CN101228110A - 3-[2-（二甲基氨基）甲基-（环己-1-基）]-苯酚马来酸盐及其结晶形式 - Google Patents

3-[2-（二甲基氨基）甲基-（环己-1-基）]-苯酚马来酸盐及其结晶形式 Download PDF

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CN101228110A CNA2006800267177A CN200680026717A CN101228110A CN 101228110 A CN101228110 A CN 101228110A CN A2006800267177 A CNA2006800267177 A CN A2006800267177A CN 200680026717 A CN200680026717 A CN 200680026717A CN 101228110 A CN101228110 A CN 101228110A
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Abstract

3－[2－(二甲基氨基)甲基－(环己－1－基)]－苯酚马来酸盐是具有非常好的活性的止痛剂。已经证实，晶体形态A的化学和物理性能都非常稳定，并且特别适合用于制备活性成分和药物组合物。

Description

3-[2-（二甲基氨基）甲基-（环己-1-基）]-苯酚马来酸盐及其结晶形式
技术领域
本发明涉及马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，优选1∶1组合物，涉及所述盐的稳定结晶形式，和涉及其制备方法，涉及药物组合物和涉及所述盐在组合物中作为药物活性成分的用途。
背景技术
EP-A1-0 753 506描述了具有止痛作用的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚。在该文本中提及，盐可以由游离碱形成，然而，马来酸并没有提及为可能的阴离子。在实施例中，仅仅提供了盐酸盐，即，与一价阴离子的盐。EP-A1-0 753 506中并不包含任何关于其中化学计量比的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚与二价阴离子可以存在的暗示，例如一半或者1∶1盐。3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐的更详细研究表明，该结晶固体物质的特征在于显著的多晶型现象，和形成多种晶体以及亚稳定形式。此外，该盐酸盐具有形成水合物和溶剂化物的强烈倾向，这对于有目的的生产特定结晶形态是显著不利的。另外地，已经证实，晶体3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐毫无疑问具有吸湿性。3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐的该性能范围显然使其难于使用该活性物质提供具有在存贮期间同样保持可重现性能的药物组合物。为了实现这些目的，至少需要昂贵的保护措施。
发明内容
现已惊人地发现，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚与马来酸形成为结晶固体物质的马来酸盐，优选在组合物中表现出比例为1∶1的马来酸阴离子和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚。此外，还惊人地发现，该马来酸盐没有吸湿性，在空气中稳定和不形成任何水合物或者溶剂化物。还惊人地发现，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐能够仅仅形成少数，即两种结晶的，在低温或者高温下稳定的形式和所述可识别的亚稳定形式转化为在室温下稳定的形态A。在更高温度下稳定的形态B同样可以转化为形态A，其中在低温下两种形态可能以混合物形式存在。结晶形态A的特征还在于在低于100℃的温度下具有高的化学稳定性。此外，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐还表现出有价值的生物学特性，比如，例如良好的溶解性，特别是在极性和质子(protischen)溶剂中(包括水)，和良好的生物利用度。由于它的该性能范围，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐显著适用于配制药物组合物。
本发明的主题首先是马来酸与3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，其中优选式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐。
Figure S2006800267177D00021
根据本发明的化合物，比如式I的化合物，在环己烷环的1和2位置上各自含有一个手性C原子。根据本发明的化合物，比如式I化合物，包括所有立体异构体和立体异构体的混合物。优选表现出苯基环和二甲基氨基甲基基团的反式构型(1R，2R-或者1S，2S-构型)的非对映异构体或者对映异构的非对映异构体的混合物，其中非常特别优选具有绝对构型(1R，2R)的对映异构体。
3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的(1R，2R)-对映异构体的结构显示如下：
Figure S2006800267177D00031
式I化合物可以以类似于EP-A1-0 753 506中用于生产其盐的一般描述的方法的方式获得，由游离碱开始和在水存在下与马来酸或者马来酸酐反应。游离碱3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚可以，例如，由EP-A1-0 753 506的实施例9和10中所述的盐酸盐进行分离。为此，将盐酸盐溶于有机溶剂中，与含水无机碱合并，例如碱金属碱或者还可以为碱金属碳酸氢盐(比如LiOH、NaOH、KOH、NaHCO3和KHCO3)，和将有机相分离。可以对有机相进行干燥，和或所述碱可以以常规方式分离，或者任选在从溶剂中蒸发浓缩之后直接用于盐形成。
惊人地发现，当对温度进行监控和不使用超过100℃的温度时，盐的形成仅仅导致结晶形态。
本发明的主题还提供用于制备式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的方法，该方法包括合并3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸，其中优选至少一种组分以溶解或者悬浮形式存在。
本发明的主题还提供用于制备式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的方法，该方法包括以下步骤
a)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶解或者悬浮在溶剂中，
b)将上述溶液或者悬浮液与马来酸或者马来酸溶液混合，和
c)分离式I化合物，
其中优选在任何工艺步骤中温度不超过100℃，并且还可以调换步骤a)和b)。
优选温度不超过80℃，更优选不超过70℃，并且特别优选不超过60℃。在根据工艺步骤a)进行溶解期间，温度通常高于根据工艺步骤 b)进行混合期间的温度。
游离碱和马来酸可以以1∶1的摩尔比使用，或者马来酸还可以过量使用，例如以最高达1.3的摩尔比使用，优选最高达1.1。当使用过量游离基时，没有半马来酸盐形成，即使调整碱与马来酸的摩尔比为2∶1。
以溶液为基准计，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚在溶液中的量可以为例如5～70wt.％，优选10～60wt.％，更优选10～50wt.％，并且特别优选15～40wt.％。可以加热3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶液，然后任选将其冷却至与马来酸混合所期望的温度。
在本文中所述的用于制备3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的方法中，在所有情形中，马来酸还可以以其酸酐的形式使用。
3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸或者马来酸酐的惰性(相容)溶剂为，例如脂族、脂环族和芳香烃(己烷、庚烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)、脂族卤代烃(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)、腈(乙腈、丙腈、苄腈)、醚(乙醚、丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二烷)、酮(丙酮、2-丁酮、甲基异丁基酮)、羧酸酯和内酯(乙酸乙酯或者乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的内酰胺(N-甲基吡咯烷酮)、羧酸酰胺(二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺)、非环脲(二甲基咪唑啉)、和亚砜和砜(二甲亚砜、二甲砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)和醇(甲醇、乙醇、1-或者2-丙醇、正-、异-和叔-丁醇、1-戊醇、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单甲基醚或者二甘醇单乙基醚)和水。所述溶剂可以单独使用或者以至少两种溶剂的混合物使用。有利地，使用本领域熟练技术人员熟知的生理学上无问题的溶剂。
工艺步骤b)中的混合可以通过将一种溶液缓慢或者迅速加入到另一种溶液中进行。可以对一种或者两种溶液进行加热。然而，混合可以以使得一种或者两种溶液处于室温或者已经被冷却的方式进行，例如降低至-20℃，并且更优选降低至-10～+10℃，最优选-5～+5℃。在混合之后，可以再次对混合物进行加热和再次冷却，可以再搅拌给定的时间。晶体形成还可以通过种晶得到促进。
通常，白色沉淀在早在混合期间即已形成，所述沉淀为晶体并且可轻易过滤。分离可以通过倾析、过滤或者离心进行。然后，可以对所得晶体残余物进行再次干燥，例如，通过加热、真空干燥或者真空加热进行干燥，或者通过任选加热的、惰性气体流(空气、氮气、稀有气体)流进行干燥。式I化合物以升高的产率，和高的纯度获得。通常，不需要或者仅需少量进一步的净化步骤，比如，例如为重结晶，和所得产品可以直接用于生产药物组合物。
本发明的主题还提供可以通过上述方法获得的马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，特别是式I的盐。
相对于相应的盐酸盐，式I化合物和根据本发明的制备方法提供显著和部分意想不到的优点。因为没有水合物和溶剂化物可以得到表征，因此可使用溶剂的选择是宽泛和非关键性的。由于在空气中和对水份的稳定性，因此可以进行无特定保护措施的开放处理。自发的盐形成和结晶沉淀的形成以及它们的良好可滤性使得该方法可以以工业规模进行。
在根据本发明的盐形成方法中，式I化合物主要以多晶型形态作为结晶固体获得，在下文表示为形态A。式I化合物的无定形形态可以简单地，例如通过冷冻干燥或者溶液的快速冷却获得。式I的无定形化合物并不非常稳定，在水份存在下倾向于进行结晶。因此，它们特别适于作为有目的的制备结晶形态的原料。
已经发现，式I化合物形成为结晶固体多晶型形态，其可以有目的的由3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐生产，并且由于它们的稳定性，特别适宜于在药物组合物的配制中作为活性成分。已知[参见例如Z.Jane Li等人，J.Pharm.Sci.Vol.88(3)，第337 to 346页(1999)]，对映异构体导致相同的X射线衍射图和拉曼光谱，并且由此形成相同的多晶型形态。由此，基于本发明的目的，所有对映异构体的多晶型形态都包括在内。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态，其在2°～35°的2θ范围内显示出具有突出特征线的特征X射线衍射图，以d值()表示：
9.4(vs)，6.8(m)，5.56(s)，5.30(s)，5.22(s)，4.71(s)，4.66(s)，4.24(m)，4.12(m)，4.03(m)，3.98(s)3.76(m)，3.27(m)；
在下文指定为形态A。
在上下文中，括号内的缩略语是指以下意义：(vs)＝非常高强的度，(s)＝高强度，(m)＝中等强度，(w)＝弱强度，和(vw)＝非常弱的强度。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其表现出具有以下明显反射的特征X射线衍射图。
    2θ     相对强度
    9.38     100
    9.94     5
    10.35     8
    12.76     6
    13.07     20
    13.49     7
    15.94     43
    16.72     52
    16.98     40
    17.54     15
    18.86     61
    19.04     48
    19.28     8
    20.01     5
    20.57     6
    20.96     24
    21.57     23
    22.03     20
    22.33     30
    23.69     15
    24.84     8
    25.01     9
    25.71     11
    26.35     7
    26.75     13
    27.24     16
    27.66     9
    27.95     6
    28.40     5
    28.68     9
    29.87     6
    30.76     8
    31.37     4
    31.67     4
    31.99     6
    32.53     4
    32.80     5
    33.55     7
    35.20     5
    36.93     5
    37.58     5
    44.54     6
    45.70     4
上表列出了峰的峰位(以2θ表示)和相对强度。最高强度峰在此标准化为相对强度100。
此外，本申请的主题提供了式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A(多晶型物A)，其特征在于，粉末衍射图包含一个或者多个以下反射：9.38(100)，9.94(5)和10.35(8)(在所有情况下，2θ±0.5，括号内为相对强度)。所述粉末衍射图可以优选另外包括一个或者多个以下反射：12.76(6)，15.94(43)，17.54(15)，19.28(8)，28.68(9)和31.99(6)(在所有情况下，2θ±0.2，括号内为相对强度)。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其显示出具有特征线的特征拉曼光谱，以波数(cm-1)表示：
    位置(cm-1)     强度
    30603040302129862966293329202895287928562812169016161601156914671443     mmmmsssmmswmmmvwmm
    位置(cm-1)     强度
    1412138913611351133213221306129512891273124712271211117711671122110610811076105510471025999971957929     wmwmwwwwwmmwmwwvwwwwmmwvsvwmw
    901855843817796754707676635614572536514486     wmmwwmvwvwmwvwmvwvw
    位置(cm-1)     强度
    46845442540035934532829227224718811810581     vwwvwwwwmmmswvsvsvs
此外，本发明主题提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其在拉曼光谱中包含一个或者多个以下特征频带，在所有情况下以波数(cm-1)表示：118(vs)，188(w)，400(w)，676(w)，2812(w)，2879(m)，
优选一个或者多个以下频带：
118(vs)，188(w)，292(m)，328(m)，359(w)，400(w)，486(vw)，676(w)，901(w)，1025(w)，1273(m)，1351(m)，1412(w)，1569(vw)，1601(m)，1690(m)，2812(w)，2879(m)，2986(m)，3060(m).
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其显示出如图1所示的X射线衍射图。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其显示出如图2所示的拉曼光谱。
结晶形态A在低温至最高达例如大约100℃的温度下是热力学最稳定的形态，并且另外表现出优良的化学和物理稳定性。多晶型物A是稳定的，并且甚至在最高达90％的高相对大气湿度下对大气湿度的影响都不敏感，并且在相对长的时间本身稳定。在正常条件下，观察到无吸水性、没有水合物形成和不转化为其它结晶形态。在空气和水份存在下，多晶型物A也没有表现出相转变。在高压或者研磨下，多晶型物A同样不发生变化，和暴露于相对高的压力时，同样不存在向其它结晶形态的转化。多晶型物A还不吸湿，仅仅吸收少量的表面水。在这些条件下，多晶型物A还不形成任何溶剂化物，和在与溶剂接触时，未观察到任何转化。其在极性溶剂中的溶解度非常好。熔点为大约167℃，和熔化焓为大约135J/g。多晶型物A可以形成为具有期望平均粒径的固体粉末，粒径通常为1μm～大约500μm。因为这些性能，结晶形态A极端适于制备药物制剂。
式I化合物在高温下形成热力学稳定的其它结晶形态B，其在正常条件下在空气中同样是稳定的，并且排斥大气湿度。还可以以使得其可以用于制备药物组合物的方式对结晶形态B进行处理。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态，其在2°～35°的2θ范围内显示出具有突出特征线的特征X射线衍射图，以d值()表示：
10.6(m)，7.5(m)，7.3(m)，6.1(s)，5.29(s)4.88(m)，4.72(m)，4.47(vs)，4.43(m)，4.26(m)，4.24(m)，3.99(s)，3.71(m)，3.528m)，3.30(s)；
在下文指定为形态B。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其表现出具有以下明显反射的特征X射线衍射图。
    2θ     相对强度
    8.36     18
    11.85     20
    12.19     20
    13.41     12
    14.50     49
    14.83     11
    16.77     58
    18.16     17
    18.78     28
    19.84     100
    20.00     17
    20.84     19
    20.97     16
    21.19     12
    22.27     33
    22.64     7
    22.85     11
    23.95     18
    24.53     7
    24.85     8
    25.26     16
    25.97     8
    26.66     12
    27.00     29
    27.18     13
    27.48     8
    28.21     4
    29.10     6
    29.41     9
    29.90     8
    30.49     10
    31.32     6
    33.14     6
    33.88     5
    34.32     4
    34.99     10
    36.32     3
    36.88     4
    37.86     4
    38.35     10
    42.11     5
    42.78     3
    43.05     3
    43.62     6
    44.35     4
    46.83     6
    47.80     3
    48.35     3
上表列出了峰的峰位(以2θ表示)和相对强度，最高强度峰在此标准化为相对强度100。
此外，本申请的主题提供了式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的多晶型物B，其特征在于，粉末衍射图包含一个或者多个以下反射：8.36(18)，14.5(49)和14.83(11)(在所有情况下，2θ±0.5，括号内为相对强度)。所述粉末衍射图可以优选另外包括一个或者多个以下反射：11.85(20)，12.19(20)，18.16(17)，22.85(11)，29.1(6)和29.41(6)(在所有情况下，2θ±0.2，括号内为相对强度)。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出具有特征线的特征拉曼光谱，以波数(cm-1)表示：
    位置(cm-1)     强度
    304530282974295329282896285628291703162116121583     vsmssvsssmsmmm
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此外，本发明的主题提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其在拉曼光谱中包含一个或者多个以下特征频带，在所有情况下以波数(cm-1)表示：229(m)，875(m)和2829(m)，
优选一个或者多个以下频带：
229(m)，307(w)，372(w)，605(vw)，875(m)，890(w)，1010(w)，1197(m)，1401(vw)，1480(vw)，1583(m)，1703(s)，2829(m)，2953(s).
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出如图3所示的X射线衍射图。
本发明的主题还提供式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出如图4所示的拉曼光谱。
多晶型物B可以转化成结晶形态A。形态A和B形成具有转变点或者大约100～120℃范围的互变系统。因此，本发明的主题还提供为任何用量比例的结晶形态A和B的混合物。
结晶形态B在高温下是热力学上最稳定的形态，例如大约至少100℃或者更高。另外，多晶型物B在高温下表现出优良的化学稳定性，甚至在大气水分存在下。它的物理稳定性较低，因为在高压以及在高温下，存在或者不存在水份的影响下，存在其向多晶型物A的转化。然而，观察到没有吸水和没有水合物形成。多晶型物B还不形成任何溶剂化物。在与溶剂接触时，可能存在其向结晶形态A的转化。其在极性溶剂中的溶解度非常好，与多晶型物A的溶解性相当。熔点为大约178℃，和熔化焓为大约125J/g。多晶型物B可以形成为具有期望平均粒径的固体粉末，粒径通常为1μm～大约500μm。最好在干燥的保护气体(氮气)下贮存结晶形态B。
所述多晶型物可以利用本身已知的结晶方法由盐3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐生产，例如搅拌悬浮液(确立相平衡)、沉淀、重结晶或者蒸发溶剂。可以使用稀的、饱和或者过饱和溶液，用或者不用晶体成核剂进行种晶。形成溶液的温度可以最高达100℃。结晶可以通过冷却至大约-100℃～30℃得到引发，并且优选-30℃～20℃，其中可以连续或者逐步进行冷却。为了形成溶液或者悬浮液，可以使用无定形或者晶体原料，以便在溶液中获得高浓度和获得其它结晶形态。
本发明的主题还提供用于制备3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A的方法，其特征在于，
a)用含水蒸汽的惰性气体处理3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的粉状、固体、无定形形态；或者
a)在作为载体的溶剂中形成无定形形态的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的悬浮液，并且进行搅拌，直至结晶形态A得到完全形成为止；或者
c)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐溶于溶剂中，然后进行沉淀；或者
d)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸合并，其中优选这些组分中至少一种为溶解或者悬浮形式，和对最终产品进行分离，条件是温度不超过100℃。
工艺步骤a)和b)中的温度优选最高40℃，和特别优选该工艺在室温下进行。惰性气体例如为空气、氮气和稀有气体，其中基于经济可行性的原因，特别优选空气。气体的相对湿度可以为例如40～90％，并且优选60～90％。工艺步骤a)中的处理时间基本上取决于粒径和相对湿度，可以为例如5～100小时。在工艺步骤a)中，如果相对大气湿度太低和/或处理时间过短，除了形态A之外，还可能形成多晶型物B。在分离之后，所得晶体残余物可以以常规的方式进行干燥，其中合意地避免超过100℃的温度。
工艺步骤b)优选在大约-20℃～40℃下进行，并且特别优选在-5℃～25℃(大约室温)下进行。可以考虑的溶剂如上所述。在工艺步骤b)中，处理时间可以为5～100小时。在分离之后，使用的溶剂或者溶剂混合物可以以常规方式通过已知的干燥方法除去。
在工艺步骤c)中，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A、B或者无定形形态可以用于形成溶液。3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐在溶液中的浓度取决于选定的温度和溶剂。以溶剂为基准计，溶解的量可以为例如0.5～50重量百分数，优选0.5～30重量百分数，更优选0.5～20重量百分数，并且特别优选1～15重量百分数。溶解温度可以最高达100℃，优选最高达60℃。如果使用的溶剂具有升高的溶解能力，溶液也可以在室温下形成，所述溶剂例如为水、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮和丙二醇。可以通过冷却、部分或者完全除去溶剂，加入沉淀剂(非溶剂，例如庚烷或者甲基叔丁基醚)或者这些方式的组合进行沉淀。冷却可以指将温度缓慢冷却或者还可以指骤冷至-20℃的温度，并且优选冷却至0℃。溶剂可以通过在气流中进行加热、施加真空或者这些方式的组合进行处理。加热除去溶剂是指在工艺步骤c)中温度最高为70℃，并且优选最高50℃。根据工艺步骤c)的沉淀工艺优选用于形成多晶型物A。
在工艺步骤d)中，优选温度不超过80℃，更优选不超过70℃，并且特别优选不超过60℃。在组分的溶解或者悬浮期间，温度通常高于混合期间的温度。
本发明的主题还提供了可以通过根据一种上述方法获得的结晶形态A(多晶型物A)的马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的式I的盐。
虽然多晶型形态A的形成相对不关键，但是，多晶型物B仅仅可以利用特定方法获得。惊人地发现，利用蒸发工艺、溶剂的特定组合和升高的蒸发温度，形态B可再现获得。
据此，本发明的主题还提供了用于制备3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B的方法，其特征在于，将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐溶于体积比为0.8∶1.2～1.2∶0.8的四氢呋喃和水的混合物中，然后在至少80℃的温度下将溶剂混合物完全除去。在开放的气氛下还可以使用较低的蒸发温度，例如，在开放的容器(与大气水份接触)中在室温下进行。
优选四氢呋喃(THF)和水的体积比为1∶1。在除去溶剂混合物之前，可以将溶液搅拌给定的时间，例如在高温(大约80～100℃)下搅拌最高达24小时。为了除去溶剂混合物，可以另外使用气流和/或施加真空。加热除去溶剂是指至少80℃的温度，优选高达约120℃，并且特别优选90～100℃。特别优选通过在旋转蒸发器中蒸馏除去溶剂。以THF和水混合物为基准计，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐在THF和水混合物中的量可以特别为0.5～20重量百分数，优选0.5～10重量百分数。
还发现，通过在至少120℃的温度下搅拌悬浮液确定的相平衡导致结晶形态B的形成。
本发明的主题还提供了可以通过根据一种上述方法获得的结晶形态B(多晶型物B)的马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的式I的盐。
由于其有利的总体性能范围，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐适于用作药物组合物的活性成分，非常特别是用于镇痛药物。据此，本发明的主题还提供了式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐在药物制剂中作为活性成分的用途，优选在镇痛药中作为活性成分。在此以及在整个本申请中，优选的非对映异构体或者对映异构非对映异构体的混合物是那些苯基环和二甲基氨基甲基基团显示出反式构型(1R，2R-或者1S，2S-构型)的，其中非常特别优选具有绝对构型(1R，2R)的对映异构体。
本发明的主题还提供含有有效量的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐和药物赋形剂或者药物稀释剂的药物组合物。
在所述组合物中，式I化合物可以以结晶形态A、结晶形态B或者形态A和B的混合物存在。优选含有结晶形态A。
式I化合物的量基本上取决于制剂的类型和给药期间期望的剂量。意欲给药至患者的根据本发明的具体盐的量可以变化，这取决于例如患者的体重或者年龄和给药模式、疾病征象和严重程度。通常，至少一种所述化合物以0.005～5000mg/kg患者体重的量给药，优选0.05～500mg/kg患者体重。
口服制剂可以包括固体制剂，例如片剂、胶囊、丸剂和软锭剂。口服制剂还可以包括液体制剂，例如液剂、混悬剂、糖浆剂或者酏剂。液体和固体制剂还包括结合在固体或者液体食物中的式I化合物。另外，液体包括用于胃肠外施用的液剂，比如，例如为输注或者注射。
式I化合物和结晶形态可以直接用作粉剂(微粉化的颗粒)、粒剂、混悬剂或者液剂，或者可以将它们与其它药学上可接受的成分和组分混合，然后进行粉碎，以便随后将粉末填充到硬或者软明胶胶囊中，从而将其冲压成片剂、丸剂或者软锭剂，或者以便将粉末悬浮或者溶解在赋形剂中用于生产混悬剂、糖浆剂或者酏剂。在冲压之后，片剂、丸剂或者软锭剂可以装配有包衣。
对于各种制剂类型，药学上可接受的成分和组分是本身已知的。它们例如可以包括结合剂(比如合成或者天然聚合物)、药物赋形剂、润滑剂、表面活性剂、甜味剂和芳香物质、包衣剂、防腐剂、着色剂、增稠剂、助剂、抗菌剂和用于各种制剂类型的赋形剂。
结合剂的实例为阿拉伯胶、黄蓍树胶、金合欢胶和可生物降解的聚合物，比如二羧酸、烷二醇、聚二醇和/或脂族羟基羧酸的均聚或者共聚酯；二羧酸、亚烷二胺和/或脂族氨基羧酸的均聚或者共聚酰胺；相应的聚酯-聚酰胺共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚磷腈(polyphos phazene)和聚碳酸酯。可生物降解的聚合物可以是直链、支链或者交联聚合物。其具体实例为聚乙醇酸、聚乳酸和聚-d，1-乳酸/羟基乙酸。其它聚合物的实例为水溶性聚合物，比如，例如为聚氧杂烯烃(聚氧杂乙烯、聚氧杂丙烯及其共聚物)、聚丙烯酰胺和羟基烷基化的聚丙烯酰胺、聚马来酸及其酯或者酰胺、聚丙烯酸及其酯或者酰胺、聚乙烯醇及其酯或者醚、聚乙烯基咪唑、聚乙烯吡咯烷酮和天然聚合物，比如，例如为壳聚糖。
药物赋形剂的实例为磷酸盐，比如为磷酸二钙。
润滑剂的实例为天然或者合成油、脂肪石蜡或者脂肪酸盐(比如硬脂酸镁)。
表面活性物质(表面活性剂)可以为阴离子、阳离子、两性或者中性表面活性剂。表面活性剂的实例为卵磷脂、磷脂、硫酸辛酯、硫酸癸酯、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、十六烷基硫酸盐和十八烷基硫酸盐、油酸钠或者癸酸钠、1-酰氨基乙烷2-磺酸(比如1-辛酰基氨基乙烷2-磺酸、1-癸酰基氨基乙烷2-磺酸、1-十二酰基氨基乙烷2-磺酸、1-十四酰基氨基乙烷2-磺酸、1-十六酰基氨基乙烷-2-磺酸和1-十八酰基氨基乙烷2-磺酸)、胆汁酸、及其盐和衍生物(比如，例如为胆酸、脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸和甘胆酸钠)、癸酸钠、月桂酸钠、油酸钠、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、二辛磺基琥珀酸钠、椰油酰氨丙基甜菜碱和月桂基甜菜碱、脂肪醇、胆固醇、甘油单或者二硬脂酸酯、甘油单或者二油酸脂、甘油单或者二棕榈酸酯和聚氧乙烯硬脂酸盐。
甜味剂的实例为蔗糖、果糖、乳糖或者阿斯巴特。
芳香物质的实例为胡椒薄荷、冬青油或者水果香精，比如樱桃或者橙香精。
包衣剂的实例为明胶、石蜡、虫胶、糖或者可生物降解的聚合物。
防腐剂的实例为对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯代丁醇和苯酚。
助剂的实例为香料物质。
增稠剂的实例为合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐、脂肪酸酯和脂肪醇。
液体赋形剂的实例为水、醇(乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇)、聚三嗪和油。固体赋形剂的实例为滑石、氧化铝、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝和类似固体。
根据本发明的组合物还可以还有等渗试剂，比如，例如为糖、生理缓冲液和氯化钠。
根据本发明的组合物还可以被配制成泡腾片剂或者泡腾粉剂，当制备可饮用的溶液或者悬浮液时，其在含水环境中崩解。
糖浆剂或者酏剂可以含有式I化合物、比如蔗糖或者果糖的糖作为甜味剂、防腐剂(对羟基苯甲酸甲酯)、着色剂和增香剂(芳香物质)。
根据本发明的组合物还可以包括通过与胃肠道的体液接触而表现出延迟和控制的活性成分释放的制剂，以便在血浆中获得基本恒定和有效的活性成分水平。为此，可以将式I化合物任选与适宜的表面活性剂一起嵌入到可生物降解的聚合物、水溶性聚合物或者两种聚合物的聚合物基质中。就此而言，嵌入可以是指将微粒合并入聚合物基质中。表现出延迟和控制的活性成分释放的制剂可以利用已知的分散和乳剂包衣工艺通过将分散的微粒或者乳化的微滴封装入胶囊获得。
式I化合物还可以与至少一种用于组合疗法的其它药物活性成分一起使用。为此，可以将至少一种其它活性成分另外分散或者溶解于根据本发明的组合物中。
据此，本发明的主题还提供了式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐用于制备药物组合物的用途，特别是用于治疗疼痛症的。
本发明的主题另外提供了治疗疼痛症的方法，其中将活性量的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐给药至遭受疼痛的患者。
根据本发明的药物制剂(根据本发明的药物组合物)优选适用于预防和/或治疗疼痛，优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛；偏头痛；抑郁症；神经变性疾病，优选选自帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病和多发性脑硬化；认知障碍，优选认知缺陷状态，特别优选注意力缺陷综合征(ADS)、恐慌性破坏；癫痫症；咳嗽；尿失禁；腹泻；瘙痒；精神分裂症；大脑局部缺血；肌肉痉挛；抽筋；食物摄入疾病，优选选自贪食症、极度瘦弱、食欲不振和肥胖病；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)滥用和/或药品滥用；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症，优选用于预防和/或降低与酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症的戒断症状；对于药品耐受现象的发展，特别是对于阿片样物质；胃-食道回流综合征；多尿症；尿钠排泄抑制；用于影响心血管系统；用于Anxiolyse；用于升高的失眠症；用于性欲提高；用于调节运动活性和用于局部麻醉。
根据本发明的药物制剂(根据本发明的药物组合物)特别优选适用于治疗和/或预防疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或者内脏疼痛；抑郁症；癫痫症；帕金森氏症；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)滥用和/或药品滥用；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症；优选用于预防和/或降低与酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症相关的戒断症状；对于药物的耐受现象的发展，特别是对于阿片样物质；或者用于Anxiolyse。
根据本发明的药物制剂非常特别优选适用于预防和/或治疗疼痛，优选急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛或者内脏疼痛。
特别优选使用至少一种根据本发明的盐，在各种情况下，任选为其一种纯立体异构体形式，特别是对映异构体或者非对映异构体、其外消旋物或者为以任意混合比的立体异构体的混合物形式(特别是对映异构体和/或非对映异构体的混合物形式)，和任选一种或者多种药物上可接受的助剂，用于制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物制剂：疼痛(优选选自急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛和内脏疼痛)、偏头痛、抑郁症、神经变性疾病(优选选自帕金森氏症、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏舞蹈病和多发性脑硬化)、认知障碍(优选选自认知缺陷状态，特别优选注意力缺陷综合征(ADS))、恐慌性破坏、癫痫症、咳嗽、尿失禁、腹泻、瘙痒、精神分裂症、大脑局部缺血、肌肉痉挛、抽筋、食物摄入疾病(优选选自贪食症、极度瘦弱、食欲不振和肥胖病)、酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)滥用和/或药品滥用；酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症；优选用于预防和/或降低与酒精和/或药物(特别是尼古丁和/或可卡因)依赖症和/或药品依赖症相关的戒断症状；对于药物和/或药品耐受现象的发展，特别是对于阿片样物质；胃-食道回流综合征；用于多尿症；用于尿钠排泄抑制；用于影响心血管系统；用于Anxiolyse；用于升高的失眠症；用于性欲提高；用于调节运动活性和用于局部麻醉。
根据本发明的药物制剂可以作为液体、半固体或者固体药物剂型的形式，例如以注射溶液、滴剂、汁、糖浆剂、喷雾剂、混悬剂、片剂、贴片、胶囊、敷药、栓剂、膏剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、乳剂、气雾剂的形式，或者为多颗粒的形式，例如为丸剂或者粒剂，其任选冲压制成的片剂、包装在胶囊或者悬浮在液体中并且就这样给药。
除了至少一种根据本发明的盐之外，所述盐任选为其纯立体异构体(特别是对映异构体或者非对映异构体)、其外消旋物或者为任何混合比例的立体异构体的混合物(特别是对映异构体或者非对映异构体混合物)形式，根据本发明的药物制剂(根据本发明的药物组合物)通常另外包括生理学上可接受的药物助剂，其优选可以选自赋形剂物质、填料、溶剂、稀释剂、表面活性物质、着色剂、防腐剂、崩解剂、滑爽剂、润滑剂、芳香剂和结合剂。
生理学上可接受的助剂的选择及其意欲使用的量取决于药物制剂(药物组合物)是否口服、皮下、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口腔、直肠或者局部给药至，例如皮肤、粘膜和眼睛上的感染位置。优选片剂、包衣片剂(Dragees)、胶囊、粒剂、丸剂、滴剂、汁和糖浆剂形式的制剂用于口服给药，和优选液剂、混悬剂、易于重构的无水制剂和喷雾剂用于胃肠外、局部和吸入给药。
适宜的经皮给药制剂还包括溶解形式或者在敷料中的贮留槽，任选添加有促进皮肤渗透的试剂。
可口服或者经皮给药的制剂形式可以以延迟方式释放本发明的具体盐。
根据本发明的药物制剂的生产利用本领域熟练技术人员熟知的传统手段、设备、方法和工艺的协助进行，比如，例如描述在“Remington′sPharmaceutical Sciences”，A.R.Gennaro编辑，17th ed.Mack PublishingCompany，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分，76～93章中。其对应的说明在此引入本文作为参考并且认为其属于公开内容的一部分。
意欲给药至患者的根据本发明的具体盐的量可以变化，这取决于例如患者的体重或者年龄和给药模式、疾病征象和严重程度。通常，至少一种所述化合物以0.005～5000mg/kg患者体重的量给药，优选0.05～500mg/kg患者体重。
以下实施例更详细地说明本发明，但并非对其进行限定。
具体实施方式
实施例：
在所有DSC测定中(除非另有说明)，加热速率为10℃/分钟；所述的温度为峰最大值。
A)(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的制备
实施例A1：作为结晶形态A的制备
将0.0685g(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶于0.4ml乙酸乙酯中。此外，制备在1ml乙酸乙酯中的0.0371g马来酸的第二溶液。在室温下将两种溶液合并在一起并且通过搅拌进行混合，立即形成白色沉淀。在搅拌下，将上述混合物加热至50℃，然后将其再次冷却至室温。然后使用烧结玻璃滤器将沉淀滤出，用4ml乙酸乙酯洗涤，并且通过使空气通过5分钟对所得残余物进行干燥。0.0870mg(理论值的85％)的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐获得为白色结晶固体，熔点大约167℃，和熔化焓大约135J/g，通过差示扫描量热法(DSC)进行测定，加热速率10℃/分钟。所得结晶固体为多晶型形式A，其X射线衍射图示于图1中。其拉曼光谱示于图2中。
如果使用两倍量的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚，同样仅仅形成1∶1马来酸盐。
实施例A2：作为结晶形态A制备
在玻璃烧瓶中，将6.22g(53.5mmol)马来酸溶于130ml乙酸乙酯中，然后在搅拌下，将其加入到温度调节至50℃的12.48g(53.5mmol)(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的40ml乙酸乙酯溶液中。加入20～25ml之后，白色沉淀形成。加入全部溶液之后，将精细的晶体白色固体滤出温热溶液，并且用少量冷乙酸乙酯洗涤。通过使空气通过，对所得残余物进行干燥。18.38g(理论值的98.3％)的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐获得为结晶形态A(根据X射线衍射图)，熔点177-179℃。DSC分析显示两个峰在165.5和177.2℃。
在40℃和80～90mbar下，在干燥箱中将10g所得固体干燥过夜。重量损失量仅仅为3.8mg(乙酸乙酯)。X射线衍射图对应于形态A；DSC峰几乎无变化，在165.8和176.7。
实施例A3：作为结晶形态B的制备
在玻璃烧瓶中，在室温下，将1.95g(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶于40ml乙酸乙酯中。然后在室温下，将0.97g马来酸的25ml乙酸乙酯溶液滴加加入其中。加入大约一半溶液之后，首先变浑浊，然后形成晶体沉淀。在旋转蒸发器在70℃下将所得悬浮液搅拌1小时，然后冷却至室温。然后，在冷藏器中将悬浮液冷却至4℃，并且将沉淀滤出。所得固体残余物用4ml乙酸乙酯洗涤一次，并且通过使空气通过(5分钟)对其进行干燥。2.815g(理论值的96.4％)的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐获得为结晶形态B(根据X射线衍射图)，熔点177-179℃。DSC分析显示峰在177.7℃。
实施例A4：作为结晶形态A的制备
在55℃下，在玻璃烧瓶中，将8.92g马来酸溶于120ml乙酸乙酯中。在另一玻璃烧瓶中，同样在55℃下，将17.96g(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚于室温下溶于108ml乙酸乙酯中，并且在30分钟时间内将其缓慢滴加加入到马来酸溶液中。加入大约一半之后，白色、大量的、精细结晶固体沉淀析出。一旦完全加入之后，在55℃下将所得悬浮液进一步搅拌3小时。然后，将其放置自然冷却至室温，并且再次将其搅拌过夜。将沉淀滤出，所得固体残余物用20ml乙酸乙酯洗涤，并且通过使空气通过(5分钟)对其进行干燥。26.26g(理论值的97.7％)的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐获得为结晶形态A(根据X射线衍射图)。DSC分析显示两个峰在166.03和177.03℃。
实施例A5：作为结晶形态A的制备
各自在玻璃烧瓶中，在室温下将2.33g(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶于15ml乙酸乙酯中，并且将1.16g马来酸溶于30ml乙酸乙酯中。在另一玻璃烧瓶中，将20ml乙酸乙酯加热至45℃，然后将上述两种溶液在同时进行搅拌下同时加入其中。自发形成显著的浑浊。一旦加入完成，在50℃下将所得悬浮液另外搅拌3小时。然后，将其放置自然冷却至室温。将沉淀滤出，所得固体残余物用10ml乙酸乙酯洗涤，并且通过使空气通过(5分钟)对其进行干燥。3.41g(理论值的97.7％)的(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐获得为结晶形态A(根据X射线衍射图)。DSC分析显示两个峰在166.03和177.03℃。
实施例A6：晶体(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的制备
a)制备
在11三颈烧瓶中，将24.64g(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚(纯度根据HPLC分析为76.8％)溶于500ml乙酸乙酯中。将温度升高至55℃，并且在搅拌的同时将9.44g马来酸一次性加入其中。在此温度下搅拌4小时，然后在20℃下搅拌2小时。然后将沉淀滤出，所得固体残余物用20ml乙酸乙酯洗涤一次，然后通过使空气通过对其进行干燥。热分析(DSC)显示吸热信号在150.4℃和157.7℃。纯度(以苯酚为基准计)根据HPLC分析为84.4％。产量为27.57g(理论值的97.0％)。
b)通过搅拌洗涤进行纯化
将所得粗产品称重加入玻璃烧瓶中，与溶剂合并并且在Thermomixer中在50℃下振摇4小时。然后将溶液冷却至23℃过夜，随后进行过滤。对所得残余物的产率和纯度(HPLC)进行测定。进一步的细节可以得自于以下表1中。使用以下缩略语：EtAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，PrOH为i-丙醇，AcNi为乙腈，Tol为甲苯，Hex为正己烷，DiEt为乙醚，BuMe为叔丁基甲基醚，Ace为丙酮，MeEt为甲基乙基酮，THF为四氢呋喃。
表1：
    马来酸盐用量(mg)    溶剂1(ml)    溶剂2(ml)     产率(％)     纯度(％)
    56.3    EtAc(1.0)     --     97.2     84.6
    55.9    PrOH(1.0)     --     73.0     96.7
    56.2    Hex(1.0)     --     96.3     84.0
    55.8    AcNi(1.0)     --     71.5     93.6
    56.4    Tol(1.0)     --     97.2     84.0
    62.6    DiEt(1.0)     --     97.0     84.6
    53.5    BuMe(1.0)     --     97.4     84.2
    55.2    Ace(1.0)     --     58.2     97.9
    55.1    MeEt(1.0)     --     75.9     92.1
    58.8    THF(1.0)     --     80.1     89.5
    马来酸盐用量(mg)  溶剂1(ml) 溶剂2(ml)     产率(％)     纯度(％)
    55.2  Ace(0.98) EtOH(0.02)     52.0     97.9
    60.4  Ace(0.96) EtOH(0.04)     50.5     97.0
    55.5  Ace(0.94) EtOH(0.06)     37.1     98.2
    58.2  Ace(0.92) EtOH(0.08)     42.4     98.3
    57.3  Ace(0.90) EtOH(0.10)     39.6     98.2
    517.1  PrOH(10.0) --     79.7     88.9
    516.5  PrOH(10.0) --     79.4     87.5
    511.2  PrOH(10.0) --     80.7     89.0
    516.4  Ace(10.0) --     62.0     98.1
    515.2  Ace(10.0) --     64.8     96.4
    511.6  Ace(10.0) --     68.7     94.8
    506.9  THF(10.0) --     82.9     87.9
    511.2  THF(10.0) --     81.9     87.8
    507.2  THF(10.0) --     83.8     88.5
    518.3  Ace(9.70) EtOH(0.3)     48.3     98.6
    514.3  Ace(9.70) EtOH(0.3)     50.9     97.8
    509.8  Ace(9.70) EtOH(0.3)     50.2     98.7
通过搅拌洗涤纯化所得粗产品，产品可以以优良至优秀的纯度获得。
B)无定形(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的制备
实施例B1：冷冻干燥
将81.5mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于3ml水中，然后将其骤冷至-75℃。然后在此温度下和在0.011mbar的压力下进行冷冻干燥23小时的时间。倾向于在水份存在下以迅速结晶定量获得固体、白色残余物，基本上形成结晶形态A。借助差示扫描量热法(DSC，加热速率10℃/分钟)显示玻璃态转化温度接近30℃。85℃的放热峰归于结晶作用。形成的结晶物质在178℃下熔化。
如果将20mg无定形形态在室温和20％或者90％大气湿度下贮存24小时，将分别获得结晶形态A和B的混合物或者仅仅结晶形态A。
C)结晶形态A的制备
除非另有说明，晶形通过比较拉曼光谱测定。
实施例C1：使用非溶剂沉淀
a)用正庚烷沉淀
在室温下，将80mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于8ml丙酮中。此后，在搅拌的同时将7.5ml正庚烷加入其中。白色沉淀得到形成，将其滤出并且在室温下在空气流中对其进行干燥。获得50mg白色粉末，其对应于结晶形态A。
b)用正庚烷沉淀
在室温下，将80mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于17ml四氢呋喃(THF)中。此后，在搅拌的同时将9ml正庚烷加入其中。白色沉淀得到形成，将其滤出并且在室温下在空气流中对其进行干燥。获得52mg白色粉末，其对应于结晶形态A。
c)用叔丁基甲基醚(TBME)沉淀
在室温下，将80mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于21mlTHF中。此后，在搅拌的同时将7.5ml TBME加入其中。白色沉淀得到形成，将其滤出并且在室温下在空气流中对其进行干燥。获得48mg白色粉末，其对应于结晶形态A。
实施例C2：与悬浮液的相平衡
a)在丙酮中悬浮
将0.5ml丙酮加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中，并且在室温下进行搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。52mg结晶形态A获得为白色粉末。
b)在1，4-二烷中悬浮
将0.5ml 1，4-二烷加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中，并且在室温下进行搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。47mg结晶形态A获得为白色粉末。
c)在乙酸乙酯悬浮
将0.5ml乙酸乙酯加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中，并且在室温下进行搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。50mg结晶形态A获得为白色粉末。
d)在水中悬浮
将0.1ml水，然后将两份个自0.2ml水加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中，并且在室温下进行搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。49mg结晶形态A获得为白色粉末。
e)在异丙醇中悬浮
将0.5ml异丙醇加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中，并且在室温下进行搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。54mg结晶形态A获得为白色粉末。
f)在四氢呋喃中悬浮
将0.5mlTHF加入到80mg根据实施例B1生产的马来酸盐中。形成固体团块，用刮铲将其粉碎。此后，在室温下将所得悬浮液搅拌24小时。然后，进行过滤，随后在室温下在空气流中进行干燥。49mg结晶形态A获得为白色粉末。
实施例C3：结晶
a)在甲醇/二氯甲烷中结晶
将100mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于1ml甲醇中。加入14ml二氯甲烷之后，获得透明溶液，在5℃下将其放置5天。然后，将溶液体积蒸发至四分之一，并且再次在5℃下放置一周长。然后，在室温下将溶剂完全蒸发。98mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
b)在甲苯和丙酮中结晶
在60℃下，将60mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于10ml甲苯/丙酮(1∶1vol/vol)中，此后将其冷却至室温。然后在5℃下将溶液放置4天。此后，将形成的大晶体滤出并且对其进行干燥。28mg结晶形态A获得为白色晶体的形式。
c)在乙酸乙酯中结晶
在65℃下，将51mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于31ml乙酸乙酯中。然后，将上述溶液冷却至室温，在2小时内针状结晶体形成。在5℃下将溶液进一步放置5天，将晶体滤出并且对其进行干燥。33mg结晶形态A获得为白色、针状结晶体的形式。
d)在四氢呋喃中结晶
在65℃下，将100mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于7ml THF中，此后将其冷却至室温。然后在5℃下将溶液放置4天。此后，将形成的大晶体滤出并且对其进行干燥。28mg结晶形态A获得为大的、白色晶体的形式。
e)在异丙醇中结晶
在搅拌的烧瓶中，将2.31g根据实施例A6a制备的马来酸盐悬浮在30ml异丙醇中，并且在20分钟内，以大约600rpm(转/分)的搅拌器转速将其加热至80℃，形成澄清溶液。将转速升高至800rpm并且在此温度下进行搅拌30分钟，其中将转速短暂升高至1000rpm至结束。然后，在25分钟内将温度降低至65℃，并且在此温度下进行搅拌35分钟。此后，用50mg马来酸盐的结晶形态A进行种晶，并且在3小时内，在搅拌的同时以0.3K/min的速率将温度降低至10℃。将白色固体滤出并且在空气中进行干燥(2.132g，92.3％)。根据X射线粉末衍射图，仅仅测量得到结晶形态A的谱线。热分析(DSC)显示吸热信号在165.8℃和177.2℃。当进行热重分析时，没有观察到显著的重量损失，从而使得没有溶剂化物形式可以存在。通过HPLC测定的纯度为99.5％。
f)从异丙醇中结晶
在搅拌的烧瓶中，将2.32g根据实施例A6a制备的马来酸盐悬浮在30ml异丙醇中，并且在15分钟内，以大约600rpm(转/分)的搅拌器转速将其加热至80℃，形成澄清溶液。将转速升高至800rpm并且在此温度下进行搅拌20分钟，其中将转速短暂升高至1000rpm至结束。然后，在10分钟内将温度降低至65℃，并且在此温度下进行搅拌10分钟。此后，用50mg马来酸盐的结晶形态A进行种晶，并且在3小时内，在搅拌的同时以0.25K/min的速率将温度降低至20℃。将白色固体滤出并且在空气中进行干燥(2.132g，92.3％)。根据X射线粉末衍射图，仅仅测量得到结晶形态A的谱线。热分析(DSC)显示吸热信号在163.4℃和174.4℃。当进行热重分析时，没有观察到显著的重量损失，从而使得没有溶剂化物形式可以存在。通过HPLC测定的纯度为99.5％。
实施例C4：通过溶剂蒸发进行结晶
a)溶剂丙酮/THF
将10mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于15ml丙酮/THF(1∶1，vol/vol)中，并且在室温下，在氮气流中，将溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。9mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
b)溶剂丙酮/乙酸乙酯
将10mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于15ml丙酮/乙酸乙酯(1∶1，vol/vol)中，并且在室温下，在氮气流中，将溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。8mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
c)溶剂二氯甲烷
将10mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于15ml二氯甲烷(1∶1，vol/vol)中，并且在室温下，在开放的气氛中，在环境条件下将室温下的溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。9mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
d)溶剂THF/水
将200mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于4ml水/THF(1∶1，vol/vol)中，并且使溶液滤过0.22μm过滤器。将所得溶液引入Petri盘中，并且在开放气氛中，在室温下，在环境条件中将室温下的溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。188mg结晶形态A获得为针状结晶体的形式。
e)溶剂THF/水
将200mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于4ml水/THF(1∶1，vol/vol)中，并且使溶液滤过0.22μm过滤器。将所得溶液引入Petri盘中，用多晶型物B的晶体进行种晶，并且在开放气氛中，在室温下，在环境条件中将室温下的溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。一天之后，形成针状结晶体。160mg结晶形态A获得为针状结晶体的形式。
f)溶剂THF/水
将200mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于4ml水/THF(1∶1，vol/vol)中，并且使溶液滤过0.22μm过滤器。将溶液引入Petri盘中，并且在氮气流中，在室温下将溶剂混合物蒸发至干燥。一天之后，形成针状结晶体。182mg结晶形态A获得为针状结晶体的形式。
g)溶剂1，4-二烷
将11mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于15ml 1，4-二烷中。将溶液引入开放的管形瓶中，并且在开放的气氛中，在室温下，在环境条件下在4天时间内将溶剂蒸发至干燥。9mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
h)溶剂THF
将10mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于15ml THF中。将所得溶液引入Petri盘中，并且在开放气氛中，在室温下，在环境条件中在2天内将室温下的溶剂混合物缓缓蒸发至干燥。9mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
i)溶剂THF/水
将150mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于3ml THF/水(1∶1vol/vol)中。然后在旋转蒸发器中，在60℃下将溶剂蒸发。135mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
j)溶剂THF/水
将150mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于3ml THF/水(1∶1vol/vol)中。然后在40℃下进行搅拌10分钟，此后在60℃下再搅拌1分钟。在0.22μm过滤器上进行过滤。将溶液引入Petri盘中，并且在氮气流中，在室温下将溶剂混合物蒸发至干燥。125mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
k)溶剂THF
在60℃下，将50mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于40mlTHF中。然后用干冰对溶液进行冷却，并且将其放置在-20℃下，因而形成浑浊物。3天之后，形成白色沉淀，将其滤出并且进行干燥。21mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
实施例C5：结晶形态B向形态A的转化
a)在乙酸乙酯中与悬浮液的相平衡
将30mg根据实施例D1生产的结晶形态B悬浮在2ml乙酸乙酯中，并且在23℃下搅拌18小时。然后进行过滤并且对所得残余物进行干燥。15mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
b)在甲苯中与悬浮液的相平衡
将30mg根据实施例D1生产的结晶形态B悬浮在2ml甲苯中，并且在23℃下搅拌18小时。然后进行过滤并且对所得残余物进行干燥。22mg结晶形态A获得为白色粉末的形式。
D)结晶形态B的制备
实施例D1：
将250mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于5ml THF/水(1∶1vol/vol)中。然后在旋转蒸发器中，在90℃下将溶剂混合物蒸发。208mg结晶形态B获得为白色粉末的形式。用DSC以10℃/分钟的加热速率进行测量，熔点大约为178℃和熔化焓大约为125J/g。X射线衍射图示于图3中，和拉曼光谱示于图4中。
实施例D2：
如实施例D1所述方法，但是在蒸发之前将溶剂放置22小时。所得残余物为结晶形态B。
实施例D3：
将100mg根据实施例A1生产的马来酸盐溶于2ml THF/水(1∶1vol/vol)中。然后，在室温下将溶液放置3.5小时。然后在旋转蒸发器中，在90℃下将溶剂混合物蒸发。84mg结晶形态B获得为白色粉末的形式。
实施例D4：
将两份250mg根据实施例A1生产的马来酸盐各自溶于5ml THF/水(1∶1vol/vol)中。将一种溶液滤过0.22μm过滤器，和将第二溶液滤过0.45μm过滤器。将所得溶液各自引入Petri盘中，并且在开放气氛中，在室温下，在环境条件中将室温下的溶剂混合物缓缓蒸发。一天之后，观察到球状晶体得到形成。3天之后，将溶剂混合物蒸发，和所得残余物由球状晶体形式的结晶形态B组成。
E)稳定性研究
实施例E1：无定形形式在升高的大气湿度下的存贮
将根据实施例B1的无定形形式贮存在室温和75％相对大气湿度下，并且在2天、1周、2周、3周、4周和8周之后使用拉曼光谱测定法对样品进行研究。2天之后，存在结晶形态A和B的混合物。在8周之后，仍然对相同的混合物进行观察。
实施例E2：结晶形态A在升高的大气湿度下的存贮
将根据实施例A1生产的马来酸盐贮存在室温和75％相对大气湿度下，并且在3天、1周、2周、3周、4周、8周和10周之后使用拉曼光谱测定法对样品进行研究。即使在10周之后，样品也实际上无变化。
实施例E3：结晶形态B在升高的大气湿度下的存贮
将根据实施例D1生产的结晶形态B贮存在室温和75％相对大气湿度下，并且在3天、1周、2周、3周、4周和8周之后使用拉曼光谱测定法对样品进行研究。即使在8周之后，样品也实际上无变化。
实施例E4：在研磨条件下的稳定性
a)对结晶形态A进行研磨
在研钵中，用杵棒将根据实施例A1生产的马来酸盐研磨5分钟。此后，结晶形态A以未改变的形式存在。没有观察到无定形组分。
b)对结晶形态B进行研磨
在研钵中，用杵棒将根据实施例D1的结晶形态B研磨5分钟。此后，存在结晶形态A和B的混合物。
c)对结晶形态A进行研磨
将根据实施例A1生产的马来酸盐引入到玛瑙球研磨机(5mm玛瑙球的Retsch MM200混合辊)中，并且在20Hz和室温下将其研磨180分钟。此后，结晶形态A以未改变的形式存在。没有观察到无定形组分。
c)对结晶形态B进行研磨
用根据实施例D1的结晶形态B，根据实施例E4c)的方法进行处理。180分钟之后，存在结晶形态A和B的混合物。
实施例E5：在压力下的稳定性
a)在压片机上的结晶形态A
将根据实施例A1生产的马来酸盐引入到压片机中，并且在100MPa压力下，在真空下冲压60分钟，从而形成片剂。此后，结晶形态A以未改变的形式存在。
b)在压片机上的结晶形态B
用根据实施例D1的结晶形态B，根据实施例E5a)的方法进行处理。60分钟之后，存在结晶形态A和B的混合物。
实施例E6：水分吸收
使用得自于Surface Measurement Systems Ltd.公司的装置DVS-1，通过动态水蒸气吸收(Dynamic Vapor Sorption，DVS)对水分吸收进行测量。将样品置于微量化学天平尖端的铂坩埚中。然后，首先在50％相对大气湿度下使样品平衡，然后对其进行预定的测量程序。温度为25℃。对样品重量的变化进行测定。
a)无定形
在高达大约33％的相对大气湿度下，无定形形态显示出显著的吸水性，大约为2.2wt.％。在更高的大气湿度下，重量再次下降，这是由于结晶作用导致。在测试结束之后，存在结晶形态A和B的混合物。
b)结晶形态A
结晶形态A表现出仅仅大约0.2wt.％的吸水性。在测量周期结束时，结晶形态A基本上以不变化的形式存在。
c)结晶形态B
结晶形态B表现出仅仅大约0.2wt.％的吸水性。然而，在测量周期结束时，存在结晶形态A和B的混合物。
实施例E7：在高温下的稳定性
将结晶形态贮存在开放和密闭的容器中，并且在预定的时间之后，进行色谱分析(HPLC)测量，将可能的变化作为稳定性参数。关于化学稳定性和晶体形状方面，结晶形态A证明非常稳定。关于化学稳定性方面，结晶形态B证明非常稳定。所得结果示于下表2中。
表2：
多晶型物   条件     时间   HPLC     FT拉曼1)
    A   40℃/75％r.L.     1周   100.2％     A
    A   60℃/75％r.L.     4周   100.3％     A
    A   60℃(密闭)     1周   100.2％     A
    A   60℃(密闭)     4周   100.5％ A
    A   -18℃(参考)     4周   100％     A
    B   40℃/75％r.L.     1周   100.3％     A和B
    B   60℃/75％r.L.     4周   101.1％     A和B
    B   60℃(密闭)     1周   100.6％     A和B
    B   60℃(密闭)     4周   100.9％     A和B
    B   -18℃(参考)     4周   100％     A和B
1)结晶形态的测定
实施例E8：马来酸盐和盐酸盐的吸水性(对比)
使用得自于Surface Measurement Systems Ltd.公司的装置DVS-1，通过动态水蒸气吸收(Dynamic Vapor Sorption，DVS)对吸水性进行测量。将样品置于微量化学天平尖端的铂坩埚中。然后，首先在50％相对大气湿度下使样品平衡，然后对其进行预定的测量程序。温度为25℃。在相对大气湿度从10％逐步升高至90％之后，对样品重量的改变进行测定。
a)(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐(形态A)
显示0.06％的明确低吸水性。在大约10％相对大气湿度下，再次将吸收的水份完全释放。
b)(+)-(1R，2R)-3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚盐酸盐(形态D)
当相对大气湿度升高至大约75％时，观察到吸水性为大约2wt.％。进-步升高至90％相对大气湿度，导致水份吸收总共大约5wt.％。在通过逐步降低10％相对大气湿度进行解吸的情形中，比先前吸收的水份更多的水份被释放，即总共8.5％。怀疑存在可变的水合物。
实施例E9：马来酸盐与盐酸盐的潮湿贮存和干燥(对比)
首先将马来酸盐和根据实施例E8的盐酸盐贮存在25℃和75％与95％相对大气湿度下7天，此后在真空中，在50℃的干燥箱中将其干燥7天。在开始贮存之前，记录X射线衍射图(XRD)，进行DSC以测定转变点(Tp)，对干重(TG)和Karl-Fischer含水量(WG)进行测定，并且在潮湿贮存和干燥之后再次对相同的值进行测定。X射线衍射图表明，结晶形态A和D在潮湿贮存和干燥之后没有变化。盐酸盐的初始值为Tp＝116.27℃，TG＝6.35％和WG 8.00％。马来酸盐的初始值为Tp＝170.4℃和179.85℃，TG＝0和WG＝0.2％。所得结果给出于表3(75％相对大气湿度)和4(95％相对大气湿度)中。
表3(75％)：
  盐   Tp(℃)   TG(％)     WG(％)   Tp(℃)   TG(％)     WG(％)
  马来酸盐   165.41   --     0.20   165.33   --     0.20
  盐酸盐   116.22   5.92     8.50   113.83   6.12     6.00
表4(95％)：
盐   Tp(℃)   TG(％)     WG(％)   Tp(℃)   TG   WG(％)
马来酸盐   165.92177.82   --     0.20   165.47177.55   --   0.50
盐酸盐   116.52   7.84     8.50   114.47   6.74   6.60
设备，方法：
差示扫描量热法(DSC)：型号Perkin Elmer DSC 7或者Perkin ElmerPyris 1。在金或者铝坩埚中进行可变测定(加热速率)。
粉末X射线衍射图(PXRD)：
使用Philips 1710粉末X射线衍射仪进行PXRD，其中使用CuKα辐射。D间距由2θ值进行计算，其中1.54060的波长作为基准。在这种情形中，通常2θ值的误差率为±0.1-0.2°。因此，在d间距值的情形中，实验误差取决于线(峰)的位置。
拉曼光谱测定法：
使用由Nd:YAG Laser(波长1064nm)和用液氮冷却的锗检波器控制的Bruker RFS 100 FT-Raman系统，对FT拉曼光谱进行记录。对于各个样品，对64次扫描进行累积，分辨率为2cm-1。通常，使用100mW的激光功率。
附图简述
图1显示了多晶型形式A的X射线衍射图
图2显示了多晶型形式A的拉曼光谱
图3显示了多晶型形式B的X射线衍射图
图4显示了多晶型形式B的拉曼光谱

Claims (28)

1.马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐，优选式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐
Figure S2006800267177C00011
2.根据权利要求1的盐，其特征在于，式I化合物作为在苯基环和二甲基氨基甲基基团具有反式构型(1R，2R-或者1S，2S-构型)的非对映异构体或者对映异构的非对映异构体的混合物存在，优选作为具有绝对构型(1R，2R)的对映异构体。
3.一种用于制备根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的方法，该方法包括合并组分3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸，其中优选至少一种组分以溶解或者悬浮形式存在。
4.根据权利要求3的方法，其用于制备根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐，该方法包括步骤：
a)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚溶解在溶剂中，
b)将上述溶液与马来酸或者马来酸溶液混合，和
b)分离式I化合物，
其中优选在任何工艺步骤中，温度不超过100℃。
5.可以通过根据权利要求3或4的方法获得的马来酸和3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚的盐。
6.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其具有在2°～35°的2θ范围中具有显著的特征线的特征X射线衍射图，以d值()表示：
9.4(vs)，6.8(m)，5.56(s)，5.30(s)，5.22(s)，4.71(s)，4.66(s)，4.24(m)，4.12(m)，4.03(m)，3.98(s)3.76(m)，3.27(m)。
7.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其特征在于，粉末衍射图包括一个或多个以下反射：9.38，9.94和10.35(在所有情况下，2θ±0.5)。
8.根据权利要求7的结晶形态A，其特征在于，粉末衍射图另外包含一个或多个以下反射：12.76，15.94，17.54，19.28，28.68和31.99(在所有情况下，2θ±0.2)。
9.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其特征在于，拉曼光谱包含一个或者多个以下频带，在所有情况下以波数(cm-1)表示：118(vs)，188(w)，400(w)，676(w)，2812(w)，2879(m)，
优选一个或者多个以下频带：
118(vs)，188(w)，292(m)，328(m)，359(w)，400(w)，486(vw)，676(w)，901(w)，1025(w)，1273(m)，1351(m)，1412(w)，1569(vw)，1601(m)，1690(m)，2812(w)，2879(m)，2986(m)，3060(m)。
10.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其显示出如图1所示的X射线衍射图。
11.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其显示出如图2所示的拉曼光谱。
12.一种用于制备根据权利要求6-11中一项或者多项的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐结晶形态A的方法，其特征在于
a)用含水蒸汽的惰性气体处理3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的粉状、固体、无定形形式；或者
a)在作为载体的溶剂中形成无定形形态的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的悬浮液，并且进行搅拌，直至结晶形态A得到完全形成为止；或者
c)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐溶于溶剂中，然后进行沉淀；或者
d)将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚和马来酸相互合并，其中优选这些组分中至少一种以溶解或者悬浮形式存在，和对所得产品进行分离，条件是温度不超过100℃。
13.可以通过根据权利要求12的方法获得的根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A。
14.根据权利要求6-11和13中一项或者多项的结晶形态A，其特征在于，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐以构型(1R，2R)存在。
15.式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出在2°～35°的2θ范围内具有显著的特征线的特征X射线衍射图，以d值()表示：
10.6(m)，7.5(m)，7.3(m)，6.1(s)，5.29(s)4.88(m)，4.72(m)，4.47(vs)，4.43(m)，4.26(m)，4.24(m)，3.99(s)，3.71(m)，3.528m)，3.30(s)。
16.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其特征在于，粉末衍射图包含一个或多个以下反射：8.36，14.5和14.83(在所有情况下，2θ±0.5)。
17.根据权利要求16的结晶形态B，其特征在于，粉末衍射图另外包含一个或多个以下反射：
11.85，12.19，18.16，22.85，29.1和29.41(在所有情况下，2θ±0.2)。
18.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态A，其特征在于，拉曼光谱包含一个或者多个以下频带，在所有情况下以波数(cm-1)表示：229(m)，875(m)和2829(m)，
优选一个或者多个以下频带：
229(m)，307(w)，372(w)，605(vw)，875(m)，890(w)，1010(w)，1197(m)，1401(vw)，1480(vw)，1583(m)，1703(s)，2829(m)，2953(s)。
19.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出如图3所示的X射线衍射图。
20.根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B，其显示出如图4所示的拉曼光谱。
21.一种用于制备根据权利要求15-20中一项或者多项的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐结晶形态B的方法，其特征在于，将3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐溶于体积比为0.8∶1.2～1.2∶0.8的四氢呋喃和水的混合物中，和然后将溶剂混合物完全除去：(a)在至少80℃的温度下，或者(b)在室温下，在开放的容器中，在与大气水份接触的开放气氛下，或者
(c)在至少120℃的温度下，在作为载体的溶剂中对3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的悬浮液进行搅拌，直至结晶形态B得到完全形成为止。
22.可以通过根据权利要求21的方法获得的根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐的结晶形态B。
23.根据权利要求15-20和22中一项或者多项的结晶形态B，其特征在于，3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐以构型(1R，2R)存在。
24.一种药物组合物，其含有有效量的根据权利要求1的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐和药物赋形剂或者药物稀释剂。
25.根据权利要求24的组合物，其中式I化合物以结晶形态A、结晶形态B或者形态A和B的混合物存在。
26.根据权利要求25的组合物，其中式I化合物以结晶形态A被包含。
27.式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐用于生产药物组合物的用途，特别是用于治疗疼痛症的药物组合物。
28.一种治疗疼痛症的方法，其中将有效量的式I的3-[2-(二甲基氨基)甲基-(环己-1-基)]-苯酚马来酸盐给药至遭受疼痛的患者。
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