Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,2'-imino-bisetanolu o ogólnym wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereoche¬ micznych postaci izomerycznych.We wzorze ogólnym 1 R1 oznacza atom wodoru, Ci-6-alkil lub fenylo-Ci-6-alkil, R2, R3, R4 i Rs kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru albo Ci-6-alkil, A1 i A2 kazdy niezaleznie oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe -CH2-, a R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-6-alkil, grupe C2-6-alkenyloksy, grupe Ci-6-alkiloksy, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, grupe Ci-6-alkilosulfonyloaminowa albo rodnik o wzorze -NH-C/=0/-L, lub o wzorze -C/=/-0-L, w którym L oznacza Ci-6-alkil lub dwa sasiednie rodniki fi 7 fl Q 10 11 19 1*^ R ,R ,R iR orazR ,R ,R iR moga tworzyc pierscien aromatyczny lub alicykliczny, z tym, ze nie wiecej niz dwa z rodników R6, R7, R8 i R9 lub R10, R11, R12 i R13 oznaczaja rodnik o wzorze -NH-C/=0/-L lub o wzorze -C/=0/-0-L, w którym L ma wyzej podane znaczenie.Uzyte wyzej okreslenie „atom chlorowca" odnosi sie do atomów fluoru, chloru, bromu ijodu.Okreslenie Ci-6-alkil oznacza prosty lub rozgaleziony nasycony lancuch weglowodorowy o 1-6 atomach wegla takijak metyl, etyl, 1-metylo-etyl, 1,1-dimetyloetyl, propyl, 2-metylopropyl, butyl, pentyl, heksyl i temu podobne. Okreslenie C2-6-alkenyl odnosi sie do rodników alkenylowych o 2-6 atomach wegla takich jak na przyklad 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl i temu podobne.Najbardziej korzystnym zwiazkiem o wzorze 1 jest a,a'-[iminobis/metyleno/] -bis/3,4- dihydro-2H-l-benzopiranometanol-2/, jego farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole z kwa¬ sami i stereochemiczne postacie izomeryczne. l,5-Bis-/l,4-benzodioksyn-2-ylo/-3-azapentanodiole-l,5, posiadajace wlasciwosci blokowa¬ nia receptorów /3-adrenergicznych opisano w J. Med. Chem. 13 (2), 169-176 (1970), a specyficzne stereochemiczne postacie izomeryczne tych 1,5-dioli opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 380 653 i 4 313 955.2 146 342 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku róznia sie od opisanych w wymienionych zródlach stanu techniki zastapieniem jednego atomu tlenu w pierscieniu benzodioksanowym przez bezposrednie wiazanie lub przez ewentualnie podstawiona grupe metylenowa oraz tym, ze posia¬ daja wieksza aktywnosc /3-adi energicznego blokowania.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez N-alkilowanie aminy o wzorze 2a lub 2b zwiazkiem oksiranowym o wzorze 3a i odpowiednio 3b wedlug schematu 1.Reakcje alkilowania prowadzi sie dogodnie w neutralnym rozpuszczalniku organicznym takim jak weglowodór aromatyczny, na przyklad benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i temu podobne, nizszy alkanol, na przyklad metanol, etanol, butanol-1 i temu podobne, ketony na przyklad propanol-2, 4-metyloheptanol-2 i temu podobne oraz etery na przyklad 1,4-dioksan, 1, T-oksybisetan, tetrahydrofuran i temu podobne, N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetylo- acetamid (DMA), nitrobenzen, l-metylo-pirolidynon-2 i temu podobne.Dodatek odpowiedniej zasady takiej jak weglan wzglednie kwasny weglan metalu alkali¬ cznego, wodorku sodu albo zasady organicznej takiej jak N,N-dietyloetanoamina albo N-/1- metyloetylo/-2-propanoamina sluzy do neutralizacji kwasu, wydzielajacego sie w czasie reakcji. W pewnych przypadkach pozadany jest dodatek soli jodowej, korzystnie jodku metali alkalicznego.Niewielkie podwyzszenie temperatury przyspiesza przebieg reakcji.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez przeksztalcone w inne zwiazki o wzorze 1 droga znanych przegrupowan, których przyklady beda przedstawione nizej.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik fenylometylowy moga byc przeksztalcone w zwiazki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru droga znanych procesów hydrogenolizy.We wszystkich opisanych wyzej i ponizej przykladach preparatywnych produkty reakcji moga byc izolowane z mieszaniny reakcyjnej i, jesli zachodzi potrzeba, oczyszczane zgodnie z ogólnie znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 1, posiadajace wlasciwosci zasadowe moga byc przeksztalcone w terapeuty¬ cznie aktywne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami przez dzialanie odpowiednimi kwasami, na przyklad nieorganicznymi takimi jak chlorowcowodorowymi np. chlorowodorowy, bromowodo- rowy, itp., siarkowy, azotowy, fosforowy, itp., albo organicznymi takimijak kwas octowy, propio- nowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropionowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, maleinowy, 2-hydroksy-bursztynowy, 2,3-dwuhydroksybursztynowy, 2-hydroksy-l,2,3-propano-trójkarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfo- nowy, 4-metylo-benzenosulfonowy, cykloheksanosulfaminowy, 2-hydroksybenzoesowy, 3-amino- 2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy.Przez dzialanie alkaliami sole moga byc przeksztalcone w wolna zasade. Ze wzoru 1 wynika, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga posiadac szereg asymetrycznych atomów wegla. Kazdy z tych centrów chiralnych moze wystepowac w konfiguracji R- i S-, odpowiadajacej zasadom opisanym wJ. Org. Chem. 35 (9), 2849-2867 (1970). Czyste formy izomerów stereochemi¬ cznych zwiazków o wzorze 1 mozna wytwarzac znanymi metodami.Diastereoizomery moga byc rozdzielone sposobami fizycznymi takimi jak selektywna krysta¬ lizacja i techniki chromatograficzne, na przyklad metoda rozdzialu w przeciwpradzie, a enancjo- mery moga byc rozdzielone na drodze selektywnej krystalizacji ich diastreoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami.W szeregu przypadków reakcja aminy o wzorze 4 ze zwiazkiem 3b1 i odpowiednio ze zwiaz¬ kiem 3a i dalsza reakcja wytworzonego zwiazku o wzorze 2a lub 2b ze zwiazkiem 3a lub 3b do wytworzenia zwiazku o wzorze 1 moze byc prowadzona w tym samym procesie N-alkilowania.Jak wspomniano wyzej do wytworzenia zwiazków o wzorze 1, zwiazki posrednie o wzorze 3a i 3b uprzednio przeksztalca sie w odpowiednie oksirany o wzorze 3a i 3b, a te z kolei stanowia zwiazki wyjsciowe.Zwiazki posrednie o wzorze 3a i 3b moga byc wytworzone sposobem znanym dla wytwarzania oksiranów, to znaczy przez epoksydowanie odpowiedniego alkenu albo w reakcji odpowiedniego aldehydu z odpowiednim reagentem takim jak halogenek trimetylosulfoksoniowy albo z halogen¬ kiem trimetylosulfonowym. Zwiazki o wzorze 3a i 3b sa nowe.Zwiazki o wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereoche¬ miczne formy izomeryczne wykazuja silne dzialanie blokujace receptorów /3-adrenergicznych i146 342 3 jako takie moga byc stosowane w zapobieganiu i leczeniu schorzen wiencowego ukladu naczyniowego.Zwiazki o wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i izomery¬ czne postacie stereochemiczne dzieki swej aktywnosci blokujacej /J-adrenergiczne receptory, a zwlaszcza z uwagi na ich aktywnosc selektywnego blokowania /Ji-adrenergicznych receptorów, w polaczeniu z ich wlasciwosciami rozszerzania naczyn przejawiajacymi sie w uzytecznej aktywnosci przeciwnadcisnieniowej - sa uzytecznymi srodkami do zapobiegania i leczenia zaburzen ukladu naczyn wiencowych.Ze wzgledu na ich uzyteczne wlasciwosci w zapobieganiu i leczeniu zaburzen spowodowanych przez uklad naczyn wiencowych zwiazki powyzsze moga byc przetwarzane w najrozmaitsze, odpowiednie do podawania, preparaty farmaceutyczne. W celu wytworzenia farmaceutycznych preparatów, skuteczna ilosc pojedynczego zwiazku lub zwiazków, wytwarzanych sposobem wed¬ lug wynalazku w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako skladnika czynnego, miesza sie z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem do uzyskania jednorodnej mieszaniny, przy czym uzyty nosnik moze wystepowac w najrozmaitszych postaciach, zaleznych od zadanej dla podawania postaci wytwarzanego preparatu, przy uzyciu substancji czynnej w ilosci skutecznej dla znormalizowania nieregularnego rytmu serca. Pozadane jest, aby te farmaceutyczne preparaty mialy forme odpowiednia do jednostkowego dawkowania, korzystnie do podawania doustnie, doodbytniczo lub w zastrzykach pozajelitowo.Przykladowo, przy wytwarzaniu preparatów w postaci odpowiedniej do doustnego podawa¬ nia mozna uzyc zwyklych farmaceutycznych srodowisk, takich jak np. woda, glikole, oleje, alkohole, itp., stosowanych w przypadku wytwarzania preparatów plynnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub nosniki o stalej postaci, takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki smarne, wiazace, ulatwiajace rozpad tabletki itp., które stosuje sie w przypadku pudrów, pigulek, kapsulek i tabletek. Ze wzgledu na latwosc podawania tabletki i kapsulki stanowia najbardziej dogodna postac preparatów do jednostkowego dawkowania i w tym to przypadku stosuje sie oczywiscie stale nosniki farmaceutyczne. Dla preparatów do podawania pozajelitowego nosnik powinien zawierac zazwyczaj sterylna wode, co najmniej w przewazajacej ilosci, chociaz np. moga wystepowac tez inne skladniki, w których nosnik zawiera roztwór soli, roztwór glikozy lub mieszanine roztworów soli i glikozy.Mozna równiez wytwarzac zawiesiny do podawania w postaci zastrzyków, przy czym w tym przypadku stosuje sie odpowiedni ciekly nosnik, srodek suspensujacy itp.Dla wytwarzania wodnych preparatów oczywiscie bardziej odpowiednie sa zwiazki o wzorze 1 w postaci soli addycyjnych z kwasami ze wzgledu na ich wieksza rozpuszczalnosc w wodzie w porównaniu z rozpuszczalnoscia odpowiednich zwiazków zasadowych.Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyzej wspomnianych preparatów farmaceutycznych w postaci odpowiedniej do dawkowania jednostkowego ze wzgledu na latwosc podawania i jednolitosc dawek. Postacie odpowiednie do jednostkowego dawkowania wymienione w opisie dotycza fizycznie oddzielnych jednostek odpowiednich jako jednolite dawki, z których kazda zawiera okreslona ilosc aktywnego skladnika,w ilosci odpowiedniej dla uzyskania zadanego efektu leczniczego, razem z zadana iloscia farmaceutycznego nosnika. Przykladem takich postaci dawek jednostkowych sa tabletki (lacznie z zaopatrzonymi w ryse dla ulatwienia przelamania lub pokry¬ tymi powloka), kapsulki, pigulki, paczki pudru, oplatki, roztwory lub zawiesiny dla wstrzykniec, wielkosci okreslonych zawartoscia lyzeczki od herbaty lub lyzki stolowej itp. lub ich wielokrot¬ nosci. Ilosc aktywnego skladnika w dawce jednostkowej wynosi od okolo 0,25 mg do okolo 1000 mg, a korzystnie od okolo 0,5 mg do okolo 500 mg.Biorac pod uwage uzytecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w zapobieganiu i leczeniu zaburzen ukladu naczyn wiencowych jest oczywiste, ze wynalazek dostar¬ cza nowych mozliwosci leczenia i/lub zapobiegania zaburzeniom u ssaków, wywolanym przez uklad wiencowy przez systematyczne podawanie skutecznej ilosci co najmniej jednego zwiazku o wzorze 1, jego soli addycyjnych z kwasami lub izomerów stereochemicznych, w domieszce z odpowiednia iloscia farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika.Uzytecznosc blokowania receptorów /3-adrenergicznych zwiazków o wzorze 1 ilustruja doswiadczenia in vitro przy uzyciu prawego przedsionka swinek morskich oraz pierscienia tchawi- cznego swinek morskich.4 146 342 1) Prawy przedsionek serca (/3i) swinki morskiej. Ze swinki morskiej o wadze 400 +50g wypreparowano spontanicznie kurczacy sie prawy przedsionek serca. Nastepnie wycieto trójkatny pasek przedsionka lacznie z kolankiem zatoki przedsionka i przednia zyla glówna. Zyle przymoco¬ wano do szklanego uchwytu dla miesnia, w naczynku do badan na izolowanych narzadach, a przeciwlegly miesien przedsionka polaczono z izometrycznym przetwornikiem Crass'a. Przedsio¬ nek zostal zawieszony przy optymalnym obciazeniu w 100 ml roztworu Krebbsa-Henseleita, zawie¬ rajacego 2g glikozy w 1 litrze i utrzymywanym w temperaturze 37,5°C przy napowietrzeniu mieszanina zawierajaca 95% tlenu i 5% CO2. Czestosc i sile skurczu serca rejestrowano za pomoca izomerycznego przetwornika Crass'a FTO 3C. Sygnaly wyjsciowe wzmacniano za pomoca wzmac¬ niacza izomerycznego przetwornika (J.S.I.) przekazywano poprzez kardiotachometr (J.S.I.) zapi¬ sywano na przyrzadzie rejestrujacym Moneywel XYY\ Po 45 minutowym okresie stabilizacji do roztworu Krebbsa-Hanseleita, w którym zawieszony byl miesien, dokonano wlewu, w ciagu 7 minut, izoprenaliny w liniowo wzrastajacych dawkach.Spowodowalo to, odpowiednio do wielkosci dawki wprowadzanego leku, przyspieszenie akcji serca (a). Po wymyciu izoprenaliny swiezym roztworem Krebbsa-Hanseleita odczekano 15 minut dla stabilizacji skurczów. Nastepnie do roztworu kapielowego, w ciagu 30 minut, dodano badany lek. Podczas okresu inkubacji oznaczono mozliwe do okreslenia bezposrednie efekty chromotro- powego i inotropowego oddzialywania leku. Nastepnie zarejestrowano druga krzywa odpowiedzi dawek izoprenaliny uzyskana w wyniku 10 minutowej infuzji (b). Spadek zwiekszania sie szybkosci [akcji serca] oznaczano graficznie dla kazdego okresu dodawania izoprenaliny i obliczano wartosci wyrazenia b/a. W oparciu o eksperymenty z roztworami jako kryterium inhibicyjnej aktywnosci przyjmuje sie wartosc stosunku b: a mniejsza niz 0,70. Wartosc ED50 oznaczano graficznie. 2) Pierscien tchawiczny OS2) swinki morskiej. Tchawicewypreparowano ze swinek morskich o wadze 400 ± 50 g. Nastepnie z kazdej tchawicy wypreparowano cztery pierscienie o okolo 8 mm szerokosci. Chrzastkowe czesci pierscienia tchawicy umocowano poziomo pomiedzy dwoma meta¬ lowymi pretami, z których jeden przymocowany byl do szklanego uchwytu dla izolowanego narzadu, a drugi byl przylaczony do izometrycznego przetwornika Crass'a. Za pomoca tego sposobu tchawiczny miesien gladki byl optymalnie zawieszony, tj. w polowie miedzy czesciami chrzastkowymi. Wypreparowane pierscienie zostaly w ten sposób zawieszone w 100 ml naczynku dla badan na izolowanych narzadach, które wypelniono plynem Tyroda,utrzymywanym w tempe¬ raturze 35°C i napowietrzanym mieszanina zawierajaca 95% tlenu i 5% CO2. W czasie doswiadcze¬ nia preparat utrzymywano przy obciazeniu 1,5 g. Rejestrowano zmiany naprezenia wyrazaly skurcz lub rozluznienie badanego miesnia.Po 30 minutowym okresie stabilizacji wywolano skurcz przez dodanie do kapieli, w ciagu 10 minut metacholine (1/yg/ml). Badanie w ciagu 4 minut izoprenaliny (0,08/yg/ml), wywolalo w obecnosci metacholiny, rozluznienie pierscienia tchawicznego. Powyzsza procedure powtarzano dwukrotnie przed dodaniem leku (t = 33'; T = 19") i raz po 30 minutach po dodaniu leku. Podczas okresu inkubacji mierzono wszelkie wyniki oddzialywania leku. Jako kryterium skutecznosci okreslono 50% inhibitowanie odpowiedzi wywolanej smiertelna dawka, a wartosc ED50 [przy ograniczeniu odniesien] oznaczano za pomoca analizy statystycznej. Jako wskaznik kardioselek- tywnosci testowanego leku mozna wziac pod uwage stosunek wartosci ED50 otrzymany odpowied¬ nio w badaniach przeprowadzanych na pierscieniu tchawicznym (/J2) i na prawym przedsionku O81). Typowe wyniki otrzymane w powyzszych doswiadczeniach z szeregiem zwiazków o wzorze 1 przedstawiono w ponizszej tabeli w celu zilustrowania wynalazku. Wytwarzanie zwiazków posrednich, przydatnych do wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Zwiazek posredni 1. Do mieszanej mieszaniny 80 czesci kwasu 6-bromo-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego i 225 czesci tetrahydrofuranu wkroplono 400 czesci 0,2 n roztworu borowodoru, zwiazanego z tiobismetanem w tetrahydrofuranie. Po zakonczeniu wkraplania mie¬ szanie kontynuowano w ciagu 4 godzin, po czym wkroplono 80 czesci metanolu, a mieszanie kontynuowano 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik oddesty¬ lowano do polowyjego objetosci. Reszte rozpuszczalnika odparowano, a pozostalosc destylowano uzyskujac 63 czesci (86%) 6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu o temperaturze wrzenia 150°C przy 39,9 Pa.146 342 5 Zwiazek posredni 2. Mieszanine 297 czesci 6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-meta- nolu i 108 czesci cyjanku miedziawego w 450 czesciach N,N-dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine reakcyjna wylano do roztworu 600 czesci chlorku zelaza w 180 czesciach kwasu solnego i 1000 czesci wody.Calosc mieszano w ciagu 20 minut w temperaturze 60°C. Faze wodna ekstrahowano metylobenze¬ nem. Ekstrakt przesaczono przez filtr Hyflo. Przesacz przemyto kolejno 10% kwasem solnym, woda, 10% wodorotlenkiem sodu i ponownie woda, po czym przesaczono, ponownie osuszono i odparowano, uzyskujac 112 czesci (49,3%) 3,4-dihydro-2-/hydroksymetylo/-2H-l-benzopirano- 6-karbonitrylu o temperaturze topnienia 85°C.Zwiazek posredni 3. Mieszanine 40 czesci 3,4-dihydro-2-/hydroksymetylo/-2H-l-benzopi- rano-6-karbonitrylu w 200 czesciach 20% roztworu wodorotlenku sodowego mieszano ogrzewajac w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc. Mieszanine reakcyjna wylano do wody, a produkt ekstrahowano l,l'-oksybisetanem. Faze wodna oddzielono i przesaczono. Przesacz zakwaszono, powodujac wytracenie produktu i uzyskujac 40 czesci (90%) kwasu 3,4-dihydro-2- /hydroksymetylo/-2H-l-benzopirano-6-karboksylowego o temperaturze topnienia 150°C.Zwiazek posredni 4. Do mieszanego roztworu 40 czesci kwasu 3,4-dihydro-2-/hydroksy- metylo/-2H-l-benzopirano-6-karboksylowego w 400 czesciach metanolu dodano kilka kropli kwasu siarkowego. Mieszanie kontynuowano przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc rozpuszczono w l,l'-oksybisetanie.Calosc przemyto 10% roztworem wodorotlenku sodowego i woda, wysuszono, przesaczono i Numer zwiazku objetego wzorem 1 1 2 6 10 11 12 13 15 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 39 40 42 46 49 50 65 68 70 73 75 ED50 Wartosc w mg/l na przedsionku fa 0,04 0,0025 0,04 0,00024 0,0013 0,00085 0,00054 0,00019 0,00016 0,0025 0,00046 0,00063 0,00023 0,0012 0,0025 0,0025 0,00043 0,0004 0,0008 0,0004 0,00016 0,0025 0,00031 0,0013 0,00071 0,0025 0,00063 0,0025 0,0013 0,0025 0,0025 0,0025 0,0025 0,00031 0,00063 0,063 0,01 0,0025 ED5o Wartosc w mg/l na tchawicy h — 0,63 — 3,0 2,8 2,2 2,2 2,5 0,63 2,5 2,5 10 1,3 5,0 10 ^10 8,9 ^10 5,0 5,0 2,2 — 0,04 0,14 5,0 6,0 ^10 10 2,5 2,5 — — — 0,31 — — 10 — 0i//32 — 252 — 12500 2,154 2,614 4,074 13,157 3,938 1,000 5,435 15,873 5,562 4,166 4,000 — 20,698 ^25,000 6,250 12,500 13,750 — 129 108 7,042 2,400 ^15,873 4000 1923 1000 — — — 1000 — — 1000 —6 146 342 odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 24 czesci (53,9%) estru metylowego kwasu 3,4-dihydro- 2-/hydroksymetylo/-2H-l-benzopirano-6-karboksylowego.Zwiazek posredni 5. Mieszanine 63,4 czesci wagowych 6-fluoro-4-keto-4H-l-benzopirano-2- karboksylowego i 400 czesci kwasu octowego uwodorniono pod normalnym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej w obecnosci 3 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po wchlonieciu obliczonej ilosci doplyw wodoru wstrzymano, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano.Pozostalosc wymieszano z eterem naftowym. Produkt odsaczono i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70°C, uzyskujac 49 czesci (83,3%) kwasu 6-fluoro-3,4-dihydro-2H- l-benzopirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 6. Przez mieszana mieszanine 50 czesci kwasu 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego i 1200 czesci etanolu w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin przepuszczono gazowy chlorowodór. Po ochlodzeniu mieszanine reak¬ cyjna odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie l,l'-oksybisetanu i roztworu wodo¬ rotlenku sodowego. Oddzielono warstwe organiczna, przemyto ja woda, osuszono, przesaczono i odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 58,8 czesci (100%) estru etylowego kwasu 6-fluoro-3,4- dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 7. Do mieszanej mieszaniny 50 czesci estru etylowego kwasu 6-fluoro-3,4- dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego i 54,0 czesci benzenu wkroplono w ciagu 1 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu mieszanine 89 czesci 3,4- molowego roztworu dihydrobis/2-metoksyetoksy/glinianu sodowego w metylobenzenie i 135 czesci benzenu. Po zakonczeniu wkraplania, mieszanie kontynuowano w ciagu 2,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu do 15°C mieszanine reakcyjna rozlozono przez wkroplenie 24 czesci etanolu i 10 czesci wody. Mieszanine reakcyjna wylano do wody z lodem, dodano stezony kwas solny i 350 czesci l,l'-oksybisetanu..Oddzielono warstwe organiczna, przemyto ja woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Oleista pozostalosc oczy¬ szczono na kolumnie chromatografcznej z silikazelu stosujac trichlorometan jako eluent. Czyste frakcje zebrano i odparowano eluent, uzyskujac jako oleista pozostalosc 34 czesci (85%) 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-lbenzenopirano-2-metanolu.Zwiazek posredni 8. Do mieszanej mieszaniny 11,1 czesci kwasu 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego i 63 czesci tetrahydrofuranu wkroplono w ciagu 30 minut 23,6 czesci roztworu 2 molowego kompleksu borowodoru z siarczkiem dwumetylowym w tetrahydrofu- ranie (reakcja lekko egzotermiczna - temperatura wzrosla do 27°C). Po zakonczeniu wkraplania calosc ogrzano pod chlodnica zwrotna i mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna rozlozono przez wkroplenie 8 czesci metanolu w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po dalszych 10 minutach mieszania i ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc roz¬ puszczono w wodzie. Roztwór zadano stezonym kwasem solnym i ekstrahowano l,l'-oksy- bisetenem. Ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Stala pozostalosc rozproszono w goracym 2,2'-oksybispropanie. Produkt odsaczono i osuszono, uzyskujac 7,0 czesci (70%) 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzenopirano-2-metanolu o temperaturze topnienia 96,5°C.Zwiazek posredni 9. Do mieszanej mieszaniny 38 czesci 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopi- rano-2-metanolu, 30 czesci 3,4-dihydro-2H-piranu i 750 czesci trichlorometanu dodano 3 krople 2-propanolu nasyconego chlorowodorem (reakcja lekko egzotermiczna). Mieszano w ciagu 3 godzin na lazni wodnej o temperaturze pokojowej, po czym przemyto zimnym 10% roztworem wodorotlenku sodowego i woda. Warstwe organiczna osuszono, przesaczono i odparowano.Oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie silikazelu, stosujac trichlorome¬ tan jako eluent. Zebrano czyste frakcje i odparowano eluent. Oleista pozostalosc zestalono w eterze naftowym, Produkt odsaczono i osuszono, uzyskujac 34 czesci (64%) 3,4-dihydro-6-nitro-2- {[/tetrahydro- 2H-piran-2-ylo/-oksy]metylo}-2H-l-benzopiranu o temperaturze topnienia 66,4°C.Zwiazek posredni 10. Mieszanine 34 czesci 3,4-dihydro-6-nitro-2-{[/tetrahydro-2H-piran-2- ylo /oksy]metylo}-2H-l-benzopiranu, 1 czesc 4% roztworu tiofenu w metanolu i 200 czesci metanolu uwodorniono pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po wchlonieciu obliczonej ilosci doplyw wodoru przerwano, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 31 czesci (100%) 3,4-dihydro-2-{[/tetrahydro-2H-piran-2-ylo /-oksy]metylo}-2H-l-benzopirano-6-aminy.146342 7 Zwiazek posredni 11. Do mieszanej mieszaniny 5,3 czesci 3,4-dihydro-2-{[/tetrahydro-2H- piran-2-ylo /-oksy]metylo}-2H-l-benzopiran-6-aminy i 50 czesci pirydyny wkroplono w tempera¬ turze nizszej niz 10°C 2,25 czesci bezwodnika kwasu octowego. Po zakonczeniu wkraplania, mieszanie kontynuowano 10 minut na lazni lodowej. Calosc mieszano jeszcze przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowano, a do pozostalosci dodano wody.Produkt ekstrahowano l,r-oksybisetanem. Warstwe organiczna przemyto woda, osuszono, prze¬ saczono i odparowano, uzyskujac jako oleista pozostalosc 5 czesci (82%) N-{3,4-dihydro-2- [(/tetrahydro-2H-piran-2ylo/ oksy)-metylo]-2H-l-benzopiran-6-ylo}-acetamidu.Zwiazek posredni 12. Do mieszanego roztworu 27 czesci N-{3,4-dihydro-2-[(/tetrahydro-2H- piran-2-ylo/ oksy)metylo]-2H-l-benzopiran-6-ylo}-acetamidu w 240 czesciach metanolu dodano 100 czesci 10% wodnego roztworu kwasu solnego. Calosc mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparowano do zaniku sladów metanolu. Po ochlodzeniu pro¬ dukt odsaczono od fazy wodnej, przemyto woda i krystalizowano z acetonitrylu. Produkt odsa¬ czono i osuszono, uzyskujac 14,4 czesci (74%) N-[3,4-dihydro-2-/hydroksymetylo/- 2H-1- benzenopiran-6-ylo]-acetamidu o temperaturze topnienia 156,5°C.Zwiazek posredni 13. Mieszanine 61 czesci kwasu 6-metoksy.4-keto-4H-l-benzopiran-2- karboksylowego i 500 czesci kwasu octowego uwodorniono pod normalnym cisnieniem w tempera¬ turze pokojowej w obecnosci 5 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wstrzymano doplyw wodoru, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano.Pozostalosc wymieszano z eterem naftowym. Produkt odsaczono i osuszono od zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 65°C, uzyskujac 49,1 czesci (84,2%) kwasu 3,4-dihydro-6-metoksy-2H- l-benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 140°C.W podobny sposób wytworzono równiez: zwiazek posredni 14 — kwas 3,4-dihydro-7-metylo-2H-l-benzopirano-2-karboksylowy oraz zwiazek posredni 15 — kwas 3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2H-l-benzopirano-2-karboksylowy.Zwiazek posredni 16. Do mieszanej mieszaniny 109 czesci kwasu kwasu 3,4-dihydro-5,7- dimetylo-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego w 155 czesciach tetrahydrofuranu w ciagu 20 minut dodano 292 czesci 2 molowego roztworu borowodorku zwiazanego z tiobismetanem w tetrahydrofuranie (pienienie). Calosc mieszano przez 2 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine rozlozono przez dodanie 24 czesci metanolu. Po 10 minutach mieszania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano wody. Dodano stezonego kwasu solnego i produkt ekstrahowano l,r-oksybisetanem.Warstwe organiczna przemyto wode i chlorkiem sodu, osuszono, przesaczono i odparowano, uzyskujac jako oleista pozostalosc 97,5 czesci (96%) 3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2H-l-benzopirano- 2-metanolu.W taki sam sposób, przy uzyciu równowaznych ilosci odpowiednich materialów wyjsciowych, wytworzono: zwiazek posredni 17 — 3,4-dihydro-7-metylo-2H-l-benzopirano-2-metanol oraz zwiazek posredni 18 — 3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopirano-2-metanol.Zwiazek posredni 19. Mieszanine 12 czesci kwasu 4-keto-4H-nafto-[l,2-b]pirano-2-karboksy- lowego i 100 czesci 2-metoksyetanolu uwodorniono pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 2 czesci 10% palladu na weglujako katalizatora. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wstrzymano doplyw wodoru, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 7 czesci (61,5%) kwasu 3,4-dihydro-2H-nafto-[l,2-b]pirano-2-karboksylowego.W podobny sposób wytworzono równiez zwiazek posredni 20 — kwas 3,4,7,8,9,10-heksa- hydro-2H-nafto-[1,2-b]pirano-2-karboksylowy.Zwiazek posredni 21. Mieszanine 60 czesci kwasu 3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopirano- 2-karboksylowego, 800 czesci etanolu i 5,52 czesci stezonego kwasu siarkowego mieszano w ciagu trzech godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano, dodano wody i ekstrahowano produkt trichlorometanem. Ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikaze- lem, stosujac jako eluent mieszanine trichlorometanu i metanolu (95:5 obj.). Czyste frakcje polaczono i odparowano elument. Pozostalosc zestalono w eterze naftowym. Produkt odsaczono i8 146 342 osuszono uzyskujacjako pozostalosc 48 czesci (70%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6-hydro- ksy-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 22. 30 czesci kwasu 3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego dodawano powoli, w ciagu 30 minut, do 79 czesci 60% roztworu kwasu azotowego, chlodzac na lazni lodowej. Calosc mieszano w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna wylano do wody z lodem. Produkt ekstrahowano trichlorometanem. Ekstrakt osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikaze- lem, stosoujac jako eluent mieszanine trichlorometanu i metanolu (90:10 obj.). Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny etanol:woda (80:20 obj.), uzyskujac 17 czesci (45%) kwasu 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopirano-2-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 180°C.Zwiazek posredni 23. Mieszanine 60 czesci kwasu 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l-benzopirano-2- karboksylowego, 480'czesci etanolu i 5,52 czesci stezonego kwasu siarkowego mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnia zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc przekrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu (aktywowany wegiel drzewny). Produkt odsaczono i osuszono, uzyskujac 65 czesci (95%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6-nitro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 80,8°C.Zwiazek posredni 24. Mieszanine 59,8 czesci estru etylowego kwasu 3;4-dihydro-6-nitro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego, 3 czesci 1% roztworu tiofenu w metanolu i 480 czesci metanolu uwodorniono pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 5 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora. Po wchlonieciu obliczonej ilosci doplyw wodoru wstrzymano, katalizator odsaczono, a przesacz odparowano, uzyskujac jako pozostale 48 czesci (90%) estru etylowego kwasu 6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 25. Do mieszanego i chlodzonego (0°C) roztworu 40 czesci estru etylowego kwasu 6-amino-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego, 86 czesci pirynyny i 234 czesci metylobenzenu wkroplono roztwór 20,6 czesci chlorku metylosulfonowego w 135 czesciach mety¬ lobenzenu. Po zakonczeniu wkraplania kontynuowano mieszanie przez noc w temperaturze poko¬ jowej. Mieszanine reakcyjna odparowano, a oleista pozostalosc wprowadzono do wody. Produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelem stosujac jako eluent mieszanine trichlo¬ rometanu i metanolu, nasycona amoniakiem (95 :5 obj.). Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent. Pozostalosc przekrystalizowano z mieszaniny 210 czesci 2,2'-oksybispropanu i 12 czesci acetonitrylu, uzyskujac 10,2 czesci (18,9%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6[/metylosulfo- nyloAamino] -2H-l-benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 111,1°C.Zwiazek posredni 26. Mieszanine 152 czesci kwasu 3,4-dihydro-2-metylo-4-keto-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego, 18,4 czesci stezonego kwasu siarkowego i 2720 czesci etanolu mieszano w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowano, a pozostalosc zadano mieszanina l,l'-oksybisetanu i roztworu wodororotlenku sodowego. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparo¬ wano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelu stosujac jako elunet trichlorometan. Czyste frakcje polaczono i odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 126 czesci (72,7%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-2-metylo-4-keto-2H-l-benzopirano-2-karboksylowe- go.Zwiazek posredni 27. Mieszanine 126 czesci estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-2-metylo-4- keto-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego i 560 czesci etanolu uwodorniono pod normalnym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci 5 czesci 10% palladu na weglu jako katalizatora.Po wchlonieciu obliczonej ilosci wstrzymano doplyw wodoru, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano. Pozostalosc destylowano, uzyskujac 95,5 czesci (80,3%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze wrzenia 71-73°C przy cisnieniu 67 Pa.Zwiazek posredni 28. Do mieszanej mieszaniny 40 czesci estru etylowego kwasu 3,4-dihydro- 6-hydroksy-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego i 360 czesci N,N-dimetyloformamidu dodano porcjami 8,6 czesci zawiesiny wodorku sodu (pienienie). Po 30 minutach mieszania wkroplono146 342 9 roztwór 21,7 czesci 3-bromopropanu-l w 18 czesciach N,N-dimetyloformamidu. Po zakonczeniu wkraplania calosc ogrzano do temperatury 70°C i w tej temperaturze mieszano w ciagu 22 godzin.Mieszanine reakcyjne odparowano, a pozostalosc zadano woda. Produkt esktrahowano 1,1'- oksybisetanem. Ekstrakt przemyto 10% roztworem chlorku sodu, osuszono, przesaczono i odpa¬ rowano. Oleista pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelu, stosujac jako eluent trichlorometan. Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent, uzyskujac jako pozo¬ stalosc 33,6 czesci (70,2%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-3-/2-propanyloksy/- 2H-l-benzo- pirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 29. Do mieszanego roztworu 5,6 czesci estru etylowego kwasu 3,4-dihydro- 6-hydroksy- 2H-l-benzopirano-2-karboksylowego w 90 czesciach N,N-dimetyloformamidu dodano porcjami 1,2 czesci 50% zawiesiny wodorku sodu, po czym mieszanie kontynuowano jeszcze 30 minut, a nastepnie wkroplono 3,1 czesci /chlorometylo/benzenu w 18 czesci N,N- dimetyloformamidu. Po zakonczeniu wkraplania calosc mieszano w temperaturze 70°C w ciagu 22 godzin. Mieszanine reakcyjne odparowano, do pozostalosci dodano wody i produkt ekstrahowano l,l'-oksybisetanem. Ekstrakt przemyto 10% roztworem chlorku sodu, osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie w kolumnie z silikazelem stosujac jako eluent trichlorometan. Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent, uzyskujac jako pozostalosc 6 czesci (76,9%) estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6/fenylometoksy/- 2H-l-benzopirano-2-kar- boksylowego.Zwiazek posredni 30. Mieszanine 20 czesci kwasu 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-l-nafto- [l,2-b]pirano-2-karboksylowego, 200 czesci etanolu i 4,6 czesci kwasu siarkowego mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparo¬ wano, a do pozostalosci dodano wody i roztworu wodorotlenku sodu. Produkt ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 21 czesci (100%) estru etylowego kwasu 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto- [1,2-b]- pirano-2-karboksylowego.W podobny sposób wytworzono zwiazek posredni 31 — ester etylowy kwasu 3,4-dihydro-2H- nafto- [ 1,2-b]-pirano-2-karboksylowego.Zwiazek posredni 32. 65 czesci kwasu (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego wprowadzono do 44 czesci (±)-a-metylobenzenometanoaminy w etanolu. Wytracony produkt oddzielono, a przesacz odparowano. Pozostalosc zadano 10% roztworem kwasu solnego i ekstra¬ howano l,l'-oksybisetanem. Ekstrakt osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc rozpu¬ szczono w 120 czesciach etanolu, a roztwór zadano roztworem 27,6 czesci (—)-a-metylobenzeno- metanoaminy w 80 czesciach etanolu. Wytracony produkt odsaczono i przekrystalizowano trzykrotnie z etanolu. Produkt odsaczono, wprowadzono do wody i zadano 10% roztworem kwasu solnego, po czym ekstrahowano l,l'-oksybisetanem. Ekstrakt osuszono, przesaczono i odparo¬ wano, uzyskujac 4,2 czesci (6%) kwasu (±)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 82,8°C.Zwiazek posredni 33. Do mieszanego roztworu 65 czesci kwasu (5)-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego w 160 czesciach etanolu dodano roztwór 44 czesci (+)-cr- metylobenzenometanoaminy w 80 czesciach etanolu. Wytracony produkt odsaczono (odrzucajac przesacz) i przekrystalizowano czterokrotnie z etanolu. Produkt odsaczono, rozpuszczono w wodzie, zadano 10% roztworem kwasu solnego i ekstrahowano l,l'-oksybisetanem. Ekstrakt osuszono, przesaczono i odparowano, uzyskujac 8,6 czesci (13%) kwasu (—)-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 82,5°C.Zwiazek posredni 34. Do mieszanego roztworu dwuchlorku etanodioylu w 650 czesciach dichlorometanu w atmosferze azotu doadno w ciagu 10 minut 83,5 czesci dimetylosulfotlenku w temperaturze -60°C. Po 10 minutach mieszania dodano w ciagu 5 minut roztwór 97 czesci 3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2H-l-benzpirano-2-metanolu w 130 czesciach dichlorometanu. Calosc mieszano jeszcze 15 minut, po czym dodano 242,9 czesci N,N-dietylo-etanoaminy. Mieszanine reakcyjna pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym wylano do wody.Produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto kolejno woda, 10% kwasem solnym, woda, 10% roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym osuszono, przesaczono i odparowano. Oleista pozostalosc przekrystalizowano z malej ilosci eteru naftowego. Produkt10 146 342 odsaczono i wysuszono, uzyskujac 58 czesci (72%) 3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2H-l-benzopirano- 2-karboaldehydu.W podobny sposób, przy zastosowaniu ekwiwalentnych ilosci odpowiednich materialów wyjsciowych, wytworzono: zwiazek posredni 35 — 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd, zwiazek posredni 36 — N-/2-formylo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano -6-ylo/-acetamid, zwiazek posredni 37 — 3,4-dihydro-7-metylo-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd, zwiazek posredni 38 — ester metylowy kwasu 2-formylo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-6- karboksylowego, zwiazek posredni 39 — 2-formylo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-6-karbonitryl, zwiazek posrewdni 40 — 3,4-dihydro-6-metoksy-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd, oraz zwiazek posredni 41 — 6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd.Zwiazek posredni 42. Do mieszanego roztworu 48 czesci estru etylowego kwasu 3,4-dihydro-6- /fenylometoksy/-2H-l-benzopirano-2-karboksylowego w 495 czesciach metylobenzenu wkro- plono 108 czesci roztworu glinowodorku [bis/2-metylopropylowego/] w metylobenzenie w tempe¬ raturze - 80°C. Po zakonczeniu wkraplania mieszanie kontynuowano w ciagu 30 minut w tempera¬ turze - 80°C. Mieszanine reakcyjna rozlozono przez ostrozny dodatek 24 czesci metanolu, po czym wylano ja do 1000 czesci wody i calosc mieszano bardzo ostroznie w ciagu 15 minut. Mieszanine zakwaszono stezonym kwasem solnym. Po 5 minutach mieszania oddzielono warstwe organiczna, przemyto ja woda, osuszono, przesaczono i odparowano, uzyskujac jako pozostalosc 39,8 czesci (97%) 3,4-dihydro-6-/fenylometoksy/- 2H-l-benzopirano-3-karboaldehydu.Podobnie wytworzono: zwiazek posredni 43 — 3,4-dihydro-6-metylo-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd, zwiazel posredni 44 — 3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto-[l,2-b]pirano-2-karboaldehyd, zwiazek posredni 45 — 3,4-dihydro-2H-nafto-[l,2-b]pirano-2-karboaldehyd, zwiazek posredni 46 — 3,4-dihydro-6-/2-propenyloksy/-2H-l-/benzopirano-2/karboalde- hyd, zwiazek posredni 47 — 3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano-2-karboaldehyd, oraz zwiazek posredni 48 — N-/2-formylo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-6-ylo/-metanosulfo- namid.Zwiazek posredni 49. Do mieszanego roztworu 12 czesci kwasu (+)-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego w 270 czesciach tetrahydrofuranu dodano 11 czesci l,l'-karbo- nylobis-[lH-imidazolu]. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, calosc ochlo¬ dzono do -70°C i wkroplono 84 czesci roztworu 1,5 molowego roztworu glinowodorku bis/2-metylopropylowego/ w metylobenzenie. Po zakonczeniu wkraplania mieszanie kontynuo¬ wano w temperaturze -70°C w ciagu 20 minut. Po dodaniu 40 czesci metanolu mieszanine reakcyjna wylano do wody. Calosc zakwaszono i ekstrahowano produkt l,l'-oksybisetanem.Ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono sacze¬ niem przez kolumne z silikazelu, stosujac jako eluent trichlorometan. Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent, uzyskujac jako pozostalosc 9,50 czesci (84%) (+)-3,4-dihydro-2H-l-benzo- pirano-2-karboaldehydu, [a]D = +94,8° (c= 1% w CH3OH).Zwiazek posredni 50. Do mieszanego roztworu 8 czesci kwasu (—)-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-karboksylowego w 225 czesciach tetrahydrofuranu dodano 7,2 czesci l,l'-karbo- nylobis-[lH-imidazolu]. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej, calosc ochlo¬ dzono do -65°C i w ciagu 10 minut wkroplono 84 czesci 1,5 molowego roztworu glinowodorku bis/2-metylopropylowego/ w metylobenzenie. Po zakonczeniu wkraplania, mieszanie kontynuo¬ wano w temperaturze -65°C w ciagu 15 minut. Po dodaniu 16 czesci metanolu mieszanine reakcyjna wylano do wody. Calosc zakwaszono i ekstrahowano produkt l,r-oksybisetanem.Ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono sacze¬ niem przez kolumne z silikazelem, stosujac jako eluent trichlorometan. Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent, uzyskujac jako pozostalosc 6,6 czesci (65%) (—)-3,4-dihydro-2H-l-benzopi- rano-2-karboaldehydu, [a]D = -97,96° (c= 1% w CH3OH).Zwiazek posredni 5 U 4,5 czesci 50% zawiesiny wodorku sodu przemyto trzykrotnie eterem naftowym w atmosferze azotu, nastepnie dodano dimetylosulfotlenku. Po 10 minutowym miesza-146 342 11 niu dodano 18,3 czesci jodku trimetylosulfoksoniowego, a calosc mieszano nastepnie w ciagu 20 minut. Nastepnie w ciagu 20 minut porcjami dodano 8,6 czesci (+)-3,4-dihydro-2H-2-benzopirano- 2-akrboksaldehydu. Po zakonczeniu dodawania mieszanie kontynuowano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylano do wody. Produkt ekstrahowano 1,1'- oksybisetanem. Ekstrakt przemyto woda, osuszono, przesaczono i odparowano. Z pozostalosci wydzielono izomery na kolumnie chromatograficznej z silikazelem, stosujac jako eluent metylo¬ benzen: Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent. Pierwsza frakcje (izoemr A) zebrano i odparowano eluent, uzyskujac jako pozostalosc 3,5 czesci (A+)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l- benzopiranu. Z drugiej frakcji (izomer B) uzyskano (B+)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l-benzo- piran i dalsze o wzorze 3ab, którego podstawniki okreslono w ponizszej tabeli.Zwiazek posredni Nr 1 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 72 74 75 76 77 78 79 R' 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H CH2 H H R" 3 H H H 6-F 6-F 6-F 6-CH3 H H 6-CH3-CO-NH 6-CH3-CO-NH 7-CH3 7-CH3 6-CH3-O-CO 6-CH3-O-CO 6-CN 6-CN 6-CH3O 6-CH3O 6-Br 6-Br 6-CH2=CH-CH20 6-CH2=CH-CH20 H 6-CH3-S02-NH 6-CH3-S02-NH Ru' 4 H H H H H H H CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H Izomer 5 A" B+ B" A B A B B A A B A B A B A B A B A B A B A B A W podobny sposób wytworzono zwiazek posredni 80 — (A)-3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2 -oksiranylo-2H-l-benzopiran, zwiazek posredni 81 — (B)-3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2 -oksiranylo-2H-l-benzopiran, zwiazek posredni 82 — (A)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2 -oksiranylo-2H-nafto-[l,2-b]piran, zwiazek posredni 83 — (B)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2 -oksiranylo-2H-nafto-[l,2-b]piran, zwiazek posredni 84 — (A)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-nafto- [l,2-b]piran, zwiazek posredni 85 — (B)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-nafto- [l,2-b]piran.Zwiazek posredni 86. Mieszanine 22 czesci 2,3-dihydro-2-/2-metylo-l-propenylo/-benzo- furanu, 29 czesci kwasu 3-chloronadbenzoesowego i 850 czesci dichlorometanu mieszano w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu 2 dni. Osad odsaczono, a przesacz przemyto raz roztworem kwasu siarkowego, dwukrotnie roztworem wodoroweglanu sodowego i jednokrotnie woda, po czym osuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z silikazelem, stosujacjako eluent mieszanine trichlorometanu i heksanu (90:10 obj.). Czyste frakcje polaczono i odparowano eluent. Pozostalosc ponownie oczyszczono chromatograficznie (HPLC) na kolumnie z silikazelu, stosujac jako eluent metylobenzen. Pierwsza frakcje zebrano i odparo¬ wano eluent, uzyskujac jako pozostalosc 3,4 czesci (13,1%) (A)-2,3-dihydro-2-oksiranylobenzo- furanu.12 146 342 W podobny sposób wytworzono: zwiazek posredni 87 — (B)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l-benzopiran, oraz zwiazek posredni 88 — (A)-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l-benzopiran.Zwiazek posredni 89. Mieszanine 2,6 czesci (A)-6-fluoro-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l- benzopiranu, 4,3 czesci benzenometanoaminy i 40 czesci bezwodnego etanolu mieszano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Mieszanine reakcyjna odparowano, a oleista pozostalosc przekrystalizowano z 2,2'-oksybispropanu. Produkt odsaczono i osuszono, uzyskujac 2,9 czesci (72,5%) (A)-6-fluoro-3,4-dihydro-a-{[ /fenylometylo/-amino]-metylo} -2H-l-benzopi- rano-2-metanolu o temperaturze 121,8°C.W podobny sposób wytworzono dalsze zwiazki posrednie o wzorze 5.Zwiazek Postac Temp. posredni R" R"' izomer. topnienia [ct]d nr (°C) 92 93 94 95 96 97 98 99 H H 6-CH3 H 7-CH3 H 6-CH3-O-CO 6-CH3-O-CO H H H CH3 H H H H A+ A" A B A B+ A B — 92,1 — — — 115 130 +83,80° (c = 0,33% w metanolu) -88,09 (c=l% w metanolu) — — — — — — Zwiazek posredni 100. Mieszanine 5 czesci (B)-3,4-dihydro-a-{[/fenylometylo/amino ]me- tylo}-2H-l-benzopirano-2-metanolu i 160 czesci etanolu uwodorniono pod normalnym cisnieniem i w temperaturze pokojowej w obecnosci 0,2 czesci 10% palladu na weglu. Po wchlonieciu obliczonej ilosci wstrzymano doplyw wodoru, odsaczono katalizator, a przesacz odparowano.Pozostalosc przekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskujac 3,1 czesci (B)-cr-/aminometylo/-3,4- dihydro- 2H-l-benzopirano-2-metanolu (89,1%) o temperaturze topnienia 135°C.W podobny sposób wytworzono zwiazek posredni 101 — (A)-a-/aminometylo/-3,4-dihydro- 2H-1-benzopirano-2-metanol.Wytwarzanie zwiazków o wzorze 1. Nastepujace przyklady podano dla zilustrowania sposobu wedlug wynalazku. Zwiazki 1-92 podane w nawiasach odpowiadaja wzorowi 1. Jesli nie zazna¬ czono inaczej, wszystkie czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. 1,3 czesci (B)-6-bromo-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l-benzopiranu w 64czes¬ ciach metanolu, nasyconego amoniakiem mieszano w ciagu 2 dni. Produkt odsaczono (i odsta¬ wiono), a przesacz odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w metanolu. Calosc zadano 2,1 czesci (B)-6-bromo-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-benzopiranu i mieszano w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Produkt odsaczono i przekrystalizowano razem z odstawio¬ nym produktem (o którym mowa wyzej) z acetonitrylu, uzyskujac 0,96 czesci (36,4%) (B,B).cr or'-[iminobismetyleno]bis [6-bromo-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu] w temperaturze topnienia 185,4°C (zwiazek 1).Przyklad II. Mieszanine 1,5 czesci (A)-6-cyjano-3,4-dihydro-2-oksiranylo-2H-l-benzopi- ranu, 1,45 czesci (B)-a-/aminometylo/-3,4-dihydro- 2H-l-benzopirano-2-metanolu i 40 czesci etanolu mieszano w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy.Produkt wykrystali¬ zowal po ochlodzeniu. Po odsaczeniu i wysuszeniu uzyskano 1,2 czesci (40,5%) (A,B)-2-{[12-/3,4- dihydro-2H-l-benzopirano-2-ylo/-2-hydroksyetylo)amino]-l-hydroksyetylo}-6-cyjano-3,4-dihy- dro-2H-l-benzopiranu o temperaturze topnienia 154,0°C (zwiazek 2).Tymsamym sposobem przy uzyciu ekwiwalentnych ilosci odpowiednich substancji wyjscio¬ wych wytworzono równiez dalsze zwiazki o wzorze la, które scharakteryzowano nizej.146 342 13 Numer zwiazku objetego wzorem 1 3 4 5 6X 7 8 9 R8 CN CN CN Br CH2=CH-CH2-0 CH2=CH-CH2-0 CH2=CH-CH2-0 Postac izome¬ ryczna AA BA BB AA AB BA AA Temperatura topnienia (°C) 160,5 135,5 145,1 196,0 123,8 123,8 128,1 x/jako szczawian (1:1) Przyklad III. Sposobem wedlug przykladu II i stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe wytworzono dalsze zwiazki o wzorze lc, które scharakteryzowano nizej.Numer zwiazku objetego wzorem 1 1 10 11 12 13 14 15x 16 17x' 18* 19* 20 21 22 23 24 25 26 27 28x/ 29 30 31 32 R2 2 H H H H 2 H H H H H H H CH3 H H H H H CH3 H H H H R3 3 H H H H H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H H R8 4 H H H H H H H H F CH3 H F H CH3 CH3 F H CH3 CH3CONH CH3CONH CH3CONH R12 5 H H H H H H H H H H F CH3 H F H H H H H H H H H Postac izome¬ ryczna 6 A+A+ BB AB AA A+B+ A+B+ A+B~ A+B" AB+ AT AB AB AB AA A+A" AB AA BA AA BA AB BA AA Temperatura topnienia PO 7 156,2 147,5 146 — 163 165,5 162 161 163 141 139,2 144 140 158 143 142 138 177 146 175 167 172 Md (c= % w metanolu) 8 +121,4 — — — +12,49° — — — — — — — — — -4,53° — — — — — — — — x/jako szczawian (1:1) oraz zwiazki o wzorze Id, które scharakteryzowano nizej: Numer zwiazku objetego wzorem 1 1 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 R6 2 H H H H H H H H H H H R7 3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H R8 4 H H H H H H H H H H R9 H 5 H H H H H H CH3 CH3 CH3 CH3 H R11 H 6 H H H CH3 CH3 CH3 H H H H H R12 H 7 H H H H H H H H H H H Postac izome¬ ryczna 8 AB AA BA AB BB AA AA AB BB BA A"A" Temperatura topnienia (°C) 9 162 153 152,2 168 177,5 168 150 165 159 166,8 14114 146 342 1 44 45 46 47 48xx 49xx 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65xx 66x 6?xxx 68 69 70 2 H H H H H H H H CH= CH= CH= CH= H H H H H H H H H H H /CH2/4 /CH2/4 /CH2/4 /CH2/4 =CH-CH= =CH-CH= =CH-CH= =CH-CH= 3 H H H H H H H H =CH =CH =CH =CH H H H H H h H H H H H 4 H H H H Ch3 CH3 H H CH3O-CO CH3O-CO CH3O-CO CH3O-CO H H H H CH3O CH3O CH3O CH3O H HO HO HO HO CH3SO2NH Ch3S02NH 5 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 6 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 7 H H H H CH3 CH3 H H H H H H H H H H H H H H H H H H HO H H 8 B"A+ B"B" AA BA AA BB AB BB AA AB BA BB AA AB BA BB AA Ab BA BB B+B+ A+A+ AB BA AA BA AA 9 172,5 162 148 152 229 225 152 122 123,9 151,4 145,2 148,5 142,9 145,5 156,8 147,8 135, 132,5 128 134 166 238 168.5 202 145 139 175,2 x/jako szczawian (1:1) xx/ jako chlorowodorek xxx/jako monowodzian szczawianu (1:1) W podobny sposób wytworzono równiez: (B,B)-aoViminobismetyleno/bis-[3,4,7,8,9,10^^ nol] o temperaturze topnienia 180,2°C (zwiazek 1), (A,A)-a a'-/iminobismetyleno/bis-[ 2,3-dihydro-2-benzofuranometanol] o temperaturze topnienia 154,2°C (zwiazek 72), szczawian (A,A)-a-{[(2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-ylo/-2-hydroksyetylo)amino]me- tylo }-3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano-2-metanolu o temperaturze topnienia 179°C (zwiazek 33), chlorowodorek(A,A)-cr cr'-/iminobismetyleno/bis [3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano- 2-metanolu o temperaturze topnienia 134,5°C (zwiazek 74), oraz monowodzian szczawianu (A, B)-a-{[(2-/3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo/ -2-hydroksy- etylo)amino]-metylo}-3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano-2-metanolu] o temperaturze top¬ nienia 165,8°C (zwiazek 75).Przyklad IV. 2,1 czesci (A+A+)-aa'-[iminobis/metyleno]bis [3,4-dihydro-2H-l-benzopira- no-2-metanolu] przeksztalcono w chlorowodorek w 28 czesciach izopropanolu nasyconego kwa¬ sem chlorowodorowym. Sól odsaczono i przekrystalizowano dwukrotnie z etanolu. Po odsaczeniu i wysuszeniu uzyskano 1,2 czesci (52,7%) chlorowodorku (A+A+)-cr cr'-[iminobis/metyleno/]bis- [ 3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu] o temperaturze topnienia 219,4°C, aD =+125,44° (c= 1% w metanolu), (zwiazek 76).PrzykladV. 11 czesci (A,B)-a a'-[iminobis/metyleno]/bis-[ 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-J- benzopirano-2-metanolu] rozpuszczono w 120 czesciach etanolu i zadano 8 czesciami izopropa¬ nolu nasyconego chlorowodorem. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny produkt odsaczono i przekrysta¬ lizowano dwukrotnie z etanolu. Po odsaczeniu produkt zadano trichlorometanem i taki organiczny roztwór przemyto sukcesywnie 5% roztworem wodorotlenku sodu, 1% roztworem wodorotlenku sodu i woda, wysuszono, przesaczono i odparowano. Stala pozostalosc rozpuszczono we wrzacym acetonitrylu i pozostawiono do krystalizacji, uzyskujac 0,9 czesci (A,B)-a ^-[iminobis/mety- leno]/bis-[ 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu] o temperaturze topnienia 156,4°C (zwiazek 77).Przyklad VI. 11 czesci (A,B)-cr c^[iminobis/metyleno]/bis-[ 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l- benzopirano-2-metanolu] rozpuszczono w 120 czesciach etanolu i zadano 8 czesciami izopropa-146 342 15 nolu nasyconego chlorowodorem. Osad odsaczono, a przesacz odparowano. Pozostalosc rozpu¬ szczono w 80 czesciach wrzacego etanolu. Osad odsaczono, a przesacz odparowano. Pozostalosc rozpuszczono w trichlorometanie. Taki organiczny roztwór przemyto sukcesywnie 10% roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i woda, wysuszono, przesaczono i odparowano. Pozostalosc przekrystali- zowano z acetonitrylu. Produkt odsaczono, wysuszono, uzyskujac 2 czesci (AB)2-a a'-[imino- bis/metyleno]/bis-[6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu] o temperaturze topnie¬ nia 161,7°C (zwiazek 78).Przyklad VII. Sposobem wedlug przykladów I-VI stosujac odpowiednie materialy wyjs¬ ciowe wytworzono dalsze zwiazki o wzorze Ib, które scharakteryzowano nizej: Zwiazek nr 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 R1 CH3 H H CH3 H H H H H benzyl R7 H CH3O CH3O H CH3O CH3O H H CH3 H Re H H H H H H F F H Br R11 H H H H CH3O CH3O H H CH3 H R12 H H H H H H F F H H Zasada lub sól HCl zasada zasada HCl zasada zasada zasada zasada HCl HCl Postac izome¬ ryczna ~ A,B A,A A,B A,A A,B B,B A+B" (AA)i A,B Temperatura topnienia (°C) 182,9 140,4 133,4 195,8 136,8 131,8 159,7 141,4 251,0 220,3 W podobny sposób wytworzono równiez: szczawian (B,A)-a{ [(2-/3,4-dihydro- 2H-l-benzopirano-2-ylo/ -2-hydroksyetylo)-amino]- metylo }-3,4-dihydro-2-metylo-2H-l-benzopirano-2-metanolu (1:1) o temperaturze topnienia 165,2°C (zwiazek 89), (A,A)-cr cr'-[iminobis/metyleno/]bis [3,4-dihydro-5,7-dimetylo-2H -l-benzopirano-2-meta- nol] o temperaturze topnienia 204,9°C (zwiazek 90), szczawian (+) (A,B)-8-bromo-6-fluoro-a-{ [(2-/6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2ylo/ -2-hydroksyetylo)fenylometylo/amino]metylo }-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano 2-metanolu(l: 1) o temperaturze topnienia 204,6°C (zwiazek 91), oraz szczawian (A,B)-cr a'-{[(fenylornetylo/imino) bis]metyleno}bis }-8-bromo-6-fluoro-3,4-di- hydro-2H -l-benzopirano-2-metanolu] (1:1) o temperaturze topnienia 227,9°C (zwiazek 92).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,2,-iminobisetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, C1-6 alkil lub fenylo-Ci-6-alkil, R , R , R i R kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru albo Ci-6-alkil, A1 i A2 kazdy niezaleznie oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe -CH2-, a R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-6-alkil, grupe Ci-6-alkiloksy, grupe hydroksylowa, grupe cyjanowa, albo rodnik o wzorze -NH-C/=0/-L lub -C/=0/-0-L, w którym L oznacza Ci-6-alkil, albo dwa sasiednie rodniki R6, R7, R8 i R9 oraz R1 °, R11, R12 i R13 moga tworzyc pierscien aromatyczny lub alicykliczny, z tym, ze nie wiecej niz dwa z rodników R6, R7, R8 i R9 albo R10, R11, R12 i R13 oznaczaja rodnik o wzorze -NH-C/=0/-L lub rodnik o wzorze -C/=0/-0-L, w których L ma wyzej wymienione znaczenie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2a poddaje sie N-alkilowaniu zwiazkiem oksiranowym o wzorze 3a w odpowiednim srodowisku neutralnym dla przebiegu reakcji, albo zwiazek o wzorze 2b poddaje sie N-alkilowaniu zwiazkiem oksiranowym o wzorze 3b w odpowied¬ nim srodowisku, neutralnym dla przebiegu reakcji, przy czym podstawniki we wzorach 2a, 2b, 3a i 3b takie jak R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A1 i A2 maja wyzej podane znaczenie, i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w nietoksyczne, tolero-16 146342 wane terapeutycznie sole addycyjne z kwasami przez traktowanie odpowiednim kwasem, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w wolna zasade, dzialajac alkaliami i/albo rozdziela sie na ich stereochemiczne postacie izomeryczne. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,2'-iminobisetanolu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, Ci-6-alkil, fenylo-Ci-6-alkil, R2, R3, R4 i R5 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, albo Ci-6-alkil, A1 i A kazdy niezaleznie oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe -CH2-, a R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 i R13 kazdy niezaleznie oznacza grupe C2-6- alkenyloksy, lub grupe Ci-6-alkilosulfonyloaminowa oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2a poddaje sie N-alkilowaniu zwiazkiem oksiranowym o wzorze 3a w odpowiednim srodowisku, neutralnym dla przebiegu reakcji, albo zwiazek o wzorze 2b, poddaje sie N- alkilowaniu zwiazkiem oksiranowym o wzorze 3b w odpowiednim srodowisku neutralnym dla przebiegu reakcji, przy czym podstawniki we wzorach 2a, 2b, 3a i 3b takiejak R1, R2, R3, R4, R5, R6, R,R,R,R ,R ,R ,R ,A iA maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie wytworzony zwiazek o wzorze l przeksztalca sie w nietoksyczne, tolerowane terapeutycznie sole addycyjne z kwasami przez traktowanie odpowiednim kwasem, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w wolna zasade, dzialajac alkaliami i/albo rozdziela sie na ich stereochemiczne postacie izomeryczne.YM"CH2"NH + H^-?fVT alkilowanie w,.r 1 R*VV R2 + R3 kA2VV2 R9 R<3 Wzór 2a R10 OH R Wzor 3a R4 R6 P<3 R ' R8 R L,A R r^a^Vp WzOf2b R9 Wzór 3b Schemat 1146342 R7 Re R«OH R1 HO ? "V R5 R10 R°\V R2 pliL R9 Wzór1 " [ K JH H OH „ f CH-CH2-N-CH2-A" * 2 X3 Wzór 9H R' oh wzonb —^Api2 OH H OH C-CH2-N-CH2-C: W^^ R2 WZOMC R3 —^-R12 R6 OH H OH RvVCyCH-CH2-N-CH2-(:H YW" R9 VVz0r Id ^-^^Ri2 R'a - 9H ,zr\ Wzor 3 ob C-CH2-NH-CH2 I Wzór 5146342 R1-< H H W*ór k R6 R4 9H RL^AJ^C-CHzW + I ii I i N-aHclowanie R2 ~~~ " Wzór 2a WzOr 3b* OH R + W-CH2-C R3 -A* Wzór 3 a1 Schemat 2 N-alkilowanie R12 Wzór 2b Pracownia Poligraficzna UP RP. Naklad 100 egz.Cena 1500 zl PL PL