JP4884378B2 - てんかんおよび関連疾患を治療するためのスルファメートおよびスルファミド誘導体 - Google Patents

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は２００４年６月１６日付けで出願した米国仮出願６０／５８０，１７８（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。

本発明は、新規なスルファメートおよびスルファミド誘導体、これらを含有させた薬剤組成物およびこれらをてんかんおよび関連疾患の治療で用いることに向けたものである。

てんかんは、根底にある慢性的プロセスが原因でヒトが反復発作を起こす状態を記述するものである。てんかんは単一の病気の存在ではなくむしろ臨床的現象を指す、と言うのは、てんかんの形態および原因はいろいろであるからである。２種以上のいわれのない発作であるとしててんかんの定義を用いると、てんかんの罹患率は世界中のいろいろな集団の中の約０．３から０．５パーセントであると推定され、てんかん患者数は１０００人当たり５から１０人であると推定される。

発作を起こした患者を査定しかつ管理する時の必須段階は起こった発作の種類を決定することにある。いろいろな分類の発作を区別する主な特徴は、発作の活動が部分的（限局性と同義語）であるか或は全身的であるかである。

部分発作は、発作の活動が大脳皮質の個別領域に限定されている発作である。発作中に意識が完全に保たれている場合、その臨床的徴候は比較的単純であると見なされ、そのような発作は単純部分発作と呼ばれる。意識が失われた場合、そのような発作は複雑部分発作と呼ばれる。重要な追加的サブグループには、部分発作として始まった後に皮質全体に拡散的に広がる発作が含まれ、それらは二次的全身性を伴う部分発作として知られる。

全身性発作は、脳に左右対称様式で同時に生じる拡散領域を伴う。欠神もしくは小発作は、姿勢制御の損失なしに突然に起こる短時間の意識消失で特徴づけられる。非定型欠神発作には、典型的に、意識消失持続期間がより長いこと、突発および中断の度合が低いこと、そして運動徴候がより明らかであることが含まれ、それには、限局性もしくは片側性が含まれ得る。全身性発作の主要な種類である全身性強直間代性発作もしくは大発作は、前兆なしに突発性であることで特徴づけられる。発作の初期段階は一般に筋緊張性収縮、呼吸障害、交感神経系の緊張の顕著な増大であり、それによって心拍数、血圧および瞳孔の大きさの増加がもたらされる。発作の強直期は典型的に１０−２０秒後に間代期に進行し、それは、筋緊張性収縮に筋弛緩期間が重なることによってもたらされる。その弛緩期間は進行的に長引き、最終的に、発作期（これの持続期間は一般に１分以内である）が終了する。発作後期は無反応、筋弛緩および唾液分泌過剰で特徴づけられ、それによって、喘鳴呼吸および部分的気道閉塞がもたらされ得る。無緊張発作は、姿勢筋緊張が突然に失われて１−２秒間持続することで特徴づけられる。意識障害は短時間であり、通常は発作後錯乱を伴わない。間代性筋けいれん発作は筋収縮が突然に短時間起こることで特徴づけられ、これは体の一部または体全体に関係し得る（ｗｗｗ.ｈａｒｒｉｓｏｎｓｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ，２００１年３月２９日）。

炭酸脱水酵素阻害薬（ＣＡＩ）は薬剤、主に抗緑内障薬および抗分泌薬または利尿薬として幅広く用いられていて、価値ある化合物である。しかしながら、全身性抗緑内障薬（
例えばアセタゾールアミド）は潜在的に望まれない副作用を示し、それには知覚異常、腎結石症および体重損失が含まれる。トピラメートは良く知られている抗けいれん薬であり、これは１桁のミクロモルで炭酸脱水酵素阻害を示すが、このことは、トピラメートを服用したある患者が知覚異常を引き起こしたことを指摘したことで疑われている。

てんかんおよび関連疾患の有効な治療、好適には炭酸脱水酵素阻害に起因する副作用を伴わない治療を提供することが必要とされているままである。

発明の要約
本発明は、新規なスルファメートおよびスルファミド誘導体、これらを含有させた薬剤組成物およびこれらをてんかんおよび関連疾患の治療で用いることに向けたものである。より詳細には、本発明は、本明細書の以下に定義する如き式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物に向けたものである。

本発明は、新規なスルファメート誘導体である式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され、
ａは、１から２の整数であり、

は、

から成る群から選択される環構造物であり、ここで、
ｂは、０から４の整数であり、そしてここで、
ｃは、０から２の整数であり、
Ｒ^３は、各々独立して、ハロゲン，低級アルキル，ヒドロキシ置換低級アルキル，−Ｏ−（低級アルキル），−Ｓ−（低級アルキル），ニトロ，シアノ，アミノ，低級アルキルアミノ，ジ（低級アルキル）アミノおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）から成る群から選択されるが、但し

が

の時はａが１であることを条件とし、更に、
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素でありそしてａが１の時には

が

以外であることも条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。

本発明は、更に、新規なスルファミド誘導体である式（ＩＩ）

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され、
Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され、
ａは、１から２の整数であり、

は、

から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり、そしてここで、
ｃは０から２の整数であり、
Ｒ^５は、各々独立して、ハロゲン、低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが、但し

が

の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。

本発明は、更に、式（ＩＩＩ）

で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩にも向けたものである。

本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体およびこの上に記述した化合物のいずれかを含んで成る薬剤組成物である。本発明の具体例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた薬剤組成物である。本発明を実現する例は、この上に記述した化合物のいずれかと薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。

本発明を具体化する例は、てんかんおよび関連疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法であり、この方法は、前記被験体にこの上に記述した化合物または薬剤組成物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明の別の例は、本明細書に記述する化合物のいずれかをてんかんまたは関連疾患の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。

発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物および式（ＩＩ）で表される化合物：

に向けたものであり、ここで、

，ａ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^４は、本明細書で定義する通りである。本発明は、更に、式（ＩＩＩ）で表される化合物にも向けたものである。前記式（Ｉ），式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物はてんかんおよび関連疾患の治療で用いるに有用である。

本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、特に明記しない限り、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１から４の炭素鎖組成を意味する。

本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。

本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。

個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。

置換基を言及する時の用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時に前記置換基は互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。

本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−
アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル」置換基は、式

で表される基を指す。

本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：

本明細書で用いる如き用語「てんかんおよび関連疾患」または「てんかんまたは関連疾
患」は、特に明記しない限り、被験体（好適には成人、子供または幼児）が１種以上の発作および／または振戦を経験する疾患のいずれかを意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、てんかん（これらに限定するものでないが、局在関連てんかん、全身てんかん、全身発作と局所発作の両方を伴うてんかんなどが含まれる）、病気または状態の合併症としての発作（例えば、脳障害、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、Ｌｕｎｄｂｏｒｇの進行性ミオクローヌスてんかん、卒中、脳外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、睡眠欠乏などを伴う発作）、本態性振戦、四肢静止不能症候群などが含まれる。そのような疾患は好適にはてんかん（種類、根底にある原因または源に関係なく）、本態性振戦または四肢静止不能症候群から選択され、より好適には、そのような疾患はてんかん（種類、根底にある原因または源に関係なく）または本態性振戦である。

本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象であるか或は対象であった動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。

本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、前記化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割してもよい。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで前記化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いて前記化合物の分割を行うことも可能である。

本発明の化合物を生じさせる過程のいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する敏感または反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１に記述されている如き保護基を用いて達成可能である。このような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。

本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る本化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（１９８５）などに記述されている。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物および／または式（ＩＩＩ）で表される化合物を薬学的に受け入れられる担体と一緒に含んで成る薬剤組成物を提供する。本組成物を好適には経口、非経口、鼻孔内、舌下もしくは腸投与、または吸入または吹送による投与に適した単位投薬形態物、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、非経口用無菌溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、オートインジェクター装置または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回の投与に適した形態で提供することも可能であり、例えば、筋肉内注射に適した持続性製剤を提供する時には本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などが適合し得る。固体状の組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主活性成分を薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなど、および他の薬学的希釈剤、例えば水などと一緒に混合することで、主成分の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。そのような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分することができるように活性材料が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備調合組成物を細分して本発明の活性材料の含有量が約１から約１０００ｍｇの前記種類の単位投薬形態物にする。本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせるか或は他の様式で配合することで作用が長期であると言った利点を示す投薬形態物を生じさせることができる。例えば、錠剤またはピルが内部の投薬成分と外側の投薬成分を含んで成っていて、後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量酸が含まれ、そのような材料はシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースの如き材料である。

経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を取り込ませることができる液状形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した分散もしくは懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。

本発明の薬剤組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物および／または式（ＩＩＩ）で表される化合物を薬学的担体と一緒に通常の薬剤配
合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得、例えば適切な可溶化剤を用いてｉ．ｖ．注射用無菌製剤を生じさせる。単位投薬物に活性材料を約１０から約３００ｍｇ含有させてもよい。そのような錠剤に下記の活性材料の中の数種または全部を含有させてもよい：含水ラクトース、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、微結晶性セルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸化鉄およびポリソルビトール８０。本分野の技術者は、式（Ｉ）で表される化合物、式（ＩＩ）で表される化合物および／または式（ＩＩＩ）で表される化合物を含有させた経口用錠剤も同様に調製可能でありかつそれらにも同様な活性材料を含有させてもよいことを認識するであろう。

本分野の技術者は、２種以上の活性材料を含んで成る薬剤組成物も公知方法に従って同様に調製可能であることを認識するであろう。

本発明の１つの態様では、Ｒ^１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様におけるＲ^１およびＲ^２は各々水素であるか或はＲ^１およびＲ^２は各々メチルである。

本発明の１つの態様では、−（ＣＨ_２）_ａ−を-ＣＨ_２−および-ＣＨ_２−ＣＨ_２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ_２）_ａ−は-ＣＨ_２−である。

本態様では、Ｒ^４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適にはＲ^４は水素である。

本発明の１つの態様におけるａは１である。

本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様におけるｂとｃの合計は０から２の整数、好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態様におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。

本発明の１つの態様における

は

から成る群から選択した環構造物である。発明の別の態様における

は、

から成る群から選択した環構造物である。

本発明の１つの態様における

は、２−（クロマニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（７−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択した環構造物である。本発明の別の態様における

は、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択した環構造物である。

本発明の１つの態様では、

を

から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

を

から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（クロマニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。

本発明の別の態様では、

を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^３をハロゲン，低級アルキル，ヒドロキシ置換低級アルキル，−Ｏ−（低級アルキル），ニトロ，シアノ，アミノ，低級アルキルアミノおよびジ（低級アルキル）アミノから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^３をハロゲンおよびニトロから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^３をクロロおよびニトロから成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^５を（ＩＩ）ハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。

本発明の１つの態様において、式（Ｉ）で表される化合物における

は

（ここで、ｂは１でありそしてＲ^３はハロゲン，ニトロ，シアノ，アミノ，低級アルキル，低級アルコキシおよび-Ｃ（Ｏ）Ｏ−（低級アルキル）から成る群から選択される）以外である。本発明の別の態様において、式（Ｉ）で表される化合物における

は

（ここで、ｂは１である）以外である。

本発明の１つの態様における式（Ｉ）で表される化合物が有する立体中心はＳ配置である。本発明の別の態様における式（Ｉ）で表される化合物が有する立体中心はＲ配置である。

本発明の１つの態様における式（ＩＩ）で表される化合物が有する立体中心はＳ配置である。本発明の別の態様における式（ＩＩ）で表される化合物が有する立体中心はＲ配置である。

本発明の１つの態様における式（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体豊富度（％ｅｅ）が約７５％以上、好適には約９０％以上、より好適には約９５％，最も好適には約９８％であるように一方の鏡像異性体が豊富な混合物として存在する。

本発明の１つの態様における式（ＩＩ）で表される化合物は、鏡像異性体豊富度（％ｅｅ）が約７５％以上、好適には約９０％以上、より好適には約９５％，最も好適には約９８％であるように一方の鏡像異性体が豊富な混合物として存在する。

本発明の１つの態様における化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ時のＭＥＳ活性が３／５のマウスに等しいか或はそれ以上である式（Ｉ）で表される化合物である。本発明の１つの態様における化合物は、１００ｍｇ／ｋｇ時のＭＥＳ活性が３／５のマウスに等しいか或はそれ以上である式（ＩＩ）で表される化合物である。

本発明の代表的な化合物は以下の表１および２に挙げる如くである。本発明の追加的化合物は表３に挙げる如くである。以下の表１、２および３中の見出しが「立体」の縦列に、星印付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。全く表示しない場合、そのような化合物は立体配置混合物として生じた。“Ｒ”または“Ｓ”と表示する場合、そのような立体配置は一方の鏡像異性体が豊富に存在する出発材料が基になっている。

なお、上記表３の化合物（識別番号：２３、２６、３２、３４および３６）は、「本発明の追加的化合物」と記載されているが、本発明を構成しない本願発明の技術的範囲外の参考例に該当する。

式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（Ｖ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＮａＨ，ＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリ
ジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＩＩ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適にはスルファミドを約２から約５当量の範囲の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０°Ｃから約１００°Ｃの範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（ＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。

別法として、式（ＶＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と式（ＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（ＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

式（Ｖ）［式中、

は

である］で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（Ｘ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と式（ＸＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばナトリウムメトキサイド，ナトリウムエトキサイド，ナトリウムｔ−ブトキサド，カリウムメトキサイド，カリウムｔ−ブトキサドなどの存在下の有機溶媒、例えばメタノール，エタノール，ＩＰＡなど中で好適には約５０°Ｃから約１００°Ｃの範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｖａ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＶＩＩ）［式中、

は

である］で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物（例えば前記スキーム３に記述した如く）とＮＨ_４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＶ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＩＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩａ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＶＩＩ）［式中、

は

から選択される］で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＶ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と３−クロロ−２−クロロメチル−プロペン（公知化合物）を塩基、例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，重炭酸ナトリウム，ＴＥＡ，ＤＩＰＥＡなどの存在下の有機溶媒、例えばアセトニトリル，ＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０°Ｃから約１００°Ｃの範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＶＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＶＩ）で表される化合物とボランを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせ、好適にはこれを単離しない。

前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物とアミノスルホン酸を好適には約５０°Ｃから約１００°の範囲内の温度、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＶＩＩｂ）で表される化合物を生じさせる。

式（Ｖ）［式中、

は

から選択される］で表される化合物の調製はスキーム６に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＶＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（前記スキーム５に示したようにして調製した化合物）と過酸化物、例えば過酸化水素などを塩基、例えばＮａＯＨ，ＫＯＨなどの存在下の有機溶媒、例えばクロロホルム，ＤＣＥ，ＤＣＭなど中で反応させることで相当する式（Ｖｂ）で表される化合物を生じさせる。

式（Ｖ）［式中、

は

から選択される］で表される化合物の調製はスキーム７に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＩＸ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｖｃ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＶＩＩ）［式中、

は

から選択される］で表される化合物の調製はスキーム８に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＸ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ_４ＯＨを連成剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（ＶＩＩｃ）で表される化合物を生じさせる。

式（Ｖ）［式中、

は

から選択されそしてａは１である］で表される化合物の調製はスキーム９に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＸＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と式（ＸＸＩＩＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３，Ｎａ_２ＣＯ_３，ＮａＨＣＯ_３などの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には約５０°Ｃから約１００°Ｃの範囲内の高温、より好適には約５０°Ｃから約７５°Ｃの範囲内の高温で反応させることで相当する式（Ｖｄ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＶＩＩ）［式中、

は

から選択されそしてａは２である］で表される化合物の調製はスキーム１０に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＸＩＶ）［式中、Ｊ^１は適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである］で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばＪ^１がＯＨである相当する化合物を活性化させることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＸＶ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸＶ）で表される化合物に公知方法に従う還元、例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることによる還元を受けさせることで相当する式（ＶＩＩｅ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＶＩＩ）［式中、

は

から選択されそしてａは１である］で表される化合物の調製はスキーム１１に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＸＶＩ）で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば前記スキーム９に概略を示した方法に従う）に公知方法に従う活性化を受けさせることで相当する式（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｊ^２は適切な脱離基、例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである］で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０°Ｃから約２００°Ｃの範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸＶＩ）で表される化合物とＮ_２Ｈ_４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０°Ｃから約１００°Ｃの範囲内の高温、より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（ＶＩＩｄ）で表される化合物を生じさせる。

式（Ｖ）［式中、

は

から選択されそしてａは２である］で表される化合物の調製も同様にスキーム１２に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、式（ＸＸＶＩＩ）［式中、Ｊ^２はＣＮである］で表される適切に置換されている化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に公知方法に従う加水分解、例えばそれを適切な酸または塩基と反応させることによる加水分解を受けさせることで相当する式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸＩＸ）で表される化合物に公知方法に従う還元、例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨなどと反応させることによる還元を受けさせることで相当する式（Ｖｅ）で表される化合物を生じさせる。

本分野の技術者は、式（Ｖ）および（ＶＩＩ）［式中、

は

から選択される］で表される化合物［例えば式（Ｘ），（ＸＩＩＩ），（ＸＶ），（ＸＶＩＩＩ），（ＸＩＸ），（ＸＸ），（ＸＸＩＩ），（ＸＸＩＶ）などで表される化合物］の調製もベンゾ縮合出発材料の代わりに相当するナフチル縮合化合物を選択しかつ代わりに用いることで前記スキーム３から１２に概略を示す方法に従って同様に実施可能であることを認識するであろう。

本分野の技術者は、更に、式（Ｖ）で表される化合物または式（ＶＩＩ）で表される化合物の一方の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が望まれる場合には妥当な出発材料の代わりに相当する一方の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を用いて前記スキーム１から１２に記述した如き方法を適用することができることも認識するであろう。

以下の実施例は本発明の理解の補助で挙げるものであり、決して本請求項に挙げる発明を限定することを意図するものでなくかつそのように解釈されるべきではない。

（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）
なお、上記に実施例１とあるが、当該化合物番号３の化合物は本発明を構成しない本発明の技術的範囲外の参考例に該当する。

カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）と炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後、その反応物の還流を２４時間継続した。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせた後、その残留物を水で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出した（３ｘ）。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．
３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０℃で加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。この反応物を還流に一晩加熱した。この反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた（３ｘ１００ｍＬ）。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）とスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）とスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量除去した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色固体を得た．その固体に再結晶化をＤＣＭを用いて受けさせることで表題の化合物を白色固体として得た。
融点： ９７．５-９８．５°Ｃ
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
Ｈ^１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．

（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）
なお、上記に実施例３とあるが、当該化合物番号２の化合物は本発明を構成しない本発明の技術的範囲外の参考例に該当する。

カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル）とナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）とジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を小さくして約５０ｍＬにした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．

ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）を加えた後、この混合物にアセトニトリルをそれが均一になるに充分な量で加えた（〜５ｍＬ）。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ （ＥＳＩ）： １６０．００（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６ （ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．

ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。その溶液に室温で水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）をゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後、その溶液に酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ （ＥＳＩ）： １５２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）

Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）とスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド
（化合物番号４）

カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）と炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−トシル酸グリシジル（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０°Ｃで２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出した（４回）。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、水で１回、そして食塩水で１回洗浄し、真空下で蒸発させることで白色固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール-５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。

その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させて０°Ｃに冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加え、そしてその反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１ＮのＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で４回、そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで白色固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ-２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色固体として得た。

その白色固体をカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて還流に１時間加熱し、室温に冷却した後、激しい撹拌下の水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んで３０分間撹拌した。白色固体を濾過した後、その固体を水で数回、２％のＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを粉末状の白色固体として得た。

その粉末状の白色固体をヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）と一緒にＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）に入れて還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを１．０にした後、１５分間撹拌した。白色固体を濾過し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）、そしてその濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ-１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温に冷却した。３時間後の混合物を氷で２時間冷却した。フレーク状の白色固体（相当する（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンのＨＣｌ塩）を濾過した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色固体を得た。
［α］_Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）
その白色固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ_３）
その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）とスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製することで白色固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性白色固体として得た。
融点１０２−１０３°Ｃ
［α］_Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）とトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした後、氷浴で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、冷却を継続しながら、その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させた後、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油にフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）を用いた精製を受けさせることで白色固体を得て、それに再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）を受けさせることで表題の化合物を綿毛状白色固体として得た。
融点７６-７８°Ｃ
ＭＳ ２７３（ＭＨ^＋）
計算分析値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値： Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させて３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。

その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴に入れて冷却した後、水（０．５０ｍＬ）に続いて３ＮのＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）を用いて反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで残留物を得て、それを１ＮのＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ １８０（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）

その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）とスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にし、１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製した後、その結果として得た固体に酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶化を受けさせることで表題の化合物を白色固体として得た。
融点９７−９８°Ｃ
ＭＳ ２５７（Ｍ^−１）
計算分析値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）

前記実施例４に概略を示した手順に従って４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物を得た（ＲＰ ＨＰＬＣで６−クロロ：７−クロロ異性体が約３：１の比率）。

その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０が達成されるまで加えた。沈澱した塩酸塩を濾過（２．６５ｇ
）した後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化で白色結晶を得た。その白色結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ_３）

その油（７．７５ミリモル）とスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。ＤＣＭ／メタノールを２０：１で用いたフラッシュカラムで生成物を精製することで表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
［α］_Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
計算分析値： Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値： Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．

この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化した塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［１０-５０％のＡＣＮ（ＴＦＡが０．２０％の水にＴＦＡが０．１６％のＡＣＮを入れた）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。

その残留物をスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）と一緒にジオキサン（２５ｍＬ）に入れて２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＤＣＭ／メタノールを１０：１で用いて精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色固体として得た。ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）δ ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．

クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）
なお、上記に実施例８とあるが、当該化合物番号１０の化合物は本発明を構成しない本発明の技術的範囲外の参考例に該当する。

クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）とＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れて一緒にした。室温でジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１ＮのＨＣｌでｐＨ＝約３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。

その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、それを２時間撹拌し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。

その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）とスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にまでもっていった。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール１０：１）で精製することで白色固体を得た。その固体に酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶化を受けさせることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色固体として得た。
融点１００−１０１°Ｃ
ＭＳ ２４１ （Ｍ^-1）
計算分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．
＜参考例９＞

クロマン−２−イルメチルスルファメート（化合物番号１１）

クロマン−２−カルボン酸（４．３ｇ，２４ミリモル）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に入れてＴＨＦ中の１ＭのＬＡＨ（３０ｍＬ，３０ミリモル）と一緒にした後、室温で２時間撹拌した。その反応混合物に水を用いた反応消滅を受けさせた後、撹拌を２時間実施した。そのＴＨＦ溶液を固体から傾斜法で分離した後、その固体を新鮮なＴＨＦで洗浄した。そのＴＨＦ溶液を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでクロマン−２−イル−メタノールを油として得た。

そのクロマン−２−イル−メタノール（１．９７ｇ，１２ミリモル）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れて氷浴でアルゴン下で約０℃に冷却し、９５％のＮａＨ（０．３９ｇ，１５．６ミリモル）と一緒にした後、３０分間撹拌した。次に、スルファモイルクロライド（２
．７８ｇ，２４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。その酢酸エチル溶液を分離した後、その水相に酢酸エチルを用いた抽出を２回受けさせた。その酢酸エチル相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で精製することで白色固体を得た後、酢酸エチル／ヘキサンを用いて再結晶化させることで表題の化合物を白色固体として得た。
融点８７−９０°Ｃ
ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］⁻２４２．１
計算分析値： Ｃ，４９．３７；Ｈ，５．３９；Ｎ，５．７６；Ｓ，１３．１８
測定分析値： Ｃ，４９．４６；Ｈ，５．１７；Ｎ，５．７２；Ｓ，１３．０９．

２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）

２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ，３０ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れて、これにシアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）を加えた後、撹拌を周囲温度で２０時間実施した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルで２回抽出した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後に食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）

その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０が達成されるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３ＮのＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋１８０．

その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色固体を得た。その固体にＤＣＭを用いた再結晶化を受けさせることで
表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ （Ｍ−１）２５７
融点１０１-１０３°Ｃ（ｃｏｒｒ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）

４，５ジクロロカテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）と炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−トシル酸グリシジル（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０°Ｃで２４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈しそしてジエチルエーテルで抽出した（４回）。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回そして食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性油を得た。

その（２Ｓ）−２−（６，７ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０°Ｃに冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルと１ＮのＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回そして食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．

トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）をカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）と一緒にＤＭＦ（７５ｍＬ）に入れて還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しい撹拌下の水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、３０分間撹拌した。白色固体を濾過し、その固体を水で数回、２％のＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を粉末状の白色固体として得た。

その粉末状の白色固体をヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）と一緒にＥｔＯＨ（８０ｍＬ）に入れて還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。その反応混合物に１ＮのＨＣｌを加えてそれのｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色固体を濾過し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）

その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色固体として得て、それに再結晶化を酢酸エチル／ヘキサンを用いて受けさせることで表題の化合物を結晶性白色固体として得た。
ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］^-３１１．０
融点１１９−１２１°Ｃ
［α］_D＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）：δ ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｄ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
測定値： Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値： Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．
＜参考例１２＞

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）

４−ニトロカテコールを用いて（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１
５ミリモル）の調製を実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを１０％Ｐｄ／Ｃと一緒にメタノール（１２０ｍＬ）に入れて水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩としてフレーク状の白色固体の状態で得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）^＋２６０
^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ ｄ６）：δ １０．２（ｂｄ ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）

表題の化合物の調製を４−メチルカテコールを用いて出発して前記実施例４に記述した手順に従って実施することで白色固体を得て、それに酢酸エチル／ヘキサンを用いた再結晶化を受けさせることで表題の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］^-２５７
¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値： Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．
＜参考例１４＞

スルファミン酸６，７ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（化合物番号２７）

前記実施例１１に記述した手順に従って調製した（２Ｓ）−６，７ジクロロ２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメタノール（２．０ｇ，８．５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れて氷浴で冷却した。次に、９５％の水素化ナトリウム（０．２８ｇ，１１ミリモル）をアルゴン下で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。スルファモイルクロライド（１．９７ｇ，１７ミリモル）を加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら撹拌した。１時間後の反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。その酢酸エチルを一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン１：１）で精製することで白色固体を得た。その白色固体にベンゼンを用いた再結晶化を受けさせることで表題の化合物を白色固体として得た。
融点１０９−１１１°Ｃ
ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］^-３１２
¹Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯｄ６）δ ７．６５（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）．
＜参考例１５＞

スルファミン酸６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（化合物番号１２）

（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメタノール（６．４ｇ，３２ミリモル）の調製を前記実施例７に示した如き手順に従って実施した後、それをＤＭＦ（８０ｍＬ）に入れて氷浴で冷却した。次に、９５％の水素化ナトリウム（１．０６ｇ，４２ミリモル）をアルゴン下で２０分かけて加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。スルファモイルクロライド（７．４ｇ，６４ミリモル）を１０分かけて加えた後の反応混合物を氷浴で冷却しながら撹拌した。１時間後の反応物を水（３００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。その酢酸エチルを一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン１：２）で精製することで白色固体を得た。その白色固体にベンゼンを用いた再結晶化を３回受けさせることで表題の化合物を白色固体として得た。
融点１１３−１１６°Ｃ
ＭＳ ［Ｍ−Ｈ］⁻２７８
［α］_Ｄ＝−４１．０°（ｃ＝１．３２，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
測定値： Ｃ，３８．５７；Ｈ，３．４２；Ｎ，４．９２；Ｓ，１１．５３
計算値： Ｃ，３８．６５；Ｈ，３．６０；Ｎ，５．０１；Ｓ，１１．４６

インビボ検定：最大電気ショック試験（ＭＥＳ）
ＭＥＳ試験を用い、これを以下に詳述する手順に従って実施することで、抗けいれん活性の測定を実施した。Ｓｗｉｎｙａｒｄ ＥＡ， Ｗｏｏｄｈｅａｄ ＪＨ， Ｗｈｉｔｅ ＨＳ， Ｆｒａｎｋｌｉｎ ＭＲ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ． Ｉｎ Ｌｅｖｙ ＲＨ他編集、Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ．第３版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８９：８５−１０２。

試験前１６時間に渡ってオスＣＦ−１アルビノマウス（２５−３５ｇ）を絶食状態に置いた。マウスを無作為に選択して対照グループと試験グループに分け、これらのそれぞれの動物に媒体または試験化合物をいろいろな濃度で投与した。試験日、ショックを与える３０分前のマウスに媒体（０．５％のメチルセルロース）または試験化合物（１００−３００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。６０Ｈｚの交流を５０ｍＡで用いてそれを角膜経由で０．２秒間送ることによる電気ショックで発作を誘発した。試験グループのマウスには試験化合物を投与した後に電気刺激を１５分から４時間の間隔で受けさせた。そのショックの結果として直ちに全身強直性伸展がもたらされた。そのけいれんの全過程を観察（典型的には電気刺激後１分以内）した時点で試験完了し、その後直ちに二酸化炭素吸入でマウスを安楽死させた。

そのような発作の全身強直性伸展要素が無くなった時を試験終点として採用した。その要素が無いことは、発作を起こさせる放電が神経組織を通って広がらないようにする能力を試験化合物が有することを示している。試験化合物が示すＥＤ_５０値（適切な時に計算）は、ＭＥＳ誘発発作の後肢強直性伸展要素の防止を試験を受けさせた齧歯類の中の５０％にもたらすに要した計算用量である。プロビット解析を用いてＥＤ_５０および９５％信頼限界（ＦＬ）を計算した。

本発明の代表的な化合物にこの上に記述した手順に従う試験を受けさせた時の結果は以下の表４に挙げる如くであった。結果を所定時間（所定試験化合物投与濃度）の時に全身強直性伸展が防止されたマウスの数／試験を受けさせたマウスの総数として示す。
なお、表４中、識別番号１１、識別番号１２、識別番号１７、識別番号２１、識別番号２３、識別番号２５、識別番号２６、識別番号２７、識別番号２８、識別番号３１、識別番号３２、識別番号３４および識別番号３６の化合物は参考例を示す。

なお、上記表４の化合物に関するデータの中、識別番号：２、３、１０、１５、１８、および３５の化合物に関するものは、上記に実施例１６とあるものの、本発明を構成しない本願発明の技術的範囲外の参考例に該当する。

経口用組成物の具体例として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８（１００ｍｇ）をサイズＯの硬質ゲルカプセルを充填するに充分な量の微細ラクトースと一緒
に配合することで全体量を５８０から５９０ｍｇにした。

この上の明細に本発明の原理を説明の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (10)

1. 式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ¹およびＲ²は、各々独立して、水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   Ｒ⁴は、水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   ａは、１から２の整数であり、
   

   

   は、
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   ｂは、０から４の整数であり、そしてここで、
   ｃは、０から２の整数であり、
   Ｒ⁵は、各々独立して、ハロゲンおよびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択される］
   で表される化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
2. Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   Ｒ⁴が水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   ａが１から２の整数であり、
   

   

   が
   

   

   で表され、ここで、
   ｂが０から２の整数であり、
   Ｒ ⁵ が各々独立してハロゲンおよびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択される、
   請求項１記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
3. Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   Ｒ⁴が水素およびメチルから成る群から選択され、
   ａが１から２の整数であり、
   

   

   が
   

   

   で表され、ここで、
   ｂが０から２の整数であり、
   Ｒ ⁵ が各々独立してハロゲンおよびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択される、
   請求項２記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
4. Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素およびＣ _1-4 アルキルから成る群から選択され、
   Ｒ⁴が水素およびメチルから成る群から選択され、
   ａが１から２の整数であり、
   

   

   が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される、
   請求項３記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
5. Ｒ¹およびＲ²が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され、
   Ｒ⁴が水素およびメチルから成る群から選択され、
   ａが１から２の整数であり、
   

   

   が、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される、
   請求項４記載の化合物またはこれの薬学的に受け入れられる塩。
6. Ｎ−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル］−スルファミドおよびこれの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
7. 式
   

   

   で表される請求項１記載の化合物。
8. 薬学的に受け入れられる担体および請求項１記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
9. 請求項１記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
10. 請求項１記載の化合物を有効成分として含んでなる、てんかんまたは関連疾患の治療のための製薬学的製剤。