JP5205260B2 - フマル酸と3−(2−ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)フェノールとの塩及びその結晶形 - Google Patents
フマル酸と3−(2−ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)フェノールとの塩及びその結晶形 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5205260B2 JP5205260B2 JP2008521895A JP2008521895A JP5205260B2 JP 5205260 B2 JP5205260 B2 JP 5205260B2 JP 2008521895 A JP2008521895 A JP 2008521895A JP 2008521895 A JP2008521895 A JP 2008521895A JP 5205260 B2 JP5205260 B2 JP 5205260B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dimethylamino
- phenol
- cyclohexyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
a) 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを固体として存在させ 、
b) 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、
c) 式Iで表わされる化合物を単離し、
その際、好ましくは、処理工程において温度は90℃を超えず、そして工程a)とb)を交換してもよい。
a) 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを固体として存在させ 、
b) 上記溶液、懸濁液又は固体 をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、結晶形Bが完全に形成されるまで、低温で維持し、ついで
c) 結晶形Bの形の式Iで表わされる化合物を単離し、
その際、処理工程において温度は90℃を超えず、そして工程a)とb)を交換してもよい。
9,3(vs), 7,0(m), 6.7(s), 5,37(s), 5,21(s), 4,64(s), 4,52(s), 4,28(vs), 4,23(s), 4,19(s), 3,94(m) 3,78(m), 3,52 m), 3,49(m), 3,33(s), 3,30(m), 3,06(s), 2,83(m)を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを有する、式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の結晶形である(以後、形態Bと表す)。
9,3(vs), 7,0(m), 6,7(s), 5,36(vs), 5,20(m) 4,64(vs), 4,53(s), 4,26(vs), 4,18(s), 3,95(m), 3,78(m), 3,57(m), 3,50(s), 3,46(m), 3,33(s), 3,05(m), 2,83(m)を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを有する、式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の結晶形である(以後、形態Aと表す)。
a) 粉末状の、固体の、非晶質の形態の3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Bが完全に形成されるまで処理するか;又は
b) 非晶質の形態の3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Bが完全に形成されるまで撹拌するか;又は
c) 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Bが完全に形成されるまで撹拌し;
その際、工程a)、b)及びc)中の温度は、高くても90℃、好ましくは高くても60℃、特に好ましくは高くても40℃であることを特徴とする、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩の結晶形Bの製造方法である。
a) 粉末状の、固体の、非晶質の形態の3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩を、水蒸気を含む不活性ガスで、結晶形Aが完全に形成されるまで処理するか;又は
b) 非晶質の形態の3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩の溶媒中の懸濁液を担体として製造し、結晶形Aが完全に形成されるまで撹拌するか;又は
c) 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩を溶媒中に溶解させ、引き続き沈殿させ、場合により結晶形Aが完全に形成されるまで撹拌し;
その際、処理工程a)、b)及びc)中で温度は90℃より高く、好ましくは60℃より高く、特に好ましくは40℃より高く、結晶形を冷却の後に単離することを特徴とする、式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の結晶形Aの製造方法である。
実施例A1:結晶形Bとしての製造
(+)−(1R,2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール0.0694gを酢酸エチル0.50ml中に溶かす。並行してフマル酸0.0356gno酢酸エチル20ml中の第2の溶液を調製する。上記第2の溶液を40℃で第1の溶液に滴加し、撹拌しながら混合し、その際、すぐに白色の沈殿物が形成される。この混合物を撹拌しながら23℃に冷却し、その際、粘性の残留物が形成される。この残留物を40℃に数回加熱し、その後で白色の固体が残留するまで5℃に冷却する。次いで、上記沈殿物をガラスフリットを通して濾別し、2分間の間に空気を十分に吸わせることにより上記残留物を乾燥させる。(+)−(1R,2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール−フマル酸塩0.0810mg(理論値の78%)が、融点約176℃の白色の結晶質の固体として得られ、溶融エンタルピーは10℃/分の加熱速度で示差走査熱量測定(DSC)で測定して約113J/gである。この結晶質の固体は多形の形態Bであり、このX線回折パターンは図1に示されている。このラマンスペクトルは図2に示されている。
フマル酸0.81g(7.0mmol)を酢酸エチルエステル400ml中に溶かし、(+)−(1R,2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール1.64g(7mmol)の酢酸エチルエステル10ml中の溶液中に滴下する。滴下箇所で白濁が生じる。しかしながら固体の沈殿物は生じない。まず最初に油状物が堆積し、これがゆっくりと結晶化する。上記油状物をガラスフラスコの壁部から掻き落とし、油状の懸濁液を50〜60℃で回転蒸発器で維持し、この場合に結晶化が進行する。冷蔵庫中での冷却の際に、白色の、粘性の沈殿物が堆積する。この混合物を新たに50℃で回転蒸発器で維持し、次いで冷蔵庫中で3日間貯蔵する。次いでこの懸濁液を再度回転蒸発器で50℃に加熱し、次いで室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、次いで空気流中で乾燥させる。棒状の結晶の収率は、理論値の95.3%である。このDSC分析は、吸熱シグナル(ピーク)を175.6℃で示す。50℃で真空(100mbar)での乾燥の後に、次の特性が得られる:156.6及び174.5℃でDSCピーク、X線回折パターンは形態Bに一致する。
フマル酸8.92gを酢酸エチルエステル120ml中に懸濁し、この懸濁液を55〜60℃に加熱する。(+)−(1R,2R)−3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール17.96gを酢酸エチルエステル108ml中に60℃で溶かし、ゆっくりと懸濁液に滴下する。滴下箇所ではすぐに固体が生じる。この懸濁液を、溶液の完全な添加の後に、さらに4時間60℃で、700rpmの撹拌機の回転数でさらに撹拌する。次いで、さらに1時間70℃に加熱し、その後でこの懸濁液を撹拌しながら室温に冷却する。結晶質の固体を濾別し、酢酸エチルエステルで洗浄し、もう1回酢酸エチルエステル中に懸濁し、次いで濾別し、空気中で乾燥させる。この収量は26.69gである(理論値の99.3%)。このX線回折パターンは形状Bに一致する。このDSC分析は、吸熱シグナル(ピーク)を175.1℃で示す。
a) 製造
3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール(HPLC分析による純度は75.9%)23.16gを、1Lのフラスコ中で酢酸エチルエステル588ml中に溶かし、この溶液を55℃に加熱する。次いで、撹拌しながらフマル酸8.75gを1回で添加する。生成したフマル酸のアグロメレートをスパチュラで破砕する。次いで55℃で4時間、冷却後にさらに2時間20℃で撹拌する。その後、結晶質の沈殿物をフィルターフリットで濾別し、酢酸エチルエステル20mlで1回洗浄し、空気の十分な吸収で乾燥させる。熱分析(DSC)で、幅広の吸熱シグナルが153.8℃で見られる。この純度(フェノールに対する)はHPLC分析により89.4%である。この収量は18.4gである(理論値の70.0%)。
A4a)により製造された粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、40℃で90分間超音波(100%音波周波数)で処理する。次いで4℃で1時間貯蔵し、次いで生成された固体を吸引濾過する。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をHPLC分析により決定する。この結果を次の表1に示す。次の省略形を使用する:EtAcは酢酸エチル、EtOHはエタノール、PrOHはi−プロパノール、AcNiはアセトニトリル、Tolはトルエン、Hexはn−ヘキサン、DiEtはジエチルエーテル、BuMeはt−ブチルメチルエーテル、Aceはアセトン、MeEtはメチルエチルケトン、THFはテトラヒドロフラン。
A4a)により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで50℃で6時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中23℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒2.5mlで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度(HPLC)を決定する。更なる結果を次の表2に示す。
A4a)により得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで50℃で6時間振盪する。次いで、この溶液を一晩中4℃で貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒2.5mlで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度(HPLC)を決定する。更なる結果を次の表3に示す。
こうして得られた粗製生成物をガラスフラスコ中に計り入れ、溶媒を添加し、サーモミキサーで50℃で6時間振盪する。次いで、この試料を約17分間で約5℃〜20℃に冷却し、引き続きこの試料を4℃で3日間貯蔵し、濾過し、残留物をそれぞれの溶媒2.5mlで洗浄し、次いで空気中で乾燥させる。この残留物の収率及び純度(HPLC)を決定する。更なる結果を次の表4に示す。
A4a)により得られた粗製生成物500mgをガラスフラスコ中に入れ、次いでAce80体積%及びPrOH20体積%からなる溶媒混合物16mlを添加する。回転蒸発器で加熱還流させ、さらに上記溶媒混合物30mlを添加し、回転蒸発器で透明な溶液が形成されるまで維持する。この溶液を一晩中ゆっくりと23℃に冷却し、結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物308.8mg(61.8%)が純度97.3%で得られる。
A4a)により得られた粗製生成物500mgをガラスフラスコ中に入れ、次いでAce60体積%及びPrOH40体積%からなる溶媒混合物30mlを添加する。透明な溶液が生成されるまで加熱還流し、ヒータのスイッチを切り、この溶液を次いで一晩中室温に冷却する。結晶質の沈殿物を濾別し、空気中で乾燥させる。結晶質の生成物197.9mg(39.6%)が純度97.7%で得られる。
ガラスフラスコ中に3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール(表5の冒頭部では塩基と表す)及びフマル酸を装入し、次いで溶媒又は溶媒混合物を添加する。次いで、6時間加熱振盪器中で55℃で振盪させる。次いで1時間内で30℃に冷却し、室温で一晩中放置する。結晶質の沈殿物を濾別し、次いで空気中で乾燥させる。空気中で乾燥された残留物を収率の測定のために秤量し、この純度をHPLC分析により決定する。この結果を次の表5に示す。EtAcは酢酸エチルである。最良の純度は、1/2当量のフマル酸(89.7mg)の添加の場合に観察されるが、もちろん低い収率の場合である。
実施例B1:凍結乾燥
実施例A1により製造されたフマル酸塩601.2mgを水8ml中に溶かし、その後で−85℃に急冷する。次いで、この温度でかつ0.250mbarの圧力で21時間の間に凍結乾燥させる。定量で固体の白色の残留物が得られ、この残留物は22%の相対空気湿度の存在で25℃で2ヶ月後にもなお非晶質である。示差走査熱量測定(DSC、加熱速度10℃/分)を用いて、55℃付近のガラス転移温度が測定される。118℃の発熱性のピークは結晶化に起因する。この形成れた結晶質の材料は約175.5℃で溶融し、これは多形の形態Aの形成を示唆する。
実施例A1により製造されたフマル酸塩500.7mgを水8ml中に溶かし、その後で−80℃に急冷する。次いで、この温度でかつ0.570mbarの圧力で20時間の間に凍結乾燥させる。定量的に固体の白色の残留物が得られ、この残留物は非晶質である。
この結晶形は、他に記載がない場合に、ラマンスペクトルの比較により決定される。
例1Aにより製造されたフマル酸塩101mgに酢酸エチル25mlを添加し、撹拌しながら70℃に加熱する。次いで、この温度で2時間撹拌する。その後に、室温に冷却し、濾別し、空気流中で室温で乾燥する。結晶形A87mgが白色粉末として得られる。
例A1により製造されたフマル酸塩80mgを65℃で酢酸エチル60ml中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で2時間維持する。白色の沈殿物が形成される。この懸濁液を5℃でさらに18時間放置する。次いで、この沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形A55mgが白色粉末の形で得られる。この結晶質の固体は175.5℃の融点を示し、かつ示差走査熱量測定(DSC)により10℃/分の加熱速度で測定して111J/gの溶融エンタルピーを示す。この結晶質の固体は多形の形態Aであり、このX線回折パターンは図3に示されている。このラマンスペクトルは図4に示されている。
例A1により製造されたフマル酸塩400mgを65℃で2時間の間に酢酸エチル450ml中に溶かす。得られたこの透明な溶液をまず室温に冷却し、この温度で2.5時間維持し、その際、沈殿物は形成されない。この溶液を5℃でさらに4日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形A301mgが白色粉末の形で得られる。
例A1により製造されたフマル酸塩50mgを60℃で45分間にTHF4ml中に溶かす。次いで、ドライアイスで冷却するが、その際、沈殿物は形成されない。さらに−18℃で18日間放置する。次いで、形成された白色の沈殿物を濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形A12mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B2により製造された非晶質のフマル酸塩29mgを、室温でイソプロパノール6ml中に溶かし、0.22μmのフィルターで濾過する。その後に、この溶液を50℃で2日間開放した容器中で撹拌する。次いで、室温に冷却し、残りの溶媒を窒素流中で蒸発させる。この固体の残留物は結晶形Aである。
実施例D1:
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80.1mgをアセトン2ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B50mgが白色粉末の形で得られる。融点、溶融エンタルピー、X線回折パターン及びラマンスペクトルは、実施例A1に記載した値、パターン及びスペクトルに一致する。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80mgをジオキサン2ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B35mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80mgを酢酸エチル2ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B50mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80mgをイソプロパノール2.5ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B36mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80mgをテトラヒドロフラン2ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B44mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩80mgを第三ブチルメチルエーテル2ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B58mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩40mgを水0.02ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B18mgが白色粉末の形で得られる。
実施例A1により製造されたフマル酸塩25mg及び実施例C3により製造されたフマル酸塩25mgをイソプロパノール1ml中に懸濁させ、23℃で24時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B31mgが白色粉末の形で得られる。
実施例D2により製造されたフマル酸塩24mg及び実施例A1により製造されたフマル酸塩20mgをイソプロパノール5ml中に懸濁させ、23℃で19時間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B3.3mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B2により製造された非晶質のフマル酸塩20mgを酢酸エチル2ml中に懸濁させ、23℃で1ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B12mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B2により製造された非晶質のフマル酸塩20mgを酢酸エチル2ml中に懸濁させ、40℃で1ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B11mgが白色粉末の形で得られる。
実施例B2により製造された非晶質のフマル酸塩20mgをトルエン2ml中に懸濁させ、40℃で1ヶ月間撹拌する。次いで濾別し、この残留物を空気流中で室温で乾燥させる。結晶形B6mgが白色粉末の形で得られる。
撹拌フラスコ中に、実施例A4aにより製造されたフマル酸塩2.0gをイソプロパノール30ml中に懸濁させ、10分間に約600rpm(1分あたりの回転数)の攪拌機の回転数で80℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を800rpmに高め、この温度で10分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を1000rpmに高める。次いで、155分間の間にこの温度を冷却速度を速めながら10℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる(1.315g、65.8%)。X線粉末回折パターンにより、結晶形Bの曲線だけが測定される。熱量測定(DSC)は、152.4℃及び174.0℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、HPLCで測定して、97.9%である。
撹拌フラスコ中に、実施例A4aにより製造されたフマル酸塩2.0gをイソプロパノール30ml中に懸濁させ、10分間に約600rpm(1分あたりの回転数)の攪拌機の回転数で80℃に加熱して、透明な溶液を形成させる。上記回転数を800rpmに高め、この温度で10分間撹拌し、その際、終わり頃に短期間上記回転数を1000rpmに高める。次いでこの温度を140分間の間に0.2K/minの線形の冷却速度で10℃に冷却する。白色の固体を濾別し、空気中で乾燥させる(1.318g、65.9%)。X線粉末回折パターンにより、結晶形Bの曲線だけが測定された。熱量測定(DSC)は、151.9℃及び174.2℃で発熱性のシグナルを示す。熱重量分析の場合に、有意な重量損失は観察されないため、溶媒和された形態は存在しない。この純度は、HPLCで測定して、98.0%である。
実施例E1:高い空気湿度及び低い空気湿度での非晶質の形態の貯蔵
a) 実施例B1により製造された非晶質のフマル酸塩30mgを室温及び75%の相対空気湿度で5日間貯蔵する。その後、非晶質の生成物は完全に結晶形Bに転移されている。
実施例C3により製造されたフマル酸塩を室温及び75%の相対空気湿度で貯蔵し、3日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後及び8週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。結晶形Aは3日後に結晶形Bに転移し、8週間後でもなお結晶形Bが存在する。
実施例A1により製造された結晶形Bを室温及び75%の相対空気湿度で貯蔵し、3日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後及び8週間後に試料をラマンスペクトル分析で調査する。この試料は8週間後でもなお実際に変化しない。
a) 磨り潰しの際の結晶形A
実施例C3により製造されたフマル酸塩を、乳鉢中で乳棒で5分間磨り潰す。その後で、結晶形A及びBの混合物が存在する。
実施例A1による結晶形Bを、乳鉢中で乳棒で5分間磨り潰す。その後で結晶形Bは変化せずに存在する。
実施例A1により製造されたフマル酸塩を、メノウ製ボールミル中に装填し(5mmのメノウボールを用いるRetsch MM200混合ミル)、20Hzで室温で180分間磨砕する。その後で、結晶形A及びBの混合物が存在する。
実施例A1による結晶形Bを用いて、実施例E4c)に従って実施する。180分後に、結晶形A及びBの混合物が存在する。
a) 錠剤の圧縮加工時の結晶形A
実施例C3により製造されたフマル酸塩を、錠剤圧縮加工機中に装填し、真空中で100MPaの圧力で60分間圧縮して錠剤にする。その後で、結晶形A及びBの混合物が存在する。
実施例A1による結晶形Bを用いて、実施例E5a)に従って実施する。60分後に、結晶形A及びBの混合物が存在する。
吸水性を、動的水蒸気吸収(Dynamic Vapor Sorption, DVS)によりSurface Measurement Systems Ltd.社の装置DVS−1で測定する。この試料を白金坩堝中で微量天秤の先端に配置する。次いで、この試料をまず50%の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は25℃である。試料の質量変化が測定される。
この非晶質の形態は、約77%の相対空気湿度まで約6.5質量%の顕著な吸水量を示す。より高い空気湿度の場合にはこの質量は再び低下し、これは結晶化に起因する。試験の完了後に、結晶形Aが存在する。
この結晶形Aは、単に約0.2質量%の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、主に結晶形Bが存在する。
この結晶形Bは、単に約0.2質量%の吸水性を示す。測定サイクルの完了時に、変化せずに結晶形Bが存在する。
この結晶質の形状は、開放型の又は閉鎖型の容器中で貯蔵され、所定の時間の後の可能な変化はクロマトグラフィー(HPLC)により安定パラメータとして測定する。この結晶形Aは化学的安定性及び結晶性に関して極めて安定であることが判明する。この結晶形Bは化学的安定性に関して極めて安定であることが判明する。この結果は、次の表6に記載されている。
実施例E8:フマル酸塩及び塩酸塩(比較例)の吸水性
吸水性を、動的水蒸気吸収(Dynamic Vapor Sorption, DVS)によりSurface Measurement Systems Ltd.社の装置DVS−1で測定する。この試料を白金坩堝中で微量計の先端に配置する。次いで、この試料をまず50%の相対空気湿度で釣り合わせ、次いであらかじめ定義された測定プログラムにかける。温度は25℃である。試料の質量変化を、相対空気湿度のそれぞれ10%〜90%までの段階的な上昇により測定する。
0.13%の明らかにわずかな吸水率が見られる。吸収された湿分は約10%の相対空気湿度で再び完全に放出される。
相対空気湿度が約75%にまで向上する場合に、約2質量%の吸水率が観察される。90%までの相対空気湿度の更なる向上により、全体で約5質量%の吸水率が生じる。約10%の相対空気湿度の段階的な低減による脱着の際に、あらかじめ吸水された、つまり全体で8.5%の量よりも多くの水が放出される。可変の水和物が存在することが予想される。
実施例E8によるフマル酸塩及び塩酸塩を、まず25℃及び75%及び95%の相対空気湿度で7日間貯蔵し、その後7日間乾燥庫中で真空中で50℃で乾燥させる。貯蔵を開始する前に、X線回折パターン(XRD)、転移温度(Tp)、の測定のためのDSC、乾燥重量(TG)及びKarl−Fischerによる含水量(WG)を測定し、及び同じ値を湿潤貯蔵及び乾燥の後に測定する。X線回折パターンは、湿潤貯蔵及び乾燥後の結晶形A及びDの変化を示さない。塩酸塩についての出発値はTp=116.27℃、TG=6.35%及びWG8.00%である。フマル酸塩についての出発値はTp=93.11℃及び175.14℃、TG=0及びWG=0.2%である。この結果は、表7(75%の相対空気湿度)及び表8(95%の相対空気湿度)中に示されている。
PXRDは、Philips 1710粉末X線回折計を用いて実施し、その際、CuKα放射線を使用する。D間隔は、2θ値から計算し、その際1.54060オングストロームの波長を基本にする。一般にこの2θ値は±0.1〜0.2゜のエラー率を有する。従って、このd間隔値における実験的なエラーは、曲線(ピーク)の位置に依存する。
FTラマンスペクトルはBruker RFS 100 FT−ラマンシステムを用いて記録され、これはNd:YAGレーザー(波長1064nm)及び液体窒素で冷却されたゲルマニウム検出器を用いて運転される。それぞれの試料は2cm−1の分解で64の走査を累算される。一般に、100mWのレーザー出力を使用する。
Claims (14)
- 式Iで表わされる化合物が、フェニル環及びジメチルアミノメチル基のトランス配置を有するジアステレオマー又は鏡像異性のジアステレオマーの混合物(1R,2R配置又は1S,2S配置)として存在する、請求項1記載の塩。
- 式Iで表わされる化合物が、絶対配置(1R,2R)を有するエナンチオマーとして存在する、請求項2記載の塩。
- d値(オングストローム)で表わされる、次の特有の特徴的な曲線:9.3(vs),7.0(m),6.7(s),5.37(s),5.21(s),4.64(s),4.52(s),4.28(vs),4.23(s),4.19(s),3.94(m),3.78(m),3.52(m),3.49(m),3.33(s),3.30(m),3.06(s),2.83(m)を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを有する、請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の結晶形Bである、請求項1記載の塩。
- 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩が、(1R,2R)配置で存在する、請求項4記載の塩。
- d値(オングストローム)で表わされる、次の特有の特徴的な曲線:9.3(vs),7.0(m),6.7(s),5.36(vs),5.20(m)4.64(vs),4.53(s),4.26(vs),4.18(s),3.95(m),3.78(m),3.57(m),3.50(s),3.46(m),3.33(s),3.05(m),2.83(m)を有する、2゜〜35゜の2θの範囲内での特徴的なX線回折パターンを有する、請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の結晶形Aである、請求項1記載の塩。
- 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩が、(1R,2R)配置で存在する、請求項6記載の塩。
- 請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノール―フマル酸塩の製造方法において、3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールとフマル酸を結合させる、上記製造方法。
- 次の工程:
a)3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを溶媒中に溶解させるか又は懸濁させるか、又は3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールを容器中に固体として溶媒の不在下に存在させ、
b)上記溶液、懸濁液又は固体をフマル酸、溶媒中のフマル酸の懸濁液又は溶液と混合し、場合により冷却して、低温で維持し、ついで
c)式Iで表わされる化合物を単離する工程を含む、
請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩を製造するための、請求項8記載の方法。 - 有効量の、請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩及び薬学的担体又は薬学的希釈剤を含有する、医薬組成物。
- 式Iで表わされる化合物が結晶形A、結晶形B、又は結晶形AとBの混合物として存在する、請求項10に記載の組成物。
- 式Iで表わされる化合物が結晶形Bとして含まれる、請求項11に記載の組成物。
- 医薬組成物の製造への、請求項1記載の式Iで表わされる3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールフマル酸塩の使用。
- 疼痛の治療用医薬組成物の製造への、請求項13記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005034973.0 | 2005-07-22 | ||
DE102005034973A DE102005034973A1 (de) | 2005-07-22 | 2005-07-22 | Salz von Dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexan und dessen kristalline Formen |
PCT/EP2006/007161 WO2007009793A1 (de) | 2005-07-22 | 2006-07-20 | Salz von fumarsäure und 3- (2-dimethylamino) methyl- ( cyclohex-1-yl) ) phenol un dessen kristalline formen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009502758A JP2009502758A (ja) | 2009-01-29 |
JP2009502758A5 JP2009502758A5 (ja) | 2012-09-27 |
JP5205260B2 true JP5205260B2 (ja) | 2013-06-05 |
Family
ID=37101332
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008521895A Expired - Fee Related JP5205260B2 (ja) | 2005-07-22 | 2006-07-20 | フマル酸と3−(2−ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)フェノールとの塩及びその結晶形 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1907350B1 (ja) |
JP (1) | JP5205260B2 (ja) |
AR (1) | AR057673A1 (ja) |
AT (1) | ATE540919T1 (ja) |
CA (1) | CA2615741A1 (ja) |
CY (1) | CY1112741T1 (ja) |
DE (1) | DE102005034973A1 (ja) |
DK (1) | DK1907350T3 (ja) |
ES (1) | ES2380799T3 (ja) |
PE (1) | PE20070375A1 (ja) |
PL (1) | PL1907350T3 (ja) |
PT (1) | PT1907350E (ja) |
SI (1) | SI1907350T1 (ja) |
WO (1) | WO2007009793A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
DE10218862A1 (de) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Chlorierung tertiärer Alkohole |
DE10233048A1 (de) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von depressiven Symptomatiken |
DE10356362A1 (de) * | 2003-11-28 | 2005-06-23 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie von Angststörungen |
-
2005
- 2005-07-22 DE DE102005034973A patent/DE102005034973A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-07-20 ES ES06776326T patent/ES2380799T3/es active Active
- 2006-07-20 JP JP2008521895A patent/JP5205260B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-20 AT AT06776326T patent/ATE540919T1/de active
- 2006-07-20 EP EP06776326A patent/EP1907350B1/de not_active Not-in-force
- 2006-07-20 PE PE2006000872A patent/PE20070375A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-07-20 PL PL06776326T patent/PL1907350T3/pl unknown
- 2006-07-20 SI SI200631292T patent/SI1907350T1/sl unknown
- 2006-07-20 WO PCT/EP2006/007161 patent/WO2007009793A1/de active Application Filing
- 2006-07-20 PT PT06776326T patent/PT1907350E/pt unknown
- 2006-07-20 CA CA002615741A patent/CA2615741A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-20 DK DK06776326.8T patent/DK1907350T3/da active
- 2006-07-21 AR ARP060103154A patent/AR057673A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-04-04 CY CY20121100333T patent/CY1112741T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1907350B1 (de) | 2012-01-11 |
JP2009502758A (ja) | 2009-01-29 |
CA2615741A1 (en) | 2007-01-25 |
DK1907350T3 (da) | 2012-05-07 |
CY1112741T1 (el) | 2016-02-10 |
ES2380799T3 (es) | 2012-05-18 |
PT1907350E (pt) | 2012-03-29 |
SI1907350T1 (sl) | 2012-04-30 |
DE102005034973A1 (de) | 2007-02-15 |
PL1907350T3 (pl) | 2012-06-29 |
ATE540919T1 (de) | 2012-01-15 |
EP1907350A1 (de) | 2008-04-09 |
WO2007009793A1 (de) | 2007-01-25 |
AR057673A1 (es) | 2007-12-12 |
PE20070375A1 (es) | 2007-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6939992B2 (en) | Polymorphic forms of sertraline hydrochloride | |
TW201000485A (en) | Crystalline forms of sitagliptin phosphate | |
US6706710B2 (en) | Form of (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthyl]-4-morpholinobenzamide | |
JP5205259B2 (ja) | 3−(2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)−フェノール−マレイン酸塩及びその結晶形 | |
AU2001272872A1 (en) | Novel form of (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-YL)-1,2,3,4-tetrahydro -2-naphthyl)-4-morpholinobenzamide | |
JP5205260B2 (ja) | フマル酸と3−(2−ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)フェノールとの塩及びその結晶形 | |
US7884247B2 (en) | Salt of dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexane and crystalline forms thereof | |
JP5323480B2 (ja) | 3−[2−(ジメチルアミノ)メチル−(シクロヘキシ−1−イル)]−フェノールのHCl多形体 | |
US20070032551A1 (en) | Salt of dimethylaminomethyl-phenyl-cyclohexane and crystalline forms thereof | |
NZ564902A (en) | 3-[2-(Dimethylamino)methyl-(cyclohex-1-yl)]-phenol maleate and the crystalline forms thereof | |
EP1713769B1 (en) | Amorphous tamsulosin hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090714 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100518 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120515 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20120809 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120810 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20121023 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130212 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130218 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160222 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |