CN101972240A

CN101972240A - 莫达芬尼组合物

Info

Publication number: CN101972240A
Application number: CN2010102933664A
Authority: CN
Inventors: 马加利·布戈尔·希基; 马修·彼得森; 厄恩·奥尔马松; 马克·奥利韦拉
Original assignee: Cephalon LLC
Current assignee: Cephalon LLC
Priority date: 2003-09-04
Filing date: 2004-09-04
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2024-09-04
Also published as: CN101972240B

Abstract

本发明涉及莫达芬尼组合物。本发明制备了外消旋的、对映异构体纯的和对映异构体混合的莫达芬尼的共结晶和溶剂合物并调节了几个重要的物理特性。可以调节莫达芬尼的溶解度、溶出、生物利用度、剂量反应和稳定性以改善在药物组合物中的效能。

Description

莫达芬尼组合物

本申请为国际申请PCT/US2004/029013于2006年4月28日进入中国国家阶段、申请号为200480031982.5、发明名称为“莫达芬尼组合物”的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请为2003年9月4日提交的申请PCT/US03/27772的部分继续申请，申请PCT/US03/27772要求了2003年3月3日提交的美国申请10/378,956、2003年4月18日提交的美国临时申请60/463,962、2003年2月28日提交的美国临时申请60/451,213和2003年7月11日提交的美国临时申请60/487,064的优先权。所述2003年3月3日提交的美国申请10/378,956要求了2002年3月1日提交的美国临时申请60/360,768的优先权。

本申请还是2003年9月11日提交的美国申请10/660,202的部分继续申请，美国申请10/660,202要求了2003年9月4日提交的PCT/US03/27772的优先权。所述2003年9月11日提交的美国申请10/660,202还要求2003年8月8日提交的美国申请10/637,829的优先权，美国申请10/637,829为2002年11月18日提交的美国申请10/295,995的分案申请，美国申请10/295,995为2002年9月3日提交的美国申请10/232,589的继续申请，美国申请10/232,589要求了2002年8月30日提交的美国临时申请60/406,974、2002年5月15日提交的美国临时申请60/380,288和2002年2月15日提交的美国临时申请60/356,764的优先权。所述2003年9月11日提交的美国申请10/660,202还是2003年5月30日提交的美国申请10/449,307的部分继续申请，美国申请10/449,307要求2003年4月18日提交的美国临时申请60/463,962、2003年1月31日提交的美国临时申请60/444,315、2003年1月10日提交的美国临时申请60/439,282和2002年5月31日提交的美国临时申请60/384,152的优先权。所述2003年9月11日提交的美国申请10/660,202还是2003年6月20日提交的美国申请10/601,092的部分继续申请。所述2003年9月11日提交的美国申请10/660,202还要求2003年2月28日提交的美国临时申请60/451,213、2003年4月18日提交的美国临时申请60/463,962和2003年7月11日提交的美国临时申请60/487,064的优先权。

本申请还是2004年2月26日提交的申请PCT/US04/06288的部分继续申请，申请PCT/US04/06288要求了2003年2月28日提交的美国临时申请60/451,213、2003年7月11日提交的美国临时申请60/487,064、2003年9月4日提交的申请PCT/US03/27772、2003年9月11日提交的美国申请10/660,202、2003年3月3日提交的申请PCT/US03/06662、2003年10月2日提交的美国临时申请60/508,208、2004年2月6日提交的美国临时申请60/542,752、2003年4月18日提交的美国临时申请60/463,962、2003年5月30日提交的美国申请10/449,307、2003年3月18日提交的美国临时申请60/456,027、2003年6月20日提交的美国申请10/601,092、2003年6月20日提交的申请PCT/US03/19574和2003年12月24日提交的申请PCT/US03/41273的优先权。

本申请还要求2003年10月2日提交的美国临时申请60/508,208、2004年2月6日提交的美国临时申请60/542,752、2004年4月6日提交的美国临时申请60/560,411、2004年5月21日提交的美国临时申请60/573,412、2004年6月12日提交的美国临时申请60/579,176、2004年6月22日提交的美国临时申请60/581,992、2004年7月9日提交的美国临时申请60/586,752和2004年7月15日提交的美国临时申请60/588,236的优先权。

被要求优先权的上述所有申请都被全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及含API的组合物、包括这种API的药物组合物、及其制备方法。

背景技术

药物组合物中的活性药用组分(API)可以被制备为多种不同的形式。可制备这种API使得其具有多种不同的化学形式包括化学衍生物、溶剂合物、水合物、共结晶或盐。这种API还可以制备为具有不同的外形。例如，API可为无定形的、可具有不同结晶多晶型物或可以不同的溶剂化或水合状态存在。通过改变API的形式，有可能改变其物理性质。例如，结晶多晶型物典型地具有彼此不同的溶解度，使得热力学更稳定的多晶型物比热力学较不稳定的多晶型物的可溶性更差。药用多晶型物还可以在许多性质方面不同，如贮藏期限、生物利用度、形态学、蒸气压、密度、颜色和可压缩性。因此，API的结晶状态的变化是其中调节其物理性质的多个方面之一。

这些API具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出显著改善性质(包括增加的水溶性和稳定性)的API的改进形式。另外，期望改善药用制剂的可加工性或制备。例如，API的针状晶体形式或晶癖可以引起聚集，甚至在其中API与其它物质混合的组合物中，使得得到不均匀的混合物。针状的形态还可以引起过滤问题(参见例如，Mirmehrabi等人，J.Pharm.Sci.Vo1.93，No.7，1692-1700页，2004)。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度和提供治疗学效果的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对对象给药时，其比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度，具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。

莫达芬尼，用于治疗患有发作性睡眠的对象的API，其几乎不溶于水。莫达芬尼(CAS登记号：68693-11-8)由结构式(I)表示：

莫达芬尼由于手性的S＝O基团而成为手性分子。因此，莫达芬尼作为两个异构体存在，为R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼。莫达芬尼具有改善性质的新的形式是有利的，特别是作为口服制剂。具体地，期望鉴定表现出显著增加的水溶解度和化学和形状稳定性的莫达芬尼的改进形式。还期望增加含API的药物组合物在水中的溶出速率，增加口服给药的组合物的生物利用度和提供治疗学效果的更快起效。还期望有一种形式的API，在将其对对象给药时，其在高剂量时比等量的目前已知形式的API更快达到血浆峰浓度和/或具有更持久的治疗学血浆浓度和更高的全面接触。

发明内容

现在已经发现可以得到莫达芬尼的共结晶和溶剂合物，其中有许多具有与游离形式的API相比不同的性质。

因此，在第一方面中，本发明提供莫达芬尼的共结晶，其中共结晶形成物(former)为醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、异羟肟酸、咪唑或吡啶。

本发明另外提供包括莫达芬尼共结晶的药物组合物。典型地，药物组合物另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的药物组合物在以下更加详细地描述。

在另一个方面中，本发明提供制备莫达芬尼的共结晶的方法，其包括：

(a)提供莫达芬尼；

(b)提供与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；

(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在一个实施方案中，共结晶形成物具有至少一种选自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、异羟肟酸、咪唑或吡啶的官能团。

包括但不限于共结晶、多晶型物和溶剂合物的本发明的实施方案可以包括外消旋莫达芬尼、对映异构体纯的莫达芬尼(即，R-(-)-莫达芬尼或S-(+)-莫达芬尼)，或富集的莫达芬尼(如约55到约90％ee)。类似地，共结晶形成物和溶剂分子(如，在溶剂合物中)也可作为外消旋的、对映异构体纯的或富集的形式存在于本发明的实施方案中。

在另一个方面中，本发明提供增加莫达芬尼在用于药物组合物或药物中的水、人工胃液(SGF)或人工肠液(SIF)中的溶解度的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面中，本发明提供调节莫达芬尼的溶出速率的方法，从而增加其在人工胃液或人工肠液或在溶剂或多种溶剂中的水性溶出速率，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面中，本发明提供调节莫达芬尼的生物利用度的方法，从而增加AUC、缩短达到Tmax的时间、延长浓度在1/2Tmax以上的莫达芬尼的持续时间或增加Cmax，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面，本发明提供调节用于药物组合物或药物中的莫达芬尼的剂量反应的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在本发明的另一个方面中，本发明提供改善莫达芬尼的稳定性(与参考形态如其游离形式相比)的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面中，本发明提供改变莫达芬尼的形态学的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面中，本发明因此提供筛选共结晶化合物的方法，其包括

(a)提供(i)莫达芬尼和(ii)与莫达芬尼的官能团相容的共结晶形成物，使得共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；和

(b)通过使莫达芬尼与共结晶形成物的每种组合经历包括以下步骤的过程筛选莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶：

(i)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和

(ii)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

选择性的实施方案涉及筛选共结晶化合物的方法，其包括：

(a)提供(i)莫达芬尼和(ii)与莫达芬尼的官能团相容的多种不同的共结晶形成物，使得各种共结晶形成物和莫达芬尼可以形成共结晶；和

(ii)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面中，本发明提供包括共结晶的共结晶组合物，其中所述共结晶包括莫达芬尼和共结晶形成物。在另一个实施方案中，共结晶具有与游离形式(其包括水合物和溶剂合物)相比改善的性质。在另一个实施方案中，改善的性质选自：增加的溶解度、增加的溶出速率、增加的生物利用度、增加的剂量反应或本文中所述的其它性质。

在另一个实施方案中，本发明提供包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶，共结晶形成物选自：丙二酸、乙醇酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、2，5-二羟基苯甲酸、草酸、1-羟基-2-萘甲酸、乳清酸、戊二酸、L-酒石酸、棕榈酸、L-脯氨酸、水杨酸、月桂酸、L-苹果酸和马来酸。

在另一个实施方案中，本发明提供以下共结晶：莫达芬尼:丙二酸、莫达芬尼:乙醇酸、莫达芬尼:马来酸、莫达芬尼:L-酒石酸、莫达芬尼:柠檬酸、莫达芬尼:琥珀酸、莫达芬尼:DL-酒石酸、莫达芬尼:富马酸(I型)、莫达芬尼:富马酸(II型)、莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸、莫达芬尼:草酸、莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸、R-(-)-莫达芬尼:丙二酸、R-(-)-莫达芬尼:琥珀酸、R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸、R-(-)-莫达芬尼:DL-酒石酸、R-(-)-莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸、R-(-)-莫达芬尼:乳清酸、R-(-)-莫达芬尼:戊二酸、R-(-)-莫达芬尼:L-酒石酸、R-(-)-莫达芬尼:棕榈酸、R-(-)-莫达芬尼:L-脯氨酸、R-(-)-莫达芬尼:水杨酸、R-(-)-莫达芬尼:月桂酸、R-(-)-莫达芬尼:L-苹果酸和R-(-)-莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸。

在另一个实施方案中，本发明提供外消旋莫达芬尼(form VII)的新的多晶型物或共结晶。

在另一个实施方案中，本发明提供以下莫达芬尼溶剂合物：乙酸、四氢呋喃、1，4-二

烷、甲醇、硝基甲烷、丙酮、邻二甲苯、苯、乙醇、苯甲醇、异丙醇、乙腈和甲苯。

本发明的方法可各自包括另外的其中将由此生产的莫达芬尼共结晶混合到药物组合物中的一个或多个步骤。

在另一个实施方案中，药物组合物包括外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼中一种或多种的改变的释放曲线。改变的释放曲线可以包括例如两个或多个最大血浆浓度，如二重(dual)释放曲线。

本发明进一步提供包括莫达芬尼的共结晶的药物及其生产方法。典型地，药物另外包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的药物在以下更加详细地描述。

本发明的方法可各自包括另外的其中将由此生产的莫达芬尼共结晶混合到药物中的一个或多个步骤。

在本发明的另一个方面中，提供了治疗患有其中莫达芬尼对所述病症为有效活性药物的、与发作性睡眠有关的过度日间嗜睡、多发性硬化相关的疲劳、不孕症、进食障碍、注注意缺陷多动症(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暂停或肌病的对象(优选人类对象)的方法。该方法包括对对象给药治疗有效量的包括莫达芬尼的共结晶或溶剂合物或莫达芬尼的多晶型物。

附图说明

图1-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的PXRD衍射图。

图2-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图3-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的TGA差示热分析图。

图4A和4B-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的拉曼光谱(图4A)，和莫达芬尼(下面的谱)、丙二酸(中间的谱)和包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶(上面的谱)的三个拉曼光谱(图4B)。

图5A和5B-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的红外光谱(图5A)，和莫达芬尼(上面的谱)、丙二酸(中间的谱)和包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶(上面的谱)的三个红外光谱(图5B)。

图6A-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶的PXRD衍射图。

图6B-包括莫达芬尼和丙二酸的共结晶(得自研磨)的DSC差示热分析图。

图7-莫达芬尼:丙二酸共结晶的堆积图。

图8A和8B-包括莫达芬尼和乙醇酸的共结晶的PXRD衍射图，分别为除去背景的和直接收集得到的。

图9A和9B-包括莫达芬尼和马来酸的共结晶的PXRD衍射图，分别为除去背景的和直接收集得到的。

图10-包括莫达芬尼和L-酒石酸的共结晶的PXRD衍射图。

图11A-包括莫达芬尼和柠檬酸的共结晶的PXRD衍射图。

图11B-包括莫达芬尼和柠檬酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图12A和12B-包括莫达芬尼和琥珀酸的共结晶的PXRD衍射图，分别为除去背景的和直接收集得到的。

图13-包括莫达芬尼和琥珀酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图14-包括莫达芬尼和琥珀酸的共结晶的堆积图。

图15-包括莫达芬尼和DL-酒石酸的共结晶的PXRD衍射图。

图16-包括莫达芬尼和富马酸(I型)的共结晶的PXRD衍射图。

图17-包括莫达芬尼和富马酸(I型)的共结晶的堆积图。

图18-包括莫达芬尼和富马酸(II型)的共结晶的PXRD衍射图。

图19-包括莫达芬尼和2，5-二羟基苯甲酸的共结晶的PXRD衍射图。

图20-包括莫达芬尼和草酸的共结晶的PXRD衍射图。

图21-包括莫达芬尼和1-羟基-2-萘甲酸的共结晶的PXRD衍射图。

图22-包括R-(-)-莫达芬尼和丙二酸的共结晶的PXRD衍射图。

图23-包括R-(-)-莫达芬尼和丙二酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图24-包括R-(-)-莫达芬尼和琥珀酸的共结晶的PXRD衍射图。

图25-包括R-(-)-莫达芬尼和琥珀酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图26-包括R-(-)-莫达芬尼和柠檬酸的共结晶的PXRD衍射图。

图27-包括R-(-)-莫达芬尼和柠檬酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图28-包括R-(-)-莫达芬尼和DL-酒石酸的共结晶的PXRD衍射图。

图29-包括R-(-)-莫达芬尼和DL-酒石酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图30-包括R-(-)-莫达芬尼和1-羟基-2-萘甲酸的共结晶的PXRD衍射图。

图31-包括R-(-)-莫达芬尼和1-羟基-2-萘甲酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图32-得自高通量实验的包括R-(-)-莫达芬尼和1-羟基-2-萘甲酸的共结晶的PXRD衍射图。

图33-包括R-(-)-莫达芬尼和乳清酸的共结晶的PXRD衍射图。

图34-包括R-(-)-莫达芬尼和乳清酸的共结晶的DSC差示热分析图。

图35-包括莫达芬尼和乙酸的溶剂合物的PXRD衍射图。

图36-包括莫达芬尼和乙酸的溶剂合物的TGA差示热分析图。

图37-包括莫达芬尼和乙酸的溶剂合物的DSC差示热分析图。

图38-包括莫达芬尼和乙酸的溶剂合物的拉曼光谱。

图39-包括莫达芬尼和四氢呋喃的溶剂合物的PXRD衍射图。

图40-包括莫达芬尼和1，4-二

烷的溶剂合物的PXRD衍射图。

图41-包括莫达芬尼和甲醇的溶剂合物的PXRD衍射图。

图42-包括莫达芬尼和甲醇的溶剂合物的TGA差示热分析图。

图43-包括莫达芬尼和甲醇的溶剂合物的DSC差示热分析图。

图44-包括莫达芬尼和硝基甲烷的溶剂合物的PXRD衍射图。

图45-包括莫达芬尼和丙酮的溶剂合物的PXRD衍射图。

图46-包括莫达芬尼和丙酮的溶剂合物的PXRD衍射图。

图47-包括莫达芬尼和1，2-二氯乙烷的溶剂合物的PXRD衍射图。

图48-莫达芬尼的多晶型物(Form VII)的PXRD衍射图。

图49-莫达芬尼:丙二酸共结晶在26周时间内的稳定性图。

图50-莫达芬尼:丙二酸共结晶在26周时间内的稳定性图的精细视图。

图51-在经受几种环境条件之后的莫达芬尼:丙二酸共结晶的PXRD衍射图比较。

图52-莫达芬尼游离形式和莫达芬尼:丙二酸的几个制剂的溶出曲线。

图53-莫达芬尼:丙二酸共结晶在SGF和SIF中的体外溶出曲线。

图54-莫达芬尼:丙二酸共结晶在HCl中的溶出曲线。

图55-莫达芬尼:丙二酸共结晶的DVS图。

图56-莫达芬尼:丙二酸在狗中的药代动力学。

图57-包括R-(-)-莫达芬尼和2，5-二羟基苯甲酸的共结晶的PXRD衍射图。

图58-莫达芬尼的丙酮通道(channel)溶剂合物的堆积图。

图59-莫达芬尼的丙酮通道(channel)溶剂合物的另外的堆积图。

图60-邻二甲苯溶剂合物的PXRD衍射图。

图61-邻二甲苯溶剂合物(中间的谱)的拉曼光谱。

图62-邻二甲苯溶剂合物的TGA差示热分析图。

图63-邻二甲苯溶剂合物的DSC差示热分析图。

图64-苯溶剂合物的PXRD衍射图。

图65-苯溶剂合物(中间的谱)的拉曼光谱。

图66-苯溶剂合物的TGA差示热分析图。

图67-苯溶剂合物的DSC差示热分析图。

图68-甲苯溶剂合物的PXRD衍射图。

图69-甲苯溶剂合物(中间的谱)的拉曼光谱。

图70-甲苯溶剂合物的TGA差示热分析图。

图71-甲苯溶剂合物的DSC差示热分析图。

图72-R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物的PXRD衍射图。

图73-R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物的TGA差示热分析图。

图74-R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物的PXRD衍射图。

图75-R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物的DSC差示热分析图。

图76-R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物的TGA差示热分析图。

图77-R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物的PXRD衍射图。

图78-R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物的PXRD衍射图。

图79-R-(-)-莫达芬尼:戊二酸共结晶的PXRD衍射图。

图80-R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶的PXRD衍射图。

图81-R-(-)-莫达芬尼:L-酒石酸共结晶的PXRD衍射图。

图82A和82B-R-(-)-莫达芬尼:草酸共结晶的PXRD衍射图。

图83-R-(-)-莫达芬尼:棕榈酸共结晶的PXRD衍射图。

图84-R-(-)-莫达芬尼:L-脯氨酸共结晶的PXRD衍射图。

图85-R-(-)-莫达芬尼:水杨酸共结晶的PXRD衍射图。

图86-R-(-)-莫达芬尼:月桂酸共结晶的PXRD衍射图。

图87-R-(-)-莫达芬尼:L-苹果酸共结晶的PXRD衍射图。

发明的详细说明

莫达芬尼的结构包括立构中心，因此其可作为外消旋物、两个纯的异构体之一或任何比例的两个异构体对存在。外消旋莫达芬尼的化学名称为(±)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺。外消旋莫达芬尼的异构体对为R-(-)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺或R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺或S-(+)-莫达芬尼。

如本文中使用的和除非另作说明，术语“对映异构体纯的”包括基本上对映异构体纯的组合物，其包括例如具有至少约90、91、92、93、94、95、96、97、98或99％对映异构体过量的组合物。对映异构体过量定义为对映异构体A％-对映异构体B％，或由下式定义：

ee％＝100*([R]-[S]/([R]+[S])，其中R为R-(-)-莫达芬尼的摩尔数，S为S-(+)-莫达芬尼的摩尔数。

如本文中使用的，术语“莫达芬尼”包括外消旋物、R-和S-异构体的其它混合物和单个的对映异构体，但是可具体地阐述为外消旋物、R-异构体、S-异构体或R-和S-异构体的任何混合物。

如本文中使用的和除非另作说明，术语“外消旋的共结晶”是指由莫达芬尼的对映异构体的等摩尔混合物、共结晶形成物或两者组成的共结晶。例如，包括莫达芬尼和非立体异构的共结晶形成物的共结晶只有当存在莫达芬尼对映异构体的等摩尔混合物时才是“外消旋的晶体”。类似地，包括莫达芬尼和立体异构的共结晶形成物的共结晶只有当存在莫达芬尼对映异构体的等摩尔混合物和共结晶形成物对映异构体的等摩尔混合物时才是“外消旋的共结晶”。

如本文中使用的和除非另作说明，术语“对映异构体纯的共结晶”是指由莫达芬尼和立体异构的或非立体异构的共结晶形成物组成的共结晶，其中立体异构物质的对映异构体过量最低为约90％ee(对映异构体过量)。

如本文中使用的，术语“共结晶”意思指在室温下(22℃)由两种或多种独特的固体组成的结晶物质，每种固体包含独特的物理特性如结构、熔点和熔化热，除非如果具体地声明API在室温下可为流体。本发明的共结晶包括与莫达芬尼或其衍生物H键结合的共结晶形成物。共结晶形成物可直接与莫达芬尼H键结合或可与结合于莫达芬尼的另外的分子H键结合。另外的分子可与莫达芬尼H键结合或与莫达芬尼离子结合。另外的分子还可为不同的API。不另外包括共结晶形成物的莫达芬尼化合物的溶剂合物不是本发明的共结晶。然而，共结晶可在晶格中包括一个或多个溶剂合物分子。也就是说，另外包括在室温下为流体的溶剂或化合物的共结晶的溶剂合物或共结晶为本发明的共结晶，但是只由莫达芬尼和一种或多种流体(在室温下)组成的结晶物质不是本发明的共结晶。也可存在其它分子识别方式，包括pi-层叠、客-主络合和范德华相互作用。对于上述的相互作用，氢-键为形成共结晶的主要相互作用，(并且是本发明需要的相互作用)从而在多个部分中的一个的氢键供体和另一个的氢键受体之间形成非共价键。氢键键合可以产生几种不同的分子间构型。例如，氢键可以引起形成二聚体、直链或环状结构形成。这些构型可以进一步包括延长(两维的)氢键网络和分离的三元组。选择性的实施方案提供其中共结晶形成物为第二API的共结晶。在另一个实施方案中，共结晶形成物不是API。

对于本发明的目的，可将共结晶形式的莫达芬尼的化学和物理性质与不同形式莫达芬尼的参考化合物相比。参考化合物可指定为游离形式，或更具体地，为游离形式的脱水物或水合物，或更具体地为例如游离形式的半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物；或溶剂合物。例如，与共结晶形成物共结晶的游离形式的莫达芬尼的参考化合物可为游离形式的莫达芬尼。也可指定参考化合物为结晶的或无定形的。也可指定参考化合物为参考化合物的指定形式的已知最稳定的多晶型物。

根据本发明，莫达芬尼与共结晶形成物的比例可为化学计量的或非化学计量的。莫达芬尼∶共结晶形成物的非限制性例子如1∶1、1∶1.5、1.5∶1、1∶2和2∶1的比例是可接受的。另外，在晶格内具有空位的共结晶包括在本发明内。例如，在晶格内具有小于或约0.01、0.1、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20％空位的共结晶包括在本发明内。空位可以起因于在晶格中缺失莫达芬尼分子或缺失共结晶形成物分子，或其两者都缺失。

意外地发现，当允许莫达芬尼和选择的共结晶形成物形成共结晶时，得到的共结晶经常产生与游离形式的莫达芬尼相比改善的莫达芬尼性质，具体关于：溶解度、溶出速率、生物利用度、稳定性、Cmax、Tmax、可加工性(包括可压缩性)、更持久的治疗学血浆浓度、等等。例如，莫达芬尼的共结晶形式由于莫达芬尼在水中的低溶解度而特别有利。另外，赋予莫达芬尼的共结晶性质还由于可以改善莫达芬尼的生物利用度和可以改善莫达芬尼的血浆浓度和/或血清浓度而有用。这对于可口服给药的制剂特别有利。此外，可以改善莫达芬尼的剂量反应，例如通过增加最大的可得到的反应和/或通过增加每剂量当量的生物活性而增加莫达芬尼的效价。

因此，在第一方面中，本发明提供药物组合物(或药物)，其包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶，使得莫达芬尼和共结晶形成物能够在结晶条件下从液相或通过例如研磨或加热从固态共结晶。在另一个方面中，共结晶形成物具有至少一种选自醚、硫醚、醇、硫醇、醛、酮、硫酮、硝酸酯、磷酸酯、硫代磷酸酯、酯、硫酯、硫酸酯、羧酸、膦酸、次膦酸、磺酸、酰胺、伯胺、仲胺、氨、叔胺、sp2胺、硫氰酸酯、氨腈、肟、腈、重氮、有机卤化物、硝基、S-杂环、噻吩、N-杂环、吡咯、O-杂环、呋喃、环氧化物、异羟肟酸、咪唑和吡啶的官能团，或本文的表中的官能团，使得莫达芬尼和共结晶形成物能够在结晶条件下从液相共结晶。

在另一个实施方案中，可使用过量(对于1∶1共结晶超过1摩尔当量)的共结晶形成物，以推动化学计量共结晶的形成。例如，可通过加入比对于给出的共结晶的化学计量的量超过2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、50、75、100倍或更多的量的共结晶形成物生产具有1∶1、2∶1或1∶2的化学计量的共结晶。用于形成共结晶的共结晶形成物的这种过量使用可以在溶液中或当研磨莫达芬尼和共结晶形成物以引起共结晶形成时采用。

在本发明的另一个实施方案中，莫达芬尼共结晶进一步包括通过两个或多个官能团之间的优选的相互作用氢键键合的共结晶形成物。例如，莫达芬尼和丙二酸通过共结晶形成物的羧酸官能团与莫达芬尼的亚砜和酰胺官能团的相互作用共结晶。

在本发明的另一个实施方案中，共结晶包括其中莫达芬尼通过与R22(8)基元的氢键键合形成二聚的伯酰胺(primary amide)结构的莫达芬尼。参见例如，J.Bernstein，Polymorphism in Molecular Crystals，OxfordUniversity Press，2002，pp.55-59；或M.C.Etter，Acct.Chem.Res.，1990，23，120；或M.C.Etter，J.Phys.Chem.，1991，95，4601。在这种结构中，NH₂部分还可以参加与来自例如共结晶形成物或另外的(第三)分子的供体或受体部分的氢键键合；C＝O部分可以参加与来自共结晶形成物或另外的分子的供体部分的氢键键合。在另一个实施方案中，二聚的伯酰胺结构(由两个莫达芬尼分子形成)另外包括一个、两个、三个或四个氢键供体(来自一个、两个、三个或四个共结晶形成物)。在另一个实施方案中，二聚的伯酰胺结构另外包括一个或两个氢键受体(来自一个或两个共结晶形成物)。在另一个实施方案中，二聚的伯酰胺结构另外包括氢键供体和受体的组合。例如，二聚的伯酰胺结构可以另外包括一个氢键供体和一个氢键受体、一个氢键供体和两个氢键、两个氢键供体和一个氢键受体、两个氢键供体和两个氢键受体或三个氢键供体和一个氢键受体。

本发明的共结晶形成为其中莫达芬尼和共结晶形成物通过氢键键合在一起。也可存在其它非共价相互作用，包括pi-层叠和范德华相互作用。

在一个实施方案中，共结晶形成物选自表I和表II的共结晶形成物。在其它实施方案中，表I的共结晶形成物指定为类别1、类别2或类别3共结晶形成物(参见表I中标记为“分类”的列)。表I列举了具有多官能度的共结晶形成物的多个pKa值。对于本领域技术人员来说具体的官能团对应于具体的pKa值是显而易见的。

在另一个实施方案中，具体说明了与莫达芬尼相互作用的共结晶形成物的具体官能团(参见例如表I，标记为“官能度”和“分子结构”的列和表II值标记为“共结晶形成物官能团”的列)。

在另一个实施方案中，共结晶包括多于一个的共结晶形成物。例如，可在与莫达芬尼的共结晶中结合两个、三个、四个、五个或更多个共结晶形成物。包括两个或多个共结晶形成物和API的共结晶通过氢键键合在一起。在一个实施方案中，结合的共结晶形成物与莫达芬尼分子氢键键合。在另一个实施方案中，共结晶形成物与莫达芬尼分子或结合的共结晶形成物氢键键合。

在本发明的每种方法中，需要将莫达芬尼与共结晶形成物接触。这可能涉及将两个固体在一起研磨或将一种或两种组分熔融并使它们再结晶。这可能还涉及溶解莫达芬尼并加入共结晶形成物，或者溶解共结晶形成物并加入莫达芬尼。对莫达芬尼和共结晶形成物应用结晶条件。这可能涉及改变溶液的性质如pH或温度，并且可能需要浓缩溶质，通常通过除去溶剂，典型地通过干燥溶液进行。除去溶剂引起莫达芬尼和共结晶形成物的浓度随时间增加，使得便于结晶。例如，可使用蒸发、冷却或加入逆溶剂使共结晶结晶。在另一个实施方案中，使用包括莫达芬尼和共结晶形成物的浆状物形成共结晶。一旦形成包括任何晶体的固体，可如本文中所述对其进行试验。

可通过常规方法容易地将通过这种工艺步骤得到的共结晶混合到药物组合物(或药物)中。药物组合物和药物总地来说在以下进一步详细讨论，并且其可进一步包括可药用的稀释剂、赋形剂或载体。

在另一个方面中，本发明提供制备的莫达芬尼的共结晶的方法，其包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在另一个方面，本发明提供生产药物组合物或药物的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(c)在结晶条件下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触；

(d)分离由此形成的共结晶；和

(e)将共结晶混合到药物组合物或药物中。

在另一个实施方案中，形成共结晶的方法包括莫达芬尼、共结晶形成物或其两者的亚稳形式。亚稳形式可为例如但不限于莫达芬尼或共结晶形成物的多晶型物、溶剂合物或水合物。虽然不束缚于理论，结合亚稳形式可通过增加热力学驱动力促进共结晶形成。

可通过本领域已知的常规方法分析固体以确定莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶的存在。例如，使用粉末X射线衍射技术评价共结晶的存在是方便的和常规的。这可通过比较莫达芬尼、晶体形成物和假定的共结晶的衍射图以确定是否已经形成真正的共结晶而进行。以类似方式使用的其它技术，包括差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)、红外光谱学(IR)和拉曼光谱学。单晶X射线衍射对于鉴定共结晶结构特别有用。

在另一个方面中，本发明因此提供筛选共结晶化合物的方法，其包括：

(ii)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

选择性的实施方案涉及筛选共结晶化合物的方法，其包括：

(a)提供(i)莫达芬尼和(ii)与莫达芬尼的官能团相容的多种不同的共结晶形成物，使得共结晶形成物和不同的可以形成共结晶；和

(i)在结晶条件下将莫达芬尼与各种共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和

(ii)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

本发明包括几种包括莫达芬尼和羧酸共结晶形成物的共结晶。其一些例子包括莫达芬尼与丙二酸、酒石酸(L-和DL-)、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、2，5-二羟基苯甲酸、草酸和1-羟基-2-萘甲酸形成的共结晶。这些例子代表单、二和三羧酸共结晶形成物。其它酸，包括羧酸，可用作与莫达芬尼的共结晶形成物，其包括但不限于棕榈酸、乳清酸和己二酸等等。这些共结晶形成物可包括一个、两个、三个或更多个羧酸官能团。共结晶形成物还可以包括非羧酸分子例如但不限于脲、糖精和咖啡因。

在另一个实施方案中，共结晶包括莫达芬尼和作为共结晶形成物的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸共结晶形成物具有一个、两个、三个或更多羧酸官能团。

几种共结晶可表现出莫达芬尼和羧酸共结晶形成物之间的一种或多种具体的相互作用。例如，羧酸官能团可通过氢键与莫达芬尼的伯酰胺和/或S＝O官能团相互作用。在另一个实施方案中，来自共结晶形成物的羧酸官能团可通过氢键与莫达芬尼的伯酰胺官能团或S＝O官能团相互作用。在另一个实施方案中，来自共结晶形成物的羧酸官能团可通过氢键与莫达芬尼的酰胺二聚体的外周(periphery)相互作用。在另一个实施方案中，来自共结晶形成物的羧酸官能团可通过氢键与莫达芬尼的酰胺二聚体或S＝O官能团相互作用。在另一个实施方案中，来自共结晶形成物的羧酸官能团可通过氢键与莫达芬尼的两个酰胺二聚体相互作用。

莫达芬尼和本发明的一些共结晶形成物具有一个或多个手性中心，并且可存在多种立体异构的构型。由于这些手性中心，莫达芬尼和本发明的几种共结晶形成物作为外消旋物、对映异构体混合物和作为单独的对映异构体、以及非对映异构体和非对映异构体混合物存在。所有的这种外消旋物、对映异构体和非对映异构体都在本发明范围内，包括例如顺式和反式异构体、R-和S-对映异构体和(D)-和(L)-异构体。本发明的共结晶可以包括莫达芬尼或共结晶形成物或其两者的异构体形式。莫达芬尼和共结晶形成物的异构体形式包括但不限于立体异构体如对映异构体和非对映异构体。在一个实施方案中，共结晶可包括外消旋莫达芬尼和/或共结晶形成物。在另一个实施方案中，共结晶可以包括对映异构体纯的R-或S-莫达芬尼和/或共结晶形成物。在另一个实施方案中，本发明的共结晶可以包括具有约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％或任何中间值的对映异构体过量的莫达芬尼或共结晶形成物。立体异构的共结晶形成物的几个非限制性例子包括酒石酸和苹果酸。在另一个实施方案中，本发明的多晶型物或溶剂合物可以包括具有约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、大于99％或任何中间值的对映异构体过量的莫达芬尼。

本发明的“富集的”莫达芬尼包括大于或等于约5、6、7、8、9或10重量％和小于或等于约90、91、92、93、94或95重量％的量的莫达芬尼的R-(-)-和S-(+)-异构体。例如，包括67重量％R-(-)-莫达芬尼和33重量％S-(+)-莫达芬尼的组合物为富集的莫达芬尼组合物。在这种例子中，组合物既不是外消旋的也不是对映异构体纯的。术语“富集的R-(-)-莫达芬尼”可用于描述具有大于50％R-(-)-莫达芬尼和小于50％S-(+)-莫达芬尼的莫达芬尼组合物。同样地，术语“富集的S-(+)-莫达芬尼”可用于描述具有大于50％S-(+)-莫达芬尼和小于50％R-(-)-莫达芬尼的莫达芬尼组合物。

术语“R-(-)-莫达芬尼”和“S-(+)-莫达芬尼”可用于描述富集的莫达芬尼、对映异构体纯的莫达芬尼或基本上对映异构体纯的莫达芬尼，但是也可具体地排除富集的莫达芬尼、对映异构体纯的莫达芬尼和/或基本上对映异构体纯的莫达芬尼。

包括对映异构体纯的和/或对映异构体富集的组分(如，莫达芬尼或共结晶形成物)的共结晶、溶剂合物和多晶型物可以产生相对于包括外消旋组分的相应共结晶的那些得到经过调节的化学和/或物理性质。例如，得自实施例1的莫达芬尼:丙二酸共结晶包括外消旋莫达芬尼。对映异构体纯的R-(-)-莫达芬尼:丙二酸包括在本发明的范围内。同样地，对映异构体纯的S-(+)-莫达芬尼:丙二酸包括在本发明的范围内。包括对映异构体纯的组分的共结晶可以产生对包括外消旋组分的相应共结晶的例如活性、生物利用度或溶解度的调节。例如，共结晶R-(-)-莫达芬尼:丙二酸与外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶相比得到调节的性质。

还可以用外消旋莫达芬尼、对映异构体纯的莫达芬尼或用本发明的R-(-)-和S-(+)-莫达芬尼的任何混合物制备莫达芬尼的多晶型物和溶剂合物。

在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物或药物，其包括其中相对于外消旋的共结晶生物利用度得到调节的对映异构体纯的莫达芬尼和/或共结晶形成物的共结晶。在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物或药物，其包括其中相对于外消旋的共结晶活性得到调节的对映异构体纯的莫达芬尼和/或共结晶形成物的共结晶。在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物或药物，其包括其中相对于外消旋的共结晶溶解度得到调节的对映异构体纯的莫达芬尼和/或共结晶形成物的共结晶。

在另一个实施方案中，药物组合物或药物可以配制为包含作为微粉化粒子或纳米粒子的共结晶形式的莫达芬尼。更具体地，另一个实施方案将由纯的莫达芬尼到共结晶形式的工艺与生产用于在药物剂型中使用的控制粒径的工艺结合。这种实施方案通过例如但不限于研磨、熔合或烧结(即加热粉末混合物)的技术将两个工艺步骤合并为一个步骤。这些工艺相结合克服了一系列不足，如不得不分离或储存制剂所需的散装药物，其在相同情况下很难被分离(如多晶型物、化学或物理不稳定性)。

溶解度调节

在另一个方面中，本发明提供增加用于药物组合物或药物中的莫达芬尼在水、人工胃液(SGF)或人工肠液(SIF)中的溶解度的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(c)在结晶状态下将莫达芬尼与共结晶形成物研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中接触，使得形成固相；和

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在一个实施方案中，调节莫达芬尼的溶解度，使得水溶性(mg/mL)比游离形式增加至少1.1、1.2、1.3、1.5、2.0、5.0、10.0、20.0、25.0、50.0、75.0或100.0倍或更多。莫达芬尼的溶解度可通过任何常规方法测量，例如饱和溶液中莫达芬尼的量的色谱法(如，HPLC)或分光镜测定，如UV-光谱法、IR-光谱法、拉曼光谱法、定量质谱法或气相色谱法。

在另一个实施方案中，包括本发明的共结晶、溶剂合物和多晶型物的组合物或药物可与以

(Cephalon，Inc.)形式得到的游离形式的莫达芬尼相比。(参见US Reissued Patent No.RE37,516)。例如，本发明的组合物或药物的生物利用度可与PROVIGIL的相比较。作为本发明的实施方案，通过生产参考形式(如，结晶的或无定形的游离形式、水合物或溶剂合物)的共结晶，溶解度可以增加2、3、4、5、7、10、15、20、25、50、75或100倍。另外的水溶性可以在人工胃液(SGF)或人工肠液(SIF)而不是水中测量。本发明的SGF(未稀释)的生产通过将1g/L Triton X-100和2g/L NaCl在水中合并并用20mM HCl调节pH，以得到最终pH＝1.7的溶液。SIF为0.68％一碱价磷酸钾、1％胰酶和其中最终溶液的pH为7.5的氢氧化钠。使用的溶剂的pH也可具体说明为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5或12或连续值之间的任何pH。

实施方案的例子包括：在37℃和pH 7.0的水溶性比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物、在SGF中溶解度比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物、在SIF中溶解度比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物。

溶出速率调节

在本发明的另一个方面中，调节莫达芬尼的溶出速率曲线，从而增加其水溶出速率或在人工胃液或人工肠液或一种溶剂或多种溶剂中的溶出速率。溶出速率为API固体溶解于溶出介质中的速率。对于吸收速率比溶出速率更快的API(如，甾体)，吸收过程中的限速步骤经常是溶出速率。由于在吸收位置的有限的停留时间，在被从肠吸收位置除去之前仍未溶解的API被认为是无效的。因此，溶出速率对于可溶性差的API的性能有重要的影响。因此，固体剂型中API的溶出速率为用于API生产过程中的重要的、常规的质量控制参数。以下方程式为近似值，

溶出速率＝KS(C_s-C)

其中K为溶出速率常数，S为表面面积，Cs为表观溶解度，和C为在溶出介质中的API浓度。

对于迅速的API吸收，Cs-C近似等于Cs。

可通过本领域中已知的常规方法测量莫达芬尼的溶出速率。

与参考形式(如，游离形式)相比，可具体说明共结晶比在相同溶液中的参考形式(如，游离形式)的溶出速率增加如10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％倍，或2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、500、1000、10,000或100,000倍。测量溶出速率的条件同上述讨论的。溶出速率的增加可进一步通过在达到平衡溶解度之前组合物保持过饱和的时间说明。

在另一个方面中，本发明提供调节莫达芬尼的溶出从而增加其在人工胃液或人工肠液或在溶剂或多种溶剂中的水性溶出速率的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

上述实施方案的例子包括：在37℃和pH 7.0下在水溶液中的溶出速率比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物、在SGF中溶出速率比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物、在SIF中溶出速率比参考形式增加至少5倍的共结晶组合物。

生物利用度调节

本发明的方法用于生产具有更大溶解度、溶出和生物利用度的药用莫达芬尼制剂。可以通过增加AUC、缩短达到Tmax的时间(达到血清峰浓度的时间)或增加Cmax而改善生物利用度。本发明可以产生与游离形式(参考形式)相比更高的莫达芬尼血浆浓度。

AUC为在API给药之后API的血浆浓度(不是浓度的对数)对时间的曲线下的面积。该面积方便地通过“梯形法则”测定：用直线段连接数据点，垂线为从横坐标到各个数据点的垂直，并计算如此构造的三角形和梯形的面积总和。当最后测量的浓度(Cn，在时间tn)不是零时，由Cn/k_el估算从tn到无穷大时间的AUC。

AUC在估计API的生物利用度和估计API的总清除率(ClT)时特别有用。在单次静脉内剂量给药之后，对于服从一级消除动力学的单室系统，AUC＝D/Cl_T，其中D为剂量；或者，AUC＝C₀/k_el，其中k_el为API消除速率常数。对于不同于静脉内给药的给药途径，AUC＝F·D/Cl_T，其中F为API的绝对生物利用度。

在另一个方面中，本发明提供调节莫达芬尼的生物利用度从而增加AUC、缩短达到Tmax的时间、增加莫达芬尼的浓度在二分之一Tmax以上的持续时间或增加Cmax的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

上述实施方案的例子包括：与参考形式相比达到Tmax的时间增加至少5％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少10％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少15％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少20％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少25％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少30％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少35％的共结晶组合物、达到Tmax的时间比参考形式增加至少40％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少5％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少10％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少15％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少20％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少25％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少30％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少35％的共结晶组合物、AUC比参考形式增加至少40％的共结晶组合物。其它例子包括其中参考形式为结晶性的、其中参考形式为无定形的或其中参考形式为莫达芬尼的无水结晶形态。

剂量反应调节

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

剂量反应为反应量度和诱导反应的剂量之间的定量关系，其可通过本领域中已知的常规方法测量。涉及API-细胞系统的对剂量(作为自变量)的相关作用(作为因变量)的曲线为“剂量-反应曲线”。典型地，剂量-反应曲线为测量的对给定的API剂量(mg/kg)绘图的对API的反应。剂量反应曲线还可为AUC对给定API剂量的曲线。

在本发明的实施方案中，本发明的共结晶具有比相应参考化合物增加的剂量反应曲线或更具线性的剂量反应曲线。

增加的稳定性

在本发明的另一个方面中，本发明提供改善莫达芬尼的稳定性(与参考形态如其游离形态相比)的方法，该方法包括：

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在优选实施方案中，包括莫达芬尼共结晶、溶剂合物的本发明的组合物和包括莫达芬尼的制剂具有用于药物应用的适当稳定性。优选地，本发明的莫达芬尼或其制剂为稳定的，使得在30℃储存2年时，形成少于0.2％的任一种降解物(degradant)。本文中的术语降解物是指单种化学反应的产物。例如，如果发生将分子分为两个产物的水解现象，对于本发明的目的，其被认为是单一的降解物。更优选地，当在40℃下储存2年时，形成少于0.2％的任一种降解物。或者，当在30℃下储存3个月时，形成少于0.2％或0.15％或0.1％的任一种降解物；或当在40℃下储存3个月时，形成少于0.2％或0.15％或0.1％的任一种降解物。或者当在60℃储存4周时，形成少于0.2或0.15％或0.1％的任一种降解物。相对湿度(RH)可具体说明为环境RH、75％RH或为1到99％RH之间的任何整数。在另一个实施方案中，在对对象给药时，本发明的单一剂量包括少于0.5％、0.2％或0.1％的降解物。

形态学调节

(a)提供莫达芬尼；

(d)分离包括莫达芬尼和共结晶形成物的共结晶。

在一个实施方案中，共结晶包括或包含莫达芬尼和共结晶形成物，其中在莫达芬尼的氨基和具有表III中相应相互作用基团的共结晶形成物之间发生两者之间的相互作用，如，H键结合。在另一个实施方案中，共结晶包括莫达芬尼和表I或II的共结晶形成物。在本发明的一个方面，本发明只包括在第一分子上具有H键受体和在第二分子上具有H键供体的共结晶，其中第一和第二分子分别为共结晶形成物和莫达芬尼或莫达芬尼和共结晶形成物，都包括在本发明内。

共结晶可以在其共结晶结构内包括多于两个的化学实体。例如，共结晶可以另外包括溶剂分子、水分子、盐、等等。另外，共结晶可以包括一个API和两个或多个共结晶形成物、一个共结晶形成物和两个或多个API、两个或多个APIs或两个或多个共结晶形成物。

如本文中定义的，三元共结晶为包括化学计量比的三个不同化学实体的共结晶，其中每种在室温下都为固体(除API可在室温下为流体之外)。具体地，三元共结晶包括三个不同的化学实体如API∶共结晶形成物(1)∶共结晶形成物(2)，其中组分的比例可为例如但不限于1∶1∶1、2∶1∶1、2∶1∶2、2∶1∶0.5、2∶2∶1、等等。三元共结晶还可以包括组分的其它组合，例如但不限于API(1)∶API(2)∶共结晶形成物、API(1)∶API(2)∶API(3)和共结晶形成物(1)∶共结晶形成物(2)∶共结晶形成物(3)。

在另一个实施方案中，本发明提供以下莫达芬尼溶剂合物：乙酸、四氢呋喃、1，4-二烷、甲醇、硝基甲烷、丙酮、邻二甲苯、苯和甲苯。

可药用的共结晶可以通过控制释放或延长释放的方法给药。控制释放的药用制品具有改善药物治疗超过由其非控制释放对应物实现的药物治疗的共同目标。理想地，在医学处理中使用最佳设计的控制释放制剂的特征为在最短的时间内用最少量的药物物质治疗或控制状况。控制释放制剂的优点包括：1)延长药物活性；2)降低剂量给药频率；3)增加患者顺从性；4)更少的总用药量；5)局部或系统的副作用减少；6)最小的药物积聚；7)血液水平波动减少；8)治疗效力改善；9)药物活性的增强或损失减少；和10)控制疾病或状况的速度改进。(Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage Form Design，2TechnomicPublishing，Lancaster，Pa.：2000)。

常规的剂型通常提供从制剂的迅速或立即的药物释放。取决于药物的药理学和药代动力学，使用常规的剂型可以引起在患者的血液和其它组织中药物浓度的宽的波动。这些波动可以影响许多参数，如剂量给药频率、作用起效、效力的持续时间、治疗血液水平的保持、毒性、副作用、等等。有利地，控制释放制剂可用于控制药物作用的起效、作用的持续时间、治疗窗内的血浆水平和血液峰浓度。具体地，控制释放或延长释放剂型或制剂可用于保证实现药物的最大有效性，而使潜在的副作用和安全问题最小化，其可以从药物的剂量给药不足(under dosing)发生(即，在最低治疗水平以下)以及超过药物的毒性水平时发生。

大多数控制释放制剂用于最初释放迅速产生所需治疗作用的药物(活性组分)量，并且逐渐地和连续地释放药物的其它量，用于在延长的时间维持这种治疗或预防作用水平。为了维持药物在身体内的这种恒定水平，药物必须以取代药物被代谢和从身体排泄的量的速率从剂型释放。活性组分的控制释放受到多种条件的刺激，其包括但不限于pH、离子强度、渗透压力、温度、酶、水和其它生理条件或化合物。

有多种已知的控制释放或延长释放剂型、制剂和装置可适合于与本发明的共结晶和组合物使用。其例子包括但不限于在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,733,566和6,365,185B1中所述的那些。其每个都被并入本文作为参考。这些剂型可用于提供一种或多种活性组分的缓慢释放或控制释放，其使用例如羟丙甲基纤维素、其它聚合母体、凝胶剂、渗透膜、渗透系统(如

(Alza Corporation，Mountain View，Calif.USA))、多层包衣、微粒、脂质体或微球体或其组合，以提供所需的不同比例的释放曲线。另外，离子交换材料可用于制备固定的被吸附的共结晶，并从而实现药物的控制递送。具体的阴离子交换剂的例子包括但不限于

A568和

AP143(Rohm & Haas，Spring House，PA.USA)。

本发明的一个实施方案包括单元剂型，其包括可药用的共结晶或其溶剂合物、水合物、脱水物、无水物、无定形形式，和一种或多种可药用的赋形剂或稀释剂，其中配制药物组合物、药物或剂型用于控制释放。具体的剂型采用渗透型药物递送系统。

具体的和公知的渗透型药物递送系统称为

(AlzaCorporation，Mountain View，Calif.USA)。这种技术可以容易地适合于递送本发明的化合物和组合物。该技术的多个方面在美国专利6,375,978B1、6,368,626B1、6,342,249B1、6,333,050B2、6,287,295B1、6,283,953B1、6,270,787B1、6,245,357B1和6,132,420中公开，其每个被并入本文作为参考。可用于给药本发明的化合物和组合物的具体的

改型包括但不限于

Push-Pull^TM、Delayed Push-Pull^TM、Multi-Layer Push-Pull^TM和Push-Stick^TM Systems，其都是众所周知的。参见例如，http://www.alza.com。可用于本发明的化合物和组合物的受控制的口服递送的另外的系统包括

-CT和L-

Id.，还参见Delivery Times，vol.II，issue II(Alza Corporation)。

常规的口服剂型的生产通过将药物粉末(如共结晶)压缩为硬片剂，用纤维素衍生物为片剂包衣，以形成半透性膜，然后在包衣上钻孔(如，使用激光)。Kim，Cherng-ju，Controlled Release Dosage FormDesign，231-238(Technomic Publishing，Lancaster，Pa.：2000)。这种剂型的优点在于药物的递送速率不受生理或实验条件的影响。即使具有pH依赖性溶解性的药物也可以以恒定的速率递送，而无论递送介质的pH如何。但是因为这些优点是由在给药之后在剂型内的渗透压力积累提供的，常规的

药物递送系统不能用于有效地递送具有低水溶性的药物。Id.at 234。因为本发明的共结晶可比莫达芬尼本身更易溶解于水中，它们非常适合于对患者基于渗透递送。然而，本发明包括将常规的结晶性莫达芬尼(如没有共结晶形成物的纯的莫达芬尼)及其异构体和异构体混合物混合到

剂型中。

本发明的具体的剂型包括：限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁为半渗透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性部分流体连通的可膨胀的层；位于腔内与出口邻接并与可膨胀层为直接或间接接触关系的干燥或基本上为干燥状态的药物层；和插入在壁的内表面和位于腔内的药物层的至少外表面之间的流动促进层，其中药物层包括共结晶或其溶剂合物、水合物、脱水物、无水物或无定形物。参见美国专利6,368,626，其全文被并入本文作为参考。

本发明的另一个具体的剂型包括：限定腔的壁，壁具有在其中形成的出口，并且至少一部分壁为半渗透性的；位于腔内远离出口并与壁的半透性部分流体连通的可膨胀的层；位于腔内与出口邻接并与可膨胀层为直接或间接接触关系的药物层；药物层包括流体、吸收在多孔粒子中的活性剂制剂，多孔粒子适合于抵抗足够形成紧凑的药物层的压缩力而没有流体、活性剂制剂的显著渗出，剂型选择性地在出口和药物层之间具有安慰剂层，其中活性剂制剂包括共结晶或其溶剂合物、水合物、脱水物、无水物或无定形物。参见美国专利6,342,249，其全文被并入本文作为参考。

在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括本发明的莫达芬尼的新的形式(如，共结晶)和游离形式的莫达芬尼的混合物。这种实施方案可用作例如控制释放、持续释放或延长释放剂型。在另一个实施方案中，延长释放剂型包括游离形式的莫达芬尼和本发明的共结晶或溶剂合物。这种延长释放剂型包含具有比游离形式莫达芬尼更大生物利用度的莫达芬尼形式(如，莫达芬尼:丙二酸共结晶)。另外，这种形式的Cmax可大于游离形式莫达芬尼的Cmax，有助于比单独的游离形式莫达芬尼具有更长持续时间的治疗作用。

在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼中一种或多种的改变的释放曲线。改变的释放曲线可以包括例如两个或多个最大血浆浓度，如二重释放曲线。这种改变的释放曲线可能帮助使用本发明的组合物或药物治疗经历例如下午觉醒缺失(loss of wakefulness in the afternoon)的患者。在给药之后至少2、3、4、5或6小时的API的第二次“爆发(burst)”或释放可能有助于克服这种作用。在另一个实施方案中，可采用包括在给药之后立即释放的小负荷剂量、随后在2、3、4、5或6小时内为接近零级释放曲线的药物组合物或药物。在这种组合物中，可以在大约中午达到峰血浆水平。

在另一个实施方案中，包括莫达芬尼的改变释放曲线的药物组合物或药物包括R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼，其中R-(-)-莫达芬尼提供血浆浓度的最初的增加(由于R-(-)-莫达芬尼的Cmax)，而S-(+)-莫达芬尼提供血浆浓度的延迟的增加(由于S-(+)-莫达芬尼的随后的Cmax)。由于S-(+)-莫达芬尼的延迟的Cmax增加可在由于R-(-)-莫达芬尼的最初的Cmax之后的2、3、4、5、6小时或更久。在另一个实施方案中，延迟的Cmax近似等于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax大于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax小于最初的Cmax。在另一个实施方案中，延迟的Cmax是由于外消旋莫达芬尼，而不是S-(+)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，延迟的Cmax是由于R-(-)-莫达芬尼而不是S-(+)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，最初的Cmax是由于外消旋莫达芬尼，而不是R-(-)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，最初的Cmax是由于S-(+)-莫达芬尼而不是R-(-)-莫达芬尼。在另一个实施方案中，改变的释放曲线有血浆浓度的3、4、5或更多个“爆发”。

在另一个实施方案中，药物组合物或药物包括莫达芬尼的改变的释放曲线，其中外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼或S-(+)-莫达芬尼中一种或多种以共结晶、其溶剂合物、游离形式或多晶型物的形式存在。

在另一个实施方案中，包括其中R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。这种组合物可使莫达芬尼到砜的首过代谢最小化。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中S-(+)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中S-(+)-莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。在另一个实施方案中，包括其中外消旋莫达芬尼、S-(+)-莫达芬尼和和R-(-)-莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于口服制剂中。

在另一个实施方案中，包括莫达芬尼的改变的释放曲线的药物组合物或药物用于透皮给药。这种透皮(TD)递送可以避免首过代谢。另外，可以采用“pill-and-patch”策略，其中只将日剂量的一部分通过皮肤递送，以形成基础的系统水平，在其基础上增加口服治疗以保证觉醒作用。

用于本发明的药物组合物和药物中的赋形剂可为固体、半固体、流体或其组合。优选地，赋形剂为固体。包含赋形剂的本发明的组合物和药物可以通过包括将赋形剂与API或治疗剂混合的已知的药学技术制备。本发明的药物组合物或药物的每剂量单元包含期望量的API，并且如果用于口服给药，其可为例如片剂、囊片、丸剂、硬或软胶囊、锭剂、扁囊剂、可分配的粉末、颗粒、悬浮液、酏剂、分散体、流体或合理地适合于这种给药的任何其它形式。如果用于非肠道给药，其可为例如悬浮液或透皮贴片的形式。如果用于直肠给药，其可为例如栓剂的形式。目前优选的为各自包含预定量的API的离散剂量单元的口服剂型，如片剂或胶囊。

可用于制备本发明的药物组合物或药物的赋形剂的非限制性例子如下。

本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用载体或稀释剂作为赋形剂。适合的载体或稀释剂说明性地包括但不限于，单独的或组合的，乳糖，包括无水乳糖和乳糖一水合物；淀粉，包括可直接压缩的淀粉和水解淀粉(如，Celutab^TM和Emdex^TM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；葡萄糖(如，Cerelose^TM 2000)和葡萄糖一水合物；二碱价的磷酸钙二水合物；蔗糖系的稀释剂；糖果制造用糖；一碱价的硫酸钙一水合物、硫酸钙二水合物、颗粒的乳酸钙三水合物；dextrates；肌醇；谷物水解固形物；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素、食品级来源的和α-和非晶态纤维素(如，RexcelJ)、粉末纤维素、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙甲基纤维素(HPMC)；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；嵌段共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；等等。如果存在，这种载体或稀释剂总计占组合物总重量的约5％到约99％，优选约10％到约85％，更优选约20％到约80％。优选选择的载体、多种载体、稀释剂或多种稀释剂表现出适当的流动特性，并且在片剂需要时表现出适当的可压缩性。

乳糖、甘露醇、磷酸二钠和微晶纤维素(特别是Avicel PH微晶纤维素如Avicel PH 101)，单独的或组合的，为优选的稀释剂。这些稀释剂与API为化学相容的。颗粒外(extragranular)微晶纤维素(即，被加到颗粒组合物中的微晶纤维素)的使用可用于改善硬度(对于片剂)和/或崩解时间。特别优选乳糖，特别是乳糖一水合物。乳糖典型地以相对低的稀释剂成本提供具有适当的API释放速率、稳定性、预压缩流动性和/或干燥性质的组合物。其提供有助于在造粒过程中压实(其中使用湿法造粒)并因此改善混合物流动特性和片剂性质的高密度底物。

本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用崩解剂作为赋形剂，特别对于片剂制剂。适合的崩解剂包括但不限于，单独的或组合的，淀粉，包括淀粉乙醇酸钠(如，PenWest的Explotab^TM)和预胶凝的玉米淀粉(如，National Starch和Chemical Company的National^TM 1551、National^TM 1550和Colocorn^TM 1500)、粘土(如，R.T.Vanderbilt的Veegum^TM HV)、纤维素如纯净纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠(如，Ac-Di-Sol^TM，得自FMC)、海藻酸盐、交聚维酮和树胶如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶和黄蓍胶。

崩解剂可在制备组合物过程中的任何适合的步骤加入，特别是在造粒之前或压缩之前的润滑步骤过程中加入。如果存在，这种崩解剂总计占组合物总重量的约0.2％到约30％，优选约0.2％到约10％，更优选约0.2％到约5％。

交联羧甲纤维素钠为用于片剂或胶囊崩解的优选的崩解剂，如果存在，优选其占组合物总重量的约0.2％到约10％，更优选约0.2％到约7％，更优选约0.2％到约5％。交联羧甲纤维素钠赋予经过造粒的本发明的药物组合物和药物较高的颗粒内崩解能力。

本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用粘结剂或粘合剂作为赋形剂，特别对于片剂制剂。优选这种粘结剂和粘合剂赋予被压片的粉末以充分的内聚性，以允许常规的工艺操作如上胶、润滑、压缩和包装，但是仍然允许在摄取时片剂崩解和组合物被吸收。这种粘结剂也可以在盐已经溶解于溶液中时防止或抑制本发明的API的结晶或重结晶。适合的粘结剂和粘合剂包括但不限于，单独的或组合的，阿拉伯胶；黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预胶化淀粉(如，National^TM 1511和National^TM 1500)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(如，Tylose^TM)；海藻酸和海藻酸盐；硅酸铝镁；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K-29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(如，Aqualon的Klucel^TM)；和乙基纤维素(如，the Dow Chemical Company的Ethocel^TM)。如果存在，这种粘结剂和/或粘合剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.5％到约25％，优选约0.75％到约15％，更优选约1％到约10％。

许多粘结剂为包括酰胺、酯、醚、醇或酮基的聚合物，因而优选包括在本发明的药物组合物和药物中。特别优选聚乙烯吡咯烷酮如聚维酮K-30。聚合物型粘结剂可具有不同的分子量、交联度和聚合物等级。聚合物型粘结剂还可以为共聚物，如包含环氧乙烷和环氧丙烷单元的混合物的嵌段共聚物。在已知聚合物中这些单元的比例的变化影响性质和性能。具有不同嵌段单元组成的嵌段共聚物的例子为泊洛沙姆188和泊洛沙姆237(BASF Corporation)。

本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用润湿剂作为赋形剂。优选选择这种润湿剂以保持API与水的紧密结合，水被认为是改善组合物生物利用度的条件。

可在本发明的药物组合物和药物中用作润湿剂的表面活性剂的非限制性例子包括季铵化合物，如苯扎氯铵、苯索氯铵和十六烷基氯化吡啶鎓；琥珀酸二辛酯磺酸钠；聚氧乙烯烷基苯基醚如壬苯醇醚(nonoxynol)9、壬苯醇醚10和辛苯醇醚9、泊洛沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯嵌段共聚物)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油类如聚氧化乙烯(8)辛酸/癸酸单甘油酯和二甘油酯(如，Gattefosse的Labrasol^TM)、聚氧化乙烯(35)蓖麻油和聚氧化乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚如聚氧化乙烯(20)十六醇十八醇醚；聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酐如吐温20和吐温80(如，ICI的Tween^TM80)；丙二醇脂肪酸酯如丙二醇月桂酸脂(如，Gattefosse的Lauroglycol^TM)；十二烷基硫酸钠；其脂肪酸和盐如油酸、油酸钠和油酸三乙醇胺酯、甘油基脂肪酸酯如单硬脂酸甘油酯；山梨糖醇酐如失水山梨糖醇月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯和失水山梨糖醇单硬脂酸酯、泰洛沙泊、及其混合物。如果存在，这种润湿剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.25％到约15％，优选约0.4％到约10％，更优选约0.5％到约5％。

优选阴离子表面活性剂的润湿剂。十二烷基硫酸钠为特别优选的润湿剂。如果存在，十二烷基硫酸钠总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.25％到约7％，优选约0.4％到约4％，更优选约0.5％到约2％。

本发明的药物组合物和药物选择性地包括一种或多种可药用润滑剂(包括防粘剂和/或助流剂)作为赋形剂。适合的润滑剂包括但不限于，单独的或组合的，山嵛酸甘油酯(如，Gattefosse的Compritol^TM 888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁、钙和钠；氢化植物油(如，Abitec的Sterotex^TM)；胶态氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(如，the Dow Chemical Company的Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM 6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠；和十二烷基硫酸镁。如果存在，这种润滑剂总计构成药物组合物或药物的总重量的约0.1％到约10％，优选约0.2％到约8％，更优选约0.25％到约5％。

硬脂酸镁为用于例如减少在片剂制剂压缩过程中设备和造粒混合物之间摩擦的优选的润滑剂。

适合的防粘剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、十二烷基硫酸钠和金属硬脂酸盐。滑石为用于例如减少对设备表面的粘合以及减少混合物中静电的优选的防粘剂或助流剂。如果存在，滑石构成药物组合物或药物的总重量的约0.1％到约10％，优选约0.25％到约5％，更优选约0.5％到约2％。

助流剂可用于促进固态剂型的粉末流动。适合的助流剂包括但不限于胶态二氧化硅、淀粉、滑石、三碱价的磷酸钙、粉状纤维素和三硅酸镁。特别优选胶态二氧化硅。

其它赋形剂如着色剂、调味剂和甜味剂为药学领域中已知的，可被用于本发明的药物组合物和药物中。片剂可用肠溶衣包衣或无包衣。本发明的组合物可另外包括例如缓冲剂。

选择性地，可使用一种或多种泡腾剂作为崩解剂和/或提高本发明的药物组合物和药物的感官性质。当存在于本发明的药物组合物和药物中以促进剂型崩解时，优选一种或多种泡腾剂的总量为药物组合物或药物的约30重量％到约75重量％，优选约45重量％到约70重量％，例如约60重量％的量存在。

根据本发明特别优选的实施方案，以小于有效促进剂型崩解的量存在于固体剂型中的泡腾剂提供改善的API在水性介质中的分散。不束缚于理论，认为泡腾剂有效加速API在胃肠道中从剂型分散，从而进一步提高吸收和治疗作用的迅速起效。当存在于本发明的药物组合物或药物中以促进胃肠道分散但不提高崩解时，优选泡腾剂以药物组合物或药物的约1重量％到约20重量％，更优选约2.5重量％到约15重量％，更优选约5重量％到约10重量％的量存在。

“泡腾剂”在本文中是指包括在与水接触时放出气体的一种或多种化合物的试剂，化合物一起起作用或分别起作用。放出的气体通常是氧气或最通常为二氧化碳。优选的泡腾剂包括在水的存在下反应以形成二氧化碳气的酸和碱。优选地，碱包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，酸包括脂族羧酸。

作为可用于本发明中的泡腾剂组分的适合的碱的非限制性例子包括碳酸盐(如，碳酸钙)、碳酸氢盐(如，碳酸氢钠)、倍半碳酸盐、及其混合物。碳酸钙为优选的碱。

作为可用于本发明的泡腾剂组分和/或固体酸的适合的酸的非限制性例子包括柠檬酸、酒石酸(作为D-、L-或D/L-酒石酸)、苹果酸、马来酸、富马酸、己二酸、琥珀酸、这些酸的酸酐、这些酸的酸性盐、及其混合物。柠檬酸为优选的酸。

在其中泡腾剂包括酸和碱的本发明的优选实施方案中，酸与碱的重量比为约1∶100到约100∶1，更优选为约1∶50到约50∶1，更优选为约1∶10到约10∶1。在其中泡腾剂包括酸和碱的本发明进一步优选的实施方案中，酸与碱的比例为约化学计量的。

溶解API的金属盐的赋形剂典型地同时具有亲水和疏水的区域，或优选为两亲的或具有两亲的区域。两亲的或部分两亲的赋形剂的一个类型包括两亲聚合物或为两亲聚合物。具体的两亲聚合物为聚烷撑二醇，其通常由乙二醇和/或丙二醇亚单位组成。这种聚二醇可以在其末端被羧酸、酯、酸酐或其它适合的基团酯化。这种赋形剂的例子包括泊洛沙姆(乙二醇和丙二醇的对称的嵌段共聚物如，泊洛沙姆237)、维生素E的聚烷撑二醇酸酯(包括由二或多官能的羧酸形成的酯；如，d-α-生育酚聚乙二醇-1000琥珀酸酯)，和聚乙二醇甘油酯(macrogolglyceride)(由油的醇解和聚二醇的酯化作用形成，以产生单、二和三甘油酯和单和双酯类的混合物；如，硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯)。这种药物组合物和药物有利地口服给药。

本发明的药物组合物和药物可包括约10重量％到约50重量％、约25重量％到约50重量％、约30重量％到约45重量％或约30重量％到约35重量％的API；约10重量％约50重量％、约25重量％到约50重量％、约30重量％到约45重量％或约30重量％到约35重量％的抑制结晶的赋形剂；和约5重量％到约50重量％、约10重量％到约40重量％、约15重量％到约35重量％或约30重量％到约35重量％的粘结剂。在一个例子中，API与抑制结晶的赋形剂对粘结剂的重量比为约1∶1∶1。

本发明的固体剂型可以通过任何适合的方法制备，不限于本文中所述的方法。

说明性的方法包括(a)将本发明的盐与一种或多种赋形剂混合以形成混合物的步骤，和(b)将混合物分别压片或装入胶囊以形成片剂或胶囊的步骤。

在优选的方法中，通过包括以下步骤的方法制备固体剂型：(a)将本发明的API盐与一种或多种赋形剂混合以形成混合物的步骤，(b)将混合物造粒以形成颗粒剂的步骤，和(c)将混合物分别压片或装入胶囊以形成片剂或胶囊的步骤。步骤(b)可通过本领域中公知的任何干法或湿法造粒技术完成，但是优选干法造粒步骤。本发明的盐有利地经过造粒以形成约1微米到约100微米、约5微米到约50微米或约10微米到约25微米的粒子。优选在例如混合步骤加入一种或多种稀释剂、一种或多种崩解剂和一种或多种粘结剂，可选择性地在例如造粒步骤增加加入润湿剂，和优选在造粒之后但是在压片或装入胶囊之前加入一种或多种崩解剂。优选在压片之前加入润滑剂。混合和造粒可以在低或高剪切下独立地进行。优选选择方法形成的颗粒的API含量均匀、容易崩解、充分容易流动使得可以在填充胶囊或压片过程中可靠地控制重量差异和散装足够稠密使得可以在选择的设备中加工批料和将具体的剂量填充到指定胶囊或片剂模具中。

在选择性的实施方案中，通过包括喷雾干燥步骤的方法制备固体剂型，其中将API与一种或多种赋形剂悬浮在一种或多种可喷射的流体中，优选非质子的(如，非水的或非醇的)可喷射流体，然后在热空气流上迅速地喷雾干燥。

由上述说明性的方法产生的颗粒喷雾干粉可以压缩或模制以制备片剂或装入胶囊以制备胶囊。可以使用本领域中已知的常规压片和封装技术。在其中需要包衣片时，常规的包衣技术是适合的。

优选选择用于本发明的片剂组合物的赋形剂，以提供在标准崩解分析中小于约30分钟、优选最长为约25分钟、更优选最长为约20分钟、更优选最长为约15的崩解时间。

在本发明的另一个实施方案中，可以制备包括莫达芬尼和另外的药物组合物或药物。莫达芬尼和另外的API可为共结晶的形式，或者可作为活性药物组分的混合物或组合包括在其中。例如，组合物可包括作为组合的莫达芬尼和咖啡因。包括莫达芬尼和咖啡因的组合物可用作治疗剂以治疗与莫达芬尼相同的状况。在包括莫达芬尼和咖啡因的这种组合物中，咖啡因可以为溶解曲线产生快速释放的特点(相对于莫达芬尼的小的Tmax)，而莫达芬尼引起在给药之后数小时存在治疗作用。例如，咖啡因的Tmax可为莫达芬尼的0.001、0.01、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7或0.8倍。联合治疗包括在相同制剂中给药两种或多种API，或在两种或多种共同给药的制剂中给药两种或多种API。API可以同时一起给药，或以指定间隔分别给药。

莫达芬尼的应用为众所周知的，其包括发作性睡眠、多发性硬化相关的疲劳、不孕症、进食障碍、注意缺乏多动症(ADHD)、帕金森氏病、失禁、睡眠呼吸暂停或肌病的治疗。在另一个实施方案中，本发明的莫达芬尼组合物中的任一种或多种可用于治疗一种或多种上述状况。本发明的莫达芬尼组合物的剂量和给药可以使用本领域中的常规方法测定，但是通常为约50到约700mg/天。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可以通过注射对哺乳动物给药。注射包括但不限于静脉内注射、皮下注射和肌肉内注射。在另一个实施方案中，本发明的组合物配制为用于注射到需要治疗效果的哺乳动物中。

实施例

制备共结晶的一般方法

a)使用

平台的高通量结晶

包括自动的、集成的高通量自动控制站的序列，其能够迅速生成、鉴定和表征API和AP物的多晶型物、盐和共结晶。使用专用设计软件Architect^TM进行工作表生成和组合的混合物设计。典型地，将API或API候选物从有机溶剂分配到试管中并在氮气流下干燥。盐和/或共结晶形成物也可以相同的方式分配和干燥。使用多通道分配器将水和有机溶剂组合分配到试管中。然后在组合分配的15秒内将96管阵列中的每个试管密封以避免溶剂蒸发。然后通过加热到70℃维持2小时随后以1℃/分钟的冷却等变率到5℃使混合物过饱和。然后进行光学检查以检测晶体和/或固体材料。一旦已经在试管中鉴定固体，通过吸出将其分离并干燥。然后从固体得到拉曼光谱并使用专用软件(Inquire^TM)进行光谱特性曲线的集群分类(cluster classfication)。

b)从溶液结晶

共结晶的得到可通过将单独的组分溶解在溶剂中并将一种加入到另一种中。然后可随着慢慢地蒸发溶剂混合物使共结晶沉淀或结晶。也可通过将两个组分溶解在相同的溶剂或溶剂混合物中得到共结晶。也可通过对两个组分的饱和溶液加入晶种并用研磨的共结晶混合物进行引晶得到共结晶。

c)从熔融物结晶(共熔融)

可通过将两个组分熔融在一起(即，共熔融)并允许发生重结晶得到共结晶。在一些情况中，可加入逆溶剂以便于结晶。

d)热显微镜法(Thermal microscopy)

共结晶的得到可通过在载玻片上将较高熔点的组分熔融并允许其再结晶。然后将第二组分熔融并也允许其再结晶。共结晶可形成为两个原始组分的共熔带之间的分开的相/带。

e)混合和/或研磨

可通过将两个组分以固态在一起混合或研磨得到共结晶。例如，实施例12描述了通过在加入少量适当溶剂下碾磨(湿法研磨)得到的莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶的合成。类似地，实施例5描述了通过在有和没有加入少量适当的溶剂下通过碾磨得到的莫达芬尼:柠檬酸一水合物共结晶的合成。在一个实施方案中，通过将莫达芬尼与共结晶形成物碾磨或研磨(干法研磨)制备共结晶。在另一个实施方案中，通过将莫达芬尼、共结晶形成物和少量溶剂碾磨或研磨(湿法研磨)制备共结晶。

在另一个实施方案中，通过在加入溶剂下、没有加入溶剂下或其两者制备共结晶。用于这种共结晶方法的溶剂可为例如但不限于丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、硝基甲烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、丙二醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚、甲酸乙酯、己烷、乙腈、苯甲醇、水或另一种包括醇的有机溶剂。

f)共升华

可通过加热、混合或将混合物置于真空从使作为紧密混合物的API与共结晶形成物的混合物在同一样品管中共升华得到共结晶。可通过使用Kneudsen装置的共升华得到共结晶，其中将API和共结晶形成物包含在单独的连接于单一冷指的样品管中，将每个样品管在真空气氛下维持在相同或不同的温度以将两个组分共升华到冷指上形成期望的共结晶。

分析方法

样品的差示扫描量热(DSC)分析使用Q1000 Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；Build3.1.0.40(2001TA Instruments-Water LLC)。

对于DSC分析，使用的清洗气为干燥氮气，参考材料为卷曲的空铝盘，并且样品清洗为50mL/分钟。

样品的DSC分析通过将莫达芬尼样品置于具有卷曲盘盖的铝盘中进行。起始温度典型地为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为200℃。除非另外说明，所有报告的DSC转变表示在它们各自峰的吸热或放热转变的温度，误差为+/-2℃。

样品的热重分析(TGA)分析使用Q500Differential ScanningCalorimeter(TA Instruments，New Castle，DE，U.S.A.)进行，其使用Advantage for QW-Series，版本1.0.0.78，Thermal Advantage Release2.0(2001 TA Instruments-Water LLC)。另外，使用的分析软件为用于Windows 95/98/2000/NT的Universal Analysis 2000，版本3.1E；Build3.1.0.40(2001TA Instruments-Water LLC)。

对于TGA实验，使用的清洗气为干燥氮气，平衡清洗为40mL/分钟的N₂，并且样品清洗为60mL/分钟的N₂。

通过将莫达芬尼样品置于铂盘中对样品进行TGA。起始温度典型地为20℃，加热速率为10℃/分钟，结束温度为300℃。

样品的粉末X射线衍射(PXRD)图案使用D/Max Rapid，Contact(Rigaku/MSC，The Woodlands，TX，U.S.A.)得到，其使用RINTRapid Control Software，Rigaku Rapid/XRD，版本1.0.0(1999Rigaku Co.)作为其控制软件。另外，使用的分析软件为RINT Rapid display software，版本1.18(Rigaku/MSC)；和JADE XRD Pattern Processing，版本5.0和6.0((1995-2002，Materials Data，Inc.)。

对于PXRD分析，采集参数如下：射线源为K线在

的Cu；x-y载物台为手动的；准直管尺寸为0.3mm；毛细管(Charles SupperCompany，Natick，MA，U.S.A.)为0.3mm ID；使用反射模式；到X射线管的功率为46kV；到X射线管的电流为40mA；ω轴以1度/分钟的速度在0-5度的范围振动；Φ轴以2度/秒的速度以360度的角度旋转；0.3mm准直管；采集时间为60分钟；温度为室温；和不使用加热器。样品在富含硼的玻璃毛细管中呈递到X射线源。

另外，分析参数如下：积分2θ范围为2-60度；积分χ范围为0-360度；χ部分的数目为1；使用的步长为0.02；integration utility为cylint；使用归一化；暗计数为8；Ω偏移为180；和χ和Φ偏移为0。

还通过Bruker AXS D8Discover X-ray Diffractometer得到PXRD衍射图。这种仪器装备有GADDS^TM(General Area Diffraction DetectionSystem)、根据系统校准在15.05cm距离的Bruker AXS HI-STAR AreaDetector、铜源(Cu/Kα1.54056埃)、自动化的x-y-z载物台和0.5mm准直管。将样品压缩为团粒形式并安装在x-y-z载物台上。在反射模式下以40kV和40mA的功率设置同时保持样品固定在环境条件(25℃)下得到衍射图。对于每个样品曝光时间不同并且对每个样品为指定时间。得到的衍射图经过空间重变换过程以说明面积检波器的几何枕形失真，然后沿着χ从-118.8到-61.8度和2θ2.1-37度以0.02度的步长积分，归一化设置为二进制归一化。

衍射图中峰的相对强度不必要是PXRD图案的限制，因为不同的样品峰强度可能不同，例如由于结晶杂质引起的。另外，各个峰的角可以约+/-0.1度不同，优选+/-0.05度。由于在校准、设置和不同的仪器和不同的操作者的其它变化，整个图案或图案的大多数峰也可有约+/-0.1度到约+/-0.2度的移位。在附图、实施例和本文中的别处的所有报告的PXRD峰都以约±0.1度的2θ的误差报告。

对于本文中的PXRD数据，包括表和图，本发明的各个组合物可由任一个、任两个、任三个、任四个、任五个、任六个、任七个或任八个或更多个2θ角峰表征。还可以使用任一个、两个、三个、四个、五个或六个DSC转变表征本发明的组合物。还可以使用PXRD峰和DSC转变的不同组合表征组合物。

在装备有Mettler Toledo FP90控制器的Zeiss Axioplan 2显微镜上进行热(热台(hotstage))显微镜检查。使用的热台为Mettler ToledoFP82HT。所有的熔点测定都通过将样品置于载玻片上并用盖玻片盖上进行。起始温度设置为30℃并且温度以10℃/的速率增加。通过5x显微镜物镜观察熔融。

HPLC方法：(改编自Donovan等人，Therapeutic Drug Monitoring25：197-202。

柱：Astec Cyclobond I 2000RSP 250x4.6mm(Part No.411121)

流动相A：20mM磷酸钠，pH 3.0

B：70∶30流动相A：乙腈

流速：1.0mL/min(～1500PSI)

流动程序：梯度

运行时间：35分钟

检测：UV@225nm

注射量：10微升

柱温：30+/-1℃

标准稀释剂：90∶10(v/v)流动相A：乙腈

针洗涤：乙腈

清洗溶剂&封闭洗涤：90∶10(v/v)水∶乙腈

流动相制备：

1.制备1M磷酸二氢钠：将120g磷酸二氢钠溶解于水中并使之为1000mL；过滤。

2.制备流动相A(20mM磷酸钠，pH 3.0)：对于一升，用水稀释20mL 1M磷酸钠到1000mL；用磷酸调节pH到3.0。

3.制备流动相B(70∶30(v/v)20mM磷酸钠，pH 3.0：乙腈)：对于一升，将700mL流动相A与300mL乙腈混合。

样品制备：

1.将样品溶解在90∶10(v/v)20mM磷酸钠，pH 3.0：乙腈中到接近20微克/mL的浓度。

拉曼采集

将样品留在在其中加工样品的玻璃小瓶中或将样品的等分部分转移到载玻片上。将玻璃小瓶或载玻片置于燃烧室中。使用装有785nm激光源的Almega^TM Dispersive Raman(Almega^TM Dispersive Raman，Thermo-Nicolet，5225Verona Road，Madison，WI 53711-4495)系统进行测量。使用装置的具有10x物镜(除非另作说明)的显微镜部分手动地将样品集中在焦点上的，从而将激光定向到样品表面上。使用表A中描述的参数获得光谱。(接触时间和接触次数可能不同；对于每次采集注明参数的变化)

表A.拉曼光谱采集参数

参数	使用的设置
		接触时间(s)	2.0
接触次数	10
		激光源波长(nm)	785
激光功率(％)	100
		光圈形状	针孔
光圈尺寸(um)	100
		光谱范围	104-3428
光栅位置	单一
		采集时的温度(℃)	24.0

IR采集

使用NexusTM 470FT-IR，Thermo-Nicolet，5225Verona Road，Madison，WI 53711-4495得到IR光谱并使用Control and Analysissoftware：OMNIC，Version 6.0a，(C)Thermo-Nicolet，1995-2004分析。

共结晶的数据表示在表IV和附图中。

实施例1

外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶

向包含外消旋莫达芬尼(150mg，0.549mmol)的乙酸(600微升)溶液中加入丙二酸(114.9mg，1.104mmol)。然后将混合物在电热板在67℃加热，直到所有的物质溶解。然后将溶液在氮气流下干燥，得到1∶1的莫达芬尼∶丙二酸共结晶，为无色固体。使用PXRD表征该固体物质。然后将该物质在氮气流下干燥过夜，得到具有丙二酸轻微过量的相同物质。将无色固体用PXRD(Bruker)、DSC、TGA、IR和拉曼光谱表征。莫达芬尼∶丙二酸(1∶1)共结晶的PXRD数据列举在表IV中，衍射图如图1中所示(数据原样)。DSC表示在约106℃的吸热转变，差示热分析图如图2中所示。TGA差示热分析图如图3中所示。图4A和4B分别表示莫达芬尼:丙二酸共结晶的拉曼光谱，和莫达芬尼、丙二酸和共结晶的三个拉曼光谱。图5A和5B分别表示莫达芬尼:丙二酸共结晶的IR光谱和莫达芬尼、丙二酸和共结晶的三个IR光谱。莫达芬尼:丙二酸共结晶可通过图1中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.00、9.17、10.08、16.81、18.26、19.43、21.36、21.94、22.77、24.49、25.63、26.37和28.45度的2θ。

还通过将API与共结晶形成物一起研磨制备莫达芬尼∶丙二酸共结晶。将外消旋莫达芬尼(2.50g，0.009mol)和丙二酸(1.01g，0.0097mmol)在大的研钵中混合并在七天的时间内研磨(在7天内以相对于第一天为约1∶1.05比例的增量加入丙二酸，在下一个七天内以产生1∶2的莫达芬尼∶丙二酸比例的增量加入丙二酸)。最初将混合物研磨45分钟并且每次加入更多的丙二酸后研磨20分钟。在第七天，将共结晶和开始组分的混合物在密封的20mL小瓶中在80℃下加热约35分钟，以便于完成共结晶形成。对得到的物质进行PXRD分析(Bruker)，并且表示在图6A中(数据原样)。莫达芬尼:丙二酸共结晶可以通过图6A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.08、9.28、16.81、18.27、19.45、21.39、21.99、22.83、23.50、24.58、25.12和28.49度的2θ。图6B中的共结晶的DSC差示热分析图表现出在约116℃的吸热转变。得到莫达芬尼:丙二酸共结晶的单晶数据并报告如下。图7表示莫达芬尼:丙二酸的堆积图。

晶体数据：C₁₈H₁₉NO₆S，M＝377.40，单斜的C2/c；a＝18.728(8)埃，b＝5.480(2)埃，c＝33.894(13)埃，α＝90度，β＝91.864(9)度，γ＝90度，T＝100(2)K，Z＝8，Dc＝1.442Mg/m³，V＝3477(2)立方埃，λ＝0.71073埃，测量6475个反射，3307个独立衍射点(unique)(R_int＝0.1567)。对于I＞2σ(I)的最终偏离因子(Final residual)为R₁＝0.1598、wR₂＝0.3301和对于所有的3307个数据为R₁＝0.2544，wR₂＝0.3740。

还使用其它方法制备莫达芬尼:丙二酸共结晶。通过将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和过量的丙二酸置于不锈钢小瓶中进行第三制备。向小瓶中加入20微升的丙酮。然后将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。在莫达芬尼:丙二酸共结晶的另一个制备中，不加入溶剂进行上述第三制备。使用丙二酸的所有上述方法表现出产生通过PXRD和DSC分析为相同的共结晶。

实施例2

外消旋莫达芬尼:乙醇酸共结晶

将外消旋莫达芬尼(1mg，0.0037mmol)和乙醇酸(0.30mg，0.0037mmol)溶解于丙酮(400微升)中。将溶液蒸干并将得到的固体用PXRD(Rigaku)表征。莫达芬尼:乙醇酸共结晶的PXRD数据列举在表IV中。参见图8A和8B。图8A表示在减去背景噪声之后的PXRD衍射图。图8B表示原始的PXRD数据原样。

还进行了制备莫达芬尼:乙醇酸共结晶的选择性方法。向溶解于丙酮和甲醇(3∶1，100微升)的混合物中的莫达芬尼(1mg，0.0037mmol)溶液中加入溶解于甲醇(50微升)中的乙醇酸(0.28mg，0.0037mmol)。然后在氮气流下蒸干溶剂，得到两个开始组分的混合物。然后向混合物加入丙酮(200微升)，将其加热到70℃并在70℃维持2小时。然后将样品冷却到5℃并将其维持在该温度1天。在1天之后，从小瓶去掉瓶盖并蒸干溶剂，得到莫达芬尼:乙醇酸共结晶，为无色固体。通过PXRD表征莫达芬尼:乙醇酸共结晶。莫达芬尼:乙醇酸共结晶可以通过图8A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于9.51、14.91、15.97、19.01、20.03、21.59、22.75、25.03和25.71度的2θ。同样地，莫达芬尼:乙醇酸共结晶可以通过图8B中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于9.53、14.93、15.99、19.05、20.05、21.61、22.77和25.05度的2θ。

实施例3

外消旋莫达芬尼:马来酸共结晶

向包含莫达芬尼(150mg，0.549mmol)的乙酸(600微升)溶液中加入马来酸(30.7mg，0.264mmol)。然后将混合物在电热板在67℃加热，直到所有的物质溶解。然后将溶液在氮气流下干燥，得到无色的无定形物质。将无定形物质在室温下储存在密封小瓶中。2天之后，开始形成固体物质，将其收集并使用PXRD(Rigaku)表征，为莫达芬尼:马来酸共结晶，如图9A和9B所示。图9A表示在减去背景噪声之后的PXRD衍射图。图9B表示原始的PXRD数据。莫达芬尼:马来酸共结晶的PXRD数据列举在表IV中。莫达芬尼:马来酸共结晶可以通过图9A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.69、6.15、9.61、10.23、15.65、16.53、17.19、18.01、19.97、21.83和22.45度的2θ。同样地，莫达芬尼:马来酸共结晶可以通过图9B中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.69、6.17、9.63、10.25、15.67、16.53、17.21、18.05、19.99、21.85和22.47度的2θ。

实施例4

外消旋莫达芬尼:L-酒石酸共结晶

向外消旋莫达芬尼(10.12mg，0.037mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入L-酒石酸(5.83mg，0.039mmol)。然后使溶液在室温下蒸发，得到无色的粘性物质。将该物质进一步在氮气流下干燥2天，然后置于小瓶中并盖上盖子。6天之后，形成少量无色固体。在首次观察到固体之后的一天，保持澄清的无定形的量的约60％变为固态。将这种物质的样品通过PXRD(Bruker)分析，如图10所示。莫达芬尼:L-酒石酸共结晶可以通过图10中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.10、7.36、9.38、14.33、16.93、17.98、18.81、20.15、20.71、22.49和25.04度的2θ。

实施例5

外消旋莫达芬尼:柠檬酸共结晶

将外消旋莫达芬尼(25.3mg，93mmol)和柠檬酸一水合物(26.8mg，128mmol)在一起研磨3分钟。然后将1mg的得到的混合物溶解于丙酮(100微升)中并加热到70℃，在该温度下维持2小时。然后将溶液冷却到5℃并将其维持在该温度2天。2天之后，从小瓶去掉盖子并加入一滴水。然后蒸发溶剂，得到莫达芬尼:柠檬酸一水合物共结晶，为无色固体。将莫达芬尼:柠檬酸一水合物共结晶通过PXRD(Rigaku)表征，如图11A所示(减去背景)。莫达芬尼:柠檬酸共结晶可以通过图11A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.29、7.29、9.31、12.41、13.29、17.29、17.97、18.79、21.37和23.01度的2θ。

还使用其它方法制备莫达芬尼:柠檬酸一水合物共结晶。通过将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和过量的柠檬酸一水合物置于不锈钢小瓶中进行第二制备。向小瓶中加入20微升的丙酮。然后将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。DSC差示热分析图如图11B中所示。在莫达芬尼:柠檬酸一水合物共结晶的另一个制备中，不加入溶剂进行上述第二制备。使用柠檬酸一水合物的所有上述方法表现出产生通过PXRD和DSC分析为相同的共结晶。

实施例6

外消旋莫达芬尼:琥珀酸共结晶

将外消旋莫达芬尼(25mg，90mmol)和琥珀酸(10.6mg，90mmol)置于玻璃小瓶中并溶解于甲醇(20微升)中。将得到的溶液在70℃加热2小时然后冷却到5℃并维持在该温度2天。2天之后，从小瓶去掉盖子并在65℃下蒸发溶剂，得到2∶1的莫达芬尼∶琥珀酸共结晶，为无色固体。共结晶为包括每摩尔琥珀酸与两摩尔莫达芬尼的2∶1共结晶。将莫达芬尼:琥珀酸共结晶通过PXRD(Rigaku)和DSC表征，如图12A、12B和13所示。图12A表示减去背景噪声之后的PXRD衍射图。图12B表示原始的PXRD数据。图13表示DSC差示热分析图。

还进行了制备莫达芬尼:琥珀酸共结晶的选择性方法。向圆底烧瓶中的外消旋莫达芬尼(49.7mg，0.182mmol)和琥珀酸(21.6mg，0.182mmol)中加入甲醇(1.5mL)。然后将混合物在65℃的电热板溶解。然后向烧瓶加入由上述制备得到的莫达芬尼:琥珀酸共结晶的晶种。然后使用旋转蒸发器和65热水浴蒸发甲醇，得到莫达芬尼:琥珀酸共结晶，为无色固体。由收集的固体的PXRD(Rigaku)确认莫达芬尼:琥珀酸共结晶的合成。莫达芬尼:琥珀酸共结晶可以通过图12A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.45、9.93、15.85、17.97、18.73、19.95、21.33、21.93、23.01和25.11度的2θ。同样地，莫达芬尼:琥珀酸共结晶可以通过图12B中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.45、9.93、15.87、17.99、18.75、19.95、21.95、23.03和25.07度的2θ。得到莫达芬尼:琥珀酸共结晶的单晶数据并报告如下。图14表示莫达芬尼:琥珀酸共结晶的堆积图。

晶体数据：C₁₇H₁₈NO₄S，三斜P-1；a＝5.672(4)埃，b＝8.719(6)埃，c＝16.191(11)埃，α＝93.807(14)度，β＝96.471(17)度，γ＝92.513(13)度，T＝100(2)K，Z＝2，Dc＝1.392Mg/m³，V＝792.8(9)立方埃，λ＝0.71073埃，测量2448个反射，1961个独立衍射点(Rint＝0.0740)。对于I＞2σ(I)的最终偏离因子为R₁＝0.1008，wR₂＝0.2283，对于所有的1961个数据，R₁＝0.1593，wR₂＝0.2614。

还使用第三方法制备莫达芬尼:琥珀酸共结晶。通过将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和过量的琥珀酸置于不锈钢小瓶中进行这些方法。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD和DSC表征。使用琥珀酸的所有上述方法表现出产生通过PXRD和DSC分析为相同的共结晶。

实施例7

外消旋莫达芬尼:DL-酒石酸共结晶

将外消旋莫达芬尼(162mg；0.591mmol)和DL-酒石酸(462mg；3.08mmol)在丙酮(10mL)中的悬浮液加热回流1分钟。将悬浮液趁热通过0.2微米PTFE滤纸滤掉不溶解的DL-酒石酸。使剩余的溶液冷却到室温，然后冷却到0℃，维持1小时。1小时之后，观察到大的无色晶体。将母液倾析掉并使固体风干，通过PXRD(Rigaku)表征，如图15所示。莫达芬尼:DL酒石酸共结晶可以通过图15中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.75、9.53、10.07、15.83、17.61、19.37、20.25、21.53、22.55和23.75度的2θ(采集的原样)。

实施例8

外消旋莫达芬尼:富马酸共结晶(I型)

将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和富马酸(2.3mg，0.0002mol)置于不锈钢小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并使用PXRD(Rigaku)表征为莫达芬尼:富马酸共结晶(I型)，如图16所示。共结晶为包括每摩尔富马酸与两摩尔莫达芬尼的2∶1共结晶。莫达芬尼:富马酸共结晶(I型)可以通过图16中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.45、9.95、10.91、15.93、18.03、18.81、19.93、20.25、21.37、21.95、23.09和25.01度的2θ(采集的原样)。得到莫达芬尼:富马酸共结晶(I型)的单晶数据并报告如下。图17表示莫达芬尼:富马酸共结晶(I型)的堆积图。

晶体数据：C₁₇H₁₇NO₄S，M＝331.38，三斜的P-1；a＝5.7000(15)埃，b＝8.735(2)埃，c＝16.204(4)埃，α＝93.972(6)度，β＝97.024(6)度，γ＝93.119(7)度，T＝100(2)K，Z＝2，Dc＝1.381Mg/m₃，V＝797.2(4)立方埃，λ＝0.71073埃，测量4047个反射，2615个独立衍射点(Rint＝0.0475)。对于I＞2σ(I)的最终偏离因子为R₁＝0.0784，wR₂＝0.1584，对于所有的2615个数据为R₁＝0.1154，wR₂＝0.1821。

实施例9

外消旋莫达芬尼:富马酸共结晶(II型)

将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和富马酸(1.2mg，0.0001mol)置于不锈钢小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并使用PXRD(Rigaku)表征为莫达芬尼:富马酸共结晶(II型)，如图18所示。莫达芬尼:富马酸共结晶(II型)可以通过图18中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.47、8.57、9.99、13.89、14.53、16.45、17.13、17.51、18.39、20.05、20.79、25.93和27.95度的2θ(采集的原样)。

实施例10

外消旋莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸共结晶

将莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和2，5-二羟基苯甲酸(1.5mg，0.0001mol)置于不锈钢小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如图19所示。莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸共结晶可以通过图19中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.96、12.92、14.76、17.40、18.26、20.10、20.94、23.46和24.36度的2θ(采集的原样)。

实施例11

外消旋莫达芬尼:草酸共结晶

通过将外消旋莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和草酸(1-2mg，0.0001-0.0002mol)置于不锈钢小瓶中进行莫达芬尼:草酸共结晶的制备。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，BrattTechnologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如图20所示。在莫达芬尼:草酸共结晶的另一个制备中，不加入溶剂进行上述制备。通过PXRD分析，两种方法都产生相同的共结晶。莫达芬尼:草酸共结晶可以通过图20中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.98、13.68、14.80、17.54、19.68、21.12、21.86和28.90度的2θ(采集的原样)。

实施例12

外消旋莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶

将外消旋莫达芬尼(30mg，0.0001mol)和1-羟基-2-萘甲酸(21mg，0.0001mol)置于不锈钢小瓶中。向小瓶中加入20微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD(Bruker)表征，如图21所示。莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶可以通过图21中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.72、7.10、11.48、14.16、15.66、17.92、19.18、20.26、21.28、21.94、24.38和26.86度的2θ(采集的原样)。在10.05和26.36度2θ的PXRD峰可能由过量的共结晶形成物产生。

实施例13

R-(-)-莫达芬尼:丙二酸共结晶

通过将R-(-)-莫达芬尼(29.7mg，0.109mmol，82.2％R-异构体)与丙二酸(11.9mg，0.114mmol)研磨制备R-(-)-莫达芬尼:丙二酸共结晶。然后将研磨的混合物加热到80℃，维持10分钟。粉末通过PXRD(Bruker)和DSC分析，分别如图22和23所示。PXRD图案确认形成了共结晶，并且表现出与外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶的PXRD图案的许多相似性。R-(-)-莫达芬尼:丙二酸共结晶可以通过图22中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.04、9.26、16.73、18.23、19.37、21.90、22.74、24.44和25.67度的2θ(采集的数据原样)。DSC表示111.5-114.7℃的熔程，熔化热为112.9J/g。

实施例14

R-(-)-莫达芬尼:琥珀酸共结晶

通过将R-(-)-莫达芬尼(30.9mg，0.113mmol，82.2％R-异构体)与琥珀酸(14.8mg，0.125mmol)研磨制备R-(-)-莫达芬尼:琥珀酸共结晶。然后将研磨的混合物加热到145℃，维持5分钟。粉末通过PXRD(Bruker)和DSC分析，分别如图24和25所示。PXRD图案确认形成了共结晶，并且表现出与从溶液制得的外消旋莫达芬尼:琥珀酸共结晶的PXRD图案的许多相似性。R-(-)-莫达芬尼:琥珀酸共结晶可以通过图24中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.36、9.83、15.80、17.88、18.70、19.87、21.21、21.85和25.96度的2θ(采集的数据原样)。DSC表示143.3-145.2℃的熔程，熔化热为140.7J/g。

实施例15

R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶

通过将R-(-)-莫达芬尼(30.0mg，0.110mmol，82.2％R-异构体)与柠檬酸一水合物(27.1mg，0.129mmol)研磨制备R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶。粉末通过PXRD(Bruker)和DSC分析，分别如图26和27所示。PXRD图案确认形成了共结晶，并且表现出与外消旋莫达芬尼:柠檬酸共结晶的PXRD图案的许多相似性。R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶可以通过图26中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.18、7.23、9.23、12.32、13.23、17.25、17.92、18.76、20.25、21.30和23.71度的2θ(采集的数据原样)。DSC表示83.5-89.0℃的熔程，熔化热为39.8J/g。

实施例16

R-(-)-莫达芬尼:DL-酒石酸共结晶

从使用二氯甲烷的高通量结晶实验得到R-(-)-莫达芬尼:DL-酒石酸共结晶。小瓶包含R-(-)-莫达芬尼(超过98％R-异构体)和DL-酒石酸的1∶2混合物。还从硝基甲烷中的R-(-)-莫达芬尼(超过98％R-异构体)和DL-酒石酸的1∶1的混合物中发现共结晶。收集固体物质并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分别如图28和29所示。R-(-)-莫达芬尼:DL-酒石酸共结晶可以通过图28中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.67、15.41、17.97、19.46、20.50、22.91和24.63度的2θ(采集的原样)。在约107、152和187℃存在吸热转变。

实施例17

R-(-)-莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶

向R-(-)-莫达芬尼(98.6mg；0.361mmol，超过98％R-异构体)和1-羟基-2-萘甲酸(71.2mg；0.378mmol)的固体混合物中加入邻二甲苯(4.5mL)。将混合物加热到回流，持续短于一分钟，这时两种固体都溶解。然后使溶液慢慢地冷却到室温，这时固体结晶。通过过滤收集固体并空气干燥。粉末用PXRD(Bruker)表征，如图30所示。使用上述方法从苯、甲苯和丙酮制备相同的物质。R-(-)-莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶可以通过图30中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.27、8.85、10.60、12.11、14.47、17.80、18.80、21.20、23.03和25.61度的2θ(采集的原样)。

还使用包含硝基甲烷中的R-(-)-莫达芬尼(超过98％R-异构体)和1-羟基-2-萘甲酸的1∶1混合物的小瓶从高通量结晶实验得到R-(-)-莫达芬尼∶1-羟基-2-萘甲酸共结晶。收集固体物质并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分别如图31和32所示。R-(-)-莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶可以通过图32中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.34、8.99、10.68、12.15、14.51、21.28、23.14和24.50度的2θ(采集的原样)。DSC表示在约118和179℃的吸热转变。

实施例18

R-(-)-莫达芬尼:乳清酸共结晶

使用包含在丙酮(100微升)中的R-(-)-莫达芬尼(1mg，0.0036mmol，超过98％R-异构体)和乳清酸(1.14mg，0.0073mmol)从高通量结晶实验得到R-(-)-莫达芬尼:乳清酸共结晶。收集固体物质并用PXRD(Bruker)和DSC表征，分别如图33和34所示。R-(-)-莫达芬尼:乳清酸共结晶可以通过图33中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于9.77、17.85、20.52、20.95、24.03和26.80度的2θ(采集的原样)。在14.61和28.60的PXRD峰可对应于过量的共结晶形成物。在约116、130和169℃存在吸热转变。

表IV：莫达芬尼的共结晶

*＝API为R-(-)-莫达芬尼，其具有82.2％(纯度)R-(-)-莫达芬尼(17.8％S-(+)-莫达芬尼)

**＝API为R-(-)-莫达芬尼，其具有超过98％(纯度)R-(-)-莫达芬尼(少于2％S-(+)-莫达芬尼

所有其它共结晶包括外消旋莫达芬尼。

实施例19

外消旋莫达芬尼的乙酸溶剂合物

向外消旋莫达芬尼(12.9mg，0.047mmol)中加入乙酸(40微升)。将混合物在50℃加热以使固体完全溶解。使溶液冷却到室温并静置过夜，未产生沉淀。然后在氮气流下蒸发溶液直到观察到沉淀。将得到的固体在氮气流下进一步干燥。通过PXRD(Rigaku)、TGA、DSC和拉曼光谱表征产品，分别如图35-38所示。还进行了制备莫达芬尼的乙酸溶剂合物的选择性方法。通过将外消旋莫达芬尼(12.9mg，0.047mmol)溶解于乙酸(40微升)中并在65℃保温30分钟以溶解、然后冷却到25℃保温过夜制备莫达芬尼乙酸溶剂合物的样品。然后蒸发样品到约1/3量。在将样品离心之后，观察到迅速的晶核形成和晶体生长。然后加入另外的20微升乙酸。将样品在50℃加热直到观察到晶体部分溶解。然后在1小时时间内将样品冷却到室温，然后在3小时时间内冷却到5℃，以诱导晶体生长。然后将样品在氮气下干燥。观察到迅速的晶体出现。莫达芬尼乙酸溶剂合物可以通过图35中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.17、9.63、15.69、17.97、19.99和21.83度的2θ(采集的数据原样)。

实施例20

外消旋莫达芬尼的四氢呋喃溶剂合物

通过将外消旋莫达芬尼(10.4mg，0.038mmol)置于四氢呋喃(1mL)中制备莫达芬尼的四氢呋喃(THF)溶剂合物。粉末不完全溶解于THF并在过夜后转化为长的、细的、针状晶体，及其收集并通过PXRD(Rigaku)分析，如图39所示。莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物可以通过图39中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.97、9.79、10.97、16.19、19.03、19.71、20.59、22.25和25.13度的2θ(采集的数据原样)。

实施例21

外消旋莫达芬尼的1，4-二烷溶剂合物

向外消旋莫达芬尼(11.6mg，0.042mmol)中加入1，4-二

烷(1mL)。然后将混合物静置过夜，其转化为长的、细的、针状晶体，将其收集并进行PXRD(Rigaku)分析，如图40所示。莫达芬尼1，4-二

烷溶剂合物可以通过图40中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.93、9.85、10.97、16.19、18.97、19.61、20.33、20.65和22.07度的2θ(采集的数据原样)。PXRD图案还包含几个尖峰，其为仪器误差的结果，不能除去。

实施例22

外消旋莫达芬尼的甲醇溶剂合物

通过在氮气流下过夜蒸发2mL的30mg/mL的外消旋莫达芬尼甲醇溶液得到莫达芬尼的甲醇溶剂合物。通过PXRD(Rigaku)、TGA和DSC表征甲醇溶剂合物，分别如图41、42和43所示。莫达芬尼甲醇溶剂合物可以通过图41中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.15、9.89、12.25、15.69、17.97、20.07、21.85和22.73度的2θ(采集的数据原样).

实施例23

外消旋莫达芬尼的硝基甲烷溶剂合物

向外消旋莫达芬尼(12.9mg，0.047mmol)加入硝基甲烷(1mL)。将不完全溶解的混合物静置过夜，其转化为大的矩形晶体。收集固体并通过PXRD(Rigaku)分析，如图44所示。莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物可以通过图44中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.17、9.77、15.89、18.11、20.07、22.17、22.91、25.31和25.83度的2θ(采集的数据原样)。

实施例24

外消旋莫达芬尼的丙酮溶剂合物

将在丙酮(3mL)中包含外消旋莫达芬尼(300mg，0.001mol)和戊二酸(150mg，0.001mol)的溶液加热直到沸腾，以溶解全部固体物质。一旦固体溶解，将溶液置于5℃的铝块上。在5℃放置15分钟之后，开始在小瓶的底部形成晶体。然后倾析掉溶液并收集单个晶体，用PXRD(Rigaku)分析，如图45所示。测定晶体为莫达芬尼的丙酮溶剂合物。莫达芬尼的丙酮溶剂合物可以通过图45中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.11、9.53、15.81、18.11、20.03、21.63、22.45、25.23、25.65、28.85、30.23和32.93度的2θ(采集的原样)。也可根据上述方法使用几种其它共结晶形成物得到丙酮溶剂合物，包括己二酸、乳糖酸、马来酸和乙醇酸。

实施例25

将外消旋莫达芬尼(1mg，0.0037mmol)和扁桃酸(0.55mg，0.0037mmol)溶解于丙酮(400微升)中。将溶液蒸干并用PXRD(Rigaku)表征得到的固体，如图46所示。得到的固体为丙酮溶剂合物和另一个莫达芬尼产品的混合物。该构成可以通过图46中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.11、9.53、15.77、18.03、20.01和21.61度的2θ(除去背景)。包括6.75、10.31、14.77和23.27的其它峰可对应于莫达芬尼多晶型物。

实施例26

将外消旋莫达芬尼(1mg，0.0037mmol)和富马酸(0.42mg，0.0037mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(400微升)中。将溶液蒸干并用PXRD(Rigaku)表征得到的固体，如图47所示。得到的固体可能是莫达芬尼的溶剂合物。该构成可以通过图47中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.87、8.95、12.49、13.99、18.19、19.99、21.57和25.01度的2θ(除去背景)。

实施例27

外消旋莫达芬尼的新的形式

从在20mL的15∶5丙酮/甲醇混合物中包含50mg莫达芬尼的储备溶液分配外消旋莫达芬尼。然后在氮气流下蒸干溶液。从丙酮溶液分配苯甲酸并将混合物再次蒸干。然后加入200微升的异丙醇或甲醇并将为小瓶盖上盖子。在室温静置一天之后，除去瓶盖并将溶剂蒸发。对样品进行PXRD(Rigaku)，如图48所示。可能是多晶型物或共结晶的外消旋莫达芬尼的新的形式表示为VII形。VII形可以通过图48中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.47、9.99、15.73、17.85、18.77、20.05、21.23、22.05、23.15和25.13度的2θ(采集的数据原样)。

实施例28

外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶在狗中的药代动力学研究

在药代动力学研究中，将外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶(得自实施例1)对狗给药。在研究中给药中值粒径约16微米的莫达芬尼:丙二酸共结晶粒子。作为参考，在研究中还给药中值粒径约2微米的微粉化莫达芬尼。测定莫达芬尼:丙二酸共结晶的AUC比纯的莫达芬尼的AUC高40到60％。这种较高的生物利用度说明本发明的实施方案对重要的药代动力学参数的调节。在动物研究中测量的重要药代动力学参数的汇编包括在表V中。

表V-在狗中的莫达芬尼:丙二酸共结晶和纯的莫达芬尼的药代动力学参数

参数	纯的莫达芬尼	莫达芬尼:丙二酸共结晶
			中值粒径	2微米	16微米
C_max(ng/mL)	11.0±5.9	10.3±3.4
			T_max(小时)	1.3±0.6	1.7±0.6
AUC(相对的)	1.0	1.4-1.6
			半衰期(小时)	2.1±0.7	5.1±2.4

实施例29

外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶固态稳定性

在不同的温度和相对湿度下测量外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶在四周的时间内的稳定性。在20或40℃没有发现降解。在60℃，根据简单的指数模型测定每天约0.14％降解。在80℃，测定每天约8％降解。

还在不同的温度和相对湿度下测量莫达芬尼:丙二酸共结晶在26周的时间内的稳定性。图49和50表示通过HPLC测量的样品在不同条件下储存的杂质面积％对时间(周)的图，所述条件包括25℃，60％RH；40℃，75％RH；40℃，环境RH；60℃，环境RH；80℃，环境RH；和-20℃。这些数据表明，当在等于或低于40℃下储存至少26周时，化合物为稳定的。图51比较了莫达芬尼:丙二酸共结晶样品最初的和将样品经过几种温度和RH水平26周后的PXRD图案。

实施例30

外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶的制剂

使用乳糖完成外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶的制剂。将两种混合物，一种为莫达芬尼和乳糖，第二种为莫达芬尼:丙二酸共结晶和乳糖，分别在研钵中用研杵研磨在一起。混合物目标为莫达芬尼与乳糖的1∶1重量比。在莫达芬尼和乳糖混合物中，将901.2mg的莫达芬尼和901.6mg的乳糖在一起研磨。在莫达芬尼:丙二酸共结晶和乳糖混合物中，将1221.6mg的共结晶和871.4mg的乳糖在一起研磨。得到的粉末通过PXRD和DSC分析。混合物的PXRD图案和DSC差示热分析图表现出与两者各自的组分没有变化。共结晶混合物的DSC只在113.6℃表现出共结晶的熔融峰，熔化热为75.9J/g。该熔化热为使用单独的共结晶时所发现的值(127.5J/g)的59.5％。这个结果符合混合物中共结晶的58.4％的重量比。莫达芬尼和乳糖混合物的DSC具有165.7℃的熔点。这比测量的莫达芬尼熔点(168.7℃)略有降低。混合物的熔化热(59.3J/g)为单独的莫达芬尼的熔化热(126.6J/g)的46.9％，其符合50％的估计值。

在胶囊中试验了莫达芬尼:丙二酸共结晶和纯莫达芬尼两者的体外溶出。在溶出研究中都使用明胶和羟丙甲基纤维素(HPMC)胶囊。在有和没有乳糖的存在下配制胶囊。在转移到胶囊中之前，将所有的制剂在研钵和研杵中研磨。在0.01M HCl中试验胶囊的溶出(参见图52)。

在0.01N HCl中，在胶囊中使用经过筛和研磨的物质：

将莫达芬尼和莫达芬尼:丙二酸共结晶通过38微米筛。用200.0mg经过筛的莫达芬尼、280.4mg经过筛的莫达芬尼:丙二酸共结晶、200.2mg经研磨的莫达芬尼或280.3mg经研磨的莫达芬尼:丙二酸共结晶填充明胶胶囊(0号，B&B Pharmaceuticals，Lot#15-01202)。在具有设置为37℃的VK750D加热/循环器的Vankel VK 7000BenchsaverDissolution Testing Apparatus中进行溶出研究。在0分钟，将胶囊落入包含900mL 0.01M HCl的容器中并通过搅拌桨搅拌。

在以下时间点使用Cary 50分光光度计(波长设置为260nm)读取吸光度读数：0、5、10、15、20、25、30、40、50和60分钟。将吸光度值与标准相比较，并计算溶液的莫达芬尼浓度。

在0.01N HCl中，在明胶或HPMC胶囊中在有和没有乳糖的存在下使用经研磨的物质：

将莫达芬尼和莫达芬尼:丙二酸共结晶与等当量的乳糖(Spectrum，Lot QV0460)混合约5分钟。用400.2mg的莫达芬尼和乳糖(约200mg莫达芬尼)或561.0mg的莫达芬尼:丙二酸共结晶和乳糖(约200mg莫达芬尼)填充明胶胶囊(0号，B&B Pharmaceuticals，Lot#15-01202)，用399.9mg的莫达芬尼和乳糖、560.9mg的莫达芬尼:丙二酸共结晶和乳糖、199.9mg莫达芬尼或280.5mg莫达芬尼:丙二酸共结晶填充HPMC胶囊(0号，Shionogi，Lot#A312A6)。如上所述进行溶出研究。

实施例31

体外溶出

图53表示微粉化外消旋莫达芬尼:丙二酸共结晶和微粉化莫达芬尼在人工胃液(SGF)和人工肠液(SIF)中的体外溶出数据。将两种样品与乳糖混合并填充到HPMC胶囊中。在SGF和SIF中都是共结晶比莫达芬尼的游离形式更迅速地将莫达芬尼释放到溶液中。图54比较了用与乳糖混合的莫达芬尼:丙二酸共结晶填充的HPMC胶囊的溶出和PROVIGIL片剂的溶出。图55表示莫达芬尼:丙二酸共结晶的动态蒸气吸附(DVS)等温线图。这个图表示在26℃下在最高40％的RH下没有明显的水吸附。

实施例32

体内试验

使用与乳糖配制而成的外消旋莫达芬尼:丙二酸和PROVIGIL片剂(200mg)对狗进行药代动力学研究。用莫达芬尼:丙二酸共结晶和乳糖填充七个胶囊，为476.24+/-2mg，各自包含200mg莫达芬尼。图56表示具有增加的Cmax和增加的生物利用度的共结晶制剂。几个重要的药代动力学参数在表VI中描述。在表VI中，“Cmax”为最大血浆浓度，“AUC(inf)”为外推的曲线下面积，“t_1/2”为从开始给药开始血浆水平降到Cmax水平的一半的时间，“Tmax”为从给药开始达到最大血浆浓度的时间，“CL”为莫达芬尼的清除率，和“F％”为％生物利用度。

表VI-莫达芬尼:丙二酸共结晶和PROVIGIL在体内试验中的PK参数

实施例33

R-(-)-莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸共结晶

将R-(-)-莫达芬尼(50mg，0.183mmol，超过98％R-异构体)和2，5-二羟基苯甲酸(28.2mg，0.183mmol)置于不锈钢小瓶中。向小瓶中加入10微升的丙酮。并将小瓶置于研磨机(wig-l-bug，Bratt Technologies，115V/60Hz)中并将固体混合物碾磨5分钟。然后收集得到的粉末并用PXRD(Rigaku)表征，如图57所示。R-(-)-莫达芬尼:2，5-二羟基苯甲酸共结晶可以通过图57中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于7.07、9.07、12.31、13.03、14.09、18.93、19.83和21.27度的2θ(采集的原样)。在7.51、16.03、17.63、18.39、23.57、26,93和28.85度的2θ的其它PXRD峰相应于过量的共结晶形成物。

实施例34

外消旋莫达芬尼的通道(channel)溶剂合物

出乎意料地发现了莫达芬尼的通道溶剂合物。由在60℃电热板溶解的外消旋莫达芬尼97.9mg，0.358mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(68.8mg，0.366mmol)的丙酮(3.15mL)溶液制得通道溶剂合物。然后趁热在氮气流下蒸发溶液到1.6mL的总体积。在冷却之后，用经研磨的外消旋莫达芬尼:1-羟基-2-萘甲酸共结晶为溶液引晶。得到单个晶体并用单晶X射线分析表征。单晶X射线参数：P2(1)/n，a＝12.737(3)埃，b＝5.5945(11)埃，c＝22.392(5)埃，α＝90度，β＝104.140(4)度，γ＝90度，V＝1547.3(5)立方埃，Z＝2。图58和59表示莫达芬尼的丙酮通道溶剂合物的堆积图。该堆积图表示丙酮在通道结构内具有可变的位置。还根据上述方法使用乙酸乙酯代替丙酮制备乙酸乙酯通道溶剂合物。

实施例35

外消旋莫达芬尼的邻二甲苯半溶剂合物

通过制备1∶2的外消旋莫达芬尼(49.6mg，0.181mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(68.3mg，0.363mmol)在邻二甲苯(4.5mL)中的溶液形成邻二甲苯半溶剂合物。将混合物在涡旋下在电热板加热，直到所有的固体溶解。然后将溶液静置在密封的小瓶中以结晶。在离心过滤器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如图60所示。还使用拉曼光谱(图61)、TGA(图62)和DSC(图63)分析和表征半溶剂合物。邻二甲苯溶剂合物可以通过图60中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.31、6.53、6.96、10.68、14.20、17.64、19.93、25.69和26.79度的2θ。邻二甲苯溶剂合物可以通过图61(中间的光谱中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于1641、1407、1379、1211、1024和721cm^-1。

实施例36

外消旋莫达芬尼的苯半溶剂合物

通过制备1∶2的外消旋莫达芬尼(50.6mg，0.181mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(70.1mg，0.373mmol)在苯(1.8mL)中的溶液形成邻二甲苯半溶剂合物。将混合物在涡旋下在电热板加热，直到所有的固体溶解。然后将溶液静置在密封的小瓶中以结晶。在离心过滤器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如图64所示。还使用拉曼光谱(图65)、TGA(图66)和DSC(图67)分析和表征半溶剂合物。苯溶剂合物可以通过图64中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.82、6.09、8.11、10.28、12.06、13.28、14.73、17.03、19.11、19.93、21.23、25.38和26.43度的2θ。苯溶剂合物可以通过图65(中间的光谱)中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于1637、1600、1409、1380、1214、1025、998和721cm^-1。

实施例37

外消旋莫达芬尼的甲苯半溶剂合物

通过构成1∶2的外消旋莫达芬尼(37.3mg，0.136mmol)和1-羟基-2-萘甲酸(51.3mg，0.273mmol)在甲苯(1mL)中的溶液形成甲苯半溶剂合物。将混合物在涡旋下在电热板加热，直到所有的固体溶解。然后将溶液静置在密封的小瓶中以结晶。在离心过滤器中收集得到的粉末并由PXRD(Bruker)分析，如图68所示。还使用拉曼光谱(图69)、TGA(图70)和DSC(图71)分析和表征半溶剂合物。甲苯溶剂合物可以通过图68中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.30、5.96、10.65、12.90、14.51、17.60和18.15度的2θ。甲苯溶剂合物可以通过图69(中间的光谱)中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于1640、1581、1408、1380、1209、1024、1001和722cm^-1。

实施例38

莫达芬尼异构体的药代动力学

进行R-(-)-莫达芬尼单次静脉内剂量给药的狗药代动力学研究(N＝6)。给药的制剂中R-(-)-莫达芬尼的纯度为约80％。在交叉设计中将这种制剂与也通过静脉内途径对相同的狗给药的外消旋莫达芬尼制剂相比较。结果在表VII中报告。在表VII中，“Cmax”为最大血浆浓度，“AUC(inf)”为外推的曲线下面积，“t_1/2”为从开始给药开始血浆水平降到Cmax水平的一半的时间，“V_d”为分布容积，和“CL”为莫达芬尼的清除率。

表VII-得自体内试验的外消旋莫达芬尼和R-(-)-莫达芬尼的PK参数

这些结果表明，在静脉内给药之后R-(-)-莫达芬尼和外消旋莫达芬尼的药代动力学之间没有显著差异。

这些结果与口服途径给药的异构体的药代动力学相反(参见美国专利4,927,855，其被全文并入本文作为参考)。在所述研究中，为四只狗给药30mg/kg口服剂量的R-(-)-莫达芬尼(40-982)、S-(+)-莫达芬尼(40-983)或外消旋莫达芬尼(40-476)。从剂量给药后2到9小时测量的形式(40-476)和砜代谢物的血浆浓度计算AUC值。表VIII表示药代动力学数据。

表VIII-得自体内试验的外消旋莫达芬尼、R-(-)-莫达芬尼和S-(+)-莫达芬尼的PK参数

这些结果表明，在莫达芬尼的两种异构体的代谢中存在显著的差异，导致非活性砜代谢物的形成不同，从而在当作为R-(-)-莫达芬尼给药时产生较高的API接触。在静脉内途径和口服途径之间观察到的不同的分布图可通过砜代谢物的形成主要由以肠内和肝脏水平存在的细胞色素CYP3A4催化并且CYP3A4对S-(+)-莫达芬尼的亲合力比对R-(-)-莫达芬尼的亲合力更高(立体选择性代谢)的事实说明。这可导致S-(+)-莫达芬尼具有更快的代谢物形成，可缩短API接触。

实施例39

R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物

制备包含R-(-)-莫达芬尼(100mg，0.366mmol，85.4％R-异构体)和外消旋莫达芬尼(40mg，0.146mmol)的乙醇(3mL)溶液。将混合物加热到回流，以使全部固体溶解，然后冷却到室温(25℃)。在室温保持15分钟之后，将溶液置于5℃过夜。在1天之后观察到固体沉淀物，将其收集，干燥，并用PXRD和TGA表征(图72和73)。测定固体为R-(-)-莫达芬尼的乙醇溶剂合物。

R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物可以通过图72中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.13、9.59、15.69、17.97、20.05、21.55、22.35、25.77和29.07度的2θ(Rigaku PXRD，采集的数据原样)。

在图73中表征的R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物的TGA显示在约25℃和约140℃有5.4％的重量损失。

实施例40

R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物

将R-(-)-莫达芬尼(100mg，0.366mmol)与苯甲醇(40微升)研磨5分钟。然后将磨碎的粉末通过PXRD、DSC和TGA分析(图74、75和76)。测定粉末为R-(-)-莫达芬尼的苯甲醇溶剂合物。

R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物可以通过图74中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.77、7.76、10.48、15.78、17.80、18.57、21.53、22.97和27.73度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

在图75中表征的R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物的DSC表现出在83℃的吸热转变。

在图76中表征的R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物的TGA显示在约25℃和约125℃有28.5％的重量损失。

实施例41

R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物

将R-(-)-莫达芬尼在异丙醇中打浆过夜。在离心过滤器中滤出流体，然后在5℃下在氮气流下干燥。通过PXRD分析得到的固体。

R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物可以通过图77中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.76、7.77、10.49、15.79、18.58、21.53、25.76和27.74度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例42

R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物

将100mg的R-(-)-莫达芬尼在乙腈中打浆2天。从悬浮液过滤固体并通过PXRD分析。

R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物可以通过图78中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.29、6.17、8.16、10.19、11.19和21.86度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例43

R-(-)-莫达芬尼:戊二酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和戊二酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图79)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:戊二酸共结晶可以通过图79中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.30、8.67、9.78、17.99、18.92、19.74、20.50、21.36、22.25、23.87、27.16、29.24和32.46度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

还进行了使用丙酮和使用水的湿法研磨，两者都产生共结晶的形成。

实施例44

R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和柠檬酸一水合物(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图80)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:柠檬酸共结晶可以通过图80中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.23、7.06、9.10、12.43、13.18、14.37、17.34、17.95、20.85、21.39、22.03、22.96、23.54和24.93度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

还进行了使用丙酮的湿法研磨，其产生共结晶的形成。

实施例45

R-(-)-莫达芬尼:L-酒石酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和L-酒石酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图81)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:L-酒石酸共结晶可以通过图81中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.56、10.33、14.45、17.29、19.91、21.13、23.10、24.10和26.76度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例46

R-(-)-莫达芬尼:草酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和草酸(15-20mg)在一起研磨。

将得到的固体通过PXRD表征(参见图82A和82B)，并且可能包括一种或多种共结晶。R-(-)-莫达芬尼:草酸(I型)共结晶可以通过图82A中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.99、14.73、16.59、17.38、18.64、25.66和28.85度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。R-(-)-莫达芬尼:草酸(II型)共结晶可以通过图82B中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于5.66、14.76、17.20、17.63、19.60、24.90和28.84度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例47

R-(-)-莫达芬尼:棕榈酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和棕榈酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图83)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:棕榈酸共结晶可以通过图83中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于3.80、6.55、7.66、10.24、11.49、19.48、21.09、21.74、22.20、22.97和23.99度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例48

R-(-)-莫达芬尼:L-脯氨酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和L-脯氨酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图84)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:L-脯氨酸共结晶可以通过图84中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于6.52、8.53、10.25、14.69、19.06、19.71、20.75、22.29、22.75、25.08和26.27度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

还进行了使用丙酮和使用甲醇的湿法研磨，两者都产生共结晶的形成。

实施例49

R-(-)-莫达芬尼:水杨酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和水杨酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图85)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:水杨酸共结晶可以通过图85中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于8.92、10.85、12.18、14.04、17.07、17.59、18.81、21.24、23.32、25.22和28.59度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例50

R-(-)-莫达芬尼:月桂酸共结晶

在一滴苯甲醇的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和月桂酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图86)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:月桂酸共结晶可以通过图86中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于3.12、6.55、10.24、13.97、16.40、17.62、19.02、20.05、21.38、22.24、23.81和25.96度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例51

R-(-)-莫达芬尼:L-苹果酸共结晶

在一滴丙酮的存在下将R-(-)-莫达芬尼(20到30mg，超过98％R-异构体)和L-苹果酸(15-20mg)在一起研磨。

得到的固体通过PXRD表征(参见图87)并且可能包括共结晶。R-(-)-莫达芬尼:L-苹果酸共结晶可以通过图87中的任一个、任两个、任三个、任四个、任五个或任六个或更多个峰表征，其包括但不限于4.62、9.32、10.32、15.83、16.71、17.38、19.30、19.93、21.48、23.07、24.26和27.25度的2θ(Bruker PXRD，采集的数据原样)。

实施例52

从二苯基甲醇制备二苯甲基硫代乙酸

在室温下(约22℃)在20分钟内向二苯基甲醇(100g，0.542mol)的三氟乙酸(300mL)溶液中滴加硫代乙醇酸(50g，0.542mol)。通过薄层色谱法(TLC)监控反应进展。反应在一小时内完成，这时，向反应混合物中慢慢地加入水(1000mL)使产物沉淀。过滤得到的沉淀物，用水洗并在高真空下干燥过夜，得到二苯甲基硫代乙酸(139.3g，99.3％)，为浅黄色固体。参见Prisinzano，T.等人，Tetrahedron Asymm.，2004，15，1053-1058)

实施例53

从溴代二苯甲烷制备二苯甲基硫代乙酸(一锅烩方法)

在42℃下向硫脲(30.4g，0.399mol)的水(200mL)溶液中加入溴代二苯甲烷(98.8g，0.399mol)。将混合物逐渐加热到回流，维持10分钟。然后将反应混合物冷却到50℃，随后加入5N NaOH(200mL)。然后加热反应混合物到回流(101-102℃)，维持30分钟，随后冷却到60℃。在45分钟内向反应混合物中缓慢加入氯代乙酸(53.4g，0.565mol)和NaOH(22.2g)的水(150mL)溶液。将反应混合物再搅拌另外的30分钟。然后将反应冷却到室温并用叔丁基甲基醚(200ml)洗，以除去任何非羧酸杂质。将水层用浓HCl(50mL)酸化(pH 2.0)。过滤得到的沉淀物，用水(2×200mL)和庚烷(200mL)洗，并将其风干，得到二苯甲基硫代乙酸(116.8g，100％)，为无色固体。参见美国专利4,066,686)

实施例54

用在二氯甲烷中的三氟乙酸从二苯基甲醇制备二苯甲基硫代乙酸

在20分钟内向二苯基甲醇(90g，0.488mol)和三氟乙酸(90mL)的二氯甲烷(300mL)溶液中滴加在二氯甲烷(60mL)中的硫代乙醇酸(40g，0.488mol)。反应在1小时内完成。在真空中除去溶剂，得到粗的固体，将其在高真空下干燥过夜。将固体用2N NaOH(1.0L)处理并用叔丁基甲基醚(200ml)洗，以除去非羧酸杂质。然后将水溶液用浓HCl酸化并收集得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到二苯甲基硫代乙酸(128.5g)，为无色固体。

实施例55

从二苯甲基硫代乙酸制备二苯甲基亚磺酰基乙酸

在室温下(约22℃)向二苯甲基硫代乙酸(63.7g，0.246mol)在甲醇(250mL)中的悬浮液中加入浓H₂SO₄(1.6mL)的异丙醇(65mL)溶液。在25分钟内向悬浮液中滴加在水中的30％的H₂O₂(65mL)。通过TLC监控反应，其在2小时内完成。将溶液用NaHSO₃(125mg)的水(700mL)溶液稀释。过滤得到的沉淀物，用水洗，然后用甲醇∶水(1∶1)洗并干燥，得到二苯甲基亚磺酰基乙酸(47.6g)。¹H-NMR表明得到了所需的产物，以及10％的起始原料和一些杂质。将化合物与乙醇(100mL)一起研磨，过滤并干燥，得到纯的二苯甲基亚磺酰基乙酸(33.4g，49.4％)，为无色固体。(参见Prisinzano，T.等人，Tetrahedron Asymm.，2004，15，1053-1058)

实施例56

二苯甲基硫代乙酸的氧化

向装备有机械搅拌器、2L滴液漏斗、氮气进口和内部温度探针的50L三颈圆底烧瓶中加入二苯甲基硫代乙酸(3.5kg，13.54mol)、甲醇(14L)和H₂SO₄(72g)的异丙醇(6.5L)溶液。在80分钟内向该混合物中滴加30％的H₂O₂水溶液(3.75L)，保持温度低于30℃。将反应混合物进一步搅拌7小时，引起结晶固体的形成。用TLC和HPLC监控反应。将得到的固体过滤并用水(4.0L)洗，得到二苯甲基亚磺酰基乙酸(2.5kg)，为无色固体。过氧化物用NaHSO₃溶液淬灭。

实施例57

使用S-(-)-α-甲基苄胺拆分二苯甲基亚磺酰基乙酸

向80℃的(±)-二苯甲基亚磺酰基乙酸(62.4g，0.227mol)的水(300mL)溶液中加入S-(-)-α-甲基苄胺(30mL，0.236mol)并将其在回流(101-102℃)下搅拌10分钟。将溶液逐渐冷却到40℃并过滤得到的沉淀物，用水洗并干燥，得到无色固体(71.4g)。将盐在水(500ml)中再结晶，得到另一个无色固体(53.5g)。然后将盐悬浮在水(200mL)中，用浓HCl(50mL)酸化，并搅拌10分钟。过滤得到的悬浮液并用水洗，得到R-(-)-二苯甲基亚磺酰基乙酸(21.5g)，为无色固体。通过HPLC测定的手性纯度为＞99.9％ee。(参见美国专利4,927,855)

实施例58

使用N，N-羰基二咪唑将R-(-)-二苯甲基亚磺酰基乙酸酰胺化得到R-(-)- 莫达芬尼

向准备有机械搅拌器、氮气进口和内部温度探针的50L三颈圆底烧瓶中加入R-(-)-二苯甲基亚磺酰基乙酸(1.32kg，4.81mol)和四氢呋喃(7.0L)。向浆状物中加入在四氢呋喃(7L)中的N，N-羰基二咪唑(1.215kg，7.49mol)，得到无色溶液。然后将溶液搅拌30分钟并将NH₃气(191g，2.5eq.)鼓泡通过反应混合物3.5小时。然后，在真空中除去挥发物，得到粗的固体，将其以20％的甲醇在叔丁基甲基醚(7.0L)中的溶液一起研磨过夜。然后收集固体物质并通过将固体进一步纯化，即将固体在乙醇和叔丁基甲基醚的1∶1混合物(3L)中回流。然后将反应冷却到室温并将固体物质过滤和干燥，得到R-(-)-莫达芬尼(501g，99.6％化学纯度和100％ee)，为无色固体。

实施例59

通过使用N，N-羰基二咪唑(CDI)活化制备外消旋莫达芬尼

向(±)-二苯甲基亚磺酰基乙酸(10.0g，0.036mol)在四氢呋喃(100mL)中的悬浮液中加入N，N-羰基二咪唑(7.1g，0.043mol)，产生无色溶液。将溶液搅拌10分钟在放出CO₂的同时形成沉淀物。将NH₃气鼓泡通过反应混合物10分钟，使反应温度从16℃升高到33℃。然后将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有机层，用水、盐水洗并用Na₂SO₄干燥。然后真空浓缩有机层，得到粗的莫达芬尼(11.5g)。从60％甲醇水溶液重结晶得到纯的莫达芬尼(6.0g)，为无色固体。

实施例60

从二苯基甲醇合成(±)-莫达芬尼

在20分钟内向二氯甲烷(120mL)中的二苯基甲醇(30g，0.162mol)和三氟乙酸(15mL)的溶液中滴加巯基乙醇酸甲酯(0.178mol)的二氯甲烷(30mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时并缓慢加入饱和NaHCO₃溶液。将有机层分离并真空浓缩，得到粗的二苯甲基硫代乙酸酯(38.2g，89％)。

向NH₄Cl(0.29mol，2.0eq)和NH₄OH(300ml)的甲醇(200mL)溶液中加入二苯甲基硫代乙酸(38.2g，0.145mol)的甲醇(50ml)溶液，保持温度低于20℃。将反应搅拌1小时并用水(100)稀释，引起沉淀物形成。收集沉淀物，用水洗并干燥，得到二苯甲基硫代乙酰胺(31g)，为无色固体。

根据在氧化二苯甲基硫代乙酸制备R-(-)-莫达芬尼使用的相同的方法使用H₂O₂氧化二苯甲基硫代乙酰胺得到外消旋莫达芬尼。

Claims

1.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17、9.63和19.99度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和9.63度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在19.99和21.83度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.63和19.99度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼乙酸溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度的峰。

2.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97、9.79和10.97度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.97和20.59度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.79和19.03度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97和16.19度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼四氢呋喃溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.97度的峰。

3.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼1，4-二烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.93、9.85和10.97度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼1，4-二

烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.93和20.65度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼1，4-二

烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.97和18.97度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼1，4-二烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在16.19和23.33度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼1，4-二

烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.93度的峰。

4.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.15、9.89和20.07度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.15和9.89度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在12.25和17.97度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在20.07和21.85度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.15度的峰。

5.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17、9.77和20.07度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在12.29和15.89度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和20.07度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.77和22.17度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼硝基甲烷溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度的峰。

6.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11、9.53和15.81度的峰；

(b)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11和9.53度的峰；

(c)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在15.81和20.03度的峰；

(d)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在18.11和21.63度的峰；或

(e)所述形式为莫达芬尼丙酮溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.11度的峰。

7.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.76、18.57和21.53度的峰；

(b)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.77和7.76度的峰；

(c)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在18.57和21.53度的峰；

(d)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.48和27.73度的峰；或

(e)所述形式为R-(-)-莫达芬尼苯甲醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.76度的峰。

8.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.76、7.77和21.53度的峰；

(b)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在10.49和18.58度的峰；

(c)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.77和18.58度的峰；

(d)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在5.76和15.79度的峰；或

(e)所述形式为R-(-)-莫达芬尼异丙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在7.77度的峰。

9.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17、8.16和21.86度的峰；

(b)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和11.19度的峰；

(c)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在8.16和10.19度的峰；

(d)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17和8.16度的峰；或

(e)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙腈溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.17度的峰。

10.药物组合物，其中组合物为溶剂合物形式并且通过包括以2θ角表示的峰的粉末X射线衍射图表征，其中：

(a)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13、9.59和20.05度的峰；

(b)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在15.69和21.55度的峰；

(c)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在9.59和20.05度的峰；

(d)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13和15.69度的峰；或

(e)所述形式为R-(-)-莫达芬尼乙醇溶剂合物并且所述X射线衍射图包括在6.13度的峰。