HU202219B - Process for producing new 2,2'-bis(ethanol) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing new 2,2'-bis(ethanol) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU202219B
HU202219B HU844482A HU448284A HU202219B HU 202219 B HU202219 B HU 202219B HU 844482 A HU844482 A HU 844482A HU 448284 A HU448284 A HU 448284A HU 202219 B HU202219 B HU 202219B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
formula
dihydro
benzopyran
weight
Prior art date
Application number
HU844482A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37418A (en
Inventor
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Marc Francis Josephin Schroven
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT37418A publication Critical patent/HUT37418A/hu
Publication of HU202219B publication Critical patent/HU202219B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 2,2’-imino-bisz(etanol)-szárma/.ckok előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként egy fenti vegyületet tartalmazó, β-adrenerg-blokkoló hatású gyógyszerkészítmény előállítására.
A β-adrcncrg-blokkoló hatású l,5-bisz(l,4-bcnzodioxin-2-il)-3-azapcntán-l,5-diolok a [J. Med. Chem. 73(2), 169-176 (1970)] irodalmi helyről ismertek, a fenti diolok sztereospecifikus izomerjeit a 4 380 653 és a 4 313 955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a fenti ismert vegyülclektől eltérően a benzodioxán-gyúrú oxigénatomja helyett közvetlen kötést, vagy adott esetben helyettesített metiléncsoportot tartalmaznak, és a fenti változtatás következtében β-adrcnergblokkoló hatásuk meghaladja az ismert vegyülctckét.
A találmány szcrinLi eljárás tehát az (I) általános képlctú 2,2’-imino-bisz(ctanol)-származékok, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, cs sztereokémiái izomerjeik előállítására vonatkozik. Az. (1) általános képletben
R1 jelentése hidrogénalom vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport,
R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatornos alkilcsoport,
A1 és A; jelentése egymástól függetlenül közvetlen kötés vagy metiléncsoport,
R‘°, R”, R’2, R13, R14, R1S, R16 cs R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (2-4 szcnatomosfalkcnil-mctoxi-csoport, trilluor-mctil-csoporL, hidroxilcsoport, (1-4 szénatomosjalkoxi-karbonii-csoport vagy 1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy az R10, R11, R12 és R13, illetve az R14, R15, R16 és R17 közül kél vicinális helyzetű csoport 6 szénatomos aromás vagy 6 szénatornos aliciklusos gyűrűt alkothat.
A leírásban halogénatom alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil-, butil-csoportol vagy egyéb hasonló csoportot jelent. A (2-4 szénatomos)alkcnil-metoxi-csoportok alatt például 2-propenil-metoxi-, 2-buteniI-mcloxi-, 3-butcnil-metoxi-csoportot vagy egyéb hasonló csoportot értünk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A1 és A2 egymástól függetlenül közvetlen kötést vagy metiléncsoportot jelent.
Legelőnyösebb vegyület az a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz(3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-metanol), annak gyógyászatilag elfogadható sói és sztereokémiái izomer formái.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint a kiindulási anyagok és köztitemnékek szerkezet-jelölésének egyszerűsítése céljából a (b) általános képletű molckularészt a továbbiakban D1 szimbólummal, míg a (c) általános képletű molekularészt D2 szimbólummal jelöljük.
Azokat az (1) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (ll-a) általános képletű amint egy (lll-a-l) általános képletű oxiránnal N-alkilczünk, a szokásos módon.
Azokat az (1) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R2 cs R3 jelentése hidrogénatom, D1 és D2 jelentése azonos, és R4 és R5 jelentése azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy fenti (III-a-1) általános képletű oxiránnal N-alkilczünk, inért oldószerben.
Az alkilezési reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben - így benzolban, toluolban, xilolban vagy egyéb hasonló oldószerben -, rövidszénláncú alkanolban - így metanolban, etanolban, 1-butanolban vagy egyéb hasonló oldószerben -, ketonban - így 2-propanonban, 4-metil-2-pcntanonban vagy hasonló oldószerben -, éterben - így 1,4 dioxánban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy hasonló oldószerben -, Ν,Ν-dimclil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban, nitrobcnz.olban, 1 -mctil-pirrolidonban, vagy egyéb hasonló oldószerben játszatjuk le. A reakció során felszabaduló sav megkötésére megfelelő bázist - például egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, nálrium-bidridet vagy egy szerves bázist, például Ν,Ν-dictil-clánamintvagy N-(l -mctil-ctil)-2-propánamint adhatunk a reákcióelegyhez. Néhány esetben egy jodid-só, előnyösen egy alkálilcm-jodid hozzáadása is célszerű. A reakció sebessége a hőmérséklet növelésével fokozható.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a szokásos funkciós csoport átalakításokkal egymásba is átalakíthatjuk a következők szerint.
Azokat az (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében Rl jelentése benzilcsoport, ismert módon végrehajtott hidrogcnolízisscl R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Az R2 és/vagy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűleteket megfelelő karbonsavval vagy annak valamely funkcionális származékával reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében R2 és/vagy R3 jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport.
Az összes fenti eljárás reakciótermékét a rcakcióelcgyből izolálhatjuk, és szükség esetén ismert módon tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bázikus tulajdonságúak, ennek következtében megfelelő savakkal kezelve gyógyászatilag elfogadható nem-toxikus savaddíciós sókká alakíthatók. A fenti célra megfelelnek például a szervetlen savak közül a hidrogén-halogenidck - így sósav, hidrogén-bromid, stb. -, a kénsav, salétromsav, foszforsav, vagy egyéb hasonló savak, a szerves savak közül például az. ecctsav, propionsav, hidroxi-ecetsav,
2-hidroxi-propánsav, 2-oxo-propánsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-2-butén-disav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-1,2,3-propántrikarbonsav, metánszulfonsav, ctánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-mctil-bcnzolszulfonsav, ciklohcxánszulfaminsav, 2-hidroxi-bcnzocsav,
4-amino-2-hidroxi-bcnzocsav és egyéb hasonló savak.
A só formában lévő (I) általános képletű vegyületek viszont lúgos kezeléssel szabad bázissá alakíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. A fenti királis centrumok mindegyike R- és S-konfiguráeióban is jelen lehet, a
HU 202 219 Β fenti R- és S-elnevezés a [J. Org. Chem. 35 (9), 28492867 (1970)] irodalmi helyen leírtakkal összhangban történik.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert módon tiszta sztereokémiái izomerek formájában is előállíthatók. A diasztereomereket fizikai elválasztási eljárásokkal - például szelektív kristályosítással, vagy kromatográfiás eljárásokkal, így ellenáramú megoszlási kromatográfiás eljárással - nyerhetjük, az enantiomereket optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatjuk szét egymástól.
A tiszta sztereokémiái izomer formájú (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy kiindulási anyagként is tiszta sztereokémiái izomer formában lévő vegyületet használunk, feltéve, ha a reakció maga is sztereospecifikus.
A sztereokémiái izomer formákat rezolválással (+) és (-) optikai izomerekre választhatjuk szét, ismert módon. A találmány szerinti eljárás természetesen az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomerjeinek előállítására is vonatkozik.
A kiindulási anyagok és (I) általános képletű cclvegyületck egy részénél a sztereokémiái konfigurációt nem állapítottuk meg kísérletesen. Ebben az esetben az elsőnek elválasztott sztereokémiái izomer formát (A)-izomemek, a másodikként elválasztottat (B)-izomernek jelöljük megegyezés szerint, anélkül, hogy az adott sztereokémiái konfigurációra utalnánk.
A legelőnyösebb vegyület, az a,a’-[imino-bisz-(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-metanol] esetén kísérleti úton megállapítottuk, hogy az (A)-forma az 1-es, 2-es vagy 3-as és 4-es királis centrum RS- vagy SR-konfigurációjának, míg a (B)-forma a fenti királis centrumok SS- vagy RR-konfigurációjának felel meg. A fenti királis centrumokat az (I’) képleten tüntettük fel.
A kiindulási anyagok és köztitermékek egy része ismert vegyület, vagy ismert módon előállítható hasonló vegyületekből. A fenti vegyületek előállítását is részletesen ismertetjük az alábbiakban.
A (ΙΙ-a) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (Ill-b) általános képletűreaktánssal reagáltatunk, az (I) általános képletű vegyületek előállításánál már ismertetett módon. A (ΙΙΙ-b) képletben W jelentése reakcióképes távozó csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom; vagy szulfonil-oxi-csoport, így metil-szulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi-csoporL
Számos esetben a (IV) általános képletű vegyületek (ΙΙΙ-b) általános képletű vegyületekkel, majd a kapott (ΙΙ-a) általános képletű vegyületek (III-a-1) általános képletű reaktánsokkal végzett reakcióját - amelynek eredményeként (I) általános képletű vegyületeket kapunk - egyazon N-alkilezési reakciókörülmények között folytathatjuk le.
A (ΙΙΙ-b) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő álként epoxidezzük, vagy egy megfelelő aldehidet alkalmas reaktánssal, például trimetil-szulfoxónium-halogeniddel vagy trimetil-szulfónium-halogeniddel reagáltatunk.
A (III-a-1) általános képletű köztitermékek újak, és az (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként használhatók. A fenti vegyületek előállítását a leírásban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint sztereokémiái izomerjeik erős β-adrenerg-blokkoló hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként a szív- és érrendszer rendellenességeinek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
Értágító hatással párosult β-adrenerg-receptor-blokkoló aktivitásuk, közelebbről, szelektív Pj-adrenerg-receptor-blokkoló aktivitásuk következtében vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek az (I) általános képletű vegyületek, így gyógyszerkészítmények hatóanyagaként szív- és érrendszeri rendellenességek megelőzésére és kezelésére használhatók.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat és sztereokémiái izomeijeiket az alkalmazási céltól függően különböző gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a bázis vagy savaddíciós só formájában lévő hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítmények a szabálytalan szívritmus normalizálásához szükséges mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot A hordozóanyagot az alkalmazási módtól függően választjuk meg. A gyógyszerkészítmények orális, rektális vagy parenterális alkalmazási mód esetén előnyösen egységdózis formában lehetnek.
Orális alkalmazásra szánt készítmény esetén a hordozóanyag például bármely szokásos anyag - így víz, glikolok, olajok, alkoholok vagy egyéb hasonló anyag lehet cseppfolyós orális készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítására; míg szilárd hordozókat - így keményítőket, cukrokat, kaolint, csúsztatóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat és egyéb hasonló anyagokat - használunk, a porok, pirulák, kapszulák és tabletták készítésére. Könnyű alkalmazhatóságuk miau előnyös orális dózisegység formák a tabletták és kapszulák, ebben az esetben természetesen szilárd hordozóanyagokat alkalmazunk. A parenterális alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények hordozóanyaga rendszerint steril víz, amely azonban természetesen egyéb adalékanyagokat is tartalmazhat, így a hordozóanyag például sóoldat, glükózoldat, vagy sóoldat és glükózoldat elegye lehet. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő folyékony hordozóanyagot, szuszpendálószert és egyéb hasonló anyagokat használunk. Vizes gyógyszerkészítmények előállítása céljából a szabad bázis formánál megfelelőbbek a savaddíciós sók, mive, ezek vízoldékonysága nagyobb.
A dózis egységessége és a könnyebb alkalmazhatóság céljából a fenti készítményeket előnyösen dózisegységformában állítjuk elő. Dózisegység alatt olyan fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek alkalmasak az egységes dozírozásra, minden egyes egység egy meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely mennyiség a kívánt terápiás hatás eléréséhez elegendő, a kívánt gyógyászati hordozóanyag mellett. Dózisegység formaként említjük a tablettákat - például a bevonatos és az egyetlen felületű tablettákat -, kapszulákat, pirulákat, zaeskózott porokat, ostyákat, injekcióoldatokat, vagy szuszpenziókat, kanalas gyógyszerkészítményeket vagy az ezekből több egységet tartalmazó csomagokat. A hatóanyag mennyisége egy dózisegységben 0,25-1000 mg, előnyösen 0,5-500 mg lehet.
HU 202 219 Β
A szív-rendellenességek kezelése és/vagy megelőzése céljából gerinceseknek olyan gyógyszerkészítményt adunk, amely legalább egy (I) általános kcpletű hatóanyagot, vagy annak sóját vagy sztereokémiái izomerjét tartalmazza, hatásos mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal összekeverve.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
A. Köztitermékek előállítása
1. példa tömegrész 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 225 tömegrész tetrahidrofurán elegyébe keverés közben becsepegtetünk 400 tőmegrész 0,2 n tetrahidrofurános borán-dimctil-szulfid-oldatot. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 4 órán át keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 80 súlyrész metanolt, és az elegyet keverés közben visszafolyatő hűtő alatt 30 percen ál forraljuk. Az oldószer fele térfogatnyi mennyiségét ledesztilláljuk. A maradék oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk. 63 tömegrész (86%) 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanolt kapunk, forráspontja 150 ’C, 39,9 Pa nyomáson (1. köztitermék).
297 tömegrész 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol és 108 tömegrész réz(I)-cianid 450 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült elegyét keverés közben4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 600 tömegrész vas-klorid 180 tömegrész hidrogén-kloriddal és 1000 tömegrész vízzel készült oldatába öntjük. Az elegyet 60 °C-on 20 percen át keverjük. A vizes fázist metil-bcnzollal extraháljuk. Az extraktumot Hyflo-szűrőn átszűrjük. A szürletet 10%-os sósavoldattal, vízzel, 10%-os nátrium-hidroxidoldattal, majd ismét vízzel mossuk, újra leszűrjük, szántjuk és bepároljuk. 112 tömegrész (49,3%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-1 -benzopirán-6-karbonitrilt kapunk, olvadáspontja 85 °C (2. köztitermék).
tömegrész 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-kaibonitril 200 tömegrész 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal készült elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és szűrjük. A szűrletet megsavanyítva a termék kicsapódik. 40 tömegrész (90%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-kaibonsavat kapunk, olvadáspontja 150 C (3. köztitermék).
tömegrész 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-benzopirán-6-karbonsav 400 tömegrész metanollal készült kevert oldatához néhány csepp kénsavat adunk. Az oldatot keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, majd 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 24 tömegrész (53,9%) 3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-melil-észtert kapunk (4. köztitermék).
2. példa
63,4 tömegrész 6-fluor-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav és 400 tömegrész ecetsav elegyét szobahő4 mérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük 3 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot petrolétemel összekeverjük. A terméket leszűrjük és 70 ’C körüli hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 49 tömegrész (83,3%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat kapunk (5. köztitermék).
tömegrész 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-karbonsav és 1200 tömegrész etanol kevert elegyébe visszafolyató hűtő alatti forralás közben 2 órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éter és nátrium-hidroxid-oldat elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 58,8 tömegrész (100%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (6. köztitermék) maradékként.
tömegrész 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-eül-észtcr és 540 tömegrész benzol elegyébe keverés közben 1 óra alatt, nitrogénatmoszférában és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 89 tömegrész 3,4 mól/1 koncentrációjú mctilbenzolos nátrium-dihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldat és 135 tömegrész benzol elegyet csepegtetjük. Ezután az elegyet 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 15 ‘C-ra hűtjük, majd 24 tömegrész etanol és 10 tömegrész víz cseppenkcnti hozzáadásával megbontjuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, tömény sósavoldatot és 350 tömegrész dietil-étert adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluálószert elpárologtatjuk. 34 tömegrész (85%) 6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-metanolt kapunk, olajos maradék formájában (7. köztitermék).
3. példa
11,1 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 63 tömegrész tetrahidrofurán kevert elegyébe 30 perc alatt becsepegtetünk 23,6 tömegrész 2 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános borán-dimetil-szulfid-komplex-oldatot. (A reakció enyhén exoterm, a hőmérséklet 27 °C-ra emelkedik.) A reakcióelegyet ezután keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk. Az elegyet 8 tömegrész metanol fenti hőmérsékleten való hozzáadásával megbontjuk, további 10 percen át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az oldatot tömény sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot meleg diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 7,0-tömegrész (70%)
3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-bcnzopirán-2-metanolt kapunk (8. köztitermék), olvadáspontja 96,5 ’C.
tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-metanol, 30 tömegrész 3,4-dihidro-2H-pirán és 750 tömegrész triklór-metán elegyéhez keverés közben 3 csepp hidrogén-kloriddal telített 2-propanolt adunk (a reakció enyhén exoterm). Az elegyet vízfürdő alkalma-47
HU 202 219 Β zásával, szobahőmérsckletkn 3 órán át keverjük, majd hideg, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az cluálószert lepároljuk. Olajos maradékot kapunk, ami petroléterben megszilárdul. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 34 tömegrész (64%) 3,4-dihidro-6-nilro-2-{[(tetrahidro-2H-pirán-2-il)-oxi]-metil}-2H-l-benzopirant kapunk (9. köztitermék), olvadáspontja 66,4 ’C.
tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2-{[(letrahidro2H-piran-2-il)-oxi]-metil)-2H-l-benzopirán, 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofénoldat és 200 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük, 2 tőmegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jclenlcLcben. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bcpároljuk. 31 tőmegrész (100%) 3,4-dihidro-2-{[(tclrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil)-2H-l-benzopirán-6-amint kapunk (10. köztitermék), olajos maradék formájában.
5,3 tömegrész 3,4-dihidro-2-[[(tctrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-mctil}-2H-l-bcnzopirán-6-amin és 50 tömegrész piridin elegyébe keverés közben, 10 ’C alatti hőmérsékleten 2,25 tömegrész ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet további 10 percen át jeges fürdőn keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 5 tömegrész (82%) N-[3,4-dihidro-2- ([(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-mctil} -2H-1 -benzopirán-6-il]-aceiamidot kapunk (11 köztitermék), olajos maradék formájában.
tömegrész N-[3,4-dihidro-2-{[(tctrahidro-2H-piran-2-il)-oxi]-metil}-2H-l-benzopirán-6-il]-acctamid 240 tömegréSz metanollal készült oldatához keverés közben 100 tömegrész 10%-os vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd bepároljuk, míg a metanol nyomait is eltávolítjuk. Hűtés után a terméket a vizes fázisból szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk és acetonitrilből kristályosítjuk, majd szűrjük és szárítjuk. 14,4 tömegrész (74%) N-[3,4-dihidro-2-(hidroxi-metil)-2H-l-bcnzopirán-6-il]-acetamidot kapunk (12. közti termék), olvadáspontja 156,5 C.
4. példa tömegrész 6-mctoxi-4-oxo-4H-l-benzopirán-2-karbonsav és 500 tömegrész ecetsav elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tőmegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük cs a szűrlctct bepároljuk. A maradékot petroléterrel keverjük. A terméket leszűrjük és vákuumban 65 ’C-on szárítjuk. 49,1 tőmegrész (84,2%) 3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-bcnzopirán-2-karbonsavat kapunk (13. köztitermék), olvadáspontja 140 “C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
3,4-dihidro-7-metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav (14. köztitermék) és
3,4-dihidro-5,7-dimetil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav (15. köztitermék).
5. példa
109 tömegrész 3,4-dihidro-5,7-dimetil-2H-benzopirán-2-karbonsav és 135 tömegrész tetrahidrofurán kevert elegyéhez 20 perc alatt 292 tömegrész 2 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános borán-dimetil-szulfidoldatot adunk. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután 24 tömegrész metanollal megbontjuk, 10 percen át az elegy forráspontjának hőmérsékletén keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk. A vizes maradékhoz koncentrált sósavat adunk, majd dietil-éterrel extraháljuk a terméket. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. 97,5 tömegrész (96%) 3,4-dihidro-5,7-dimctil-2H-l-bcnzopirán-2-metanolt kapunk (16. köztitermék), olajos maradék formájában.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagból állítjuk elő az alábbi közlitcrmckckct is:
3.4- dihidro-7-melil-2H-l-bcnzopirán-2-metanol (17.
közti termék) és
3.4- dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-2-mctanol (18. közti termék).
6. példa tőmegrész 4-oxo-4H-naflo[l,2-b]pirán-2-karbonsav cs 100 tömegrész 2-metoxi-etanol elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 7 tőmegrész (61,4%) 3,4-dihidro-2H-nafto[l,2-b]pirán-2-karbonsavat kapunk (19. köztitermék) bepárlási maradékként.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3,4,7,8-8,10-hexahidro-2H-nafto[ 1,2-b]pirán-2-karbonsavat (20. köztitermek) is.
7. példa tömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 800 tömegrész etanol és 5,52 tömegrész tömény kénsav elegyét keverés közben 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a termeket triklór-mctánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányü elegyével végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst ledesztilláljuk. A maradék pelrolctcrben megszilárdul. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 48 tömegrész (70%)
3,4-dihidro-6-hidroxí-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-e til-észtert kapunk (21. köztitermék) maradékként.
8. példa tömegrész 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat lassan, 30 perc alatt, jeges fürdőn való hűtés közben 79 tömegrész 60%-os salétromsavoldathoz adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át kc5
HU 202 219 Β verjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyével végezzük. Az összegyűjtött tiszta frakciókból az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot etanol és víz 80 : 20 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 17 tömegrész (45%) 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk (22. köztitermék), olvadáspontja 180’C.
tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 480 tömegrész etanol és 5,52 tömegrész tömény kénsav elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk (aktív szén). A terméket szűrjük és szárítjuk. 65 tömegrész (95%) 3,4-dihidro-6-nitro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (23. közüteimék), olvadáspontja 80,8 *C.
59,8 tömegrész 3,4-dihidro-6-nitro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter, 3 tömegrész 1%-os metanolos tiofénoldat és 480 tömegrész metanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 48 tömegrész (90%)
6-amino-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (24. köztitermék) bepárlási maradékként.
tömegrész 6-amino-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter, 86 tömegrész piridin és 234 tömegrész metil-benzol 0 *C-os, kevert oldatához cseppenként hozzáadunk 20,6 tömegrész metánszulfonil-kloridot 135 tőmegrész metil-benzolban oldva, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és az olajos maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást ammóniával telített 95 : 5 térfogatarányú triklór-metán-metanol eleggyel végezzük. Az összegyűjtött tiszta frakciókból az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot 210 tömegrész diizopropiléter és 12 tömegrész acetonitril elegyéból átkristályosítjuk. 102 tömegrész (18,9%) 3,4-dihidro-6-[(metil-szulfonil)-amino] -2H-1 -benzopirán-2-karbonsa v-etil-észtert kapunk (25. köztitennék), olvadáspontja 111,1 ’C.
9. példa
152 tömegrész 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav, 18,4 tömegrész tömény kénsav és 2720 tömegrész etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter és nátriumhidroxid elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 126 tömegrész (722%) 3,4-dihidro-2-metü-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (26. köztitermék).
126 tömegrész 3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter és 560 tömegrész etanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson 5 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ledesztillálva 95,5 tömegrész (80,3%) 3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (27. köztitermék), forráspontja 71-73 ’C, 64,5 Pa nyomáson.
10. példa tömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter és 360 tömegrész NJű-dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, több részletben 8,6 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk (habzás). Az elegyet 30 percen át keverjük, majd
21,7 tömegrész 3-bróm-l-propén 18 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 70 ’C-ra melegítjük, majd 70 ’C-on 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10%-os nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 33,6 tömegrész (702%) 3,4-dihidro-6-(2-propeniloxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (28. köztitermék) maradékként.
11. példa
5,6 tömegrész 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etil-észter 90 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben több részletben 1,2 tömegrész 50%-os nátriufti-hidrid-diszperziót adunk. Ezután az elegyet 30 percen át tovább keverjük. Az elegyhez 3,1 tömegrész (klór-metil)-benzol 18 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután 70 ’C-on 22 órán át keveijük, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A* maradékhoz vizet adunk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot 10%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 6 tömegrész (76,9%) 3,4-dihidío-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (29. köztitennék) maradékként.
12. példa tömegrész 3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[12-b]-pirán-2-karbonsav, 200 tömegrész etanol és 4,6 tömegrész kénsav elegyét keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet és nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 21 tömegrész (100%) 3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[ 12-b]pirán-2-karbonsav-etil-észtert kapunk (30. köztitermék) maradékként
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3,4-dihidro-2H-611
HU 202 219 Β
-nafto[l,2-b]pirán-2-karbonsav-etil-csztert (31. köztitermék) is.
6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-kart»aldehid (41. köztitermék).
13. példa tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat44 tömegrész etanolos (+)-a-metil-benzil-aminban felveszünk. A kicsapódott anyagot elválasztjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 120 tömegrész etanolban oldjuk, és az oldatot 27,6 tömegrész (-)-a-metil-benzil-amin 80 tömegrész etanollal készült oldatával kezeljük. A kicsapódott anyagot leszűrjük és etanolból háromszor kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, vízben felvesszük, 10%-os sósavoldattal kezeljük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 4,2 tömegrész (6%) (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat (32. köztitermék) kapunk, olvadáspontja 82,8 ’C.
tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-karbonsav és 160 törnegrész etanol kevert oldatához 44 tömegrész (+)-a-metil-benzil-amin 80 tömegrész etanollal készült oldatát adjuk. A kicsapódott anyagot leszűrjük (a szűrletet félretesszük) és etanolból négyszer átkristályosítjuk. A termeket leszűrjük, vízben oldjuk, 10%-os sósavoldatlal kezeljük és dietil-étcncl extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szüljük és bepároljuk. 8,6 tömegrész (13%) (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- -karbonsavat kapunk (33. köztitermék), olvadáspontja 82,5 ’C.
14. példa tömegrész etándisav-diklorid 650 tömegrész diklór-metánnal készült kevert oldatához 10 perc alatt
83,5 tömegrész dimetil-szulfoxidot adunk -60 ’C-on, nitiogénatmoszférában. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadunk 97 tömegrész 3,4-dihidro-5,7-dimetil-2H-l-benzopirán-2-metanolt 130 tömegrész diklór-metánban oldva. Az elegyet 15 percen át keveijük, majd hozzáadunk 242,9 tömegrész trielil-aminL A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd vízbe öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot kis mennyiségű petroléterből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 58 tömegrész (72%)
3.4- dihidro-5,7-dimetil-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehidet kapunk (34. köztitermék).
A fentiek szerinti eljárással, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
6-íluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehid (35. köztitermék),
N-(2-formil-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-6-il)-acetamid (36. köztitermék),
3.4- dihidro-7-mctil-2H-l-benzopirán-2-karbaldehid (37. köztitermék),
2-formil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metil-észter (38. köztitermek), 2-formil-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-6-karbonitril (39. köztitermék),
3.4- dihidro-6-metoxi-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehid (40. köztitermék), és
75. példa tömegrész 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etiI-észter 495 tömegrész metil-benzollal készült oldatához keverés közben -80 ’Con 108 tömegrész [bisz(2-metoxi-propil)]-alumíniurnhidrid mctilbenzolos oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután további 30 percen át -80 ’C-on keveijük. A reakcióelegyet 24 tömegrész metanol óvatos hozzáadásával megbontjuk. 1000 tömegrész vízbe öntjük, és az elegyet 15 percen át óvatosan keverjük. Az elegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. 5 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 39,8 tömegrész (97%) 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehidet (42. köztitermék) kapunk maradékként.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
3.4- dihidro-6-metil-2H-1 -benzopirán-2-karbaldehid (43. köztitermék),
3,4,7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[ 1,2-b]pirán-2-karbaldehid (44. köztitermék),
3.4- dihidro-2H-nafto[l ,2-b]pirán-2-karbaldehid (45.
közti termék),
3.4- dihidro-6-(2-propenil-oxi)-2H-l-benzopirán-2-karbaldehid (46. köztitermék),
3.4- dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-karbaldehid (47. köztitermek), és
N-(2-formil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-6-il)-metánszulfonamid (48. köztitermék).
16. példa tömegrész (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 270 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 11 tömegrész l,l’-karbonil-bisz(lH-imidazol)-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd -70 ’C-ra hűtjük és 84 tömegrész 1,5 mól/1 koncentrációjú metil-benzolos bisz(2-metil-propil)-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet -70 ’C-on 20 percen át keverjük, majd 40 tömegrész metanol hozzáadása után vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen szűrve tisztítjuk, eluensként triklór-metánt használunk. A tiszta frakciókat egyesítjük és az eluenst elpárologtatjuk. 9,50 törnegrész (84%) (+)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-kaibaldehidet kapunk (49. köztitermék), [ajD = +94,8’ (c = 1 %, metanol).
tömegrész (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 225 tömegrész tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben 7,2 tömegrész Ι,Γ-karbonil-bisz(lH-imidazol)-t adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd -65 ’C-ra hútjük, és 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 84 tömegrész
1,5 mól/1 koncentrációjú metil-benzolos bisz(2-metil-propil)-alumínium-hidrid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet -65 ’C-on 15 percen át keverjük, majd 16 tömegrész metanol hozzáadása után vízbe öntjük. Az elegyet megsavanyítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen szűréssel tisztítjuk,
-713
HU 202 219 Β az eluálást triklór-metánnal végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtve és bepárolva 6,6 tőmegrész (65%) (-)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonaldehidet (50. köztitermék) kapunk maradékként, [a]D = -97,96* (c= 1%, metanol). 5
17. példa
4,5 tömegrész 50%-os nálrium-hidrid-diszperziót nitrogénatmoszférában háromszor átmosunk petroléter- 10 rel. Ezután hozzáadunk 150 tömegrész dimetil-szulfoxidot. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 18,3 tömegrész trimetil-szulfónium-jodidot,ésaz elegyet további 20 percen át keverjük. Az elegyhez ezután 20 perc alatt több részletben 8,6 tőmegrész (+)-3,4- 15 dihidro-2H--l-benzopirán-2-karbaldehidet adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten 2 órán keresztül továbbfolytatjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékból az 20 izomereket szilikagélen oszlopkromatográfiásan választjuk szét, eluensként mctil-bcnzolt használunk.
Az első frakciót (A- -izomer) összegyűjtve és bepárolva
3,5 tőmegrész (A+)- -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopiránt kapunk (51. köztitermék) bepárlási maradék- 25 ként. A második frakcióból (B-izomer) (B+)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1 -bcnzopiránl kapunk.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az 1. táblázatban ismertetett (V) általános képletű köztitermékeket, továbbá az alább felsorolt köztitermékeket is. 30
1. táblázat: (V) általános képletű köztilermékek
KÖ71Í- termék száma R’ R„ R”, Izomer forma
52. H •H H A’
53. H H H B+
54. H H H Β’
55. H 6-F H A
56. H 6-F H B
57. H 6-CHj H A
58. H 6-CH3 H B
59. H H CH 3 B
60. H H CH 3 A
61. H 6-CH3-CO-NH H A
62. H 6-CH3-CO-NH H B
63. H 7-CH3 H A
64. H 7-CHj H B
65. H 6-CH3OCO H A
66. H 6-CH3-O-CO H B
67. H 6-CN H A
68. H 6-CN H B
69. H 6-CH3O H A
70. H 6-CH3O H B
71. H 6-C6H5-CH2O H B
72. H 6-Br H A
73. H 6-C6H5-CH2O H A
74. H 6-Br H B
75. H 6-CH2 = CH-CH2O H A '
76. H 6-CH2 = CH-CH2O H B
77. ch3 H H A
78. H 6-CH3-SO2-NH H B
79. H 6-CHj-SO2-NH H A
(A) -3,4-dihidro-5,7-dimetil-2-oxiranil-2H-l-bcnzopirán (80. köztitermék), (B) -3,4-dihidro-5,7-dimetil-2-oxiranil-2H-l-benzopirán (81. köztitermék), (A) -3,4,7,8,9,10-hexahidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (82. köztitermék), (B) -3,4,7,8,9,10-hexahidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (83. köztitermék), (A) -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (84.
köztitermék), és (B) -3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-nafto[l,2-b]pirán (85.
köztitermék).
18. példa tömegrész 2,3-dihidro-2-(2-metil-l-propenil)-benzofurán, 29 tömegrész 3-klór-perbcnzocsav és 650 tömegrész diklór-metán elegyét egy hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük és a szűrlctct hidrogén-szulfit-oldaltal egyszer, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és hexán 10 : 90 térfogatarányú elegyévcl végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, eluensként metil-benzolt használunk. Az első frakciót bepárolva 3,4 tömegrész (13,1%) (A)-2,3-dihidro-2-oxiranil-bcnzofuránt kapunk (86. köztitermék) maradékként.
A fentiek szerinti eljárással állítjuk elő az alábbi köztitermékeket is:
(B)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-bcnzopirán (87. köztitermék) cs (A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán (88. köztitermék).
19. példa
2,6 tőmegrész (A)-6-fluor-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 4,3 tömegrész bcnzil-amin, 40 tömegrész vízmentes etanol elegyét keverés közben egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, az olajos maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 2,9 tömegrész (72,5%) (A)-6-fluor-3,4-dihidro-a-{[(fcnil-metil)-amino]-metil} -2H-1 -benzopirán-2-metanolt kapunk (89. köztitermék), olvadáspontja 121,8 °C.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi közti termékeket is:
(B)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-mctil)-amino]-metil]-2H-l-benzopirán-2-mctanol (90. közútermék), olvadáspontja 104,1 ’C, (A)-3,4-dihidro-a- {[(fenil-metil)-amino]-meül} -2H-1 -bcnzopirán-2-mctanol (91. köztitermék), olvadáspontja 100,5 ’C, (A+)-3,4-dihidro-a- {[(fenil-metil)-amino]-metil} -2H-l-benzopirán-2-metanol (92. köztitermék), [a]D = +83,80’ (c = 0,33%, metanol), (A)-3,4-dihidro-a-{í(fenil-metil)-amino]-mctil)-2H-l-benzopirán-2-metanol (93. köztitermék),
Md = -88,09’ (c = 1%, metanol), (A)-3,4-dihidro-6-melil-a- {[(fcnil-mctil)-amino]-me-815
HU 202 219 Β til}-2H-l-benzopiran-2-metanol (94. köztitennék), olvadáspontja 92,1 ’C, (B)-3,4-dihidro-a-metiI-a- {[(fenil-metil)-amino]-meti)-2H-l-benzopirán-2-metanol (95. köztitermék), (A)-3,4-dihidro-7-metil-a- {[(fenil-metil)-amino]-metil)-2H-l-benzopiián-2-metanol (96. köztitermék), (B+)-3,4-dihidro-a- {[(fenil-metil)-amino]-metil) -2H-l-benzopirán-2-metanol (97. köztitermék), (A) -3,4-dihidro-2- {l-hidroxi-2-[(fenil-metil)-amino]-etil} -2H-1 -benzopirán-6-karbonsav-metil-észter (98. köztitermék), olvadáspontja 115 ’C, és (B) -3,4-dihidro-2-{l-hidroxi-2-[(fenil-metiI)-amino]-etil}-2H-l-benzopirán-6-karbonsav (99. köztitermék), olvadáspontja 130 ’C.
20. példa tömegresz (B)-3,4-dihidro-a-([(fenil-metil)-amino]-metil)-2H-l-bcnzopirán-2-mctanol és 160 tömegrész etanol elegyét szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson 0,2 tömegrész 2% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot aectonitri 1 bői kristályosítva 3,1 tömegrész (89,1 %) (B)-a-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-metanolt (100, köztitermék) kapunk, olvadáspontja 135 ’C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi köztiterméket is:
(A)-a-(amino-metil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol (101. köztitermék).
B. Céltermékek előállítása
21. példa
7,7 tömegrész (A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-l-benzopirán, 9,3 tömegrész benzil-amin és 160 tömegrész vízmentes etanol elegyét keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyévcl végezzük. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az eluenst elpárologtatjuk. 1,8 tömegrész (8%) (A,A)-a,a’-{[(fcnil-metil)-imino]-bisz(metilén)} -bisz[3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol]-t kapunk olajos maradék formájában (1. vegyület).
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő az alábbi célvegyületeket is:
(B,B)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén))-bisz-[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] (2. vegyület), (A-A-)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén))-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-melanol] (3. vegyület), (B-B-)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz[3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-mctanolJ (4. vegyület), (Α,Α)-α,α’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz [3,4-dihidro-6-metil-2H-l-benzopirán-2-metanol] (5. vegyület), (Β,Β)-α,α’- {[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)} -bisz [3,4-dihidro-6-metil-2H-l-benzopirán-2-metanol] (6. vegyület), (Β,Β)-α,α’- {[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)) -bisz [3,4-7,8,9,10-hexahidro-2H-nafto[l,2-b]pirán-2-m etanol] (7. vegyület), (Α,Α)-α,α’- ([(fenil-mctil)-imino]-bisz(metilén)} -bisz [2,3-dihidro-2-benzofurán-metanol] (8. vegyület), (Β3Β3)-α,α’ - ([(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)} -bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] (9. vegyület), (B,B)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] (10. vegyület), olvadáspont 195,4 ’C, (A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)}-bisz [3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopiián-2-metanol] (11. vegyület), olvadáspontja 123,5 ’C, és (A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz(metilén)]-bisz [3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopirán-2-mctanol] (12. vegyület).
22. példa
1,4 tömegrész (A)-3,4-dihidro-2-oxiranil-2H-1-benzopirán, 2,2 tömegrész (B)-3,4-dihidro-a-{[(fenil-metil)-atnino]-metil]-2H-l-benzopirán-metanol és 40 tömegrész etanol elegyét 6 órán át keverés közben viszszafolyató hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást triklór-metán cs metanol 95 :5 térfogatarányú elegyével végezzük. Az olajos maradékot 2-propanolban etándisavas sóvá alakítjuk. A sót szűrjük és etanolból kristályosítjuk. Szárítás után 1,4 tömegrész (A,B)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]- bisz(metilén))-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol]-etándisavat (1: 1) kapunk (13. vegyület), olvadáspontja 173,7 ’C.
A fentiek szerint eljárva, ekvivalens mennyiségű megfelelő kiindulási anyagokból áltítjuk elő a 2. táblázatban ismertetett (la) és a 3. táblázatban ismertetett (lb) általános képletű vegyületeket is.
2. táblázat: (la) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R4 R5 R12 R16 Izomer forma
14. H H H H A+B+
15. H H H H A+B
16. H H H H AB*
17. H H H H AB'
18. H H F F AB
19. H H CHj CHj AB
20. CHj CHj H H AB
21. H H F F AA
22. H H H H A+A+
23. H H H H A+A“
24. H H CHj H AB
25. H H CHj H AA
26. H H F H BA
27. CHj H Η H AA
28. H H CHj H BA
29. H H CHjCONH H AB
30. H H CHjCONH H BA
31. H H CHjCONH H AA
-917
HU 202 219 Β
3. táblázat: (Ib) általános képletű vegyületek
Vegyület száma R1 R6 R10 R11 R12 R13 r15 Izomer forma Op. (’C)
32. C6HsCH2 H H CHj H H H AB
33. c6h5ch2 H H CHj H H H AA
34. c6h3ch2 H H CHj H H H BA -
35. c6h3ch2 H H CHj H HC Hj AB -
36. CeHsCHz H H CHj H H CHj BB -
37. C6H3CH2 H H CHj H H CHj AA —
38. c6h3ch2 H H CHj H CHj H AA -
39. c6h5ch2 H H CHj H CHj H AB
40. c6h3ch2 H H CHj H CHj H BB -
41. c6h3ch2 H H CHj H CH, H BA -
42. c6h5ch2 H H H H H H BB+ -
43. c6h5ch2 H -(CH2)4- H H H AA -
44. c6h3ch2 Η -(CH2)4- H H H BA -
45. c6h3ch2 H -(CH2)4- H H H AB -
46. c6h3ch2 H -{CH2)4- H H H BB —
47. c6h3ch2 H H H CHjOCO H H AA —
48. c6h3ch2 H H H CHjOCO H H AB —
49. c6h3ch2 H H H CHjOCO H H BA -
50. c6h3ch2 H H H CHjOCO H H BB -
51. Η H H H NC H H AB 154,0
52. H H H H NC H H AA 160,5
53. Η H H H NC H H BA 135,5
54. H H H H NC H H BB 145,1
55. c6h3ch2 H -CH=CH-CH=CH- H H H AA
56, c6h3ch2 H -CH=CH-CH=CH- H H H AB —
57. c6h3ch2 H -CH=CH-CH=CH- H H H BA
58. c6h3ch2 H -CH=CH-CH=CH- H H H BB
59, c6h5ch2 H H H CHjO H H AA
60. c6h3ch2 H H H CHjO H H AB —
61. c6h3ch2 H H H CHjO H H BA
62. c6h3ch2 H H H CHjO H H BB
63.* Η H H H Br H H AA 196,0
64. c6h3ch2 H H H C6H5CH2O H H AA —
65. H H H H CH2=CHCH2O H H AB 123,8
66. H H H H CH2=CHCH2O H H BA 123,8
67. H H H H CH2=CHCH2O H H AA 128,1
68. c6h3ch2 H H H c6h5ch2o H H AB -
69. c6h3ch2 H H H c6h5ch2o H H BA
70. c6h3ch2 CHj H H H H H AA
71. c6h5ch2 H H H CHjSO2NH H H BA -
72. c6h3ch2 H H H CHjSOíNH H H AA -
73. CsHsCH, CHj H H H H H AB -
*: etándi savas só (1 : 1)
23. példa tömegrész (A*A+)-a,a’-{r(fcnil-mctil)-imino]-bisz-(metilén)}-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-mctanol] és 120 tömegrész metanol elegyét szobahő- 55 mérsékleten, atmoszférikus nyomáson 2 tömegrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük és a szűrlctct bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük. 60 A szerves fázist 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 80 ’C-on vákuumban szárítjuk. 1,2 tömegrész (19%) (A+A+)-a,ra’-[imino-bisz(mctílcn)]-bisz[3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-metanol]-t kapunk (74. vegyület), 65 olvadáspontja 130,8 ’C, [alsg, = +121,50’ (c = 1%, metanol).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is.
(A,A)-a,a’-[imino-bisz(mctilén)]-bisz[2,3-dihidro-2-bcnzofurán-metanol] (136. vegyület), olvadáspontja 154,6 ’C, (A,A)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-(acetoxi-metán)] (137. vegyüld), olvadáspontja 152,9 ’C, (A,A)-a-[{[2-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-2-hidroxi-etil]-amino}-metil]-3,4-dihidro-2-metil-2H-l-bcnzopirán-2-metanol-etándisavas só (1:1) (138. vegyüld), olvadáspontja 178,8 ’C,
-1019
HU 202 219 Β
4. táblázat: (Ic) általános képletű vegyületek
Vegyület R4 száma R5 R12 R'6 Izomer forma Op. (’C) [a]DO (c= 1%, metanol)
75. H H H H BB 156,8
76. H H H H AB 148,1 -
77. H H H H AA 146,1
78. H H H H A’B’ - +12,5761
79.* H H H H A’B* 162,5 -
80. H H H H A’B- 165,0 —
81* H H H H A’B 162,8
82* H H H H AB’ 160,3 -
83.* H H H H AB 163,4 -
84. H H F F AB 140,7 -
85. H H CH, CH3 AB 139,8 —
86. CH3 CH3 H H AB 143,3
87. H H F F AA 139,4 -
88. H H H H A’A 159,0 -4,5963
89. H H ch3 H AB 143,6 —
90. H H ch3 H AA 141,8 -
91. H H F H BA 138,2 —
92* CH3 H H H AA 176,5
93. H H CH3 H BA 146,9 -
94. H H CH3CONH H AB 175,5
95. H H CH3CONH H BA 167,4 -
96. H H CH3CONH H AA 172,1 -
*: clándisavas só (1:1)
5. táblázat: (Id) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Rl° R11 R12 R13 r15 R16 Izomer forma Op. cc)
97. H CH3 H H H H AB 161,1
98. H CH3 H H H H AA 153,7
99. H CH3 H H H H BA 152,7
100. H CH3 H H ch3 H AB 168,3
101. H CH3 H H ch3 H BB 177,3
102. H CH3 H H ch3 H AA 168,3
103. H CH3 H ch3 H H AA 149,9
104. H CH3 H ch3 H H AB 165,8
105. H CH3 H CHj H H BB 158,5
106. H CH3 H ch3 H H BA 166,3
107. Η H H H H H A’A’ 140,7
108. Η H H H H H BB’ 173,0
109. Η H H H H H Β B- 161,5
110. -(CHJ,- H H H H AA 148,7
111. -(CHJ,- H H H H BA 152,7
112.** Η H CH3 H H CH3 AA 229,6
113.** Η H ch3 H H ch3 BB 224,5
114. -(CHJ,- H H -(CHJ,- BB 180,2
115. -(CHJ, H H H H AB 152,5
116. -(CHJ, H H H H BB 121,7
117. Η H CH3O-CO H H H AA 123,9
118. Η H ch3o-co H H H AB 151,4
119. Η H ch3o-co H H H BA 145,2
120. Η H CH3O-CO H H H BB 148,5
121. -CH=CH-CH=CH- H H H H AA 142,9
122. -CH=CH-CH=CH- H H H H AB 145,5
123. -CH=CH-CH=CH- H H H H BA 156,8
-1121
HU 202 219 Β
5. táblázat (folytatás)
Vegyület száma R10 R11 R12 R13 R15 R16 Izomer forma Op. (’C)
124. -CH = CH-CH = CH- H H H H BB 147,8
125. H H CH3O H H H AA 135,5
126. H H CHjO H H H AB 133,2
127. H H CH3O H H H BA 128,2
128. H H CH3O H H H BB 133,9
129. H H H H H H B+B+ 165,5
130.** H H HO H H H A+A* 238,7
131.* H H HO H H H AB 169,0
122 *** H H HO H H H BA 201,8
133. H H HO H H HO AA 145,6
134. H H CHjSOjNH H H H BA 138,6
135. H H CHjSO2NH H H H AA 175,7
*: eténdisavas só (1: 1) **: hidrogén-klorid-só ***: etándisavas só (1 : 1) monohidrát (A,A)-a,a’-[imino-bisz(mctilén)]-bisz[3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-mctanol]-hidrogén- 25 -klorid-monohidrát (139. vegyület), olvadáspontja 134,0 °C, és (A,B)-a-[{[2-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-2-hidroxi-etil]-amino]-metiI]-3,4-dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-metanol-etándisavas só 30 (1:1) monohidrát (140. vegyület), olvadáspontja 166,1 ’C.
24. példa 35
7,9 tömegrész (A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz-(metilén)) -bisz[3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol], 5,8 tömegrész piridin és 157,5 tömegrész metil-benzol elegyéhez keverés közben 5,7 tömegrész acetil-klorid 54 tömegrész melil-benzollal készült olda- 40 tát csepegtetjük. Az elegyet ezután keverés közben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízzel mossuk.
A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen nagynyomású folyadékkromatog- 45 ráfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán és hexán 60 : 40 térfogatarányú elegyével végezzük.
Az első frakciót bepárolva 3,4 tömegrész (36,7%) (A,A)-a,a’-{[(fenil-metil)-imino]-bisz-(meLilcn)}-bisz[3,4-dihid-ro-2H-l-benzopirán-2-metanol]-diacetátot (észter) kapunk (141. vegyület) maradékként.
25. példa tömegrész (A+A+)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]- bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] 16 tömegrész 2-propanollal készült oldatához keverés közben 8 tömegrész hidrogén-bromiddal telített 2-propanolt csepegtetünk. A terméket leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket szűrjük és szárítjuk. 0,8 tömegrész (A3A+)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz [3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-mctanol]-hidrogén-bromi dót kapunk (142. vegyület), olvadáspontja
236,5 ’C, [a]589 = +114,53’ (c = 1%, metanol).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alább/ vegyületet is:
(A*A*)-a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-1 -bcnzopirán-2-metanol]-hidrogén-klorid (143. vegyület), olvadáspontja 219,4 ’C, [a]58, = +125,44’ (c = 1%, metanol).
26. példa
Az (I) általános képletű vegyületek β-adrcncrg-reccptor-blokkoló aktivitását az alábbiakban ismertetett in vitro tcngcrimalac jobb pitvar teszt, és tengerimalac légcső-gyűrű teszt segítségével határozzuk meg.
1. Tengerimalac jobb pitvar teszt (β,)
400 ± 50 g-os tengerimalacokból kipreparáljuk a spontán ütő jobb pitvarokat. Az elülső véna cava-val együtt kimetsszük a pitvar egy háromszögletű csíkját, a sinoatriális csomóval. A vénát üveg izomtartóhoz rögzítjük, és a szemben lévő pitvar-izmot Grass-izometrikus transzduktorhoz kötjük. A pitvart opúmális előterhelés mellett 100 ml Krebs-Henseleit-oldatba helyezzük, amely 2 g/1 glukózt tartalmaz, a hőmérsékletet 37,5 ’C-on tartjuk és 95% oxigénnel és 5% szén-dioxiddal levegőztetjük. Grass FTO3C izometrikus transzduktor segítségével feljegyezzük a szívverést és az összehúzóerőL A kimenő jeleket - melyeket izometrikus transzduktor erősítővel (J.S .1.) erősítettünk fel - kardiotachométeren (J.S.I.) keresztül Honeywcll XYY’ 50 kiírón rögzítjük.
perces stabilizációs periódus után 7 percen át lineárisan növekvő dózisban izoprenalint infundálunk. Ezzel a szívverés dózis-függő fokozódását idézzük elő (a). Az izoprcnalin kimosása után 5 perces stabilizációs 55 periódust tartunk. A fürdőhöz ezután hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 percen át inkubáljuk. A fenti inkubációs periódus alatt meghatározzuk a vizsgált vegyület közvetlen kronotróp és inotróp hatását. Ezután 10 perces infúzió alatt újra felvesszük az izopro60 nalin dózis-hatás görbéjét (b). A szívritmus-fokozódás görbéjének meredekségét mindkét izoprenalin-adagolás esetén grafikusan meghatározzuk, majd kiszámítjuk a b/a arányt. Az inhibitor-hatás kritériumának a 0,70-nél kisebb b/a arányt tekintjük, oldószerrel végzett kísérle65 tek alapján. Az EDM értékeket grafikusan számítjuk ki.
-1223
HU 202 219 Β
2. Tengerimalac légcsö-gytirü teszí (β^
400 ± 50 g-os tengerimalacokból kipreparáljuk a légcsövet. Minden egyes légcsőből négy, közel 8 mm széles gyűrűit lemetszünk. A légcső-darabok porcos részét vízszintesen két fémrúd közé fogjuk, amelyek közül az egyiket üveg szervtartóhoz illesztjük, a másik fémrudat egy Grass izometrikus transzduktorhoz kötjük. A fenti elrendezéssel a légcső simaizom optimálisan, azaz a porcos részek közepén helyezkedik el. A fenti módon előkészített gyűrűket Tyrode-oldattal töltött 100 ml-es szervkamrába helyezzük, és ott 35 ’C-on tartva 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével levegőztetjük. A kísérlet alatt a preparátumot 1,5 g-mal feszítjük. Az észlelt feszültség-változások így a kontrakciót vagy relaxációt fejezik ki. 30 perces stabilizációs periódus után 1 pg/ml dózisban metakolint adunk a fürdőhöz, ezzel kontrakciót idézünk elő, 10 perc alatt. Ezután 4 percen át 0,08 pg/ml izoprcnalint adunk a fürdőhöz, ami a mctakolin jelenlétében relaxációt idéz elő a légcsőből kimetszett gyűrűben. A fenti műveleteket kétszer megismételjük, a vizsgálandó vegyüld hozzáadása előu 33, illetve 19 perccel, majd a vizsgálandó vegyület hozzáadása után 30 perccel. Az inkubációs periódus alatt mérjük a vizsgálandó vegyüld minden közvetlen hatását. A vegyületet akkor tekintjük hatásosnak, ha az agonista által indukált válaszreakciót 50%-kal csökkenti. Az ED» értékeket (megbízhatósági határokkal) probitanalízisscl határozzuk meg.
A vizsgálandó vegyület szívgyógyszerkénti alkalmazhatóságának mértékeként a légcső-gyűrű tesztben (β2) és a jobb pitvar tesztben (β,) kapott ED» értékek arányát tekinthetjük. Az I. táblázatban közöljük a vizsgált (I) általános képletű vegyületekkel kapott eredményeket.
I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása
Vegyület száma ED50 érték (mg/1)
tengerimalac jobbpitvar teszt (βι) tengerim alac légcső teszt (P2) β2/βΐ
75. 0,0013 2,8 2,154
76. 0,00085 2,2 2,614
77. 0,00054 2,2 4,074
79. 0,00019 2,5 13,157
81. 0,00016 0,63 3,938
82. 0,0025 2,5 1,000
83. 0,00046 2,5 5,435
84. 0,00063 10 15,873
85. 0,00023 1,3 5,652
86. 0,0012 5,0 4,166
87. 0,0025 10 4,000
74. 0,00024 3,0 12,500
88. 0,0025 10 -
89. 0,00043 8,9 20,698
90. 0,0004 10 25,000
91. 0,0008 5,0 6,250
92. 0,0004 5,0 12,500
93. 0,00016 2,2 13,750
94. 0,0025 - -
95. 0,00031 0,04 129
folytatás
Vegyület ED50 érték (mg/1) száma -
tengerimalac jobbpitvar teszt(βι) tengerimalac légcső teszt (Pz) P2/P1
96. 0,0013 0,14 108
97. 0,00071 5,0 7,042
98. 0,0025 6,0 2,400
99. 0,00063 10 15,873
103. 0,0025 10 4000
104. 0,0013 2,5 1923
106. 0,0025 2,5 1000
110. 0,0025 - -
113. 0,0025 - -
115. 0,0025 - -
51. 0,0025 0,63 252
63. 0,04 — -
10. 0,04 -
130. 0,00031 0,31 1000
133. 0,00063 - -
138. 0,01 10 1000
135. 0,063 -
140. 0,0025 - -
27. példa
A hatóanyagként találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, szabálytalan szívritmus normalizálására alkalmazható, humánvagy állatgyógyászati célra szisztémásán adagolható gyógyászati készítményeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő, dózisegység formában.
Orális cseppek
Az alábbi összetevőkből 50 liter orálisan adagolható oldat készíthető, 10 mg/ml hatóanyag-koncentrációval.
hatóanyag 500 g
2-hidroxi-propánsav 0,51 nátrium-szacharin 1750 g kakaó-aroma 2,51 tisztítoU víz 2,51 polietilénglikol q.s. 501-rc
A hatóanyagot 60-80 ’C-on a 2-hidrxi-propánsav és 1,51 polietilénglikol elegyében oldjuk. Az oldatot 3040 ’C-ra hűljük, majd hozzáadunk 351 polietilénglikolt, és az elegyet alaposan összekeverjük. Azután hozzáadjuk a nátrium-szacharin 2,5 1 tisztított vízzel készült oldatát, majd még mindig keverés közben hozzáadjuk a kakaó-aromát, és a térfogatot polietilénglikollal 501-re egészítjük ki. A kapott oldatot megfelelő tartókba töltjük.
Injekcióoldat
A következő összetevőkből 201 parenterálisan injektálható oldat készíthető, 2 mg/ml hatóanyag-koncentrációval.
hatóanyag 40 g
2,3-dihidroxi-butándisav 20 g metil-4-hidroxi-benzoát 36 g propil-4-hidroxi-bcnzoát 4 g injekciókcszítósre alkalmas víz 201-re
A mell!- és propil-4-hidroxi-benzoátot kb. 101 injekciókészílésre alkalmas forró vízben oldjuk. Az oldatot
-1325
HU 202 219 Β közel 50 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben hozzáadjuk a 2,3-dihidroxi-butándisavat és ezután a hatóanyagot Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és injekciósoldat készítésre alkalmas vízzel 201-re töltjük fel. Az oldatot szűréssel sterilizáljuk (Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve XVII. 811. oldal), majd steril tartókba töltjük.
Orális oldat
Az alábbi összetevőkből 20 liter, kávéskanalanként 5 mg hatóanyagot tartalmazó orálisan adagolható oldat készíthető (5 mg/5 ml hatóanyag-koncentráció).
hatóanyag 20 g
2.3- dihidroxi-butándisav 10 g nátrium-szacharin 40 g
1.2.3- propántriol 12 1
70%-os szorbitoldat 3 1 metil-4-hidroxi-benzoát 9 g propil-4-hidroxi-benzoát 1 g málna-aroma 2 ml egres-aroma 2 ml tisztított víz q.s. 20 1-re
A metil- és propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forrásban lévő tisztított vízben oldjuk. A fenti oldat 3 1-jcben először a 2,3-dihidroxi-butándisavat, majd a hatóanyagot oldjuk. A kapott oldatot az előbbi oldat maradékával egyesítjük, majd hozzáadjuk az 1,2,3-propántriolt és a szorbitoldatot. A nátrium-szacharint 0,51 vízben oldjuk, és hozzáadjuk a málna- és egres-aiomáL A kapott oldatot az előzőleg elkészített oldattal összeöntjük, vízzel 201-re töltjük és megfelelő edényekbe szétmérjük.
Filmbevonatú tabletta
Az alábbi összetevőkből 10 000 db, tablettánként 10 mg hatóanyagot tartalmazó préselt tabletta készíthető. Tabletta magja:
hatóanyag 100 g
laktóz 570 g
keményítő 200 g
poli(vinil-pirtolidon) (Kollidon K90) 10 g
mikrokristályos cellulóz (Avicel) 100 g
nátrium-dodecil-szulfát 5 g
hidrogénezett növényi olaj (Sterotex) 15 g
Bevonat:
metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 10 g
etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 5 g
1,2,3-propántriol 2,5 ml
polietilénglikol 6000 10 g
tömény festék-szuszpenzió
(Opaspray K-l-2109) 30 ml
poli(vinil-pirrolidon) (Povidon) 5 g
magnézium-oktadekanoát 2,5 g
Tabletta-mag elkészítése:
A hatóanyag, laktóz és keményítő elegyét alaposan összekeverjük, majd a nátrium-dodecil-szulfát és a poli(vinil-pinolidon) 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük. A nedves port szitáljuk, szárítjuk, majd újra szitáljuk. Ezután hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt és a hidrogénezett növényi olajat. Az anyagot alaposan összekeverjük és tablettává préseljük.
Bevonat elkészítése:
A metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készült oldatához hozzáadjuk az etil-cellulóz 150 ml diklór-me14 tannal készült oldatát. Az oldathoz ezután hozzáadunk 75 ml diklór-metánt és az 1,2,3-propántriolt. A polietilénglikolt megömlesztjük és 75 ml diklór-metánban oldjuk. Az utóbbi oldatot az előbbi oldathoz adjuk, majd hozzáadjuk a magnézium-oktadekanoátot, a polivinilpirrolidon)-! és a tömény festék-szuszpenziót, majd az elegyet homogenizáljuk.
A tabletta-magokat ezután a kapott eleggyel bevonókészülékben bevonjuk.
Kúpok
Az alábbi összetevőkből 100 db, kúponként 3 mg hatóanyagot tartalmazó kúp készíthető.
hatóanyag 0,3 g
2,3-dihidroxi-butándisav 3 g polietilénglikol 400 25 ml felületaktív szer (Span) 12 g trigliceridek (Witepsol 555) q.s. 300 g-ra
A hatóanyagot a 2,3-dihidroxi-butándisav plietilénglikol 400-zal készült oldatában oldjuk. A felületaktív szert és a triglicerideket összeöm tesztjük. Az utóbbi elegyet az előbbi oldattal alaposan összekeverjük. A kapott elegyet 37-38 ’C-on kúp-formába öntjük.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 2,2’-imino-bisz(etanol)-származékok - a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport,
    R , R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A1 és A2 jelentése egymástól függetlenül közvetlen kötés vagy mctiléncsoport,
    R10, Rn, R12, R13, R14, R15, R16 és R17 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (2-4 szénatomos)alkenil-metoxi-csoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport vagy 1-4 szénatomos)alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy az R10, R11, R12 és R13, illetve az R14, R15, R16 és R17 közül két vicinális helyzetű csoport 6 szénatomos aromás vagy 6 szénatomos aliciklusos gyűrűt alkothat -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (ΙΙ-a) általános képletű amint - a képletben R1, R2 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott, és D1 jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R13 és
    A1 jelentése a tárgyi körben megadott egy (ΠΙ-a-l) általános képletű oxiránnal - a képletben
    R5 jelentése a tárgyi körben megadott és D2 jelentése (c) általános képletű csoport, ahol R7,
    R’, R14, R15, R16, R17 és A2 jelentése a tárgyi körben megadott N-alkilezünk a reakció szempontjából inért közegben, vagy
    -1427
    HU 202 219 Β (b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, D1 és D2 jelentése azonos és R4 és Rs jelentése azonos, egy (IV) általános képletű amint - a képletben
    R1 jelentése a tárgyi körben megadottegy (III-a-1) általános képletű oxirúnnal - a képletben
    R5 jelntése a tárgyi kőiben megadott és D2 jelentése az (a) eljárásban megadott N-alkilezünk, a reakció szempontjából inért oldószerben, és kívánt esetben (i) az Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R1 helyén benzilcsoportot tartalmazó vegyületet katalitikus hidrogénezéssel reduktívan dcbenzilezünk, a reakció szempontjából inért oldószerben, vagy (ii) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő és R2 és R3 jelentése (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R* jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy (1-4 szénatomos)alkü-karbonil-halogeniddcl 0-acilezünk, a reakció szempontjából inért oldószerben, és/vagy (iii) egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval kezelve gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sóvá alakítunk, vagy (iv) egy savaddíciós só formájában kapott (I) általános képletű vegyületet lúggal kezelve szabad bázissá alakítunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol] és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, valamint sztereokémiái izomerjei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, szívós érrendszeri rendellenességek megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet- a képletben R’, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Rie, R17, A1 és A2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, vagy sztereokémiái izometjét a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a,a’-[imino-bisz(metilén)]-bisz[3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol]-t használunk.
HU844482A 1983-12-05 1984-12-04 Process for producing new 2,2'-bis(ethanol) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU202219B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55808183A 1983-12-05 1983-12-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37418A HUT37418A (en) 1985-12-28
HU202219B true HU202219B (en) 1991-02-28

Family

ID=24228139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844482A HU202219B (en) 1983-12-05 1984-12-04 Process for producing new 2,2'-bis(ethanol) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP0145067B1 (hu)
JP (1) JPS60132977A (hu)
KR (1) KR870000923B1 (hu)
AR (1) AR241414A1 (hu)
AT (1) ATE40361T1 (hu)
AU (1) AU573658B2 (hu)
BG (1) BG43866A3 (hu)
CA (1) CA1337429C (hu)
CS (1) CS250242B2 (hu)
CY (1) CY1609A (hu)
DD (1) DD235453A5 (hu)
DE (1) DE3476388D1 (hu)
DK (2) DK165112C (hu)
DZ (1) DZ712A1 (hu)
ES (1) ES8603870A1 (hu)
FI (1) FI82460C (hu)
GR (1) GR81098B (hu)
HK (1) HK52791A (hu)
HU (1) HU202219B (hu)
IE (1) IE57831B1 (hu)
IL (1) IL73706A (hu)
MA (1) MA20292A1 (hu)
NO (2) NO169839C (hu)
NZ (1) NZ210388A (hu)
PH (1) PH22432A (hu)
PL (1) PL146342B1 (hu)
PT (1) PT79609B (hu)
RO (1) RO91184B (hu)
SG (1) SG47091G (hu)
SU (1) SU1428199A3 (hu)
ZA (1) ZA849445B (hu)
ZW (1) ZW19784A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337432C (en) * 1988-03-23 1995-10-24 Raymond M. Xhonneux Method of lowering the blood pressure
JPH02103116U (hu) * 1989-02-01 1990-08-16
JPH02218675A (ja) * 1989-02-21 1990-08-31 Nippon Kayaku Co Ltd ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸及びその製造法
TW199152B (hu) * 1990-11-01 1993-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
TW355683B (en) * 1994-02-17 1999-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Composition containing micronized nebivolol
DE69524528T2 (de) * 1994-10-14 2002-08-01 Merck Patent Gmbh ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman
WO1999032476A1 (en) * 1997-12-19 1999-07-01 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
UA73965C2 (en) 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
EP1406608B1 (en) 2001-05-02 2009-07-29 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nebivolol and its metabolites, compositions and methods of use
CA2455621C (en) 2001-07-26 2010-11-16 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Use of (r/s)-(-/+) or (s)-(+)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane for the treatment of extrapyramidal movement disorders
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP1741712B1 (en) * 2004-07-30 2011-06-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd amorphous form of nebivolol hydrochloride and its preparation
ATE465157T1 (de) * 2004-08-11 2010-05-15 Hetero Drugs Ltd Neues verfahren zur herstellung von nebivololzwischenprodukten
CN100341866C (zh) * 2004-08-30 2007-10-10 中国科学院理化技术研究所 α，α’－[亚氨基二（亚甲基）]－双－（6－氟－3，4－二氢－2H－1－苯并吡喃－2－甲醇）甲烷磺酸盐的合成方法
EP1848424B1 (en) * 2005-01-31 2017-04-05 Mylan Laboratories, Inc Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol
EP1850842A1 (de) * 2005-02-11 2007-11-07 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer
AT502220A1 (de) * 2005-07-19 2007-02-15 Pharmacon Forschung & Beratung Verfahren zur herstellung von nebivolol
US7560575B2 (en) * 2005-12-28 2009-07-14 Acino Pharma Ag Process for preparation of racemic Nebivolol
EP1803716B1 (en) * 2005-12-28 2012-07-25 Acino Pharma AG A process for preparation of racemic nebivolol
WO2007083318A1 (en) 2006-01-18 2007-07-26 Hetero Drugs Limited Process for isolation of desired isomers of nebivolol intermediates
ITMI20061889A1 (it) * 2006-10-03 2008-04-04 Zambon Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE602007007666D1 (de) 2006-11-27 2010-08-19 Zach System Spa Verfahren zur herstellung von nebivolol
WO2008089549A1 (en) 2007-01-22 2008-07-31 Genpharm Ulc Pharmaceutical compositions comprising nebivolol or a nebivolol analogue
CN101463024B (zh) 2007-12-21 2011-06-08 上海现代制药股份有限公司 一种制备rrrs和sssr型的奈必洛尔中间体混合物的方法
ITMI20080547A1 (it) * 2008-03-31 2009-10-01 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1392067B1 (it) * 2008-10-31 2012-02-09 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
IT1395354B1 (it) * 2009-07-23 2012-09-14 Zach System Spa Processo di preparazione di nebivololo
DE102010005953A1 (de) 2010-01-27 2011-07-28 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Nebivolol
IT1397962B1 (it) 2010-02-11 2013-02-04 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
IT1402974B1 (it) 2010-11-30 2013-09-27 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione del nebivololo.
ITRM20110418A1 (it) 2011-08-02 2013-02-03 Menarini Int Operations Lu Sa Processo per la preparazione di epossidi quali intermedi per la sintesi del nebivololo.
EP2907809B1 (en) 2014-02-14 2018-08-22 Corden Pharma International GmbH Base-free process for the preparation of ketone intermediates usable for manufacture of nebivolol
EP2907810A1 (en) 2014-02-14 2015-08-19 Corden Pharma International GmbH A new method for producing nebivolol hydrochloride of high purity
DE102014107132A1 (de) 2014-05-20 2015-11-26 Corden Pharma International Gmbh Verfahren zur Herstellung von Epoxiden die in der Herstellung von Nebivolol und dessen Derivaten einsetzbar sind
KR20230068441A (ko) 2015-05-19 2023-05-17 저장 아우선 파마슈티칼 씨오., 엘티디. 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
CN105085499B (zh) * 2015-08-07 2018-09-25 上海现代制药海门有限公司 盐酸奈必洛尔中间体混合物的结晶分离方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1054655A (hu) * 1964-01-24
US4313955A (en) * 1980-10-14 1982-02-02 Ciba-Geigy Corporation 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
GB8418472D0 (en) * 1984-07-19 1984-08-22 Beecham Group Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ATE40361T1 (de) 1989-02-15
AU3632684A (en) 1985-06-13
BG43866A3 (en) 1988-08-15
ES538256A0 (es) 1986-01-01
EP0145067A3 (en) 1986-03-26
ZW19784A1 (en) 1986-07-02
CA1337429C (en) 1995-10-24
DK577084D0 (da) 1984-12-04
ES8603870A1 (es) 1986-01-01
SG47091G (en) 1991-07-26
AR241414A1 (es) 1992-07-31
KR850004485A (ko) 1985-07-15
DK11892D0 (da) 1992-01-31
IL73706A0 (en) 1985-03-31
NO844845L (no) 1985-06-06
FI82460B (fi) 1990-11-30
IL73706A (en) 1988-07-31
EP0145067A2 (en) 1985-06-19
RO91184A (ro) 1987-07-30
IE57831B1 (en) 1993-04-21
PT79609B (en) 1986-12-12
JPH0250114B2 (hu) 1990-11-01
DZ712A1 (fr) 2004-09-13
KR870000923B1 (ko) 1987-05-07
FI844777A0 (fi) 1984-12-04
DD235453A5 (de) 1986-05-07
IE843103L (en) 1985-06-05
PL250524A1 (en) 1986-02-25
CS250242B2 (en) 1987-04-16
HUT37418A (en) 1985-12-28
RO91184B (ro) 1987-07-31
NO169839C (no) 1992-08-12
DK577084A (da) 1985-06-06
CY1609A (en) 1992-04-03
PL146342B1 (en) 1989-01-31
MA20292A1 (fr) 1985-07-01
ZA849445B (en) 1986-07-30
NO2004007I2 (no) 2005-05-09
EP0145067B1 (en) 1989-01-25
JPS60132977A (ja) 1985-07-16
SU1428199A3 (ru) 1988-09-30
AU573658B2 (en) 1988-06-16
HK52791A (en) 1991-07-19
PT79609A (en) 1985-01-01
PH22432A (en) 1988-09-12
DK11892A (da) 1992-01-31
GR81098B (en) 1984-12-17
NZ210388A (en) 1987-07-31
DK165112B (da) 1992-10-12
DK165321B (da) 1992-11-09
FI82460C (fi) 1991-03-11
FI844777L (fi) 1985-06-06
NO169839B (no) 1992-05-04
NO2004007I1 (no) 2004-12-20
DK165321C (da) 1993-03-29
DE3476388D1 (en) 1989-03-02
DK165112C (da) 1993-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202219B (en) Process for producing new 2,2'-bis(ethanol) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4654362A (en) Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
JP3819933B2 (ja) 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体
RU2158126C2 (ru) Замещенные арилоксиалкилдиамины, обладающие сосудосуживающим действием
KR970011287B1 (ko) 벤조피란-2-메탄올 유도체를 함유하는 약제학적 조성물
HU226525B1 (en) Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
HU211742A9 (en) /(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines
JPH0324080A (ja) Ｎ‐ヘテロアリール‐プリン‐６‐アミンおよびその製法
CN111039937B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
EP0157623B1 (en) Optically active isomers of benzopyran derivatives useful for treating cardiovascular disease
JP3215850B2 (ja) ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩
HU198052B (en) Process for producing purine derivatives substituted by side chain containing piperazinyl ring and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2002342926B2 (en) Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2H-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives
HU225040B1 (en) Novel xanthine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP4441265B2 (ja) ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法
EP1463722A2 (en) PREPARATION OF CIS-FUSED 3,3a,8,12b-TETRAHYDRO-2-H-DIBENZO[3,4:6,7]CYCLOHEPTA[1,2-b]FURAN DERIVATIVES
US5177207A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
CN108101870B (zh) 一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法
EP0341571A1 (en) Hydrazinocarbonyloxylabdanes, a process for their preparation and their use as medicaments
US4999351A (en) 7-aryl and heteroaryl ethers of desacetylforskolin
RU2135501C1 (ru) Замещенные дигидропиранопиридины, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5041565A (en) Process for preparing hydrazinocarbonyloxylabdanes
JP2023519952A (ja) １，２，４，６－テトラ－ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模方法
JP2942801B2 (ja) ６―エピフマギロールおよびその誘導体