟-12小时。
在步骤4中可获得的所形成的固体可以通过过滤、离心分离或梯度法来分离，并且可以任选地根据需要用惰性溶剂清洗(优选是用于制备所述盐或共晶体的惰性溶剂)。所分离的固体可以在减压和/或高温下干燥。
可以使用任何适于制备本发明的盐或共晶体的惰性溶剂或含水的惰性溶剂，例如任何这样的惰性溶剂或含水的惰性溶剂，其不会抑制盐或共晶体的形成，并且其允许所使用的起始材料(即，组分(a)和(b1)或(b2))以至少制备所述盐或共晶体所必需的程度溶解在其中。
优选用于制备本发明的盐或共晶体的惰性溶剂或合适的介质选自脂肪族烃，例如己烷、戊烷、石油醚和环己烷，芳烃，例如苯、甲苯和二甲苯，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯和二氯苯，醚类，例如二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、丁基甲基醚、仲丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、二氧杂环乙烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲基醚，酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮，酯类，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯，腈类，例如乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈，醇类，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇和2-甲基-2-丙醇，酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷三酰胺，以及其任意比例的任何混合物。更优选适于制备本发明的盐或共晶体的惰性溶剂选自甲苯、叔丁基甲基醚、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及其任意比例的任何混合物。任选地这些惰性溶剂的任何一种或其任何的组合可以包含适量的水。
本发明的另一方面是包含此处所述的至少一种盐或共晶体的药物。
在一种优选的实施方案中，该药物是固体药物形式。不过，液体或浆状药物形式也是可能的。
优选该药物配制用于口服给药。但是，适于其他给药路径的药物形式也是可能的，例如口腔、舌下、经黏膜、直肠、腰椎内（intralumbar）、腹膜内、经皮、静脉内、肌肉、臀肌内、皮内和皮下给药。
取决于所述配方，该药物优选包含合适的添加剂和/或赋形剂。用于本发明的合适的添加剂和/或赋形剂是本领域技术人员已知的用于实现盖伦配方(galenicformulations)的全部物质。这些赋形剂及用量的选择取决于药品是如何给药的，即，口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉、鼻内、口腔还是局部给药。
适于口服给药的制剂形式是片剂、咀嚼片、糖衣丸、胶囊、颗粒、滴剂、汁液(juice)或糖浆；适于胃肠外、局部和吸入（inhalative）给药的是溶液、分散体、悬浮液、易于再配制的干燥制剂和喷剂。另一可能性是直肠用栓剂。以溶解形式和储库、载体箔或膏药，任选地添加有促进皮服渗透的手段，是合适的经皮给药形式的例子。如果口服给药，则本发明药物最优选的制剂是片剂形式。
用于口服给药形式的赋形剂和添加剂的例子是崩解剂、润滑剂、粘合剂、填料、脱模剂、任选地溶剂、调味剂、糖，特别是载体、稀释剂、着色剂、抗氧化剂等。
对于栓剂，可以使用蜡或脂肪酸酯等，对于胃肠外的施用手段，可以使用载体、防腐剂、悬浮助剂等。
赋形剂可以是例如：水，乙醇，2-丙醇，甘油，乙二醇，丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，葡萄糖，果糖，乳糖，蔗糖，右旋糖，蜜糖，淀粉，改性淀粉，凝胶，山梨糖醇，纤维醇，甘露醇，微晶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，醋酸纤维素，虫漆，十六烷醇，聚乙烯基吡咯烷酮，石蜡，蜡，天然和合成橡胶，阿拉伯树胶，藻酸盐，右旋糖苷，饱和的和不饱和的脂肪酸，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸锌，硬脂酸甘油酯，月桂基硫酸钠，食用油，芝麻油，椰子油，花生油，大豆油，蛋黄素，乳酸钠，聚氧乙烯和丙烯脂肪酸酯，山梨聚糖脂肪酸酯，山梨酸，苯甲酸，柠檬酸，抗坏血酸，丹宁酸，氯化钠，氯化钾，氯化镁，氯化钙，氧化镁，氧化锌，二氧化硅，氧化钛，二氧化钛，硫酸镁，硫酸锌，硫酸钙，碳酸钾，磷酸钙，磷酸二钙，溴化钾，碘化钾，滑石高岭土，胶质，交联聚维酮（crospovidone），琼脂和斑脱土。
这种药品、制剂、药物和药物组合物的生产是借助于药物配制领域中公知的手段、装置、方法和过程来进行的，例如在“Remington`spharmaceuticalSciences”，编辑ARGennaro，第17版，MackPublishingCompany，Easton，pa.(1985)，特别是第8部分第76-93章中所述的那些。
例如，对于固体配方例如片剂来说，药物的活性物质可以用药物载体来造粒，例如用常规的片剂成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨糖醇，滑石，硬脂酸镁，磷酸二钙或生理学上可接受的橡胶，和药物稀释剂，例如水，来形成含有均匀分布的活性物质的固体组合物。这里，均匀分布应当理解为表示该活性物质是均匀分布在整个组合物中的，以使得其能够容易的分成等效的单剂形式例如片剂、胶囊、糖衣丸。该固体组合物然后被分成单剂形式。片剂或丸剂也可以通过一些其他方式来包覆或搀合(compound)，来产生具有延迟释放的剂型。合适的包覆手段是聚合物酸和聚合物与材料如虫漆的混合物等，例如十六烷醇和/或醋酸纤维素。
在本发明的一种优选的实施方案中，所述盐或共晶体存在于即释型药物中。
在本发明的另一种优选的实施方案中，所述盐或共晶体存在于受控的释放形式的药物中。在说明书中，术语“受控的释放形式”指的是不同于即释型的任何类型的释放形式，并且包括例如延迟的释放形式、延长的释放形式、持续的释放形式、缓慢释放形式、长期的释放形式等。这些术语是本领域技术人员公知的，同样公知的还有用于获得这种类型的释放的手段、装置、方法和过程。
本发明的盐或共晶体的“受控的释放形式”例如延迟的释放形式可以例如借助于基质、涂层的延迟作用或具有渗透作用的释放系统来实现(参见例如EP-A1439829)。但是，如上所述，为了实现本发明的盐或共晶体和由此它的组分(a)的受控释放，这样的配方并非必需的，这归因于本发明的盐或共晶体固有的受控释放性能。
本发明的盐或共晶体的受控释放形式可以来自于用于口服、直肠或经皮给药的配方。优选将该药物配制为用于每日一次给药、每日两次给药(bid)或每日三次给药，并且每日两次给药(bid)是特别优选的。
该药物可以包含除了本发明的盐或共晶体之外的一种或多种另外的药剂。但是，优选该药物包含至少一种，优选一种，盐或共晶体作为唯一的药剂。
本发明的盐或共晶体对于患者的给药量根据患者的体重、给药方法和疾病和/或疼痛的严重性而变化。本发明的盐或共晶体的给药量可以高到它的最大每日剂量，其是本领域技术人员已知的。在一种优选的实施方案中，该药物包含1-1000mg，更优选10-500mg，甚至更优选30-400mg，最优选40-300mg量的本发明的酸加成盐或共晶体，作为基于该盐或共晶体的等价剂量。
该药物可以作为简单的片剂和作为包覆的片剂(例如作为包膜的片剂或糖衣丸)来提供。该片剂通常是圆形的和两面凸的，但是长方形也是可能的。颗粒、球形体、小粒或微胶囊也是可能的，其用于填充小袋或胶囊或压成崩解片剂。
为了避免副作用，优选含有至少0.001-99.999%的本发明的盐或共晶体，特别是低活性剂量的药物。该药物优选包含0.01重量%-99.99重量%的本发明的盐或共晶体，更优选0.1-90重量%，甚至更优选0.5-80重量%，最优选1.0-50重量%和特别是5.0-20重量%。为了避免副作用，有利的是可以在治疗开始时将本发明的盐或共晶体的给药量逐渐地(滴定)提高，以使身体对于活性物质慢慢变得适应。优选本发明的盐或共晶体的首次给药剂量低于止痛活性剂量。
特别优选该药物具有口服药物形式，其配制成每日一次或每日两次给药，并且包含10-500mg量的至少一种本发明的盐或共晶体，作为基于该盐或共晶体的等价剂量。
本发明的另一方面是将至少一种本发明的盐或共晶体用于治疗疼痛。
优选该疼痛选自发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和与癌症有关的疼痛。优选该疼痛是中度到强烈的。
本发明的另一方面是至少一种本发明的盐或共晶体用于制备治疗疼痛所用的药物的用途。
优选该疼痛选自发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和与癌症有关的疼痛。优选该疼痛是中度到强烈的。
本发明的另一方面是治疗哺乳动物疼痛的方法，其包含将有效量的至少一种本发明的盐或共晶体给药于该哺乳动物。
优选该疼痛选自发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和与癌症有关的疼痛。优选该疼痛是中度到强烈的。
即使本发明的药物表现出仅仅很少的副作用，但是它也会是有利的，例如为了避免除了本发明的盐或共晶体之外，对于使用吗啡兴奋剂，特别是纳洛酮(naloxone)、环丙甲羟二羟吗啡酮(naltrexone)和/或烯丙左吗喃(levallorphan)的某些类型的依赖性。
本发明还涉及一种含有药物的试剂盒(kit)，该药物包含本发明的盐或共晶体和/或包括所述盐或共晶体的剂型。
本发明的套件优选设计来用于在每种情况中每日一次、每日两次或每日三次的给药其中所含的药物(剂型)。
图1显示了他喷他多氢溴酸盐的X射线粉末衍射图。
图2显示了他喷他多丙二酸盐的X射线粉末衍射图。
图3显示了他喷他多糖精酸盐的X射线粉末衍射图。
图4显示了他喷他多半富马酸盐的X射线粉末衍射图。
图5显示了他喷他多烟酸盐(多晶型物A1)的X射线粉末衍射图。
图6显示了他喷他多烟酸盐(多晶型物B1)的X射线粉末衍射图。
图7显示了他喷他多扑酸盐(多晶型物A)的X射线粉末衍射图。
图8显示了他喷他多扑酸盐(多晶型物B)的X射线粉末衍射图。
图9显示了他喷他多1-羟基-2-萘甲酸盐的X射线粉末衍射图。
图10显示了他喷他多半(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸盐的X射线粉末衍射图。
图11显示了他喷他多癸二酸盐的X射线粉末衍射图。
图12显示了他喷他多氢溴酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp：菱形、正方形、三角形；SGFsp：十字、星号、圆)。
图13显示了他喷他多丙二酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp：菱形、正方形、三角形；SGFsp：十字、星号、圆)。
图14显示了他喷他多硝酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp：菱形、正方形、三角形；SGFsp：十字、星号、圆)。
图15显示了他喷他多半富马酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp：菱形、正方形、三角形；SGFsp：十字、星号、圆)。
图16显示了他喷他多烟酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp：菱形、正方形、三角形；SGFsp：十字、星号、圆)。
图17a显示了他喷他多扑酸盐的溶解曲线(介质：SGFsp)。
图17b显示了他喷他多扑酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp)。
图18a显示了他喷他多1-羟基-2-萘甲酸盐的溶解曲线(介质：SGFsp)。
图18b显示了他喷他多1-羟基-2-萘甲酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp)。
图19a显示了他喷他多半(2S，2S)-二-苯甲酰酒石酸盐的溶解曲线(介质：SGFsp)。
图19b显示了他喷他多半(2S，2S)-二-苯甲酰酒石酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp)。
图20a显示了他喷他多癸二酸盐的溶解曲线(介质：SGFsp)。
图20b显示了他喷他多癸二酸盐的溶解曲线(介质：SIFsp)。
图21a显示了他喷他多1-羟基-2-萘甲酸盐(符号：菱形)、他喷他多扑酸盐(符号：正方形)、他喷他多癸二酸盐(符号：三角形)和半(2S，2S)-二-苯甲酰酒石酸盐(符号：十字)的平均溶解曲线(介质：SGFsp)。
图21b显示了他喷他多1-羟基-2-萘甲酸盐(符号：菱形)、他喷他多扑酸盐(符号：正方形)、他喷他多癸二酸盐(符号：三角形)和半(2S，2S)-二-苯甲酰酒石酸盐(符号：十字)的平均溶解曲线(介质：SIFsp)。
下面的实施例用于进一步解释本发明，但是不应当解释为限制性的。
实施例
为了制造此下所述的具体盐或共晶体，将游离他喷他多碱(在下面称作他喷他多)用作起始材料，其可以如EP-A0693475所述来获得。
实施例b1-1：他喷他多和(2S，3S)-二苯甲酰酒石酸的盐或共晶体
将20g(0.090mol)的他喷他多和16.19g(0.045mol)的(+)-(2S，3S)二苯甲酰酒石酸溶解在400mL的丙酮中。将该混合物在室温搅拌大约3小时。将所形成的结晶沉淀物滤出，并在减压(6mbar)和40℃下干燥(产率36.1g，100%，熔点(DSC)：To=152.5℃，Tp=170.7℃；9.7J/g，To=185.7℃，Tp=188.2℃，119.1J/g)。1H-NMR分析显示了2：1-化学计量的他喷他多和(+)-(2S，3S)二苯甲酰酒石酸。
实施例b1-2：他喷他多和癸二酸的盐或共晶体
将125g(0.56mol)的他喷他多溶解在700mL的乙酸乙酯中。向该溶液中分部分加入作为固体的114.21g(0.56mol)的癸二酸。然后加入50mL的乙酸乙酯。随后将所形成的悬浮液搅拌15小时。然后将所形成的结晶白色沉淀物缓慢滤出，并且在60℃和减压(6mbar)下干燥(产率：232.96g，97.37%，熔点(DSC)：To=77.9℃，Tp=81.1℃，99.5J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和癸二酸。
实施例b1-3：他喷他多和1-羟基-2-萘甲酸的盐或共晶体
将120g(0.54mol)的他喷他多溶解在700mL的2-丙醇中。向该溶液中分部分加入作为固体的102.02g(0.54mol)的1-羟基-2-萘甲酸。然后加入100mL的2-丙醇。在完全加入之后，将所形成的悬浮液搅拌18小时。然后将晶体化的淡褐色沉淀物滤出，并且在50℃和减压(6mbar)下干燥(产率：199.43g，89.83%，熔点(DSC)：To=114.9℃，Tp=122.7℃，1.0J/g；To=157.6℃，Tp=159.9℃，78.3J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和1-羟基-2-萘甲酸。
实施例b1-4：他喷他多和扑酸的盐或共晶体
b1-4-1：
将8g(0.036mol)的他喷他多和14.037g的扑酸(0.036mol)悬浮于300mL的2-丙醇中。添加后，将所形成的悬浮液搅拌19小时。然后将晶体化的黄色沉淀物缓慢滤出，并且在50℃和减压(6mbar)下干燥7小时(产率：20.86g，94.7%，熔点(DSC)：To=114.7℃，Tp=122.0℃；1.5J/g；To=214.8℃，Tp=219.1℃，58.0J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和扑酸。
b1-4-2：
将877.32mg的扑酸(0.00226mol)悬浮于50mL的乙醇中。向该混合物中加入1g(0.0045mol)的他喷他多在5mL乙醇中的溶液。添加后，将所形成的悬浮液搅拌1小时。然后将晶体化的白色沉淀物缓慢滤出，并且在40℃和减压(6mbar)下干燥3天(产率：1.564g，83.3%，熔点(DSC)：To=222.6℃，Tp=226.5℃，96.7J/g)。1H-NMR分析显示了2：1-化学计量的他喷他多和扑酸(半扑酸盐)。
b1-4-3：
将110g(0.496mol)的他喷他多溶解在3L的2-丙醇中。向该溶液中，将193.0g(0.496mol)的扑酸作为固体分部分加入到所形成的溶液中。然后加入1L的2-丙醇。添加后，将所形成的悬浮液搅拌24小时。然后将晶体化的黄色沉淀物缓慢滤出，并且在60℃和减压(6mbar)下干燥(产率：298.14g，98.36%)。1H-NMR分析显示了1：0.9-化学计量的他喷他多和扑酸。为了除去多余的游离他喷他多碱，将该固体悬浮于1.7L的乙酸乙酯中，并且搅拌。在3小时后，然后将晶体化的黄色沉淀物缓慢滤出，并且在60℃和减压(3mbar)下干燥(产率：288.43g，95.16%；熔点(DSC)：To=217.3℃，Tp=220.1℃；57.2J/g。重量损失(TGA，范围31-171℃)：小于0.1%。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和扑酸。根据XRPD分析，获得了多晶型物A。
b1-4-4：
将501.32mg的他喷他多和878.83mg的扑酸装入PLS-小瓶(vial)中，并随后悬浮于30mL的四氢呋喃中。然后将所形成的混合物在30℃和400rpm下涡动过夜。然后蒸发掉溶剂，产生黄色油，将其置于冰箱中结晶化。7天后，获得一种非常硬的黄色固体，将其通过1H-NMR光谱法进行分析。发现该样品包含大约8%四氢呋喃。因此将该固体在40℃和大约7mbar下干燥16小时。干燥的固体的1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和扑酸，具有大约5%的四氢呋喃。该产品显示熔点(DSC)To=35.3℃；Tp=58.0℃；1.4J/g；To=125.2℃；Tp=130.1℃；46.7J/gTo=208.6℃；Tp=217.2℃；41.0J/g。重量损失(TGA；范围53-167℃)：-5.7%；To=119.41℃；To=205.50℃。根据XRPD分析，获得了多晶型物B。
实施例b1-5：他喷他多和硝酸的盐或共晶体
将20g(0.090mol)的他喷他多溶解在70mL的丙酮中。在室温下分部分以100μL向该溶液中加入6.30mL的硝酸。减压蒸发掉溶剂，并将所形成的黄色油在室温搅拌16h。16小时后，将一部分的油状材料晶体化。加入50mL的乙酸乙酯，将其余油状材料也在几分钟内晶体化。蒸发40mL的溶剂。加入60mL的丙酮。将所形成的悬浮液在50℃回流10分钟。加入100mL的丙酮，将该混合物在50℃再次回流10分钟。蒸发40mL的溶剂，并将所形成的混合物搅拌1.5小时。然后将该晶体化的沉淀物滤出，并且在减压(6mbar)和40℃下干燥(产率21.32g，83%，熔点(DSC)：To=86.9℃，Tp=88.2℃，0.4J/g；To=119.7℃，Tp=121.3℃，119.3J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和硝酸。
实施例b2-1a：他喷他多和烟酸的盐或共晶体
向20g(0.090mol)的他喷他多和11.126g(0.090mol)的烟酸中加入120mL的THF，产生灰色悬浮液。然后滤出所述悬浮液的沉淀物。将滤出液保持在室温，并缓慢蒸发掉溶剂。在23小时后，获得绿色油，向其中加入150mL的正己烷。然后将正己烷和该油状材料的混合物在50℃搅拌1小时，产生正己烷和白色油状材料的混合物，其开始缓慢晶体化。将所形成的混合物在50℃搅拌另外3小时，直到大约一半溶剂蒸发掉为止。然后将该混合物在室温保持另外23小时。将沉淀物滤出，用40mL正己烷清洗，并在减压(6mbar)和40℃下干燥，产生灰色固体(28.73g，92.3%)。1H-NMR分析显示了1：0.9-化学计量的他喷他多和烟酸。所获得产物是两种多晶型物形式的盐或共晶体的混合物，并且另外包含游离他喷他多碱。为了获得纯结晶形式的盐或共晶体，将26.309g所述产物悬浮于350mL的二乙醚中，并且在室温搅拌。将该混合物在室温保持4天，并将所形成的晶体化的沉淀物滤出，在40℃和减压下干燥(产率：24.304g，92.38%，熔点(DSC)：To=66.2℃，Tp=72.7℃，6.7J/g；To=100.6℃，Tp=104.2℃，79.9J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和烟酸。根据XRPD，获得了两种多晶型物的混合物。
实施例b2-1b：他喷他多和烟酸的盐或共晶体
将500mg(0.0023mol)的他喷他多溶解在4mL丙酮。将278mg烟酸溶解在55℃的22mL四氢呋喃中，并且加入到他喷他多的溶液中。将溶剂在23℃用空气流蒸发过夜。18小时后，将6mL己烷加入到浅黄色的油中，并且用抹刀机械刮擦来产生白色到灰白色的油。再次在23℃通过施加空气流1小时来蒸发溶剂，产生白色到灰白色的油。将所述油在40℃和减压(6mbar)下干燥2小时，产生几乎无色到无色的油。在冷却到23℃后，所述油保持无色和黏稠。另外加入2mL己烷到该油中，并将该混合物用抹刀刮擦。在4天内溶剂缓慢蒸发掉，产生白色到灰色结晶材料(聚集物)。再次加入6mL己烷，用抹刀机械降低该聚集物的尺寸。在21℃涡动24小时后，将灰色固体滤出，并且在40℃和减压下干燥1小时，产生灰色到白色的晶体(产率：749mg，96.3%，熔点(DSC)：To=70.5℃，Tp=76.2℃，103.3J/g；重量损失(TGA，范围：27-171℃)：-5.9%)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和烟酸。根据XRPD分析，获得了多晶型物B1。
实施例b2-1c：他喷他多和烟酸的盐或共晶体
将120.0g他喷他多和66.744g烟酸(1当量)装入1L烧瓶中，随后加入700ml四氢呋喃。获得了一种灰色-浅褐色悬浮液，其包含少量未溶解的白色固体(其经分析为烟酸)。将该悬浮液室温搅拌17小时，并且仍然包含未溶解的烟酸。加入100mL的四氢呋喃，但是烟酸仍未完全溶解。用热风枪在10分钟内将该悬浮液加热到它的沸点。2分钟后获得浅褐色溶液，将其冷却到室温，并且在空气流中蒸发到大约600mL的体积。随后，使用40℃的水浴将该溶液蒸发到干燥。获得了粘性油，其不能完全干燥。将该油在100mbar真空干燥。随后加入500mL正己烷，并且借助于抹刀将所述油分配到烧瓶壁上(在所述壁上的白色油)。将溶剂在空气流中蒸发过夜。17小时后在烧瓶壁上获得白色固体和在烧瓶底部获得浅绿色的固体，并且在它的表面上具有白色晶体。用抹刀将该非常硬的残留物减少到更小的部分。随后过滤白色固体和将浅灰色-白色固体用杵捣碎，并且与滤出液合并。将N-己烷加入到该悬浮液中(到700mL的总体积)，并将该悬浮液室温搅拌。在室温17小时后，将固体滤出，吸干，然后进一步在40℃和大约3mbar下干燥。将滤出液弃掉。3小时后将所述固体磨碎，并进一步干燥来产生185.406g(99.28的理论产率)的固体产物。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和烟酸。XRPD显示获得了唯一的一种多晶型形(多晶型物A1)。熔点(DSC)：To=40.16℃；Tp=54.65℃；1.39J/g；To=102.90℃；Tp=105.28℃；97.93J/g，产生的TG-0.19%(29.76-135，97℃)；To=100，22℃；重量损失(TGA，范围：25-148℃)：小于0.3%)。
实施例b2-2：他喷他多和氢溴酸的盐或共晶体
将20g(0.090mol)的他喷他多溶解在400mL的乙酸乙酯中。向该溶液中逐滴加入10.22mL(0.090mol)的氢溴酸(48%)。添加后，将所形成的悬浮液搅拌另外3小时。将该晶体化的沉淀物滤出，并且在40℃和减压(6mbar)下干燥(产率：25.96g，95.0%，1：1-化学计量的他喷他多和氢溴酸；熔点(DSC)：To=184.9℃，Tp=185.4℃，110.4J/g)。
实施例b2-3：他喷他多和硫酸的盐或共晶体
b2-3-1：
将500mg(2.26mmol)的他喷他多溶解在5mL的丙酮中。向该溶液中加入125μL的硫酸(96%)。将该混合物在室温搅拌30分钟。然后将溶剂在50℃蒸发掉。向剩余的油状浅黄色残留物中加入5mL的环己烷，并且将所形成的混合物搅拌30分钟。随后将该混合物在室温保持8天。然后将该油状残留物溶解在5mL的乙醇中。将溶剂部分蒸发掉(大约4mL)，并且再次加入5mL的环己烷，将所形成的混合物搅拌30分钟，并且在室温保持6天，产生油状材料。将该溶剂在室温和常压下缓慢蒸发。7天后该油状材料已经晶体化。加入5mL的正己烷，产生白色悬浮液。将所形成的悬浮液搅拌另外30分钟，并且在室温保持另外6天。将沉淀的晶体化的固体滤出，并且真空干燥(产率：678.73mg，94.1%，熔点(DSC)：To=63.1℃，Tp=65.1℃，14.1J/g；To=72.6℃，Tp=77.5℃，83.8J/g)。
b2-3-2：
将44.3mg(0.2mmol)的他喷他多溶解在1mL的乙醇中。向该溶液中加入10.7μL(0.2mmol)的硫酸(96%)。然后将溶剂在50℃和15分钟内蒸发掉。将剩余的无色油在室温保持13天。13天后，该油完全晶体化(产率：62mg，97.0%)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和硫酸(他喷他多的硫酸盐或共晶体)。
实施例b2-4：他喷他多和富马酸的盐或共晶体
b2-4-1：
将20g(0.090mol)的他喷他多和5.244g(0.045mol)的富马酸在250mL烧瓶中均化。加入200mL的2-丙醇，并将所形成的混合物在40℃搅拌大约10分钟。然后将溶剂在减压下部分蒸发掉。在蒸发过程中，白色固体晶体化。加入100mL的乙酸乙酯，将所形成的悬浮液室温搅拌另外30分钟。然后将所形成的混合物在室温保持7天。将沉淀的晶体化的固体滤出，用20mL的乙酸乙酯清洗。将溶剂在减压下蒸发，并将其余的固体真空干燥(产率：24.765g，98.1%；熔点(DSC)：To=134.0℃，Tp=135.7℃，125.1J/g)。1H-NMR分析显示了2：1-化学计量的他喷他多和富马酸(半富马酸盐)。
b2-4-2：
向31.464g(0.271mol)的富马酸中加入1L的丙酮。将所形成的混合物搅拌30分钟。向该悬浮液中在50分钟内逐滴加入120g(0.542mol)的他喷他多在500mL丙酮中的溶液。在添加了大约120mL的所述溶液之后，起始材料完全溶解。在加入大约150mL的所述溶液之后，白色固体开始沉淀。在他喷他多溶液完全加入之后，该固体变成油状材料。将所形成的混合物在室温搅拌另外10分钟。在大约10分钟后，该油状材料开始结晶。然后将所形成的混合物在室温保持19小时。滤出晶体化的固体，并且在减压(6mbar)和40℃下干燥(产率：147.24g，97.2%；熔点(DSC)：To=134.0℃，Tp=135.1℃，127.6J/g)。1H-NMR分析显示了2：1-化学计量的他喷他多和富马酸(半富马酸盐)。
实施例b2-5：他喷他多和丙二酸的盐或共晶体
将20g(0.090mol)的他喷他多和9.403g的丙二酸(0.090mol)溶解在300mL的乙酸乙酯中。添加后，将所形成的悬浮液搅拌18小时。然后将晶体化的沉淀物滤出，并且在40℃和减压(6mbar)下干燥(产率：28.797g，97.9%，熔点(DSC)：To=109.8℃，Tp=111.4℃，86.9J/g)。1H-NMR分析显示了1：1-化学计量的他喷他多和丙二酸。
分析–NMR
使用1H-NMR光谱在400MHz进行了结构表征。
仪器：BrukerAvanceII400，其装备有BBO(宽带观察)探针。
溶剂：D6-二甲基亚砜99.9原子%，0.1v/v%的TMS(Aldrich)，
或氯仿-d99.8原子%，0.1v/v%的TMS(Aldrich)。
温度：303(±1)K。
将TMS(四甲基硅烷)信号用作在0.00ppm的内部参照物。
分析–XRPD
X射线粉末衍射法(XRPD，X射线粉末衍射)：
XRPD研究是用传输几何形状的STOEStadiPX射线粉末衍射计，使用借助于锗单晶的单色产生的CuKα1辐射来进行的。
StoeStadiP
衍射计：传输
单色计：曲线化的锗(111)
波长：CuKα
探测器：线性PSD
扫描模块：传输/运动PSD/固定ω
扫描类型：2θ：ω(2θ：2°-50°，步幅0.5°，
ω1°-25°，步幅0.25°，时间/步幅30s)
D-间距(D-spacings)可以使用Bragg定律，由2θ值，基于1.54060?的波长来计算。作为一般的规则，该2θ值在2Θ内具有±0.2°的误差率。因此对于d-间距值来说试验误差取决于线的(峰的)位置。
分析–DSC
差示扫描量热法(DSC)测量是用Mettler-ToledoDSC821差热分析来进行的。
除非另有规定，否则将样品在铝坩埚(带有针孔的盖子)中称重，并且在氮气流中测量。通常DSC研究是在25-大约200℃的温度范围或分别在350℃以10℃/min的加热速率来进行的。
除非另有规定，否则与DSC分析有关的规定的温度是最大峰的温度(峰温度TP)。峰开始温度表示为TO。比热以J/g给出。
分析–TGA
热重研究是用Mettler-ToledoTGA/SDTA851来进行的。
除非另有规定，否则将样品在铝坩埚中称重和在氮气流中测量。通常TGA研究是在25-大约200℃的温度范围或分别在350℃以10℃/min的加热速率来进行的。
分析–溶解
溶解试验是用SotaxAT7smart，使用UV-探测(PhotometerPerkinElmer)来进行的。使用装备有Wood设备(用于固有溶解)的容器。
使用大约100mg的具体物质，通过施加200N的冲压能力(施加200kg持续1min)来制备具有0.5cm2(直径8mm)表面的片剂。
溶解是在以下的溶解介质中进行的：
-SIFsp；肠内流体，没有胰腺粉(胰液素)，pH6.8(根据Ph.Eur.)；
-SGFsp；胃流体，没有胰腺粉末(胰液素)，pH1.2(根据Ph.Eur.)；
每单个溶解试验是在900±5mL(介质温度：37±1℃，转速：100±5rpm)体积内进行的。
含量(所释放的碱的百分比；%所释放的碱)是使用UV-光谱，波长：271nm，路径长度(试管)：10mm来探测的。将样品手工取出。
溶解曲线如图12-21b所示。
在下表中，详细给出了获自不同样品的、本发明的一些盐或共晶体的进一步表征的一些结果。
A)(2S，3S)-二-苯甲酰酒石酸和他喷他多的半盐或半共晶体
B)癸二酸和他喷他多的盐或共晶体
C)1-羟基-2-萘甲酸和他喷他多的盐或共晶体
D)扑酸和他喷他多的盐或共晶体
E)丙二酸和他喷他多的盐或共晶体
F)氢溴酸和他喷他多的盐或共晶体
G)烟酸和他喷他多的盐或共晶体
H)硝酸和他喷他多的盐或共晶体
I)富马酸和他喷他多的半盐或半共晶体
J)糖精和他喷他多的盐或共晶体
。

Claims (16)

1.以下组分的盐或共晶体：
(a)3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
(b1)选自以下的至少一种酸：扑酸、(2S,3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、磷酸、L-(+)-酒石酸、赖氨酸、L-赖氨酸、D-(+)-苹果酸、4-甲基苯磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、肉桂酸、L-(+)-乳酸、S-(+)-扁桃酸、(+)-樟脑-10-磺酸、葡糖酸、L-(+)-抗坏血酸、抗坏血酸、棕榈酸、萘-1,5-二磺酸、己酸、油酸、硬脂酸、龙胆酸、辛酸、癸酸、硝酸、乳清酸、粘酸、褐藻酸和乙酰氨基磺酸，或
(b2)选自以下的至少一种酸：烟酸、氢溴酸，硫酸、乙酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、马尿酸、乳酸、扁桃酸、丙二酸、苹果酸、酒石酸、甲烷磺酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸和糖精，
其中组分(a)和组分(b2)的盐或共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的。
2.根据权利要求1的盐或共晶体，特征在于组分(b1)选自扑酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、磷酸、L-(+)-酒石酸、赖氨酸、L-赖氨酸、4-甲基苯磺酸、乙烷磺酸、苯甲酸、肉桂酸、L-(+)-乳酸、S-(+)-扁桃酸、葡糖酸、L-(+)-抗坏血酸、抗坏血酸、棕榈酸、萘-1,5-二磺酸、己酸、油酸、硬脂酸、龙胆酸、辛酸、癸酸、硝酸、乳清酸、粘酸、褐藻酸和乙酰氨基磺酸。
3.根据权利要求1的盐或共晶体，特征在于组分(b1)选自(2S,3S)-二苯甲酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、硝酸和扑酸，优选选自(2S,3S)-二苯甲酰酒石酸、癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
4.根据权利要求1或3的盐或共晶体，特征在于组分(b1)选自癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸、硝酸和扑酸，优选选自癸二酸、1-羟基-2-萘甲酸和扑酸。
5.根据前述任一项权利要求的盐或共晶体，特征在于组分(b2)选自烟酸、氢溴酸、富马酸、丙二酸和硫酸，优选是烟酸。
6.根据前述任一项权利要求的盐或共晶体，特征在于组分(a)和组分(b1)的盐或共晶体是以结晶和/或无定形的形式存在的。
7.根据前述任一项权利要求的盐或共晶体，特征在于组分(a)选自：(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、(1R,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、(1S,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其任意的混合物。
8.根据权利要求7的盐或共晶体，特征在于组分(a)选自：(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、(1S,2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚及其任意的混合物，优选是(1R,2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚。
9.根据前述任一项权利要求的盐或共晶体，特征在于组分(a)与(b1)或(b2)的化学计量比是1：0.4到1：2.1，优选是1：0.4到1：1。
10.一种药物，其包含根据前述任一项权利要求的至少一种盐或共晶体。
11.根据权利要求10的药物，特征在于它是固体，优选呈片剂的形式。
12.根据权利要求10或11的药物，特征在于所述药物配制为用于口服给药。
13.根据权利要求1-9任一项的至少一种盐或共晶体，其用于治疗疼痛。
14.根据权利要求13的至少一种盐或共晶体，特征在于所述疼痛选自发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和与癌症有关的疼痛。
15.治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括将有效量的根据权利要求1-9任一项的至少一种盐或共晶体给药于该哺乳动物。
16.根据权利要求15的方法，特征在于所述疼痛选自发炎疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、偏头痛和癌症疼痛。
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