TWI361691B - Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders - Google Patents

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TWI361691B
TWI361691B TW094119737A TW94119737A TWI361691B TW I361691 B TWI361691 B TW I361691B TW 094119737 A TW094119737 A TW 094119737A TW 94119737 A TW94119737 A TW 94119737A TW I361691 B TWI361691 B TW I361691B
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Bruce E Maryanoff
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Description

1361691 九、發明說明： 本發明申請在2004年6月16曰提出的美國臨時申請 案60/580,178之優先權，其整份併於本文供參考。 5【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎胺基磺酸酯及磺醯胺衍生物，含彼 之醫藥組成物及其用於治療癲癇及相關病症之用途。 【先前技術】 1〇 _是描述—種情形，其中人因為慢性進程而再度發 病’癲癇係指-種臨床現象而不是單一病症實體，因為瘤 痛有許多的形式及原因，使用痛痛是二或多次無理由的發 作之定義，癲癇之發生率在世界上不同的人口中估計大約 有0.3至0.5%，且癲癇之盛行率估計是每1〇〇〇人至 15 10 人。
20 在《平估及測置發病的病人時之一個必要步驟是決定出 現發作之麵，區分構成;^同麵的發作之主要特徵發作 活動疋部份(與局部同義）或者是全面性。 .部份發作是其中發作活動紐在大腦皮質之不相關連 的如果知覺在發作過財完全保持，臨床表現視為 相虽痛早且此種發作是稱為簡單部份發作，如果知覺是降 低’此ί作是稱為複合-部份發作，以部份發作開始且隨後 擴散之發作是重要的另—種副型，其稱為具有 二次全面性之部份發作。 4
V 全面性發作牽涉大腦同時在雙邊對稱方式 二古ί神或小的病症發作之特徵是突I短暫失去知覺二 鈴㈣，典_失神發作通常包括較長 知覺’較不突然地開始及停止，及更明_運 緊β形式之全面性發作的全面性 二、車千或癲癇大發作，其特徵是沒有警示地突於 期通常是肌肉之緊張收縮，呼吸受損，明顯增二 經而導致增加心跳血壓及曈孔大小，經魯 發作之緊張期通常牽涉在緊張肌肉收縮上的肌肉放鬆之加 週d產生的卩車5：：期，放鬆週期持續增加直到發作期結 其通常持續不超過1分鐘，發作後的特徵是沒有回應二肌 肉鬆他及過量流誕其可造成喘鳴呼吸及部份阻塞，^緩 作的特，是持續μ2秒突然失去發作後的肌肉陣擎，知^ 短暫受損，但是通常沒有發作後的混亂，肌肉陣學發作= 15特徵是突然且短暫的肌肉收縮其可牵涉一部份的身體或 全身（www.harrisonsonline.com，March 29, 2001)。 碳酸酐酶抑制劑(CAIs)廣泛用在醫學，主要是作為抗 青光眼及抗分泌劑或利尿劑，且是有價值的化合物，但 全身性抗青光眼劑(例如乙醯醋胺)具有潛在不要的副作用 包括感覺異常、腎石病及體重減輕，多比瑞(t〇pir_te)是 一種熟知的抗驚厥劑，其具有個位數微莫耳濃度的碳酸酐 酶抑制作用，其賴疑是部份服衫比瑞的病人造成感覺 異常之原因。 對於癲癇及相關的病症仍然需求提供有效的治療，且 5 1361691 較佳的治療是對於碳酸針酶抑制作用不會引起相關的副作 用0 【發明内容】 本發明係關於新穎胺基磺酸酯及磺醯胺衍生物，含彼 之醫藥組成物及其用於治療癲癇及相關病症之用途更確 定地說，本發明係關於下文定義之式(I)化合物及式(II)化 合物。 本發明係關於式⑴化合物之新穎胺基磺酸酯及磺醯胺 10衍生物
其中 15 R及R2各獨立地選自包括氫及低碳烷基； a是從1至2之整數； 一 是選自包括下列之環結構
1361691
其中b是從0至4之整數；且其中c是從〇至2之整數； 各R3獨立地選自包括i基、低碳烷基、羥基取代之低碳烷 基、-〇_(低碳烷基)、-S-(低碳烷基)、硝基、氰基、胺基、 低碳烷胺基、二(低碳烷基)胺基及_C(〇)〇-(低碳烷基）；
條件是當
另一條件是當R1是氫，R2是氫且a是1,則
不
或其藥學上可接受的鹽。 本發明還關於式(II)化合物之新穎磺醯胺衍生物 R1
R4
(CH2)a-N一S一N II 0 (II) .1361691 R1及R2各獨立地選自包括氫及低碳烷基； R4是選自包括氫及低碳烷基； a是從1至2之整數；
各R5獨立地選自包括鹵基、低碳烷基及硝基；
或其藥學上可接受的鹽。 8 1361691 本發明還關於式(III)化合物 och3
或其藥學上可接受的鹽。 作為解說性實例的本發明是一種醫藥組成物，其含藥 子上接文的載劑及任何上述化合物，本發明之說明實例是 經由混合贿上述化合物及醉上接受的_而製成之 樂組成物。 - 、本發明之說明實败—細於製造醫敎成物之方 法，其包括混合任何上述化合物及鮮上接受的 本發明之說明實例是在對其有需要之病人中 及相關病症之方法且包括蔣古吟殷 σ療癲癇 物或醫齡錢將有^療㈣任何上迷化合 是任何上述化合物製備藥劑在對 /、有而要之病人中轉癲癇及相關病症之用途。 卞 之詳細説明 本發明係關於式(1)化合物及式(II)化合物 9 R1
’(CH2)a—〇—s—N (I)及 II \ 2 〇 R2 /^\\ R4 0 R. (CH2)a—n-1-n7
w & V 0 (II) 1361691 &、1^、112及114是根據文中之定義， 本發明還關於式(III)化合物，式⑴、式(II)及式(ΠΙ)化合物 疋用於治療癲癇及相關的病症。 在本文使用時，除非另外說明，，，鹵基”係指氯、溴、 氣及硬。
在本文使用時，除非另外說明，名詞”烷基，’不論是單 獨或作為取代基之一部份使用，包括直鏈及支鏈，例如， 烧基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基第 二丁基、第三丁基、戊基等，除非另外說明，”低碳，，當與 炫基使用時，係指碳鏈含1_4個碳原子。 在本文使用時，除非另外說明，”烷氧基’’係指上述直 鏈或支鏈烷基之氧醚基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、第二丁氧基、第三丁氧基、正己氧基等。 在本文使用時，符號，，*”係指存在立體異構中心。
其中 當一個特定基是”經取代，，(例如烷基、芳基等），該基可 有一或多個取代基，較宜從一至五個取代基，更宜從一至 三個取代基，最宜從一至兩個取代基，獨立地選自取代美 之名單。 "" 關於取代基，名詞”獨立地，，係指當可能有一個以上的 此基時，此取代基彼此可相同或不同。 在整份說明書使用的標準命名中，指明側鏈的末端部 份纖說明，隨後是朝向連接點之相鄰官能基，據此，例如，，， 苯基-烷基-胺基·羰基-烷基”取代基係指下式基 ’ 10 1361691
下列是在本說明書特別是在圖示及實例中使用的縮 寫：
DCC = 二環己基碳化二亞胺 DCE = 二氣乙烷 DCM = 二氣曱烷 DIPEA 或 DIEA = 二異丙基乙基胺 DMF = N，N-二曱基曱醯胺 DMSO = 二甲亞砜 EDC = 乙基碳化二亞胺 Et3N 或 TEA = 三乙胺 Et20 = 乙 EA 或 EtOAc = 醋酸乙酯 EtOH = 乙醇 IPA = 2-丙醇 Hept = 庚烧 HOBT = 1-羥基苯並三唑 HPLC = 高壓液體層析法 LAH = 氫化鋁鋰 M 或 MeOH = 甲醇 NMR = 核磁共振 11 1361691
Pd-C = 在碳上的免觸媒 RPHPLC = 逆相高壓液體層析法 RT 或 rt = 室溫 TEA = 三乙胺 TFA = 三氟醋酸 THF = 四氫吱喃 TLC = 薄層層析法 在本文使用時，除非另外說明，名詞’’瘤癇及相關的病 症”或”癲癇或相關的病症”係指任何病症其中受治療者(較 且疋成人、兒童或嬰兒)歷經一或多次發作及/或顫動，合適 的實例包括但不限於癲癇（包括但不限於局部相關的癲癇、 全面性癲癇、全面及局部發作的癲癇等）、一種疾病或情形 的併發症之癲癇(例如與腦病、苯酮尿症、少年Gauchers 症、Lundborg氏漸進性肌陣孿性癲癇、中風、頭創傷、壓 力、荷爾蒙改變、藥物使用或戒除、酒精使用或戒除、睡 目f剝奪等）、特發性顫震、手腳不寧徵候群等，較宜該病症 疋選自癲癎(不管種類、造成原因或起源)、特發性顫震或 手腳不寧徵候群，更宜該病症是癲癇（不管種類、造成原因 或起源)或特發性顫震。 ，名3义冶療者”在本文使用時，係指動物較宜是哺 礼動物’ &宜是人類，其是或已經是治療、觀察或實驗之 對象。 名@有效醫療量，，在本文使用時，係指活性化合物或 荜齊彳的| # 〜 '、 里’具在組織系統、動物或人類中顯現的生物或醫 12 1361691 學回應是研究貞、獸醫、醫生或其減床麵尋求，其包 括被治療的病症或障礙的症狀之減輕。 在本文使用時，名詞”組成物”係指含特定量的特定成 份之產品，以及直接或從特定量的特定成份組合之任
當根據本發明之化合物有至少一個對掌中心時其可 據此存在為對掌異構物，當化合物有二或多個對掌中’心時° 其可據此存在為非對掌異構物，當齡部這些異構物及复 ，合物都包括在本發明之範圍内，而且，化合物之部份結 B曰形式可存在為多晶形物且也包括在本發明之範圍内，此 外，部份化合物可與水或㈣有機溶_成溶劑化物(例如 水合=)，且這些溶劑化物也包括在本發明之範圍内。
當用於製備根據本發明化合物之方法產生 之混合物時，這些異構物可經由枝的技術例如 析法分離，化合物可製備為外消旋物形式，或可經由立體 ^異性合成或經由解離而製備個別的對掌異構物，化合物 ^备由標準技術解離成其成份對掌異構物，例如經由 一、予活性酸例如㈠-二-對-甲苯醯基·Ι)-酒石酸及/或(+)_ :對-甲笨醯基-L-酒石酸之鹽形成而形成非對掌異構物 ^出隨後經甴逐步結晶及再生自由態鹼，解離化合物也可 形成料掌異構性酯類或酿胺類，隨後經由層析分離 、，除對掌性辅劑，或者是，使用對掌性HPLC管柱解離。 用Γ製備本發明化合物之任何方法中，可能需要及/ 真*、保濩相關分子上的敏性或反應性基此可經由傳統的
(D 13 1361691 保護基達成，例如揭示在Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 及 T.W·
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991,保護基可在方便的階 段使用此項技藝之已知方法去除。
本發明在其範圍内包括本發明化合物之前驅藥，通常， 此前驅藥是本發明化合物之官能基衍生物，其容易在活體 内轉化成所要的化合物，據此，在本發明之治療方法中， 名詞”用藥”將包括用特定揭示的化合物或用非特定揭示的 化合物但其在用藥至病人後可在活體内轉化成特定的化合 物治療揭示的不同病症，用於選擇及製備合適的前驅藥衍 生物之傳統步驟是揭示在例如Design ofPrnHrn?Q ed. Η.
Bundgaard，Elsevier, 1985。
本發明提供含式(1)化合物、式(Π)化合物及/或式(πΐ) 化s物以及藥學上可接受的载劑之醫藥組成物，較佳的這 二、卫成物疋單元給藥形式例如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、 不經腸道的溶液或懸浮液、計量的噴霧劑或液 不劑、瓿劑、自動注射器裝轉栓劑;供口服、 藥'二鼻内、舌下或直腸用藥，或經由吸人或吹入用 ，，驭者疋，化合物可存在為合適每週一次或每 提Γ可順應成活性化合物之不溶解的鹽，例如 物例:片劑肉内注射，對於製備固體組成 記得成份例如玉與醫藥載劑例如傳統製造片 王水澱粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、滑石、硬
水混合，㈣二每或膠體及其他醫藥稀釋劑例如 物，當提要成份的均勻混合物之111體預調製組成 均分散組成物是均勻時，·活性成份平 整餘絲使得組成物㈣再分朗等有效的: 成心=形預調製組 士 &ηη 4 ν叭心，口樂形式，含從約1至約1000毫去
人^之f性成份’新穎組成物之片舰丸劑可包衣或混 :心供得到延長活性的優點之給藥形式，例如，片劑或 =含内部給藥及外部給藥成份後者是以封套形式包 復刖者，_成份可用腸溶性層隔離，其係在胃中作為阻 止分解並容許内部成份完整進入十二指腸或延遲釋放，多 種物質可作為此腸溶性層或包衣制，此種物質包括多種 聚合酸與此物質例如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素酯。
其中本發明之新穎、组成物可以摻混供口服_經由注射 用藥之液體形式包括水性溶液、適當調味的漿液、水性或 油性懸浮液、及食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花 生油以及酏劑及類似的藥學媒劑之調味懸浮液，用於水性 懸浮液之合適分散或懸浮劑，包括合成及天然的膠體例如 西黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、 甲基纖維素、聚乙稀基-吡p各酮或明膠。 製備本發明之醫藥組成物時，根據傳統藥學混合技術 將式⑴化合物、式(II)化合物及/或式(III)化合物與藥學上可 接受的載劑密切混合，決定於所要用藥的製劑之形式，該 載劑可有多種形式，例如靜脈注射的無菌注射調製物是使 15 用適當的溶解劑製備，一個單元劑量含約10至約300毫克 之活性成份，片劑含部份或全部下列不活性成份：含水乳 糖、預明膠化的澱粉、微晶纖維素、澱粉經基乙酸納、硬 脂酸鎂、純水、巴西棕櫚蠟、羥丙基曱基纖維素、二氧化 欽、舉乙二醇、合成的氧化鐵及縮聚山梨醇油酸酯八十， 從事此藝者將了解含式⑴化合物、式(11)化合物及/或式(m) 化合物之口服片劑可以類似地製備且可含類似的不活性成 份。 從事此藝者將了解含一種以上的活性成份之醫藥組成 物可根據已知方法類似地製備。 在本發明之具體實施例中，R1是選自包括氫及甲基， 在本發明之另一個具體實施例中，R2是選自包括氫及甲基， 在本發明之再另一個具體實施例中，R1及R2各是氫或R1 及R2各是曱基。 在本發明之具體實施例中，-(CH2)a-是選自包括-CH2-及-CH：rCH2-，在本發明之另一個具體實施例中，-(CH2)a- 疋-CH】-0 在本發明之具體實施例中，R4是選自包括氫及曱基， 較宜R4是氯。 在本發明之具體實施例中，a是1。 在本發明之具體實施例中，b是從〇至2之整數，在 本發明之另一個具體實施例中，c是從〇至2之整數，在 本發明之另一個具體實施例中，b是從〇至1之整數，在 本發明之另一個具體實施例中，c是從〇至1之整數，在 1361691 本發明之再另一個具體實施例中，b及c之和是從0至2 之整數，較宜是從0至1之整數，本發明之又再另一個具 體實施例中，b是從0至2之整數且c是0。 在本發明之具體實施例中，
是選自包括
Θ 在本發明之具體實施例中，是選自包括 2-(色滿基）、2-(6-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑 基)仲(^1^1)、2-(苯並[1,3]二啐茂基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯 並[M]二氧芑基)、2-(7-硝基-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)、 2-(6,7-二氯-2,3-二氳-苯並[1，4]二氧 £基)、2-(2,3-二氫-萘並 [2,3七][1，4]二氧芑基)及2-(7-氯-苯並[1，3]二噚茂基)之環結
17 (D 1361691 0是選自包 構，在本發明之另一個具體實施例中， 括 2-(5-氯-2,3-二氮-苯並[1，4]二氧艺基)、2-(7-确基-2,3-二 氫-苯並[1,4]二氧芑基)、2-(6,7-二氯-2,3-二氫-苯並[1,4]二 氧芑基）及2-(2,3-二氫-萘並[2,3-b][l，4]二氧芑基)之環結 構0
是選自 在本發明之另一個具體實施例中，
及 ，在本發明之另一個具體實施例中， -0 參 ❹ 是選自丨
及
在本發明之另一個具體實施例中，义二y 是選自 包括2-(2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(苯並[1,3]二呤茂 18 1361691 基)、3-(3,4-二氫-苯並[1，4]二呤庚因基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(6-氟-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)、 2-(色滿基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(7-氯 -2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基）、2-(6-氣-苯並[1，3]二氧芑 5基)、2-(7-硝基-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧 芑基)、2-(6-溴-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)、2-(6,7-二氯 -2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(8-氯-2,3-二氫-苯並[1，4] 二氧芑基)、2-(2,3-二氫-萘並[2,3-b][l,4]二氧芑基)及 2-(4-1〇曱基-苯並[1,3]二噚茂基）。 在本發明之另一個具體實施例中，是選自 包括2-(苯並[1，3]二哼茂基)、2-(2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑 基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧艺基)、2-(7-氯-2,3-二 15氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧 芑基)、2-(6-漠-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)及2-(6,7-二氣 >-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基）。 ❹ 在本發明之另一個具體實施例中，是選自 包括2-(2,3-二氣-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)及2-(6-溴-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑 基）。 在本發明之具體實施例中，R3是選自包括鹵基、低碳 烷基、羥基取代之低碳烷基、-〇-(低碳烷基)、硝基、氰基、 19 1361691 胺基、低仅院胺基及一(低碳院基)胺基，在本發明之另一 個具體實施例中，R3是選自包括函基及硝基，在本發明之 另一個具體實施例中，R3是選自包括氣及硝基。 在本發明之具體實施例中，R5是選自包括(11)鹵基及 低碳烷基，在本發明之另一個具體實施例中，R5是選自包 括氯、氟、溴及甲基。 在本發明之具體實施例中，在式(I)中， 0 不是 (R\
XT 其中b是1且R3是選自包括函基、硝基、 氰基、胺基、低碳烷基、低碳烷氧基及_€(〇)〇_(低碳烷基) 不 在本發明之另一個具體實施例中，在式⑴中， ❹
其中b是Τό 在本發明之具體實施例中，式⑴化合物之立體中心是 S-組態，在本發明之另一個具體實施例中，式⑴化合物之 立體中心是R-組態。 在本發明之具體實施例中，式(II)化合物之立體中心是 S_組態，在本發明之另一個具體實施例中，式(II)化合物之 立體中心是組態。 在本發明之具體實施例中，式(I)化合物是存在為立體 20 1361691 異構性豐富的混合物，其中立體異構性豐富性％(%ee)是大 於約75%，較宜大於約90%，更宜大於約95%，最宜大於 約 98%。 在本發明之具體實施例中，式(π)化合物是存在為立體 異構性豐富的混合物，其中立體異構性豐富性％(%ee)是大 於約75%，較宜大於約9〇%，更宜大於約95%，最宜大於 約 98%。 ' 在本發0月之具體實施例中，式(I)化合物在100毫克/ 么斤之MES活性是大於或等於3/5小鼠，在本發明之另一 個具體實施例中，式⑼化合物在100毫克/公斤之MES活 性是大於或等於3/5小鼠。 本發月之代表性化合物是列在下面表1及2,本發明 之其他化合物是列在表3,在下面表1、2及3中，標題” 3性’^^義連接在星魏_環碳軒之立體 ，態沒有㈣指定時，化合物是製備成立體組態之混合 &田歹J出R或”s”指定時，立體組態是根據立體異構性 豆昌的起始物質。 表丄：式(I)之代表性化厶铷
(^K~(CH2)a— 9 R1 0—S—Ν’ ϋ 、r2 立體性 2-(色滿基) Ο (CH2)a R1 R2 CH: Η Η ⑧ 21 1361691
12 2-(6-氯-2,3-二氫-苯 並[1，4]二氧芑基） R ch2 H H 17 2-(苯並[1，3]二噚茂 基） ch2 H H 21 2-(5-氯-2,3-二氫-苯 並[1，4]二氧芑基） R ch2 H H 25 2-(7-硝基-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基） R ch2 H H 27 2-(6,7-二氫-2,3-二氫 -苯並[1，4]二氧芑基） R ch2 H H 28 2-(2,3-二氫-萘並 [2,3-b][l,4]二氧芑 基） R ch2 H H 31 2-(7-氣-苯並[1，3]二 啐茂基） ch2 H H
表2 :式(II)之代表性化合物 R4 〇 r1 A Λ I II / VNR/'}~T_(CH2)a N § H l V 編號 0 立體 性 (CH2)a NR4 R1 R2 1 2-(2,3-二氫-萘並 [M]二氧芑基） ch2 NH H H © 22 1361691 2 2-(苯並[1,3]二哼茂 基） ch2 NH H H 3 3-(3,4-二氫-2H-苯 並[M]二哼庚因基) ch2 NH H H 4 2-(2,3-二氫-萘並 [1，4]二氧芑基） S ch2 NH H H 5 2-(2,3-二氫-萘並 [1，4]二氧芑基） R ch2 NH H H 6 2-(2,3-二氫-萘並 [1，4]二氧芑基） ch2 NH 曱基 甲 基 7 2-(2,3-二氫-萘並 [1,4]二氧芑基） ch2 N(CH3) H Η 8 2-(6-氣-2,3-二氫-苯 並[M]二氧芑基） S ch2 NH H Η 9 2-(6-氟-2,3-二氫-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H Η 10 2-(色滿基） ch2 NH H Η 13 2-(5-敗-2,3-二氣-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H Η 14 2-(7-氯-2,3-二氮-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H Η 15 2-(6-氣-苯並[1，4]二 氧芑基） ch2 NH H Η 23 1361691
16 2-(2,3-二氫-萘並 [1，4]二氧芑基） ch2ch2 NH H H 18 2-(7-硝基-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基) S ch2 NH H H 19 2-(7-甲基-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基) S ch2 NH H H 20 2-(5-氣-2,3-二風-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H H 22 2-(8-甲氧基-2,3-二 氫-苯並[1，4]二氧芑 基） S ch2 NH H H 24 2-(6-溴-2,3-二氫-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H H 29 2-(6,7-二氫-2,3-二 氫-苯並[1，4]二氧芑 基） S ch2 NH H H 30 2-(8-氣-2,3-二氫-苯 並[1，4]二氧芑基） S ch2 NH H H 33 2-(2,3-二氫-萘並 [2,3-b][l，4]二氧芑 基） S ch2 NH H H 35 2-(4-甲基·苯並[1，3] 二呤茂基） ch2 NH H H 1361691
表3:本發明之其他化合物 >^v R14 0 R11 I II / . W* s V2 編號 Ο 立體 性 X NR14 R11 r12 23 2-(5-曱氧基-2,3-二 氫-苯並[1，4]二氧芑 基） S ch2 NH H H 26 2-(6-甲基叛墓-2,3_ 二氫-笨並[1，4]二氧 芑基） S ch2 NH H H 32 2-(6-曱氧基羰基 -2,3-二氫-苯並[1，4] 二氧芑基） S ch2 NH H H 34 2-(6-羥基甲基-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧 芑基） S ch2 NH H H 36 2-(7-胺基-2,3-二負*-苯並[1，4]二氧芑基) S ch2 NH H H 25 1361691 式⑴化合物可根據圖示1概述之方法製備。
/^\ 〇 R1 (V) (I) 圖示1 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法製備的化 合物之經適當取代的式(V)化合物，與一種已知的化合物或 經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(VI)化合 物，在例如NaH、TEA、DIPEA、吡啶等之鹼存在下在 例如DMF、DMSO等之有機溶劑中反應，得到對應的式(工) 化合物。 式(II)化合物可根據圖示2概述之方法製備。
(VII) ^^ O R1 α—Η S V (VIII) /^\ f 〇 l^yhr(cH2)i—N—s—nh2 t o (Ha)
圖示2 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法製備的化 合，之經適當取代的式(VII)化合物，與一種已知的化合物 之％酿胺，較宜其中磺醯胺之存在量範圍是約2至約5當 ⑧ 26 1361691 二’在例如THF、二张等之麵義 50C至約HKTC之升溫範圍進行，更宜在約迴流^且在^ 到對應的式(Ila)化合物。 撤度，付 於人^者疋’將種已知的化合物或經由已知方法製備的 == 適:取代的式(VII)化合物，與一種已知的化合 方法製備的化合物之經適當取代 ^合物，在勤TEA、DIPEA、錢等之驗縣 顧SM之有機溶射反應，得賴應的細）
❹ 其中 是（r )b~~〇cQ)^ 合物可根據圖示3概述之方法製備。
CI2HC—(CH^
之式(V)化 0 一 (低碳烷基); (XI)
圖示3 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法製備的化 合物之經適當取代的式(X)化合物，與1已知的化合物或 經由已知方法製備的化合物讀適當取代的式(χι)化合 物，在例如甲醇納、乙醇納、第三丁醇納、甲醇狎、第三
(D 27 1^01091 等之驗存在下，在例如甲醇、乙醇、1^等之有機 /合6反應，較宜在約耽至約1〇〇〇c之升溫範圍進行， =且在約迴m制對應的式(XII)化合物，式(χιι)化 5物與適當選擇的還原劑例如LAH等，在例如THF、乙 越等之有機溶射反應，得到對應的式(Va)化合物。
之式(V)化 其中 是（R5)lP" 鲁 合物可根據圖示4概述之方法製備。
圖示4 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法(例如上述 圖示3)製備的化合物之經適當取代的式(χιπ)化合物，與一 種已知的化合物之ΝΗβΗ，視需要在例如乙腈之有機溶劑 中反應，得到對應的式(XIV)化合物。 式(XIV)化合物與適當選擇的還原劑例如LAH等，在 例如THF、乙驗尊之有機溶劑中反應，得到對應的式(vna) 化合物。
⑧ 28 1361691 合物可根據圖示5概述之方法製備。
(XV) (XVI)
據此，將〆種已知的化合物或經由已知方法製備的化 合物之經適當取代的式(XV)化合物，與一種已知的化合物 之3-氣-2-氣甲基-丙稀，在例如碳酸鉀、碳酸納、碳酸氫鈉、 TEA、DIPEA等之驗存在下，在例如乙腈、THF、二π号烧 等之有機溶劑中反應，較宜在約50t至約HKTC之升溫範 圍進行，更宜在約迴流溫度，得到對應的式(XVI)化合物。 式(XVI)化合物與硼烷在例如THF、二呤烷等之有機 溶劑中反應，得到對應的式(XVII)化合物，其較宜不分離。 將式(XVII)化合物與胺基磺酸反應，較宜在約50°C至 約100°C之升溫範圍進行，更宜在約迴流溫度，得到對應 的式(Vllb)化合物。 其中
之式(V)化 合物可根據圖示6概述之方法製備。 29 1361691
據此，將根據上述圖示5製備的化合物之經適當取代 的式(XVIII)化合物，與過氧化物例如過氧化氫等，在例如 Φ NaOH、KOH等之鹼存在下，在例如氣仿、DCE、DCM等 之有機溶劑中反應，得到對應的式(Vb)化合_物。 其巾®)是（rv-〇〇%之式(v)化 合物可根據圖示7概述之方法製備。
(XIX)
據此，將一種已知的化合物或經由已知方法製備的化 合物之經適當取代的式(XIX)化合物，與適當選擇的還原劑 例如LAH等，在例如THF、乙醚等之有機溶劑中反應 得到對應的式(Vc)化合物。 其中
化合物可根據圖示8概述之方法製備。 之式(VII) .01361691
(〇Η2)〇-Γ
OH ❿ CCr(CH‘（ (XXI)
(CH2)〇.i—\ NH〇 (Vile) 圖示8 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法製備的化 δ物之經適當取代的式(XX)化合物，與njJ4〇h，在例如 DCC等之偶合劑存在下，視需要在乙猜等之有機溶劑中反 應，得到對應的式(XXI)化合物。 式(XXI)化合物與適當選擇的還原劑例如咖等，在 例如THF、乙㈣等之有機溶劑中反應，得到對應的式(夠 化合物。 其中
是 且其中a是 1之式〇〇化。物可根據圖示9概述之方法製備。 (j) 削義 (R3)b— T 一__^ (R3)b-{r-
(XXII)
0H (XXIII)
圖示9 據此’將種已知的化合物或經由已知方法製備的化 ⑧ 31 1361691 合物之經適當取代的式(XXII)化合物，與一種已知的化合 物或經由已知方法製備的化合物之經適當取代的式(um) 化合物，在例如ΚβΟ3、NhCO3、NaHC03等之鹼存在下， 在例如DMF、DMS0、乙腈等之有機溶劑中反應，較宜在 約50C至約100C之升溫範圍進行，更宜在約5〇〇c至約75 C之升溫範園，得到對應的式(Vd)化合物。
其中 0
且其中a是 2之式(V)化合物可根據圖示1〇概述之方法製備
圖示10 據此，將一種已知的化合物或經由已知方法(例如經由 /舌化對應的化合物其中j1是〇H)製備的化合物之經適當取 代的式(XXIV)化合物其中ji是合適的釋離基例如βΓ、ci、 I、甲苯磺醯基、曱磺醯基、三氟甲基磺醯基等，與氰化物 例如氰化钟、氰化納等，在例如DMSO、DMF、THF等之 有機溶劑中反應，得到對應的式(XXV)化合物。 根據已知方法將式(XXV)化合物還原，例如經由與適
(D 32 1361691 當的還原劑例如LAH、硼烷等反應，得到對應的式(VIIe) 化合物。 0
其中 义二y 是 且其中a是 1之式(VII)化合物可根據圖示11概述之方法製備。
NH, 圖示11 據此，根據已知方法將一種已知的化合物或經由已知 方法(例如根據上述圖示9概述之方法)製備的化合物之經 適當取代的式(XXVI)化合物活化，得到對應的式(χχνπ) 化合物其中J2是合適的釋離基例如甲苯績醯基、Cl、Br、I、 曱續酿基、二氣甲基增酿基等，式(XXVII)化合物與敵酿亞 胺鹽例如敵酿亞胺卸、敵酿亞胺納等，在例如dmf、dmso、 乙腈等之有機溶劑中反應，較宜在約50°C至約200°c之升 溫範圍進行，更宜在約迴流溫度，得到對應的式(XXVHI) % 33 化合物β #式(X^VI)>ib合物與一種已知的化合物之Ν2Η4,在例如 。乙醇、=等之有機溶劑中反應，較宜在約航至約_ ，更宜在約迴流溫度，制對應的式 (Vlld)化合物。
且其中a是 其中 2之式(V)化合物可根據圖示 12概述之方法製備。
圖示12 據此，根據已知方法水解一種已知的化合物或經由已 知方法製備的化合物之經適當取代的式(XXVII)化合物其 中J2是CN,例如經由與合適的酸或鹼反應，得到對應的 式(XXIX)化合物。 根據已知方法將式(XXIX)化合物還原，例如經由與適 當的還原劑例如LAH等反應，得到對應的式(Ve)化合物。
從事此藝者將了解式(V)及(VII)化合物其中 34 丄允1691
可根據上述圖示3至12概述之方法類似地製備，經由選擇 並用對應的蓁基-稠合的化合物代替苯並-稠合的起始物質 (例如式(X)、（XIII)、（XV)、（XVIII)、（XIX)、（XX)、（χχπ)\ (XXIV)等）。 ' 從事此藝者還可了解其中需求式(V)化合物或式(VII) 化合物之單一對掌異構物（或對掌異構物之混合物其中一 種對掌異構物含量豐富）時，上述圖示1至12說明之方法 可經由使用對應的單一對掌異構物（或對掌異構物之混人 物其中-觀掌異構物含量豐富)代_#的起始物質進 行。 陳述下列實例是為了幫助了解本發明，而不是也不能 =何方式構趙後本發明申 【實施方式】 ίΆΐ 合物迫^ (β) 35 1361691
將兒命盼(5·〇9克，46.2.毫莫耳)及碳酸卸在乙猜中混 合並迴流加熱1小時，加入2-氣甲基_3_氣-1-丙烯(5.78克， 46.2毫莫耳)並將反應持續迴流24小時，使溶液冷卻至室 _ 溫並過濾，將過濾液蒸發並將殘留物用水稀釋並用乙醚萃 取(3次)，將合併的有機溶液經由MgS04乾燥並濃縮，層 析(2%乙醚在己烷中）得到3-亞甲基·3,4·二氫·2Η_苯並 [b][l，4]二呤庚因之無色油。 MS (ESI): 163.2 (M+H+) lR NMR (300 MHz, CDC13), δ : 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s，4H)。 將3-亞甲基-3,4-二氫-2H-笨並[b][l，4]二畤庚因（5.00 克，30.8毫莫耳)溶解在無水THF(l〇〇毫升)，在0〇C加入 硼烷-THF(1.0M於THF，10.3毫升），將反應在室溫攪拌 5小時，加入胺基磺酸(6.97克，61.6毫莫耳），將反應迴流 加熱過夜，使反應冷卻至室溫並加入氫氧化鈉水溶液(3 〇 M，100毫升），將反應用醋酸乙g旨(3χι〇〇毫升)萃取，將合 併的有機溶液經由MgS〇4乾燥，將溶液在減壓下濃縮並經 由層析(2%至8%曱醇在二氣甲烷中)得到((3,4_二氫_2H苯 並[b][l，4]二°亏庚因基）曱基)胺之無色油。 MS (ESI): 180.1 (M+H+) 36 1361691 lU NMR (300 MHz, DMSO), 5 : 6.92 (m, 4H), 4.21 (m, 2H) 4.07 (m, 2H)，3.33 (寬峰，2H), 3.16 (d，Hz, 1H)，2 72 J=4 Hz, 1H)，2.30 (m，1H)。 將((3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]:n等庚因-3_基)甲基)胺 (2.90克，16.2毫莫耳)及續醯胺(3.u克，似毫莫耳)在盈 水二4輝0毫升)中混合並迴流加熱過夜，加人氯仿並經 由過濾、將沈澱物去除，㈣驗麵壓下親並經由層析
(2%至8%丙網在二氯甲烧中)得到標題化合物之灰色固體。 258.8 (Μ+Η+) ^ NMR (300 MHz, DMSO), 5 : 6.92 (m, 4H), 6.71 , 1H), 6.59 2H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)，2.39 (m，1H)。 ’ 實例2 K；2,3-一氫-苯並fl，41二氧碏醯胺Q匕合物#n
將外消旋性2,3-二氫-苯並[ι，4]二氧芑_2_基曱基胺(4 4 克，26毫莫耳)及續醢胺(5.1克，53毫莫耳)在ι，4-二碍烧 (100毫升）中混合並迴流加熱2小時，使反應冷卻至室溫， 將少量的固體過濾並丟棄，將過濾液在真空蒸發並使用快 速管柱層析法(DCM:甲醇-10:1)純化殘留物，得到白色固 體，將固體從DCM再結晶，得到標題化合物之白色固體。 37
熔點：97.5-98.5°C 兀素分析理論值：C，44.25; H，4.95; N，11.47; S，13.13 元素分析實驗值：C，44.28; H，4·66; N，U.21; S，13.15 H NMR (DMSO d6), δ ： 6.85 (m, 4H), 6.68 (bd s, 3H, NH), 4.28 (m, 2H), 3.97 (dd, J=6.9, 11.4 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H)。 實例3 基鳩醯胺(化合物似)
將兒命紛(10.26克，93.2毫莫耳)、τ醇納(25重量％ 在甲醇中，40.3克，186毫莫耳)及二氯醋酸甲醋(13 3克， 93.2毫莫耳)在無水甲醇(100毫升）中混合，將溶液迴流加 熱過夜，使反應冷卻至室溫，經由加入濃氫氣酸酸化，然 後在減壓下將體積減少至約50毫升，加入水並將混合物用 乙醚萃取(3x100毫升），將合併的有機溶液經由MgS〇4乾 燥，濃縮成棕色固體，層析(2%醋酸乙酯在己烷中)得到笨 並[1，3]二0寻茂-2-幾酸曱醋之無色油。 MS (ESI): 195.10 (M+H+) NMR (300 MHz，CDC13)，5 : 6.89 (寬峰，4H)，6.29 (s，ιΗ) 4.34 (q, J=7 Hz, 2H)，1.33 (t，J=7 Hz，3H)。 在苯並[1，3]二畤茂-2-羧酸曱酯(7.21克，40.0毫莫耳) 1361691 中加入氫氧化銨(29%在水中，10毫升)及足夠的乙腈使混 合物均勻(〜5毫升），將溶液在室溫攪拌2小時後加入蒸餾 水，苯並[1,3]二呤茂-2-羧酸醯胺沈澱為白色固體，經由過 濾收集且使用時不再純化。 MS (ESI): 160.00 (M+H+) 4 NMR (300 MHz, DMSO)，5 : 7.99 (s，寬峰，1H)，7.72 (s， 寬峰，1H)，6.94 (m，2H)，6.86 (m，2H)，6.30 (s，1H)。 將苯並[1，3]二崎茂-2-羧酸醯胺(5.44克，32.9毫莫耳） 溶解在四氫呋喃(THF，100毫升），將氫化鋁鋰(LAH，1M於 THF中，39.5毫升，39.5毫莫耳)缓慢添加至在室溫之溶液 中，將反應在室溫擾拌24小時，加入蒸德水破壞過量的 LAH，加入氩氧化鈉水溶液(3.〇 M，100毫升)並將溶液用醋 酸乙酯(3x100毫升)萃取，將合併的有機溶液用水清洗並經 由MgS〇4乾燥，將溶劑蒸發後得到C_苯並[u]二噚茂_2_ 基-甲基胺之無色油。 MS (ESI): 152.1 (M+H+) 'H NMR (300 MHz, CDC13), 5 : 6.87 (m, 4H), 6.09 (t, J=4 Hz, lH)，3.13(d，：T=4Hz，2H)。 將C-苯並[1，3]二呤茂-2-基-甲基胺(2.94克，19.4毫莫 耳)及磺醯胺(3.74克，38.9亳莫耳)在無水二哼烷(5〇毫升） 中混合並將溶液迴流加熱過夜，將反應濃縮並將殘留物層 析(2%至10%丙酮在二氯甲烷中），得到標題化合物之白色 固體。 MS (ESI): 230.0 (M+H+) 39 1361691 *H NMR (300 MHz, CDC13), 5 : 6.87 (m, 4H), 6.25 (t, J=4 Hz, 1H)，4.79 (免峰，1H), 4.62 (寬峰，ih), 3.64 (d, J=4 Hz, 2H)。 ίΜΛ 幽)-(-)-N-(2,3-二氳-苯並Π 芑_2_某甲其醢胗 合物#4、
將兒茶朌(13.2克，G.12莫耳)及碳酸鉀(16 6克，〇12 莫耳)在DMF (25〇毫升)中攪拌並加入(叫曱苯續酸縮水 甘油ga(22.8克，〇·ι〇莫耳)並將反應在6〇(^攪拌％小時， 將反應冷卻至室溫顧冰水(1升)稀釋並用乙畴取(4次)， 將合併的錢溶朗1G%碳酸鉀清洗3次，财清洗i次， 用，水清洗1 :欠並在真空蒸發後制白色固體，其經由快 ，官柱層析法(DCM:甲醇-50:1)純化後得到((23)_2,3_二氫_ 苯並[1，4]二氡芑_2_基)·甲醇之固體。 ,、將。固體(13.3克，68毫莫耳)溶解在吼咬(Μ毫升)，冷 部至〇C，加入對-曱苯磺醯氯(13.0克，68毫莫耳)並將反 應混合物在室溫授拌2〇小時，將反應用乙趟(1升)及1N HC1(^.2升)稀釋，將有機層分離並用lNHCl(5〇0毫升)清 洗2 _人’用水(150毫升)清洗4次，用鹽水清洗1次，乾燥 (MgSOO並在真空蒸發後得到白色固體，其經由快速管柱 層析法(庚燒:醋酸乙酯-2:1)純化後得到〒笨-4-磺酸 ⑧ 40 1361691 (2S)-2,3-二氫-苯並[M]二氧g士基曱醋之白色固體。 將白色固體與敗醯亞胺鉀(14.4克，78毫莫 升)中混合並迴流加熱1小時，冷卻至室溫並倒入激 =的水(1.5升)中並授拌3〇分鐘，將白 將固體用水、2%Na〇H清洗數次，再度用水 氣乾燥而制 異，iM，3-頂之白色粉末狀固^ 已2基曱基)_
將粉末狀白色固體與胼(2.75克，86 =毫升)中混合並加熱迴流2小時，冷卻至室= 1==^縣15分鐘，將自色㈣魏並用新 鮮的Et〇H>月洗(固體丢棄），將過濾液在真空蒸發成固體 使其分配在乙醚及稀釋的Na〇H水溶液，將乙峻溶液乾燥 ⑽郝扭在真线發而得職黃色油，級㈣快速管 柱層析法(DCM:Me〇H-1 〇: 1)純化而得到油，將一部份油 (4.82克，29毫莫耳)在2_丙醇(25〇毫升)中用则α(3〇
毫升)處理並在蒸汽浴上加熱至均勻後放置冷卻至室溫，經 3小時後，將混合物冰冷2小時，將自色片狀㈣((2s)_c_ (2,3-二氫-苯妓⑽：氧艺士私甲基胺之對應 HC1鹽)過 濾，然後再度從2-丙醇再結晶而得到白色固體。 [a]D=-69.6(c=1.06，Et〇H) 將白色固體分配在DCM及稀釋的NaOH，並將 DCM 乾燥(NaJO4)並在真空蒸發而得到(2S)_C_ (2,3_二氫苯並 [I，4]二氧芑_2_基)甲基胺之油。 [a ]d=-57.8 (c=1.40, CHC13) 1361691 將油(2.1克，12.7毫莫耳)及續醯胺(244克，25 4毫 莫耳)在二姐(75毫升)中迴流2小時並將粗產物經由谈速 管柱層析法(DCM:MeOiM0:⑽化而得到白色固體，使其 從DCM再結晶，得到標題化合物之白色結 ’
熔點 102-103°C
[a]D=-45.1°(c=1.05, Μ) 4 NMR (DMSOd6)，6.86 (m，4Η)，6 8ι (μ & 3η，嗚 • 4 3 ^ 2Ηλ 3.97 (dd, J=6.9, 11.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J=5.5, !3.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=6.9, 13.7 Hz, 1H) 元素分析理論值：C，44.25; H, 4.95; N，11 47. S 13 13 元素分析實驗值：C, 44.20; H，4·69; N, U 4〇;’ m22。 實例5 氫-苯並，·二甲其諶醯 肢(化合物#6)
將外消旋性2,3-二氫-1，4-苯並二氧心2_基甲基胺(8 25 克’ 5·0毫莫耳)及三乙胺(1.52克，15毫莫耳)在dmf(i〇 毫升）中混合並在冰浴中冷卻並加入二甲基胺基磺醯氣 (L44克，1〇毫莫耳），然後將反應混合物在持續冷卻下攪 拌3小時，將反應混合物分配在醋酸乙酯及水，並將醋酸 乙酉曰溶液用鹽水清洗，乾燥(MgS 〇4)並在真空蒸發後得到 42 1361691 油，將此油經由快速管柱層析法(醋酸乙酯:庚烷·丨:丨)純化後 得到白色固體，使其再結晶（醋酸乙酯/庚烷)，得到標題化 合物之白色絮狀固體。 熔點：76-78°C MS 273 (MH+) 元素分析理論值：C，48.52; H，5.92; N，10.29; S, 11.78 元素分析實驗值：C, 48.63; H，5.62; N，10.20; S，11.90 lU NMR (CDC13), δ : 6.87 (m, 4H), 4.59 (bd m, 1H, NH), 4.35 (m, 1H), 4.27 (dd, J=2.3, 11.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J=7.0, 11.4 Hz, 1H)，3.36 (m，2H), 2.82 (s, 6H)。 實例6 &(2,3-二氧-苯並[i，41二氳芪·2_某甲某VN_甲基碏醢脸(化 合物#7) ⑧
將外消旋性2,3-二氫-1，4_苯並二氧g_2_基曱基胺(825 毫克，5毫莫耳)溶解在甲酸乙酯（15毫升），迴流3()分鐘並 在真空蒸發而得到N-(2,3-二氫·•苯並[ι，4]二氧芑基曱 基)-甲酿胺之油。
將油在乙醚(25毫升）中用在THF中的1MLAH(9 〇毫 升，9.0毫莫耳)在〇。〇處理並在室溫攪拌5小時，將反應在 冰浴中冷卻並用水(〇.5〇毫升)淬火隨後加入3NNa〇H 43 (0.50毫升)及水(0.50亳升)，然後將混合物在室溫擾拌】小 時，將固體過爐並將過遽液在真空蒸發而得到殘留物，使 其分配在1NHC1及乙越，將水層用1NNa〇H驗化並用乙 謎萃取，將有機層乾燥(MgS〇4)並在真空蒸發後得到(23 二氫·苯並[1，4]二氧基甲基)_甲基-胺之油。 ， MS 180 (MH+) lU NMR (CDC13), 5 : 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (dd, J=7.9, 11.6 Hz, 1H)，2.85 (m, 2H)，2.50 (s，3H)。 ’ 將油(380毫克，2·1毫莫耳)及磺醯胺(82〇毫克，8 5 笔莫耳)在二喝烷(15毫升）中混合，迴流15小時並在真空 蒸發後得到粗殘留物，將殘留物經由管柱層析法(醋酸乙酯 /庚烷1:1)純化，並將所得的固體從醋酸乙酯/己烷再結晶， 得到標題化合物之白色固體。 熔點：97-98°C MS 257 (Μ'1) 元素分析理論值：C，46.50; Η，5.46; Ν，10.85; S，12.41 元素分析實驗值：C，46.48; Η, 5·65; N，10.90; S，12.07 H NMR (CDC13), δ : 6.86 (m, 4H), 4.52 (bs, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J=2.3, 11.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=6.5, 11.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J=6.7, 14.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=5.9, 14.9 Hz, 1H)，2.99 (s，3H)。 ’ 實例7 氣·2ν3·二並n,41 二氣芑·2_篡甲某、^^ 胺(化合物#8) 根據上述實例4概述之方法，4-氯兒茶酚反應後得到 (2S)-C-(7-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑-2-基)-曱基胺及 (2S)-C- (6-氣-2,3-二氫-笨並[1，4]二氧包-2-基)-曱基胺之混 合物(ca. 3:1比例之6-氯：7-氣異構物經rp HPLC)。 將混合物溶解在2-丙醇(100毫升)並加入在乙驗中的1 NHC1直到pH=l.〇，將沈澱的鹽酸鹽過濾(2.65克)並從甲 醇/IPA再結晶後得到白色晶體，將白色晶體分配在dcm 及稀釋的NaOH，將DCM乾燥並在真空蒸發後得到純化的 (23)心（6-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧艺_2_基)_甲基胺之油。 [a]D=-67.8 (c=1.51, CHC13) 將油(7.75毫莫耳)及磺醯胺(1.50克，15.5毫莫耳)在二 噚烷(50毫升）中混合並迴流2.〇小時，冷卻至室溫並在真 空蒸發後得到固體，將產物經由快速管枝声妨法播用 DCM/甲醇20:1純化，得到標題化合物之^色固體。 MS 277 (Μ'1) [α]〇=-59.9° (c=l.ll,M) NMR (CDCI3), 5 : 6.90 (d, H=2.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (dd J=2 4 115
Hz, !H), 4.05 (dd,J=7,,n, Hz, 元素分析理論值：C, 38.78; H, 3.98; N，10.05 45 1361691 元素分析實驗值：C, 38.80; Η, 3.67; N，9.99。 將上述製備的(2S)-C- (6-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑 -2·基)-甲基胺之結晶鹽酸鹽的過濾液回收(ca. j:!之6_氣:7_ 氯異構物)並在真空蒸發而得到固體，將其分配在DCM (200毫升)及稀釋的NaOH(0.5M,50毫升），將DCM溶液 用鹽水清洗1次，乾燥(Na2S〇4)並在真空蒸發後得到油， 將其經由逆相HPLC (10-50%含0_16% TFA之ACN於含 0.20% TFA之水中）純化，得到(2S)_C-(7-氣-2,3-二氫-苯並 [1，4]二氧芑-2-基)-曱基胺之殘留物。 將殘留物及磺醯胺(0.90克，9.4毫莫耳)在二喝烧(25 毫升）中混合並迴流2.5小時，冷卻至室溫並在真空蒸發後 得到油，將油經由快速管柱層析法使用DCM/曱醇ι〇:1純 化，得到(2S)-㈠_N-(7-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧g;_2-基甲 基)-磺醯胺之白色固體。 MS 277 (Μ*1) NMR (CDCI3/CD3OD), δ : 6.88 (d, H=0.7 Hz, 1H), 6.81 (m，2H)，4.37 (m，1H), 4.30 (dd，J=2.3, 11.6 Hz，1H)，4.04 (dd， J=7.0, 11.6 Hz，1H)，3.38 (m，2H) ’ ΐ^1_8 么滿-2-.基甲美iiji胺(化合物#10) 1361691 將色滿-2·羧酸(4.5克，25毫莫耳)及HOBT (3.86克， 25毫莫耳)在DCM (40毫升)及DMF (10毫升）中混合，在 室溫下加入二甲胺基丙基乙基碳化二亞胺(EDC，4 84克， 25毫莫耳)並將反應混合物攪拌30分鐘，加入氫氧化録 (2.26毫升，33.4毫莫耳)並將反應混合物攪拌16小時，將 反應混合物用DCM(50毫升)及水(50毫升)稀釋並用1N HC1將混合物之pH調整至約pH=3.0,將DCM分離並將水 層用DCM萃取兩次，將合併的DCM層乾燥(Na2S〇4)並在 真空蒸發後得到油，將其經由快速管柱層析法(醋酸乙酯） 純化而得到油。 將油(5.35克，30毫莫耳)在THF (90毫升）中攪拌並加 入在THF中的1MLAH(36毫升，36毫莫耳），然後將反 應混合物在室溫授拌20小時，將反應用水淬火，攪拌2小 時，將溶液傾析，乾燥(NhSCXO並在真空蒸發後得到心色 滿-2-基-曱基胺之油性胺。 將油性胺(1.63克，1〇毫莫耳)及磺醯胺(192克，2〇 毫莫耳)在二喝烷(50毫升）中混合並迴流2小時，使溶液冷 卻並在真空蒸發後得到油，將油經由管柱層析法(DCM:甲 醇10:1)純化後得到白色固體，使固體從醋酸乙酯/己烧再 結晶後得到色滿-2-基甲基績酿胺之白色固體。 熔點 100-101°c MS 241 (Μ'1) 元素分析理論值：C，49.57; Η，5.82; Ν，11.56; S，13.23 元素分析實驗值.C，49.57; H，5.80; N，11.75; S，13.33 47 1361691 實例9 .色滿_2·基甲基胺基碏酸轉^卜.厶物”
將色滿-2-羧酸(4.3克，24毫莫耳)在THF (70毫升）中 與在THF中的1MLAH(30毫升，30亳莫耳)混合並在室 溫攪拌2小時，將反應混合物用水淬火並攪拌2小時，將 THF溶液從固體傾析，將其用新鮮的THF清洗將合併的 THF溶液乾燥(NajO4)並在真空蒸發後得到色滿基-曱 醇之油。 將色滿_2-基-曱醇(1.97克，12毫莫耳)在DMF (30毫 升）中及在氬氣壓下用冰浴冷卻至約〇。〇並與95% NaH (0.39克，15.6毫莫耳)混合，然後攪拌30分鐘，加入胺基 續醯氣(2.78克，24毫莫耳)並將反應混合物擾拌1小時， 將反應混合物用醋酸乙醋（1〇〇毫升)及水(1〇〇毫升)稀釋， 將醋酸乙酯溶液分離並將水層用醋酸乙酯萃取兩次，將合 併的醋酸乙酯層乾燥(MgS04)並在真空蒸發後得到油，將 其經由快速管柱層析法(醋酸乙酯/己烧1:2)純化後得到白 色固體，使其從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題化合物之 白色固體。 熔點 87-90°C MS [M-H]* 242.1 48 1361691 元素分析理論值：C，49.37; H，5.39; N，5.76; S，13.18 元素分析實驗值：C，49.46; H，5.17; N，5.72; S，13.09 實例10 2-(2,3-二氫-苯並『1.41二氮艺-2-基)_己篡砝醯脖(化合物#16)
將氰化鉀(2.05克，31.5毫莫耳)添加至在DMSO (90 毫升）中的2-溴曱基-(2,3-二氫苯並[1，4]二氧芑)(6.87克，30 毫莫耳)並在環境溫度攪拌20小時，然後將反應混合物用 水(250毫升)稀釋並用乙醚萃取兩次，將乙醚用水清洗，然 後用鹽水清洗兩次，乾燥(NaaSO4)並在真空蒸發後得到2-氰基曱基-(2,3·二氫苯並[1，4]二氧芑)之白色固體。 'H NMR (CDC13) (5 6.89 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.31 (dd, J-2.3, 11.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J=6.2, 11.6 Hz, 1H), 2.78 (d, ❿；=6· 1 Hz, 2H)。 將2-氰基甲基-(2,3-二氫苯並[1，4]二氧2)溶解在THF (50毫升)並加入在THF之IMBH3 (80毫升，80毫莫耳） 並將反應混合物迴流5小時，然後在環境溫度攪拌16小時， 用冰浴冷卻，加入2NHC1直到達成pH=1.〇,然後將反應 混合物在室溫攪拌1小時並在真空蒸發後得到油，將由 配在3 NNaOH及乙謎，並將乙醚溶液用鹽水清洗，乾燥 (NazSO4)並在真空蒸發後得到粗2_(2,3-二氫笨並[丨，4]二氧 ⑧ 49 1361691 芑-2-基)乙基胺。 MS (M+H)+ 180。 將粗2_(2,3-二氫苯並[1，4]二氧芑·2·基)乙基胺在二0等 烧(1〇〇毫升）中與磺醯胺(3.0克，31毫莫耳)混合並加熱迴 流2小時，將溶液冷卻並在真空蒸發後得到橙色固體，將 其經由管柱層析法(DCM:MeOH-10:1)純化後得到白色固 體，使固體從DCM再結晶後得到標題化合物之固體。 MS (M-1) 257 MP 101-103 °C (corr) !H NMR (CDC13) δ 6.86 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J=7.4, 11.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=6.4, 12.9 Hz, 2H), 1.94 (dd, J=6.5, 12.9 Hz, 2H) 〇 元素分析理論值：C，46.48; H，5.60; N，10.81; S，12.41 元素分析實驗值：C，46.50; H, 5.46; N, 10.85; S，12.41 實例11
ί2^)·(-)-Ν-(6·7-二氣-2,3-二氮笨並ryi二氧貧-2-基甲某V 旙醯胺(化合物#川、
將4,5_二氣兒茶齡(8.6克，48毫莫耳)及碳酸鉀(6 64 克，48毫莫耳)在DMF(200毫升）中攪拌，加入(2R)_甲苯 磺酸縮水甘油酯(9.12克’ 4〇毫莫耳)並將反應混合物在6〇 50 1361691 °C攪拌24小時，將反應混合物冷卻至室溫並用冰水(6〇〇 毫升)稀釋並用乙驗萃取(4次），將合併的有機溶液用10% 石炭酸鉀清洗3次，用鹽水清洗2次並，乾燥(MgS〇4)並在 真空蒸發後得到白色固體，其經由快速管柱層析法(DCM: 甲醇-50.1)純化後付到黏稠油之(28)-2-(6,7-二氣-2 3-二氯_ 苯並[1，4]二氡芑)-▼醇。 將(2S)-2-(6,7-二乳 _2,3_ 二氫-苯並[1，4]二氧 g)_ 甲醇油 (6.4克，27毫莫耳)溶解在π比咬(5〇毫升），冷卻至〇〇c，加 入對-甲苯磺醯氣(5.2克，27毫莫耳)並將反應混合物在室 溫授拌20小時，將反應混合物用乙驗及inhCI (750毫升） 稀釋，將有機層分離並用1NHC1 (250毫升)清洗2次，用 水(150毫升)清洗1次，用鹽水清洗2次乾燥㈣妨⑸並 在真空蒸發後得到淡黃色固體之甲苯-4-續酸(2S)-6,7-二氯 -2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑-2-基甲酯。 ^ NMR (CDC13), 5 : 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.2 (m, 3H), 4.03 (dd, J=6.3, 11.7 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H) ° 將曱苯-4-續酸(2S)_6,7-二氣-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧 芑-2·基曱酯(8.0克，20.5毫莫耳)與酞醯亞胺鉀(6〗克，33 毫莫耳)在DMF (75毫升）中混合並迴流加熱1小時，冷卻 至室溫並倒入激烈攪拌的水(〇·5升）中並攪拌3〇分鐘，將 白色固體過濾並將固體用水、2%NaOH清洗數次，再度用 水清洗並放置空氣乾燥而得到(2S)-2-(6,7-二氯-2,3_二氫· 笨並[1，4]二氧g-2-基曱基)-異吲η朵_i,3_二網(6〇克，8〇%) ⑧ 51 1361691 之白色粉末狀固體》 將：粉末狀固體與雜。6克，33毫莫耳)在_ =笔升)中混合並加熱迴流2小時，冷卻至室溫並加入w Ηα至pH1.〇並將反應混合物搜拌15分鐘將白色固體 =慮並用新鮮的EtOH清洗(固體*棄)，將過驗在真空蒸 發成固體，使其分配在乙喊及稀釋的Na〇H水溶液將乙
_液賴⑽孤)並在真空蒸發而得到黏無之⑽_2_ 胺基甲基-(6,7-二氯-2,3·二氫-苯並[ι，4]二氧芒）。 H NMR (CDC13), δ : 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.25 (dd, J-2.0, Π.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 2.97 (d, J=5 5 Hz, 2H) 〇 ， . 將一部份油(3.8克，16毫莫耳)及磺醯胺(3.丨克，324 毫莫耳)在二噚烷(100毫升）中迴流加熱2小時並將粗產物 經由快速管柱層析法(DCM:MeOH20:l)純化後得到標題化 合物之白色固體’使其從醋酸乙酯/己烷再結晶後得到標題 化合物之白色結晶固體。
MS [Μ-ΗΓ311.0 熔點 119-121°C
[a ]d=-53.4° (c=1.17, Μ) ^ NMR (DMSO d6), δ : 7.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (bd s 1H), 6.68 (bd s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.05 (dd, J=6.5, 11.5 Uz 1H), 3.15(m, 2H) ’ 元素分析理論值·· C，34.52; H，3.22; N，8.95; Cl，22.64; s, 10.24 ，’ 52 1361691 元素分析實驗值：C，34.64; Η, 2.68; N，8.87; Cl, 22.94; S， 10.35。 實例12 i^S)-(-)-N-(7-胺某·2·3_二氫-笨並『ι,4·|二孝y_7·其甲基)_碏 醯胺(化合物#36、
根據實例4概述之方法從4-硝基兒茶酚製備 (2S)·㈠-N-(2,3 -二氫-7-硝基-苯並[1，4]二氧芑-2-基曱基)-磺 酿胺(1.2 克，4.15 毫莫耳)，然後將(2S)-(-)-N-(2,3-二氫-7-硝基-苯並[1，4]二氧基曱基)績醯胺與H)〇/0 Pd/C在曱 醇(120毫升)中混合並在室溫及氫氣壓(39 psi)搖動3小時， 將固體過據並用在DCM中的10%MeOH清洗，將過滤液 在真空蒸發後得到粗產物，將粗產物溶解在0 2NHC1 (2.5 ® 毫升)，冷凍並冷床乾躁後標題化合物對應鹽酸鹽之白色片 狀固體。 MS (M+H)+ 260 NMR (DMSO d6), δ : 10.2 (bd s, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (dd, J=2.5, 8.4 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (dd, J=6.7, 11.4 Hz, 1H)，3.04 (m，2H)。 實例13 (2S)-(-)-N-(7-甲基-2,3-二氳-茉並Γ1.41二氳芦某甲其'痒 53 1361691 醯胺(化合物
根據上述實例4概述之方法從4-甲基兒茶酚製備標題 化合物，得到白色固鱧，使其從醋酸乙酯/己烷再結晶後得 到標題化合物之白色固體° MS [M-H]' 257 lH NMR (CDC13), δ ： 6.76 (m, 1Η), 6.66 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.57 (bd s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.03 (dd, J=6.9, 11.4 Hz, 1H), 3.45 (m，2H), 2.25 (s, 3H)。 元素分析理論值：C，46.50; H, 5.46; N，10.85; S，12.41 元素分析實驗值：C，46.65; H，5.60; N，10.84; S，12.61。 實例14 _胺基磺酸6.7-二等-2,3-二氫-苯並「1,41二氣芪-2·某甲酯Gh 合物#27)
/NH2 將根據上述實例11概述之方法製備的(2S)-6,7-二氯 •2,3-二氫-苯並[ι，4]二氧芑_2_基甲醇(2.〇克，8.5毫莫耳)在 DMF (20毫升）中及在冰浴中冷卻，然後在氬氣壓下加入 54 1361691 95%氫化納(0.28克，u冑莫耳)並將反應混合物擾拌3〇分 鐘’加入胺基績酿氯(1 Μ克，毫莫耳)並將反應混合物 在冰浴冷卻T攪拌，經1小時後，將反應混合物用水(50 毫升)稀釋並用醋酸乙料取三次，將合併的醋酸乙醋用鹽 ^清洗，乾燥⑽撕4)並在真空乾燥成油，將其經由快速 %*柱層析法(醋酸乙g旨/庚烷1:1)純化後得到白色固體，將白 色H1體從苯再結晶後得到標題化合物之白色固體。
熔點 109-m°C MS [M-H]'312 H NMR (DMSO d6), δ : 7.65 (s, 2H), 7.26 (s, 1H)? 7.25 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.41 (dd, J=2.5, 11.7 Hz, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.11 (dd，J=6.9, 11.7 Hz，1H)。 實例15 胺基6-氣-2,3-^一氮-名並「1,41二氧艺-2-基曱醋(化合物
將根據上述實例7概述之方法製備的(2S)-6-氯-2,3-二 氫-笨並[1,4]二氧g-2-基甲醇(6.4克，32毫莫耳)在DMF (80 毫升）中及在冰浴中冷卻，然後在氬氣壓下加入95%氫化鈉 (1，〇6克，42毫莫耳)歷時20分鐘並將反應混合物攪拌30 分鐘，加入胺基磺醯氯(7.4克，64毫莫耳)歷時10分鐘並 ⑧ 55 1361691 將反應混合物在冰浴冷卻下攪拌，經丨小時後，將反應用 水(300毫升)稀釋並用醋酸乙酯萃取三次，將合併的醋酸乙 酯用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)並在真空乾燥後得到油，將 其經由快速管柱層析法(醋酸乙酯/己烧1:2)純化後得到白 色固體，將白色固體從苯再結晶3次後得到標題化合物之 白色固體。
熔點 113-116°C MS [M-H]' 278 [a ]d=-41.0〇 (c=1.32, Μ) lU NMR (CDC13), δ : 6.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.84 (m, 2H), 4.82 (bd s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.31 (dd, J=2.3, 11·6 Hz，1H)，4.12 (dd，J=6.3, 11.6 Hz, 1H)。 元素分析理論值：C，38.57; H，3.42; N，4.92; S，11.53 元素分析實驗值：C，38.65; H，3.60; N，5.01; S，1M6。 實例16 活體内測試：最大雷墼測試(MES、 根據下文詳述之方法進行，使用MES測試法測定抗痙 攣活性，Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR. Experimenta; selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Oress，1989:85-102。 將CF-1雄性白化病小鼠(25-35克)禁食16小時後測 試，隨意選擇小鼠成為對照組及測試組，分別在不同濃度 下給予動物媒劑或測試化合物，研究當天，在電擊前30分 ⑧· 56 1361691 鐘，將小鼠口服用藥媒劑(0.5%甲基纖維素)或測試化合物 (100-300毫克/公斤），使用輸送〇·2秒的6〇_Hz交流電5〇 毫女培經由透過角膜的電擊引起發作，將測試組的小鼠在 用藥測試化合物後4小時及在15分鐘之間隔進行電刺激， 電擊引起立即全身緊張性擴大，當觀察痙攣之整個過程(通 常在電刺激後少於1分鐘)後完成測試，並立即經由吸入二 氧化碳使小鼠安樂死。 發作之全身緊張性伸肌成份消除時，視為測試之終點， 沒有此成份表示測試化合物有能力防止發作經由神經元組 織擴散，測試化合物之ED5〇值(當適當時計算)是在50%測 試的老鼠中阻止MES-引起的發作之後肢緊張性_伸肌成份 所需的計算給藥量，使用機率單位分析計算££>5()及95%信 賴極限(FL)。 根據上述方法測試本發明之代表性化合物，結果列在 下文表4，列出的結果是在給定時間(在給定測試化合物給 藥量)下，預防全身緊張性擴大之小鼠數量/測試的小鼠總 Φ數。 表4 : MES小氣活性 編號 MES活性 1 2/4@1小時(300毫克/公斤） 2 4/4@2小時(1〇〇毫克/公斤） 3 2/3@1小時(300毫克/公斤） 4 5/5@1小時(300毫克/公斤） 5 1/5@2小時(300毫克/公斤） ⑧ 57 6 4/5@0·5小時(300毫克/公斤） 7 3/3@0.5小時(300毫克/公斤） 8 3/5@3小時(100毫克/公斤） 9 1/5剛小時(300毫克/公斤） 10 1/5剛小時(100毫克/公斤） 11 4/5@1小時(100毫克/公斤） 12 3/5@4小時(100毫克/公斤） 13 2/5@0.5小時(10毫克/公斤） 14 3/5@4小時(100毫克/公斤） 15 無活性@100毫克/公斤 16 5/5@0.5小時(300毫克/公斤） 17 4/5@0.5小時(100毫克/公斤） 18 無活性@100毫克/公斤 19 5/5@0.5小時(300毫克/公斤） 20 1/5@2小時(100毫克/公斤） 21 5/5@2小時(100毫克/公斤） 22 1/5@4小時(100毫克/公斤） 23 無活性@100及300毫克/公斤 24 5/5@4小時(300毫克/公斤） 25 5/5@4小時(100毫克/公斤） 26 無活性@100及300毫克/公斤 27 5/5@4小時(100毫克/公斤） 28 4/5@4小時(100毫克/公斤） 29 3/5@4小時(100毫克/公斤） 1361691 ---一 30 1/5@0.5小時(100毫克/公斤） 31 3/5@0.5小時(100毫克/公斤） 32 無活性@100及300毫克/公斤 33 —---- _ 1/3@2小時(300毫克/公斤） 34 -----__ _無活性@100及300毫克/公斤 35 無活性@100毫克/公斤 36 ---- _^舌性@100及300毫克/公斤 -—--- 貫例17
，邛馮口服組成物之特定具體實施例，將1〇〇毫克實 7製備之化合細蚊夠微細分_乳賴製 是580至590毫克並填入〇大小之硬膠囊内。 里 雖然上述說明揭示本發明之原理，提供的 說=的，當然實施本 = 等事項包__之全部常用的變化、調適及4=文及同 59

Claims (1)

1361691
專利申請案第94丨丨9737软 ROC Patent Appln. No. 94119737 修正後無釗線之申請專利範团中文本-附件(二) Amended Claims in Chinese - Encl-ΠΠ (民國100年8月26日送呈） (Submitted on August 26,20ϊ 1) 十、申請專利範圍： 1. 一種式(II)化合物， R4 0 R1 I II / (< R ')—(CH2)a——N—S—N ιι v2 o R (II) 其中 R1及R2各獨立地選自包括氫及Q_4烷基； R4是選自包括氫及0.4烷基； a 是從1至2之整數； 10
其中b是從0至4之整數；且其中c是從0至2 之整數； 各R5獨立地選自包括鹵基、烷基； 15 1361691
或其藥學上可接受的鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1及R2各獨立地選自包括氫及CM烷基； R4 是選自包括氫及Q_4烷基； a 是從1至2之整數； 包括 10 ◎是選自 (R5)b-
1361691 其中b是從0至2之整數；且其中c是從0至1 之整數； 各R5獨立地選自包括鹵基、Cm烷基；
或其藥學上可接受的鹽。 ❿是選自 rv
(R5)t
62 15 其中/是從0至2之整數；且其中c是ο; 各R5獨立地選自包括鹵基、Cm烷基； 條件是當 則a是1 0 r\
或其藥學上可接受的鹽。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其中 =及r2各獨立地選自包括氫及CM烷基； r4是選自包括氫及曱基； a 是從1至2之整數； 疋選自包括2-(2,3_二氫·笨並[1，4]二氧芑 基)、2·(苯並[1，3]二呤茂基)、3_(3,4-二氫-苯並[^4] 二0号庚因基）、2-(6-氯-2,3-二氫-笨並[ι，4]二氧芑 基Xdioxinyl)、2-(6-氟-2,3-二氫-笨並[1，4]二氧 g 基)、2·(色滿基)、2-(5-氟-2,3-二氫-苯並[ι，4]二氧 芑基)、2-(7·氣-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(6_ 氯-苯並[1，3]二氧芑基)、2-(7-曱基-2,3-二氫-苯並 [1，4]一氧芑基)、2-(5-氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧 芑基）、2-(6-溴-2,3-二氫·笨並[]，4]二氧芑基）、 2-(6,7-二氯-2,3-二氫-笨並[1，4]二氧芑基）、2_(8- 63 20 1361691 氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧 g基)、2-(2,3-二氫-萘 並[2,3-b][l，4]二氧芑基)及2-(4-曱基·苯並[1，3]二 呤茂基）； (V) 條件是當 θ是3-(3,4-二氫-2H-苯並[1，4]二 5 哼庚因基)時，則a是1 ; 或其藥學上可接受的鹽。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物，其中 R1及R2各獨立地選自包括氫及甲基； ίο R4 是選自包括氳及曱基； a 是從1至2之整數； Θ是選自包括2-(苯並[1，3]二呤茂基)、2-(2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基)、2-(6-氯-2,3-二氫-苯並 [1，4]二氧艺基）、2-(7-氯-2,3-二氫-苯並[1,4]二乳 15 艺基)、2-(7-曱基-2,3-二氮-苯並[1，4]二乳€基)、 2-(6-溴-2,3-二氫-苯並[1,4]二氧芑基)及 2-(6,7-二 氯-2,3-二氫-苯並[1，4]二氧芑基）； 或其藥學上可接受的鹽。 20 6. —種化合物，其係選自包括^[-[(6_氯-2,3-二氫 -1,4-笨並二氧芑-2-基）曱基]_磺醯胺及其藥學上 64 10 可接受的鹽。 種^^物，其係選自包括
^ NH, 及其藥學上可接受的鹽 8. 一種式(III)化合物，
··、/ 或其藥學上可接受的 (III) 鹽 :之=可接受的載劑及 15 9. 一種醫藥組成物， 申請專利範圍第1 10. -種醫藥組成物，其係經由混合申請專利範圍 第1項之化合物及藥學上可接受的載劑而製成。 π· —種用於製造醫藥組成物之方法，其包括混合 申請專利範圍第1項之化合物及藥學上可接受 的載劑。 65 20 1361691 12. —種在對其有需要之受治療者中用於治療癲 癇、特發性震顫或手腳不寧症候群之醫藥組成 物，其包含有效醫療量的申請專利範圍第1項 之化合物。 5 13. —種在對其有需要之受治療者中用於治療癲癇 之醫藥組成物，其包含有效醫療量的申請專利 範圍第1項之化合物。 ίο 14. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物之用 途，其係用於製備在對其有需要之受治療者中 用於治療癲癇、特發性震顫或手腳不寧症候群 之藥劑。 66
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