PT1881956E - Maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-1-il)]fenol e suas formas cristalinas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol e suas formas cristalinas" 0 presente invento refere-se a sais de ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de acordo com a fórmula I, a formas cristalinas estáveis do sal, assim como a processos para a sua produção, a uma composição farmacêutica e à utilização do sal como substância activa farmacêutica numa composição.

Em EP-A1-0753506 são descritos 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenóis com efeito analgésico. No texto é mencionado que também podem ser produzidos sais a partir das bases livres, não se mencionando no entanto o ácido maleico, como anião possível. Nos exemplos são exclusivamente disponibilizados cloridratos, portanto um sal com anião monovalente. A EP-A1-0753506 não contém nenhuma informação em que estequiometria podem existir 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenóis com aniões bivalentes, por exemplo sob a forma de semi-sais ou de sais 1:1. Do estudo mais pormenorizado do cloridrato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol chegou-se à conclusão que esta substância sólida cristalina se distingue por um acentuado polimorfismo, formando várias formas cristalinas, também formas meta-estáveis. Além disso, este cloridrato tem uma forte tendência para formar hidratos e solvatos, o que é um considerável inconveniente para a produção planeada de uma forma cristalina específica. Além disso, o cloridrato de 3-[2-(dimetilamino)-metil(ciclo-hex-l-il)] fenol cristalino revelou-se como sendo acentuadamente higroscópico. Este perfil de propriedades do cloridrato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol evidencia que é muito difícil disponibilizar com esta substância activa composições farmacêuticas tendo propriedades reproduzíveis que também se mantenham ao longo do período de armazenamento. Para a obtenção destes objectivos seriam, pelo menos, necessárias medidas de protecção complicadas.

Verificou-se agora inesperadamente que o 3-[2-(dimetilamino ) metil (ciclo-hex-l-il )] fenol forma com ácido maleico um 2 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ maleato tendo a forma de uma substância sólida cristalina, de preferência numa composição com a razão 1:1 entre o anião de ácido maleico e o 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]-fenol. Inesperadamente verificou-se, além disso, que o maleato não é higroscópico, que é estável ao ar e não forma hidratos ou solvatos. Inesperadamente verificou-se também que 0 maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol só consegue formar poucas - a saber, duas - formas cristalinas estáveis a uma temperatura mais baixa ou mais alta, respectivamente, e que as formas meta-estáveis que se possam encontrar se transformam na forma A estável à temperatura ambiente. A forma B estável a uma temperatura mais elevada pode também ser transformada na forma A, podendo ambas as formas aparecer em mistura a uma temperatura mais baixa. A forma cristalina A distingue-se também por uma elevada resistência química a temperaturas inferiores a 100°C. Além disso, o maleato de 3-[2-(dimetilamino ) metil ( ciclo-hex-l-il )] fenol apresenta também valiosas propriedades biológicas, como por exemplo uma boa solubilidade especialmente em solventes polares e próticos, incluindo água, e uma boa biodisponibilidade. Devido ao seu perfil de propriedades, o maleato de 3—[2— (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol é excelentemente adequado para a formulação de composições farmacêuticas.

Um primeiro objecto do invento são sais do ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula 1

Os compostos de acordo com o invento, como os compostos de fórmula I, contêm nas posições 1 e 2 do anel de ciclo-hexano em cada um dos casos um átomo de C quiral. Os compostos de acordo com o invento, como os compostos de 3 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ fórmula I, compreendem todos os isómeros estereoquímicos e misturas dos isómeros estereoquímicos. Preferem-se os diastereoisómeros ou misturas de diastereoisómeros enantioméricos com a confiquração trans do anel de fenilo e do grupo dimetilaminometilo (configuração 1R,2R e 1S,2S, respectivamente), sendo particularmente preferido o enantiómero com a configuração absoluta (1R,2R). A estrutura do (IR, 2R)-enantiómero de 3-[2-(dimetil-amino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol é representada em seguida:

Em analogia aos processos descritos em EP-A1-0753506 de um modo geral para a produção de sais, os compostos de fórmula I podem ser obtidos a partir da base livre e reacção com ácido maleico ou anidrido maleico na presença de água. A base livre, o 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol, pode ser isolado, por exemplo, do cloridrato descrito nos exemplos 9 e 10 de EP-A1-0753506. Para este fim, o cloridrato é dissolvido num solvente orgânico, é adicionada uma base inorgânica aquosa, por exemplo uma base de metal alcalino ou também hidrogenocarbonatos de metal alcalino (como por exemplo LiOH, NaOH, KOH, NaHCCt e KHCO3) , e a fase orgânica é separada. A fase orgânica pode ser seca e a base ser isolada de maneira habitual ou pode ser utilizada directamente para a formação do sal, eventualmente depois de ter sido concentrada através de evaporação do solvente.

Inesperadamente verificou-se que a formação do sal fornece uma só forma cristalina no caso da temperatura ser controlada e não se serem aplicadas temperaturas superiores a 100°C.

Um outro objecto do invento é um processo para a produção de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-1- 4 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ il)]fenol de fórmula I, compreendendo a ligação de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenol e ácido maleico onde, de preferência, pelo menos um dos componentes está presente sob a forma dissolvida ou suspensa.

Um outro objecto do invento é um processo para a produção de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il) ]fenol de fórmula I, compreendendo as operações de a) dissolução ou suspensão do 3—[2— (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol num solvente, b) mistura da solução ou suspensão com ácido maleico ou uma solução de ácido maleico, e c) isolamento do composto de fórmula I, onde, de preferência, em nenhuma etapa do processo a temperatura ultrapassa 100°C e as operações a) e b) podem também ser trocadas.

De preferência, a temperatura não é superior a 80°C, preferindo-se mais que não seja superior a 70°C e, de particular preferência não superior a 60°C. Durante a dissolução de acordo com a operação processual a) , a temperatura é geralmente superior à temperatura que existe durante o misturar de acordo com a operação processual b). A base livre e o ácido maleico podem ser aplicados na proporção molar de 1:1, sendo também possível aplicar o ácido maleico em excesso, por exemplo numa proporção molar até 1,3, de preferência até 1,1. Ao se aplicar um excesso da base livre, não se formam semi-maleatos, mesmo no caso de se ajustar uma proporção molar de 2:1 entre a base e o ácido maleico. A quantidade de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] -fenol na solução pode, por exemplo, ser de 5 a 70% em peso, de preferência 10 a 60% em peso, sendo mais preferido 10 a 50% em peso, e de particular preferência 15 a 40% em peso, em relação à solução. A solução de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol pode ser aquecida e, eventualmente, ser arrefecida a seguir à temperatura desejada para o misturar com o ácido maleico. 5 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Nos processos aqui descritos para a produção do maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol, o ácido maleico pode também ser aplicado em cada um dos casos sob a forma do seu anidrido.

Solventes inertes (compatíveis) para o 3-[2-(dimetilamino) metil (ciclo-hex-l-il) ] fenol e o ácido maleico ou anidrido de ácido maleico são, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos, ciclo-alifáticos e aromáticos (hexano, heptano, éter de petróleo, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno), hidrocarbonetos alifáticos halogenados (cloreto de metileno, clorofórmio, di- e tetracloroetano), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éteres (éter dietílico, éter dibutílico, éter t-butilmetílico, éter etilenoglicoldimetílico, éter etilenoglicoldietílico, éter dietilenoglicoldimetílico, tetra-hidrofurano, dioxano), cetonas (acetona, 2-butanona, metilisobutilcetona) , ésteres carboxílicos e lactonas (acetato de etilo ou de metilo, valerolactona) , lactamas IV-substituídas (IV-metilpirrolidona) , amidas de ácidos carboxílicos (dimetilacetamida, dimetil-formamida), ureias acíclicas (dimetilimidazolina) e sulfóxidos e sulfonas (sulfóxido de dimetilo, dimetilsulfona, sulfóxido de tetrametileno, tetrametilenossulfona) e álcoois (metanol, etanol, 1- ou 2-propanol, n-, i- e t-butanol, 1-pentanol, 1-hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, éter etilenoglicol-monometílico, éter etilenoglicolmonoetílico, éter dietileno-glicolmonometílico ou -monoetílico) e água. Os solventes podem ser utilizados individualmente ou numa mistura de, pelo menos, dois solventes. É conveniente usar solventes fisiologicamente inócuos, familiares ao perito. A mistura na etapa processual b) pode ser realizada através de adição lenta ou rápida de uma solução à outra solução. Uma ou ambas as soluções podem ser aquecidas. No entanto, o misturar pode também ser realizado de maneira a uma ou ambas as soluções terem a temperatura ambiente ou serem arrefecidas, por exemplo até -20°C, sendo mais preferido até -10 a +10°C, de particular preferência até -5 a +5°C. Após a mistura, a mistura pode ser aquecida e outra vez arrefecida e pode-se continuar a agitar durante um determinado espaço de tempo. A formação de cristais pode também ser estimulada por inoculação. 6 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Geralmente já se forma durante a mistura um precipitado branco que é cristalino e fácil de filtrar. 0 isolamento pode ser realizado através de decantação, filtração ou centrifugação. 0 resíduo cristalino pode ainda ser seco, por exemplo através de aquecimento, secagem sob vácuo ou aquecimento sob vácuo, ou por meio de uma corrente de um gás inerte eventualmente aquecido (ar, azoto, gases nobres). Os compostos de fórmula I são obtidos com elevados rendimentos e uma elevada pureza. Geralmente não são necessárias nenhumas ou apenas poucas operações de purificação adicionais, como por exemplo recristalizações, e o produto pode ser utilizado directamente para a produção de composições farmacêuticas.

Um outro objecto do presente invento é um sal do ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I, obtenível de acordo com um dos processos descritos anteriormente.

Os compostos de fórmula I e o processo de produção de acordo com o invento oferecem vantagens consideráveis e, em parte, inesperadas em comparação com os cloridratos correspondentes. Uma vez que não foi possível a caracterização de hidratos e solvatos, a escolha possível de solventes utilizáveis é ampla e não é crítica. E estabilidade ao ar e em relação à humidade permite um manuseamento aberto sem medidas de precaução especiais. A formação espontânea do sal e a formação de precipitações cristalinas, assim como a sua fácil filtrabilidade, permitem processos à escala industrial.

No processo de formação do sal de acordo com o invento, como sólido cristalino, os compostos de fórmula I são preponderantemente obtidos sob uma forma polimórfica, no texto que se segue designada por "forma A". Formas amorfas dos compostos de fórmula I podem ser obtidas facilmente, por exemplo por meio de liofilização ou por arrefecimento rápido de soluções. Os compostos amorfos de fórmula I não são muito estáveis e, na presença de humidade, tendem a cristalizar-se. São, por isso, particularmente adequados para servirem de material de partida para a produção planeada de formas cristalinas. 7 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Verificou-se que os compostos de fórmula I, como sólidos cristalinos, criam formas polimórficas que podem ser produzidas de maneira planeada a partir do maleato de 3—[2— (dimetilamino)-metil(ciclo-hex-l-il)]fenol e que, devido à sua estabilidade, são particularmente adequadas como substância activa para a formulação de composições farmacêuticas. Sabe-se [veja-se por exemplo Z. Jane Li et al. em J. Pharm. Sci.r Vol. 88(3), páginas 337 a 346 (1999)], que enantiómeros fornecem difractogramas de raios X e espectros de Raman idênticos, formando, por isso, formas polimórficas iguais. No âmbito do invento estão, desta maneira, compreendidas formas polimórficas de todos os enantiómeros.

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um difractograma de raios X caracteristico no intervalo de 2o a 35° 2Θ com acentuadas linhas caracteristicas, expressas em valores d (Â): 9,4 (vs), 6,8 (m) , 5,56 (s) , 5,30 (s) , 5,22 (s) , 4,71(s), 4,66 (s) , 4,24 (m) , 4,12 (m) , 4,03 (m) , 3,98 (s) 3,76 (m) , 3,27 (m) ; no texto que se segue designada por forma A.

As abreviaturas dadas acima e no texto seguinte, entre parênteses, significam: (vs) = intensidade muito forte, (s) = intensidade forte, (m) = intensidade média, (w) = intensidade fraca, e (vw) = intensidade muito fraca.

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um difractograma de raios X caracteristico, com os acentuados reflexos seguintes: 2-Teta Intensidade rei. 9,38 100 9,94 5 10,35 8 12,76 6 13,07 20 13,49 7 15, 94 43 16,72 52 16,98 40 8 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 2-Teta Intensidade rei. 17,54 15 18,86 61 19,04 48 19,28 8 20,01 5 20,57 6 20,96 24 21,57 23 22,03 20 22,33 30 23,69 15 24,84 8 25, 01 9 25, 71 11 26,35 7 26, 75 13 27,24 16 27,66 9 27,95 6 28,40 5 28,68 9 29,87 6 30,76 8 31,37 4 31,67 4 31,99 6 32,53 4 32,80 5 33,55 7 35,20 5 36,93 5 37,58 5 44,54 6 45, 70 4 indicadas ensidades intensivo

Na tabela que acaba de ser apresentada estão as posições dos picos (em 2-teta), assim como as in relativas dos picos. Neste contexto, o pico mais está normalizado como intensidade relativa 100. 9 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Objecto deste pedido de patente é, além disso, uma forma cristalina A do maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I (Polimorfo A), caracterizada por um dif ractograma de pó que compreende um ou vários dos reflexos seguintes: 9,38 (100), 9,94 (5) e 10,35 (8) (em cada um dos casos ±0,5 em 2-teta, intensidade relativa entre parênteses) . De preferência, o difractograma de pó pode apresentar além disso, um ou vários dos reflexos seguintes: 12,76 (6), 15,94 (43), 17,54 (15), 19,28 (8), 28,68 (9) e 31,99 (6) (em cada um dos casos ±0,2 em 2-teta, intensidade relativa entre parênteses).

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um espectro de Raman caracteristico com linhas características, indicadas sob a forma de números de onda (cirT1) :

Posição (cm *) Intensidade 3060 m 3040 m 3021 m 2986 m 2966 s 2933 s 2920 s 2895 m 2879 m 2856 s 2812 w 1690 m 1616 m 1601 m 1569 vw 1467 m 1443 m 1412 w 1389 m 1361 w 1351 m 1332 w 1322 w 10 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Posição (cm χ) Intensidade 1306 w 1295 w 1289 w 1273 m 1247 m 1227 w 1211 m 1177 w 1167 w 1122 vw 1106 w 1081 w 1076 w 1055 m 1047 m 1025 w 999 vs 971 vw 957 m 929 w 901 w 855 m 843 m 817 w 796 w 754 m 707 vw 6 76 vw 635 m 614 w 572 vw 536 m 514 vw 486 vw 468 vw 454 w 425 vw 400 w 359 w 345 w 11

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Posição (cm *) Intensidade 328 m 292 m 272 m 247 s 188 w 118 vs 105 vs 81 vs

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que abrange uma ou várias das seguintes bandas caracteristicas no espectro de Raman, indicadas sob a forma de números de onda (cm-1) : 118 (vs), 188 (w), 400 (w) , 676 (w) , 2812(w), 2879 (m), de preferência uma ou várias das bandas seguintes: 118 (vs), 188 (w) , 292 (m) , 328(m), 359 (w) , 400 (w), 486 (vw) , 676 (w), 901 (w), 1025 (w) , 1273 (m) , 1351 (m) , 1412 (w) , 1569 (vw), 1601 (m) , 1690 (m) , 2812 (w) , 2879 (m) , 2986 (m) , 3060 (m) .

Um outro objecto do invento é também uma forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il )] fenol de fórmula I que apresenta um difractograma de raios X como representado na figura 1.

Um outro objecto do invento é também uma forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il )] fenol de fórmula I que apresenta um espectro de Raman como representado na figura 2.

A forma cristalina A é a forma termodinamicamente mais estável a baixas temperaturas, por exemplo até cerca de 100°C, e apresenta além disso uma excelente estabilidade química e física. O Polimorfo A é até mesmo insensível e estável em relação à influência da humidade atmosférica em caso de elevadas humidades atmosféricas relativas até 90%, mesmo durante um período prolongado. Sob condições normais não se observa uma absorção de água, nem uma formação de hidratos ou uma transformação em outras formas cristalinas. O 12 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Polimorfo A também não apresenta transformações de fases, ao ar e na presença de humidade. 0 Polimorfo A nem mesmo se altera sob uma pressão aumentada ou na moagem, e uma transformação em outras formas cristalinas sob a acção de uma pressão mais elevada não se dá. 0 Polimorfo A também não é higroscópico e absorve apenas reduzidas quantidades de água superficial. Sob estas condições, o Polimorfo A também não forma solvatos e, quando está em contacto com solventes, não se observa nenhuma transformação. A solubilidade em solventes polares é muito boa. 0 ponto de fusão é cerca de 167°C e a entalpia de fusão é cerca de 135 J/g. 0 Polimorfo A pode ser produzido sob a forma de um pó sólido com tamanhos de partícula médios desejados, os quais se encontram geralmente no intervalo de 1 pm até cerca de 500 pm. Devido a estas propriedades, a forma cristalina A é excelentemente adequada para a produção de formulações farmacêuticas. A temperaturas mais elevadas, o composto de fórmula I cria uma outra forma cristalina B termodinamicamente estável que, sob condições normais, é igualmente estável ao ar e sob exclusão da humidade atmosférica. A forma cristalina B também pode ser manuseada de forma a poder ser utilizada para a produção de composições farmacêuticas.

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um difractograma de raios X caracterí stico no intervalo 2Θ de 2o a 35° com acentuadas linhas características, expressas em valores d (Â): 10,6 (m) , 7,5 (m) , 7,3 (m) , 6,1 (s) , 5,29 (s), 4,88 (m) , 4,72 (m), 4,47 (vs), 4,43 (m), 4,26 (m), 4,24 (m), 3,99 (s), 3,71 (m) , 3,52 (m), 3,30 (s) ; no texto que se segue designada por forma B.

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um difractrograma de raios X característica, com os acentuados reflexos seguintes: 2-Teta Intensidade rei. 8,36 18 11,85 20 13 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 2-Teta Intensidade rei. 12, 19 20 13,41 12 14,50 49 14, 83 11 16, 77 58 18, 16 17 18, 78 28 19,84 100 20,00 17 20,84 19 20,97 16 21, 19 12 22,27 33 22,64 7 22,85 11 23,95 18 24,53 7 24, 85 8 25,26 16 25,97 8 26,66 12 27, 00 29 27,18 13 27, 48 8 28,21 4 29,10 6 29, 41 9 29,90 8 30,49 10 31,32 6 33,14 6 33,88 5 34,32 4 34,99 10 36,32 3 36,88 4 37, 86 4 38,35 10 42, 11 5 42, 78 3 14

ΕΡ 1 881 956/PT 2-Teta Intensidade rei. 43,05 3 43,62 6 44,35 4 46,83 6 47, 80 3 48,35 3

Na tabela que acaba de ser apresentada estão indicadas as posições dos picos (em 2-teta), assim como as intensidades relativas dos picos. Neste contexto, o pico mais intensivo está normalizado como intensidade relativa 100.

Um outro objecto deste pedido de patente é o Polimorfo B do maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I, caracterizado por um difractograma de pó que compreende um ou vários dos reflexos seguintes: 8,36 (18), 14,5 (49) e 14,83 (11) (em cada um dos casos ±0,5 em 2-teta, intensidade relativa entre parênteses). De preferência, o difractograma de pó pode apresentar além disso, um ou vários dos reflexos seguintes: 11,85 (20), 12,19 (20), 18,16 (17), 22,85 (11), 29,1 (6) e 29,41 (6) (em cada um dos casos ±0,2 em 2-teta, intensidade relativa entre parênteses).

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um espectro de Raman caracteristico com linhas caracteristicas, indicadas sob a forma de números de onda (cnú1) :

Posição (cm *) Intensidade 3045 vs 3028 m 2974 s 2953 s 2928 vs 2896 s 2856 s 2829 m 1703 s 1621 m 15 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Posição (cm χ) Intensidade 1612 m 1583 m 1480 vw 1459 m 1446 m 1401 vw 1385 m 1360 s 1227 vw 1324 w 1313 m 1309 m 1295 m 1282 m 1253 w 1220 w 1211 m 1197 m 1178 w 1162 m 1124 w 1104 w 1081 w 1076 w 1052 m 1010 w 999 vs 971 vw 956 w 933 w 890 w 875 m 858 m 841 s 816 m 794 m 750 m 708 vw 628 w 620 w 16 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Posição (cm-1) Intensidade 605 VW 578 W 573 W 538 m 507 vw 472 w 455 w 449 w 418 w 372 w 340 m 307 w 272 m 246 s 229 m 101 vs 83 vs

Um outro objecto do invento é uma forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que abrange uma ou várias das seguintes bandas características no espectro de Raman, em todos os casos indicadas sob a forma de números de onda (cm-1): 229 (m), 875 (m) e 2829 (m), de preferência uma ou várias das bandas seguintes: 229 (m) , 307 (w) , 372 (w) , 605 (vw) , 875 (m) , 890 (w) , 1010 (w) , 1197 (m) , 1401 (vw) , 1480 (vw) , 1583 (m) , 1703 (s), 2829 (m), 2953 (s) .

Um objecto do invento é também uma forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I que apresenta um difractograma de raios X como representado na figura 3.

Um objecto do invento é além disso, uma forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il) ] fenol de fórmula I que apresenta um espectro de Raman como representado na figura 4. A forma polimórfica B pode transformar-se na forma cristalina A. As formas A e B formam um sistema 17 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ enantiotrópico com um ponto ou intervalo de transição de cerca de 100 a 120°C. Por isso, um objecto do invento são também misturas das formas cristalinas A e B em principio em quaisquer proporções de quantidade. A forma cristalina B é a forma termodinamicamente mais estável a temperaturas mais elevadas, por exemplo, pelo menos, cerca de 100°C ou mais. O Polimorfo B apresenta, além disso, uma excelente estabilidade química a temperaturas mais elevadas, também na presença de humidade atmosférica. A estabilidade física é mais baixa, uma vez que a uma pressão mais alta e também a temperaturas mais elevadas, com ou sem influência de humidade, ocorre uma transformação no Polimorfo A. No entanto, não se observa uma absorção de água nem formação de hidratos. O Polimorfo B também não forma solvatos. Quando está em contacto com solventes, pode dar-se uma transformação na forma cristalina A. A solubilidade em solventes polares é muito boa e comparável com a solubilidade do Polimorfo A. O ponto de fusão é cerca de 178°C e a entalpia de fusão é cerca de 125 J/g. O Polimorfo B pode ser produzido sob a forma de um pó sólido com tamanhos de partícula médios desejados, os quais se encontram geralmente no intervalo de 1 pm até cerca de 500 pm. É recomendável armazenar a forma cristalina B sob um gás inerte seco (azoto).

As formas polimórficas podem ser produzidas de acordo com processos de cristalização em princípio habituais, a partir do sal de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]-fenol, por exemplo através de agitação de suspensões (ajuste de equilíbrios entre fases), precipitação, recristalização ou evaporação de solventes. Podem ser utilizadas soluções diluídas, saturadas ou sobressaturadas, com ou sem inoculação de um germe cristalino. As temperaturas para a formação de soluções podem ir até 100°C. A cristalização pode ser iniciada através de arrefecimento a cerca de -100°C a 30°C, de preferência -30°C a 20°C, podendo o arrefecimento ser realizado de modo contínuo ou em etapas. Para a preparação de soluções ou suspensões podem utilizar-se materiais de partida amorfos ou cristalinos, para se obter concentrações elevadas nas soluções e para se obter outras formas cristalinas. 18

ΕΡ 1 881 956/PT

Objecto do invento é também um processo para a produção da forma cristalina A de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenol, caracterizado por a) se tratar uma forma sólida amorfa, em forma de um pó, de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l- il) ]fenol, com um gás inerte contendo vapor de água; ou b) se preparar uma suspensão da forma amorfa de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol num solvente, como suporte, agitando-a até à formação completa da forma cristalina A; ou c) se dissolver o maleato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol num solvente, precipitando-o a seguir; ou d) se juntar 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol e ácido maleico, estando de preferência pelo menos um destes componentes presente sob a forma dissolvida ou suspensa, e por se isolar o produto obtido, com a condição de que a temperatura não seja superior a 100°C. A temperatura máxima nas etapas processuais a) e b) é, de preferência, 40°C e de particular preferência o processo é realizado à temperatura ambiente. Gases inertes são, por exemplo, ar, azoto e gases nobres, preferindo-se, já por razões económicas, particularmente o ar. A humidade relativa dos gases pode, por exemplo, ser de 40 a 90% e preferivelmente 60 a 90%. O tempo de tratamento na etapa processual a) depende essencialmente do tamanho das partículas e da humidade relativa, podendo, por exemplo, ser de 5 a 100 horas.

Na etapa processual a) pode também ser formado além da forma A, o Polimorfo B, no caso da humidade atmosférica relativa ser muito baixa e/ou o tempo de tratamento ser muito curto. A seguir ao isolamento, o resíduo cristalino pode ser seco de maneira habitual, sendo conveniente evitar temperaturas superiores a 100°C. A etapa processual b) é realizada, de preferência, a cerca de -20 a 40°C, de particular preferência de -5°C a 25°C (aproximadamente à temperatura ambiente). Já foram mencionados anteriormente solventes que podem ser utilizados. 19 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ Ο tempo de tratamento na etapa processual b) pode ser de 5 a 100 horas. A seguir ao isolamento, o solvente ou mistura de solventes utilizados podem ser removidos de maneira habitual, aplicando métodos de secagem que se conhecem.

Na etapa processual c), as formas cristalinas A, B ou a forma amorfa de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol podem ser utilizadas para a preparação de soluções. A concentração de maleato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol na solução depende da temperatura escolhida e do solvente. A quantidade dissolvida pode ser, por exemplo, de 0,5 a 50, de preferência 0,5 a 30, sendo mais preferido 0,5 a 20 e de particular preferência 1 a 15 por cento em peso, em relação ao solvente. A temperatura aplicada para a dissolução pode ser até 100°C, de preferência até 60°C. A solução pode também ser preparada à temperatura ambiente, no caso de serem utilizados solventes com elevada capacidade dissolvente, por exemplo água, acetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol, iV-metilpirrolidona e propilenoglicol. A precipitação pode ser realizada através de arrefecimento, remoção parcial ou completa do solvente, adição de um agente precipitante (não-solvente, por exemplo heptano ou éter metil-t-butilico) ou por uma combinação destes métodos. O arrefecimento pode significar um arrefecimento lento ou também um arrefecimento brusco a temperaturas até -20°C, de preferência até 0°C. A remoção do solvente pode ser realizada através de aquecimento, numa corrente de gás, aplicação de um vácuo ou por uma combinação destes métodos. Um aquecimento para a remoção de um solvente significa, na etapa processual c) , uma temperatura máxima de 70, de preferência, no máximo, 50°C. Os métodos de precipitação de acordo com a etapa processual c) aplicam-se de preferência para a produção da forma polimórfica A.

Na etapa processual d) , a temperatura não é de preferência superior a 80°C, sendo mais preferido que não seja superior a 70°C e, de particular preferência, não superior a 60°C. Na dissolução ou suspensão de um componente, a temperatura está geralmente mais alta do que no misturar. 20 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Um outro objecto do presente invento é um sal de fórmula I de ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-1-il)]fenol sob a forma cristalina A (Polimorfo A), obtenível de acordo com um dos processos anteriormente descritos.

Enquanto que a produção da forma polimórfica A é relativamente pouco crítica, a forma polimórfica B só pode ser obtida aplicando um processo especial. Verificou-se, inesperadamente, que a forma B pode ser obtida de maneira reproduzível por meio de um processo de evaporação, uma combinação específica de solventes e elevadas temperaturas de evaporação.

Um outro objecto do invento é, por isso, um processo para a produção da forma cristalina B de maleato de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol, caracterizado por se dissolver o maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] fenol numa mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção volúmica de 0,8:1,2 a 1,2:0,8, removendo a seguir a mistura de solventes completamente a uma temperatura de, pelo menos, 80°C. São também possíveis temperaturas de evaporação mais baixas numa atmosfera aberta, por exemplo à temperatura ambiente num recipiente aberto (contacto com a humidade atmosférica).

Entre o tetra-hidrofurano (THF) e a água existe, de preferência, proporção volúmica de 1:1. Antes da remoção da mistura de solventes, a solução pode ser agitada durante um determinado tempo, por exemplo até 24 horas a uma temperatura mais elevada (cerca de 80 a 100°C). Para a remoção da mistura de solventes pode ser aplicada, adicionalmente, uma corrente de um gás e/ou um vácuo. Um aquecimento para a remoção de solventes significa uma temperatura de, pelo menos, 80 e, de preferência, até cerca de 120°C, de particular preferência 90 a 100°C. De particular preferência, o solvente é removido por destilação no evaporador rotativo. A quantidade de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol na mistura de THF e água pode ser, em especial, de 0,5 a 20, de preferência 0,5 a 10 por cento em peso, em relação à mistura de THF e água. 21 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Verificou-se também que os ajustes de equilíbrios entre fases através de agitação de suspensões a temperaturas de, pelo menos, 120°C, conduzem à formação da forma cristalina B.

Um outro objecto do presente invento é um sal de fórmula I de ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-1-il)]-fenol sob a forma cristalina B (Polimorfo B), obtenível de acordo com um dos processos anteriormente descritos.

Devido ao seu perfil de propriedades favorável, o maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol é muitíssimo adequado como substância activa para composições farmacêuticas, particularmente para medicamentos analgésicos. Em conformidade, um objecto do invento é também a utilização do maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]-fenol de fórmula I como substância activa em medicamentos, de preferência como substância activa em analgésicos. A este respeito preferem-se também aqui, como em todo este pedido de patente, os diastereoisómeros ou misturas de diastereoisómeros enantioméricos com a configuração trans do anel de fenilo e do grupo dimetilaminometilo (configuração 1R,2R e IS,2S, respectivamente), sendo particularmente preferido o enantiómero com a configuração absoluta (1R,2R).

Um outro objecto do invento é uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de maleato de 3-[2-(dimetil-amino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I e um veículo farmacêutico ou um diluente farmacêutico.

Na composição, o composto de fórmula I pode existir como forma cristalina A, como forma cristalina B ou como mistura das formas A e B. De preferência está contida a forma cristalina A. A quantidade de compostos de fórmula I depende, essencialmente, do tipo de formulação e do doseamento desejado durante o período de administração. A quantidade dos respectivos sais de acordo com o invento a administrar ao paciente pode variar e depende, por exemplo, do peso ou da idade do paciente, assim como do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente são aplicados 0,005 a 5000 mg/kg, de preferência 0,05 a 500 mg/kg de peso físico do paciente, de pelo menos um composto deste género. 22 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Em caso de formulações orais, pode tratar-se de formulações sólidas, por exemplo comprimidos, cápsulas, pilulas e pastilhas. As formulações orais podem também ser formulações liquidas, por exemplo soluções, suspensões, xaropes ou elixires. As formulações liquidas e sólidas compreendem também a incorporação dos compostos de fórmula I em alimentos sólidos ou líquidos. Além disso os líquidos abrangem, ainda, soluções para a aplicação parentérica como, por exemplo, a infusão ou injecção.

Os compostos de fórmula I e as formas cristalinas podem ser utilizados directamente sob a forma de um pó (partículas micronizadas), granulados, suspensões ou soluções, ou podem ser misturados com outros ingredientes e componentes farmaceuticamente aceitáveis e, a seguir, ser pulverizados para colocar os pós, a seguir, em cápsulas de gelatina dura ou mole, para prensar comprimidos, pílulas ou pastilhas, ou para suspender ou dissolver os pós num veículo, para a produção de suspensões, xaropes ou elixires. Após a prensagem, os comprimidos, pílulas ou pastilhas podem ser equipados com um invólucro.

Ingredientes e componentes farmaceuticamente aceitáveis para os diferentes tipos de formulação são em princípio habituais. Pode tratar-se, por exemplo, de aglutinantes como, por exemplo, polímeros sintéticos ou naturais, excipientes, lubrificantes, agentes tensioactivos, edulcorantes e aromatizantes, agentes de revestimento, conservantes, corantes, espessantes, agentes auxiliares, agentes antimicrobianos e veículos para os diferentes tipos de formulação.

Exemplos de aglutinantes são goma arábica, goma adragante, goma de acácia e polímeros biologicamente degradáveis, como por exemplo homo- ou copoliésteres de ácidos dicarboxílicos, alquilenodióis, polialquilenoglicóis e/ou ácidos hidroxi-carboxílicos alifáticos; homo- ou copoliamidas de ácidos dicarboxílicos, alquilenodiaminas e/ou ácidos aminocarboxílicos alifáticos; copolímeros de poliéster-poliamida correspondentes, polianidridos, poliortoésteres, polifosfacenos e policarbonatos. Os polímeros biologicamente degradáveis podem ser lineares, 23

ΕΡ 1 881 956/PT ramificados ou reticulados. Exemplos específicos são o poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico) e poli(ácido d, 1-láctico/glicólico) . Outros exemplos de polímeros são polímeros hidrossolúveis como, por exemplo, polioxaalquilenos (polioxaetileno, polioxapropileno e seus polímeros mistos), poliacrilamidas e poliacrilamidas hidroxialquiladas, poli(ácido maleico) e seus ésteres ou amidas, poli(ácido acrílico) e seus ésteres ou amidas, poli(álcool vinílico) e seus ésteres ou amidas, polivinilimidazole, polivinilpirrolidona e polímeros naturais, como por exemplo quitosano.

Exemplos de excipientes são fosfatos, como por exemplo fosfato de dicálcio.

Exemplos de lubrificantes são óleos, gorduras, ceras ou sais de ácidos gordos naturais ou sintéticos, como por exemplo estearato de magnésio.

Os agentes tensioactivos podem ser aniónicos, catiónicos, anfotéricos ou neutros. Exemplos de agentes tensioactivos são lecitina, fosfolípidos, sulfato de octilo, sulfato de decilo, sulfato de dodecilo, sulfato de tetradecilo, sulfato de hexadecilo e sulfato de octadecilo, oleato de sódio ou caprato de sódio, ácidos 1-acilaminoetano-2-sulfónicos como, por exemplo, ácido l-octanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido l-decanoil-aminoetano-2-sulfónico, ácido 1-dodecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-tetradecanoilaminoetano-2-sulfónico, ácido 1-hexadecanoilaminoetano-2-sulfónico e ácido 1-octadecanoil-aminoetano-2-sulfónico, ácidos biliares, seus sais e derivados como, por exemplo, ácido eólico, ácido desoxicólico, ácido taurocólico, ácido taurodesoxicólico e glicocolatos de sódio, caprato de sódio, laurato de sódio, oleato de sódio, laurilsulfato de sódio, cetilsulfato de sódio, óleo de rícino sulfatado, dioctilsulfosuccinato de sódio, cocamidopropil-betaína e laurilbetaína, álcoois gordos, colesteróis, mono- ou di-estearato de glicerol, mono-ou di-oleato de glicerol, mono- ou di-palmitato de glicerol e estearato de polioxietileno. 24 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Exemplos de edulcorantes sao sacarose, frutose, lactose ou aspartame.

Exemplos de aromatizantes são hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aromas de frutas como, por exemplo, aroma de cereja ou de laranja.

Exemplos de agentes de revestimento são gelatina, ceras, goma-laca, açúcares ou polímeros biologicamente degradáveis.

Exemplos de conservantes são metil- ou propilparabeno, ácido sórbico, clorobutanol e fenol.

Exemplos de agentes auxiliares são substâncias odoríferas.

Exemplos de espessantes são ácidos gordos, sais de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, álcoois gordos e polímeros sintéticos.

Exemplos de veículos líquidos são água, álcoois (etanol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicóis líquidos, politriazinas e óleos. Exemplos de veículos sólidos são talco, aluminas, celulose microcristalina, dióxido de silício, óxido de alumínio e sólidos semelhantes. A composição de acordo com o invento pode também conter agentes isotónicos, como por exemplo açúcares, tampões fisiológicos e cloreto de sódio. A composição de acordo com o invento pode também ser formulada sob a forma de um comprimido efervescente ou um pó efervescente, que se desagregam num ambiente aquoso, dando soluções ou suspensões para beber.

Um xarope ou elixir pode conter o composto de fórmula I, um açúcar como, por exemplo, sacarose ou frutose como edulcorantes, um conservante (como por exemplo metilparabeno), um corante e uma substância aromatizante (como por exemplo aromas).

Na composição de acordo com o invento pode também tratar-se de formulações com libertação retardada e 25

ΕΡ 1 881 956/PT controlada da substância activa quando entram em contacto com líquidos biológicos do tracto gastrointestinal, para se obter um nível essencialmente constante e eficaz da substância activa no plasma sanguíneo. Para este efeito, os compostos de fórmula I podem ser incorporados numa matriz polímera de um polímero biologicamente degradável, de um polímero hidrossolúvel ou de ambos os polímeros, eventualmente em conjunto com um agente tensioactivo adequado. Neste contexto, "incorporar" pode significar a incorporação de microparticulas na matriz polímera. Formulações com libertação retardada e controlada da substância activa podem também ser obtidas por meio de encapsulamento de microparticulas dispersas ou micro-gotas emulsionadas através de tecnologias que se conhecem para o revestimento com dispersões e emulsões.

Os compostos de fórmula I podem também ser utilizados juntamente com, pelo menos, uma outra substância activa farmacêutica, para terapias combinadas. Para este efeito é possível dispersar ou dissolver adicionalmente, pelo menos, uma outra substância activa na composição de acordo com o invento.

Objecto do invento é também a utilização de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I para a produção de uma composição farmacêutica, especialmente para o tratamento de estados de dor.

Um outro objecto do invento é um processo para o tratamento de estados de dor no qual é administrada a um paciente que sofre de dores, uma quantidade eficaz de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I. 0 medicamento de acordo com o invento (a composição farmacêutica de acordo com o invento) é adequado, de preferência, para a profilaxia e/ou o tratamento da dor, seleccionadas de preferência do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; enxaqueca; depressões; doenças neurodegenerativas, de preferência seleccionadas do grupo que consiste na doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e 26

ΕΡ 1 881 956/PT esclerose múltipla; doenças cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, de particular preferência da sindrome de défice de atenção (SDAH), ataques de pânico; epilepsia; tosse; incontinência urinária; diarreia; prurido; esquizofrenia; isquemias cerebrais; espasmos musculares; convulsões; perturbações ligadas à ingestão de alimentos, seleccionadas de preferência do grupo que consiste em bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; consumo abusivo do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos, de preferência para a profilaxia e/ou diminuição de sintomas de privação em caso de dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; desenvolvimento de sintomas de tolerância em relação a medicamentos; especialmente em relação aos opióides; da sindrome do refluxo gastroesofágico; para a diurese; para a antinatriurese; para influenciar o sistema cardiovascular; para a ansiólise; para aumentar a vigilância; para aumentar a libido, para a modulação da actividade motora e para a anestesia local.

De particular preferência, o medicamento de acordo com o invento (a composição farmacêutica de acordo com o invento) é adequado para a profilaxia e/ou o tratamento da dor, de preferência de dor aguda, dor crónica, dor neuropática ou dor visceral; depressões; epilepsia; da doença de Parkinson; do consumo abusivo do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; da dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; de preferência para a profilaxia e/ou diminuição de sintomas de privação em caso de dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; do desenvolvimento de sintomas de tolerância em relação a medicamentos, especialmente em relação aos opióides, ou para a ansiólise.

De preferência muito particular, o medicamento de acordo com o invento é adequado para a profilaxia e/ou o tratamento da dor, de preferência da dor aguda, dor crónica, dor neuropática ou dor visceral. 27 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Particularmente preferida é a utilização de, pelo menos, um sal de acordo com o invento, em cada um dos casos, eventualmente, sob a forma de um dos seus isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, seus racematos ou sob a forma de uma mistura dos isómeros estereoquímicos, especialmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura, assim como, eventualmente, de uma ou várias substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou o tratamento da dor, seleccionadas de preferência do grupo que consiste em dor aguda, dor crónica, dor neuropática e dor visceral; de enxaqueca; depressões; doenças neurodegenerativas, de preferência seleccionadas do grupo que consiste na doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington e esclerose múltipla; de doenças cognitivas, de preferência estados de deficiência cognitiva, de particular preferência da síndrome de défice de atenção (SDAH), ataques de pânico; epilepsia; tosse; incontinência urinária; diarreia; prurido; esquizofrenia; isquemias cerebrais; espasmos musculares; convulsões; perturbações ligadas à ingestão de alimentos, de preferência seleccionadas de preferência do grupo que consiste em bulimia, caquexiia, anorexia e obesidade; consumo abusivo do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; de preferência para a profilaxia e/ou diminuição de sintomas de privação em caso de dependência do álcool e/ou de drogas (especialmente de nicotina e/ou cocaína) e/ou de medicamentos; desenvolvimento de sintomas de tolerância em relação a drogas e/ou medicamentos, especialmente em relação aos opióides, da síndrome do refluxo gastroesofágico, para a diurese, para a antinatriurese, para influenciar o sistema cardiovascular, para a ansiólise, para aumentar a vigilância, para aumentar a libido, para a modulação da actividade motora e para a anestesia local. 0 medicamento de acordo com o invento pode existir como forma de medicamento líquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo sob a forma de soluções para injecção, gotas, sumos, xaropes, sprays, suspensões, comprimidos, pensos, cápsulas, 28 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, geles, emulsões, aerossóis ou sob uma forma multiparticular, por exemplo sob a forma de peletes ou granulados, eventualmente prensados para comprimidos, colocados em cápsulas ou suspensos num líquido, e também ser administrado sob estas formas.

Além de, pelo menos, um sal de acordo com o invento, eventualmente sob a forma dos seus isómeros estereoquímicos puros, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, seu racemato ou sob a forma de misturas dos isómeros estereoquímicos, especialmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer proporção de mistura, o medicamento de acordo com o invento (a composição farmacêutica de acordo com o invento) contém usualmente outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis que, de preferência, podem ser seleccionadas do grupo que consiste em materiais de suporte, substâncias de enchimento, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, corantes, conservantes, desintegrantes de comprimidos, lubrificantes, deslizantes, aromatizantes e aglutinantes. A escolha das substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, assim como as suas quantidades a aplicar, dependem de como se pretende aplicar o medicamento (a composição farmacêutica): por via oral, subcutânea, parentérica, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal ou local, por exemplo em infecções na pele, nas mucosas e nos olhos. Para a aplicação oral são adequadas, de preferência, preparações sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, granulados, peletes, gotas, sumos e xaropes, para as aplicações parentérica, tópica e inalativa soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis, assim como sprays.

Preparações de aplicação percutânea apropriadas são também preparações num depósito, sob a forma dissolvida ou num emplastro, eventualmente sob adição de agentes que fomentam a penetração na pele. 29 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

As formas de preparação de aplicação oral ou percutânea podem libertar os respectivos sais de acordo com o invento de modo retardado. A fabricação dos medicamentos de acordo com o invento é realizada servindo-se de meios, dispositivos, métodos e processos usuais que se conhece bem do estado da técnica, como os que são descritos, por exemplo, em "Remington' s Pharmaceutical Sciences", editado por A.R. Gennaro, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, especialmente na parte 8, capítulos 76 a 93. A respectiva descrição é introduzida aqui como referência, sendo considerada como fazendo parte da revelação. A quantidade dos respectivas sais de acordo com o invento a administrar ao paciente pode variar, dependendo por exemplo do peso ou idade do paciente, assim como do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da doença. Usualmente são aplicados 0,005 a 5000 mg/kg, de preferência 0,05 a 500 mg/kg de peso físico do paciente de, pelo menos, um composto deste género.

Os exemplos que se seguem ilustram o invento mais pormenorizadamente, sem limitá-lo aos mesmos.

Exemplos

Em todas as medições de DSC as taxas de aquecimento são (se não for indicado em contrário) de 10°C/minuto; as temperaturas indicadas são picos máximos. A) Produção de maleato de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)-metil(ciclo-hex-l-il)]fenol

Exemplo AI: Produção como forma cristalina A 0,0685 g de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il) ]fenol são dissolvidos em 0,4 ml de acetato de etilo. Além disso é preparada uma segunda solução de 0,0371 g de ácido maleico em 1 ml de acetato de etilo. Ambas as soluções são unidas à temperatura ambiente e misturadas sob agitação, formando-se imediatamente um precipitado branco. A mistura é 30

ΕΡ 1 881 956/PT aquecida, sob agitação, a 50°C e, a seguir, novamente arrefecida até à temperatura ambiente. A seguir, o precipitado é filtrado através de um filtro de fibra de vidro, lava-se com 4 ml de acetato de etilo e o precipitado é seco fazendo passar ar através dele por aspiração durante 5 minutos. São obtidos 0,0870 mg (85% do valor teórico) de maleato de (+)-(lR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol sob a forma de um sólido cristalino branco com um ponto de fusão de cerca de 167°C, sendo a entalpia de fusão cerca de 135 J/g, determinada por meio de calorimetria diferencial de varrimento (DSC) a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto. O sólido cristalino é a forma polimórfica A, cujo difractograma de raios X está representado na figura 1. 0 espectro de Raman está representado na figura 2.

No caso de se aplicar o dobro da quantidade de ( + )-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol, forma-se também apenas o maleato 1:1.

Exemplo A2: Produção como forma cristalina A

Num balão de vidro são dissolvidos 6,22 g (53,5 mmol) de ácido maleico em 130 ml de acetato de etilo e, a seguir, adicionados gota a gota, sob agitação, a uma solução de 12,48 g (53,5 mmol) de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il )] fenol em 40 ml de acetato de etilo, temperada a 50°C. Após a adição de 20 a 25 ml forma-se um precipitado branco. A seguir à adição de toda a solução, o sólido branco finamente cristalino é separado da solução quente por filtração e é lavado com uma pequena quantidade de acetato de etilo frio. O resíduo é seco fazendo passar ar através dele por aspiração. São obtidos 18,38 g (98,3% do valor teórico) de maleato de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] fenol como forma cristalina A (de acordo com o difractograma de raios X) , com um ponto de solidificação de 177-179°C. Por meio de uma análise DSC são encontrados dois picos a 165,5 e 177,2°C. 10 g do sólido são secos na estufa durante a noite, a 40°C e 80 a 90 mbar. A perda de peso é apenas de 3,8 mg (acetato de etilo). O difractograma de raios X corresponde à forma A; os picos da DSC mantêm-se quase inalterados a 165,8 e 176,7. 31

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Exemplo A3: Produção como forma cristalina B

Num balão de vidro são dissolvidos 1,95 g de ( + )-(IP,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol à temperatura ambiente, em 40 ml de acetato de etilo. A seguir é adicionada gota a gota, à temperatura ambiente, uma solução de 0,97 g de ácido maleico em 25 ml de acetato de etilo. Após a adição de cerca de metade da solução forma-se, primeiro, uma turvação e a seguir, um precipitado cristalino. A suspensão é agitada durante uma hora a 70°C no evaporador rotativo e, a seguir, arrefecida até à temperatura ambiente. A seguir, a suspensão é refrigerada no frigorifico a 4°C e o precipitado é separado por filtração. O resíduo sólido é uma vez lavado com 4 ml de acetato de etilo e é seco fazendo passar ar através dele por aspiração (5 minutos). São obtidos 2,815 g (96,4% do valor teórico) de maleato de ( + )-(IP, 2P)-3-[2-(dimetilamino)-metil-(ciclo-hex-l-il)]fenol como forma cristalina B (de acordo com o difractograma de raios X) , com um ponto de solidificação de 177-179°C. Por meio de uma análise DSC é encontrado um pico a 177,7°C.

Exemplo A4: Produção como forma cristalina A

Num balão de vidro são dissolvidos 8, 92 g de ácido maleico a 55°C, em 120 ml de acetato de etilo. Num outro balão de vidro são dissolvidos, também a 55°C, 17,96 g de (+)- (1.R, 2R) —3 — [2 — (dimetilamino) metil (ciclo-hex-l-il) ] fenol à temperatura ambiente em 108 ml de acetato de etilo e adicionados lentamente, gota a gota, no espaço de 30 minutos à solução do ácido maleico. Após a adição de cerca de metade, precipita-se um sólido volumoso branco, finamente cristalino. Estando completa a adição, a suspensão é ainda agitada durante 3 horas a 55°C. A seguir deixa-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e agita-se ainda durante a noite. O precipitado é separado por filtração, lavado com 20 ml de acetato de etilo e é seco fazendo passar ar através dele por aspiração (5 minutos). São obtidos 26,26 g (97,7% do valor teórico) de maleato de (+)-(IP,2P)-3-[2- (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol como forma cristalina A (de acordo com o dif ractograma de raios X) . Por meio de uma análise DSC são encontrados dois picos a 166,03 e 177, 03 °C. 32 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Exemplo Α5: Produção como forma cristalina A

Em dois balões de vidro são dissolvidos, respectivamente, à temperatura ambiente 2,33 g de (+)-{lR,2R)~ 3-[2-(dimetil-amino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol em 15 ml de acetato de etilo e 1,16 g de ácido maleico em 30 ml de acetato de etilo. Num outro balão de vidro são aquecidos 20 ml de acetato de etilo a 45°C e, a seguir, ambas as solução são adicionadas em simultâneo gota a gota, sob agitação. Forma-se espontaneamente uma forte turvação. Tendo acabado a adição, a suspensão é ainda agitada durante 3 horas a 50°C. A seguir deixa-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente. O precipitado é separado por filtração, lavado com 10 ml de acetato de etilo e é seco fazendo passar ar através dele por aspiração (5 minutos). São obtidos 3,41 g (97,7% do valor teórico) de maleato de ( + ) - (IP, 2.R)-3-[2- (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol como forma cristalina A (de acordo com o difractograma de raios X) . Por meio de uma análise DSC são encontrados dois picos a 166,03 e 177,03°C.

Exemplo A6: Produção de maleato de (+)-(IP,2P)-3-[2- (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol cristalino a) Produção 24,64 g de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il )]fenol (com uma pureza de 76,8% segundo análise de HPLC) são dissolvidos num balão de 1 1 com três tubuladuras, em 500 ml de acetato de etilo. Aquece-se a 55°C e adiciona-se, sob agitação, de uma só vez, 9,44 g de ácido maleico. Agita-se durante 4 horas a esta temperatura e, a seguir, durante 2 horas a 20°C. Depois, o precipitado é separado por filtração, uma vez lavado com 20 ml de acetato de etilo e, a seguir, seco fazendo passar ar através dele por aspiração. Na termoanálise (DSC) são encontrados sinais endotérmicos a 150,4°C e a 157,7°C. De acordo com a análise HPLC, a pureza (em relação ao fenol) é de 84,4%. O rendimento é de 27,57 g (97,0% do valor teórico). 33 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ b) Purificação através de lavagem sob agitaçao 0 produto bruto desta modo obtido é pesado, colocado num balão de vidro, é-lhe adicionado um solvente e agita-se num Thermomixer durante 4 horas a 50°C. A seguir, as soluções são arrefecidas durante a noite a 23°C e depois filtradas. São determinados o rendimento e a pureza (HPLC) do resíduo. Outros dados constam da tabela 1 seguinte. São utilizadas as seguintes abreviaturas: EtAc é acetato de etilo, EtOH é etanol, PrOH é i-propanol, AcNi é acetonitrilo, Tol é tolueno, Hex é n-hexano, DiEt é éter dietílico, BuMe é éter t-butilmetílico, Ace é acetona, MeEt é metiletilcetona, THF é tetra-hidrofurano.

Tabela 1:

Quant. Maleato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 56,3 EtAc (1,0) — 97, 2 84, 6 55, 9 PrOH (1,0) — 73, 0 96,7 56,2 Hex (1,0) — 96,3 84, 0 55,8 AcNi (1,0) — 71,5 93,6 56,4 Tol (1,0) — 97, 2 84, 0 62,6 DiEt (1,0) — 97, 0 84, 6 53,5 BuMe (1,0) — 97, 4 84, 2 55,2 Ace (1,0) — 58,2 97, 9 55, 1 MeEt (1,0) — 75,9 92,1 58,8 THF (1,0) — 80,1 89,5 55,2 Ace (0,98) EtOH (0,02) 52,0 97,9 60, 4 Ace (0,96) EtOH (0,04) 50,5 97, 0 55,5 Ace (0,94) EtOH (0,06) 37, 1 98,2 58,2 Ace (0,92) EtOH (0,08) 42, 4 98,3 57,3 Ace (0,90) EtOH (0,10) 39,6 98,2 517, 1 PrOH ( 10,0) — 79, 7 88,9 516,5 PrOH ( 10,0) — 79,4 87,5 511,2 PrOH(10,0) — 80,7 89,0 516,4 Ace (10,0) — 62,0 98,1 515,2 Ace (10,0) — 64, 8 96,4 511,6 Ace (10,0) — 68,7 94, 8 34

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Quant. Maleato (mg) Solvente 1 (ml) Solvente 2 (ml) Rendimento (%) Pureza (%) 506,9 THF (10,0) — 82,9 87,9 511,2 THF (10,0) — 81,9 87, 8 507,2 THF (10,0) — 83,8 88,5 518,3 Ace (9,70) EtOH (0,3) 48,3 98,6 514,3 Ace (9,70) EtOH (0,3) 50,9 97, 8 509,8 Ace (9,70) EtOH (0,3) 50,2 98,7 Ο produto pode ser obtido com bons ou excelentes graus de pureza através da purificação do produto bruto através de lavagem sob agitação. B) Produção de maleato de ( + ) - (1.R, 2.R)-3-[2-(dimetilamino) -metil(ciclo-hex-l-il)]fenol amorfo

Exemplo BI: Liofilizaçao 81,5 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 3 ml de água e, a seguir, arrefecidos bruscamente a -75°C. A seguir liofiliza-se durante 23 horas a esta temperatura e uma pressão de 0,011 mbar. É obtido quantitativamente um resíduo sólido branco que, na presença de humidade, tende a cristalizar-se rapidamente, formando essencialmente a forma cristalina A. Através de calorimetria diferencial de varrimento (DSC, taxa de aquecimento de 10°C/minuto) é determinada uma temperatura de transição vítrea próxima de 30°C. Um pico exotérmico a 85°C é atribuído a uma cristalização. 0 material cristalino formado funde-se a 178 °C.

Quando se armazena 20 mg da forma amorfa durante 24 horas à temperatura ambiente e 20% ou 90% de humidade atmosférica, respectivamente, obtém-se uma mistura das formas cristalinas A e B ou, respectivamente, apenas da forma cristalina A.

C) Produção da forma cristalina A

Se não for indicado em contrário, a forma cristalina é verificada comparando os espectros de Raman. 35 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Exemplo Cl: Precipitação com um não-solvente a) Precipitação com n-heptano 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos à temperatura ambiente em 8 ml de acetona. A seguir são adicionados, sob agitação, 7,5 ml de n-heptano. Forma-se um precipitado branco, que é separado por filtração e é seco numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 50 mg de um pó branco que corresponde à forma cristalina A. b) Precipitação com n-heptano 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo Al são dissolvidos à temperatura ambiente em 17 ml de tetra-hidrofurano (THF). A seguir são adicionados, sob agitação, 9 ml de n-heptano. Forma-se um precipitado branco, que é separado por filtração e é seco numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 52 mg de um pó branco que corresponde à forma cristalina A. c) Precipitação com éter terc-butilmetílico (TBME) 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo Al são dissolvidos à temperatura ambiente em 21 ml de THF. A seguir são adicionados, sob agitação, 7,5 ml de TBME. Forma-se um precipitado branco, que é separado por filtração e é seco numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 48 mg de um pó branco que corresponde à forma cristalina A.

Exemplo C2: Equilíbrios entre fases, com suspensões a) Suspensão em acetona A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo Bl são adicionados 0,5 ml de acetona e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. A seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 52 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. 36

ΕΡ 1 881 956/PT b) Suspensão em 1,4-dioxano A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo BI são adicionados 0,5 ml de 1,4-dioxano e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. A seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 47 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. c) Suspensão em acetato de etilo A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo BI são adicionados 0,5 ml de acetato de etilo e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. A seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 50 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. d) Suspensão em água A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo BI são adicionados 0,1 ml e, a seguir, duas vezes 0,2 ml de água e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. A seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 49 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. e) Suspensão em isopropanol A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo BI são adicionados 0,5 ml de isopropanol e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. A seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 54 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. f) Suspensão em tetra-hidrofurano

A 80 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo BI são adicionados 0,5 ml de THF. Forma-se um aglomerado sólido, que é triturado com uma espátula. A seguir, a suspensão obtida é agitada durante 24 horas à temperatura ambiente. A 37 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ seguir passa-se por um filtro e seca-se numa corrente de ar à temperatura ambiente. São obtidos 49 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco.

Exemplo C3: Cristalização a) Cristalização a partir de metanol/cloreto de metileno 100 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 1 ml de metanol. Após a adição de 14 ml de cloreto de metileno é obtida uma solução transparente, que se deixa em repouso durante 5 dias a 5°C. A seguir, o volume é reduzido a um quarto e deixa-se a mistura novamente em repouso durante uma semana a 5°C. A seguir, o solvente é evaporado completamente à temperatura ambiente. São obtidos 98 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. b) Cristalização a partir de tolueno e acetona 6 0 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 10 ml de tolueno/acetona (1:1 v/v) a 60°C e, a seguir, arrefecidos até à temperatura ambiente. Depois, a solução é deixada em repouso durante 4 dias a 5°C. A seguir, os grandes cristais formados são separados por filtração e são secos. São obtidos 28 mg da forma cristalina A, sob a forma de cristais brancos. c) Cristalização a partir de acetato de etilo 51 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos a 65°C em 31 ml de acetato de etilo. A seguir, deixa-se arrefecer a solução até à temperatura ambiente e no espaço de 2 horas formam-se cristais em forma de agulhas. Deixa-se a solução ainda em repouso durante 5 dias a 5°C, os cristais são separados por filtração e são secos. São obtidos 33 mg da forma cristalina A, sob a forma de cristais brancos em forma de agulhas. d) Cristalização a partir de tetra-hidrofurano 100 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos a 65°C em 7 ml de THF e, a seguir, 38

ΕΡ 1 881 956/PT arrefecidos até à temperatura ambiente. Depois, a solução é deixada em repouso durante 4 dias a 5°C. A seguir, os grandes cristais formados são separados por filtração e são secos. São obtidos 28 mg da forma cristalina A, sob a forma de grandes cristais brancos. e) Cristalização a partir de isopropanol

Num balão com agitador são suspensos 2,31 g do sal de maleato produzido de acordo com o exemplo A6a, em 30 ml de isopropanol, e são aquecidos no espaço de 20 minutos a uma velocidade rotativa do agitador de cerca de 600 rpm (rotações por minuto), a 80°C, formando-se uma solução transparente. A velocidade rotativa é aumentada para 800 rpm e agita-se durante 30 minutos a esta temperatura, aumentando-se a velocidade rotativa pouco antes do fim, brevemente, até 1000 rpm. A seguir, a temperatura é reduzida no espaço de 25 minutos a 65°C e agita-se durante 35 minutos a esta temperatura. Depois são inoculados 50 mg da forma cristalina A do sal de maleato e a temperatura é reduzida, sob agitação, no espaço de 3 horas, com uma taxa de 0,3 K/min, a 10°C. O sólido branco é separado por filtração e é seco ao ar (2,132 g, 92,3%) . De acordo com o difractograma de raios X em pó, são apenas medidas linhas da forma cristalina A. A termoanálise (DSC) mostra sinais endotérmicos a 165,8°C e 177,2°C. Na análise termogravimétrica não se observa nenhuma perda de peso significativa, não podendo desta maneira estar presente uma forma solvatizada. A pureza, determinada por HPLC, é de 99,5%. f) Cristalização a partir de isopropanol

Num balão com agitador são suspensos 2,32 g do sal de maleato produzido de acordo com o exemplo A6a, em 3 0 ml de isopropanol e são aquecidos no espaço de 15 minutos a uma velocidade rotativa do agitador de cerca de 600 rpm (rotações por minuto), a 80°C, formando-se uma solução transparente. A velocidade rotativa é aumentada para 800 rpm e agita-se durante 20 minutos a esta temperatura, aumentando-se a velocidade rotativa pouco antes do fim, brevemente, até 1000 rpm. A seguir, a temperatura é reduzida no espaço de 10 minutos a 65°C e agita-se durante 10 minutos a esta 39 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ temperatura. Depois são inoculados 50 mg da forma cristalina A do sal de maleato e a temperatura é reduzida, sob agitação, no espaço de 3 horas, com uma taxa de 0,25 K/min, a 20°C. O sólido branco é separado por filtração e é seco ao ar (2,132 g, 92,3%) . De acordo com o difractograma de raios X em pó, são apenas medidas linhas da forma cristalina A. A termoanálise (DSC) mostra sinais endotérmicos a 163,4°C e 174,4°C. Na análise termogravimétrica não se observa nenhuma perda de peso significativa, não podendo desta maneira estar presente uma forma solvatizada. A pureza, determinada por HPLC, é de 99,5%.

Exemplo C4: Cristalização por meio de evaporação do solvente

a) Solvente: acetona/THF 10 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 15 ml de acetona/THF (1:1, v/v) e a mistura de solventes é evaporada lentamente numa corrente de azoto, à temperatura ambiente, até à secura. São obtidos 9 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. b) Solvente: acetona/acetato de etilo 10 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 15 ml de acetona/acetato de etilo (1:1, v/v) e a mistura de solventes é evaporada lentamente numa corrente de azoto, à temperatura ambiente, até à secura. São obtidos 8 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. c) Solvente: cloreto de metileno 10 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 15 ml de cloreto de metileno (1:1, v/v) e a mistura de solventes é evaporada lentamente à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta, até à secura. São obtidos 9 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. 40 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ d) Solvente: THF/água 200 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 4 ml de água/THF (1:1, v/v) e a solução é filtrada através de um filtro de 0,22 pm. A solução é deitada numa caixa de Petri e a mistura de solventes é evaporada lentamente à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta, até à secura. São obtidos 188 mg da forma cristalina A como cristais em forma de agulhas. e) Solvente: THF/água 200 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 4 ml de água/THF (1:1, v/v) e a solução é filtrada através de um filtro de 0,22 pm. A solução é deitada numa caixa de Petri, inoculada com cristais do Polimorfo B e a mistura de solventes é evaporada lentamente à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta, até à secura. Passado um dia, formam-se cristais em forma de agulhas. São obtidos 160 mg da forma cristalina A como cristais em forma de agulhas. f) Solvente: THF/água 200 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 4 ml de água/THF (1:1, v/v) e a solução é filtrada através de um filtro de 0,22 pm. A solução é deitada numa caixa de Petri e a mistura de solventes é evaporada lentamente à temperatura ambiente, sob uma corrente de azoto, até à secura. Passado um dia, formam-se cristais em forma de agulhas. São obtidos 182 mg da forma cristalina A como cristais em forma de agulhas. g) Solvente: 1,4-dioxano 11 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 15 ml de 1,4-dioxano. A solução é colocada num frasquinho aberto e o solvente é evaporado à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta, no espaço de 4 dias, até à secura. São obtidos 9 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. 41 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

h) Solvente: THF 10 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 15 ml de THF. A solução é deitada numa caixa de Petri e a mistura de solventes é evaporada lentamente à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta, no espaço de 2 dias, até à secura. São obtidos 9 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. i) Solvente: THF/água 150 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 3 ml de THF/água (1:1, v/v) . A seguir, o solvente é evaporado a 60 °C no evaporador rotativo. São obtidos 135 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. j) Solvente: THF/água 150 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 3 ml de THF/água (1:1, v/v). A seguir agita-se durante 10 minutos a 40°C e, a seguir, ainda durante 1 minuto a 60°C. A mistura é filtrada através de um filtro de 0,22 ym. A solução é deitada numa caixa de Petri e a mistura de solventes é evaporada à temperatura ambiente, sob uma corrente de azoto, até à secura. São obtidos 125 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco.

k) Solvente: THF 50 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos a 60°C, em 40 ml de THF. A seguir, a mistura é refrigerada com neve carbónica e é deixada em repouso a -20°C, formando-se uma turvação. Passados 3 dias, formou-se um precipitado branco que é separado por filtração e é seco. São obtidos 21 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. 42 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Exemplo C5: Transformação da forma cristalina B, na forma A a) Equilíbrio entre fases, com suspensão em acetato de etilo 30 mg da forma cristalina B produzida de acordo com o exemplo Dl são suspensos em 2 ml de acetato de etilo e agitados durante 18 horas a 23°C. A seguir filtra-se e o resíduo é seco. São obtidos 15 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. b) Equilíbrio entre fases, com suspensão em tolueno 30 mg da forma cristalina B produzida de acordo com o exemplo Dl são suspensos em 2 ml de tolueno e agitados durante 18 horas a 23°C. A seguir filtra-se e o resíduo é seco. São obtidos 22 mg da forma cristalina A, sob a forma de um pó branco. D) Produção da forma cristalina B Exemplo Dl; 250 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 5 ml de THF/água (1:1, v/v) . A seguir, a mistura de solventes é evaporada a 90°C no evaporador rotativo. São obtidos 208 mg da forma cristalina B, sob a forma de um pó branco. O ponto de fusão é cerca de 178°C e a entalpia de fusão é cerca de 125 J/g, medida por DSC a uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto. O difractograma de raios X é representado na figura 3 e o espectro de Raman, na figura 4 .

Exemplo D2:

Procede-se de acordo com o exemplo Dl, mas antes da evaporação do solvente, a mistura é deixada em repouso durante 22 horas. O resíduo é a forma cristalina B.

Exemplo D3: 100 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos em 2 ml de THF/água (1:1, v/v). A seguir, a 43 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ solução é deixada em repouso durante 3,5 horas à temperatura ambiente. Depois, a mistura de solventes é evaporada a 90°C no evaporador rotativo. São obtidos 84 mg da forma cristalina B, sob a forma de um pó branco.

Exemplo D4;

Duas vezes 250 mg do maleato produzido de acordo com o exemplo AI são dissolvidos, cada uma das vezes em 5 ml de THF/água (1:1 v/v) . Uma solução é filtrada através de um filtro de 0,22 ym e a segunda solução, através de um filtro de 0,45 ym. Em cada um dos casos, as soluções são deitadas numa caixa de Petri e a mistura de solventes é deixada evaporar lentamente à temperatura ambiente, sob condições ambientes numa atmosfera aberta. Passado um dia, observa-se a formação de cristais esféricos. Passados 3 dias, a mistura de solventes está evaporada e os resíduos consistem da forma cristalina B sob a forma de cristais esféricos. E) Ensaios de estabilidade

Exemplo El: Armazenamento da forma amorfa sob elevada humidade atmosférica A forma amorfa de acordo com o exemplo BI é armazenada à temperatura ambiente e a 75% de humidade atmosférica relativa e, passados 2 dias, 1, 2, 3, 4 e 8 semanas, são analisadas amostras por meio de espectroscopia de Raman. Passados 2 dias, dispõe-se de uma mistura das formas cristalinas A e B. A mesma mistura observa-se ainda ao cabo de 8 semanas.

Exemplo E2: Armazenamento da forma cristalina A sob elevada humidade atmosférica O maleato produzido de acordo com o exemplo AI é armazenado à temperatura ambiente e a 75% de humidade atmosférica relativa e, passados 3 dias, 1, 2, 3, 4, 8 e 10 semanas, são analisadas amostras por meio de espectroscopia de Raman. Mesmo ao cabo de 10 semanas, as amostras estão praticamente inalteradas. 44

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Exemplo E3: Armazenamento da forma cristalina B sob elevada humidade atmosférica A forma cristalina B produzida de acordo com o exemplo Dl é armazenada à temperatura ambiente e a 75% de humidade atmosférica relativa e, passados 3 dias, 1, 2, 3, 4 e 8 semanas são analisadas amostras por meio de espectroscopia de Raman. Mesmo ao cabo de 8 semanas, as amostras estão praticamente inalteradas.

Exemplo E4: Estabilidade sob condições de moagem a) Forma cristalina A a ser mexida 0 maleato produzido de acordo com o exemplo AI é mexido com um pilão durante 5 minutos, num almofariz. Depois disso, a forma cristalina A continua a existir de forma inalterada. Não se observam partes amorfas. b) Forma cristalina B a ser mexida A forma cristalina B de acordo com o exemplo Dl é mexida com um pilão durante 5 minutos, num almofariz. Depois disso, existe uma mistura das formas cristalinas A e B. c) Forma cristalina A a ser moída 0 maleato produzido de acordo com o exemplo AI é colocado num moinho de bolas de ágata (moinho misturadora Retsch MM200 com bola de ágata de 5 mm) e é moído durante 180 minutos a 20 Hz e à temperatura ambiente. Depois disso continua a existir inalteradamente a forma cristalina A. Não se observam partes amorfas. c) Forma cristalina B a ser moída

Com a forma cristalina B de acordo com o exemplo Dl procede-se de acordo com o exemplo E4c). Passados 180 minutos, existe uma mistura das formas cristalinas A e B. 45 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ

Exemplo Ε5: Estabilidade sob a acção de pressão a) Forma cristalina A na prensagem de comprimidos 0 maleato produzido de acordo com o exemplo AI é colocado numa prensa de comprimidos e prensado, sob vácuo, durante 60 minutos a uma pressão de 100 MPa, para um comprimido. Depois disso continua a existir inalteradamente a forma cristalina A. b) Forma cristalina B na prensagem de comprimidos

Com a forma cristalina B de acordo com o exemplo Dl procede-se de acordo com o exemplo E5a). Passados 60 minutos, existe uma mistura das formas cristalinas A e B.

Exemplo E6: Absorção de água A absorção de água é determinada por meio de absorção dinâmica de vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o aparelho DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd.. A amostra é colocada num cadinho de platina na ponta de uma microbalança. A seguir a amostra é, primeiro, equilibrada a uma humidade atmosférica relativa de 50% e, a seguir, sujeita a um programa de medição previamente definido. A temperatura é de 25°C. É determinada a alteração do peso da amostra. a) Forma amorfa A forma amorfa apresenta a uma humidade atmosférica relativa até cerca de 33%, uma acentuada absorção de água de cerca de 2,2% em peso. Se a humidade atmosférica for mais alta, o peso torna a diminuir, o que é provocado por cristalização. Após o fim do ensaio existe uma mistura das formas cristalinas A e B.

b) Forma cristalina A A forma cristalina A apresenta apenas uma absorção de água de cerca de 0,2% em peso. No fim do ciclo de medição existe essencialmente a forma cristalina A inalterada. 46

ΕΡ 1 881 956/PT

c) Forma cristalina B A forma cristalina B apresenta apenas uma absorção de água de cerca de 0,2% em peso. No entanto, no fim do ciclo de medição existe uma mistura das formas cristalinas A e B.

Exemplo E7: Estabilidade a uma temperatura mais elevada

As formas cristalinas são armazenadas em recipientes abertas e fechadas e ao cabo de um espaço de tempo previamente definido são medidas, por cromatografia (HPLC), alterações possíveis, como parâmetros de estabilidade. A forma cristalina A revela-se como sendo muito estável no que se refere à sua estabilidade química e sua forma cristalina. A forma cristalina B revela-se como sendo muito estável no que se refere à sua estabilidade química. Os resultados são indicados na tabela 2 que se segue.

Tabela 2:

Polimorfo B Condições Tempo HPLC FT Raman 11 A 40°C/75% r.L. 1 Semana 100,2% A A 60°C/75% r.L. 4 Semanas 100,3% A A 60°C (fechado) 1 Semana 100,2% A A 60°C (fechado) 4 Semanas 100,5% A A -18°C (referência) 4 Semanas 100% A B 40°C/75% r.L. 1 Semana 100,3% A e B B 60°C/75% r.L. 4 Semanas 101,1% A e B B 60°C (fechado) 1 Semana 100,6% A e B B 60°C (fechado) 4 Semanas 100,9% A e B B -18°C (referência) 4 Semanas 100% A e B 11 Determinação da forma cristalina

Exemplo E8: Absorção de água pelo maleato e pelo cloridrato (comparação) A absorção de água é determinada por meio de absorção dinâmica de vapor de água (Dynamic Vapor Sorption, DVS) com o aparelho DVS-1 da empresa Surface Measurement Systems Ltd.. A amostra é colocada num cadinho de platina na ponta de uma 47 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ microbalança. A seguir a amostra é, primeiro, equilibrada a uma humidade atmosférica relativa de 50% e, a seguir, sujeita a um programa de medição previamente definido. A temperatura é de 25°C. É determinada a alteração do peso da amostra a seguir a um aumento sucessivo da humidade atmosférica relativa, em cada um dos casos de 10%, até 90%. a) Maleato de (+)-(IR,2R)-3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol (forma A)

Verifica-se uma absorção de água muito baixa, de 0,06%. A humidade absorvida torna a ser libertada completamente a cerca de 10% de humidade atmosférica relativa. b) Cloridrato de (+) - (IR, 2.R)-3-[ 2-(dimet ilamino) met il (ciclo-hex-l-il)]fenol (forma D)

Num aumento da humidade atmosférica relativa até cerca de 75% observa-se uma absorção de água de cerca de 2% em peso. Um aumento superior até aos 90% de humidade atmosférica relativa conduz, ao todo, a uma absorção de água de cerca de 5% em peso. Na dessorção através de uma diminuição sucessiva da humidade atmosférica relativa em 10%, é libertada mais água do que anteriormente absorvida, a saber 8,5%, ao todo. Supõe-se que se trata de um hidrato variável.

Exemplo E9: Armazenamento em condições húmidas e secagem do maleato e do cloridrato (comparação) O maleato e o cloridrato de acordo com o exemplo E8 são armazenados, primeiro, durante 7 dias a 25°C e 75% e 95% de humidade atmosférica relativa sendo, a seguir, secos na estufa durante 7 dias a 50°C, sob vácuo. Antes do inicio do armazenamento são determinados difractogramas de raios X (XRD), DSC para a determinação de pontos de transição (Tp) , do peso em seco (TG) e o teor de água de acordo com Karl-Fischer (WG) e os mesmos valores são determinados após o armazenamento em condições húmidas e a secagem. Os difractogramas de raios X não apresentam nenhuma alteração das formas cristalinas A e D após o armazenamento em condições húmidas e a secagem. Os valores iniciais para o cloridrato são Tp = 116,27°C, TG = 6,35% e WG 8,00%. Os 48 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 48 ΕΡ 1 881 956/ΡΤ e 179,85°C, nas tabelas de humidade valores iniciais para o maleato são Tp = 170,4°C TG = 0 e WG = 0,2%. Os resultados estão indicados 3 (75% de humidade atmosférica relativa) e 4 (95% atmosférica relativa).

Tabela 3 (75 %):

Sal Tp (°C) TG (%) WG (%) H 0 O TG (%) WG (%) Maleato 165,41 — 0,20 165,33 - 0,20 Cloridrato 116,22 5, 92 8,50 113,83 6, 12 6, 00

Tabela 4 (95 %):

Sal H Ό o O TG (%) WG (%) H o O TG WG (%) Maleato 165,92 177,82 — 0,20 165,47 177,55 — 0,50 Cloridrato 116,52 7, 84 8,50 114,47 6,74 6,60

Aparelhos, métodos:

Calorimetria diferencial de varrimento (DSC): Designação do aparelho: Perkin Elmer DSC 7 ou Perkin Elmer Pyris 1. Medições variáveis (taxa de aquecimento) em cadinhos de ouro ou alumínio.

Difractogramas de raios X em pó (PXRD): PXRD são realizados com um difractómetro de raios X em pó Philips 1710, utilizando-se uma radiação CuKa. As distâncias d são calculadas com base nos valores 2Θ, tomando por base o comprimento de onda de 1,54060 À. De um modo geral é válido que os valores 2Θ possuem uma taxa de erros de ±0,ΙΟ, 2o. O erro experimental nos valores de distância d depende, por isso, do local da linha (do pico).

Espectroscopia de Raman:

Os espectros FT-Raman são registados com um sistema Bruker RFS 100 FT-Raman, o qual trabalha com um laser Nd:YAG (comprimento de onda de 1064 nm) e com um detector de 49

ΕΡ 1 881 956/PT germânio refrigerado com azoto líquido. Para cada amostra são acumulados 64 varrimentos com uma resolução de 2 cm-1. De um modo geral utiliza-se uma potência do laser de 100 mW.

Descrição das figuras A figura 1 mostra o difractograma de raios X da forma polimórfica A. A figura 2 mostra o espectro de Raman da forma polimórfica A. A figura 3 mostra o dif ractograma de raios X da forma polimórfica B. A figura 4 mostra o espectro de Raman da forma polimórfica B.

Lisboa, 2009-06-19

Claims (24)

1. ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Sais de ácido maleico com 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I
2. 2. Sais de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por o composto de fórmula I estar presente sob a forma de diastereoisómero ou de uma mistura de diastereoisómeros enantioméricos com configuração trans do anel de fenilo e do grupo dimetilaminometilo (configuração 1R, 2R e 15, 25) .
3. 3. Sais de acordo com a reivindicação 1 ou 2, nos quais o composto está presente sob a forma do enantiómero com a configuração absoluta (1R,2R).
4. 4. Processo para a produção de maleato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-3, compreendendo a combinação dos componentes 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l- il) ]fenol e ácido maleico.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a produção de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] fenol de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, que compreende os passos de a) dissolução de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)] fenol num solvente, b) mistura da solução com ácido maleico ou uma solução de ácido maleico, e c) isolamento do composto de fórmula I. ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 2/4
6. 6. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina A, a qual apresenta um difractograma de raios X caracteristico no intervalo de 2o a 35° 2Θ com acentuadas linhas caracteristicas, expressas em valores d (Ã) : 9,4 (vs) > co (m), 5,56 (s) , 5,30 (s) , 5,22 (s) , 4,71 (s) , 4,66 (s), 4,24 (m), 4,12 (m) , 4,03 (m) , 3,98 (s) 3,76 (m), 3,27 (m) .
7. 7. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina A, caracterizado por um difractograma de pó que compreende uma ou várias das reflexões seguintes: 9,38, 9, 94 e 10,35 (em caso ±0,5 em 2-teta).
8. 8. Sal de acordo com a reivindicação 7, em que o sal está presente sob a forma cristalina A, caracterizado por o difractograma de pó compreender adicionalmente uma ou várias das reflexões seguintes: 12,76, 15,94, 17,54, 19,28, 28,68 e 31,99 (em cada caso ± 0,2 em 2-teta).
9. 9. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina A, caracterizado por um espectro de Raman que compreende uma ou várias das bandas seguintes, expressas em cada caso sob a forma de números de onda (cirT1) : 118 (vs), 188(w), 400 (w) , 676 (w) , 2812(w), 2879 (m) .
10. 10. Sal de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por uma ou várias das bandas seguintes: 118 (vs), 188 (w), 292 (m), 328 (m), 359(w), 400(w), 486 (vw), 676 (w) , 901 (w) , 1025 (w) , 1273 (m) , 1351 (m) , 1412 (w) , 1569 (vw), 1601 (m), 1690 (m) , 2812 (w) , 2879 (m) , 2986 (m) , 3060 (m) .
11. 11. Sal, em que o sal está presente sob a forma cristalina A, de acordo com uma ou mais das reivindicações 6-10, caracterizado por o maleato de 3 — [ 2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol estar presente na configuração (1R,2R).
12. 12. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, a qual apresenta ΕΡ 1 881 956/PT 3/4 um difractograma de raios X característico no intervalo de 2o a 35° 2Θ com acentuadas linhas caracteristicas, expressas em valores d (Â): 10,6 (m), 7,5 (m), 7,3 (m), 6,1 (s), 5,29 (s), 4,88 (m) , 4,72 (m) , 4,47 (vs), 4,43 (m) , 4,26 (m) , 4,24 (m) , 3,99 (s), 3,71 (m), 3,52 (m), 3,30 (s).
13. 13. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, caracterizado por um dif ractograma de pó que compreende uma ou várias das reflexões seguintes: 8,36, 14,5 e 14,83 (em cada caso ±0,5 em 2-teta).
14. 14. Sal de acordo com a reivindicação 13, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, caracterizado por o difractograma de pó compreender adicionalmente uma ou várias das reflexões seguintes: 11,85, 12, 19, 18, 16, 22, 85, 29,1 e 29,41 (em cada caso ±0,2 em 2-teta).
15. 15. Sal de acordo com as reivindicações 1-3, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, caracterizado por um espectro de Raman que compreende uma ou várias das bandas seguintes, indicadas em cada caso sob a forma de números de onda (cm'1): 229 (m) , 875 (m) e 2829 (m) .
16. 16. Sal, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, de acordo com a reivindicação 15, é caracterizado por uma ou várias das bandas seguintes: 229 (m), 307 (w) , 372 (w) , 605 (vw) , 875 (m) , 890 (w), 1010 (w) , 1197 (m), 1401 (vw), 1480 (vw), 1583 (m), 1703 (s), 2829 (m) , 2953 (s) .
17. 17. Processo para a produção da forma cristalina B de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol, caracterizado por se dissolver maleato de 3-[2-(dimetilamino) metil (ciclo-hex-l-il )] fenol numa mistura de tetra-hidrofurano e água na proporção volúmica de 0,8:1,2 a 1,2:0,8, removendo em seguida a mistura de solventes completamente, (a) a uma temperatura de pelo menos 80°C, ou (b) à temperatura ambiente num recipiente aberto em atmosfera aberta em contacto com a humidade atmosférica, ou (c) agitando uma suspensão de maleato de 3-[2-(dimetilamino)- ΕΡ 1 881 956/ΡΤ 4/4 metil(ciclo-hex-l-il)]fenol num solvente como suporte a uma temperatura de pelo menos 120°C, até a formação da forma cristalina B estar completa.
18. 18. Sal, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, obtenível por um processo de acordo com a reivindicação 17.
19. 19. Sal, em que o sal está presente sob a forma cristalina B, de acordo com uma ou mais das reivindicações 12-16 e 18, caracterizado por o maleato de 3 —[2 — (dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)]fenol estar presente na configuração (1R,2R).
20. 20. Composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] -fenol de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-19 e um excipiente farmacêutico ou um diluente farmacêutico.
21. 21. Composição de acordo com a reivindicação 20, em que o composto de fórmula I está presente como forma cristalina A, como forma cristalina B ou como uma mistura das formas A e B.
22. 22. Composição de acordo com a reivindicação 21, em que o composto de fórmula I está contido sob a forma cristalina A.
23. 23. Utilização de maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil-(ciclo-hex-l-il)]fenol de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-22, para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento da dor.
24. 24. Maleato de 3-[2-(dimetilamino)metil(ciclo-hex-l-il)] -fenol de fórmula I de acordo com as reivindicações 1-22, para o tratamento da dor. Lisboa, 2009-06-19