PT1907350E - Sal do ácido fumárico e de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclohex- 1-il)]-fenol e suas formas cristalinas - Google Patents

Description

ΕΡ 1 907 350/PT DESCRIÇÃO "Sal do ácido fumárico e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol e suas formas cristalinas" A presente invenção refere-se a um sal de ácido fumárico e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol, numa composição de 1:1, formas cristalinas estáveis do sal bem como ao processo para sua preparação, uma composição farmacêutica e uso do sal como um ingrediente activo farmacêutico numa composição.

Em EP-A1-0753506 o 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] -fenol vem descrito como de efeito analgésico. O texto menciona que os sais também podem ser preparados a partir de bases livres, enquanto que o ácido fumárico também é mencionado como um possível anião. Nos exemplos vem exclusivamente apresentado o cloridrato, um sal com anião monovalente. A EP-A1-0753506 não contém quaisquer instruções no que respeita a qual estequiometria o 3-[2-(dimetilamino) metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol pode estar em presença de aniões bivalentes, como por exemplo como hemi-sais ou sais 1:1. Uma investigação mais detalhada do cloridrato de 3 — [2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol mostrou que este sólido cristalino caracterizado por um acentuado polimorfismo e por apresentar várias formas cristalinas, pode também apresentar formas meta-estáveis. Além disso, este cloridrato tem uma forte tendência para a formação de hidratos e solvatos, o que é uma desvantagem considerável tendo em conta o objectivo de produção de uma forma cristalina específica. O cristalino cloridrato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) -fenol tem também para além disso demonstrado ser extremamente higroscópico. Este perfil de propriedade do cloridrato de 3-[2-(dimetil-amino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol mostram claramente que é muito difícil, com estas composições de ingredientes activos farmacêuticos preparar produtos com propriedades reprodutíveis e que tenham também condições de boa preservação ao longo do período de armazenamento. Para a obtenção deste objectivo, seriam pelo menos necessárias a tomada de medidas de protecção complexas. 2 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ

Foi apenas e de forma surpreendente descoberto que 3—[2— (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol com o ácido fumárico dá lugar à formação de um fumarato que se apresenta como um sólido cristalino, numa composição com a relação de 1:1 de fumarato e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-1-il)]-fenol. Foi também surpreendentemente descoberto que o fumarato não é higroscópico, que se apresenta estável quando em presença do ar e que não dá lugar à formação de hidratos ou solvatos. Foi ainda e também surpreendentemente descoberto que o fumarato do 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol apenas pode dá lugar à formação de poucas formas estáveis, quer a baixas que a altas temperaturas, onde a Forma B é a forma estável à temperatura ambiente. A Forma A, que é estável a temperaturas mais altas, pode mesmo ser convertido em Forma B, sendo que ambas as formas, a baixas temperaturas podem co-existir numa mistura. A Forma cristalina B, caracteriza-se por ter uma elevada resistência química a temperaturas abaixo de 100°C. Além disso, o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol possui também valiosas propriedades biológicas, tais como por exemplo, o de ter uma boa solubilidade, particularmente em solventes polares e próticos, especialmente a água e boa bio-disponibilidade. 0 fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil- (ciclo-hex-l-il)]-fenol, devido ao seu perfil de propriedades, é muito bem apropriado no emprego para a formulação de composições farmacêuticas.

Um primeiro objecto da invenção, são sais de ácido fumárico com 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) ]-fenol da formula 1

I / ,.-'X 1 Γ CH, "OiOíC C""' m

As combinações da fórmula I, de acordo com a invenção, incluem um átomo de carbono quiral, nas posições 1 e 2 do anel de ciclo-hexano. As composições, de acordo com a 3

ΕΡ 1 907 350/PT invenção da fórmula I, incluem todos os estereo-isómeros e misturas de estereo-isómeros. De preferência os diastereo-isómeros ou misturas de diastereo-isómeros enantiómeros com transfigurações (configurações IR,2R ou 1S,2S) do anel fenílico e do grupo dimetilaminometilo, em que é particularmente preferido o enantiómero com a configuração absoluta (1R,2R). A estrutura do enantiómero (IR,2R) do 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol é reproduzida de seguida:

As combinações de fórmula I podem ser, de forma análoga ao que foi descrito em geral na EP-A1-0753506 para o processo de preparação de sais, a partir da base livre e reacção com ácido fumárico na presença de água. A base livre 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol pode, por exemplo, como descrito nos exemplos 9 e 10 da EP-A1-0753506, ser usado para isolar o cloridrato. Para este fim, o cloridrato é dissolvido num solvente orgânico, misturado com uma base aquosa inorgânica, como por exemplo bases de metal alcalino ou também bicarbonatos de metais alcalinos (como LiOH, NaOH, KOH, NaHCC>3 e KHCO3) separando-se assim a fase orgânica. A fase orgânica pode ser seca e então a base pode vir a ser isolada da forma habitual, ou sendo possível, após uma concentração por meio de evaporação do solvente, vir a ser usada directamente na formação do sal.

Um objecto ulterior da invenção é um método para preparar o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] -fenol da fórmula I, que inclui a associação do 3 — [ 2 — (dimetilamino) metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol e ácido fumárico, onde de preferência pelo menos um dos componentes apresenta-se na forma de solução ou suspensão. 4 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ

Um objecto ulterior da invenção é um método para preparar fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-1-il)]-fenol da fórmula I, compreendendo as etapas a) Dissolução ou suspensão de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol num solvente, ou apresentar o 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol em forma de substância, b) Mistura da solução, suspensão, ou substância com ácido fumárico, uma sua suspensão ou uma sua solução num solvente, se for o caso disso, refrigeração e manutenção a baixa temperatura, c) isolar a combinação da fórmula I, onde preferencialmente em nenhuma fase do processo a temperatura possa chegar acima dos 90°C e onde a ordem dos passos a) e b) possam também ser trocadas.

Tem sido surpreendentemente descoberto, que a formação de sal é dirigida para apenas uma forma cristalina, denominada Forma B, quando se processa ao controlo da temperatura e que não se venham a atingir temperaturas acima dos 90°C, de preferência que não venham acima dos 60°C e ainda em particular de preferência acima dos 40°C.

Um processo para a preparação do fumarato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I na Forma cristalina B, compreendendo as etapas a) Dissolução ou suspensão de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol num solvente, ou apresentação do 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol em forma de substância, b) Mistura da solução, suspensão ou substância com o ácido fumárico, uma sua suspensão ou uma sua solução em um solvente, se for o caso disso, refrigeração e manutenção a baixa temperatura, até à completa formação da Forma cristalina B, e 5 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ c) Isolar ο composto de fórmula I na Forma cristalina B, onde, em quaisquer das fases do processo, a temperatura possa chegar acima dos 90°C e a ordem das fases a) e b) possam também vir a ser trocadas. A temperatura na fase b) do processo aquando da mistura deve ser de preferência inferior aos 70°C, de preferência ainda não acima dos 60°C e ainda preferencialmente não acima dos 40°C. A refrigeração pode usar uma temperatura até cerca de -20°C, de preferência até -10°C e ainda preferencialmente até 0°C. A temperatura durante o processo de dissolução de acordo com a fase de processo a) é geralmente superior à que se tem aquando da mistura de acordo com a fase de processo b). Se no processo de dissolução se vier a atingir uma temperatura acima dos 40°C, essa solução deve ser refrigerada a 40°C ou mesmo a uma temperatura inferior, e se tal for possível mantida por algum tempo a essa temperatura, antes de se proceder à mistura. A base livre e o ácido fumárico podem ser usados numa relação molar de 1:1, ou o ácido fumárico pode também ser usado em excesso, como por exemplo, numa relação molar de até 1,3 devendo ser de preferência até 1,1. Ao usar um excesso de base livre não vem a ser produzido nenhum hemi-fumarato, mesmo se vier a ser ajustada uma relação molar de base para ácido fumárico de 2:1. A quantidade de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-1-il)]-fenol em solução pode ser de, por exemplo 5 a 70%, em peso, de preferência 10 a 60% em peso, preferentemente ainda de 10 a 50% em peso, e em particular ainda de preferência de 15 a 40% em peso, em relação à solução. A solução de 3 — [2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol pode ser aquecido e depois se possível arrefecido, para a temperatura desejada para a mistura com ácido fumárico.

Solventes inertes adequados (compatíveis) a serem usados com os 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol e ácido fumárico podem ser por exemplo os alifáticos, os cicloalifáticos e hidrocarbonetos aromáticos (hexano, heptano, éter de petróleo, ciclo hexano, metilciclo-hexano, benzeno, 6

ΕΡ 1 907 350/PT tolueno, xileno), hidrocarbonetos alifáticos halogenados (cloreto de metileno, clorofórmio, di- e tetra-cloroetano), nitritos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éteres (éter dietilico, éter dibutilico, éter t-butilmetílico, éter etilenoglicoldimetílico (ou dimetilglicol), éter etilenoglicoldietílico (ou dietilglicol), éter dietilenoglicoldimetílico (ou dietilenoglicoldimetiléter), tetra-hidrofurano, dioxano), cetonas (acetona, 2-butanona, metil-isobutil-cetona), ésteres de ácidos carboxilicos e lactonas (acetato de etilo ou de metilo, valerolactona), lactamas de substituído no átomo de N(N-metil-pirrolidona), carboxamidas (dimetilacetamida, dimetilformamida), ureias acíclicas(dimetilimidazolina) , e sulfóxidos e sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, sulfóxido de tetrametileno, sulfona de tetrametileno) e álcoois (metanol, etanol, 1- ou 2-propanol, n-, i- e t-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, etilenoglicol monometiléter (ou metilglicol), etilenoglicol monoetiléter (ou etilglicol), dietilenoglicol monometiléter (ou metildiglicol) ou dietilenoglicol monometiléter (ou etildiglicol)) e água. Os solventes podem ser usados sozinhos ou em mistura de pelo menos dois solventes. É vantajoso usar-se solventes fisiologicamente aceitável e seguros, que seja do conhecimento dos especialistas. A mistura na fase b) do processo pode ser feita e seguida pela adição lenta ou rápida de uma solução para outra solução. A solução ou ambas as soluções podem ser aquecidas. A mistura pode também ser feita de modo que uma ou ambas as soluções se encontrem à temperatura ambiente ou sejam sujeitas a refrigeração de por exemplo, até ca. de -20°C e de preferência até de -10 a +10°C e mais preferivelmente de -5 a + 5°C. Após a mistura a solução pode ser aquecida de novo refrigerada, e pode manter-se a agitação durante por um espaço de tempo especificado. A formação de cristais pode ser promovida por um método de "sementeira".

Normalmente formam-se já durante o processo de mistura, um precipitado branco que é cristalino e de fácil filtração. O seu isolamento pode ser feito por decantação, filtração ou centrifugação. O resíduo cristalino pode então ainda ser seco, através de por exemplo aquecimento, secagem a vácuo ou 7

ΕΡ 1 907 350/PT aquecimento em vácuo, ou se possível por meio de um fluxo de gás inerte aquecido (ar, azoto, gases nobres) . Os compostos da fórmula I são obtidos em elevados grau de eficiência e com elevada pureza. Geralmente são necessárias poucas ou nenhumas etapas de purificação adicionais, tais como a recristalização, e o produto pode vir a ser usado directamente na produção das composições farmacêuticas desejadas.

Um objecto ulterior da presente invenção é um sal de ácido fumárico e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol, da fórmula I, obtido através de um dos métodos acima descritos.

Os compostos de fórmula I e o método de produção de acordo com a invenção, oferecem benefícios significativos e por vezes inesperadas vantagens comparativamente com os cloridratos correspondentes. Uma vez que não se caracterizam os hidratos e os solvatos, a selecção de solventes utilizáveis é ampla e não é critica. A estabilidade ao ar e em condições de humidade permitem uma manipulação aberta sem especiais medidas de precaução, a formação espontânea de sal e a formação de um precipitado cristalino, assim como a sua boa facilidade de filtração, permite um processo de produção em escala industrial.

Os compostos de fórmula I, pelo processo de formação de sal no âmbito da invenção, serão obtidas como um sólido cristalino principalmente de uma forma polimórfica, que de seguida será indicada com a designação Forma B. Formas amorfas dos compostos da fórmula I, são facilmente obtidas por exemplo, através a secagem em ambiente refrigerado ou rápido arrefecimento das soluções. Os compostos amorfos da fórmula I não são muito estáveis e têm a tendência de se cristalizarem na presença de humidade. A temperatura acima dos 40°C, podem as misturas das cristalinas Formas B e aquelas que se estabilizam termodinamicamente a temperaturas mais altas, ser levadas à formação das cristalinas Formas A. As formas amorfas são particularmente mais adequadas como matéria-prima para a produção selectiva de formas cristalinas.

Verificou-se que os compostos de fórmula I formam corpos sólidos cristalinos de forma polimórfica, especificamente o 8

ΕΡ 1 907 350/PT fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol, é passível de se produzir e devido à sua estabilidade, é especialmente adequado como o ingrediente activo na formulação de composições farmacêuticas. É do conhecimento geral [veja-se, por exemplo, Z. Jane Li et al. em J. Pharm. Sei., Vol. 88(3), páginas 337-346 (1999)] que os enantiómeros produzem idênticos difractogramas de raios-X e espectros Raman, e assim dão lugar à formação das mesmas formas polimórficas. No contexto da invenção são incluídas assim as formas polimórficas de todos os enantiómeros.

Um objecto ulterior da invenção é uma Forma cristalina B de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, que exibe um padrão característico de difraeção de raios-X com as seguintes reflexões pronunciadas. 2 Teta Intensidade relativa 9,52 100 10,40 12 12,61 21 13,28 34 16, 55 72 17,05 24 17,23 8 19,14 80 19, 60 33 20, 86 94 21,27 33 21, 95 11 22,50 27 23, 51 27 23, 87 7 24,96 14 25, 42 32 25, 72 14 26, 76 35 27,07 12 28,03 5 28,87 7 29,26 18 30, 04 4 30, 36 6 30, 74 5 31, 63 13 32,76 5 33, 47 5 9

ΕΡ 1 907 350/PT 34,86 10 35,16 5 36,15 6 37,82 5 38,88 6 39,76 9 41,57 7 42,44 5 44,44 5 45,83 5 46, 67 4

Na tabela acima apresentada, são indicadas as posições de pico (em 2 teta, 2Θ) bem como as intensidades relativas dos picos. 0 pico mais intenso é normalizado para uma intensidade relativa de 100. A Forma cristalina B de fumarato de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, apresenta um padrão caracteristico de difracção de raios-X na faixa de 2o a 35° 2Θ, com linhas caracteristicas pronunciadas, que vem expresso em valores d (Â) : 9,3(vs), 7,0(m), 6,7(s), 5,37 (s) , 5,21 (s) , 4, 64 (s) , 4,52(s), 4,28(vs), 4,23(s), 4,19 (S) , 3,94 (m) 3,78(m), 3,52(m), 3,49(m), 3, 33 (s) , 3,30(m), 3,06 (s), 2,83(m) .

Para o acima indicado, apresentam-se de seguida o significado das abreviaturas entre parênteses: (vs)=intensidade muito forte, (s)=forte intensidade, (m)=intensidade média, (w)=fraca intensidade, e (vw) =intensidade muito fraca. A abreviatura "sh" nas tabelas dos espectros Raman significam os valores "ombro". A Forma cristalina B de fumarato de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, apresenta um espectro de Raman caracteristico com linhas caracteristicas, expressas em números de onda (cm-1) :

Posição (cm Ú Intensidade 3070 m 3051 m 3031 m 3016 m 2991 w

10 ΕΡ 1 907 350/PT 2964 m 2930 s 2918 s 2898 sh, m 2878 m 2859 s 2813 vw 1683 m 1601 m 1472 w 1459 m 1444 m 1388 m 1350 w 1331 w 1323 w 1307 w 1295 m 1267 w 1246 w 1240 w 1236 w 1211 w 1177 w 1162 w 1121 vw 1177 w 1162 w 1121 vw 1106 w 1083 w 1074 w 1058 w 1048 w 1000 vs 972 w 957 m 930 w 905 w 857 w 841 m 821 w 797 w 763 vw 753 m 704 vw 634 m 620 vw 610 vw 11 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ 571 vw 535 m 512 vw 469 vw 453 vw 412 w 355 w 347 w 325 w 279 m 246 s 239 sh, m 171 m 109 vs 89 vs 78 vs A Forma cristalina Β de fumarato de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I apresenta as bandas caracteristicas no espectro de Raman, expresso em números de onda (cm-1), em 171 (m) . O objecto da invenção é uma Forma cristalina B de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, que exibe um padrão de difracção de raios-X, como o mostrado na figura 1. 0 objecto da invenção é também uma Forma cristalina B de fumarato de 3- [2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, que apresenta um espectro de Raman como mostrado na Figura 2. A Forma cristalina B é a forma termodinamicamente mais estável a baixa temperatura, até por exemplo cerca de 40°C e, apresenta adicionalmente uma excelente estabilidade química e física. 0 Polimorfo B não é sensível à humidade e estável mesmo em casos de elevadas humidades relativas de até 90%, na humidade atmosférica, mesmo durante um longo período de tempo de armazenamento. Não é observável qualquer absorção de água, nenhuma formação de hidratos e nenhuma conversão em outras formas cristalinas à temperatura ambiente. 0 Polimorfo B não apresenta também transformações de fase no ar e em presença de humidade. O Polimorfo B, modifica-se sim mas sob pressão elevada ou por trituração ou moagem, e pode-se observar uma 12

ΕΡ 1 907 350/PT transformação na Forma cristalina A quando exposta aos efeitos de uma pressão mais elevada. 0 Polimorfo B não é higroscópico e absorve apenas pequenas quantidades de água na superfície. 0 Polimorfo B não forma também nestas condições, quaisquer solvatos e em contacto com solventes, não foi observada nenhuma conversão. A solubilidade em solventes polares é muito boa. 0 ponto de fusão é de cerca de 176°C e a entalpia de fusão é de cerca de 113 J/g, determinado através de DSC a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto. A temperatura de transição na Forma cristalina A encontra-se acima de ca. 40°C. 0 Polimorfo B pode ser usado como um sólido na forma de pó, com tamanhos médios de partículas produzidas, que geralmente se encontram na faixa desejada de 1 a ca. 500 microns. A Forma cristalina B, devido às suas propriedades, é o que mais se adequa e que melhor serve para a fabricação de produtos e formulações farmacêuticos.

As composições de fórmula I formam ainda uma outra forma cristalina muito semelhante à Forma B, a Forma cristalina B', que pode ser produzido de forma reprodutível e que se diferem por exemplo, no padrão de difracção de raios-X, substancialmente pela intensidade e pela posição dos picos de 19 até 19,4° 2Θ. As propriedades correspondem essencialmente, à forma B.

As composições da fórmula I, formam ulteriormente uma Forma cristalina A termodinamicamente estável a temperaturas mais altas, que em condições normais, ao ar e que na ausência de humidade atmosférica, também é em qualquer caso estável. A Forma cristalina A é também de tão fácil manuseamento, que pode por isso ser usada na produção de composições farmacêuticas.

Um ulterior objecto da invenção é uma Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, que exibe um padrão de difracção de raios-X característico que apresenta as seguintes reflexões pronunciadas. 2 Teta Intensidade relativa 9,51 100 10,43 10

13 ΕΡ 1 907 350/PT 12,58 21 13,30 37 15,66 4 16, 51 61 17,03 31 17,25 6 19,12 53 19,26 30 19,63 39 20,77 96 20,99 35 21,22 42 21,92 12 22,57 25 22,77 6 23,55 25 23,86 8 25,00 13 25,33 24 25,54 27 25,60 27 26,76 42 26, 99 15 28,07 6 28,42 4 28,68 6 28,88 7 29,17 27 29,91 9 30,25 6 30,68 6 31,61 15 32,85 5 33,34 5 34,65 12 34,87 7 35,24 5 35,97 7 37,82 7 38,94 8 39,76 9 40,72 4 41,55 10 42,35 7 43,35 5 44,50 6 45,84 6 46, 64 4 14

ΕΡ 1 907 350/PT

Na tabela acima, são indicadas as posições de pico (em 2 Teta, 2Θ) bem como as intensidades relativas dos picos. 0 pico de maior intensidade é normalizado para uma intensidade relativa de 100. A Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetil-amino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, apresenta um padrão de difracção de raios-X caracteristicos na zona de 2° a 35° 2Θ com linhas caracteristicas acentuadas, expressas em valores d (Á) : 9,3(vs), 7,0(m), 6,7(s), 5,36(vs), 5,20(m) 4,64(vs), 4,53(s), 4,26(vs), 4, 18 (s) , 3,95(m), 3,78(m), 3,57 (m) , 3,50 (s ) , 3,46(m), 3, 33 (s) , 3,05(m), 2,83(m). A Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetil-amino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, apresenta um caracteristico espectro de Raman com linhas caracteristicas, expressas em números de onda (cm-1) :

Posição (cm x) Intensidade 3070 m 3050 m 3031 m 3017 m 2991 w 2964 m 2931 s 2919 s 2898 sh, m 2872 sh, m 2859 s 2812 vw 1705 sh, m 1685 m 1644 w 1602 m 1470 w 1459 m 1445 m 1386 m 1351 w 1331 w 1323 w 1316 w 1306 w 1293 m 1269 w

15 ΕΡ 1 907 350/PT 1247 w 1240 w 1236 w 1211 w 1176 w 1163 w 1121 vw 1107 w 1083 w 1075 w 1058 w 1048 w 1000 vs 972 w 957 m 931 w 904 w 857 w 842 m 821 w 797 w 763 w 753 m 706 vw 634 w 620 vw 610 vw 571 vw 535 m 512 vw 468 vw 453 vw 413 w 355 w 347 w 326 w 280 m 246 s 239 sh, m 108 VS 89 vs 78 vs de 3 — [ 2 — fórmula I s no espectro em 1644(w) e A Forma cristalina A de fumarato (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da apresenta uma ou ambas das bandas caracteristica de Raman, expressos em números de onda (cnT1) , em 1705(sh, m). 16

ΕΡ 1 907 350/PT Ο objecto da invenção é também uma Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, que apresenta um padrão de difracção de raios-X, como o mostrado na Figura 3. 0 objecto da invenção é ulteriormente uma Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il )] -fenol da fórmula I, que apresenta um espectro de Raman como o mostrado na Figura 4. A Forma cristalina A é a forma termodinamicamente mais estável que se possam formar a temperaturas mais elevadas, por exemplo, pelo menos cerca de 40°C ou mais. 0 Polimorfo A apresenta adicionalmente uma excelente estabilidade química a temperaturas elevadas, mesmo na presença de humidade atmosférica. A estabilidade física é no entanto baixa, em condições de um aumento de pressão e mesmo à temperatura ambiente com ou sem a influência da humidade ocorre uma transformação no Polimorfo B. No entanto não se observam absorções de água ou formação de hidratos. 0 Polimorfo A também não dá lugar à formação de solvatos. Em contacto com solventes pode-se dar lugar a uma conversão para a Forma cristalina B. A solubilidade em solventes polares é muito boa e comparável com a solubilidade do Polimorfo B. 0 ponto de fusão é de cerca de 175,5°C e a entalpia de fusão é de cerca de 111 J/g determinada por DSC a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto. 0 Polimorfo A pode ser produzido na forma de um sólido na forma de pó, com dimensão média de partícula, que se encontra geralmente na faixa desejada de 1 até cerca de 500 microns. É recomendado o armazenamento da Forma cristalina A em condições de gás seco inerte (como por exemplo, em azoto). A polimórfica Forma A pode ser convertida para a Forma cristalina B (B' ) e vice-versa. As Formas A e B formam um sistema enantiotrópico com um ponto, ou uma área de transição aproximadamente de 40 até 60°C. O objecto da invenção portanto também se refere a misturas de cristalinas Formas A e B em qualquer uma das relações quantitativas de mistura. A estrutura cristalina das Formas A e B são muito semelhantes como evidenciado, por exemplo, pelos espectros de Raman e pelos padrões de difracção de raios X que apresentam apenas 17

ΕΡ 1 907 350/PT pequenas diferenças entre eles. Além de picos de semelhante posição com diferentes intensidades, na zona de 21° 2Θ a Forma A apresenta dois picos enquanto a Forma B três picos.

Relativamente aos pontos de fusão e de entalpias de fusão especificados, verifica-se que são encontrados valores muito semelhantes para as diferentes formas cristalinas através do método de calorimetria de varrimento diferencial (Differential Scanning Calorimetry: DSC) . Num registo de padrões de difracção de raios X na dependência da temperatura, com base na Forma B, verificou-se que com o aumento da temperatura, em primeiro lugar temos uma conversão completa para a Forma cristalina A (cerca de 50°C) e depois a cerca de 150°C, temos a conversão para um nova Forma C, estável apenas a altas temperaturas e até ao ponto de fusão. Não se pode excluir que os valores para o ponto de fusão e para a entalpia de fusão da Forma C sejam atribuídos.

As formas polimórficas podem ser produzidas de acordo com um processo de cristalização conhecido a partir do sal fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol, por exemplo, com agitação de suspensões (definição de equilíbrios de fase), precipitação, recristalização, ou evaporação de solventes. Pode ser utilizado na forma diluída, em soluções saturadas ou super-saturadas, com ou sem processo de "sementeira" com formação de enucleação cristalina. As temperaturas para a formação de soluções, podem chegar até 100°C. A cristalização pode ser iniciada, através do arrefecimento a cerca de -100°C até 30°C, de preferência -30°C a 20°C, podendo ser aplicado um arrefecimento de forma contínua ou de forma faseada. Para preparar soluções ou suspensões podem ser usadas de base, matérias-primas amorfas ou cristalinas para atingir concentrações em solução mais elevadas e para se obter outras formas cristalinas.

Um processo para a preparação da Forma cristalina B de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) ]-fenol, é caracterizada pelo facto de que a) Um sólido na forma de pó, forma amorfa de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) ] - fenol pode 18 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ ser tratado com vapor de agua contendo gás inerte até à completa formação da Forma cristalina B, ou b) A produção de uma suspensão da forma amorfa de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-1-il)]-fenol num solvente, funcionando como veículo, seja agitada até à completa formação da Forma cristalina B, ou c) A dissolução do fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol num solvente, seja deixada em seguida em repouso ou, caso necessário sob agitação, até à completa formação da Forma cristalina B, onde a temperatura nas fases a), b) e c) do processo não deve alcançar valores superiores a 90°C, de preferência no máximo 60°C e ainda preferencialmente, no máximo, 40°C. A temperatura nas fases a) e b) deve ser de preferência, no máximo, 40°C e o procedimento deve ser em particular e de preferência realizado à temperatura ambiente. Gases inertes no processo são por exemplo ar, azoto, e gases nobres, sendo especialmente preferível o ar, por razoes de ordem económica. A humidade relativa dos gases, pode ser por exemplo de 40 a 90%, devendo ser de preferência de 60 a 90%. 0 tempo de procedimento na fase a) do processo, depende essencialmente da dimensão da partícula e da humidade relativa e pode ser, por exemplo de 5 a 100 horas. Na fase a) do processo pode também ser formado o Polimorfo B junto com a forma A, se a humidade relativa for muito baixa e/ou o tempo de procedimento é muito curto. Após ser isolado, o resíduo cristalino deve ser seco de uma forma convencional, procurando e de forma conveniente evitar temperaturas acima dos 40°C. A fase b) do processo deve ser de preferência levada a efeito a temperaturas de cerca -20° a 40°C, de preferência de -5°C a 25°C (cerca da temperatura ambiente) . Solventes a escolher devem ser previamente identificados. O tempo de procedimento na fase b) do processo pode ser de 5 a 100 horas. Após ser isolada, o solvente ou a mistura de solventes usado pode ser removido através dos conhecidos métodos de secagem. 19

ΕΡ 1 907 350/PT

Na fase c) do processo, a Forma cristalina A ou B, ou a forma amorfa de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol podem ser usados na produção de soluções. A concentração de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol na solução depende da temperatura e do solvente seleccionados. A quantidade de material dissolvido pode, por exemplo ser de 0,5 a 50%, de preferência de 0,5 a 30%, ainda preferencialmente de 0,5 a 20% e em particular de preferência de 1 a 15%, pontos percentuais estes calculados em peso e em relação ao solvente usado. A temperatura de dissolução pode ser até 70°C, de preferência até 60°C e ainda preferencialmente até 40°C. A solução também pode ser produzida à temperatura ambiente, quando se recorre à utilização de solventes com elevada solubilidade, tais como por exemplo água, acetona, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, N-metil-pirrolidona e propilenoglicol. A precipitação pode ser realizada através de refrigeração, parcial ou total remoção de solventes, da adição de um agente promotor de precipitação (não-solvente, como por exemplo o heptano ou éter metil-t-butílico) ou uma combinação dessas medidas. O arrefecimento pode ser realizado de forma lenta ou também de forma brusca que pode significar o uso de temperaturas até -20°C, de preferência até 0°C. O solvente pode ser removido através de aquecimento, fazendo uso de fluxo de gás, com aplicação de vácuo ou com uma combinação dessas medidas. Aquecimento para efeito de remoção do solvente, significa na fase c) do processo uma temperatura máxima de 40°C, de preferência não superior a 30°C. No processo de precipitação de acordo com a fase c) do processo, as suspensões resultantes devem ser de preferência submetidas a agitação durante um período de tempo longo a temperaturas de -20°C, de preferência de 0°C a 10°C, para converter qualquer possível Forma cristalina A que se tenha formado, na polimórfica Forma B. A produção da polimórfica Forma B é relativamente não crítica. Para a produção pode também ser usado processo de evaporação. Neste método, deve ser observada a escolha de solventes e, particularmente da temperatura de evaporação. A temperaturas em torno da temperatura ambiente, produz-se predominantemente a polimórfica Forma B. A temperaturas acima dos 40°C, de preferência acima dos 50°C forma-se 20

ΕΡ 1 907 350/PT predominantemente a polimórfica Forma A. Além disso, é também observada a formação de misturas de cristalinas Formas A e B à temperatura ambiente.

Para a preparação selectiva da Forma cristalina A pode, em principio, ser usado o mesmo procedimento que o usado para a preparação da Forma cristalina B, devendo ser mantida a temperatura nas fases individuais do processo, acima dos 40°C. A temperatura pode, por exemplo ser de 50°C até 120°C, de preferência de 50°C a 100°C. Pode então ser mantida a baixas temperaturas, após arrefecimento, mas de preferência não mais do que 2 dias, sendo que, se possível e com vantagem apenas de 1 dia.

Um método para a preparação da Forma cristalina A de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, é pois caracterizado por: a) Um sólido na forma de pó, forma amorfa de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) ] - fenol poder ser tratado com vapor de agua contendo gás inerte até à completa formação da Forma cristalina A, ou b) Ser produzida uma suspensão da forma amorfa de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol num meio solvente, usado como um veículo, sendo esta submetida a agitação até completa formação da Forma cristalina A, ou c) Se proceder à dissolução do fumarato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol num solvente, deixando em seguida em repouso, eventualmente em caso disso com agitação, até à completa formação da Forma cristalina A, onde nas fases a) , b) e c) do processo, a temperatura deva ser levada a valores superiores a 90°C, sendo de preferência acima de 60°C e ainda de preferência acima de 40°C devendo depois a forma cristalina ser isolada após o arrefecimento. 0 fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] -fenol, devido ao seu adequado e excelente perfil global 21 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ de propriedades, é ideal para ser usado como um ingrediente activo na preparação de composições farmacêuticas e em especial para medicamento analgésicos. Por conseguinte, é também objecto da invenção o uso de fumarato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I como ingrediente activo em medicamentos, preferivelmente como um ingrediente activo em medicamentos analgésicos. De preferência são também aqui, usados como em toda a presente inscrição, os diastereo-isómeros ou misturas de diastereo-isómeros enantiómeros com configuração trans do anel fenilico e do grupo dimetilaminometilo (configurações IR,2R ou 1S,2S), onde é especialmente preferido o enantiómero com a configuração absoluta (IR,2R).

Um objecto ulterior da invenção é uma composição de uso farmacêutico compreendendo uma quantidade efectiva de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I com um veiculo farmacêutico ou um diluente de uso farmacêutico.

Na composição, pode existir o composto de fórmula I como Forma cristalina A, Forma cristalina B, ou uma mistura das Formas A e B. De preferência, é presente a Forma cristalina B A quantidade de compostos da fórmula I depende essencialmente do tipo de formulação e a da dosagem desejada durante o período de administração e tratamento. As quantidades a administrar dos respectivos sais de acordo com a invenção, a cada paciente podem variar e ser tidos em função, por exemplo do peso ou da idade do paciente, bem como do tipo de administração, da indicação e do grau de gravidade da doença. Geralmente, são tidos em conta pelo menos uma das relações de 0, 005 a 5000 kg/mg, de preferência 0,05 a 500 mg/kg, em relação ao peso corporal do paciente.

Em formulações de administração oral podem ser utilizadas formulações em forma sólidas, como por exemplo comprimidos, cápsulas, pílulas e pastilhas. Para formulações de administração oral podem também ser usadas formulações em forma líquidas, como por exemplo, soluções, suspensões, xaropes ou elixires. Formulações líquidas e sólidas compreendendo também a incorporação dos compostos de fórmula 22

ΕΡ 1 907 350/PT I em alimentos sólidos ou líquidos. Também incluem os líquidos ou soluções para administração via parentérica, como é o caso da injecção ou infusão.

Os compostos da fórmula I e as formas cristalinas podem ser usados de forma directa, na forma de pó (partículas micronizadas), grânulos, suspensões ou soluções, ou podem eles ser misturados com outros ingredientes e componentes compatíveis farmaceuticamente e depois pulverizados, sendo em seguida o pó usado em enchimento de cápsulas de confecção dura ou de material gelatinoso, prensados na forma de comprimidos, pílulas ou pastilhas, ou sendo então o pó usado num veículo na forma de suspensão ou solução na produção de suspensões, xaropes ou elixires. Comprimidos, pílulas ou pastilhas podem após a prensagem, ser fornecidos de forma revestida. São bem conhecidos os ingredientes e componentes compatíveis farmaceuticamente para os diversos tipos de formulação. Podem ser usados, por exemplo como ligantes polímeros sintéticos ou naturais, excipientes farmacêuticos, lubrificantes, tensioactivos, adoçantes e aromatizantes, agentes de revestimento, agentes conservantes, corantes, agentes espessantes, aditivos vários, meios anti-microrganismos e veículos para os diversos tipos de formulação.

Exemplos de meios ligantes são a goma arábica, goma adragante, goma de acácia e polímeros biodegradáveis, tais como homo- ou co-polímeros de ácidos dicarboxílicos, alquilenodióis, polialquilenoglicóis e/ou ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos, homo- e co-poliamidas de ácidos dicarboxílicos, alquilenodiaminas e/ou ácidos aminocarboxilicos alifáticos, respectivos copolímeros poliéster-poliamida, polianidridos, poliortoésteres, polifosfazenos e policarbonatos. Os polímeros biodegradáveis podem ser lineares, ramificados ou reticulados. Exemplos específicos incluem o ácido poliglicólico, ácido poliláctico e ácido poli-d,1-láctico/glicólico. Outros exemplos de polímeros são polímeros solúveis em água, como os polioxaalquilenos (polioxaetileno, polioxapropileno e suas misturas poliméricas), poliacrilamidas e poliacrilamidas 23 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ hidroxilalquiladas, ácido polifumárico e ésteres ou amidas deles derivados, ácido poliacrilico e ésteres ou amidas deles derivados, álcool polivinilico, e ésteres e éteres deles derivados, polivinilimidazol, polivinilpirrolidona e polímeros naturais como por exemplo a quitosana.

Exemplos de excipientes farmacêuticos são, por exemplo os fosfatos como o fosfato dicálcico.

Exemplos de lubrificantes são, por exemplo os óleos naturais ou sintéticos, qorduras, ceras ou sais de ácidos qordos como o estearato de magnésio.

Os tensioactivos (agentes activos à superfície) podem ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos ou neutros. Exemplos de tensioactivos incluem a lecitina, fosfolipídios, octil-, decil-, dodecil-, tetradecil-, hexadecil- e octadecil-sulfato, oleato- ou caprato- de sódio, ácido l-acilaminoetano-2-sulfónico como os ácidos 1-octanoilaminoetano-, 1-decanoil-aminoetano-, 1-dodecanoilaminoetano-, 1-tetradecanoil- aminoetano-, 1-hexadecanoilaminoetano- e 1-octadecanoil-aminoetano-2-sulfónico, ácidos biliares, sais e seus derivados, tais como ácido eólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico e glicóxido de sódio, caprato-, laurato-, oleato-, laurilsulfato-, e cetilsulfato de sódio, óleo de rícino sulfatado, dioctil-sulfosuccinato de sódio, cocamidopropilbetaína e laurilbetaína, álcoois gordos, colesteróis, glicerol mono- ou di-estearatos, glicerol mono-ou di-oleatos, glicerol mono- ou di-palmitatos e polioxietileno estearato.

Exemplos de edulcorantes incluem sacarose, frutose, lactose ou aspartame.

Exemplos de aromatizantes são a hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, ou sabores de frutas, tais como aroma de cereja ou de laranja.

Exemplos de materiais de revestimento são a gelatina, a cera, a goma-laca, açúcar ou polímeros biodegradáveis.

Exemplos de agentes conservantes são o metil- ou propilparabeno, ácido sórbico, cloreto de butanol e fenol. 24

ΕΡ 1 907 350/PT

Exemplos de aditivos são por exemplo fragrâncias.

Exemplos de agentes espessantes são polímeros sintéticos, ácidos gordos, sais de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos e álcoois gordos.

Exemplos de veículos líquidos são a água, álcoois (etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, óleos e politriazinas. Exemplos de veículos sólidos são o talco, argila, celulose microcristalina, sílica, oxido de alumínio e sólidos similares. A composição no âmbito da invenção pode também conter agentes isotónicos, como por exemplo açúcares, cloreto de sódio e solução tampão fisiológica. A composição no âmbito da invenção pode também ser formulado como um comprimido efervescente ou pó efervescente, que se decompõe em meio aquoso na preparação de soluções ou suspensões bebíveis.

Um xarope ou elixir pode conter o composto da fórmula I, um açúcar como a sacarose ou frutose como adoçante, um agente conservante (por exemplo, metilparabeno), um corante e um agente modificador de sabor (como aromatizantes).

Na composição de acordo com a invenção, pode-se também tratar, para formular com libertação retardada e controlada de ingredientes activos, em contacto com fluidos corporais do trato gastrointestinal, para obter um nível substancialmente constante e eficiente dos compostos activos no plasma sanguíneo. Os compostos da fórmula I podem para este fim, ser incorporados numa matriz polimérica, um polímero biodegradável, um polímero solúvel em água ou em ambos tipos de polímeros, opcionalmente e em conjunto com um adequado agente tensioactivo. Incorporar significa, neste contexto, a inserção de micropartículas na matriz de polímero. As formulações com liberação retardada e controlada de componentes activos podem ser obtidas por meio de encapsulamento de micro-partículas dispersas ou micro-goticulas emulsionadas com recurso a conhecidas tecnologias de revestimento de dispersões e emulsões. 25

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Os compostos de fórmula I podem também ser usados juntamente com pelo menos um outro ingrediente activo farmacêutico em terapias combinadas. Para este fim, pelo menos um outro ingrediente activo adicional pode ser juntamente disperso ou dissolvido com a composição no âmbito da invenção. O objecto da invenção é também o uso de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, para a preparação de uma composição farmacêutica, especialmente para o tratamento de estados de dor.

Um objecto ulterior da invenção é um método para o tratamento de estados de dor, nos quais seja administrada a um paciente com dores em estado de sofrimento, uma quantidade efectiva de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] -fenol da fórmula I.

De preferência, são adequados ao medicamento no âmbito da invenção (a composição farmacêutica no âmbito da invenção) para a profilaxia e/ou tratamento de dor, de preferência seleccionados do grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dores neuropáticas e viscerais, enxaquecas, depressões, doenças neuro-degenerativas, de preferência seleccionados do grupo consistindo em doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e esclerose múltipla, distúrbios cognitivos, de preferência estados de deficiência cognitiva, particularmente e preferivelmente de síndroma (ou transtorno devido) ao déficit de atenção (ADD em inglês): ataque de pânico, epilepsia, tosse, incontinência urinária, diarreia, prurido, esquizofrenia, isquemia cerebral, espasmos musculares, cólicas, convulsões, distúrbios na ingestão de alimentos, de preferência do grupo seleccionado consistindo de bulimia, caquexia, anorexia, obesidade; abuso de álcool e/ou de drogas (em especial no caso de nicotina e/ou cocaína) e/ou medicamentos; dependência de álcool e/ou de drogas (em particular no caso da nicotina e/ou cocaína) e/ou medicamentos, de preferência para a profilaxia e/ou redução de sintomas de abstinência de álcool e/ou drogas (em particular de nicotina e/ou cocaína) e/ou dependência de medicamentos; desenvolvimento de fenómenos de tolerância para com medicamentos, especialmente aos opiáceos, a síndrome ou 26 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ doença de refluxo gastroesofágico, para a diurese; para anti-natriurese, para influenciar o sistema cardiovascular; para a ansiólise; para estados de aumentos de vigilância, para estados de crescimento da libido, para a modulação da actividade motora e para a anestesia local.

Particularmente de preferência, o medicamento no âmbito da invenção (a composição farmacêutica de acordo com a invenção) é adequado para a profilaxia e/ou tratamento de dor, de preferência de dores de entre o grupo seleccionado que compreende a dor aguda, dor crónica, dor neuropática ou dor visceral, depressões, epilepsia, a doença de Parkinson, abuso de álcool e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína) e/ou dependência de drogas, álcool e/ou drogas (em especial de nicotina e/ou cocaína) e/ou medicamentos, de preferência ainda para a profilaxia e/ou redução de sintomas de abstinência da dependência do álcool e/ou drogas (em particular nicotina e/ou cocaína) e/ou medicamentos, o desenvolvimento de fenómenos de tolerância aos medicamentos, especialmente aos opiáceos, ou para a ansiólise.

Muito particular e de preferência o medicamento no âmbito da invenção (a composição farmacêutica compreendido pela invenção) é adequado para a profilaxia e/ou tratamento da dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática ou dor visceral.

Particularmente de preferência é o uso de pelo menos um dos sais no âmbito da invenção, usado eventualmente em cada caso, na forma dos seus estereo-isómeros puros, especialmente os enantiómeros ou diastereo-isómeros, suas misturas racémicas ou na forma de uma mistura de estéreo-isómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereo-isómeros, em qualquer proporção de mistura e, se necessário um ou mais excipiente compatível farmaceuticamente para a fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento da dor, de preferência seleccionados do grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral, de enxaquecas, depressões, doenças neuro-degenerativas, de preferência seleccionados de preferência do grupo consistindo da doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e esclerose múltipla, distúrbios cognitivos, de preferência 27 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ estados de deficiência cognitiva, particularmente de preferência do síndroma (ou transtorno devido) ao déficit de atenção (ADD em inglês), ataques de pânico, epilepsia, tosse, incontinência urinária, diarreia, esquizofrenia, prurido, isquemia cerebral, espasmos musculares, convulsões, distúrbios da ingestão de alimentos, de preferência seleccionados do grupo consistindo de bulimia, caquexia, anorexia e obesidade, abusos de álcool e/ou drogas (em especial de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos, dependências de álcool e/ou drogas (especialmente nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos, de preferência para a profilaxia e/ou redução de sintomas de abstinência de álcool e/ou drogas (em especial de nicotina e/ou cocaína) e/ou dependência de medicamentos, o desenvolvimento de fenómenos de tolerância aos medicamentos e/ou drogas, especialmente aos opiáceos, a síndrome ou doença de refluxo gastroesofágico, para a diurese, para anti-natriurese, para influenciar o sistema cardiovascular, para ansiólise, para estados de aumento da vigilância, para o estados de aumento da libido, para a modulação da actividade motora e para a anestesia local.

Os medicamentos no âmbito da invenção, podem ser usados e também administrados como líquidos, semi-sólido ou sólidos na sua forma de dosagem, por exemplo na forma de soluções injectáveis, na de gotas, de sucos, de xaropes, de sprays, de suspensões, de comprimidos, de adesivos, de cápsulas, de pensos ou emplastros, de supositórios, de pomadas, de cremes, de loções, de géis, de emulsões, de aerossóis ou em forma de formato múltiplo, como por exemplo na forma de "peletes" ou grânulos, opcionalmente prensados na forma de comprimidos, na de cápsulas preenchidas ou na de suspensão num líquido.

Além de pelo menos um sal no âmbito da invenção, opcionalmente na forma de seus estéreo-isómeros puros, especialmente enantiómeros ou diastereo-isómeros, suas misturas racémicas ou na forma de misturas de estéreo-isómeros, especialmente enantiómeros ou diastereo-isómeros, numa qualquer proporção de mistura, o medicamento no âmbito da invenção contém tipicamente mais adjuvantes farmacêuticos fisiologicamente compatíveis, que podem ser de preferência seleccionados do grupo constituído por veículos, cargas de enchimentos, solventes, diluentes, materiais tensioactivos, 28

ΕΡ 1 907 350/PT corantes, conservantes, desintegrantes, lubrificantes, aromatizantes, e ligantes. A escolha dos excipientes e/ou aditivos compatíveis fisiologicamente bem como das suas quantidades a serem utilizadas dependem de se o medicamento é administrado por via oral, por via subcutânea, por via parentérica, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via intradérmica, por via intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou por via local, por exemplo, na aplicação para situações de infecções da pele, ou da mucosa e dos olhos. Para a administração oral são adequados de preferência as preparações na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, "peletes", gotas, sucos e xaropes, para as aplicações parentérica, tópica e de inalação, soluções, suspensões, preparações secas de fácil reconstituição bem como de sprays.

Preparações adequadas para aplicação percutânea são também preparações em depósito na forma dissolvida ou na forma de um penso ou emplastro, opcionalmente com a adição de meios auxiliares para a penetração na pele.

As preparações administráveis por via oral ou por via percutânea, podem no âmbito da invenção, em cada um dos casos libertar os respectivos sais de forma retardada. A fabricação do medicamento, no âmbito da invenção, segue os meios usuais, a partir dos bem conhecidos meios de produção, instalações e dispositivos, métodos e técnicas ao actual estado da técnica, como descrito por exemplo em "Remington Pharmaceutical Sciences", editado por AR Gennaro, 17a edição, Companhia Mack Publishing, Easton, Pa., 1985, especialmente na parte 8, capítulo 76 a 93. A descrição correspondente fica aqui incorporada como referência e faz parte da divulgação. A quantidade dos sais respectivos, no âmbito da invenção, a serem administrados a cada paciente podem variar, por exemplo dependerem do peso ou da idade do paciente, bem como do tipo da administração a ser feita, da indicação e do grau de gravidade da doença. Normalmente deverão ser administrados pelo menos uma composição desse tipo nas quantidades de 0,005 29

ΕΡ 1 907 350/PT a 5000 mg/kg, de preferência de 0,05 a 500 mg/kg em relação ao peso corporal do paciente.

Os exemplos seguintes esclarecem a invenção.

Para todas as medições DSC (salvo indicação em contrário) as velocidades de aquecimento são de 10°C/minuto, as temperaturas indicada são de pico máximo. A) Preparação de (+)-(IR,2R)-fumarato de 3-[2-(dimetilamino)-metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol

Exemplo AI: Preparação da Forma cristalina B, 0,0694 g de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il) ]-fenol são dissolvidos em 0,50 ml de acetato de etilo. Junto a isso, uma segunda solução de 0, 0356 g de ácido fumárico é preparada em 20 ml de acetato de etilo. A segunda solução, a uma temperatura de 4 0°C é adicionada gota a gota à primeira solução, procedendo-se à mistura com agitação, surgindo de imediato um resíduo precipitado de cor branca. A mistura deve ser arrefecida a 23°C com agitação, formando um resíduo pegajoso. O resíduo deve ser repetidamente aquecido a 40°C e, em seguida arrefecido a 5°C, até que permaneça um resíduo sólido branco. Em seguida, deve-se proceder à filtração do precipitado através de uma frita de vidro e à secagem do resíduo com sucção de fluxo de ar através de si pelo período de 2 minutos de. Obtêm-se com este processo 0,0810 g (78% do valor teórico) de (+)-(IR,2R)-fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol na forma de um sólido cristalino branco com ponto de fusão de cerca de 176°C e uma entalpia de fusão de cerca de 113 J/g, conforme determinado por varrimento diferencial de calorimetria (DSC) a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto. O sólido cristalino é a polimórfica Forma B, cujo padrão de difracção raio-X é mostrado na Figura 1. O espectro de Raman é mostrado na Figura 2.

Se se duplicar a quantidade de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol usado, será igualmente apenas formado fumarato na razão de 1:1.

Exemplo A2: Preparação da Forma cristalina B. 0,81 g (7,0 mmol) de ácido fumárico são dissolvidos em 400 ml de acetato de etilo e adicionado gota a gota a uma solução de 1,64 g (7 mmol) de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol em 10 ml de acetato de etilo. No 30

ΕΡ 1 907 350/PT momento de adição de cada gota, ocorre uma névoa ou formação de turbidez. Não há no entanto formação de qualquer precipitado sólido. Ela deve-se e consiste, em primeiro lugar pela formação de um óleo que cristaliza de forma lenta. Deve-se então proceder à raspagem do óleo da parede de vidro do recipiente onde se formou e a manutenção da suspensão oleosa resultante num evaporador rotativo a uma temperatura de 50 a 60°C, onde se procede à cristalização do produto. Através do arrefecimento em câmara frigorifica, procede-se ao depósito de um resíduo branco oleoso. Esta mistura deve de novo ser submetida a um evaporador rotativo a 50°C e mantida por três dias em ambiente frigorífico. A suspensão deve então ser aquecido de novo a 50°C num evaporador rotativo e, em seguida ser arrefecido à temperatura ambiente. O precipitado cristalino deve então ser filtrado, lavado com acetato de etilo e, em seguida ser seco em fluxo de ar. O rendimento da formação de cristais de forma de filiforme é 95,3% do valor teórico. A análise DSC mostra um sinal endotérmico (pico) a 175, 6°C. Após a secagem a vácuo (100 mbar) a 50°C, evidenciam-se as seguintes propriedades: picos DSC em 156,6 e 174,5°C, padrão de difracção de raios-X correspondente à Forma B.

Exemplo A3: Preparação da Forma cristalina B. Deve-se proceder à suspensão de 8,92 g de ácido fumárico em 120 ml de acetato de etilo, sendo a suspensão aquecida de 55° a 60°C. 17,96 g de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol deverão ser dissolvidos a 60°C em 108 ml de acetato de etilo e adicionado lentamente gota a gota à suspensão. No momento de adição da gota é forma-se de imediato uma substância sólida. A suspensão após a adição completa da solução deve ainda ser mantida com agitação e a 60°C por 4 horas a uma velocidade do agitador de 700 rpm. Em seguida, deve-se aquecer ainda durante uma hora a 70°C, deixando-se depois a suspensão, sob agitação a arrefecer à temperatura ambiente. O sólido cristalino obtido deve ser filtrado, lavado com acetato de etilo, de novo ser feito uma suspensão em acetato de etilo, filtrado e seco ao ar. O rendimento deve ser de 26,69 g (99,3% do valor teórico). O padrão de difracção de raios-X corresponde à Forma B. A análise DSC apresenta um sinal endotérmico (pico) a 175,1°C. 31 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ

Exemplo Α4: Preparação de fumarato de 3-[2-(dimetil-amino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol a) Elaboração 23,16 g de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol (grau de pureza, de acordo com a análise de HPLC de 75,9%) devem ser dissolvidos num balão de 1 litro em 588 ml de acetato de etilo sendo a solução aquecida a 55°C. Então, com agitação, deve ser adicionado de uma só vez 8,75 g de ácido fumárico. Os aglomerados formados a partir do ácido fumárico devem ser esmagados e reduzidos com uma espátula. Deve-se então proceder à agitação por quatro horas a 55°C e após o arrefecimento ainda por 2 horas a 20°C. A partir dai, deve então o precipitado cristalino ser filtrado através de um filtro de frita de vidro, lavado uma vez com 20 ml de acetato de etilo e por fim ser seco através de fluxo de ar em ambiente de vácuo. Pela análise térmica (DSC) encontra-se um amplo pico endotérmico a 153,8°C. A pureza (relativo ao fenol) de acordo com análise HPLC deve ser de 89,4%. 0 rendimento deve ser de 18,4 g (70,0% do valor teórico). b) Purificação por meio de lavagem com agitação.

Após ter-se o produto bruto produzido segundo o exemplo A4 a), deve este ser pesado num frasco de vidro, misturado com solventes e tratados a 40°C em 90 minutos com ultra-sons (100% de frequência de som) . Então, deve-se manter tudo por uma hora a 4°C sendo então o sólido formado colocado sob vácuo. O resíduo deve ser seco através de fluxo de ar, deve ser pesado para determinar o rendimento e a sua pureza deve ser determinada pela análise de HPLC. Os resultados são apresentados na tabela 1. São usadas as seguintes abreviaturas: EtAc é acetato de etilo, EtOH é etanol, PrOH é iso-propanol, AcNi é acetonitrilo, Tol é tolueno, Hex é n-hexano, DiEt é éter etílico, BuMe é éter t-butilmetílico, Ace é acetona, MeEt é metiletilcetona, THF é tetra-hidrofurano. 32 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ

Tabela 1

Quantidade de fumarato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 100,6 Et AC (2,0) — 95,9 90, 0 100,6 PrOH (2,0) — 66,2 94,9 100,7 Hex (2,0) — 87,6 89, 8 102,2 AcNi (2,0) — 96, 0 90,5 100,9 Tol (2,0) — 99,5 89,5 100,3 DiEt (2,0) — 73,9 89, 9 101,1 BuMe (2,0) — 92,4 89, 0 101,4 Ace (2,0) — 84,8 91, 6 101,3 MeEt (2,0) — 90,1 91,2 100,7 THF (2,0) — 73,7 94,2 101,4 Ace (1,98) EtOH (0,02) 76,2 92,8 101,0 Ace (1,96) EtOH (0,04) 77,3 92,8 102,7 Ace (1,94) EtOH (0,06) 72,2 94,1 101,7 Ace (1,92) EtOH (0,08) 75,1 93, 0 102,1 Ace (1,90) EtOH (0,10) 74,2 93, 4 c) Purificação por meio de lavagem com agitação

Após o produto bruto ser obtido através do processo A4 a) , deve ser pesado em frasco de vidro, ser misturado com solvente e mantido num "Thermomix" com processo de mistura por 6 horas a uma temperatura de 50°C. A solução obtida deve então ser mantida durante a noite a 23°C, filtrada, sendo depois o resíduo sólido lavado com 2,5 ml do solvente respectivo e, em seguida, seco ao ar. O rendimento e a pureza (HPLC) do resíduo deverão ser determinadas. Mais detalhes podem ser encontrados na Tabela 2.

Tabela 2

Quantidade de fumarato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 517,1 PrOH (10,0) — 59, 8 97,8 516,4 Ace(10,0) — 73,2 92,7 506, 9 THF(10,0) — 67,6 96, 6 518,3 Ace (9,70) EtOH (0,30) 69,1 96,4 d) Purificação por meio de lavagem com agitação

Após o produto bruto ser obtido através do processo A4 a) , deve ser pesado em frasco de vidro, ser misturado com solvente e mantido num "Thermomix" com processo de mistura por 6 horas a uma temperatura de 50°C. A solução obtida deve 33 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ então ser mantida durante a noite a 4°C, filtrada, sendo depois o resíduo sólido lavado com 2,5 ml do solvente respectivo e, em seguida, seco ao ar. 0 rendimento e a pureza (HPLC) do resíduo deverão ser determinadas. Mais detalhes podem ser encontrados na Tabela 3.

Tabela 3

Quantidade de fumarato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 516,5 PrOH (10,0) — 62,8 97,4 511,2 Ace(10,0) — 79,3 91, 9 506, 9 THF(10,0) — 67,9 96, 5 514,3 Ace (9,70) EtOH (0,30) 68,4 96, 3 e) Purificação por meio de lavagem com agitação O produto bruto assim obtido é pesado num frasco de vidro, misturado com um solvente e mantido num "Thermomix" a 50°C com agitação por 6 horas. Em seguida, os ensaios devem ser arrefecidos em intervalos de cerca de 17 minutos para cerca de 5°C a 20°C e mantidas por 3 dias a 4°C, sendo depois filtradas, o resíduo lavado com 2,5 ml do solvente respectivo e depois seco ao. 0 rendimento e pureza (HPLC) do resíduo podem ser determinadas. Mais detalhes podem ser encontrados na seguinte Tabela 4.

Tabela 4

Quantidade de fumarato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 517,1 PrOH (10,0) — 62,8 97,8 516, 4 Ace(10,0) — 79,3 91,6 506, 9 THF(10,0) — 67,5 96, 5 518,3 Ace (9,70) EtOH (0,30) 68,7 96, 4 f) Purificação por meio de recristalização 500 mg do produto bruto obtido através do processo A4 a), são colocados num frasco de vidro, e depois são misturados com 16 ml de uma solução de solventes compreendendo 8 0% em volume de Ace e 2 0% em volume de PrOH. A mistura deve ser aquecida com refluxo num evaporador rotativo, misturada com mais 30 ml da dita mistura de solventes e mantida no evaporador rotativo até que se forme uma solução clara. A solução deverá ser lentamente arrefecida durante a noite a 34

ΕΡ 1 907 350/PT 23°C, o precipitado cristalino filtrado e seco ao ar. Obtêm-se 308,8 mg (61,8%) de um produto cristalino com um grau de pureza de 97,3%. 260 mg desse produto cristalino deverão de novo ser adicionados a 20 ml de uma mistura de solventes de 8 0% em volume de Ace e 2 0% em volume de PrOH formando uma suspensão, sendo em seguida, aquecida por 3 horas sob refluxo. Por fim arrefece-se lentamente a 23°C. O precipitado cristalino é filtrado e seco ao ar. Obtêm-se 210,8 mg (42,2%) de um produto cristalino com uma pureza de 99,05%. g) Purificação por meio de recristalização 500 mg do produto bruto obtido pelo processo A4 a) são colocados num frasco de vidro, e depois são misturados com 30 ml de uma solução de solventes compreendendo 60% em volume de Ace e 40% em volume de PrOH. A mistura deve ser aquecida com refluxo até que se forme uma solução clara, depois com o aquecimento desligado, mantido durante a noite com arrefecimento à temperatura de 23°C. O precipitado cristalino é filtrado e seco ao ar. Obtêm-se 197,9 mg (39,6%) de um produto cristalino com um grau de pureza de 97,7%.

Exemplo A5: Preparação de fumarato de 3-[2-(dimetil-amino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol

Num frasco de vidro, são misturados os 3—[2— (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol (indicado na tabela 5 como base) e o ácido fumárico e, em seguida, acrescentados o solvente ou a mistura de solventes. Procede-se então à agitação de tudo por 6 horas num agitador térmico (Thermo-shaker) à temperatura de 55°C. Em seguida, é arrefecido numa hora a 30°C e deixa-se a repousar durante a noite à temperatura ambiente. O precipitado cristalino é filtrado e em seguida seco ao ar. O resíduo seco é então pesado para a determinação do rendimento e pureza determinada pela análise de HPLC. Os resultados são apresentados na seguinte Tabela 5. EtAc é a abreviatura para acetato de etilo. Verifica-se que a melhor pureza é obtida pela adição de um 1/2 equivalente de ácido fumárico (89,7 mg), apesar de resultar no entanto apenas em rendimentos inferiores. 35

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Tabela 5 Ácido fumárico (mg) Base (mg) Et Ac (ml) PrOH (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 134,7 360,4 5,57 0,62 56, 83 85,84 179,9 360,2 5,40 1,35 79,91 89,08 179,7 360,3 6, 75 — 57,54 81,35 89,8 360,2 5,63 — 42,04 79,76 89,7 360,4 5,63 — 48,83 81,05 135,4 360,1 5,57 0,62 44,43 92,33 89,6 360,0 4,50 1,12 38,47 92,35 89,9 360,1 4,50 1,13 39,36 92,92 179,4 360,3 6, 75 — 64,10 81,37 179,4 360,5 5,40 1,35 90,49 83,80 134,7 360,0 5,57 0,62 47,10 80,76 B) Preparação do amorfo ( + ) -(IR,2R) -fumarato de 3-[2- (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol

Exemplo BI: Liofilização 601,2 mg do fumarato produzido de acordo com Exemplo AI são dissolvidos em 8 ml de água, sendo depois tudo submetido a um arrefecimento súbito a -85°C. Então, a esta temperatura e uma pressão de 0,250 mbar procede-se à liofilização por um período de 21 horas. Obtêm-se de forma significativa um resíduo sólido, branco, que na presença de um ambiente com 22% de humidade relativa e a 25°C é ainda amorfo, mesmo depois de 2 meses. Por varrimento diferencial de calorimetria (DSC, com a velocidade de aquecimento de 10°C/minuto) verifica-se que apresenta uma temperatura de transição vítrea perto de 55°C. Um pico exotérmico em 118°C é atribuído a uma cristalização. 0 material cristalino formado funde a cerca de 175,5°C, o que indica a formação da polimórfica Forma A.

Exemplo B2: Liofilização 500,7 mg do fumarato preparado de acordo com Exemplo AI são dissolvidos em 8 ml de água e depois arrefecidos subitamente a -80°C. Então, a esta temperatura e a uma pressão de 0,570 mbar procede-se à liofilizadas por um período de 20 horas. Obtêm-se de forma significativa um resíduo sólido, branco, que é amorfo. 36

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C) Preparação da Forma cristalina A

As formas cristalinas são, salvo indicação em contrário, determinadas e confirmadas pela comparação dos espectros de Raman.

Exemplo Cl: equilíbrio de fases com suspensões em acetato de etilo A 101 mg de fumarato, preparados de acordo com Exemplo Al, são adicionados 25 ml acetato de etilo e sob agitação aquecida a 70°C. Em seguida, procede-se à agitação por 2 horas a esta temperatura. Em seguida, é arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, e seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Dessa forma obtêm-se 87 mg da Forma cristalina A na forma de um pó branco.

Exemplo C2: cristalização com acetato de etilo

80 mg de fumarato preparado de acordo com Exemplo Al, são dissolvidos a 65°C em 60 ml de acetato de etilo. A solução clara resultante é em seguida arrefecida à temperatura ambiente e mantidos por 2 horas a esta temperatura. Forma-se assim um precipitado branco. Deixa-se ainda a suspensão por 18 horas a 5°C em repouso. Em seguida, o precipitado é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Isso origina 55 mg da Forma cristalina A na forma de um pó branco. O sólido cristalino tem um ponto de fusão de 175,5°C e uma entalpia de fusão de 111 J/g, determinada por meio de varrimento diferencial de calorimetria (DSC) a uma velocidade de aquecimento de 10°C/minuto. 0 sólido cristalino é a polimórfica Forma A cujo padrão de difracção raios-X é mostrado na Figura 3. O espectro de Raman é mostrado na Figura 4.

Exemplo C3: cristalização com acetato de etilo 400 mg do fumarato preparado de acordo com o Exemplo Al, são dissolvidos em 450 ml de acetato de etilo durante 2 horas a 65°C. A solução clara resultante é em seguida arrefecida à temperatura ambiente e mantida por 2,5 horas a esta temperatura, não se formando qualquer precipitado. A solução é deixada em 37 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ repouso ainda por mais 4 dias a 5°C. Então em seguida, o precipitado branco formado é filtrado e o resíduo é seco à temperatura ambiente com recurso a um fluxo de ar. Obtêm-se assim 301 mg da Forma cristalina A na forma de um pó branco.

Exemplo C4: cristalização com tetra-hidrofurano (THF) 50 mg do fumarato preparado de acordo com o Exemplo Al, são dissolvido durante 45 minutos a 60°C em 4 ml de THF. Procede-se então ao arrefecimento com recurso a gelo seco, sem formação de qualquer precipitação. Permite-se ainda manter tudo em situação de repouso durante 18 dias a -18°C. Em seguida, o precipitado branco formado é filtrado e o resíduo é seco à temperatura ambiente num fluxo de ar. Obtêm-se assim 12 mg da Forma cristalina A, na forma de um pó branco.

Exemplo C5: cristalização com isopropanol e por meio de evaporação 2 9 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2, são dissolvidos em 6 ml de isopropanol à temperatura ambiente e filtrado com um filtro de 0,22 microns. A solução é então, agitada em recipiente aberto durante dois dias à temperatura de 50°C. Em seguida, é arrefecido à temperatura ambiente e o restante solvente é evaporado em fluxo de azoto. O resíduo sólido é a Forma cristalina A.

D) Preparação da Forma cristalina B

Exemplo Dl 80,1 mg de fumarato amorfo preparado de acordo com o Exemplo Bl, são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de acetona, sendo agitada por 24 horas à temperatura de 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco em fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se 50 mg de Forma cristalina B na forma de um pó branco. O ponto de fusão, a entalpia de fusão, padrão de difracção de raios-X e espectros de Raman correspondem aos valores, figura e espectro apresentados no Exemplo Al. 38

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Exemplo D2 80 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de dioxano que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se então 35 mg de Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D3 80 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de acetato de etilo que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 50 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D4 80 mg de fumarato amorfo preparado de acordo com o Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 2,5 ml de isopropanol que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 36 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D5 80 mg de fumarato amorfo preparado de acordo com o Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de tetra-hidrofurano, que é e agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 44 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D6 80 mg de fumarato amorfo preparado de acordo com Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de éter t-butilmetílico que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à 39

ΕΡ 1 907 350/PT temperatura ambiente. Obtêm-se assim 58 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D7 40 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo BI são usados na produção de uma suspensão com 0,02 ml de água que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 18 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D8 25 mg de fumarato produzido de acordo com Exemplo AI e 25 mg de fumarato preparado de acordo com Exemplo C3 são usados na produção de uma suspensão com 1 ml de isopropanol que é agitada por 24 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 31 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D9 24 mg de fumarato produzido de acordo com Exemplo D2 e 20 mg de fumarato preparado de acordo com Exemplo AI são usados na produção de uma suspensão com 5 ml de isopropanol que é agitada por 19 horas a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 3,3 mg de Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo D10 20 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2 é usado na produção de uma suspensão com 2 ml de acetato de etilo que é agitada por um mês a 23°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 12 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco. 40

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Exemplo Dll 2 0 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2 são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de acetato de etilo que é agitada por um mês a 40°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 11 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo Dl2 20 mg de fumarato amorfo produzidos de acordo com o Exemplo B2 são usados na produção de uma suspensão com 2 ml de tolueno que é agitada por um mês a 40°C. Em seguida tudo é filtrado e o resíduo é seco num fluxo de ar à temperatura ambiente. Obtêm-se assim 6 mg da Forma cristalina B na forma de um pó branco.

Exemplo Dl3: recristalização com isopropanol 2,0 g de amostra sal de fumarato produzido de acordo o Exemplo A4a é usado na produção de uma suspensão com 30 ml de isopropanol num recipiente com agitação sendo tudo aquecido à temperatura de 80°C, durante 10 minutos com a uma velocidade do agitador de 600 rpm (rotações por minuto) , na formação de um solução clara. Procede-se então ao aumento da velocidade de rotação para 800 rpm, e agita-se a esta temperatura por mais 10 minutos, sendo ainda, no final desse tempo e por um curto período de tempo aumentada a agitação para a velocidade 1000 rpm. Então, durante o período de 155 minutos a temperatura deverá ser reduzida, com uma determinada velocidade de arrefecimento, a 10°C. O sólido branco resultante é filtrado e é seco ao ar (1,315 g, 65,8%) . De acordo com o difractograma de raios-X de pó são medidos somente linhas da Forma cristalina B. A análise térmica (DSC) mostra picos endotérmicos a 152,4°C e 174,0°C. Segundo a análise termogravimétrica, não é observada qualquer perda de peso significativa, não existe nenhuma forma solvatada. A pureza determinada por HPLC, 97,9%. 41 ΕΡ 1 907 350/ΡΤ

Exemplo Dl3: recristalização com isopropanol

Num recipiente com agitação, 2,0 g de uma amostra de sal fumarato produzido de acordo com Exemplo A4a é usado na produção de uma suspensão com 30 ml de isopropanol e durante 10 minutos aquecido a 80°C a uma velocidade do agitador de 600 rpm (rotações por minuto), na formação de uma solução clara. Eleva-se a velocidade de rotação para 800 rpm, agitando-se a esta temperatura por 10 minutos, sendo que no final desse tempo se procede ainda ao aumento da velocidade de rotação para 1000 rpm por um curto período de tempo. Então, no período de 140 minutos, a temperatura é arrefecida a 10°C com uma velocidade de arrefecimento linear de 0,2 K/min. 0 sólido branco resultante é filtrado e é seco ao ar (1,318 g, 65,9%). De acordo com o difractograma de raios-X de pó só são medidas as linhas da Forma cristalina B. A análise térmica (DSC) mostra picos endotérmicos em 151,9°C e 174,2°C. Segundo a análise termogravimétrica não se observam significativas perdas de peso, não existindo nenhuma forma solvatada. A pureza determinada por HPLC, é de 98,0%. E) Estudos de estabilidade

Exemplo El: Armazenamento da forma amorfa em ambientes de elevada e baixa humidade a) 30 mg do fumarato amorfo produzido de acordo com Exemplo BI são armazenados à temperatura ambiente e 75% de humidade relativa durante 5 dias. Por fim, o produto amorfo é completamente convertido na Forma cristalina B. b) 30 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2 podem ser armazenados à temperatura ambiente e 90% de humidade relativa, durante 3 dias. Por fim o produto amorfo é completamente convertido na Forma cristalina B. c) 30 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2 podem ser armazenados à temperatura ambiente e 53% de humidade relativa por 2 meses. Por fim o produto amorfo é completamente convertido na Forma cristalina B. d) 30 mg de fumarato amorfo produzido de acordo com o Exemplo B2 podem ser armazenados à temperatura ambiente e 22% de 42

ΕΡ 1 907 350/PT humidade relativa por 2 meses. Depois disso ainda temos produto na forma amorfa.

Exemplo E2: Armazenamento da Forma cristalina A em ambientes de elevada humidade 0 fumarato produzido de acordo com Exemplo C3 é armazenado à temperatura ambiente e 75% de humidade relativa e após 3 dias, 1, 2,3, 4 e 8 semanas, amostras são submetidas a análise por espectroscopia de Raman. A Forma cristalina A transforma-se logo após 3 dias na Forma cristalina B, e mesmo após oito semanas apresenta-se como Forma cristalina B.

Exemplo E3: armazenamento da Forma cristalina B em ambientes de elevada humidade A Forma cristalina B produzida de acordo com o Exemplo AI é armazenada à temperatura ambiente e 75% de humidade relativa e após 3 dias, 1, 2, 3, 4 e 8 semanas, amostras são submetidas a análise por espectroscopia de Raman. As amostras mesmo depois de 8 semanas estão praticamente inalteradas.

Exemplo E4: Estabilidade em condições de moagem a) A Forma cristalina A na trituração. 0 fumarato produzido de acordo com Exemplo C3 é triturado com um pilão num almofariz por 5 minutos. Depois disso observa-se uma mistura das cristalinas Formas A e B. b) A Forma cristalina B na moagem. A Forma cristalina B de acordo com o Exemplo AI é triturada com um pilão por 5 minutos num almofariz. Após esse processo mantém inalterada a Forma cristalina B. c) A Forma cristalina A durante a moagem. 0 fumarato produzido de acordo com Exemplo AI é colocado num moinho de bolas de ágata (moinho misturador Retsch MM200 com bolas de ágata de 5 mm) e moído a 20 Hz e pelo espaço de tempo de 180 minutos. No final do processo encontramos uma mistura das cristalinas Formas A e B. 43

ΕΡ 1 907 350/PT c) A Forma cristalina B durante a moagem

Com a Forma cristalina B de acordo com o Exemplo AI processa-se de acordo com o Exemplo E4c. Após 180 minutos, existe uma mistura das cristalinas Formas A e B.

Exemplo E5: Estabilidade sob pressão a) A Forma cristalina A durante a prensagem para produção de comprimidos O fumarato produzido de acordo com o Exemplo C3 é colocado numa prensa de comprimidos e prensado sob vácuo a uma pressão de 100 MPa durante 60 minutos. Depois disso encontramos uma mistura das cristalinas Formas A e B. b) A Forma cristalina B durante a prensagem de comprimidos

Com a Forma cristalina B produzida de acordo com o Exemplo Al, processa-se de acordo com o Exemplo E5a). Após 60 minutos encontramos uma mistura das cristalinas Formas A e B.

Exemplo E6: A absorção de água A absorção de água é mediada por meio de absorção dinâmica de vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o instrumento DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd. A amostra é colocada num cadinho de platina no topo de uma microbalança. Em seguida, a amostra é calibrada num ambiente com a humidade relativa de 50% e depois submetido a um programa pré-definido de medição. A temperatura é de 25°C. Determina-se então a alteração de peso da amostra. a) Forma amorfa. A Forma amorfa apresenta uma pronunciada absorção de água, de cerca de 6,5% em peso em condições de até cerca de 77% de humidade relativa. Para valores superiores de humidade, o peso cai de novo, devido ao processo de cristalização. No final da prova, temos a Forma cristalina A. 44

ΕΡ 1 907 350/PT b) A Forma cristalina A. A Forma cristalina A apresenta uma absorção de água de apenas cerca de 0,2 % em peso. No final do ciclo de medições temos presente essencialmente a Forma cristalina B. c) A Forma cristalina B. A Forma cristalina B apresenta uma absorção de água de apenas cerca de 0,2 % em peso. No final do ciclo de medições mantém-se inalterada a Forma cristalina B.

Exemplo E7: A estabilidade a temperaturas elevadas

As formas cristalinas são mantidas em vasos abertos e fechados e após um período de tempo pré-determinado as possíveis mudanças cromatográficas (HPLC) são medidas como seus parâmetros de estabilidade. A Forma cristalina A mostra ser muito estável quer em termos de estabilidade química quer na da manutenção da forma cristalina. A Forma cristalina B apresenta-se como muito estável em relação à estabilidade química. Os resultados são apresentados na seguinte Tabela 6.

Tabela 6

Polimorfo Condições Tempo HPLC FT Raman11 B 4 0 ° C/ 75% hr 1 semana 100,0% B B 60°C/ 75% hr 4 semanas 99,1% B B 60°C (fechado) 1 semana 99,0% B B 60°C (fechado) 4 semanas 100,6% B B -18°C (referencia) 4 semanas 100% B Polimorfo Condições Tempo HPLC FT Raman11 A 4 0 ° C/ 75% hr 1 semana 99,5% B A 60°C/ 75% hr 4 semanas 99,3% B A 60°C (fechado) 1 semana 99,9% A e B A 60°C (fechado) 4 semanas 99,6% A e B A -18°C (referencia) 4 semanas 100% A e B 'Determinação da Forma cristalina

Exemplo E8: absorção de água de fumarato e cloridrato (comparação) A absorção de água é medida por meio de absorção dinâmica de vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o instrumento DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd. 45

ΕΡ 1 907 350/PT A amostra é colocada num cadinho de platina no topo de uma microbalança. Em seguida, a amostra é calibrada num ambiente com a humidade relativa de 50% e depois submetido a um programa pré-definido de medição. A temperatura é de 25°C. Determina-se então a alteração de peso da amostra após aumentos graduais da humidade relativa de cada vez em 10% até chegar aos 90%. a) (+)-(IR,2R)-fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol (Forma B)

Observa-se uma absorção de água extremamente baixa de 0,13%. A humidade absorvida é de completamente retirada quando submetida a condições de cerca de 10% de humidade relativa. b) (+)-(IR,2R)-cloridrato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol (Forma D) A um aumento da humidade relativa até cerca de 75% poderá observar-se uma absorção de água de cerca de 2% em peso. Um ulterior aumento até 90% de humidade relativa poderá levar a um valor global de absorção de água de cerca de 5% em peso. Com a dessorpção através de reduções graduais da humidade relativa de 10% de cada vez, consegue-se retirar mais agua do que a antes absorvida, em concreto e em total cerca 8,5%. Pressupõe-se pois devido a isso a existência de um hidrato.

Exemplo E9: armazenamento do fumarato e cloridrato em condições de humidade e secagem (comparação) O fumarato e o cloridrato de acordo com o exemplo E8 são de inicio armazenadas a 25°C e a 75% e 95% de humidade relativa, por um período de 7 dias e após esse período, são colocados numa estufa a 50°C em condições de vácuo por outros 7 dias. Antes do início do armazenamento, são feitos padrões de difracção de raios X (XRD) , determinados os DSC para a determinação de pontos de transição (Tp), o peso seco (Tg) e é determinado o teor de água pelo método Karl-Fischer (WG) e os mesmos valores ainda após o período de armazenamento em ambiente de humidade e de secagem. Os padrões de difracção de raios X não mostram nenhuma mudança nas cristalinas Formas A e D após armazenamento em ambiente de humidade e de secagem. Os valores iniciais para o cloridrato são Tp= 116,27°C, TG= 46

ΕΡ 1 907 350/PT 6,35% e WG= 8,00%. Os valores iniciais para o fumarato são Tp= 93,11°C e 175,14°C, TG= 0 e W= 0,2%. Os resultados são apresentados nas Tabelas 7 (75% de humidade relativa) e 8 (95% de humidade relativa).

Tabela 7 (75%)

Sal h3 o O TG (%) WG (%) -3 o O TG (%) WG (%) Fumarato 91,97/175,14 — 0,50 92,67/174,83 — 0, 30 Cloridrato 116,22 5,92 8,50 113,83 6,12 6, 00

Tabela 8 (95%)

Sal h3 Ό o O TG (%) WG (%) Tp (°C) TG (%) WG (%) Fumarato 92,63/175,20 — 0,50 92,67/174,89 — 0,30 Cloridrato 116,52 7,84 8,50 114,47 6, 74 6, 60

Instrumentos, métodos:

Calorimetria de varrimento diferencial (DSC):

Indicação do dispositivo Perkin Elmer DSC 7 ou Perkin Elmer Pyris 1. Medições de variáveis (velocidade de aquecimento) em cadinho de ouro ou de alumínio.

Padrões de difracção de raios-X de Pó (PXRD): A PXRD é realizada com um difractómetro de raios-X para pó da marca Philips 1710, onde são usadas radiações Cuka. Os espaçamentos d, são calculados a partir dos valores 2Θ, onde o comprimento de onda de 1,54060 Â é definido como uma base. É aceite geralmente que os valores 2Θ têm uma taxa de erro de ±0,1-0,2o. O erro experimental nos valores de espaçamento d é, portanto dependente da localização da linha (do pico).

Espectroscopia de Raman:

Espectros FT-Raman (FT: transformação Fourier) são registados com uma Bruker RFS 100 sistema FT-Raman que é colocada em função com um Nd:YAG Laser (comprimento de onda 1064 nm) e um detector de germânio arrefecido com azoto líquido. Para cada ensaio, são acumulados 64 varrimentos com uma resolução de 2 cnf1. Geralmente, usa-se um laser de potência de 100 mW. 47

ΕΡ 1 907 350/PT

Descrição das Figuras A Figura 1 mostra o padrão de difracção de raios-X da polimórfica Forma B. A Figura 2 mostra o espectro de Raman da polimórfica Forma B. A Figura 3 mostra o padrão de difracção de raios-X da polimórfica Forma A. A Figura 4 mostra o espectro de Raman da polimórfica Forma A. Lisboa, 2012-03-19

Claims (14)

1. ΕΡ 1 907 350/PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Sais de ácido fumárico e 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I

   h, ..,c<ok$h TJ|0)CK ..C· CD.
2. 2. Sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o composto de fórmula I se apresentar como um diastereo-isómero ou mistura de diastereo-isómeros enantioméricos com configuração trans do anel fenilo e do grupo dimetilaminometilo (configurações IR,2R ou 1S,2S).
3. 3. Sais de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por o composto de fórmula I ser um enantiómero com a configuração absoluta (IR,2R).
4. 4. Sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, se apresentar na Forma cristalina B, que apresenta um padrão de difracção de raios X caracteristico na zona de 2o até 35° 2Θ apresentando linhas caracteristicas e pronunciadas, expressas em valores d(Ã): 9, 3 (vs) , 7,0 (m) , 6,7(s), 5,37(s), 5,21(s), 4, 64 (s) , 4,52(s), 4,28 (vs) , 4,23 (s) , 4,19 (s) , 3, 94 (m) 3,78(m), 3,52(m), 3,49(m), 3,33 (s), 3,30(m), 3,06(s), 2,83(m) .
5. 5. Sais de acordo com a reivindicação 4, caracterizados por o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol estar na configuração (1R,2R).
6. 6. Sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da formula I, de acordo com a reivindicação 1 se apresentar como Forma cristalina A, que apresenta um padrão ΕΡ 1 907 350/PT 2/3 de difracção de raios-X característico na gama de 2o até 35° 2Θ com linhas características e pronunciadas, expressas em valores d(Â): 9,3(vs), 7,0(m), 6,7(s), 5,36(vs), 5,20(m), 4,64(vs), 4,53(s), 4,26(vs), 4,18(s), 3,95(m), 3,78(m), 3,57(m), 3,50(s), 3,46(m), 3,33 (s), 3,05(m), 2,83(m) .
7. 7. Sais de acordo com a reivindicação 6, caracterizados por o fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-1-il)]-fenol estar na configuração (1R,2R).
8. 8. Processo para a produção de fumarato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, abrangendo a associação de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol e ácido fumárico.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8 para a preparação do fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il )] -fenol da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, compreendendo as etapas de a) produção de uma solução ou suspensão de 3-[2-(dimetilamino) metil- (ciclo-hex-l-il) ] -fenol num solvente, ou apresentar o 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol em substância, b) mistura da solução, suspensão ou substância com ácido fumárico, uma suspensão ou uma solução de ácido fumárico num solvente, e se for o caso proceder ao arrefecimento e manutenção a baixa temperatura, c) isolamento do composto de fórmula I, onde a ordem das etapas a) e b) também possam ser trocados.
10. 10. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efectiva de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] -fenol da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmacêutico ou meio de diluição farmacêutica. ΕΡ 1 907 350/PT 3/3
11. 11. Composição de acordo com a reivindicação 10, onde o composto de fórmula I está presente como uma Forma cristalina A, uma Forma cristalina B ou uma mistura das Formas A e B.
12. 12. Composição de acordo com reivindicação 11, onde o composto de fórmula I está presente como Forma cristalina B.
13. 13. Uso de fumarato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]-fenol da fórmula I, para a preparação de uma composição farmacêutica.
14. 14. Uso de acordo com reivindicação 13 para a produção de composição farmacêutica para o tratamento de estados de dor. Lisboa, 2012-03-19