JP6524018B2 - ３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶 - Google Patents

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Description

本発明は、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（構成成分ａ）および少なくとも１種の酸構成成分（ｂ１）または少なくとも１種の酸構成成分（ｂ２）の塩または共結晶（ここで、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ２）の塩または共結晶は、結晶性形態および／または非晶性形態で存在する）、前記の塩または共結晶を含む医薬品ならびに疼痛の治療において使用するための前記の塩または共結晶に関する。
例えば、タペンタドール（ＣＡＳ番号１７５５９１−２３−８）としても知られている（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールなどの３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールは、疼痛の治療において有効である合成の中枢作用性鎮痛剤である。
タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体拮抗剤として、および他方ではノルアドレナリン輸送体阻害剤として、二重の作用機構を示す。ヒトにおいて、組み換え的に産生されたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和性は、モルヒネのそれの１８分の１である。しかしながら、臨床研究は、タペンタドールの疼痛緩和作用が、モルヒネのそれの２分の１から３分の１に過ぎないことを明らかにした。組み換えμ−オピオイド受容体に対して同時に１８分の１に低下した親和性と併せてほんのわずかだけ低下した鎮痛効力は、タペンタドールのノルアドレナリン輸送体阻害特性も、その鎮痛効力に寄与していることを示している。したがって、タペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体拮抗剤のそれと同様の鎮痛効力を有するが、μ−オピオイド受容体に関係する副作用がより少ないと仮定することができる。化合物は、その遊離塩基の形態でまたは塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離タペンタドール塩基およびその塩酸塩の製造は、例えば、欧州特許出願公開第０６９３４７５号（特許文献１）から知られている。
タペンタドールなどの３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物の経口投与のための従来の製剤は、通常、胃腸管における活性物質の速い放出につながり、それによって、その鎮痛作用の速めの発現につながる。続いて、作用の速めの低下が観察される。したがって、長時間にわたって有効な鎮痛作用を達成するため、すなわち、患者の血漿における活性物質の十分に高い濃度を確保するため、比較的短い時間間隔で前記活性物質を含む医薬組成物を投与することが必要である。しかしながら、頻繁な投薬の必要性は、特に、慢性的に痛みのある状態を治療する場合に、患者コンプライアンスおよび治療的有用性に支障が生じるおそれのある投与過誤および血漿中の化合物の濃度の望ましくない変動につながることがある。
従来の製剤のそのような不利点を克服するため、欧州特許出願公開第１４３９８２９号（特許文献２）は、遅延によって、すなわち、マトリックス、コーティングによって、または浸透作用に基づく放出系で３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールまたはその塩化水素塩を含む経口投与に適している遅延放出医薬組成物を提供することを示唆している。３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩化水素塩は、水および水性媒体に高い溶解度を有していることから、遅延によるそのような遅延放出製剤の製造は、投与の後の３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの制御放出を達成するために必要と考えられている。
欧州特許出願公開第０６９３４７５号 欧州特許出願公開第１４３９８２９号
「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、ＡＲ Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ｐａ． （１９８５）
しかしながら、活性物質の制御放出を達成することができるタペンタドールなどの３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物を含む代替投与形態が依然として必要である。さらに、必ずしも遅延の追加手段を使用して製剤化する必要のないそのような投与形態が必要である。
したがって、例えば、薬理学的に活性な化合物の溶解度、吸収性、血液中の濃度、または生物学的利用能に関して、従来技術を上回る利点を有する、投与に、特に、固体形態で、例えば、経口投与に適している形態で、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物を提供することが本発明の目的であった。
本発明の別の目的は、例えば、欧州特許出願公開第１４３９８２９号（特許文献２）に記載されているような遅延によるまたはデポー製剤による遅延放出形態で必ずしも存在する必要のない、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物の制御放出を可能にする、投与に適している形態、例えば、固体形態で３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物を提供することであった。
これらの目的は、本発明による医薬塩または医薬共結晶により達成された。
驚いたことに、本発明による少なくとも１種の酸（ｂ１）または（ｂ２）との塩または共結晶の形態での構成成分（ａ）としての３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物は、前記の塩または共結晶の、したがって、その構成成分（ａ）の溶解度、好ましくは、水などの水性媒体中での溶解度の制御を可能にすることが判明した。このことは、標的化様式での放出を容易にする。
特に、驚いたことに、構成成分（ａ）の溶解度の前記制御は、本発明の塩または共結晶の溶解度により、すなわち、酸（ｂ１）または（ｂ２）の選択により、例えば、塩酸付加塩よりも水などの水性媒体に可溶性の低い（しかし、経口投与などの望ましい投与の形態に必要な前記媒体中で十分なまたは良好な溶解度を依然として有する）本発明の塩または共結晶を形成するために酸（ｂ１）または（ｂ２）を用い、それによって、異なる溶解度プロファイル、特に、低下した溶解度プロファイルに、したがって、得られる塩または共結晶の異なる薬物動態プロファイルに、および、その構成成分（ａ）の制御放出プロファイルにつながることにより影響を受けることがあることが判明した。
したがって、本発明の塩または共結晶は、少なくとも１種の適当な酸（ｂ１）または（ｂ２）の選択により前記の塩または共結晶の固有特性によって３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物の制御放出を可能にする。したがって、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物を含む従来の製剤、例えば、タペンタドールの高度に水溶性の塩酸付加塩を含む製剤と対照的に、本発明の塩または共結晶は、必ずしもマトリックス、コーティングによってもしくは欧州特許出願公開第１４３９８２９号（特許文献２）に記載されているような浸透作用を示す放出系で、または望ましい制御放出特性を達成するためのデポー製剤で、遅延放出形態の形態で提供する必要はない。
したがって、その態様のうちの１つにおいて、本発明は、
（ａ）３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール
および
（ｂ１）フッ化水素、ヨウ化水素、ホウ酸、硝酸、炭酸、リン酸、過酢酸、過ヨウ素酸、スルファミン酸、亜硫酸、チオ酢酸、チオジプロピオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、チオシアン酸、イセチオン酸、アセチルアミノ酢酸、プロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、２−メチル吉草酸、イソ吉草酸、２−メチル酪酸、ヘキサン酸（カプロン酸）、２−エチル酪酸、３−メチルペンタン酸、４−メチルペンタン酸、ヘプタン酸、（Ｅ）−２−ヘプテン酸、２−メチルヘキサン酸、５−メチルヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、２−メチルヘプタン酸、４−メチルオクタン酸、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸）、４−メチルノナン酸、ウンデカン酸、４−エチルオクタン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、（Ｅ）−２−ブテン酸、トランス−２−メチル−２−ブテン酸、３−メチルクロトン酸、２−ペンテン酸、４−ペンテン酸、トランス−２−ヘキセン酸、３−ヘキセン酸、２−メチル−２−ペンテン酸、２−メチル−３−ペンテン酸、２−メチル−４−ペンテン酸、４−メチルペンタ−２−エン酸、２，４−ジメチル−２−ペンテン酸、（Ｅ）−２−オクテン酸、（Ｅ）−２−ノネン酸、４−デセン酸、５−デセン酸、６−デセン酸、９−デセン酸、（Ｅ）−２−デセン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、１０−ウンデセン酸、オレイン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−（＋）−乳酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、モノメチルセバシン酸、グリコール酸、２−ヒドロキシコハク酸、リノール酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ヘキサン−１−スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファー−１０−スルホン酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、ナフタレン１−スルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、Ｎ−ウンデシルベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ラウリル硫酸、ドデシル硫酸、アコニット酸、桂皮酸、ソルビン酸、グルコヘプトン酸、ムコン酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、フェノキシ酢酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、２−メトキシ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、アニス酸、Ｎ−ベンゾイルアントラニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフタレン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、バニリン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、ゲラン酸、ピルビン酸、α−ケト酪酸、レブリン酸、３−ヒドロキシ−２−オキソプロピオン酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、３−メチル−２−オキソペンタン酸、４−メチル−２−オキソペンタン酸、４−（メチルチオ）−２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン二酸、２−オキソ−３−フェニルプロピオン酸、２−オキソ−グルタル酸、エンボン酸（パモ酸）、カンファー酸、シクラミン酸、アセスルファミン酸（ａｃｅｓｕｌｆａｍｉｃ ａｃｉｄ）、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シス−２−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、トランス−２−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンプロピオン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、ゲンチジン酸、オロチン酸、５−オキソ−プロリン、デヒドロ酢酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ピログルタミン酸、リシン酸（ｌｙｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、Ｌ−リシン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、アセチルグリシン、アルギン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、グリセロリン酸、ラクトビオン酸、グルセプト酸（ｇｌｕｃｅｐｔｉｃ ａｃｉｄ）、アミノトリ（メチレンホスホン酸）からなる群から選択される少なくとも１種の酸、または
（ｂ２）臭化水素、硫酸、リンゴ酸、ギ酸、酒石酸、ニコチン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、シュウ酸、グルタミニン酸（ｇｌｕｔａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルタミン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒａｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン、アセチルサリチル酸、［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル］酢酸（ジクロフェナク）、ジピロン［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−メタンスルホン酸（メタミゾール）、２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェン）、（＋）−（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ナプロキセン）および２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）からなる群から選択される少なくとも１種の酸
の塩または共結晶に関する。
好ましくは、本発明は、
（ａ）３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール
および
（ｂ１）フッ化水素、ヨウ化水素、ホウ酸、硝酸、炭酸、リン酸、過酢酸、過ヨウ素酸、スルファミン酸、亜硫酸、チオ酢酸、チオジプロピオン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、チオシアン酸、イセチオン酸、アセチルアミノ酢酸、プロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、２−メチル吉草酸、イソ吉草酸、２−メチル酪酸、ヘキサン酸（カプロン酸）、２−エチル酪酸、３−メチルペンタン酸、４−メチルペンタン酸、ヘプタン酸、（Ｅ）−２−ヘプテン酸、２−メチルヘキサン酸、５−メチルヘキサン酸、オクタン酸（カプリル酸）、２−メチルヘプタン酸、４−メチルオクタン酸、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸）、４−メチルノナン酸、ウンデカン酸、４−エチルオクタン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、（Ｅ）−２−ブテン酸、トランス−２−メチル−２−ブテン酸、３−メチルクロトン酸、２−ペンテン酸、４−ペンテン酸、トランス−２−ヘキセン酸、３−ヘキセン酸、２−メチル−２−ペンテン酸、２−メチル−３−ペンテン酸、２−メチル−４−ペンテン酸、４−メチルペンタ−２−エン酸、２，４−ジメチル−２−ペンテン酸、（Ｅ）−２−オクテン酸、（Ｅ）−２−ノネン酸、４−デセン酸、５−デセン酸、６−デセン酸、９−デセン酸、（Ｅ）−２−デセン酸、３，７−ジメチル−６−オクテン酸、１０−ウンデセン酸、オレイン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−（＋）−乳酸、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸、グルタル酸、アジピン酸、セバシン酸、モノメチルセバシン酸、グリコール酸、２−ヒドロキシコハク酸、リノール酸、エタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ヘキサン−１−スルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、ナフタレン１−スルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、Ｎ−ウンデシルベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ラウリル硫酸、ドデシル硫酸、アコニット酸、桂皮酸、ソルビン酸、グルコヘプトン酸、ムコン酸、ガラクタル酸（ムチン酸）、フェノキシ酢酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、２，４−ジヒドロキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、２−アミノ安息香酸、３−アミノ安息香酸、４−アミノ安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、２−メトキシ安息香酸、３−メトキシ安息香酸、アニス酸、Ｎ−ベンゾイルアントラニル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−ナフタレン酸、バニリン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、ゲラン酸、ピルビン酸、α−ケト酪酸、レブリン酸、３−ヒドロキシ−２−オキソプロピオン酸、３−メチル−２−オキソブタン酸、３−メチル−２−オキソペンタン酸、４−メチル−２−オキソペンタン酸、４−（メチルチオ）−２−オキソブタン酸、２−オキソペンタン二酸、２−オキソ−３−フェニルプロピオン酸、２−オキソ−グルタル酸、エンボン酸（パモ酸）、カンファー酸、シクラミン酸、アセスルファミン酸、シクロヘキサン酢酸、シクロヘキサンカルボン酸、シス−２−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、トランス−２−ヘプチルシクロプロパンカルボン酸、シクロペンタンプロピオン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、ゲンチジン酸、オロチン酸、５−オキソ−プロリン、デヒドロ酢酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、ピログルタミン酸、リシン酸、Ｌ−リシン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、アセチルグリシン、アルギン酸、１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジホスホン酸、グリセロリン酸、ラクトビオン酸、グルセプト酸、アミノトリ（メチレンホスホン酸）からなる群から選択される少なくとも１種の酸、
または
（ｂ２）臭化水素、硫酸、ギ酸、酒石酸、ニコチン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、シュウ酸、グルタミニン酸、グルタミン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒａｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン、アセチルサリチル酸、［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル］酢酸（ジクロフェナク）、ジピロン［（１，５−ジメチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミノ］−メタンスルホン酸（メタミゾール）、２−（３’−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェン）、（＋）−（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロピオン酸（ナプロキセン）および２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）からなる群から選択される少なくとも１種の酸
の塩または共結晶に関する。
一実施形態において、本発明は、
（ａ）３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール
および
（ｂ１）エンボン酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、リン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、リシン酸、Ｌ−リシン酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、Ｌ−（＋）−乳酸、Ｓ−（＋）−マンデル酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、グルコン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸、または
（ｂ２）ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも１種の酸の塩または共結晶に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、
（ａ）３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
（ｂ１）エンボン酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、リン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、リシン酸、Ｌ−リシン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、Ｌ−（＋）−乳酸、Ｓ−（＋）−マンデル酸、グルコン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸、または
（ｂ２）ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも１種の酸
の塩または共結晶に関する。
本発明の好ましい実施形態において、構成成分（ｂ１）は、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸である。
本発明の別の好ましい実施形態において、構成成分（ｂ１）は、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分（ｂ１）は、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分（ｂ２）は、ニコチン酸、臭化水素、フマル酸、マロン酸および硫酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸である。
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、構成成分（ｂ２）は、ニコチン酸である。
好ましくは、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物、すなわち、本発明の塩または共結晶の構成成分（ａ）は、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）もしくは（Ｉ−ｄ）による化合物またはそれらの任意の混合比での任意の混合物：
Figure 0006524018
すなわち、
（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ｉ−ａ）、
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ｉ−ｂ）、
（１Ｒ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ｉ−ｃ）、
（１Ｓ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ｉ−ｄ）、
およびそれらの任意の混合物
からなる群から選択される化合物である。
特に好ましい３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物は、式（Ｉ−ａ）もしくは（Ｉ−ｂ）による化合物またはそれらの任意の混合比での任意の混合物である。最も好ましい化合物は、式（Ｉ−ａ）による化合物、すなわち、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール（Ｉ−ａ）である。上で述べられているように、式（Ｉ−ａ）による化合物は、タペンタドールとしても知られている。
その特に好ましい実施形態のうちの１つにおいて、本発明は、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
（ｂ１）エンボン酸、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、リン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、リシン酸、Ｌ−リシン酸、Ｄ−（＋）−リンゴ酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、Ｌ−（＋）−乳酸、Ｓ−（＋）−マンデル酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、グルコン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸、または
（ｂ２）ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも１種の酸の塩または共結晶に関する。
その特に好ましい実施形態のうちの別の１つにおいて、本発明は、
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
（ｂ１）エンボン酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、リン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、リシン酸、Ｌ−リシン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、桂皮酸、Ｌ−（＋）−乳酸、Ｓ−（＋）−マンデル酸、グルコン酸、Ｌ−（＋）−アスコルビン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ヘキサン酸、オレイン酸、ステアリン酸、ゲンチジン酸、オクタン酸、デカン酸、硝酸、オロチン酸、ムチン酸、アルギン酸およびアセスルファミン酸からなる群から選択される少なくとも１種の酸、または
（ｂ２）ニコチン酸、臭化水素、硫酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、馬尿酸、乳酸、マンデル酸、マロン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸およびサッカリンからなる群から選択される少なくとも１種の酸
の塩または共結晶に関する。
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールならびに（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、硝酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分（ｂ１）の塩または共結晶も特に好ましい。
さらに、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールならびに（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、セバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分（ｂ１）の塩または共結晶が特に好ましい。
加えて、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールならびにセバシン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびエンボン酸からなる群から選択される構成成分（ｂ１）の塩または共結晶が特に好ましい。
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールならびにニコチン酸、臭化水素、フマル酸、マロン酸および硫酸からなる群から選択される構成成分（ｂ２）の塩または共結晶も特に好ましい。
その最も好ましい実施形態のうちの１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ１）（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちの別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ１）セバシン酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（Ｂ１）１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ１）エンボン酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ１）硝酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちの１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ２）ニコチン酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちの別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ２）臭化水素酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ２）フマル酸の塩または共結晶に関する。
その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ２）マロン酸の塩または共結晶に関する。
さらに、その最も好ましい実施形態のうちのさらに別の１つにおいて、本発明は、（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび（ｂ２）硫酸の塩または共結晶に関する。
本発明の塩または共結晶は、構成成分（ｂ１）による１種もしくは複数の酸の混合物あるいは構成成分（ｂ２）による１種もしくは複数の酸の混合物または構成成分（ｂ１）による１種もしくは複数の酸と構成成分（ｂ２）による１種もしくは複数の酸の混合物を含んでいてもよい。
構成成分（ａ）および構成成分（ｂ２）から形成される本発明の塩または共結晶は、好ましくは、結晶性形態または非晶性形態で存在し、より好ましくは、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ２）から形成される本発明の塩または共結晶は、結晶性である。
その実施形態のうちの１つにおいて、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ１）から形成される本発明の塩または共結晶は、結晶性形態で存在する。
その実施形態のうちの別の１つにおいて、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ１）から形成される本発明の塩または共結晶は、非晶性形態で存在する。
本発明による塩または共結晶は、タペンタドール塩酸塩などのタペンタドールの知られている塩との混合物の形態で存在していてもよい。さらにそのような知られているタペンタドール化合物は、共結晶を形成するために存在してもよい。
好ましい実施形態において、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの本発明の塩または共結晶は、生理学的に許容できる塩または共結晶、例えば、生理学的に許容できる酸付加塩または共結晶である。明細書のために、「生理学的に許容できる塩」または「生理学的に許容できる共結晶」という用語は、哺乳動物、好ましくは、ヒトへ投与される場合に生理学的に許容できる、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物および少なくとも酸（ｂ１）または（ｂ２）の塩または共結晶を指す。
発明的に特許請求の範囲に記載されている塩または共結晶は、無水形態かつ／または本質的に無溶媒の形態であるか、水和物形態かつ／または溶媒和形態であってもよい。
本発明の塩または共結晶を形成するために用いられる構成成分（ｂ１）または（ｂ２）による酸は、各場合に、場合により、溶媒和物、特に、水和物の形態で用いられてもよい。
本発明による塩または共結晶は、当業者に明らかなように異なる比で構成成分（ａ）および（ｂ１）または（ｂ２）を含有していてもよい。
本発明の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、それぞれ、１：０．４から１：２．１までの比の中で、より好ましくは、１：０．４から１：１．１までの範囲内で、それぞれ、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ１）または（ｂ２）を含んでいてもよい。
発明的の特許請求の範囲に記載されている塩または共結晶の一部は、いわゆるヘミ−塩またはヘミ−共結晶として存在していてもよく、すなわち、構成成分（ａ）と（ｂ１）または（ｂ２）は、本質的に、２：１の化学量論比で存在する。そのようなヘミ塩またはヘミ−共結晶は、当業者によく知られている。タペンタドールのそのような本発明のヘミ−塩またはヘミ−共結晶の例は、（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸、フマル酸およびエンボン酸とのものである。
したがって、別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル−酒石酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミフマル酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、タペンタドールのヘミエンボン酸塩または対応するヘミ−共結晶に関する。
一般に、本発明の塩または共結晶の溶解度は、酸（ｂ１）または（ｂ２）の選択により標的化様式で影響されてもよいばかりでなく、加えて、例えば、塩または共結晶が、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ２）から形成される本発明の塩または共結晶などの結晶性形態で存在するかどうかにかかわらず、または、塩または共結晶が、非晶性形態で存在するかどうかにかかわらず、前記の塩または共結晶の固体状態により影響されてもよい。
本発明の塩または共結晶の固体形態は、塩または共結晶を合成するために用いられる反応条件および／または結晶化／共結晶化条件に応じて複数の異なる内部構造および物理化学的特性（結晶多形またはポリアモルフィズム）を有していてもよい。したがって、本発明の塩または共結晶の結晶性形態は、そのような個々の結晶および／または結晶性固体として任意の比でそれらの混合物を包含する。さらに、本発明の塩または共結晶の固体形態は、塩または共結晶の結晶性形態および／または非晶性形態の混合物、すなわち、塩または共結晶の結晶性形態および／または非晶性形態であってもよい。好ましくは、しかしながら、本発明の塩または共結晶の固体形態は、結晶性であり、非晶性形態を含まない。
当業者は、本発明の塩または共結晶の結晶性形態および／または非晶性形態を得て同定するために用いることができる技法を認識している。一般に、結晶または共結晶は、構成原子または構成原子の群の規則的な繰り返しにより三次元的に形成される内部構造を有する固体である。対照的に、非晶性固体は、そのような規則的内部構造を有していない。当業者は、例えば、特異的なＸ線粉末回折パターン（「ＸＲＰＤ」）を与える粉末Ｘ線回折または示差走査熱量測定は、固体が、結晶性であるか非晶性であるかそれらの任意の混合物であるかどうかを解明するために用いることができる適当な方法であることを認識している。例えば、Ｘ線を使用する固体のＸ線粉末回折において、固体は、少なくとも特異的なピークが、そのＸ線粉末回折パターン（「ＸＲＰＤ」）において観察される場合に結晶性であるか部分的に結晶性であると判断され、固体は、特異的なピークが観察されない場合に非晶性であると判断される。Ｘ線単結晶回折技法は、化合物が、塩もしくは共結晶またはそれらの任意の混合物を形成するかどうかを判断するために使用されてもよい。
適当な条件下で、本発明の塩または共結晶の一部は、異なる多形体の形態で得ることができることが判明した。
これらの結晶性形態は、高収率および高純度でそれぞれの塩または共結晶を得ることを可能にする。これらの形態は、さらに、それらが、極めて取り扱いやすく、活性成分の正確な計量を可能にするという点で優れている。
さらに、前記の医薬活性成分の異なる多形体は、根本的に異なる特性を有し、さらなる利点を提供してもよい。
一方において、利点は、例えば、その取り扱いまたは保存、例えば、熱力学的安定性；結晶形態、特に、構造、サイズ、色；密度；かさ密度；硬度；変形能；熱量測定の特徴、特に、融点；溶解度特性、特に、固有の溶出速度および平衡溶解度；吸湿性；相対湿度プロファイル；粘着性などに関して、特定の変態の特定の物理的特性に基づいていてもよい。
他方において、結晶変態は、改善された化学的特性を有していてもよい。例えば、より良好な熱力学的安定性は、特に、準安定形態および／または非晶性形態と比較して、化合物にとっての改善された化学的安定性およびより長い保存寿命につながることがある。
エンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶は、異なる多形体ＡおよびＢの形態で得ることができることが判明した。
したがって、本発明のさらなる主題は、エンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａに関する。
本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Ａは、７．９４±０．２０（２θ）、１０．４０±０．２０（２θ）、１４．２５±０．２０（２θ）、１７．１８±０．２０（２θ）および１８．７７±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａは、加えて、６．４９±０．２０（２θ）、７．２７±０．２０（２θ）、１２．８９±０．２０（２θ）、２７．３４±０．２０（２θ）および２８．０８±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａは、さらに、７．９４±０．２０（２θ）、１０．４０±０．２０（２θ）、１４．２５±０．２０（２θ）、１７．１８±０．２０（２θ）および１８．７７±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、６．４９±０．２０（２θ）、７．２７±０．２０（２θ）、１２．８９±０．２０（２θ）、２７．３４±０．２０（２θ）および２８．０８±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、５．３２±０．２０（２θ）、９．４７±０．２０（２θ）、１０．７５±０．２０（２θ）、１１．１６±０．２０（２θ）、１３．５４±０．２０（２θ）、１５．６４±０．２０（２θ）、１９．３４±０．２０（２θ）、２０．７７±０．２０（２θ）、２２．０３±０．２０（２θ）、２３．１７±０．２０（２θ）、２３．４９±０．２０（２θ）、２５．０８±０．２０（２θ）、２６．３０±０．２０（２θ）、２９．３９±０．２０（２θ）、２９．９３±０．２０（２θ）、３０．４１±０．２０（２θ）、３２．４０±０．２０（２θ）、３３．４１±０．２０（２θ）、３３．９５±０．２０（２θ）、３４．９６±０．２０（２θ）、３５．５４±０．２０（２θ）、３６．６５±０．２０（２θ）および３７．４２±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
エンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態ＡのＸ線粉末ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍｍ）は、図７に示されている。
本発明の別の主題は、エンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂに関する。
本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Ｂは、６．００±０．２０（２θ）、１１．９６±０．２０（２θ）および１７．６１±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂは、加えて、１４．８６±０．２０（２θ）、１６．２２±０．２０（２θ）、２０．２９±０．２０（２θ）および２４．１８±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明によるエンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂは、さらに、６．００±０．２０（２θ）、１１．９６±０．２０（２θ）および１７．６１±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１４．８６±０．２０（２θ）、１６．２２±０．２０（２θ）、２０．２９±０．２０（２θ）および２４．１８±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、９．４０±０．２０（２θ）、１１．０４±０．２０（２θ）、１３．７０±０．２０（２θ）、１５．５７±０．２０（２θ）、１７．６１±０．２０（２θ）、１９．２３±０．２０（２θ）、２０．５１±０．２０（２θ）、２１．９１±０．２０（２θ）、２２．９７±０．２０（２θ）、２３．３４±０．２０（２θ）、２４．８２±０．２０（２θ）、２６．１３±０．２０（２θ）および２９．７８±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
エンボン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態ＢのＸ線粉末ディフラクトグラムは、図８に示されている。
さらに、ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶は、異なる多形体Ａ１およびＢ１の形態で得ることができることが判明した。
したがって、本発明のさらなる主題は、ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａ１に関する。
本発明によるニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Ａ１は、１２．６０±０．２０（２θ）、１５．６１±０．２０（２θ）および２２．８２±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａ１は、加えて、１３．７０±０．２０（２θ）および１８．１０±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明による結晶変態Ａ１は、さらに、１２．６０±０．２０（２θ）、１５．６１±０．２０（２θ）および２２．８２±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１３．７０±０．２０（２θ）および１８．１０±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、１６．５７±０．２０（２θ）、１７．６８±０．２０（２θ）、１９．１３±０．２０（２θ）、１９．９０±０．２０（２θ）、２０．０９±０．２０（２θ）、２０．９５±０．２０（２θ）、２４．６３±０．２０（２θ）、２４．７７±０．２０（２θ）、２５．４９±０．２０（２θ）および２５．６４±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
本発明による結晶変態Ａ１は、さらに、１２．６０±０．２０（２θ）、１５．６１±０．２０（２θ）および２２．８２±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１３．７０±０．２０（２θ）および１８．１０±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピーク、ならびに、場合により、１６．５７±０．２０（２θ）、１７．６８±０．２０（２θ）、１９．１３±０．２０（２θ）、１９．９０±０．２０（２θ）、２０．０９±０．２０（２θ）、２０．９５±０．２０（２θ）、２４．６３±０．２０（２θ）、２４．７７±０．２０（２θ）、２５．４９±０．２０（２θ）および２５．６４±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、９．５７±０．２０（２θ）、１０．９３±０．２０（２θ）、１７．０８±０．２０（２θ）、１８．３０±０．２０（２θ）、２０．７２±０．２０（２θ）、２１．９７±０．２０（２θ）、２６．７７±０．２０（２θ）、２７．２６±０．２０（２θ）、２７．６４±０．２０（２θ）、２８．１８±０．２０（２θ）、２８．５８±０．２０（２θ）、２９．３６±０．２０（２θ）、２９．４７±０．２０（２θ）、２９．７９±０．２０（２θ）、３０．２０±０．２０（２θ）、３１．１１±０．２０（２θ）、３１．５２±０．２０（２θ）、３２．０５±０．２０（２θ）、３２．６３±０．２０（２θ）、３３．２１±０．２０（２θ）、３４．９３±０．２０（２θ）、３７．２８±０．２０（２θ）、３８．４０±０．２０（２θ）、３９．００±０．２０（２θ）および３９．４５±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ａ１のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図５に示されている。
本発明の別の主題は、ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂ１に関する。
本発明によるニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態Ｂ１は、１０．３４±０．２０（２θ）、１２．１４±０．２０（２θ）、２２．３８±０．２０（２θ）、２３．６５±０．２０（２θ）および２６．１１±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂ１は、加えて、１７．０１±０．２０（２θ）、２０．１６±０．２０（２θ）、２０．８５±０．２０（２θ）、２１．７５±０．２０（２θ）および２５．４９±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明による結晶変態Ｂ１は、さらに、１０．３４±０．２０（２θ）、１２．１４±０．２０（２θ）、２２．３８±０．２０（２θ）、２３．６５±０．２０（２θ）および２６．１１±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１７．０１±０．２０（２θ）、２０．１６±０．２０（２θ）、２０．８５±０．２０（２θ）、２１．７５±０．２０（２θ）および２５．４９±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、９．５９±０．２０（２θ）、１１．３０±０．２０（２θ）、１６．２０±０．２０（２θ）、１７．５７±０．２０（２θ）、１８．５８±０．２０（２θ）、１９．２８±０．２０（２θ）、２２．２４±０．２０（２θ）、２４．４８±０．２０（２θ）、２４．９９±０．２０（２θ）、２６．６０±０．２０（２θ）、２７．３９±０．２０（２θ）、２８．０２±０．２０（２θ）、２８．１５±０．２０（２θ）、２８．８４±０．２０（２θ）、２９．２０±０．２０（２θ）、２９．４４±０．２０（２θ）、２９．９１±０．２０（２θ）、３０．４９±０．２０（２θ）、３０．９４±０．２０（２θ）、３１．４８±０．２０（２θ）、３２．５６±０．２０（２θ）、３２．９４±０．２０（２θ）、３３．６２±０．２０（２θ）、３４．１４±０．２０（２θ）、３６．０１±０．２０（２θ）、３６．２４±０．２０（２θ）、３７．３０±０．２０（２θ）、３７．８４±０．２０（２θ）、３８．６８±０．２０（２θ）、３８．９０±０．２０（２θ）および３９．４２±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
ニコチン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態Ｂ１のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図６に示されている。
本発明の別の主題は、臭化水素酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明による臭化水素酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、９．９３±０．２０（２θ）、１４．３９±０．２０（２θ）、１５．２２±０．２０（２θ）、１７．６０±０．２０（２θ）、２０．８１±０．２０（２θ）、２１．６１±０．２０（２θ）、２４．３７±０．２０（２θ）、２４．７３±０．２０（２θ）、２５．１９±０．２０（２θ）、２７．１４±０．２０（２θ）、２７．９４±０．２０（２θ）、２９．００±０．２０（２θ）および３０．７５±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明による臭化水素酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、１６．６０±０．２０（２θ）、１９．４８±０．２０（２θ）、１９．９５±０．２０（２θ）、２１．２６±０．２０（２θ）、２５．５２±０．２０（２θ）、２５．６９±０．２０（２θ）、２６．０５±０．２０（２θ）、２９．４４±０．２０（２θ）、２９．６７±０．２０（２θ）、３０．１３±０．２０（２θ）、３２．２５±０．２０（２θ）、３３．０２±０．２０（２θ）、３３．４８±０．２０（２θ）、および３８．６９±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明による臭化水素酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、９．９３±０．２０（２θ）、１４．３９±０．２０（２θ）、１５．２２±０．２０（２θ）、１７．６０±０．２０（２θ）、２０．８１±０．２０（２θ）、２１．６１±０．２０（２θ）、２４．３７±０．２０（２θ）、２４．７３±０．２０（２θ）、２５．１９±０．２０（２θ）、２７．１４±０．２０（２θ）、２７．９４±０．２０（２θ）、２９．００±０．２０（２θ）および３０．７５±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１６．６０±０．２０（２θ）、１９．４８±０．２０（２θ）、１９．９５±０．２０（２θ）、２１．２６±０．２０（２θ）、２５．５２±０．２０（２θ）、２５．６９±０．２０（２θ）、２６．０５±０．２０（２θ）、２９．４４±０．２０（２θ）、２９．６７±０．２０（２θ）、３０．１３±０．２０（２θ）、３２．２５±０．２０（２θ）、３３．０２±０．２０（２θ）、３３．４８±０．２０（２θ）、および３８．６９±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、８．７３±０．２０（２θ）、１２．２９±０．２０（２θ）、１３．３８±０．２０（２θ）、１５．９４±０．２０（２θ）、２３．５８±０．２０（２θ）、２６．５４±０．２０（２θ）、３１．７１±０．２０（２θ）、３２．７７±０．２０（２θ）、３３．７５±０．２０（２θ）、３５．４２±０．２０（２θ）、３５．９４±０．２０（２θ）、３６．４５±０．２０（２θ）、３６．７９±０．２０（２θ）、３７．５２±０．２０（２θ）、３８．２８±０．２０（２θ）、３８．９４±０．２０（２θ）、３９．２１±０．２０（２θ）および３９．６７±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
臭化水素酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図１に示されている。
本発明の別の主題は、マロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明によるマロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、８．７５±０．２０（２θ）、１１．８５±０．２０（２θ）、１３．７４±０．２０（２θ）、１６．７８±０．２０（２θ）、１８．０９±０．２０（２θ）、１９．１７±０．２０（２θ）、１６．６５±０．２０（２θ）、２０．４５±０．２０（２θ）、２１．６６±０．２０（２θ）、２４．８０±０．２０（２θ）および２５．５５±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるマロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、５．４３±０．２０（２θ）、１４．３８±０．２０（２θ）、１６．０９±０．２０（２θ）、１６．３９±０．２０（２θ）、１７．２１±０．２０（２θ）、１８．４３±０．２０（２θ）、１８．６９±０．２０（２θ）、２１．０２±０．２０（２θ）、２３．７７±０．２０（２θ）、２４．０７±０．２０（２θ）、２５．３１±０．２０（２θ）、２６．１４±０．２０（２θ）、２６．７３±０．２０（２θ）、２７．４９±０．２０（２θ）、２８．１６±０．２０（２θ）、３０．０５±０．２０（２θ）、３０．４５±０．２０（２θ）、３１．２１±０．２０（２θ）、３１．５１±０．２０（２θ）、３５．３７±０．２０（２θ）および３７．１５±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明によるマロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、８．７５±０．２０（２θ）、１１．８５±０．２０（２θ）、１３．７４±０．２０（２θ）、１６．７８±０．２０（２θ）、１８．０９±０．２０（２θ）、１９．１７±０．２０（２θ）、１６．６５±０．２０（２θ）、２０．４５±０．２０（２θ）、２１．６６±０．２０（２θ）、２４．８０±０．２０（２θ）および２５．５５±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、５．４３±０．２０（２θ）、１４．３８±０．２０（２θ）、１６．０９±０．２０（２θ）、１６．３９±０．２０（２θ）、１７．２１±０．２０（２θ）、１８．４３±０．２０（２θ）、１８．６９±０．２０（２θ）、２１．０２±０．２０（２θ）、２３．７７±０．２０（２θ）、２４．０７±０．２０（２θ）、２５．３１±０．２０（２θ）、２６．１４±０．２０（２θ）、２６．７３±０．２０（２θ）、２７．４９±０．２０（２θ）、２８．１６±０．２０（２θ）、３０．０５±０．２０（２θ）、３０．４５±０．２０（２θ）、３１．２１±０．２０（２θ）、３１．５１±０．２０（２θ）、３５．３７±０．２０（２θ）および３７．１５±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、１０．７１±０．２０（２θ）、１２．６８±０．２０（２θ）、２２．４７±０．２０（２θ）、２３．２７±０．２０（２θ）、２８．８８±０．２０（２θ）、２９．４５±０．２０（２θ）、３０．９５±０．２０（２θ）、３２．８９±０．２０（２θ）、３３．４８±０．２０（２θ）、３３．９６±０．２０（２θ）、３５．９６±０．２０（２θ）、３６．６８±０．２０（２θ）、３８．０５±０．２０（２θ）および３９．４４±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
マロン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図２に示されている。
本発明の別の主題は、サッカリンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明によるサッカリンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、１３．２０±０．２０（２θ）、１２．７３±０．２０（２θ）、１３．４１±０．２０（２θ）、１４．７８±０．２０（２θ）、１６．１６±０．２０（２θ）、１７．１２±０．２０（２θ）、１９．６６±０．２０（２θ）、２１．２０±０．２０（２θ）、２１．８６±０．２０（２θ）、２３．４４±０．２０（２θ）および２４．３１±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるサッカリンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、９．２４±０．２０（２θ）、１１．５５±０．２０（２θ）、１２．２１±０．２０（２θ）、１４．４０±０．２０（２θ）、２３．９１±０．２０（２θ）、２４．９２±０．２０（２θ）、２６．１８±０．２０（２θ）、２６．７１±０．２０（２θ）、２７．４２±０．２０（２θ）、２７．９５±０．２０（２θ）、２８．５１±０．２０（２θ）、２９．３８±０．２０（２θ）、３０．１２±０．２０（２θ）および３０．８４±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明によるサッカリンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、１３．２０±０．２０（２θ）、１２．７３±０．２０（２θ）、１３．４１±０．２０（２θ）、１４．７８±０．２０（２θ）、１６．１６±０．２０（２θ）、１７．１２±０．２０（２θ）、１９．６６±０．２０（２θ）、２１．２０±０．２０（２θ）、２１．８６±０．２０（２θ）、２３．４４±０．２０（２θ）および２４．３１±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、９．２４±０．２０（２θ）、１１．５５±０．２０（２θ）、１２．２１±０．２０（２θ）、１４．４０±０．２０（２θ）、２３．９１±０．２０（２θ）、２４．９２±０．２０（２θ）、２６．１８±０．２０（２θ）、２６．７１±０．２０（２θ）、２７．４２±０．２０（２θ）、２７．９５±０．２０（２θ）、２８．５１±０．２０（２θ）、２９．３８±０．２０（２θ）、３０．１２±０．２０（２θ）および３０．８４±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、９．８０±０．２０（２θ）、１８．１１±０．２０（２θ）、１８．５４±０．２０（２θ）、２０．１８±０．２０（２θ）、２０．４０±０．２０（２θ）、２２．９９±０．２０（２θ）、２５．６２±０．２０（２θ）、２５．９８±０．２０（２θ）、２６．４９±０．２０（２θ）、２７．７８±０．２０（２θ）、２９．８１±０．２０（２θ）、３１．９９±０．２０（２θ）、３２．２９±０．２０（２θ）、３３．３１±０．２０（２θ）、３５．１３±０．２０（２θ）、３６．００±０．２０（２θ）、３６．５６±０．２０（２θ）および３８．６８±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
サッカリンおよび（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図３に示されている。
本発明の別の主題は、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明による（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶のこの結晶変態は、１１．８６±０．２０（２θ）、１５．２６±０．２０（２θ）、１６．００±０．２０（２θ）、１６．２１±０．２０（２θ）、１７．５２±０．２０（２θ）、２１．７５±０．２０（２θ）、２２．３５±０．２０（２θ）、２４．５７±０．２０（２θ）および２５．２１±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明による（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態は、加えて、１８．６９±０．２０（２θ）、１８．８７±０．２０（２θ）、１９．５２±０．２０（２θ）、１９．７５±０．２０（２θ）、２０．０３±０．２０（２θ）、２１．０２±０．２０（２θ）、２３．１７±０．２０（２θ）、２３．９６±０．２０（２θ）、２５．６５±０．２０（２θ）、３０．７２±０．２０（２θ）および３０．８７±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明による（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−フマル酸塩または共結晶の結晶変態は、さらに、１１．８６±０．２０（２θ）、１５．２６±０．２０（２θ）、１６．００±０．２０（２θ）、１６．２１±０．２０（２θ）、１７．５２±０．２０（２θ）、２１．７５±０．２０（２θ）、２２．３５±０．２０（２θ）、２４．５７±０．２０（２θ）および２５．２１±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１８．６９±０．２０（２θ）、１８．８７±０．２０（２θ）、１９．５２±０．２０（２θ）、１９．７５±０．２０（２θ）、２０．０３±０．２０（２θ）、２１．０２±０．２０（２θ）、２３．１７±０．２０（２θ）、２３．９６±０．２０（２θ）、２５．６５±０．２０（２θ）、３０．７２±０．２０（２θ）および３０．８７±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、８．０５±０．２０（２θ）、９．９９±０．２０（２θ）、１０．４５±０．２０（２θ）、１１．１２±０．２０（２θ）、１１．５１±０．２０（２θ）、１３．８８±０．２０（２θ）、１６．９４±０．２０（２θ）、２５．８５±０．２０（２θ）、２６．３６±０．２０（２θ）、２６．９６±０．２０（２θ）、２７．６０±０．２０（２θ）、２８．１０±０．２０（２θ）、２９．２８±０．２０（２θ）、２９．８６±０．２０（２θ）、３１．２２±０．２０（２θ）、３１．８６±０．２０（２θ）、３２．４３±０．２０（２θ）、３３．４６±０．２０（２θ）、３３．７９±０．２０（２θ）、３４．２８±０．２０（２θ）、３４．８５±０．２０（２θ）、３５．１０±０．２０（２θ）、３６．８５±０．２０（２θ）、３７．６０±０．２０（２θ）、３８．３４±０．２０（２θ）、３８．６７±０．２０（２θ）および３９．１５±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
フマル酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図４に示されている。
本発明の別の主題は、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明による１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、１３．５９±０．２０（２θ）、１３．９７±０．２０（２θ）、１５．３６±０．２０（２θ）、１８．０４±０．２０（２θ）、１９．７５±０．２０（２θ）、１９．９８±０．２０（２θ）、２０．５２±０．２０（２θ）、２４．３７±０．２０（２θ）および２６．０９±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明による１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、１４．７０±０．２０（２θ）、１６．０４±０．２０（２θ）、１７．４３±０．２０（２θ）、１８．６８±０．２０（２θ）、２１．４１±０．２０（２θ）、２２．８８±０．２０（２θ）、２３．３４±０．２０（２θ）、２３．５５±０．２０（２θ）、２４．１７±０．２０（２θ）、２５．２２±０．２０（２θ）、２６．４０±０．２０（２θ）および２８．８４±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明による１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、１３．５９±０．２０（２θ）、１３．９７±０．２０（２θ）、１５．３６±０．２０（２θ）、１８．０４±０．２０（２θ）、１９．７５±０．２０（２θ）、１９．９８±０．２０（２θ）、２０．５２±０．２０（２θ）、２４．３７±０．２０（２θ）および２６．０９±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、１４．７０±０．２０（２θ）、１６．０４±０．２０（２θ）、１７．４３±０．２０（２θ）、１８．６８±０．２０（２θ）、２１．４１±０．２０（２θ）、２２．８８±０．２０（２θ）、２３．３４±０．２０（２θ）、２３．５５±０．２０（２θ）、２４．１７±０．２０（２θ）、２５．２２±０．２０（２θ）、２６．４０±０．２０（２θ）および２８．８４±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、８．０１±０．２０（２θ）、１０．２０±０．２０（２θ）、１６．３４±０．２０（２θ）、２１．７４±０．２０（２θ）、２５．４２±０．２０（２θ）、２７．３７±０．２０（２θ）、２８．１７±０．２０（２θ）、２８．５６±０．２０（２θ）、２９．３６±０．２０（２θ）、２９．６３±０．２０（２θ）、３０．６４±０．２０（２θ）、３０．９９±０．２０（２θ）、３１．６６±０．２０（２θ）、３１．８９±０．２０（２θ）、３２．９７±０．２０（２θ）、３３．８１±０．２０（２θ）、３４．３３±０．２０（２θ）、３５．０７±０．２０（２θ）、３５．８１±０．２０（２θ）および３８．４０±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図９に示されている。
本発明の別の主題は、（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明による（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−塩または共結晶のこの結晶変態は、９．３５±０．２０（２θ）、１２．２２±０．２０（２θ）、１３．４１±０．２０（２θ）、１４．００±０．２０（２θ）、１７．８９±０．２０（２θ）、１８．２８±０．２０（２θ）、１８．７３±０．２０（２θ）、１９．５３±０．２０（２θ）、１９．９８±０．２０（２θ）、２３．１９±０．２０（２θ）および２４．３３±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明による（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ−塩または共結晶の結晶変態は、加えて、８．４１±０．２０（２θ）、１１．７６±０．２０（２θ）、１６．３３±０．２０（２θ）、２１．３３±０．２０（２θ）、２１．６０±０．２０（２θ）、２２．１２±０．２０（２θ）、２２．８７±０．２０（２θ）、２４．９４±０．２０（２θ）、２５．６８±０．２０（２θ）、２６．３８±０．２０（２θ）、２７．７８±０．２０（２θ）、２８．２８±０．２０（２θ）、２８．４２±０．２０（２θ）および２９．７８±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図１０に示されている。
本発明の別の主題は、セバシン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態に関する。
本発明によるセバシン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶のこの結晶変態は、１２．１６±０．２０（２θ）、１５．３１±０．２０（２θ）、１６．８８±０．２０（２θ）、１８．９０±０．２０（２θ）、２２．６６±０．２０（２θ）、２３．０８±０．２０（２θ）および２５．４６±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数のＸ線回折ピークを有する。
好ましくは、本発明によるセバシン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、加えて、９．８７±０．２０（２θ）、１２．６６±０．２０（２θ）、１４．８３±０．２０（２θ）、１５．６８±０．２０（２θ）、１９．５９±０．２０（２θ）、１９．８２±０．２０（２θ）、２１．７６±０．２０（２θ）、２３．３９±０．２０（２θ）、２３．９２±０．２０（２θ）、２４．４５±０．２０（２θ）、２４．７７±０．２０（２θ）および３０．８６±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークを有していてもよい。
本発明によるセバシン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールの塩または共結晶の結晶変態は、さらに、１２．１６±０．２０（２θ）、１５．３１±０．２０（２θ）、１６．８８±０．２０（２θ）、１８．９０±０．２０（２θ）、２２．６６±０．２０（２θ）、２３．０８±０．２０（２θ）および２５．４６±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークならびに、場合により、９．８７±０．２０（２θ）、１２．６６±０．２０（２θ）、１４．８３±０．２０（２θ）、１５．６８±０．２０（２θ）、１９．５９±０．２０（２θ）、１９．８２±０．２０（２θ）、２１．７６±０．２０（２θ）、２３．３９±０．２０（２θ）、２３．９２±０．２０（２θ）、２４．４５±０．２０（２θ）、２４．７７±０．２０（２θ）および３０．８６±０．２０（２θ）からなる群から選択される１つまたは複数のＸ線回折ピークばかりでなく、加えて、１９．９８±０．２０（２θ）、２６．４５±０．２０（２θ）、２７．１２±０．２０（２θ）、２７．８１±０．２０（２θ）、２８．３０±０．２０（２θ）、３０．２０±０．２０（２θ）、３１．４２±０．２０（２θ）、３１．６６±０．２０（２θ）、３２．１９±０．２０（２θ）、３３．９２±０．２０（２θ）、３４．１１±０．２０（２θ）、３４．３９±０．２０（２θ）、３７．６７±０．２０（２θ）、３８．３４±０．２０（２θ）、３８．９２±０．２０（２θ）および３９．８１±０．２０（２θ）からなる群から選択される少なくとも１つのＸ線回折ピークも有することを特徴としていてもよい。
セバシン酸および（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールのヘミ塩または共結晶の結晶変態のＸ線粉末ディフラクトグラムは、図１１に示されている。
本発明の別の態様は、本発明の塩または共結晶を調製するための方法である。
本発明によれば、（ａ）３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノールおよび少なくとも１種の酸（ｂ１）または（ｂ２）の塩または共結晶は、
・溶媒に３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物を溶かし、３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物の溶液へ、酸（ｂ１）もしくは（ｂ２）または、好ましくは、滴下で、酸（ｂ１）もしくは（ｂ２）の水性の溶液もしくは懸濁液あるいは不活性溶媒の溶液もしくは懸濁液を添加するステップか、少なくとも１種の酸（ｂ１）もしくは（ｂ２）または前記の酸（ｂ１）もしくは（ｂ２）の水性の溶液もしくは懸濁液あるいは不活性溶媒の溶液もしくは懸濁液を準備し、不活性溶媒もしくは水を含む不活性溶媒に溶かした３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物の溶液を添加する、好ましくは、滴加するステップか、
３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール化合物と酸（ｂ１）または（ｂ２）を混ぜ、続いて、前記混合物へ不活性溶媒もしくは水を含む不活性溶媒を添加するステップ（ステップ１）と、
・ある時間にわたってある温度にて、好ましくは、室温にてステップ１から得られる混合物を撹拌するか保つステップ（ステップ２）と、
・場合により、好ましくは、２０℃と−４０℃の間の温度までステップ２から得られる混合物を冷却するステップ（ステップ３）と、
・濾過により、少なくとも、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ２）が用いられる場合に、通常、結晶性形態および／または非晶性形態である、形成される固体を集め、場合により、固体を乾燥するステップ（ステップ４）とを包含するプロセスにより合成されてもよい。
本明細書中において使用する「不活性溶媒」という用語は、溶媒が、固体構成成分と反応しないが、塩および／または共結晶中に組み入れられてもよいことを意味する。
本発明のプロセスは、場合により、お互いに独立して、
・場合により、種結晶を添加するステップ、
・場合により、溶媒の一部を蒸発させるステップ、
・場合により、本発明の塩または共結晶が、難溶性であるか不溶性である溶媒を添加するステップ、
・場合により、機械的刺激によって結晶沈降および／または共結晶沈降を開始しかつ／または促進するステップ
などの、好ましくは、ステップ２の後に行われてもよいさらなるステップを含んでいてもよい。
一価の酸（ｂ１）または（ｂ２）が、本発明の塩または共結晶を調製するために用いられる場合、用いられる前記酸の量は、好ましくは、構成成分（ａ）１ｍｏｌ当たり０．４から１０ｍｏｌまでの範囲、より好ましくは、０．６から６ｍｏｌまでの範囲、さらにより好ましくは、０．８から５ｍｏｌまでの範囲である。
二価の酸（ｂ１）または（ｂ２）が、本発明の塩または共結晶を調製するために用いられる場合、用いられる前記酸の量は、好ましくは、構成成分（ａ）１ｍｏｌ当たり０．２から１０ｍｏｌまでの範囲、より好ましくは、０．３から６ｍｏｌまでの範囲、さらにより好ましくは、０．４から５ｍｏｌまでの範囲である。
好ましくは、水性溶液または不活性溶媒溶液中で用いられることになる酸（ｂ１）または（ｂ２）の濃度は、０．１ｍｏｌ／Ｌから飽和までの範囲、より好ましくは、１から２０ｍｏｌ／Ｌまでの範囲、さらにより好ましくは、３から１５ｍｏｌ／Ｌまでの範囲である。
好ましくは、本発明の塩または共結晶を調製するための反応温度は、好ましくは、ステップ２において、−４０℃から１５０℃までの範囲、より好ましくは、０℃から１００℃までの範囲、さらにより好ましくは、１０℃から６０℃までの範囲である。
好ましくは、本発明の塩または共結晶を調製するための反応時間は、好ましくは、ステップ２において、５分から４８時間までの範囲、より好ましくは、１０分から２４時間までの範囲、さらにより好ましくは、３０分から１２時間までの範囲である。
ステップ４において得ることができる形成される固体は、濾過、遠心分離またはグラジエント法により単離されてもよく、場合により、必要に応じて不活性溶媒（好ましくは、塩または共結晶の調製において用いられる不活性溶媒）で洗浄されてもよい。単離された固体は、減圧および／または高温の下で乾燥されてもよい。
本発明の塩または共結晶の調製に適している任意の不活性溶媒または水を含む不活性溶媒、例えば、塩または共結晶の形成を阻害せず、用いられる出発材料、すなわち成分（ａ）および（ｂ１）または（ｂ２）を、少なくとも塩または共結晶の調製に必要な量までその中に溶かすことを可能にする任意の不活性溶媒または水を含む不活性溶媒が用いられてもよい。
好ましくは、不活性溶媒または本発明の塩または共結晶の調製に適している媒体は、脂肪族炭化水素、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテルおよびシクロヘキサン、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼン、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、ｓｅｃ−ブチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテル、ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノン、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピルおよび酢酸ブチル、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルおよびイソブチルニトリル、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノール、アミド、例えば、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびヘキサメチルリン酸トリアミド、およびそれらの任意の比での任意の混合物からなる群から選択される。より好ましくは、本発明の塩または共結晶の調製に適している不活性溶媒は、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびそれらの任意の比での任意の混合物からなる群から選択される。場合により、これらの不活性溶媒のいずれかまたはそれらの任意の組合せは、適当量の水を含んでいてもよい。
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている少なくとも１種の塩または共結晶を含む医薬品である。
好ましい実施形態において、医薬品は、固体医薬形態である。しかしながら、液体またはペースト状の医薬形態も可能である。
好ましくは、医薬品は、経口投与のために製剤化される。しかしながら、他の投与経路、例えば、頬側投与、舌下投与、経粘膜投与、直腸投与、腰椎内投与、腹腔内投与、経皮投与、静脈内投与、筋肉内投与、殿筋内投与、皮内投与および皮下投与に適合している医薬形態も可能である。
製剤に応じて、医薬品は、好ましくは、適当な添加剤および／または賦形剤を含有する。本発明のために適している添加剤および／または賦形剤は、すべて、従来技術から当業者に知られているガレニック（ｇａｌｅｎｉｃ）製剤を達成するための物質である。これらの賦形剤の選択および使用する量は、医療製品が投与されることになる方法、すなわち、経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側にまたは局所にかに依存する。
錠剤、チュアブル錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュース剤またはシロップ剤の形態での調製物が経口投与に適しており、溶液剤、分散液剤、懸濁液剤、容易に再構成される乾燥調製物およびスプレー剤が非経口投与、局所投与および吸入投与に適している。さらなる可能性は、直腸において使用するための坐剤である。場合により、皮膚の透過を促す手段を加えた、溶けた形態でのデポー、キャリア箔またはプラスターにおける使用は、適当な経皮投与形態の例である。経口で投与される場合、本発明の医薬品の最も好ましい調製物は、錠剤の形態である。
経口投与形態のための賦形剤および添加剤の例は、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により、溶媒、香味剤、糖、特に、担体、希釈剤、着色剤、抗酸化剤などである。
坐剤について、とりわけ、ワックスまたは脂肪酸エステルおよび塗布の非経口手段のために、担体、保存剤、懸濁助剤などを使用することが可能である。
賦形剤は、例えば、水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、糖蜜、デンプン、修飾デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ワックス、天然ゴムおよび合成ゴム、アカシアゴム、アルギネート、デキストラン、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ダイズ油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレンおよびプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天およびベントナイトであってよい。
この医療製品、調製物、医薬品および医薬組成物の製造は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、ＡＲ Ｇｅｎｎａｒｏ編、第１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ｐａ． （１９８５）（非特許文献１）、特に、第８部、第７６〜９３章に記載されているものなどの医薬製剤の従来技術においてよく知られている手段、装置、方法およびプロセスの助けで行われる。
例えば、錠剤などの固体製剤について、医薬品の活性物質は、例えば、均一な分布で活性物質を含有する固体組成物を形成するために、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは生理学的に許容できるゴムなどの従来の錠剤成分、および水などの医薬希釈剤と共に顆粒化することができる。この場合、均一な分布は、活性物質が、錠剤、カプセル剤、糖剤などの等しく有効な単一投与量形態へ容易に分けることができるように全組成物全体に一様に分布されていることを意味すると理解されるべきである。次いで、固体組成物は、単一投与量形態に分けられる。錠剤または丸剤は、遅延放出の剤形を製造するために一部の他の方法でコーティングするか調合することもできる。適当なコーティング手段は、とりわけ、ポリマー酸およびポリマー酸の、シェラック、例えば、セチルアルコールおよび／または酢酸セルロースなどの材料との混合物である。
本発明の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、即時放出形態で医薬品中に存在する。
本発明の別の好ましい実施形態において、塩または共結晶は、制御放出形態で医薬品中に存在する。明細書のために、「制御放出形態」という用語は、即時放出形態以外の任意のタイプの放出形態を指し、例えば、遅延放出形態、延長放出形態、持続放出形態、遅速放出形態、拡張放出形態などを包含する。これらの用語は、そのようなタイプの放出を得るための手段、装置、方法およびプロセスのように当業者によく知られている。
本発明の塩または共結晶の遅延放出形態などの「制御放出形態」は、例えば、マトリックス、コーティングまたは浸透作用での放出系（例えば、欧州特許出願公開第１４３９８２９号（特許文献２）を参照）によって遅延により達成することができる。しかしながら、上で述べられているように、本発明の塩または共結晶、したがってその構成成分（ａ）の制御放出を達成するため、そのような製剤は、本発明の塩または共結晶の固有制御放出特性に起因している必要はない。
本発明の塩または共結晶の制御放出形態は、経口投与、直腸投与または経皮投与のための製剤から可能である。好ましくは、医薬品は、１日１回の投与のため、１日２回の投与（ｂｉｄ）のためまたは１日３回の投与のために製剤化され、１日２回の投与（ｂｉｄ）が特に好ましい。
医薬品は、本発明の塩または共結晶のほかに１種または複数のさらなる薬物を含有していてもよい。しかしながら、好ましくは、医薬品は、唯一の薬物として少なくとも１種、好ましくは、１種の塩または共結晶を含有する。
患者へ投与されることになる本発明の塩または共結晶の量は、患者の体重、投与の方法および疾患および／または疼痛の重症度に応じて変わる。本発明の塩または共結晶は、当業者に知られている最高でその最大１日用量までの量で投与されてもよい。好ましい実施形態において、医薬品は、塩または共結晶を基準とする等価投与量として、１〜１０００ｍｇ、より好ましくは、１０〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは、３０〜４００ｍｇ、最も好ましくは、４０〜３００ｍｇの量で本発明の酸付加塩または共結晶を含有する。
医薬品は、単一錠剤としておよびコーティングされた錠剤として（例えば、フィルムコーティングされた錠剤または糖剤として）提供することができる。錠剤は、通常、丸く両凸であるが、長楕円形も可能である。サシェ剤もしくはカプセル剤を充填するために使用されるか崩壊性錠剤中に圧入される顆粒剤、球状剤、ペレット剤またはマイクロカプセル剤も可能である。
本発明の塩または共結晶少なくとも０．００１〜９９．９９９％を含有する医薬品は、特に、低い活性投与量において、副作用を回避するために好ましい。医薬品は、好ましくは、本発明の塩または共結晶０．０１重量％〜９９．９９重量％、より好ましくは、０．１〜９０重量％、さらにより好ましくは、０．５〜８０重量％、最も好ましくは、１．０〜５０重量％、特に、５．０〜２０重量％を含有する。副作用を回避するため、治療の開始時に、投与されることになる本発明の塩または共結晶の量を、身体がゆっくりと活性物質に慣れるように徐々に増やす（用量設定）ことが有利であってもよい。好ましくは、本発明の塩または共結晶は、先ず、鎮痛活性投与量未満である投与量で投与される。
特に好ましくは、医薬品は、１日１回または１日２回の投与のために製剤化される経口医薬形態を有し、塩または共結晶を基準とする等価投与量として１０〜５００ｍｇの量で少なくとも１種の本発明の塩または共結晶を含有する。
本発明の別の態様は、疼痛の治療において使用するための少なくとも１種の本発明の塩または共結晶である。
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。
本発明の別の態様は、疼痛の治療のための医薬品を調製するための少なくとも１種の本発明の塩または共結晶の使用である。
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。
本発明の別の態様は、哺乳動物において疼痛を治療のための方法であって、哺乳動物へ有効量の少なくとも１種の本発明の塩または共結晶を投与することを含む方法である。
好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される。好ましくは、疼痛は、中等度から強度である。
たとえ本発明による医薬品が、わずかな副作用のみを示しても、例えば、あるタイプの依存性を回避するために、本発明の塩または共結晶に加えて、モルヒネ拮抗剤、特に、ナロキソンおよび／またはレバロルファンを使用することが有利であってもよい。
本発明は、塩または共結晶を含有する医薬品および／または本発明による前記の塩または共結晶を含む剤形を含むキットにも関する。
本発明によるキットは、好ましくは、各場合に、その中に含有される医薬品（剤形）の１日１回の投与、１日２回の投与または１日３回の投与のために設計される。
タペンタドール臭化水素酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールマロン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールサッカリン酸塩（ｓａｃｃｈａｒｉｎａｔｅ）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールヘミ−フマル酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールニコチン酸塩（多形体Ａ１）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールニコチン酸塩（多形体Ｂ１）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールエンボン酸塩（多形体Ａ）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールエンボン酸塩（多形体Ｂ）のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドール１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドールセバシン酸塩のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す図である。 タペンタドール臭化水素酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ：菱形、正方形、三角形；ＳＧＦｓｐ：十字形、星印、円）。 タペンタドールマロン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ：菱形、正方形、三角形；ＳＧＦｓｐ：十字形、星印、円）。 タペンタドール硝酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ：菱形、正方形、三角形；ＳＧＦｓｐ：十字形、星印、円）。 タペンタドールヘミ−フマル酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ：菱形、正方形、三角形；ＳＧＦｓｐ：十字形、星印、円）。 タペンタドールニコチン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ：菱形、正方形、三角形；ＳＧＦｓｐ：十字形、星印、円）。 タペンタドールエンボン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＧＦｓｐ）。 タペンタドールエンボン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ）。 タペンタドール１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＧＦｓｐ）。 タペンタドール１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ）。 タペンタドールヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＧＦｓｐ）。 タペンタドールヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ）。 タペンタドールセバシン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＧＦｓｐ）。 タペンタドールセバシン酸塩の溶出曲線を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ）。 タペンタドール１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（記号：菱形）、タペンタドールエンボン酸塩（記号：正方形）、タペンタドールセバシン酸塩（記号：三角形）、およびタペンタドールヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸塩（記号：十字形）の溶出曲線の平均を示す図である（媒体：ＳＧＦｓｐ）。 タペンタドール１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩（記号：菱形）、タペンタドールエンボン酸塩（記号：正方形）、タペンタドールセバシン酸塩（記号：三角形）、およびタペンタドールヘミ−（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸塩（記号：十字形）のの溶出曲線の平均を示す図である（媒体：ＳＩＦｓｐ）。
下記の例は、本発明をさらに理解するのに役立つが、制限的と解釈されるべきではない。
例
下で本明細書に記載されているような具体的な塩または共結晶を製造するために、遊離タペンタドール塩基（下記でタペンタドールと呼ぶ）を、欧州特許出願公開第０６９３４７５号（特許文献１）に記載されているように得ることができる出発材料として用いた。
例ｂ１−１：タペンタドールおよび（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸の塩または共結晶
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）および（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）ジベンゾイル酒石酸１６．１９ｇ（０．０４５ｍｏｌ）を、アセトン４００ｍＬに溶かした。混合物を、約３時間にわたって室温にて撹拌した。得られた結晶性沈殿物を濾別し、４０℃にて減圧下（６ｍｂａｒ）で乾燥した（収量３６．１ｇ、１００％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１５２．５℃、Ｔｐ＝１７０．７℃；９．７Ｊ／ｇ、Ｔｏ＝１８５．７℃、Ｔｐ＝１８８．２℃、１１９．１Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールと（＋）−（２Ｓ，３Ｓ）ジベンゾイル酒石酸の化学量論比２：１を示した。
例ｂ１−２：タペンタドールおよびセバシン酸の塩または共結晶
タペンタドール１２５ｇ（０．５６ｍｏｌ）を、酢酸エチル７００ｍＬに溶かした。この溶液に、セバシン酸１１４．２１ｇ（０．５６ｍｏｌ）を、少しずつ固体として加えた。次いで、酢酸エチル５０ｍＬを加えた。続いて、得られた懸濁液を、約１５時間にわたって撹拌した。次いで、得られた結晶性の白色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下（６ｍｂａｒ）で６０℃にて乾燥した（収量：２３２．９６ｇ、９７．３７％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝７７．９℃、Ｔｐ＝８１．１℃、９９．５Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとセバシン酸の化学量論比１：１を示した。
例ｂ１−３：タペンタドールおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の塩または共結晶
タペンタドール１２０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を、２−プロパノール７００ｍＬに溶かした。この溶液に、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸１０２．０２ｇ（０．５４ｍｏｌ）を、少しずつ固体として加えた。次いで、２−プロパノール１００ｍＬを加えた。完全な添加後、得られた懸濁液を、約１８時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した茶色がかった沈殿物を濾別し、減圧下（６ｍｂａｒ）で５０℃にて乾燥した（収量：１９９．４３ｇ、８９．８３％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１１４．９℃、Ｔｐ＝１２２．７℃、１．０Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝１５７．６℃、Ｔｐ＝１５９．９℃、７８．３Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールと１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の化学量論比１：１を示した。
例ｂ１−４：タペンタドールおよびエンボン酸の塩または共結晶
ｂ１−４−１：
タペンタドール８ｇ（０．０３６ｍｏｌ）およびエンボン酸１４．０３７ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を、２−プロパノール３００ｍＬに懸濁した。添加後、得られた懸濁液を、１９時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、７時間にわたって減圧下（６ｍｂａｒ）で５０℃にて乾燥した（収量：２０．８６ｇ、９４．７％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１１４．７℃、Ｔｐ＝１２２．０℃；１．５Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝２１４．８℃、Ｔｐ＝２１９．１℃、５８．０Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比１：１を示した。
ｂ１−４−２：
エンボン酸８７７．３２ｍｇ（０．００２２６ｍｏｌ）を、エタノール５０ｍＬに懸濁した。この混合物に、エタノール５ｍＬ中のタペンタドール１ｇ（０．００４５ｍｏｌ）を加えた。添加後、得られた懸濁液を、１時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した白色の沈殿物をゆっくりと濾別し、３日にわたって減圧下（６ｍｂａｒ）で４０℃にて乾燥した（収量：１．５６４ｇ、８３．３％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝２２２．６℃、Ｔｐ＝２２６．５℃、９６．７Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとエンボン酸（ヘミ−エンボン酸塩）の化学量論比２：１を示した。
ｂ１−４−３：
タペンタドール１１０ｇ（０．４９６ｍｏｌ）を、２−プロパノール３Ｌに溶かした。この溶液に、エンボン酸１９３．０ｇ（０．４９６ｍｏｌ）を、少しずつ得られた溶液へ固体として加えた。次いで、２−プロパノール１Ｌを加えた。添加後、得られた懸濁液を、２４時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下（６ｍｂａｒ）で６０℃にて乾燥した（収量：２９８．１４ｇ、９８．３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比１：０．９を示した。過剰の遊離タペンタドール塩基を除去するため、固体を、酢酸エチル１．７Ｌに懸濁し、撹拌した。３時間後、次いで、結晶化した黄色の沈殿物をゆっくりと濾別し、減圧下（３ｍｂａｒ）で６０℃にて乾燥した（収量：２８８．４３ｇ、９５．１６％；融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝２１７．３℃、Ｔｐ＝２２０．１℃；５７．２Ｊ／ｇ。重量損失（ＴＧＡ、範囲３１〜１７１℃）：０．１％未満。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとエンボン酸の化学量論比１：１を示した。ＸＲＰＤ分析によれば、多形体Ａが得られた。
ｂ１−４−４：
タペンタドール５０１．３２ｍｇおよびエンボン酸８７８．８３ｍｇを、ＰＬＳ−バイアルに入れ、続いて、テトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁した。次いで、得られた混合物を、一夜にわたって３０℃および４００ｒｐｍにてボルテックスした。その後、溶媒を蒸発させると、黄色の油が得られ、結晶化のために冷蔵庫中に置いた。７日後、極めて硬い黄色の固体が得られ、１Ｈ−ＮＭＲ分光法を介して分析した。サンプルは、テトラヒドロフランおおよそ８％を含有していることが判明した。したがって、固体を、１６時間にわたって４０℃およびおおよそ７ｍｂａｒにて乾燥した。乾燥した固体の１Ｈ−ＮＭＲ分析は、テトラヒドロフランおおよそ５％と共にタペンタドールとエンボン酸の化学量論比１：１を示した。生成物は、Ｔｏ＝３５．３℃；Ｔｐ＝５８．０℃；１．４Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝１２５．２℃；Ｔｐ＝１３０．１℃；４６．７Ｊ／ｇ Ｔｏ＝２０８．６℃；Ｔｐ＝２１７．２℃；４１．０Ｊ／ｇの融点（ＤＳＣ）を示した。重量損失（ＴＧＡ、範囲５３〜１６７℃）：−５．７％；Ｔｏ＝１１９．４１℃；Ｔｏ＝２０５．５０℃。ＸＲＰＤ分析によれば、多形体Ｂが得られた。
例ｂ１−５：タペンタドールおよび硝酸の塩または共結晶
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を、アセトン７０ｍＬに溶かした。この溶液に、１００μＬずつ室温にて硝酸６．３０ｍＬを加えた。溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油を、１６時間にわたって室温にて撹拌した。１６後、油状材料の一部が結晶化した。酢酸エチル５０ｍＬを加えると、残りの油状材料も数分以内に結晶化した。溶媒４０ｍＬを蒸発させた。アセトン６０ｍＬを加えた。得られた懸濁液を、５０℃にて１０分にわたって還流させた。アセトン１００ｍＬを加え、混合物を、再び、５０℃にて１０分にわたって還流させた。溶媒４０ｍＬを蒸発させ、得られた混合物を、１．５時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した沈殿物を濾別し、４０℃にて減圧下（６ｍｂａｒ）で乾燥した（収量２１．３２ｇ、８３％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝８６．９℃、Ｔｐ＝８８．２℃、０．４Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝１１９．７℃、Ｔｐ＝１２１．３℃、１１９．３Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールと硝酸の化学量論比１：１を示した。
例ｂ２−１ａ：タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）およびニコチン酸１１．１２６ｇ（０．０９０ｍｏｌ）に、ＴＨＦ１２０ｍＬを加えると、灰色の懸濁液になった。次いで、前記懸濁液の沈殿物を濾別した。濾液を室温にて保ち、溶媒をゆっくりと蒸発させた。２３時間後、緑色の油が得られ、ｎ−ヘキサン１５０ｍＬを加えた。次いで、ｎ−ヘキサンと油状材料の混合物を、５０℃にて１時間にわたって撹拌すると、ｎ−ヘキサンと白色の油状材料の混合物となり、ゆっくりと結晶化し始めた。得られた混合物を、溶媒の約半分が蒸発されるまで５０℃にてさらに３時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、さらに２３時間にわたって室温にて保った。沈殿物を濾別し、ｎ−ヘキサン４０ｍＬで洗浄し、４０℃にて減圧下（６ｍｂａｒ）で乾燥すると、灰色の固体（２８．７３ｇ、９２．３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比１：０．９を示した。得られた生成物は、塩または共結晶の２つの多形性形態の混合物であり、加えて、遊離タペンタドール塩基を含有していた。塩または共結晶の純粋な結晶性形態を得るため、前記生成物２６．３０９ｇを、ジエチルエーテル３５０ｍＬに懸濁し、室温にて撹拌した。混合物を、４日にわたって室温にて保ち、得られた結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下で４０℃にて乾燥した（収量：２４．３０４ｇ、９２．３８％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝６６．２℃、Ｔｐ＝７２．７℃、６．７Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝１００．６℃、Ｔｐ＝１０４．２℃、７９．９Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比１：１を示した。ＸＲＰＤ分析によれば、２つの多形体の混合物が得られた。
例ｂ２−１ｂ：タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール５００ｍｇ（０．００２３ｍｏｌ）を、アセトン４ｍＬに溶かした。ニコチン酸２７８ｍｇを、５５℃にてテトラヒドロフラン２２ｍＬに溶かし、タペンタドールの溶液へ加えた。溶媒を、空気の流れで２３℃にて一夜にわたって蒸発させた。１８時間後、ヘキサン６ｍＬを、黄色がかった油へ加え、スパチュラで機械的に引っかくと、白色から灰色がかった白色の油が得られた。再び、溶媒を、１時間にわたって空気の流れの適用により２３℃にて蒸発させると、白色から灰色がかった白色の油が得られた。前記の油を、２時間にわたって４０℃にておよび減圧下（６ｍｂａｒ）で乾燥すると、ほとんど無色から無色の油が得られた。２３℃まで冷却した後、前記の油は、無色かつ粘着性のままであった。さらに、ヘキサン２ｍＬを、油へ加え、混合物を、スパチュラで引っかいた。４日かけて、溶媒を、ゆっくりと蒸発させると、白色から灰色の結晶性材料（塊）が得られた。再び、ヘキサン６ｍＬを加え、塊を、スパチュラで機械的にサイズを縮小させた。２１℃にて２４時間ボルテックスした後、灰色の固体を濾別し、１時間にわたって減圧下で４０℃にて乾燥すると灰色から白色の結晶が得られた（収量：７４９ｍｇ、９６．３％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝７０．５℃、Ｔｐ＝７６．２℃、１０３．３Ｊ／ｇ；重量損失（ＴＧＡ、範囲：２７〜１７１℃）：−５．９％）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比１：１を示した。ＸＲＰＤ分析によれば、多形体Ｂ１が得られた。
例ｂ２−１ｃ：タペンタドールおよびニコチン酸の塩または共結晶
タペンタドール１２０．０ｇおよびニコチン酸６６．７４４ｇ（１等量）を、１Ｌフラスコに入れ、テトラヒドロフラン７００ｍｌを続いて加えた。少量の溶けなかった白色の固体（ニコチン酸であると分析された）を含む灰色〜茶色がかった懸濁液が得られた。懸濁液を、１７時間にわたって室温にて撹拌すると、依然として、溶けなかったニコチン酸を含有していた。テトラヒドロフラン１００ｍＬを加えたが、ニコチン酸は、依然として完全に溶けなかった。１０分以内に、懸濁液を、ヒートガンでその沸点まで加熱した。２分後、茶色がかった溶液が得られ、室温まで冷却し、空気流中でおおよそ６００ｍＬの体積まで蒸発させた。続いて、溶液を、４０℃にて水浴を使用して乾燥状態まで蒸発させた。粘稠な油が得られ、完全に乾燥できなかった。油を、１００ｍｂａｒにて真空中で乾燥した。続いて、ｎ−ヘキサン５００ｍＬを加え、油を、スパチュラによってフラスコの壁に分布させた（壁上の白色の油）。溶媒を、空気流中で一夜にわたって蒸発させた。１７時間後、白色の固体が、フラスコの壁上で得られ、緑色がかった固体が、その表面上の白色の結晶と共にフラスコの底で得られた。極めて硬い残渣を、スパチュラで小さめの部分に縮小した。濾過の後に、白色の固体および緑色がかった〜白色の固体をすりつぶし、濾液と混ぜ合わせた。ｎ−ヘキサンを、この懸濁液へ加え（７００ｍＬの総体積まで）、懸濁液を、室温にて撹拌した。室温にて１７時間後、固体を濾別し、吸引乾燥し、次いで、４０℃およびおおよそ３ｍｂａｒにてさらに乾燥した。濾液は捨てた。３時間後、固体を粉砕し、さらに乾燥すると、固体生成物１８５．４０６ｇ（理論収量の９９．２８％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとニコチン酸の化学量論比１：１を示した。ＸＲＰＤは、唯一の多形性形態（多形体Ａ１）が得られたことを示した。融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝４０．１６℃；Ｔｐ＝５４．６５℃；１．３９Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝１０２．９０℃；Ｔｐ＝１０５．２８℃；９７．９３Ｊ／ｇ、ＴＧは、−０．１９％を与えた（２９．７６〜１３５．９７℃）；Ｔｏ＝１００．２２℃；重量損失（ＴＧＡ、範囲：２５〜１４８℃）：０．３％未満）。
例ｂ２−２：タペンタドールおよび臭化水素酸の塩または共結晶
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を、酢酸エチル４００ｍＬに溶かした。この溶液に、臭化水素酸（４８％）１０．２２ｍＬ（０．０９０ｍｏｌ）を滴加した。添加後、得られた懸濁液を、さらに３時間にわたって撹拌した。結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下（６ｍｂａｒ）で４０℃にて乾燥した（収量：２５．９６ｇ、９５．０％、タペンタドールと臭化水素酸の化学量論比１：１；融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１８４．９℃、Ｔｐ＝１８５．４℃、１１０．４Ｊ／ｇ）。
例ｂ２−３：タペンタドールおよび硫酸の塩または共結晶
ｂ２−３−１：
タペンタドール５００ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）を、アセトン５ｍＬに溶かした。この溶液に、硫酸（９６％）１２５μＬを加えた。混合物を、室温にて３０分にわたって撹拌した。次いで、溶媒を５０℃にて蒸発させた。残った油状の黄色がかった残渣に、シクロヘキサン５ｍＬを加え、得られた混合物を、３０分にわたって撹拌した。続いて、混合物を、８日にわたって室温にて保った。次いで、油状の残渣を、エタノール５ｍＬに溶かした。溶媒を、部分的に蒸発させ（約４ｍＬ）、シクロヘキサン５ｍＬを再び加え、得られた混合物を、３０分にわたって撹拌し、室温にて６日にわたって保つと、油状の材料が得られた。溶媒を、室温にておよび常圧下でゆっくりと蒸発させた。７日後、油状材料は結晶化した。ｎ−ヘキサン５ｍＬを加えると、白色の懸濁液になった。得られた懸濁液を、さらに３０分にわたって撹拌し、さらに６日にわたって室温にて保った。沈殿し結晶化した固体を濾別し、真空中で乾燥した（収量：６７８．７３ｍｇ、９４．１％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝６３．１℃、Ｔｐ＝６５．１℃、１４．１Ｊ／ｇ；Ｔｏ＝７２．６℃、Ｔｐ＝７７．５℃、８３．８Ｊ／ｇ）。
ｂ２−３−２：
タペンタドール４４．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍＬに溶かした。この溶液に、硫酸（９６％）１０．７μＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶媒を、１５分以内に５０℃にて蒸発させた。残った無色の油を、室温にて１３日にわたって保った。１３日後、油は、完全に結晶化した（収量：６２ｍｇ、９７．０％）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールと硫酸の化学量論比１：１（タペンタドールの硫酸塩または共結晶）を示した。
例ｂ２−４：タペンタドールおよびフマル酸の塩または共結晶
ｂ２−４−１：
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）およびフマル酸５．２４４ｇ（０．０４５ｍｏｌ）を、２５０ｍＬ−フラスコ中で均質化した。２−プロパノール２００ｍＬを加え、得られた混合物を、約１０分にわたって４０℃にて撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下で部分的に蒸発させた。蒸発中に、白色の固体が結晶化した。酢酸エチル１００ｍＬを加え、得られた懸濁液を、室温にてさらに３０分にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を、７日にわたって室温にて保った。沈殿し結晶化した固体を濾別し、酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した。溶媒を、減圧下で蒸発させ、残った固体を、真空中で乾燥した（収量：２４．７６５ｇ、９８．１％；融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１３４．０℃、Ｔｐ＝１３５．７℃、１２５．１Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとフマル酸（ヘミフマル酸塩）の化学量論比２：１を示した。
ｂ２−４−２：
フマル酸３１．４６４ｇ（０．２７１ｍｏｌ）に、アセトン１Ｌを加えた。得られた混合物を、３０分にわたって撹拌した。この懸濁液に、アセトン５００ｍＬ中のタペンタドール１２０ｇ（０．５４２ｍｏｌ）の溶液を、５０分以内に滴加した。前記溶液約１２０ｍＬの添加後、出発材料は、完全に溶ける。前記溶液約１５０ｍＬの添加後、白色の固体が沈殿し始める。タペンタドールの完全な溶液の添加後、固体は、油状材料に変わった。得られた混合物を、さらに１０分にわたって室温にて撹拌した。約１０分後、油状材料は、結晶化し始めた。次いで、得られた混合物を、約１９時間にわたって室温にて保った。結晶化した固体を濾別し、４０℃にて減圧下（６ｍｂａｒ）で乾燥した（収量：１４７．２４ｇ、９７．２％；融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１３４．０℃、Ｔｐ＝１３５．１℃、１２７．６Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとフマル酸（ヘミフマル酸塩）の化学量論比２：１を示した。
例ｂ２−５：タペンタドールおよびマロン酸の塩または共結晶
タペンタドール２０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）およびマロン酸９．４０３ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を、酢酸エチル３００ｍＬに溶かした。添加後、得られた懸濁液を、１８時間にわたって撹拌した。次いで、結晶化した沈殿物を濾別し、減圧下（６ｍｂａｒ）で４０℃にて乾燥した（収量：２８．７９７ｇ、９７．９％、融点（ＤＳＣ）：Ｔｏ＝１０９．８℃、Ｔｐ＝１１１．４℃、８６．９Ｊ／ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ分析は、タペンタドールとマロン酸の化学量論比１：１を示した。
分析−ＮＭＲ
構造キャラクタリゼーションは、４００ＭＨｚにおける１Ｈ−ＮＭＲ分光法を使用して行った。
機器：ＢＢＯ（Ｂｒｏａｄ Ｂａｎｄ Ｏｂｓｅｒｖ）プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００。
溶媒：ｄ６−ジメチルスルホキシド ９９．９原子−％、０．１ ｖ／ｖ−％ ＴＭＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）またはクロロホルム−ｄ ９９．８原子−％、０．１ ｖ／ｖ−％ ＴＭＳ（Ａｌｄｒｉｃｈ）
温度：３０３（±１）Ｋ
ＴＭＳ（テトラメチルシラン）シグナルを、０．００ｐｐｍにおける内部基準として使用した。
分析−ＸＲＰＤ
Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ、Ｘ線粉末回折）：
ＸＲＰＤ検討は、ゲルマニウム単結晶によって単色になされたＣｕＫα１放射線を使用し、透過幾何配置のＳＴＯＥ Ｓｔａｄｉ Ｐ Ｘ線粉末回折計で行った。
Ｓｔｏｅ Ｓｔａｄｉ Ｐ
回折計：透過
モノクロメーター：湾曲、ゲルマニウム（１１１）
波長：ＣｕＫα
検出器：線形ＰＳＤ
走査方式：透過／ＰＳＤの移動／固定ω
走査タイプ：２θ：ω（２θ：２°〜５０°、ステップ０．５°、ω１°〜２５°、ステップ０．２５°、時間／ステップ３０秒）
ｄ間隔は、１．５４０６０Åの波長を基準として、２θ値からブラッグの法則を使用して計算されてもよい。一般規則として、２θ値は、２θで±０．２°の誤差率を有する。したがって、ｄ間隔値についての実験誤差は、線（ピークの）の位置に左右される。
分析−ＤＳＣ
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ８２１ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｚｔｈｅｒｍｏａｎａｌｙｓｅで行った。
特別の定めのない限り、サンプルは、アルミニウムるつぼ（ピンホール付きの蓋）中で秤量し、窒素流中で測定した。一般的に、ＤＳＣ検討は、１０℃／分の加熱速度で２５〜約２００℃またはそれぞれ３５０℃の温度範囲で行った。ＤＳＣ分析に関して規定される温度は、特別の定めのない限り、ピーク最大値の温度（ピーク温度Ｔｐ）である。ピークのオンセット温度は、Ｔｏにより示される。比熱は、Ｊ／ｇで与えられる。
分析−ＴＧＡ
熱重量検討は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１で行った。特別の定めのない限り、サンプルは、アルミニウムるつぼ中で秤量し、窒素流中で測定した。一般的に、ＴＧＡ検討は、１０℃／分の加熱速度で２５〜約２００℃またはそれぞれ３５０℃の温度範囲で行った。
分析−溶出
溶出実験は、ＵＶ−検出（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してＳｏｔａｘ ＡＴ７スマートで行った。ウッド（Ｗｏｏｄ）装置（固有の溶出のため）を備えた容器を使用した。
０．５ｃｍ２の表面を持つ錠剤（直径８ｍｍ）を、特定の物質約１００ｍｇを使用して２００Ｎ（１分にわたって印加される２００ｋｇ）のプレス能力を印加することにより作製した。
溶出は、下記の溶出媒体中で行った：
−ＳＩＦｓｐ；膵臓粉末（パンクレアチン）なしの腸液、ｐＨ６．８（Ｐｈ．Ｅｕｒ．による）；
−ＳＧＦｓｐ；膵臓粉末（パンクレアチン）なしの胃液、ｐＨ１．２（Ｐｈ．Ｅｕｒ．による）；
あらゆる単一溶出実験は、９００±５ｍＬの体積で行った（媒体の温度：３７±１℃、回転速度：１００±５ｒｐｍ）。
含有量（放出される塩基のパーセンテージ；％放出される塩基）は、ＵＶ−分光法、波長：２７１ｎｍ、路長（キュベット）：１０ｍｍを使用して検出した。サンプルは、手で取り出した。
溶出曲線は、図１２〜２１ｂに示されている。
下記の表において、異なるサンプルから得られる本発明の塩または共結晶の一部についてのさらなるキャラクタリゼーションの結果の一部は、詳細に与えられている
Ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−ジ−ベンゾイル酒石酸およびタペンタドールのヘミ塩またはヘミ共結晶
Figure 0006524018
Ｂ）セバシン酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｃ）１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｄ）エンボン酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｅ）マロン酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｆ）臭化水素酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｇ）ニコチン酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｈ）硝酸およびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018
Ｉ）フマル酸およびタペンタドールのヘミ塩またはヘミ共結晶
Figure 0006524018
Ｊ）サッカリンおよびタペンタドールの塩または共結晶
Figure 0006524018

Claims (9)

  1. （ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール、および
    （ｂ１）（２Ｓ，３Ｓ）−ジベンゾイル酒石酸
    の塩または共結晶であって、構成成分（ａ）および構成成分（ｂ１）の塩または共結晶が、結晶性形態および／または非晶性形態で存在する塩または共結晶。
  2. 構成成分（ａ）と（ｂ１）の化学量論比が、１：０．４から１：２．１までの範囲内であることを特徴とする、請求項１に記載の塩または共結晶。
  3. 構成成分（ａ）と（ｂ１）の化学量論比が、１：０．４から１：１．１までの範囲内であることを特徴とする、請求項２に記載の塩または共結晶。
  4. 請求項１〜３のいずれか一つに記載の少なくとも１種の塩または共結晶を含む医薬品。
  5. 固体の形態であることを特徴とする、請求項４に記載の医薬品。
  6. 錠剤の形態であることを特徴とする、請求項５に記載の医薬品。
  7. 経口投与用に製剤化される、請求項４〜６のいずれか１つに記載の医薬品。
  8. 疼痛の治療用の、請求項１〜３のいずれか一つに記載の少なくとも１種の塩または共結晶。
  9. 疼痛が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、片頭痛の痛みおよび癌に伴う疼痛からなる群から選択される、請求項８に記載の少なくとも１種の塩または共結晶。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
ES2860676T3 (es) * 2010-07-23 2021-10-05 Gruenenthal Gmbh Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
WO2013111161A2 (en) * 2012-01-10 2013-08-01 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of 3-aryl-2-methyl-propanamine derivatives and polymorphs thereof
WO2013120466A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
CZ304576B6 (cs) * 2012-07-24 2014-07-16 Zentiva, K.S. Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy
US9629818B2 (en) 2012-11-01 2017-04-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition of tapentadol for parenteral administration
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
US10508096B2 (en) 2014-05-27 2019-12-17 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
US9896429B2 (en) 2014-05-27 2018-02-20 R.J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
WO2015183801A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
HUE054338T2 (hu) 2015-11-17 2021-08-30 Msn Laboratories Private Ltd Tapentadol sók kristályos formái és eljárás azok elõállítására
EP4338735A3 (en) 2015-11-25 2024-06-19 R. J. Reynolds Tobacco Company Nicotine salts, co-crystals, and salt co-crystal complexes
PL3445742T3 (pl) 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
KR102338171B1 (ko) 2016-06-13 2021-12-09 신유알엑스 인터내셔널 (타이완) 코포레이션 벤조산리튬의 공-결정 및 그의 용도
MX2018015464A (es) 2016-06-13 2019-05-27 Syneurx Int Taiwan Corp Uso de benzoato de litio para tratar trastornos del sistema nervioso central.
ES2936094T3 (es) 2016-06-13 2023-03-14 Syneurx Int Taiwan Corp Cocristales de benzoato de sodio y usos de los mismos
WO2019036624A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Gu Zi Qiang MONOAMINE PAMOATE SALT TYPE ANTI-PARKINSON AGENTS, PROCESS FOR PREPARING AND USING SAME
WO2019049049A1 (en) 2017-09-05 2019-03-14 R. J. Reynolds Tobacco Company SALTS, CO-CRYSTALS, AND CO-CRYSTAL COMPLEXES OF NICOTINE SALTS
EP3875079A1 (en) 2020-03-02 2021-09-08 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt
PL3875077T3 (pl) 2020-03-02 2024-03-11 Grünenthal GmbH Postać dawkowania zapewniająca przedłużone uwalnianie soli kwasu fosforowego tapentadolu
PE20230105A1 (es) 2020-03-02 2023-01-25 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion que proporciona liberacion prolongada de sal de acido fosforico de tapentadol
EP3900716A1 (en) * 2020-04-21 2021-10-27 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Co-crystal of gabapentin, ketoprofen and lysine, pharmaceutical compositions and their medical use
DE202020104285U1 (de) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethylcellulose-beschichtete Partikel enthaltend ein Salz aus Tapentadol und Phosphorsäure
PT3995135T (pt) * 2020-11-10 2022-09-08 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem que proporciona libertação prolongada de um sal de tapentadol com ácido l-(+)-tartárico
AU2021201351B1 (en) * 2020-11-10 2022-04-21 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of a salt of Tapentadol with L-(+)-tartaric acid
CN113004126B (zh) * 2021-03-05 2022-03-22 中国科学院上海药物研究所 羟基酪醇甜菜碱共晶，其制备方法及组合物

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19525137C2 (de) 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
US20050176790A1 (en) * 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
DE10109763A1 (de) 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
AU2003226751A1 (en) 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Low water-soluble venlafaxine salts
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ATE368639T1 (de) * 2004-06-28 2007-08-15 Gruenenthal Gmbh Kristalline formen von (-)-(1r,2r)-3-(3- dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid
CA2572352A1 (en) 2004-07-01 2006-01-12 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse containing (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
JP2007513889A (ja) 2004-09-21 2007-05-31 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶性クロピドグレル臭酸塩及びその調製方法
US20060211887A1 (en) 2005-02-25 2006-09-21 Gruenenthal Gmbh Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds
JP2008539269A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 セラクエスト バイオサイエンシズ エルエルシー 疼痛を治療するための方法および組成物
NZ561375A (en) * 2005-06-27 2011-06-30 Biovail Lab Int Srl Bupropion hydrobromide, and crystalline forms, compositions, and uses of this compound
WO2007009794A1 (de) * 2005-07-22 2007-01-25 Grünenthal GmbH Hcl-polymorphe von 3 - ( 2- (dimethylamino) methyl- ( cyclohex-i-yl) ) phenol
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
WO2007067727A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Ssci, Inc. Metronidazole cocrystals and imipramine cocrystals
PT2012763E (pt) 2006-04-28 2011-04-29 Gruenenthal Gmbh Combinação farmacêutica que compreende 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol e um aine
EP2044043B2 (en) * 2006-06-16 2021-03-03 H. Lundbeck A/S 1- ý[- (2, 4-dimethylphenylsulfanyl) -phenyl]piperazine hydrobromide as a compound with combined serotonin reuptake, 5-ht3 and 5-ht1a activity for the treatment of cognitive impairment
TWI401237B (zh) * 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
CA2656696C (en) * 2006-07-24 2013-06-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine
TWI496762B (zh) 2006-07-24 2015-08-21 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
US20080051435A1 (en) 2006-08-18 2008-02-28 Cephalon, Inc. Crystalline and amorphous forms of tiagabine
DE102007012165A1 (de) 2007-03-12 2008-09-18 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie des Neuropathieschmerzes
EP1985292A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-29 Grünenthal GmbH Titration of tapentadol
DE102007019417A1 (de) 2007-04-23 2008-11-13 Grünenthal GmbH Tapentadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose
WO2009007853A2 (en) 2007-06-08 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorphs of darifenacin free base and its hydrobromide salt
US20090076164A1 (en) 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tapentadol
EP2219633A2 (en) * 2007-11-23 2010-08-25 Nectid, Inc. Tapentadol compositions
CN102281876A (zh) * 2008-10-30 2011-12-14 格吕伦塔尔有限公司 新型有效的他喷他多剂型
US20100272815A1 (en) * 2009-04-28 2010-10-28 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous form of tapentadol hydrochloride
US8288592B2 (en) * 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
ES2860676T3 (es) * 2010-07-23 2021-10-05 Gruenenthal Gmbh Sales o cocristales de 3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) -fenol
WO2012051246A1 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
HUE054338T2 (hu) 2015-11-17 2021-08-30 Msn Laboratories Private Ltd Tapentadol sók kristályos formái és eljárás azok elõállítására
EP3447542A4 (en) 2016-04-18 2019-04-10 Sony Corporation INFORMATION PROCESSING DEVICE, INFORMATION PROCESSING METHOD, AND PROGRAM
PL3445742T3 (pl) 2016-04-19 2020-05-18 Ratiopharm Gmbh Krystaliczny fosforan tapentadolu
AU2020100441B4 (en) 2020-03-02 2020-06-18 Grünenthal GmbH Dosage form providing prolonged release of tapentadol phosphoric acid salt

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