FI82460B

FI82460B - Foerfarande foer framstaellning av nya, -adrenergiskt blockerande 2,2'-iminobisetanolderivat.

Info

Publication number: FI82460B
Application number: FI844777A
Authority: FI
Inventors: Bruyn Marcel Frans Leopold De; Lommen Guy Rosalia Eugene Van; Marc Francis Josephin Schroven
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1984-12-04
Publication date: 1990-11-30
Also published as: ATE40361T1; AU3632684A; BG43866A3; ES538256A0; EP0145067A3; ZW19784A1; CA1337429C; DK577084D0; ES8603870A1; SG47091G; AR241414A1; KR850004485A; DK11892D0; IL73706A0; NO844845L; IL73706A; EP0145067A2; RO91184A; IE57831B1; PT79609B

Description

1 82460

Menetelmä uusien, β-adrenergisesti salpaavien 2,2'-imino-bisetanolijohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, β-adrener-5 gisesti salpaavien 2,2'-iminobisetanolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

n 10 C O I O 7

R r6or2 r1 r3o R' P

10 Ry^°^;CH2-Ä-CH2-?5^/0'Y^Rl5 RX2>Y^AvivR m

Ri3 h K17 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additio-suolojen tai näiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, C^-alkyyli, fenyylimetyyli tai Cj_4-20 alkyylikarbonyyli; R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C^-alkyylikarbonyyli; R4, R5, R6 ja R7 ovat kukin itsenäisesti vety tai C^-alkyyli; 25 A1 ja A2 ovat kumpikin itsenäisesti suora sidos tai -CH2-; ja R10, Rn, R12, R13, R14, R15, R16 ja R17 ovat kukin itsenäisesti vety, halogeeni, Cj^-alkyyli, C1.4-alkyylioksi, C2_6-alkenyylimetoksi, hydroksi, syaani, fenyylimetyyliok-30 si tai ryhmä, jolla on kaava (a) ~(NH )P~X- (0 )q-L (a) jossa p ja q ovat itsenäisesti 0 tai kokonaisluku 1; X on 35 >C=0 tai -S(=0)2-; ja L on Cj.4-alkyyli; tai 2 82460 kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R10, Ru, R12 ja R13 sekä ryhmistä R14, R15, R16 ja R17 voivat muodostaa biva-lenttisen ryhmän, joka on -CH=CH-CH=CH- tai -(CH2)4-; edellyttäen, ettei useampi kuin kaksi ryhmää ryhmistä 5 R10, Ru, R12 ja R13 tai ryhmistä R14, R15, R16 ja R17 ole ryh mä, jolla on kaava (a).

1,5-bis-(1,4-bentsodioksin-2-yyli)-3-atsapentaani- 1,5-dioleja, joiden joukossa on β-adrenergisesti salpaa-via aineita, on selostettu aikakauslehdessä J. Med. Chem. 10 13(2) (1970) 169-176 ja mainittujen 1,5-diolien spesifi siä stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja on selostettu US-patenttijulkaisuissa 4 380 653 ja 4 313 955.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet eroavat mainituista aikaisemmista tämän alan 15 yhdisteistä siinä, että bentsodioksaanirenkaassa oleva happiatomi on korvattu suoralla sidoksella tai mahdollisesti substituoidulla metyleeniosalla ja että niillä on suurentunut β-adrenerginen salpausvaikutus.

Edellä olevissa määrityksissä käytetty termi halo-20 geeni on yleistermi fluorille, kloorille, bromille tai jodille; C^-alkyylin tarkoitetaan käsittävän suoraket-juisia ja haarautuneita tyydytettyjä hiilivetyradikaale-ja, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyliä, etyyliä, 1-metyylietyyliä, 1,1-dimetyylietyyliä, 25 propyyliä, 2-metyylipropyyliä tai butyyliä; ja C2_6-alke- nyylin tarkoitetaan käsittävän alkenyyliradikaaleja, joissa on 2-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi 2-propenyy-lin, 2-butenyylinn, 3-butenyylin ja 2-pentenyylin.

Suositeltavimpia yhdisteitä on a,a'-[iminobis(me-30 tyleeni]bis(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli], sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat tai sen stereokemiallisesti isomeeriset muodot.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden valmistukseen käytettyjen lukuisten lähtöaineiden ja välituot-35 teiden rakenteen esitystapojen yksinkertaistamiseksi ra- il 3 82460 dikaalia, jolla on kaava R10 r11 i r6 .yQQ'

Tl3 10 merkitään jäljempänä symbolilla D1 ja radikaalia, jolla on kaava H7 P14 15 R15 R17 20 merkitään jäljelmpänä symbolilla D2.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan l mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 1) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava II-a

OR2 , I

D1-C-CH2-NH-R1 (Il-a) R4 30 reagensilla, jolla on kaava Ill-a OR3 W-CH2-C-D2 (III-a) 35 R° 4 82460 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa; tai 2) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Il-b OR3 5 D2-C-CH2-NH-R1 (Il-b) R5 reagensilla, jolla on kaava Ill-b 10 OR2

, I

D1-C-CH2-W (Ill-b) R4 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa; tai 15 3) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Il-a OR2 D1-C-CH2-NH-R1 ( n-a) r 20 R4 oksiraanilla, jolla on kaava III-a-1 2 25 H2C-C-D2 (III-a-1) R5 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I), jossa R3 on vety; 30 tai 4) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Il-b OR3 2 1 D2-C-CH?-NH-R1 ( Il-b) I 2 R5 11 35 5 82460 oksiraanilla, jolla on kaava IIl-b-1 H,C -C-D1 (III-b-1) l4 5 R4 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety; ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muute-10 taan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happo-addi-tiosuolan muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai, kääntäen, happo-additiosuola muutetaan vapaan emäksen muotoon alkalin avulla; ja/tai valmistetaan sen stereoke-miallisesti isomeerisiä muotoja, 15 joissa kaavoissa D1 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava

r10 6 R11 I R

20 Ίτ m 25 D2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava 7 r14 30 H-kA^^kR16 R17 ja W tarkoittaa sopivaa, reaktiivista poistuvaa ryhmää kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, esim. metyylisulfonyyli-35 oksia tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksia.

6 82460

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa N-alkyloimalla noudatetaan tällä alalla tunnettuja N-alky-lointimentelmiä.

Kaavojen (Ill-a) ja (Ill-b) mukaisten välituottei-5 den rakenteesta käy selville, että siinä erityisessä tapauksessa, jolloin R3 ja vastaavasti R2 on vety, voidaan mainitut reagenssit etukäteen muuttaa vastaaviksi oksi-raaneiksi, joilla on kaava (III-a-1) ja vastaavasti (III-b-1), tai että mainittuja oksiraaneja käytetään sello laisenaan välituotteina.

Alkylointireaktiot suoritetaan sopivasti inerti-sessä orgaanisessa liuottimessa, joita ovat esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esim. bentseeni, metyylibentsee-ni, dimetyylibentseeni ja niiden tapaiset; alempi alkano-15 li, esim. metanoli, etanoli, 1-butanoli ja niiden tapaiset: ketoni, esim. 2-propanoni, 4-metyyli-2-pentanoni ja niiden tapaiset; ja eetteri, esim. 1,4-dioksaani, 1,1'-oksibisetaani, tetrahydrofuraani ja niiden tapaiset; N,N-dimetyyliformamidi (DMF); N,N-dimetyyliasetamidi (DMA); 20 nitrobentseeni; l-metyyli-2-pyrrolidinoni; ja niiden ta paiset. Sopivan emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbo-naatin tai -vetykarbonaatin, natriumhydridin, tai orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi N,N-dietyylietaaniamii-nin tai N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinin lisäämistä 25 voidaan käyttää reaktion kuluessa vapautuneen hapon sitomiseen. Joissakin tapauksissa on sopivaa lisätä jodidi-suolaa, edullisesti alkalimetallijodidia. Jonkin verran kohotetut lämpötilat voivat parantaa reaktion nopeutta.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa 30 toinen toisikseen noudattaen tällä alalla tunnettuja funktionaalisen ryhmän muuntomenetelmiä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on fenyy-limetyyli, voidaan muuttaa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 on vety noudattaen alalla tunnettuja 35 hydrogenolyysimenetelmiä.

il 7 82460

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja/tai R3 on/ovat vety, voidaan muuttaa vastaaviksi kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 ja/tai R3 on/ovat C1.4-al-kyylikarbonyyli, saattamalla edelliset yhdisteet reagoi-5 maan sopivan karboksyylihapon tai sen sopivan funktionaalisen johdannaisen kanssa.

Kaikissa edellämainituissa ja seuraavissa valmistusmenetelmissä voidaan reaktiotuotteet erottaa reaktio-seoksesta ja, mikäli on tarpeen, puhdistaa edelleen alal-10 la yleisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksisiä ominaisuuksia ja sen vuoksi ne voidaan muuttaa niiden terapeuttisesti aktiivisiksi, ei-myrkyllisiksi happo-addi-tiosuolamuodoiksi käsittelemällä sopivien happojen kans-15 sa, joita ovat esimerkiksi epäorgaaniset hapot, kuten halogeeni vetyhappo, esim. kloorivety, bromivety ja niiden tapaiset; tai orgaaniset hapot, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydroksipropaani-, 2-oksopropaani-, etaanidi-, propaanidi-, butaanidi-, (Z)-20 2-buteenidi-, (E)-2-buteeni-, 2-hydroksibutaanidi-, 2,3- dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi 1,2,3-propaanitrikarbok-syyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfo-ni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, sykloheksaanisulfamidi-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksibentsoehappo 25 ja niiden kaltaiset hapot.

Kääntäen voidaan suolamuoto muuttaa vapaan emäksen muotoon käsittelemällä alkalilla.

Kaavasta (I) päätellen on ilmeistä, että tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä voi olla rakenteessaan 30 useita asymmetrisiä hiiliatomeja. Jokainen näistä kiraa-lisista keskuksista voi olla R- ja S-konfiguraatiossa, jolloin tämä R- ja S-merkintä on niiden ohjeiden mukainen, jotka on selostettu julkaisussa J. Org. Chem. 35 (9) (1970) 2849-2867.

35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden puhtaita stereo- kemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan saada käyttä- 8 82460 mällä alalla tunnettuja menetelmiä. Diastereomeerit voidaan erottaa fysikaalisten erotusmenetelmien avulla, kuten selektiivisen kiteytyksen ja kromatografiän käsittävillä menetelmillä, esim. vastavirtajakamisen avulla, ja 5 enantiomeerit voidaan erottaa toisistaan niiden, optisesti aktiivisten happojen kanssa muodostamien diastereomee-risten suolojen selektiivisen kiteytyksen avulla.

Puhtaita stereokemiallisesti isomeerisiä muotoja voidaan myös johtaa sopivien lähtöaineiden vastaavista 10 puhtaista stereokemiallisesti isomeerisistä muodoista edellyttäen, että reaktio tapahtuu stereospesifisesti.

On selvää, että stereokemiallisesti isomeeriset muodot voidaan edelleen hajottaa niiden optisiksi isomeereiksi, (+) ja (-), käyttämällä tämän alan ammattimiesten 15 tuntemia metodeja. Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot ovat tarkoitetut kuulumaan luonnollisestikin tämän keksinnön puitteisiin.

Monissa yhdisteissä ja lähtöaineissa ei stereoke-miallista konfiguraatiota ole kokeellisesti määritetty.

20 Näissä tapauksissa on tavanomaista tyytyä merkitsemään sitä stereokeamiallisesti isomeeristä muotoa, joka ensiksi erotetaan, kirjaimella "A" ja toista muotoa kirjaimella "B" puuttumatta enempää varsinaiseen stereokemialli-seen konfiguraatioon.

25 Suositeltavimmalle yhdisteelle, a,a'-[iminobis(me- tyleeni]bis(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolil-le], on kokeellisesti määritetty, että "A"-muoto vastaa RS- tai SR-konfiguraatiota kiraalisissa keskuksissa 1 ja 2 tai 3 ja 4, kun taas "B"-muoto vastaa SS- tai RR-konfi-30 guraatiota samoissa kiraalisissa keskuksissa.

OH Hj) CXX uu

II

9 82460

Monet edellä olevissa valmistusmenetelmissä ilmenevät välituotteet ja lähtöaineet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan valmistaa mainittujen yhdisteiden tai niiden kaltaisten yhdisteiden valmistuksessa tällä 5 alalla käytettyjen metodien mukaan. Joukko näitä valmistusmenetelmiä selostetaan jäljempänä yksityiskohtaisemmin.

Kaavojen (Il-a) ja (ΙΙ-b) mukaisia välituotteita voidaan yleisesti valmistaa reagoittamalla kaavan (IV) 10 mukaista amiinia kaavan (Ill-b) vastaavasti (Ill-a) mukaisen reagenssin kanssa noudattaen samaa menetelmää kuin edellä on esitetty kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi .

15 ^H + (Ill-b) N-alkylointireaktio „._N/ ->di-a) H + (Ill-a) N-alkylointireaktio (IV) -><n-b) 20 Monissa erityistapauksissa (IV):n reaktio (III-b):n tai (III-a):n kanssa sekä tällöin muodostuneen (II-a):n tai (II-b):n tämän jälkeen tapahtuvat reaktiot reagenssin (Ill-a) tai (Ill-b) kanssa, jolloin saadaan toivottu kaavan (I) mukainen yhdiste, voidaan suorittaa 25 saman N-alkylointireaktiomenetelmän toteutuksen aikana.

Kuten kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä on esitetty, voidaan myös kaavan (Ill-a) ja (Ill-b) mukaiset välituotteet muuttaa ennakolta vastaaviksi oksiraaneiksi, joilla on kaavat (III-a-1) ja 30 (III-b-1), tai mainittuja oksiraaneja voidaan käyttää sellaisenaan välituotteina.

Kaavojen (Ill-a) ja (Ill-b) mukaisia välituotteita voidaan valmistaa oksiraanien valmistukseen tällä alalla tunnettuja menetelmiä noudattaen, esim. epoksidoimalla 35 vastaava aikeeni tai reagoittamalla sopivaa aldehydiä sopivan reagenssin, kuten trimetyylisulfoksoniumhalogenidin tai trimetyylisulfoniumhalogenidin kanssa.

10 82460

Kaavojen (IIl-a-1) ja (IIl-b-1) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happo-additiosuoloilla ja 5 stereokemiallisesti isomeerisillä muodoilla on voimakas β-adrenergisen reseptorin salpausvaikutus ja sellaisenaan niitä voidaan käyttää sydämen verisuonijärjestelmän sairauksien hoitoon ja ehkäisyyn.

Niiden hyödyllisen β-adrenergisen reseptorin sal-10 pausvaikutuksen ja erityisemmin, katsoen niiden selektiiviseen B^adrenergisen reseptorin salpausvaikutukseen yhdistyneenä niiden verisuonia laajentaviin ominaisuuksiin, jotka aiheuttavat hyödyllistä antihypertensiivistä aktiviteettia, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden farma-15 seuttisesti hyväksyttävät happo-additiosuolat ja stereokemiallisesti isomeeriset muodot ovat käyttökelpoisia aineita sydämen verisuonijärjestelmän sairauksien hoidossa ja ehkäisyssä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödyllisiä β-20 adrenergisen reseptorin salpausvaikutuksia valaistaan in vitro marsun sydämen oikeata eteistä ja marsun henkitorven rengasta koskevissa kokeissa, joita selostetaan seu-raavassa: 1. Marsun sydämen oikea eteinen -koe (β,) 25 Spontaanisesti sykkivät sydämen oikeat eteiset leikattiin irti marsuista (400 ± 50 g). Kolmikulmainen kaistale eteistä mukaanluettuna tahdistinsolmuke leikattiin irti yhdessä etumaisen onttolaskimon kanssa. Laskimo kiinnitettiin lasiseen lihaksenpitimeen ja vastakkainen 30 eteisen lihas kiinnitettiin Grass'in isometriseen trans-duktoriin. Eteiset riippuivat optimaalisesti esikuormitettuna 100 ml:ssa Krebs-Henseleit'in liuosta, joka sisälsi glukoosia 2 g/litra, 37,5°C:ssa ja jota ilmastettiin kaasuseoksella, joka sisälsi 95 % 02 ja 5 % C02. Sy-35 dämen sykintänopeus ja supistusvoima rekisteröitiin Grass FT03C-merkkisellä isometrisellä transduktorilla. Ulostu- il 11 82460 losignaalit vahvistettuna isometrisellä transduktorivah-vistimella (J.S.I.) kardiotakometrin (J.S.I.) välityksellä merkittiin muistiin Honeywell XYY'-tulostimella. 45 minuutin pituisen stabilisointivaiheen jälkeen infusoi-5 tiin isoprenaliinia suoraviivaisesti suurennettuina annoksina 7 minuutin ajan. Tämä aiheutti annoksen suuruuden kanssa suhteellisen suurenemisen sydämen sykinnän nopeudessa (a). Isoprenaliinin poispesun jälkeen seurasi 15 minuuttia kestävä stabilisointivaihe. Lääkettä lisättiin 10 sen jälkeen kylpynesteeseen 30 minuutin vaikutusajaksi.

Tämän inkubointivaiheen aikana määritettiin lääkkeen mahdollisesti aiheuttamat kronotrooppiset ja inotrooppiset vaikutukset. Tämän jälkeen piirrettiin isoprenaliinia in-fusoimalla 10 minuutin aikana toinen annoksen suuruuden 15 ja sen aiheuttaman reaktion perusteella saatu käyrä (b).

Sykinnän nopeuden kasvun kaltevuus arvioitiin graafisesti isoprenaliinin lisäyksen jokaiselle jaksolle ja suhde b/a laskettiin. Liuotinkokeiden perusteella katsottiin suhde, joka on pienempi kuin 0,70, ehkäisyvaikutuksen kriteerik-20 si. ED50-arvot arvioitiin graafisesti.

Taulukossa I on esitetty tässä kokeessa saatuja koetuloksien, jotka on saatu vertailemalla kaavan I mukaista yhdistettä 88 US-patenttijulkaisusta 4 313 955 tunnettuun vertailuyhdisteeseen, ts. 1-(2,3-dihydro-l,4-25 bentsodioksin-2S-yyli)-5-(2,3-dihydro-l,4-bentsodioksin- 2R-yyli)-3-atsapentaani-lR,5S-dioliin. Saaduista tuloksista voidaan todeta, että tässä kokeessa vertailuyhdiste on tehoton annoksella 2,5 pg/l, joka on yhdisteen 88 ED50-annos.

i2 82460

Taulukko 1

OH OH

a O 1 ' /Uw^S.

"V-CH—CH2—NH-CH2-CH-[ ]| ^ 10 Koeyhdiste A1 A2 Stereokemi- sp.

allinen muoto ED50(mg/l) vertailu- yhdiste O 0 meso 137,4 >0,0025 15 yhdiste 88 CH2 CH2 A*A‘(meso) 159,0 0,0025 2. Marsun henkitorven rengas (β7)

Henkitorvi leikattiin irti marsuista (400 ± 50 g). 20 Jokaisesta henkitorvesta leikattiin irti 4 rengasta, noin 8 mm leveydeltään. Henkitorven renkaan rustoiset osat kiinnitettiin vaakasuorasti kahden metallitangon väliin, joista toinen oli kiinnitetty lasiseen elimenpiti-meen ja toinen oli kiinnitetty Grass’in isometriseen 25 transduktoriin. Tällaista menetelmää käyttäen henkitorven pehmeä lihas riippuu edullisimmin, s.o. rustoisten osien keskivälillä. Preparoidut renkaat ripustettiin 100 ml:n vetoiseen elinkoteloon, joka oli täytetty Tyrode'n liuoksella, joka pidettiin 35°C:ssa ja ilmastettiin kaasuseok-30 sella, joka sisälsi 95 % 02 ja 5 % C02. Preparaatti pidettiin 1,5 g:11a jännitettynä koko kokeen ajan. Rekisteröidyt jännitteen muutokset ovat tällöin ilmauksena kutistumisesta tai höltymisestä. 30 minuuttia kestäneen stabilisointivaiheen jälkeen aiheutettiin kutistuminen 35 lisäämällä metakoliinia (1 pg/ml) kylpyyn 10 minuutin ajaksi. Isoprenaliinin lisäys (0,08 pg/ml) 4 minuutin

II

i3 82460 ajaksi metakoliinin läsnäollessa aiheutti henkitorven renkaan höltymisen. Tämä menettelytapa toistettiin kahdesti ennen lääkkeen lisäämistä (t-33'; t-19') ja kerran 30 minuuttia lääkkeen lisäämisen jälkeen. Inkuboinnin ai-5 kana mitattiin lääkkeen kaikki välittömät vaikutukset. Agonistin aiheuttaman reaktion 50 %:tista ehkäisyä käytettiin tehokkuuden kriteerinä ja ED50-arvot (turvalli-suusrajoineen) määritettiin probiittianalyysin avulla.

ED50-arvojen suhde, jotka on saatu vastaavasti 10 henkitorven rengaskokeessa (62) ja oikean eteisen kokeessa (öj), voidaan katsoa koestetun lääkkeen kardioselek-tiivisyyden indeksiksi. Tyypillisiä tuloksia, jotka on saatu edellä mainituissa kokeissa useilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, on esitetty taulukossa II.

15 14 82460

Taulukko II

5 Uvnsf-pgn ED50-aivo(mg/l) SDc-Q-arvo frng/'l) ^ marsun sydämen, marsun henkitor- β-,/2.

10 · eteiskokeen mu/^ian yjkokeen mukaan ^ 1 _i£u_iEh_ 75 0,0013 2r8 2,154 76 0 ,00085 2,2 2,614 77 0 ,00054 2,2 4,074 10 79 0 , 00019 2,5 13,157 81 0 , 00016 0,63 3,938 82 0,0025 >2,5 >1,000 83 0,00046 >2,5 >5,435 84 0,00063 >10 >15,873 15 85 0,00023 1,3 5,652 86 0,0012 5,0 4,166 87 0.0025 >10 >4,000 74 0,00024 3^0 12,500 88 0,0025 £l0 20 89 0,00043 8,9 20,698 90 0,0004 ^10 >,25,000 91 0,0008 5,0 6,250 92 0,0004 5,0 12,500 93 0,00016 2,2 13,750 25 94 £0,0025 95 0,00031 0,04 129 96 0,0013 0,14 108 97 0,00071 5,0 7,042 98 0,0025 6,0 2,400 30 99 0,00063 £10 £15,873 ____________________—________________________ _ _ __ _ _ _______ _ __ _____ 15 82460

Yhdisteen EDsQ-arvo mg/1 ED5Q-arvo mg/1 no _ marsun sydämen marsun henkitor- 'eteiskokeeii mu- vikokeen mukaan ®2^°1 kaan {μ .

5-- 103 0,0025 >10 >4000 104 0,0013 >2,5 >1923 106 0,0025 >2,5 >1000 110 0,0025 10 113 0,0025 115 0,0025 51 0,0025 >0,63 >252 63 <0,04 10 0,04 15 130 0,00031 0,31 1000 133 . 0,00063 138 0,01 >10 >1000 135 0,063 140 ^ 0,0025 20 - ie 82460

Ottaen huomioon kaavan (I) mukaisten yhdisteiden hyödylliset ominaisuudet sydämen verisuonijärjestelmässä aiheutuneiden sairauksien hoidossa ja ehkäisyssä ne voidaan formuloida erilaisiin farmaseuttisiin muotoihin 5 lääkkeen antamista silmälläpitäen. Tällaisten farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sekoitetaan tehokas määrä kyseistä yhdistettä tai yhdisteitä, emäksen tai happo-additiosuolan muodossa aktiiviseksi ainekseksi perinpohjin farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen 10 kanssa, joka kantaja-aine voi olla hyvin monissa eri muodoissa riippuen lääkkeen antamiseen toivotusta valmisteen muodosta, jolloin mainittu määrä on se määrä, mikä tehokkaasti normalisoi epäsäännölliset sydämen sykintärytmit. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat toivottavia yksik-15 köannostusmuodossa, joka soveltuu edullisesti lääkkeen antamiseen oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisen injektion avulla. Esimerkiksi oraalisessa annostusmuodos-sa olevien koostumusten valmistuksessa voidaan käyttää jotain tavallista farmaseuttista väliainetta.

20 Aktiivisen aineksen määrä annostusyksikköä kohti on noin 0,25 mg - noin 1000 mg, edullisesti noin 0,5 -noin 500 mg.

Seuraavat esimerkit ovat tarkoitetut valaisemaan esillä olevaa keksintöä. Esimerkit 1-20 kuvaavat väli-25 tuotteiden valmistusta ja esimerkit 21-25 lopputuotteiden valmistusta. Ellei toisin ole mainittu ovat kaikki niissä esitetyt osat painoon perustuvia.

A. Välituotteiden valmistus

Esimerkki 1 30 Hämmennettyyn seokseen, jossa oli 80 osaa 6-bromi- 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa ja 225 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain 400 osaa bo-raanin kanssa yhdistyneen tiobismetaanin 0,2N tetrahydro-furaaniliuosta. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatket-35 tiin 4 tuntia lämpötilassa. 80 osaa metanolia lisättiin 11 i7 82460 tipottain ja hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia palau-tustislauslämpötilassa. Liuotin tislattiin pois puoleen tilavuuteensa. Jäljellä oleva liuotin haihdutettiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 63 osaa (86 %) 6-bromi-3,4-5 dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia; k.p. 150°C (39,9 Pa) (välituote 1).

Seosta, joka sisälsi 297 osaa 6-bromi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia ja 108 osaa kupari(1)syanidia 450 osassa N,N-dimetyyliformamidia, hämmennettiin ja kuumen-10 nettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin liuokseen, joka sisälsi 600 osaa rautakloridia 180 osassa kloorivetyhappoa ja 1000 osaa vettä. Seosta hämmennettiin 20 minuuttia 60°C:ssa. Vesifaasi uutettiin metyy-libentseenillä. Uutos suodatettiin Hyflo'n läpi. Suodos pes-15 tiin peräkkäisesti 10 %:sella kloorivetyhapolla, vedellä, 10 %:sella natriumhydroksidilla ja jälleen vedellä, suodatettiin uudelleen, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 112 osaa (49,3 %) 3,4-dihydro-2-(hydroksimetyyli)-2H-l-bentsopyraani-6-karbonitriiliä; s.p. 85°C (välituote 2).

20 Seosta, joka sisälsi 40 osaa 3,4-dihydro-2-(hydrok simetyyli) -2H-l-bentsopyraani-6-karbonitriiliä 200 osassa 20 %:tista natriumhydroksidiliuosta, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen yön yli. Reaktioseos kaadettiin veteen ja tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla.

25 Vesifaasi erotettiin ja suodatettiin. Suodos hapotettiin, jonka jälkeen tuote saostui ja tällöin saatiin 40 osaa (90 %) 3,4-dihydro-2-(hydroksimetyyli)-2H-l-bentsopyraani-6-karbok-syylihappoa; s.p. 150°C (välituote 3).

Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 40 osaa 3,4-30 dihydro-2-(hydroksimetyyli)-2H-l-bentsopyraani-6-karboksyyli- happoa 400 osassa metanolia, lisättiin muutamia tippoja rikkihappoa. Hämmentämistä jatkettiin yön yli palautustislaus lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin 1,1'-oksibisetaaniin. Seos pestiin 10 %:sella natriumhydrok-35 sidiliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haih dutettiin, jolloin jäljelle jäi 24 osaa (53,9 %) metyyli- is 82460 3,4-dihydro-2-(hydroksimetyyli)-2H-l-bentsopyraani-6-karbok-sylaattia (välituote 4).

Esimerkki 2

Seos, joka sisälsi 63,4 osaa 6-fluori-4-okso-4H-l-5 bentsopyraani-2-karboksyylihappoa ja 400 osaa etikkahappoa, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 3 osaa 10 % :ista palladium-hiilellä-katalysaat-toria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutet-10 tiin. Jäännöstä hämmennettiin petrolieetterissä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä noin 70°C:ssa, jolloin saatiin 49 osaa (83,3 %) 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa (välituote 5).

2 tunnin ajan kuplitettiin kaasumaista kloorivetyä 15 palautustislauslämpötilassa hämmennettyn seoksen läpi, joka sisälsi 50 osaa 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa ja 1200 osaa etanolia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos haihdutettiin. Jäännös otettiin seokseen, joka sisälsi 1,1'-oksibisetaania ja natriumhydroksidiliuosta. Or-20 gaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 58,8 osaa (100 %) etyyli-6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-kar-boksylaattia (välituote 6).

Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 50 osaa etyyli-25 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia ja 540 osaa bentseeniä, lisättiin tipottain palautustislauslämpötilassa ja typpiatmosfäärin alaisena tunnin kuluessa seos, joka sisälsi 89 osaa natrium-dihydro-bis(2-metoksietoksi)alu-minaatin liuosta metyylibentseenissä (3,4M) ja 135 osaa bent-30 seeniä. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu, jatkettiin hämmentämistä 2,5 tuntia palautusjäähdyttäjää käyttäen. Sen jälkeen kun reaktioseos oli jäähdytetty 15°C:seen, hajotettiin se lisäämällä tipottain 25 osaa etanolia ja 10 osaa vettä. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Väkevää kloorivetyhappoa 35 ja 350 osaa 1,1'-oksibisetaania lisättiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haih- tl 19 82460 dutettiin. öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafian avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina trikloo-rimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 34 osaa (85 %) 5 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia (väli tuote 7) .

Esimerkki 3 Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 11,1 osaa 3,4-di-hydro-6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa ja 63 10 osaa tetrahydrofuraania, lisättiin tipottain 30 minuutin kuluessa 23,6 osaa boraanidimetyylisulfidikompleksin 2-molaa-rista tetrahydrofuraaniliuosta (lievästi eksoterminen reaktio: lämpötila kohosi 27°C:seen). Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu, kuumennettiin seos palautustislauslämpötilaan 15 ja kuumentamista jatkettiin 2 tuntia palautustislauslämpöti- lassa. Reaktioseos hajotettiin lisäämällä tipottain 8 osaa metanolia palautustislauslämpötilassa. Sen jälkeen kun seosta oli hämmennetty ja tislattu palautusjäähdyttäjää käyttäen 10 minuuttia, erotettiin liuottimet tislaamalla ja jäännös otet-20 tiin veteen. Liuosta käsiteltiin väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiinteä jäännös suspendoitiin lämpimään 2,21-oksibispropaaniin. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,0 osaa 25 (70 %) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia; s.p. 96,5°C (välituote 8).

Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 38 osaa 3,4-dihyd-ro-6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia, 30 osaa 3,4-dihyd-ro-2H-pyraania ja 750 osaa tirkloorimetaania, lisättiin 3 30 tippaa 2-propanolia, joka oli kyllästetty kloorivedyllä (lievästi eksoterminen reaktio). Seosta hämmennettiin 3 tuntia vesikylvyssä huoneen lämpötilassa. Seos pestiin kylmällä 10 %:sella natriumhydroksiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäi-35 nen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyt tämällä piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaania. Puh- 20 82460 taat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, öljymäinen jäännös jähmetettiin petrolieetterissä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 34 osaa (64 %) 3,4-dihydro-6-nitro-2-/7'( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli) oksij7metyyli/-5 2H-l-bentsopyraania; s.p. 66,4°C (välituote 9).

Seosta, joka sisälsi 34 osaa 3,4-dihydro-6-nitro-2-/if(tet-rahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7metyyli/-2H-l-bentsopyraania, yhden osan tiofeenin 4 %: ista metanoliliuosta ja 200 osaa me-tanolia, hydrattiin normaalipaineessa huoneen lämpötilassa 10 käyttäen 2 osaa 10 %: ista palladium-hiilellä-katalysaattoria.

Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 31 osaa (100 %) 3,4-dihydro-2-ff( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi/metyyli/-2H-1-bentsopy-15 raani-6-amiinia (välituote 10).

Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 5,3 osaa 3,4-dihyd-ro-2- ff( tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi/metyyli7-2H-l-bentso-pyraani-6-amiinia ja 50 osaa pyridiiniä, lisättiin tipottain 2,25 osaa etikkahappoanhydridiä alle l0°C:n lämpötilassa. Sen '· 20 jälkeen kun lisäys oli suoritettu, jatkettiin hämmentämistä 10 minuuttia jääkylvyssä. Seosta hämmennettiin 3 tuntia huo-neen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännökseen lisättiin vettä. Tuote uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 25 haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä jäännöksenä 5 osaa (82 %) N-/3,4-dihydro-2-/7’(tetrahydro-2H-pyran-2-yyli)oksi7me-tyyiiJ- 2H-l-bentsopyraani-6-yyli/-asetamidia (välituote 11).

Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 27 osaa N-/3,4-dihydro-2-£"[( tetrahydro-2H-py raani-2-yyli) ok si/me tyyli/- 2H-1-30 bentsopyraani-6-yyli7-asetamidia 240 osassa metanolia, lisättiin 100 osaa 10 %: ista kloorivetyhapon vesiliuosta. Seosta hämmennettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktio-seosta haihdutettiin siihen asti kunnes viimeisetkin metano-litähteet oli saatu poistetuksi. Jäähdytyksen jälkeen tuo- 35 te erotettiin suodattamalla vesifaasista, pestiin vedellä ja kiteytettiin asetonitriilistä. Tuote erotettiin suodattamalla 21 82460 ja kuivattiin, jolloin saatiin 14,4 osaa (74 %) N-/3,4-dihyd-ro-2-(hydroksimetyyli)-2H-l-bentsopyraani-6-yyli7asetamidia; s.p. 156,5°C (välituote 12).

Esimerkki 4 5 Seosta, joka sisälsi 61 osaa 6-metoksi-4-okso-4H-l- bentsopyraani-2-karboksyylihappoa ja 500 osaa etikkahappoa, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen 5 osaa 10 %:tista palladium-hiilellä-katalysaattoria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin kata-10 lysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä hämmennettiin petrolieetterissä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä noin 65°C:ssa, jolloin saatiin 49,1 osaa (84,2 %) 3,4-dihydro-6-metoksi-2H-l-bentsopyraani-2-kar-boksyylihappoa; s.p. 140°C (välituote 13).

15 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraavia yh disteitä : 3.4- dihydro-7-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo (välituote 14); ja 3.4- dihydro-5,7-dimetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-·.. 20 happo (välituote 15).

Esimerkki 5 Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 109 osaa 3,4-di-hydro-5,7-dimetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 135 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 20 minuutin kulues-25 sa 292 osaa tiobismetaanin kanssa yhdistyneen boraanin 2M tet- rahydrofuraaniliuosta (tapahtui vaahtoamista). Seosta hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia. Seos hajotettiin lisäämällä 24 osaa metanolia. Sen jälkeen kun seosta oli kuumennettu palautustislauslämpötilassa 30 samalla hämmentäen 10 minuuttia, tislattiin liuotin pois.

Jäännökseen lisättiin vettä. Lisättiin väkevää kloorivetyhap-poa ja tuote uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäisenä .· 35 jäännöksenä 97,5 osaa (96 %) 3,4-dihydro-5,7-dimetyyli-2H-l- bentsopyraani-2-metanolia (välituote 16).

22 82460

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 3.4- dihydro-7-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli (välituo- 5 te 17) ; ja 3.4- dihydro-6-metoksi-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli (välituote 18) .

Esimerkki 6

Seosta, joka sisälsi 12 osaa 4-okso-4H-nafto/I,2-b/py-10 raani-2-karboksyylihappoa ja 100 osaa 2-metoksietanolia, hydrat- tiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttäen mukana 2 osaa 10 %:tista palladium-hiilellä-katalysaattoria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 15 7 osaa (61,4 %) 3,4-dihydro-2H-nafto/l,2-b7pyraani-2-karboksyy- lihappoa (välituote 19).

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraava yhdiste: 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto/1,2-b7pyraani-2-karboksyylihap-po (välituote 20).

20 Esimerkki 7

Seosta, joka sisälsi 60 osaa 3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa, 800 osaa etanolia ja 5,52 osaa väkevää rikkihappoa, hämmennettiin 3 tuntia palautustislaus-lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Lisättiin vettä ja tuo-25 te uutettiin trikloorimetaanilla. Uutos pestiin vedellä, kui vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluent-tinä trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös 30 jähmetettiin petrolieetterissä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin jäännöksenä jäi jäljelle 48 osaa (70 %) etyyli-3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaat-tia (välituote 21).

23 82460

Esimerkki 8 30 osaa 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happoa lisättiin hitaasti 30 minuutin kuluessa 79 osaan 60 %: ista typpihapon liuosta samalla jäähdyttäen jääkylvyssä.

5 Seosta hämmennettiin 10 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reak- tioseos kaadettiin jääveteen. Tuote uutettiin trikloorimetaa-nilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihap-pogeeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta 10 (tilavuussuhde 90:10). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolin ja veden seoksesta (tilavuussuhde 80:10), jolloin saatiin 17 osaa (45 %) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa; s.p. 180°C (välituote 22).

15 Seosta, joka sisälsi 60 osaa 3,4-dihydro-6-nitro-2H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa, 480 osaa etanolia ja 5,52 osaa väkevää rikkihappoa, hämmennettiin 2 tuntia palau-tustislauslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista (aktivoitu hiili). Tuote 20 erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 65 osaa (95 %) etyyli-3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia; s.p. 80,8°C (välituote 23).

Seosta, joka sisälsi 59,8 osaa etyyli-3,4-dihydro- 6-nitro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia, 3 osaa 1 %:tista 25 tiofeenin metanoliliuosta ja 480 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa käyttämällä mukana 5 osaa 10 %: ista palladium-hiilellä-katalysaattoria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jol-30 loin jäännökseksi saatiin 48 osaa (90 %) etyyli-6-amino-3,4- dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia (välituote 24).

Hämmennettyyn ja jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, joka sisälsi 40 osaa etyyli-6-amino-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksylaattia, 86 osaa pyridiiniä ja 234 osaa metyy-35 libentseeniä, lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 20,6 osaa 24 82460 metaanisulfonyylikloridia 135 osassa metyylibentseeniä. Sen jälkeen kun lisäys oli suoritettu, jatkettiin hämmentämistä yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin dikloori-5 metaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina ammoniakilla kyllästettyä tri-kloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös ki-10 teytettiin seoksesta, jossa oli 210 osaa 2,2'-oksibispropaania ja 12 osaa asetonitriiliä, jolloin saatiin 10,2 osaa (18,9 %) etyyli-3, 4-dihydro-6-/"(metyylisulfonyyli)aminq7~2H-l-bentso-pyraani-2-karboksylaattia; s.p. 111,1°C (välituote 25).

Esimerkki 9 15 Seosta, joka sisälsi 152 osaa 3,4-dihydro-2-metyyli-4- okso-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa, 18,4 osaa väkevää rikkihappoa ja 2720 osaa etanolia, hämmennettiin yön yli palau-tustislauslämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin ja jäännös otettiin 1,1'-oksibisetaanin ja natriumhydroksidiliuoksen seok-20 seen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännökseksi saatiin 126 osaa 25 (72,7 %) etyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-4-okso-2H-l-bentsopyraa- ni-2-karboksylaattia (välituote 26).

Seosta, joka sisälsi 126 osaa etyyli-3,4-dihydro-2-me-tyyli-4-okso-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia ja 560 osaa etanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpöti-30 lassa 5 osan kanssa 10 %: ista palladium-hiilellä-katalysaat-toria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 95,5 osaa (80,3 %) etyyli-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksy-35 laattia; k.p. 71-73°C 0,5 mm:n paineessa (välituote 27).

25 82460

Esimerkki 10 Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 40 osaa etyyli- 3.4- dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia ja 360 osaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 5 8,6 osaa 50 %: ista natriumhydridin dispersiota (tapahtui vaahtoamista). 30 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen lisättiin seokseen tipottain liuos, joka sisälsi 21,7 osaa 3-bromi-l-propeenia 18 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Lisäyksen jälkeen seos kuumennettiin noin 70°C:seen ja hämmentä-10 mistä jatkettiin 22 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutet tiin ja jäännös otettiin veteen. Tuote uutettiin l,l'-oksi-bisetaanilla. Uutos pestiin 10 %:sella natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäi-nen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyt-15 täen piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 33,6 osaa (70,2 %) etyyli-3,4-dihydro-6-(2-propenyylioksi)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia (välituote 28) .

20 Esimerkki 11 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 5,6 osaa etyyli- 3.4- dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia 90 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin annoksittain 1,2 osaa natriumhydridin 50 %: ista dispersiota. Lisäyksen 25 jälkeen hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 3,1 osaa (kloorimetyyli)bentseeniä 18 osassa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin tipottain. Lisäyksen päätyttyä seosta hämmennettiin 22 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin. Lisättiin vettä. Tuote uutettiin l,l'-oksi-30 bisetaanilla. Uutos pestiin 10 %:sella natriumkloridiliuok- sella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihap-pogeoliä ja eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännökseksi 35 saatiin 6 osaa (76,9 %) etyyli-3,4-dihydro-6-(fenyylimetok- si)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksylaattia (välituote 29).

26 82460

Esimerkki 12

Seosta, joka sisälsi 20 osaa 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-naf to^l, 2-bJ7pyraani-2-karboksyylihappoa , 200 osaa etanolia ja 4,6 osaa rikkihappoa, hämmennettiin ja kuumennettiin palau-5 tusjäähdyttäjää käyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin.

Jäännökseen lisättiin vettä ja natriumhydroksidiliuosta. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännökseksi saatiin 21 osaa (100 %) etyyli-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-10 nafto/1,2-b7pyraani-2-karboksylaattia (välituote 30).

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: etyyli-3,4-dihydro-2H-nafto/l,2-b7pyraani-2-karboksy-laattia (välituote 31).

Esimerkki 13

Ib 65 osaa (_+) - 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyy- lihappoa otettiin 44 osaan ( + )-^-metyylibentseenimetaaniamii-nia etanolissa. Saostunut tuote pantiin sivuun ja suodos haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin 10 %:sella kloorivetyhapon liuoksella ja uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uutos kuivat-20 tiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 120 osaan etanolia ja tätä liuosta käsiteltiin liuoksen kanssa, joka sisälsi 27,6 osaa (-)-<^-metyylibentseenimetaaniamiinia 80 osassa etanolia. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin kolmesti etanolista. Tuote erotettiin suodat-.25 tamalla, otettiin veteen, käsiteltiin 10 %:sella kloorivetyhapon liuoksella ja uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,2 osaa (6 %) ( +)-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-2-karbok- syylihappoa; s.p. 82,8°C (välituote 32).

30 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 65 osaa (jf)-3,4- dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 160 osassa etanolia, lisättiin liuos, joka sisälsi 44 osaa (+ ) -o£-metyyli-bentseenimetaaniamiinia 80 osassa etanolia. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla (suodos pantiin sivuun) ja kiteytet-35 tiin neljästi etanolista. Tuote erotettiin suodattamalla, liuotettiin veteen, käsiteltiin 10 %:sella kloorivetyhapon

II

27 82460 liuoksella ja uutettiin 1,11-oksibisetaanilla. Uutos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 8,6 osaa (13 %) (-)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa; s.p. 82,5°C (välituote 33).

5 Esimerkki 14 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 72 osaa etaani-dioyylidikloridia 650 osassa dikloorimetaania, lisättiin 10 minuutin kuluessa 83,5 osaa dimetyylisulfoksidia -60°C:ssa ja typpiatmosfäärin alaisena. 10 minuutin hämmentämisen jäl-10 keen lisättiin 5 minuutin kuluessa liuos, joka sisälsi 97 osaa 3,4-dihydro-5,7-dimetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia 130 osassa dikloorimetaania. Seosta hämmennettiin 15 minuuttia ja siihen lisättiin 242,9 osaa Ν,Ν-dietyylietaaniamiinia. Reaktioseoksen annettiin saavuttaa huoneen lämpötila. Seos 15 kaadettiin veteen. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uutos pestiin peräkkäisesti vedellä, 10 %:sella kloorivetyhapon liuoksella, vedellä, 10 %:sella natriumvetykarbonaatin liuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytettiin pienestä määrästä petrolieet-20 teriä. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 58 osaa (72 %) 3,4-dihydro-5,7-dimetyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-karboksialdehydiä (välituote 34).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita, valmistettiin myös seu- 25 raavat yhdisteet: 6-fluori-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi (välituote 35)? N- (2-f ormyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-6-yyli) asetamidi (välituote 36); 30 3,4-dihydro-7-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi (välituote 37); metyyli-2-formyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-6-karbok-sylaatti (välituote 38); 2-formyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-6-karbonitriili 35 (välituote 39); 28 82460 3.4- dihydro-6—metoksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi (välituote 40); ja 6-bromi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi (välituote 41).

5 Esimerkki 15 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 48 osaa etyyli- 3.4- dihydro-6-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-sylaattia 495 osassa metyylibentseeniä, lisättiin tipottain 108 osaa Z£is( 2-metyylipropyyli)_7alumiinihydridin metyyli- 10 bentseeniliuosta -80°C:ssa. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia -80°C:ssa. Reaktioseos hajotettiin lisäämällä varovaisesti 24 osaa metanolia. Se kaadettiin 1000 osaan vettä ja koko seosta hämmennettiin 15 minuuttia hyvin varovaisesti. Seos hapotettiin väkevällä kloorivetyha-15 polla. 5 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen orgaani nen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin jäännökseksi jäi 39,8 osaa (97 %) 3,4-dihydro-6-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydiä (välituote 42).

20 Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: 3.4- dihydro-6-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi (välituote 43); 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto/1,2-b7pyraani-2-karboksi-aldehydi (välituote 44); 25 3,4-dihydro-2H-nafto/1,2-b7pyraani-2-karboksialdehydi (välituote 45) ; 3.4- dihydro-6-(2-propenyylioksi)-2H-l-bentsopyraani-2-kar-boksi-aldehydi (välituote 46); 3.4- dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydi . 30 (välituote 47); ja N-(2-formyyli-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyran-6-yyli)metaani-sulfonamidi (välituote 48).

Esimerkki 16 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 12 osaa (+)-35 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 270 osas sa tetrahydrofuraania, lisättiin 11 osaa l,l'-karbonyyli- bis/lH-imidatsolia7".

29 82460

Tunnin kestäneen hämmentämisen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin -70°C:seen ja siihen lisättiin tipottain 84 osaa bis(2~metyylipropyyli)alumiinihydridin 1,5M metyylibentseeniliuosta. Lisäyksen jälkeen hämmentämis-5 tä jatkettiin 20 minuuttia -70°C:ssa. Sen jälkeen kun jouk koon oli lisätty 40 osaa metanolia, kaadettiin reaktioseos veteen. Seos hapotettiin ja tuote uutettiin 1,11-oksibise-taanilla. Uutos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla piilo happogeelin läpi käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puh taat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin 9,50 osaa (84 %) (+)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa- ni-2-karboksialdehydiä jäännöksenä; + 94,8° (c = 1 % CH^OHsssa) (välituote 49).

15 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi 8 osaa (-)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 225 osassa tetrahydrofuraania, lisättiin 7,2 osaa 1,1'-karbonyy-libis/iH-imidatsolia7· Tunnin kestäneen hämmennyksen jälkeen huoneen lämpötilassa seos jäähdytettiin -65°C:seen ja siihen 20 lisättiin tipottain 10 minuutin kuluessa 84 osaa bis(2-metyy- lipropyyli)alumiinihydridin 1,5-molaarista metyylibentseeniliuosta. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 15 minuuttia -65°C:ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 16 osaa metanolia, kaadettiin reaktioseos veteen. Seos hapotettiin ja 25 tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla. Uutos pestiin vedel lä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin suodattamalla piihappogeelin läpi käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännökseksi jäi 6,6 osaa (65 %) 30 (-)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksialdehydiä; β$Ό= -97,96° (c = 1 % CH^OHrssa) (välituote 50).

Esimerkki 17 4,5 osaa natriumhydridin 50 %; ista dispersiota pestiin kolmasti petrolieetterillä typpiatmosfäärin alaisena.

35 Sen jälkeen lisättiin 150 osaa dimetyylisulfoksidia. 10 minuuttia kestäneen hämmentämisen jälkeen lisättiin 18,3 osaa 30 8 2 460 trimetyylisulfoksoniumjodidia ja seosta hämmennettiin edelleen 20 minuuttia. Sen jälkeen lisättiin annoksittain 20 minuutin kuluessa 8,6 osaa (+)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksialdehydiä. Lisäyksen päätyttyä hämmentämistä 5 jatkettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaa dettiin veteen. Tuote uutettiin 1,1'-oksibisetaanilla.

Uutos pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännöksestä erotettiin isomeerit pylväskromato-grafian avulla käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina 10 metyylibentseeniä. Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin. Ensimmäinen fraktio (A-isomeeri) koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin jäännöksenä 3,5 osaa (A+)-3,4-dihydro-2-oksi-ranyyli-2H-l-bentsopyraania (välituote 51). Toinen fraktio (B-isomeeri) antoi (B+)-15 3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraania.

Il 3i 8 2 460 "Oöf- NO. R' R" R"' Isomee- rinen muoto 10 52 H H HA" 53 H H H B+ 54 H H H b"

55 H 6-F HA

15 56 H 6-F H B

57 H 6-CH3 H A

58 H 6-CH3 H B j

59 H H CH3 B

60 H H CH A j

20 I

: . υ 61 H 6-CH3-CO-NH H A

62 H 6-CH3-CO-NH H B

63 H 7-CH3 H A

64 H 7-CH3 H B

65 H 6-CH3-0-C0 H A

- 25 66 H 6-CHj-O-CO H B

67 H 6-CN H A

68 H 6-CN H B

69 H 6-CH30 H A

70 H 6-CH30 H B

30 71 H 6-C,H_-CH.O H B

0 3 a

72 H 6-Br H A

- 73 H 6-C H -CH O H A

• 0 3 i

74 H 6-Br H B

75 H 6-CH =CH-CH O H A

3 5 L____________________________________________ 32 82460 R« r" r"· Isomeeri- nen muoto 5 ----

76 H 6-CH2=CH-CH20 H B

77 CH3 H HA

78 H 6-CH3-S02-NH H B

79 H 6-CH3-S02-NH H A

10 -------

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : (A) -3,4-dihydro-5,7-dimetyyli-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraani; 15 (välituote 80); (B) -3,4-dihydro-5,7-dimetyyli-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraani (välituote 81); (A)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2-oksiranyyli-2H-nafto/1,2-b/pyraa-ni (välituote 82); 20 (B)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2-oksiranyyli-2H-nafto/1,2-b/pyraani (välituote 83); (A) - 3,4-dihydro-2-oks j.ranyyli-2H-naf to/1,2-b/pyraani (välituote 84); ja (B) -3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-nafto/1,2-b/pyraani (välituo- 25 te 85) .

Esimerkki 18

Seosta, joka sisälsi 22 osaa 2,3-dihydro-2(2-metyyli-1-propenyyli)bentsofuraania, 29 osaa 3-klooribentseenikarbo-peroksohappoa ja 650 osaa dikloorimetaania, hämmennettiin 30 viikonlopun ajan huoneen lämpötilassa. Sakka erotettiin suodattamalla ja suodos pestiin kertaalleen rikkihapokkeen liuoksella, kahdesti natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kertaalleen vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttämäl-: 35 lä piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja heksaa- nin seosta (tilavuussuhde 10:90). Puhtaat fraktiot koottiin ti 33 82 4 60 ja eluentti haihdutettiin. Jäännöstä puhdistettiin edelleen pylväskromatografiän (HPLC) avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina metyylibentseeniä. Ensimmäinen fraktio koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin jäännöksenä saatiin 5 3,4 osaa (13,1 %) (A)-2,3-dihydro-2-oksiranyylibentsofuraania (välituote 86).

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet : (B)-3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraani (välituote 10 87) ; ja (A)-3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraani (välituote 88). Esimerkki 19

Seosta, joka sisälsi 2,6 osaa (A)-6-fluori-3,4-dihydro-2-oksiranyyli-2H-l-bentsopyraania, 4,3 osaa bentseenimetaani-15 amiinia ja 40 osaa absoluuttista etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen yön yli. Reaktio-seos haihdutettiin, öljymäinen jäännös kiteytettiin 2,2'-oksi-bispropaanista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,9 osaa (72,5 %) (A)-6-fluori-3,4-dihydro-' -. 20 oi-f[{fenyylimetyyli)aminq7metyyliy-2H-l-bentsopyraani-2-meta- nolia; s.p. 121,8°C (välituote 89).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: 25 (B) -3,4-dihydro-j^-/Y’(fenyylimetyyli)amino7metyyli7-2H-l-bent- sopyraani-2-metanoli; s.p. 104,1°C (välituote 90); (A) - 3,4-dihydro-o/ f enyy 1 imetyy 1 i) amino.7metyyli7- 2H-l-bent-sopyraani-2-metanoli; s.p. 100,5°C (välituote 91); (A+) -3,4-dihydro-TD6“/Z~(fenyylimetyyli)aminq7metyyli7-2H-l- 30 bentsopyraani-2-metanoli; QQD = +83,80° (c = 0,33 % meta-nolissa) (välituote 92); (A )-3,4-dihydro-^-/if(fenyylimetyyli)aminq7metyyli7-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli; Ώ = -88,09° (c = 1 % metanolis-sa) (välituote 93); 34 82460 (A) - 3,4-dihydro-6-metyyl (f enyylimetyyl i) amino/metyyli/-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli; s.p. 92,1°C (välituote 94); (B) -3,4-dihydro-J-metyyli-c/-/'/'(f enyylimetyyli) aminq7πletyyli7,-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli (välituote 95); 5 (A) -3,4-dihydro-7-metyyli-<xJ-//f(fenyylimetyyli)amino7metyyli/- 2H-l-bentsopyraani-2-metanoli (välituote 96); (B +) -3,4-dihydro-fl(/-/'£*(fenyylimetyyli) aminq7metyyli7-2H-l-bentsopyraani-2-mctanoli (välituote 97);

metyyli-(A)-3,4-dihydro-2-/l-hydroksi-2- £”(fenyylimetyyli)ami-10 no]/-etyyli7-2H-l-bentsopyraani-6-karboksylaatti; s.p. 115°C

(välituote 98); ja metyyli- (B) -3,4-dihydro-2-Zl-hydroksi-2£(fenyylimetyyli)ami-no7-etyyli7-2H-l-bentsopyraani-6-karboksylaatti; s.p. 130°C (välituote 99).

15 Esimerkki 20

Seosta, joka sisälsi 5 osaa (B) -3 ^-dihydro-^/^fenyy-limetyyli)amino7metyyli7-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia ja 160 osaa etanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 0,2 osan kanssa 2 %:tista palladium-hiilellä-20 katalysaattoria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli si toutunut, erotettiin katalysaattori suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 3,1 osaa (B) -*l- (aminometyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentso-pyraani-2-metanolia (89,1 %); s.p. 135°C (välituote 100).

25 Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: (A) -d-(aminometyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metano-lia (välituote 101).

B. Lopputuotteiden valmistus Esimerkki 21 30 Seosta, joka sisälsi 7,7 osaa (A)-3,4-dihydro-2-oksi- ranyyli-2H-l-bentsopyraania, 9,3 osaa bentseenimetaaniamiinia ja 160 osaa absoluuttista etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäjää käyttäen 4 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän 35 avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaa- 35 82460 nin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). Puhtaat fraktiot koottiin ja eluentti haihdutettiin, jolloin saatiin öljymäi-senä jäännöksenä 1,8 osaa (8 %) (A,A) ' -/Zlfenyylimetyyli) - iminq7bis(metyleeni)bis/3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-me-5 tanolia7 (yhdiste 1).

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekvivalentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: (B ,B) -</, o£,' -fO f enyylimetyyli) imino/bis (metyleeni )b is £*3,4-10 dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ (yhdiste 2); (A A ) -</, ci '-/Xl f enyylimetyyli) imino/bis (metyleeni) bis/3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli7 (yhdiste 3); (B B )-oi, oi'-ff(f enyylimetyyli) imino7bis (metyleeni/bisZ3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli7 (yhdiste 4); 15 (A,A) -/, ' - CE(fenyylimetyyli) imino/bis (metyleeni7bis-/3,4- dihydro-6-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ (yhdiste 5); (B ,B) -el, cl 1 -/2”(f enyylimetyyli) imino/bis (metyleeni)/bis-/3,4-dihydro-6-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ (yhdiste 6); (B,B)-^, el '-//'(fenyylimetyyli) imino/bismetyleeni/bis/3,4 , 20 7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto/i,2-b/pyraani-2-metanoli (yhdis te 7) ; (A,A)-*/, -//7 f enyylimetyyli) iminq7bismetyleeni7bis/2,3-di- hydro-2-bentsofuraanimetanoli7 (yhdiste 8); (B+B + )-</,o/ '/7“(fenyylimetyyli) imino/bismetyleeni/bis/3,4-di-25 hydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ (yhdiste 9); (B,B)-^, oi'-/lminobismetyleeni/bis/6-brorai-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli7; s.p. 195,4°C (yhdiste 10); A,A-e6,(^ ' -/}/( fenyylimetyyli) imino/bismetyleeni/bis/l, 4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/; s.p. 123,5^C 30 (yhdiste 11); ja (A,A)-^, Ji '-//(fenyylimetyyli) imino/bismetyleeni7bisZ3 ,4-dihydro-6-(fenyyli-metoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ (yhdiste 12).

36 82460

Esimerkki 22

Seosta, joka sisälsi 1,4 osaa (A)-3,4-dihydro-2-oksira-nyyli-2H-l-bentsopyraania, 2,2 osaa <B)-3,4-dihydro-0/-/’/"(fe-nyylimetyyli)aminq7metyyli7-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia 5 ja 40 osaa etanolia, hämmennettiin ja kuumennettiin palautus- jäähdyttäjää käyttäen 6 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän avulla käyttäen piihappogeeliä ja eluenttina trikloorimetaanin ja metanolin seosta (tilavuussuhde 95:5). öljymäinen jäännös muu-10 tettiin etaanidioaattisuolaksi 2-propanolissa. Suola erotet tiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin, kuivauksen jälkeen, 1,4 osaa (A,B) n&/, 1 -/'/Ifenyylime- tyyli)-imincj7bis ( metyleeni)bis/3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-metanoli/etaanidioaattia (1:1); s.p. 173,7°C (yhdiste 13). 15 Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva lentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin möys seuraa-vat yhdisteet:

II

3V 82460 OH H^> 5 __

Jyhdis- 4 5 12 16 Isomeeri- | teen R R R R nen muoto no.

14 H . H H H A+B+

10 15 H H H H AV

16 H H H H aV

17 H H H H A~B~

18 H H F F AB

19 H H CH3 CH3 AB

15 20 CH3 CH3 H H AB

21 H H F F AA i 22 H H H H A+A+ 23 H H H H A+A~

24 H H CH3 H AB

2 0 25 H H CH3 H AA

26 H H F H BA

27 CH3 H H H AA

28 H H CH3 H BA

29 H H CH3CONH H AB

25 30 H H CH3CONH H BA

31 H H CH3CONH H AA

Noudattamalla samaa menetelmää ja käyttämällä ekviva-- · 30 lentit määrät sopivia lähtöaineita valmistettiin myös seuraa- vat yhdisteet: 38 82460

f f1 HO

•'XCX 'OD1

R

_rt S^nSnoR1 r6 r1° r11 r12 r13 r15 Isomee- s.p

10 teen no- rinen C

_muoto_ 32 c6h5ch2 h h ch3 h H H AB -

33 C H_CH, H H CH, H H H AA

6 5 2 3

34 c6h5CH2 H H ch3 H H H BA

, 35 C.H.CH. H H CH, H H CH, AB

15 652 3 3

36 C6H5CH2 h H ch3 H H CH3 BB

37 C-H.CH, H H CH, H H CH, AA

6 5 2 J J

38 C6H5CH2 H H CH3 H CH3 H AA - 39 C6H5CH2 H H CH3 H CH3 H AB - 40 C.H.CH, H H CH, H CH, H BB - 20 6 5 2 3 3

41 C.H-CH, H H CH, H CH H BA

6 5 2 J J

42 c6h5CH2 H H H H H H B~B

43 C6H5CH2 H -(CH2)4- H H H AA - 44 C6H5CH2 H -(CH2)4- H H H BA - 25 45 CgH5CH2 H -(CH2)4- H H H AB - 46 C-H-CH, H -(CH,) - H H H BB - 6 5 2 2 4 47 C6H5CH2 H H H CH30-C(0) H H AA - 48 CgH5CH2 H H H CH30-C(0) H H AB -

49 C,H_CH H H H CH,0-C(0) H H BA

6 5 2 5 50 C_H_CH_ H H H CH,0-C(0) H H BB - 30 652 3 51 H H H H NC H H AB 154,0 52 H H H H NC H H AA 160,5 il 39 82460 ΛιάίΞ- ι 6 10 η ΐ2 13 15 Isonee- s.p.

teen no.R R R R R r r rinen muoto 5 " 53 H H H H NC H H BA 135,5 54 H H H H NC H H BB 145,1 55 C6H5CH2 H -CH=CH-CH1CH- H H H AA -

56 C6H5CH2 H -CH=>CH-CH=»CH- H h H AB

10 57 C6H5CH2 H -CH-CH-CH-CH- H H H BA - 5B CgH5CH2 H -CH-CH-CH=CH- H H H BB - ! 59 c6h5ch2 h h h ch3o h h aa 60 c6h5ch2 h h h ch3o h h ab

61 CgH5CH2 H H H CHjO H H BA

15 62 CgH5CH2 H H H CHjO H H BB

631 H H H H Br H H AA 196,0

64 C6H5CH2 H H H C6h5CH20 H H AA

65 H H H H CH2=CH-CH20 H H AB 123,8 66 H H H H CH2=CH-CH20 H H BA 123,8 67 H H H H CH2=«CH-CH20 H H AA 128,1

68 C6H5CH2 H H H C6H5CH20 H H AB

69 CgH5CH2 H H H C6H5CH2° H H BA

70 C H C„ CH3 H H H H H AA -

71 CgH5CH2 H H H CH3S(0)2'NH H H BA

72 C,HcCH- H H H CH,S(0),-NH H H AA

25 6 5 2 » 1

73 C,H_CH„ CH_ H H H H H AB

6 5 2 3 etaanidioaattisuola (1:1) 30 Esimerkki 23

Seosta, joka sisälsi 3 osaa (Α+Α+)-·ί , d ' f enyylime- tyyli) imino7bis(metyleeni)_7bis£3, ^dihydro^H-l-bentsopyraa-ni^-metanoligLZ ja 120 osaa metanolia, hydrattiin normaalipaineessa ja huoneen lämpötilassa 2 osan kanssa 10 %: ista pal-35 ladium-hiilellä-katalysaattoria. Sen jälkeen kun laskettu määrä vetyä oli sitoutunut, erotettiin katalysaattori suodat- 40 82460 tamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös otettiin dikloorime-taaniin. Orgaaninen faasi pestiin 10 %:sella natriumhydroksi-diliuoksella ja vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös kuivattiin tyhjössä 80°C:ssa, jolloin saa-5 tiin 1,2 osaa (19 %) (A+A+)-e^,c^,-/iminobis(metyleeni)^7bis-£3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli47; s.p. 130,8°C; £// „9 * +121,50° (c = 1 » CHjOH) (yhdiste 74).

10 OH H HO

15

lihdis- 4 I 72 16 isomeeri- s.p. pTTT

teen r r r R nen muoto °C:ssa 'c =i% me ta lo. nolissa 20 75 H H H H BB 156,8 76 H H H H AB 148;1 77 H H H H AA 146,1 78 H H H H A+B+ - +12,5761® 79* H H H H A+B 162;5 25 80 H H H H A+B 165,0 81* H H H H A+B 162,8 82* H H H H A B+ 160,3 83* H H H H A-B- 163,4 84 H H F F AB 140,7 30 85 H H CH3 CH3 AB 139,8 86 CH3 CH3 H H AB 143,3 35 il 4i 82460

SSS»4 R5 R1J r“ SgfSfe ** W

no. C:ssa tanolisse.

5 " 87 H H F F AA 139,4 88 H H H H A+A~ 159,0 -4,5963° 89 H H CH3 H AB 143,6 90 H H CH3 Η AA 141,8 91 H H F H BA 138.2 10 7 92* CH3 H H H AA 176,5 93 H H CH3 H BA 146,9 94 H H CH3CONH Η AB 175,5 95 H H CH3CONH H BA 167,4 96 H H CH3CONH H AA 172,1 * etaanidioaattisuola (1:1) r1|° °h h H(f •“XXX XXX.“ “· T13 £ee£S“ 10 11 12 13 15 16 Isonee- S.p.

25 no· rinen or.Q__ muoto c *SSa 97 H CH3 H H H H .AB L61^ 1 1 98 H CH3 H H H H AA 153^7 99 H CH3 H H H H BA 152,7 30 100 H CH3 H H CH3 H AB 168,3 101 H CH3 H H CH3 H BB 177,3 102 H CH3 H H CH3 H AA 168,3 •:X 103 H CH3 H CH3 H H AA 149,9 104 H CH3 H CH3 H H AB 165,8 35 105 H CH3 H CH3 H H BB 158,5 42 82460 I Yhdis- _ I teen .10 RU „12 ,13 „15 .16 I6onee- s.p.

no. * * 6 R R rmen o muoto 106 H CH3 H CH3 H H ' BA 166,3 5 107 H H H H H H A~A~ 140;7 108 H H H H H H B~B+ 173;0 109 H H H H H H B~B~ 161;5 110 -(CH,) . — H H H H AA 148,7 2 4 / 111 -<CH ) — H H H H BA 152,7 2 4 ' 1Q 112** H H CH3 H H CH3 AA 229,6 113** H H CH3 H H CH3 BB 224,5 114 -(CH ) - H H -(CH ) — BB 180,2 2 4 2 4 / 115 -(CH ) - H H H H AB 152,5

2 4 T

116 -(CH ) - H H H H BB 121,7 2 4 t 15 117 H H CH30C(0) H H H AA 123,9 118 H H CH30C(0) H H H AB 151,4 119 H H CH30C(0) H H H BA 145,2 120 H H CH30C(0) H H H BB 148,5 121 -CH~CH-CH=CH-H H H H AA 142,9 2q 122 -CH=CH-CH=CH- H H H H AB 145,5 123 -CH=CH-CH=CH- H H H H BA 156,8 124 -CH=CH-CH=CH- H H H H BB 147,8 125 H H CH30 H H H AA 135,5 126 H H CH30 H H H AB 133,2 2 5 127 H H ch3° H H H BA 128,2 128 H H CH30 H H H BB 133,9 129 H H H H H H B+B+ 165,5 130** H H HO H H H A+A+ 238,7 131* H H HO H H H AB 169,0 30 132*** H H HO H H H BA 201,8 133 H H HO H H HO AA 145,6 134 H H CH3S(0)2NH H H H BA 138,6 135 H H CH3S(0)2NH H H H AA 175,7 35 * : otaanidioaattisuola (1:1) ** : hvdrokloridisuola *** : etaanidioaattisuola (1:1) monohydraatti.

II

43 82460

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös seuraavat yhdisteet: (A,A) -qI, oi~ (iminobismetyleeni)bis/3,3-dihydro-2-bentsof uraani-metanoli/; s.p. 154,6°C (yhdiste 136); 5 (A,A) -0/r/'/asetyyliZ2-(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-yyii)- 2-hydroksietyyli7amino7~metyyli7-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-metanoli-asetaatti(esteri); s.p. 152,9°C (yhdiste 137); (A,A) -«(,-//Cl- (3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani.-2-yyli)-2-hydrok-sietyyli7amino7metyyli7-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopy-10 raani-2-metanoli etaanidioaatti (1:1); s.p. 178,8°C (yhdiste 138) ; (A, A) -ti, oi' -K iminobismetyleenijbis/^ ,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli/ hydrokloridi. monohydraatti; s.p. 134,0°C (yhdiste 139); ja 15 (A,B)-&- [[[2-(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-yyli)-2- hydroksietyyli7aminq7metyyli7-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli-etaanidioaatti (1:1). monohydraatti; s.p. 166,1°C (yhdiste 140).

Esimerkki 24 : 20 Hämmennettyyn seokseen, joka sisälsi 7,9 osaa (A,A)- oi td 1 -/ififenyylimetyyli) iminq7bis (metyleeni)big/3,4-dihyd-ro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli^7‘, 5,8 osaa pyridiiniä ja 157,5 osaa metyylibentseeniä, lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 5,7 osaa asetyylikloridia 54 osassa metyyli-25 bentseeniä. Lisäyksen jälkeen hämmentämistä jatkettiin 4 tuntia palautustislauslämpötilassa. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos pestiin vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografiän (HPLC) avulla käyttäen piihappo-30 geeliä ja eluenttina dikloorimetaanin ja heksaanin seosta (tilavuussuhde 60:40). Ensimmäinen fraktio koottiin ja eluent- ____ ti haihdutettiin, jolloin jäännökseksi saatiin 3,4 osaa (36,7 %) (A,A) -o/, oi 1 ~/T(f enyylimetyyli) imino/bismetyleeni/- bis/f3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli7diasetaatti (es-... 35 teriä) (yhdiste 141) .

44 8 2 460

Esimerkki 25 Hämmennettyyn liuokseen, joka sisälsi yhden osan (A*A4 )-a,a'-[iminobis(metyleeni)]bis[3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanolia] 16 osassa 2-propanolia, lisät-5 tiin tipottain 8 osaa bromivedyllä kyllästettyä 2-propanolia. Tuote erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanolista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,8 osaa (A‘A4)-a,a'-[iminobis(me-tyleeni)]bis[3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli]-10 hydrobromidia; s.p. 236,5°C; [ct]589 = +114,53° (c = 1 % CH30H) (yhdiste 142).

Vastaavalla tavalla valmistettiin myös: (A+A+ )-a,a'-[iminobis(metyleeni)]bis[3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-metanoli]hydrokloridia; s.p. 219,4°C 15 [a]589 = +125,44° (c = 1 % CH30H) (yhdiste 143).

il

Claims

45 82460

1. N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Il-a OR2 i * i D1-C-CH2-NH-R1 (II-a)

10 R4 reagensilla, jolla on kaava Ill-a OR3 I 2

15 W-CH2-C-D2 (III~a) R5 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa; tai

2. N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Il-b 20 OR3 D2-C-CH2-NH-R1 (Il-b) R5 25 reagensilla, jolla on kaava Ill-b OR2 D1-C-CH2-W (Ill-b) R4 30 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa; tai

3. N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava II-a (j)R2

35 D1-(j:-CH2-NH-R1 (II-a) R4 11 47 82460 oksiraanilla, jolla on kaava III-a-1 /°\ H2c<--C-D2 (III-a-1)

5 R5 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa, yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I), jossa R3 on vety; tai 4) N-alkyloidaan amiini, jolla on kaava Ii-b 10 OR3 2. i D2-C-CH2-NH-R1 ( Il-b) R5 15 oksiraanilla, jolla on kaava III-b-1 /°\ x H2C-C-D1 (III-b-1) i4 R4 20 sopivassa, reaktiolle inertissä väliaineessa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety; ja haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan terapeuttisesti aktiivisen, myrkyttömän happo-addi-25 tiosuolan muotoon käsittelemällä sopivalla hapolla tai, kääntäen, happo-additiosuola muutetaan vapaan emäksen muotoon alkalin avulla; ja/tai valmistetaan sen stereoke-miallisesti isomeerisiä muotoja, joissa kaavoissa D1 tarkoittaa ryhmää, jolla on 30 kaava V· R10 6 r11 i n R i-x * 48 82460 D2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava R7 f14 \ ° " r1 5 R17 ja W tarkoittaa sopivaa, reaktiivista poistuvaa ryhmää 10 kuten esimerkiksi halogeenia, esim. klooria, bromia tai jodia, tai sulfonyylioksiryhmää, esim. metyylisulfonyyli-oksia tai 4-metyylifenyylisulfonyylioksia.

1. Menetelmä uusien, β-adrenergisesti salpaavien 2,2'-iminobisetanolijohdannaisten valmistamiseksi, joi-5 11a on kaava I R10 r6or2 r1 r3o R7 f14 10 r^CJC^ (I) r13 H R17 15 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additio- suolojen tai näiden stereokemiallisesti isomeeristen muotojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 on vety, C^-alkyyli, f enyy lime tyyli tai alkyylikarbonyyli;

20 R2 ja R3 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai C1.4- alkyylikarbonyyli; R4, R5, R6 ja R7 ovat kukin itsenäisesti vety tai C1.4-alkyyli; A1 ja A2 ovat kumpikin itsenäisesti suora sidos 25 tai -CH2-; ja R10, Ru, R12, R13, R14, R15, R16 ja R17 ovat kukin itsenäisesti vety, halogeeni, Cj^-alkyyli, C1.4-alkyylioksi, C2_6-alkenyylimetoksi, hydroksi, syaani, fenyylimetyyliok-si tai ryhmä, jolla on kaava (a) 30 -(NH)p-X-(0)q-L (a) 1 jossa p ja q ovat itsenäisesti 0 tai kokonaisluku 1; X on >C=0 tai -S(=0)2-; ja L on C1.4-alkyyli; tai 35 kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R10, R11, R12 ja R13 sekä ryhmistä R14, R15, R16 ja R17 voivat muodostaa biva- ! i 46 8 2 460 lenttisen ryhmän, joka on -CH=CH-CH«=CH- tai -(CH2)4-; edellyttäen, ettei useampi kuin kaksi ryhmää ryhmistä R10, R11, R12 ja R13 tai ryhmistä R14, R15, R16 ja R17 ole ryhmä, jolla on kaava (a); 5 tunnettu siitä, että

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä α,α'-[iminobis(metyleeni)]bis(3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-15 2-metanolin], sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-additiosuolan tai sen stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi. Il « 82460