PT1968571E - Utilização de derivados de sulfamida heterocíclica condensada com benzo como agentes neuroprotectores - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE SULFAMIDAS HETEROCÍCLICAS CONDENSADAS COM BENZO COMO AGENTES NEUROPROTECTORES"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito à utilização de derivados de sulfamidas heterociclicas condensadas com benzo para o tratamento de perturbações neurodegenerativas agudas e/ou crónicas, mais particularmente perturbações neurodegenerativas agudas ou crónicas caracterizadas por dano ou morte dos neurónios.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As condições neurodegenerativas afectam uma grande variedade de indivíduos, tanto nos Estados Unidos como noutros países. Por exemplo, muitos indivíduos sofrem de doenças degenerativas. Estas doenças incluem uma série de condições seriamente debilitantes, tal como a doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS, "doença de Lou Gehrig's"), esclerose múltipla, doença de Huntington, doença de Alzheimer, retinopatia diabética, demência multi-infarto, degeneração macular. A longevidade aumentada em humanos deu lugar a uma consciência maior da prevalência da doença neurodegenerativa. A incidência relativamente elevada - 2 -destas doenças (relatos variam entre 2-15% da população com idade superior a 70 anos) implica um peso significativo em termos médicos, sociais e financeiros sobre os que sofrem 2 esta doença, prestadores de cuidados de saúde e à comunidade em geral. Após o aparecimento, estas doenças podem levar à morte muito rapidamente ou alternativamente, podem ser lentamente progressivas durante alguns anos, frequentemente culminando no doente a precisar de cuidados institucionalizados dedicados. À medida que a população envelhece, a frequência com a qual os doentes são diagnosticados com doenças neurodegenerativas, principalmente aquelas que afectam as faculdades mentais, tal como Alzheimer, aumenta drasticamente. 0 número de indivíduos com a doença de Alzheimer está a aumentar exponencialmente e prevê-se que actualmente existam cerca de 24 milhões de indivíduos, no mundo inteiro, afectados por esta condição. A doença de Alzheimer (AD) é causada por um processo degenerativo no doente, e que é caracterizada pela perda progressiva de células do prosecéfalo, córtex cerebral e outras áreas cerebrais. Os neurónios que transmitem acetilcolina e seus nervos alvo são particularmente afectados. As placas senis e emaranhado neurofibrilar encontram-se presentes. A doença de Pick apresenta um quadro semelhante ao da doença de Alzheimer, mas com um curso clínico um tanto mais lento e atrofia circunscrita que afecta principalmente os lóbulos frontal e temporal. Um modelo animal para a doença de Alzheimer e outras demências apresenta uma tendência hereditária relativamente à formação destas placas. Pensa-se que se um fármaco tem um efeito no modelo, a luz pode igualmente ser benéfica em, pelo menos, algumas formas da doença de Alzheimer e de Pick. Actualmente, existem tratamentos paliativos mas não 3 existem meios para restaurar as funções nos doentes com Alzheimer. A doença de Parkinson (PD), é uma perturbação em idades medianas e idosos, com uma progressão bastante gradual e com um curso prolongado. HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, Vol. 2; 23d ed., por Isselbacher, Braunwald, Wilson, Martin, Fauci e Kasper, MacGraw -Hill Inc., Cidade de Nova Iorque, 1994, pg.2275. As alterações mais regularmente observadas em doentes com a doença de Parkinson foram registadas em agregados de células nervosas que continham melamina no tronco cerebral (substantia nigra, locus 20 coeruleus) , onde existem diversos niveis de perda de células nervosas com gliose reactiva (muito pronunciada na substantia nigra) conjuntamente com inclusões intracitoplásmicas eosinofilicas distintas. Na sua forma completamente desenvolvida, a doença de Parkinson é facilmente reconhecida, quando postura curva, rigidez e lentidão de movimentos, rigidez de expressão facial, tremor rítmico dos membros, que diminui num movimento activo desejado ou de relaxamento completo, são características comuns. Normalmente, a acompanhar as outras características da perturbação completamente desenvolvida é a marcha festinante, em que o doente, progride ou anda com passo rápido arrastado a um ritmo acelerado como se pretendesse apanhar o centro de gravidade do corpo. em 0 tratamento da doença de Parkinson farmacologicamente com levodopa combinada com cirurgia estereotáctica apresentou apenas uma cura parcial, no melhor. Muito subjacente à dificuldade do tratamento deve-se ao facto de que nenhuma destas medidas terapêuticas tem um efeito no processo subjacente da doença, o qual consiste 4 degeneração neuronal. Por último, parece alcançar-se um ponto onde a farmacologia não pode mais compensar pela perda da dopamina ganglionar basal.

Outras condições neurodegenerativas que afectam o ser humano resultam de ou são, por outro lado, causadas, pelo menos, por AVC ou outro trauma ou lesão. De acordo com uma fonte, ocorrem anualmente cerca de 700.000 novos casos de AVC. Nos Estados Unidos ocorre um AVC a cada minuto. A maioria dos doentes com AVC ficam incapacitados permanentemente e o AVC é a causa principal de incapacidade neurológica em adultos, afectando 3-4 milhões de cidadãos norte-americanos. A patente norte-americana US6949518 divulga a utilização de topiramato no tratamento da degeneração do nervo óptico.

Mantém-se a necessidade de apresentar um tratamento eficaz para perturbações neurodegenerativas agudas e crónicas. Para além disso, existe a necessidade de agentes, os quais são neuroprotectores e, por conseguinte, úteis para a prevenção de morte e/ou dano do neurónio.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção encontra-se direccionada para um método para neuroprotecção que inclui a administração, a um sujeito em necessidade do mesmo, duma quantidade terapeuticamente eficaz dum doentecomposto de fórmula (I) 5

em que R1 e R2 são cada um independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; R4 é seleccionado do grupo grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta, o símbolo a representa um número inteiro de 1 a 2,

é seleccionado do grupo grupo constituído por

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em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2, cada um dos radicais R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo, alquilo de cadeia curta e nitro; considerando que quando é

7 ou

então a é igual a 1, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção encontra-se igualmente direccionada para um método para neuroprotecção que inclui a administraçãoa um doentedoente em necessidade do mesmo, duma quantidade terapeuticamente eficaz dum composto de fórmula (II)

ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

Para exemplificar a invenção, existe um método para neuroprotecção que inclui a administração, a um doente em necessidade do mesmo, duma quantidade terapeuticamente eficaz dequalquer dos compostos descritos supra.

Num exemplo, a invenção refere-se a um método de perturbações neurodegenerativas agudas que incluem a administração, a um 8 doente em necessidade do mesmo, duma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos descritos supra. Num outro exemplo, a invenção refere-se a um método para o tratamento de perturbações neurodegenerativas crónicas.

Ainda exemplificando a invenção existe um método para prevenir a morte ou dano neuronal após agressão ou lesão cerebral, sistema nervoso central ou sistema nervoso periférico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um método para neuroprotecção que inclui a administração, a um doente em necessidade d duma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I

ou dum sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que

* a, R1, R2 e R4 são o presentemente definido. A presente invenção é ainda direccionada para um método para o tratamento de perturbações neurodegenerativas agudas ou crónicas. A presente invenção direcciona-se ainda para um 9 9 degenerativa, ataxias método para prevenir a morte ou dano neuronal após lesão. Tal como presentemente utilizado, o termo "neuroprotecção" deverá designar os neurónios protectores no cérebro, sistema nervoso central ou sistema nervosos periférico (de preferência no cérebro ou medula) contra morte e/ou dano. De preferência, os neurónios são protegidos da morte ou lesão causada por pressão oxidativa, por exemplo radicais de oxigénio. "Perturbações neurodegenerativas agudas" incluídas nos métodos da presente invenção incluem, mas não se limitam a, vários tipos de perturbações neurodegenerativas agudas associadas à morte ou lesão neuronal, incluindo insuficiência cerebrovascular, trauma cerebral focal, lesão cerebral difusa, lesão da espinal medula, isto é, isquémia cerebral ou enfarte incluindo oclusão embólica e oclusão trombótica, reperfusão após isquémia aguda, lesão hipóxico- isquémica perinatal, paragem cardíaca assim como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo epidural, subdural, subaracnóide e intracerebral) e lesões intracranianas e intravertrebais (incluindo contusões, penetração, cisalhamento, compressão e laceração) e síndrome do bebé sacudido. De preferência, a perturbação neurodegenerativa aguda é resultado de um AVC, lesão isquémica aguda, lesão cerebral ou lesão na medula."Perturbações neurodegenerativas crónicas" incluídas nos métodos da presente invenção incluem, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença do corpo de Lewi difuso, paralisia supranuclear progressiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneração multissistémica (síndrome de Shy-Drager), condições de epilepsia crónicas associadas a neurodegeneração, doença neuronal motora, incluindo esclerose lateral amiotrófica, 10 degeneração córtico-basal, o complexo ELA-Doença de Parkinson-Demência da ilha de Guam, panencefalite esclerosante subaguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias (incluindo atrofia de múltiplos sistemas), afasia primária progressiva, degeneração estriatonigral,, doença de Joseph Machado/ataxia espinocerebelar tipo 3 e degenerações olivopontocerebelar, doença de Gilles De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular da coluna e espinho-bulbar (doença de Kennedy), esclerose múltipla, esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffman, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, disautonomia familar (sindrome de Riley-Day, doenças priónicas (incluindo doença de Creutzfeld-Jakob, Gerstmann-Stráussler-Scheinker, Kuru e insónia familiar fatal). De preferência, a perturbação neurodegenerativa crónica é seleccionada da doença de Alzheimer, da doença de Parkinson, esclerose múltipla ou paralisia cerebral.

Existem outras perturbações que apresentam morte ou dano neuronal e como tal pretende-se que estas sejam incluídas dentro dos métodos da presente invenção que inclui demências, independentemente da etiologia subjacente, incluindo demência relacionada com a idade e outras demências e condições ligadas à perda de memória incluindo demências associadas à doença de Alzheimer, demência vascular, doença difusa de substância branca (doença de Binswanger), demência de origem endócrina ou 11 metabólica, demência de traumatismo cerebral e lesão difusa cerebral, demância pugilística e demência do lobo frontal.

Igualmente incluido na presente invenção são os métodos de neuroprotecção (isto é, métodos para a prevenção de morte e/ou dano neuronal) após lesão cerebral, no sistema nervoso central, no sistema nervoso periférico, em que a lesão resulta de lesão química, tóxica, infecciosa, de radiação e/ou traumática. De preferência, os métodos da presente invenção têm como objectivo prevenir a morte ou dano neuronal após traumatismo cerebral, na cabeça e/ou na medula, independentemente da causa. 0 termo "doente", tal como presentemente utilizado, designa um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que esteja a ser objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como presentemente utilizado, designa a quantidade de composto ou agente farmacêutico activo que suscite uma resposta médica num sistema tecidual, num animal ou no ser humano que esteja a ser acompanhado por um investigador, veterinário, médico de clínica geral ou qualquer outro médico, subentendendo-se que nessa resposta está abrangida a mitigação dos sintomas da doença ou patologia que se pretende tratar.

De acordo com uma realização da presente invenção, o radical R1 é seleccionado do grupo do grupo constituído por hidrogénio e metilo. De acordo com uma outra realização da presente invenção, o radical R2 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e metilo. Ainda de acordo com uma outra realização da presente 12 invenção, cada um dos radicais R1 e R2 é hidrogénio ou cada um dos radicais R1 e R2 é metilo.

De acordo com uma realização da presente invenção, o radical -(CH2)a_ é seleccionado do grupo constituído por -CH2- e -CH2-CH2-. De acordo com uma outra realização da presente invenção o radical -(CH2)a- é -CH2-.

De acordo com uma realização da presente invenção, o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e metilo, sendo R4, preferencialmente, hidrogénio.

De acordo com uma realização da presente invenção, a é igual a 1.

De acordo com uma realização da presente invenção, b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. De acordo com uma realização da presente invenção, c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2. De acordo com uma realização da presente invenção, b é um número inteiro igual a 0 ou 1. De acordo com uma realização da presente invenção, c representa um número inteiro de 0 ou 1. Ainda numa outra realização da presente invenção, a soma de b e c é um número inteiro compreendido entre 0 e 2, de preferência um número inteiro de a 0 ou 1. Ainda numa outra realização da presente invenção, b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e c é igual a 0.

De acordo com uma realização da presente invenção, o radical

13 é seleccionado do grupo constituído por

De acordo com uma outra realizaçao da presente invenção, o radical

é seleccionado do grupo constituído por 14

De acordo com uma realizaçao da presente invenção, o radical

é seleccionado do grupo constituído por 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) , 2-(benzo[1,3]dioxolilo) , 3-(3,4-di- hidro-benzo[1,4]dioxepinilo) , 2-(6-cloro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo) , 2- (6-flúor-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-( 5-flúor-2,3-di-hidro-benzo[1, 4 ] dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2- (6-cloro-benzo[l,3]dioxolilo), 2-(7-nitro-2,3-di-hidro- benzo [1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxinilo), 2-(6,7- dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) , 2-(8-cloro-2,3- di-hidro-benzo[l,4]dioxinilo), 2-(2,3-di-hidro-nafto[2,3— b] [1,4] dioxinilo) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo) .

De acordo com uma outra realização da presente invenção, o radical 15

é seleccionado do grupo constituído por 2-(benzo[1,3]dioxolilo) , 2-(2,3-di-hidrobenzo[1, 4]dioxinilo) , 2-(6-cloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) e 2-(6, 7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo). De acordo com uma outra realização da presente invenção, o radical

é seleccionado do grupo constituído por 2-(2,3-di-hidro-benzo [l,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo) e 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinilo).

De acordo com uma realização da presente invenção, o radical R5 é seleccionado do grupo constituído por halogéneo e alquilo de cadeia curta. De acordo com uma outra realização da presente invenção o radical R5 é seleccionado de cloro, flúor, bromo e metilo.

De acordo com uma realização da presente invenção, o centro espacial do composto de fórmula (I) está na configuração S. De acordo com uma outra realização da presente invenção, o centro espacial do composto de fórmula (I) está na configuração R.

De acordo com uma realização da presente invenção, o composto de fórmula (I) encontra-se presente sob a forma de 16 uma mistura enantiomericamente enriquecida, em que a percentagem (%) de enriquecimento enantiomérico (% ee) é superior a cerca de 75%, de preferência superior a cerca de 90%, mais preferencialmente superior a cerca de 95% e muito mais preferencialmente superior a cerca de 98%.

Outras formas de realização da presente invenção são aquelas em que os substituintes seleccionados para uma ou mais das variáveis aqui definidas (isto é, R1, R2, R3, R4, X-Y e A) são independentemente seleccionados de forma a serem qualquer substituinte individual ou qualquer subgrupo de substituintes seleccionados entre a lista completa presentemente definida.

Os compostos representativos da presente invenção estão enumerados no quadro 1 subsequente. Outros compostos da presente invenção são os que se encontram enumerados no quadro 3. Nos quadros 1 e 2 subsequentes, a coluna identificada pelo termo "estéreo" define a estereoconfiguração no átomo de carbono do heterociclo acoplado à ligação identificada por um asterisco. Onde não se encontra especificada qualquer designação, o composto foi preparado sob a forma de uma mistura de estereoconfigurações. No caso de estar identificada uma designação "R" ou "S", então a estereoconfiguração teve por base o material de partida enatiomericamente enriquecido.

Quadro 1: Compostos representativos de fórmula (I)

17 na ID // v\ fl R .11 _✓/ Esté reo (CH2) a NR4 R1 R2 1 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) ch2 NH H H 2 2-(benzo[l,3]dioxolilo) ch2 NH H H 3 3-(3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]dioxepinilo) ch2 NH H H 4 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 5 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) R ch2 NH H H 6 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) ch2 NH metilo metilo 18

ff _ ΝΛ 1 11 / Π R 0_(Ch2)—N-~S Ν ô R* na ID // {* Β *1 \λ // Esté reo (CH2) a NR4 R1 R2 7 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) ch2 N(CH3) H H 8 2-(6-cloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 9 2-(6-flúor-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 10 2-(chomanilo) ch2 NH H H 13 2-(5-flúor-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 14 2-(7-cloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 15 2 — ( 6 — clorobenzo[1,3]dioxolilo) ch2 NH H H 16 2-(2,3-di- hidrobenzo[1,4]dioxinilo) ch2ch2 NH H H 18 2-(7-nitro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 19 2-(7-metil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 20 2-(5-cloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 22 2-(8-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 24 2-(6-bromo-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 29 2 —(6,7-dicloro-2,3-di-hidroenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 30 2-(8-cloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 33 2-(2,3-di-hidronafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 35 2— (4 — metilbenzo[1,3]dioxolilo) ch2 NH H H 19

Quadro 2: Compostos Adicionais da Presente Invenção

R14 o o11 /> Λ I 11 / f! γ 1 L—^—fvi-3—N na ID (* Y 1} Estéreo X NR14 R11 R12 23 2-(5-metoxi-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) S ch2 NH H H 26 2-(6-metilcarbonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 32 2-(6-metoxicarbonil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 34 2-(6-hidroximetil-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H 36 2-(7-amino-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) s ch2 NH H H

Tal como presentemente utilizado, salvo quando especificado de outro modo, o termo "halogéneo" designa um átomo de cloro, bromo, flúor e iodo.

Tal como presentemente utilizado, salvo quando especificado de outro modo, o termo "alquilo", por si só ou como parte de um grupo substituinte, compreende os grupos de cadeias lineares e ramificadas. Por exemplo, os radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo. Salvo quando especificado de outro modo, o termo "inferior", quando associado a grupos alquilo, significa uma composição de cadeia de carbono com 1 e 4 átomos de carbono. 20

Tal como presentemente utilizado, salvo quando especificado de outro modo, o termo "alcoxi" designa um radical éter oxigenado correspondente aos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada acima descritos. Por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butiloxi e n-hexiloxi.

Tal como presentemente utilizada, a notação deverá identificar a presença dum centro estereogénico.

Quando um grupo particular é "substituído" (v.g., alquilo, arilo, etc.), este grupo pode ter um ou vários substituintes, de preferência entre 1 e 5 substituintes, mais preferencialmente entre 1 e 3 substituintes, muito mais preferencialmente 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente da lista de substituintes.

Relativamente aos substituintes, o termo "independentemente" significa que, no caso de ser possível mais do que um desses substituintes, então tais substituintes podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.

Ao abrigo da nomenclatura estandardizada, utilizada na presente divulgação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita em primeiro lugar, seguindo-se a funcionalidade adjacente, no sentido do ponto de acoplamento. Assim, por exemplo, um substituinte "fenil-alquilamino-carbonil-alquilo" designa um grupo de da fórmula

(alquil) 21

As abreviaturas utilizadas na presente memória descritiva, em particular nos Esquemas e Exemplos, são as seguintes: DCC = Diciclo-hexil-carbodiimida DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DIPEA ou DIEA = Diisopropiletilamina DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = Sulfóxido de dimetilo EDC = Etilcarbodimida

Et3N ou TEA = Trietilimina

Et20 = Éter dietilico EA ou EtaAc = Acetato de etilo

EtOH = Etanol IPA = 2-Propanol

Hept = Heptano HOBT = 1-Hidroxibenzotriazol HPLC = Cromatografia em Liquido de Elevado Rendimento LAH = Hidreto de alumínio e lítio M ou MeOH = Metanol NMR = Ressonância Magnética Nuclear

Pd-C = Catalisador de Paládio sobre Carvão RP HPLC = Cromatografia em Líquido de Elevado Rendimento de Fase Inversa RT ou rt = Temperatura ambiente TEA = Trietilamina TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano TLC = Cromatografia de Camada Fina 22

No caso de os compostos de acordo com a presente invenção terem pelo menos um centro quiral, estes podem então existir, consequentemente, sob a forma de enantiómeros. No caso de os compostos possuírem dois ou mais centros quirais, então podem existir, complementarmente, sob a forma de diasteriómeros. Faz-se observar que todos estes isómeros e suas misturas estão abrangidos no âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como compostos polimorfos e por tal motivo estão abrangidas na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou com solventes orgânicos vulgares, pelo que tais solvatos também estão abrangidos no âmbito da presente invenção.

Para utilizações em medicina, os sais dos compostos da presente invenção são os considerados "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, há outros sais que podem ser úteis para a preparação de compostos de acordo com a presente invenção ou para a preparação dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais, farmaceuticamente aceitáveis adequados, de tais compostos compreendem os sais de adição de ácidos que podem ser formados, por exemplo, misturando uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico. Além do mais, se os compostos da presente invenção forem portadores de um radical acídico, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e convenientes podem ser sais de metais alcalinos, v.g.f sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, v.g., sais de cálcio ou magnésio; e sais obtidos com ligandos 23 orgânicos adequados, v.g., sais de amónio quaternário. Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina-amónio, oleato, pamoato (embonato), palpitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.

Os ácidos e bases representativos, que podem ser utilizados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis, incluem os seguintes: ácidos, incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácidos acilados adípicos, ácido adípico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, (+)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, (+)-(1 S)-ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptónico, D-ácido glucónico, D-ácido glucorónico, L-ácido glutâmico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, (+)-L-ácido láctico, (±)-DL-ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, (-)-L-ácido málico, ácido malónico, (±)-DL-ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido 1- hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínco, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamóico, ácido fosfórico, L-ácido piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-tolueno-sulfónico e ácido undecilénico; e bases, incluindo amónia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, lH-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, aminas secundárias, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados de acordo com o processo explicitado no Esquema 1

(XI> Esquema 1 25

Assim sendo, faz-se reagir um composto de fórmula (X), convenientemente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, com sulfamida, um composto conhecido, de preferência na situação em que a sulfamida se encontra presente numa quantidade compreendida entre cerca de 2 e cerca de 5 equivalentes, num solvente orgânico, tal como o THF ou o dioxano, de preferência a uma temperatura elevada compreendida entre cerca de 50 °C e cerca de 100°C, mais preferencialmente a um valor próximo da temperatura de refluxo, para se obter o correspondente composto de fórmula (Ia).

Em alternativa, faz-se reagir um composto de fórmula (X), convenientemente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, com um composto convenientemente substituído de fórmula (XI), um composto conhecido ou com um composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base tal como TEA, DIPEA ou piridina num solvente orgânico, tal como DMF ou DMSO, para se obter o correspondente composto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (X) em que

é

26 podem ser preparados de acordo com os processos evidenciados no Esquema 2.

..... r" ΓΥ —(CHíítM ÍXa>

Esquema 2

Deste modo, faz-se reagir um composto de fórmula (XII), convenientemente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos (por exemplo, conforme descrito no esquema 3 anterior,) com NH4OH, um composto conhecido, facultativamente num solvente orgânico, tal como o acetonitrilo, para se obter o correspondente composto de fórmula (XIII).

Faz-se reagir o composto de fórmula (XIII) com um agente redutor, convenientemente seleccionado, tal como LAH num solvente orgânico, tal como o THF ou o éter dietilico, para se obter o correspondente composto de fórmula (Xa).

Os compostos de fórmula (X) em que 27 é seleccionado entre 27

podem ser preparados de acordo com processos evidenciados no Esquema 3.

NHjt

Assim sendo, faz-se reagir um composto de fórmula (XIV), convenientemente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, com NH4OH na presença de um agente de acoplamento, tal como DCC, facultativamente num solvente orgânico, tal como o acetonitrilo, para se obter o correspondente composto de fórmula (XV).

Faz-se reagir o composto de fórmula (XV) com um agente redutor, convenientemente seleccionado, tal como LAH, num solvente orgânico, tal como o THF ou o éter dietilico para se obter o correspondente composto de fórmula (Xb). 28

Os compostos de fórmula (X), em que

é seleccionado entre

e em que a é igual a 2, podem ser preparados de acordo com processos evidenciados no Esquema 4.

Esquema 4

Assim sendo, faz-se reagir um composto de fórmula (XVI), convenientemente substituído, em que o símbolo J1 representa um grupo removível adequado, tal como Br, Cl, I, tosilo, mesilo, triflilo, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, (por exemplo, 29 mediante activação do correspondente composto em que o símbolo J1 representa o grupo OH), com um cianeto, tal como o cianeto de potássio ou o cianeto de sódio, num solvente orgânico, tal como DMSO, DMF, THF, para se obter o correspondente composto de fórmula (XVII).

Efectua-se a redução do composto de fórmula (XVII) em conformidade com métodos conhecidos, por exemplo, fazendo-o reagir com um agente redutor adequado, tal como LAH ou um borato, para se obter o correspondente composto de fórmula (Xc) .

Os compostos de fórmula (X), em que

é seleccionado entre

e em que a é igual a 1, podem ser preparados de acordo com o processo evidenciado no esquema 5. 30

Esquema 5

Assim sendo, efectua-se a activação de um composto de fórmula (XVIII), convenientemente substituído, um composto conhecido ou um composto preparado por métodos conhecidos, de acordo com um método conhecido, para se obter o correspondente composto de fórmula (XIX), em que o simbolo J2 representa um grupo removível adequado, tal como tosilato, Cl, Br, I, mesilato e triflato.

Faz-se reagir o composto de fórmula (XIX) com um sal de ftalimida, tal como a ftalimida de potássio ou a ftalimida de sódio, num solvente orgânico, tal como DMF, DMSO ou acetonitrilo, de preferência a uma temperatura elevada compreendida no intervalo entre cerca de 50°C e cerca de 200°C, mais preferencialmente a um valor próximo da temperatura de refluxo, para se obter o correspondente composto de fórmula (XX).

Faz-se reagir o composto de fórmula (XX) com N2H4, um composto conhecido, num solvente orgânico, tal como o etanol ou o metanol, de preferência a uma temperatura elevada 31 compreendida entre cerca de 50"C e cerca de 100°C, mais preferencialmente a um valor próximo da temperatura de refluxo, para se obter o correspondente composto de fórmula (Xd).

Qualquer especialista na matéria conclui facilmente que os compostos de fórmula (X), em que

é seleccionado entre

ou

32 podem ser preparados igualmente em conformidade com métodos conhecidos ou então, por exemplo, em conformidade com o processo evidenciado nos esquemas 2 a 5 anteriores, seleccionando e substituindo os respectivos compostos naftilo-fundidos por materiais de partida benzofundidos.

Um especialista na matéria também conclui facilmente que no caso de se desejar um único enantiómero (ou uma mistura de enantiómeros em que haja o enriquecimento com um enantiómero) de um composto de fórmula (X) , é possível aplicar os processos anteriormente descritos nos esquemas 1 a 5, substituindo o correspondente enantiómero singular (ou por uma mistura de enantiómeros enriquecida com um dos enantiómeros) pelo material de partida adequado.

Um especialista na matéria também conclui facilmente que no caso em que um passo de reacção da presente invenção possa ser executado em diversos solventes ou em diversos sistemas solventes, então tal passo de reacção também pode ser executado numa mistura de solventes ou de sistemas solventes adequados.

No caso de os processos para a preparação dos compostos, de acordo com a presente invenção, darem origem a uma mistura de esteroisómeros, então tais isómeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais, tais como a cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados numa forma racémica ou então é possível preparar enantiómeros individuais, quer por síntese enantioespecífica quer por resolução. A resolução dos compostos pode ser efectuada, por exemplo, de modo a que sejam obtidos os seus enantiómeros componentes, recorrendo a técnicas convencionais, tais como a formação de pares diasterioméricos, por formação de sais com um ácido opticamente activo, tal como o (-)-ácido di-p- 33 toluoil-D-tartárico e/ou o (+)-ácido di-p-toluoil-L-tartárico, seguindo-se a cristalização fraccional e a regeneração da base livre. Também é possivel efectuar a resolução dos compostos, mediante a formação de amidas ou ésteres diasterioméricos, seguindo-se a separação cromatográfica e a remoção do composto quiral auxiliar. Em alternativa, é possível efectuar a resolução dos compostos recorrendo a uma coluna de HPLC quiral.

Durante os processos para a preparação dos compostos da presente invenção pode ser, eventualmente, necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reactivos existentes em todas as moléculas em causa. Isto pode ser conseguido recorrendo a grupos de protecção convencionais, tais como os descritos nas obras 'Protective Groups in Organic Chemistry', ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, 'Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos num passo subsequente e conveniente, recorrendo a métodos conhecidos na técnica. A presente invenção compreende também as composições farmacêuticas que contenham um ou vários compostos de fórmula (I) conjuntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas, que contêm como ingrediente activo um ou vários dos compostos da invenção aqui descritos, podem ser preparadas misturando muito bem o composto ou os compostos com um veiculo farmacêutico, em conformidade com as técnicas convencionais de formulação de composições farmacêuticas. 0 veiculo pode assumir uma grande variedade de formas, dependendo isso da via de administração desejada (v.g., oral, parentérica). Assim, para as preparações orais liquidas, tais como suspensões, elixires e soluções, os 34 veículos e aditivos adequados são a água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e não só; para as preparações orais sólidas, tais como os pós, cápsulas e comprimidos, os veículos e aditivos adequados compreendem os amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegradores e não só. As preparações orais sólidas também podem ser revestidas com substâncias tais como os açúcares, ou podem ser revestidas com revestimentos entéricos por forma a modular o local principal de absorção. Para a administração parentérica, o veiculo irá ser constituído, normalmente, por água esterilizada, sendo possível acrescentar outros ingredientes para aumentar a solubilidade ou as características de conservação. Também é possível preparar suspensões ou soluções injectáveis, utilizando veículos aquosos conjuntamente com aditivos adequados.

Para a preparação de composições farmacêuticas da presente invenção, mistura-se muito bem um ou vários compostos da presente invenção, enquanto ingredientes activos, com um veículo farmacêutico, em conformidade com técnicas convencionais para a preparação de composições farmacêuticas, podendo o referido veículo assumir uma grande variedade de formas, dependendo isso da forma de preparação desejada para administração, v.g., oral ou parentérica, por exemplo, intramuscular. Para a preparação das composições segundo uma forma de dosagem oral é possível utilizar os meios farmacêuticos habituais. Deste modo, para as preparações orais líquidas, tais como por exemplo as suspensões, elixires e soluções, os veículos e aditivos adequados são a água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, agentes conservantes e agentes corantes; para 35 as preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, os pós, cápsulas, trociscos, drageias e comprimidos, os veículos e aditivos adequados são os amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegradores. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, sendo neste caso utilizados, obviamente, veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou com um revestimento entérico, por meio de técnicas convencionais. Para as formulações parentéricas, o veiculo irá ser constituído normalmente, por água esterilizada, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, com a finalidade de se melhorar a solubilidade ou as características de conservação. Também é possível preparar suspensões injectáveis, podendo neste caso ser utilizados veículos líquidos e agentes de suspensão convenientes. As composições farmacêuticas aqui referidas irão conter, por unidade de dosagem, v.g., os comprimidos, cápsulas, pós, injecções ou colheres de chá, uma quantidade do ingrediente activo necessária para administrar uma dose eficaz, conforme descrito supra. As composições farmacêuticas aqui descritas irão conter, por unidade de dosagem, v.g., um comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório ou colher de chá, entre cerca de 0,1-1000 mg, podendo ser administradas segundo uma dosagem compreendida entre cerca de 0,01-200,0 mg/kg/dia, de preferência entre cerca de 0,1 e 100 mg/kg/dia, mais preferencialmente entre cerca de 0,5-50 mg/kg/dia, muito mais preferencialmente entre cerca de 1,0-25,0 mg/kg/dia ou em qualquer intervalo subconjunto destes. No entanto, os regimes de dosagem podem variar, dependendo isso da necessidade dos 36 doentes, da gravidade do estado que se pretenda tratar e do composto que esteja a ser utilizado. E possível fazer quer uma administração diária quer uma pós-dosagem periódica.

De preferência, estas composições são apresentadas em formas de dosagem unitárias, seleccionadas entre comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aerossóis calibrados ou líquidos micronizados e calibrados, gotas, ampolas, dispositivos autoinjectores ou supositórios, destinando-se a aplicações para administração parentérica, intranasal, sublingual ou rectal ou então para administração por inalação ou por insuflação. Em alternativa, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, é possível adaptar um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal decanoato, para proporcionar uma preparação em artefacto implantável para injecção intramuscular. Para a preparação de composições sólidas, tais como os comprimidos, mistura-se o ingrediente activo principal com um veículo farmacêutico, v.gr., ingredientes convencionais para a preparação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e com os outros diluentes farmacêuticos, v.g., a água, para se obter uma composição da pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando se diz que estas composições de pré-formulação são homogéneas, isso significa que o ingrediente activo se encontra disperso uniformemente por toda a composição, pelo que a referida composição pode ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, 37 pílulas e cápsulas. A composição da pré-formulação sólida é depois subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito supra, contendo entre 0,1 e cerca de 1000 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou as pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de qualquer outra forma protegidos para se conseguir obter uma forma de dosagem que tenha a vantagem de permitir uma acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou a pílula podem compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, assumindo este último a forma de um invólucro aplicado sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que vai resistir à desintegração no estômago e que vai permitir que o componente interior passe intacto para o duodeno ou para que a sua libertação seja retardada. É possível utilizar diversos materiais para estas camadas ou revestimentos entéricos, sendo tais materiais seleccionados entre diversos ácidos poliméricos, referindo-se, designadamente, a goma-laca, o álcool cetílico e o acetato de celulose.

As formas líquidas em que é possível incorporar as novas composições da presente invenção para administração por via oral ou por injecção compreendem as soluções aquosas, os xaropes convenientemente aromatizados, as suspensões aquosas ou oleosas e as emulsões aromatizadas com óleos alimentares, tais como o óleo de sementes de algodão, o óleo de sésamo, o óleo de coco ou o óleo de amendoim, e também os elixires e veículos farmacêuticos similares. Os agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas compreendem as gomas sintéticas e naturais, tais como as gomas de alcatira, 38 acácia, alginato, dextrano, carboximetil-celulose sódica, metil-celulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina.

Os tratamentos descritos na presente invenção podem igualmente ser realizados utilizando uma composição farmacêutica que compreenda qualquer um dos compostos presentemente definidos e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, de preferência entre cerca de 50 e 500 mg do composto e pode apresentar qualquer forma conveniente para o modo de administração escolhido. Os veículos compreendem os excipientes farmaceuticamente inertes e necessários, incluindo os aglutinantes, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral compreendem as formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, trociscos, cápsulas (podendo qualquer destas formas conter formulações para libertação imediata, para libertação ao fim de um período determinado e para libertação prolongada), grânulos e pós, e também as formas liquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para administração parentérica compreendem as soluções, emulsões e suspensões estéreis.

De uma forma vantajosa, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa única dose diária ou então a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas, duas, três ou quatro vezes por dia. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa forma intranasal, mediante a aplicação tópica de veículos intranasais convenientes, ou por via transdermal, mediante a aplicação de emplastros dérmicos perfeitamente 39 conhecidos pelos especialistas na matéria. Para a sua administração na forma de um sistema de aplicação transdermal, a administração da dosagem irá ser feita, como é evidente, de maneira continua em vez de intermitente, durante todo o regime de dosagem.

Por exemplo, para a administração oral sob a forma de um comprimido ou cápsula, o componente farmacêutico activo pode ser combinado com um veiculo inerte farmaceuticamente aceitável, não tóxico, para administração oral, tal como o etanol, o glicerol a água. Além do mais, sempre que desejado ou necessário, também é possível incorporar na mistura aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes adequados. Os aglutinantes adequados compreendem os seleccionados entre amido, gelatina, açúcares naturais, tais como a glicose ou a betalactose, edulcorantes derivados de cereais, benzoato de sódio, acetato de sódio e cloreto de sódio. Os agentes de desintegração compreendem, sem nenhuma limitação, os seleccionados entre amido, metil-celulose, gelose, bentonite e goma de xantano.

As formulações líquidas são preparadas em agentes de suspensão ou dispersantes convenientemente aromatizados, tais como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, a goma de alcatira, a goma de acácia e metil-celulose. Para administração parentérica são desejáveis as suspensões e as soluções estéreis. No caso de ser desejável uma administração intravenosa, então as preparações isotónicas irão conter, geralmente, conservantes convenientes.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados num tipo qualquer das composições referidas anteriormente e em conformidade com os regimes de dosagem 40 estipulados na especialidade, sempre que seja necessário o tratamento da presente invenção. A dosagem diária dos produtos pode variar num intervalo amplo compreendido entre 0,01 e 200 mg/kg por dia para um ser humano adulto. Para a administração oral as composições são fornecidas, preferencialmente, sob a forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5; 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 mg de ingrediente activo para o ajustamento sintomático da dosagem ao doente que se pretende tratar. Uma quantidade eficaz de fármaco é aquela que corresponde vulgarmente a um nível de dosagem compreendido entre cerca de 0,01 mg/kg e cerca de 200 mg/kg de massa corporal por dia. De preferência, o intervalo está compreendido entre cerca de 0,1 e cerca de 100,0 mg/kg de massa corporal por dia, mais preferencialmente entre cerca de 0,5 mg/kg e cerca de 50 mg/kg de massa corporal por dia e ainda muito mais preferencialmente entre cerca de 1,0 e cerca de 25,0 mg/kg de massa corporal por dia. Os compostos podem ser administrados segundo um regime de 1 a 4 vezes por dia.

As dosagens óptimas que irão ser administradas podem ser determinadas facilmente pelos especialistas na matéria e irão variar consoante o composto particular utilizado, o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o estado geral da situação patológica. Além disso, os factores associados ao doente particular que se pretende tratar, incluindo a idade do doente, o seu peso, a dieta alimentar e o momento da administração, irão determinar a necessidade de ajustamento das dosagens.

Um especialista na técnica conhece, certamente, metodologias experimentais, tanto in vivo como in vitro, 41 com modelos celulares e/ou de animais, conhecidos e geralmente aceites, que permitem prever a aptidão do composto experimentado para tratar ou evitar uma determinada doença.

Um especialista na técnica sabe igualmente que existem experiências clinicas realizadas com seres humanos, incluindo as experiências feitas pela primeira vez em seres humanos, as de definição de intervalos de dosagem e de eficácia, em doentes saudáveis e/ou naqueles que padeçam de uma determinada doença, que podem ser levadas a cabo em conformidade com processos perfeitamente conhecidos na especialidade clinica e médica.

Os exemplos a seguir descritos têm por objecto facilitar a compreensão da presente invenção e não devem ser considerados, de forma alguma, como sendo limitativos da invenção, tal como explicitado nas reivindicações anexas.

Exemplo 1 ((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)sulfamida (composto nõ 3)

Misturou-se catecol (5,09 g, 46,2 mmol) e carbonato de potássio em acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 1 42 hora. Acrescentou-se 2-clorometil-3-cloro-l-propeno (5,78 g, 46,2 mmol) e manteve-se a reacção ao refluxo durante 24 horas. Deixou-se a solução arrefecer para a temperatura ambiente e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado, diluiu-se o resíduo com água e extraiu-se com éter dietílico (3 x) . Secou-se sobre MgSC>4 a solução orgânica combinada e depois concentrou-se. A cromatografia (éter etilico a 2% em hexano) proporcionou 3-metileno-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina com um aspecto de um óleo incolor. MS (ESI) : 163,2 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDC13), δ 6,94 (m, 4H), 5,07 (s, 2H), 4,76 (s, 4H).

Dissolveu-se 3-metileno-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] dioxepina (5,00 g, 30,8 mmol) em THF anidro (100 mL) . Acrescentou-se borano-THF (1,0 M em THF, 10,3 mL) a 0°C. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 5 horas. Acrescentou-se ácido amino-sulfónico (6,97 g, 61,6 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente e acrescentou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (3,0 M, 100 mL) . Extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Secou-se sobre MgSCp a solução orgânica combinada. Concentrou-se a solução in vacuo e purificou-se por cromatografia (metanol entre 2% e 8% em diclorometano) para proporcionar ((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)-amina com o aspecto de um óleo incolor. MS (ESI) : 180, 1 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO), δ: 6,92 (m, 4H), 4, 21 (m, 2H) , 4, 07 (m, 2H) , 3,33 (largo, 2H) , 3,16 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2, 72 (d, J = 4 Hz, 1H) , 2,30 (m, 1H) . 43 ((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-3-il)metil)-amina (2,90 g, 16,2 mmol) e sulfamida (3,11 g, 32,4 mmol) foram combinados em dioxano anidro (60 mL) e aquecidos sob refluxo de um dia para o outro. Acrescentou-se clorofórmio e removeu-se o precipitado por filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o mesmo por cromatografia (acetona entre 2% e 8% em diclorometano) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 258,8 (M+H+) XH NMR (300 MHz, DMSO), δ: 6,92.(m, 4H), 6,71 (largo, 1H), 6,59 (largo, 2H), 4,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H), 2,39 (m, 1H).

Exemplo 2 N-(2,3-di-hidro-benzo[1.4]dioxin-2-ilmetil-sulfamida (composto na 1)

Misturou-se 2,3-di-hidro-l,4-benzdioxin-2-ilmetilamina (4,4 g, 26 mmol) racémica e sulfamida (5,1 g, 53 mmol) em 1,4-dioxano (100 mL) e manteve-se sob refluxo durante 2 horas. A mistura da reacção foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente, filtrou-se uma pequena quantidade de 44 uma substância sólida e deitou-se fora. Evaporou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente (DCM:metanol - 10:1) para se obter um sólido branco. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de DCM para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco.

p.f.: 97,5 - 98,5°C

Análise elementar:

Anal Cale: C, 44,25; H, 4,95; N, 11,47; S, 13,13 Anal Encontrada: C, 44,28; H, 4,66; N, 11,21; S, 13:15 H1 NMR (DMSO d6 ) δ 6,85 (m, 4H), 6,68 (s lr, 3H, NH) 4,28 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,20 (m 1H) , 3,10 (m, 1H) .

Exemplo 3 (benzo[1,3]dioxol-2-ilmetil)-sulfamida (composto na 2)

Misturou-se catecol (10,26 g, 93,2 mmol), metóxido de sódio (a 25% em peso em metanol, 40,3 g, 186 mmol) e dicloroacetato de metilo (13,3 g, 93.2 mmol) em metanol anidro (100 mL) . A solução foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. A mistura de reacção foi arrefecida para 45 a temperatura ambiente, acidificou-se por adição de ácido clorídrico concentrado e reduziu-se o volume in vacuo para cerca de 50 mL. Acrescentou-se água e extraiu-se a mistura com éter dietílico (3 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi seca com MgS04 , concentrada até se obter um sólido castanho e efectuou-se a cromatografia (acetato de etilo a 2% em hexano) para proporcionar o éster metilico do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico com o aspecto de um óleo incolor. MS (ESI): 195,10 (M+H+) . XH NMR (300 MHz, CDC13) , δ: 6,89 (largo, 4H) , 6,29 (s, 1H), 4,34 (q, J =7 Hz, 2H), 1,33 (t, J =7 Hz, 3H).

Ao éster metilico do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (7,21 g, 40,0 mmol) acrescentou-se hidróxido de amónio (a 29% em água, 10 mL) e uma quantidade suficiente de acetonitrilo para tornar a mistura homogénea (-5 mL) . Agitou-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente e depois acrescentou-se água destilada. A amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico foi precipitada como um sólido branco e foi recolhida por filtração e utilizada sem mais nenhuma purificação. MS (ESI) : 160,00 (M+H+) 1R NMR (300 MHz, DMSO) , δ: 7,99 (s, largo, 1H) , 7,72 (s, largo, 1H), 6,94 (m, 2H) 6,86 (m, 2H), 6,30 (s, 1H).

Dissolveu-se a amida do ácido benzo[1,3]dioxol-2-carboxílico (5,44 g, 32,9 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 100 mL). Acrescentou-se lentamente à solução, à temperatura ambiente, hidreto de alumínio e lítio (LAH, 1M em THF, 39,5 mL; 39,5 mmol). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Acrescentou-se água destilada para destruir o excesso de LAH. Acrescentou-se uma solução 46 aquosa de hidróxido de sódio (3,0 M, 100 mL) e extraiu-se a solução com acetato de etilo (3 x 100 mL). A solução orgânica combinada foi lavada com água e depois seca sobre MgS04. Evaporou-se o solvente para proporcionar C- benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina com o aspecto de um óleo incolor. MS (ESI) : 152,1 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDC13) , δ: 6,87 (m, 4H), 6,09 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 4 Hz, 2H)

Misturou-se C-benzo[1,3]dioxol-2-il-metilamina (2,94 g, 19,4 mmol) e sulfamida (3,74 g, 38,9 mmol) em dioxano anidro (50 mL) e a solução foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Concentrou-se a mistura de reacção e submeteu-se o resíduo a cromatografia (acetona entre 2% e 10% em diclorometano) para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco. MS (ESI) : 230,0 (M+H+) XH NMR (300 MHz, CDCI3) , δ: 6,87 (m, 4H) , 6,25 (t, J = 4 Hz, 1H) , 4,79 (largo, 1H), 4,62 (largo, 1H), 3,64 (d, J= 4 Hz, 2H).

Exemplo 4 (2S)—(-)-N-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (composto n2 4)

47

Agitou-se catecol (13,2 g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (16,6 g, 0,12 mol) em DMF (250 mL) e acrescentou-se (2R)-tosilato de glicidilo (22,8 g, 0,10 mol) e agitou-se a mistura de reacção a 60"C durante 24 horas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente e diluiu-se com gelo fundente (1 L) e extraiu-se com éter dietilico (4 vezes). A solução orgânica combinada foi lavada 3 vezes , utilizando para tal uma solução de carbonato de potássio a 10%, uma vez com água e uma vez com salmoura e depois evaporou-se in vacuo para se obter um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna intermitente (DCM:metanol - 50:1) para proporcionar ((2S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol no estado sólido. A substância sólida (13,3 g, 68 mmol) foi dissolvida em piridina (85 mL), arrefecida para 0°C, acrescentou-se cloreto de p-tolueno-sulfonilo (13,0 g, 68 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com éter dietilico (1 L) e HC1 IN (1,2 L) . A camada orgânica foi separada e lavada 2 vezes com HC1 IN (500 mL) , 4 vezes com água (150 mL) , uma vez com salmoura, seca (MgS04) e evaporada in vacuo para se obter um sólido branco que foi purificado por cromatografia em coluna intermitente (HeptEA - 2:1) para proporcionar o éster (2S)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico como um sólido branco. 0 sólido branco foi misturado com ftalimida de potássio (14,4 g, 78 mmol) em DMF (250 mL) e aquecido sob refluxo durante 1 hora, deixado arrefecer até à temperatura ambiente e vertido em água vigorosamente agitada (1,5 L) , tendo a agitação prosseguido durante 30 minutos. Filtrou-se 48 o sólido branco e depois lavou-se esse sólido várias vezes com água, com solução de NaOH a 2% e novamente com água e a seguir deixou-se secar ao ar para se obter a (2S)-2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona com o aspecto de um sólido pulveriforme branco. 0 sólido pulveriforme branco foi misturado com hidrazina (2,75 g, 86 mmol) em EtOH (225 mL) e aquecido sob refluxo durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e acrescentou-se HC1 1 N até se obter o valor de pH 1,0 e agitou-se durante 15 minutos. Filtrou-se o sólido branco e lavou-se com EtOH recente (deitou-se fora o sólido) e evaporou-se o filtrado in vacuo até se obter um sólido que foi depois repartido entre éter dietilico e uma solução aquosa diluída de NaOH. Submeteu-se a solução de éter dietilico a um procedimento de secagem (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo amarelo claro. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna intermitente (DCM:MeOH - 10:1) para se obter um óleo. Uma parte do óleo (4,82 g, 29 mmol) em 2-propanol (250 mL) foi tratada com HC1 IN (30 mL) e aqueceu-se em banho de vapor até se obter um produto homogéneo e depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente. Decorridas 3 horas, arrefeceu-se a mistura em gelo durante 2 horas. Removeu-se por filtração um sólido com o aspecto de flocos brancos (o correspondente sal de (2S)-C-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina obtido com HC1) e depois deixou-se recristalizar outra vez a partir de 2-propanol para se obter um sólido branco.

[a] D = -69,6° (c =1,06, EtOH)

Repartiu-se o sólido branco entre DCM e a solução de NaOH diluída, secou-se o DCM (NaS04) e evaporou-se in vacuo 49 para se obter (2S)-C-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina como de um óleo.

[a] D = -57,8° (c = 1,40, CHC13) O óleo foi mantido sob refluxo (2,1 g, 12.7 mmol) e a sulfamida (2,44 g, 25,4 mmol) em dioxano (75 mL) durante 2 horas e depois purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna intermitente (DCMrMeOH 10:1) para se obter um sólido branco que recristalizou a partir de DCM para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido cristalino branco. p. f. 10 2-103 °C [a ] D — -45,1° (c = 1,05, M) ; NMR (DMSOd6) δ 6,86 (m, 4H) , , 6, 81 (s lr, 3H, NH 4, 3 (m, 2H) , 3,97 (dd, J =6, 9, 1 1,4 Hz, 1H ) , 3,20 (dd, J 5, 5, 13 , 7 Hz , 1H), 3:10 (dd, J = 6,9, , 13 ,7 Hz, 1H)

Análise elementar:

Anal Cale: C, 44, 25; H, LO σδ N, 11,47; s, 13,13 Anal Encontrada: C, 44,20; H, 4,69; N, 11,40; s, 13,22

Exemplo 5 N-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-Ν',N'-dimetilsulf amida (composto na 6)

50

Misturou-se 2,3-di-hidro-l,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racémica (8,25 g, 5,0 mmol) e trietilamina (1,52 g, 15 mmol) em DMF (10 mL) e arrefeceu-se em banho de gelo à medida que se acrescentava cloreto de dimetilsulfamoilo (1,44 g, 10 mmol). A seguir agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas com arrefecimento constante. Repartiu-se a mistura de reacção entre acetato de etilo e água e lavou-se com salmoura a solução de acetato de etilo, secou-se (MgSCh) e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna intermitente (acetato de etilo:heptano 1:1) para se obter um sólido branco que recristalizou (acetato de etilo /hexano) para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido flocular branco, p.f. 76 - 78 °C MS 273 (MH+)

Análise Elementar:

Anal Cale: c, 48,52 ; H, 5,92; N, 10,29; s, 11,78 Anal Encontrada : C, 48,63 ; H, 5, 62; N, 10,20; s, 11,90 NMR (CDC13) δ 6,87 (m, 4H) , 4 ,59 (m lr, 1H , NH) 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd , J = 2,3, 11, 4 Hz, 1H), 4, 04 (dd, = 7,0, 11,4, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,82 (s, 6H) .

Exemplo 6 N-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-N-metilsulf amida (composto na 7) 51

Dissolveu-se 2,3-di-hidro-l,4-benzdioxin-2-ilmetilamina racémica (825 mg, 5 mmol) em formiato de etilo (15 mL) , manteve-se ao refluxo durante 30 minutos e evaporou-se in vacuo para se obter N-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-formamida como um óleo. O óleo em éter dietilico (25 mL) foi submetido a um tratamento com LAH 1M em THF (9,0 mL, 9,0 mmol) a 0°C e agitou-se durante 5 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura de reacção em banho de gelo e extinguiu-se com água (0,50 mL), seguindo-se a adição de NaOH 3 N (0,50 mL) e água (0,50 mL). Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 1 hora. Filtrou-se o sólido e evaporou-se o filtrado in vacuo para se obter um resíduo que foi repartido entre HC1 IN e éter dietilico. Alcalinizou-se a fase aquosa com NaOH IN e extraiu-se com éter dietilico. Secou-se (MgS04) a fase orgânica e evaporou-se in vacuo para proporcionar (2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-metil-amina como um óleo. MS 180 (MH+) 1H NMR (CDC13) δ 6,85 (m, 4H) , 4,30 (m, 2H) , 4,02 (dd, J = 7,9, 11,6 Hz, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,50 (s, 3H)

Misturou-se o óleo (380 mg, 2,1 mmol) e sulfamida (820 mg, 8,5 mmol) em dioxano (15 mL) , mantendo-se esta mistura sob refluxo durante 1,5 horas e evaporou-se in vacuo para se obter um residuo impuro. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (acetato de etilo/heptano 1:1) e deixou-se o sólido 52 resultante recristalizar a partir de acetato de etilo/hexano para se obter o composto em epígrafe como um sólido branco, p.f. 97-98 °C MS 257 (M 1)

Análise Elementar:

Anal Cale: c, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12 ,41 Anal Encontrada : C, 46,48; H, 5,65; N, 10,90; S, 12 ,07 XH NMR (CDC13) δ 6,86 (m, 4H) , 4, 52 (s lr, 2H) , 4, 46 1H), 4,29 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 11,5 Hz, 1H), 3, 51 (dd, J = 6,7, 14,9 Hz, 1H) , 3,40 J = 5,9, 14,9 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H ) ·

Exemplo 7 (2S)-(-)—N—(6—cloro—2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (composto na 8)

Repetindo o procedimento explicitado no Exemplo 4 anterior, fez-se reagir 4-clorocatecol para se obter uma mistura de (2S)-C-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina e (2S)-C-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- 53 il)-metilamina (razão aproximada de 3:1 entre os isómeros de 6-cloro:7-cloro, conforme verificado por RP HPLC).

Dissolveu-se a mistura em 2-propanol (100 mL) e acrescentou-se HC1 IN em éter dietilico até se obter um valor de pH = 1,0. Filtrou-se o sal cloridrato precipitado (2,65 g) e deixou-se recristalizar a partir de metanol/IPA para se obter cristais brancos. Os cristais brancos foram repartidos entre DCM e uma solução diluida de NaOH. Secou-se o DCM e evaporou-se in vacuo para se obter (2S)-C-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina purificada, como um óleo.

[a] D = -67,8° (c = 1,51, CHC13)

Misturou-se o óleo (7,75 mmol) e sulfamida (1,50 g, 15,5 mmol) em dioxano (50 mL) mantendo-se esta mistura sobrefluxo durante 2,0 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna intermitente, utilizando DCM/metanol a 20:1 para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco. MS 277 (M"1) [a] D = -59,9° (c = = 1, 11, M) XH : NMR (CDCls) δ 6, . 90 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 4, 76 (m, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 4, 40 (m, 1H) , 4, 29 (dd, J = = 2,4, 11,5 Hz, 1H) , 4,05 (dd, J = 7, 1, 11,5 Hz, 1H) , 3, 45 (m, 2H)

Análise Elementar:

Anal Cale: C, 38,78; H, 00 Oh 00 N, 10,05 Anal Encontrada: C, 38,80; H, 3,67; N, 9,99.

Efectuou-se a recuperação dos filtrados do sal cloridrato cristalizado, obtido a partir de (2S)-C-(6-cloro-2,3-di-hidro- 54 benzo [ 1,4]dioxin-2-il)-metilamina, preparado anteriormente (aproximadamente 1:1 entre os isómeros 6-cloro:7-cloro) e depois evaporou-se in vacuo para se obter um sólido que foi

repartido entre DCM (200 mL) e uma solução diluída de NaOH (0,5 M, 50 mL). Lavou-se a solução de DCM uma vez com salmoura, secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo que foi purificado por HPLC de fase inversa (ACN entre 10-50% com TFA a 0,16% em água com TFA a 0,20%) para proporcionar (2S)-C-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metilamina sob a forma de um resíduo.

Misturou-se o resíduo com sulfamida (0,90 g, 9.4 mmol) em dioxano (25 mL) e manteve-se tudo ao refluxo durante 2,5 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia em coluna intermitente, utilizando DCM/metanol-10:1 para proporcionar (2S)-(-)-N-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida como um sólido branco. MS 2 77 (M 1) XH NMR (CDCI3/CD3OD) δ 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 6,81 (m, 2H), 4,37 (m, 1H) , 4,30 (dd, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H) , 4,04 (dd, J = 7,0, 11,6 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H).

Exemplo 8 croman-2-ilmetilsulfamida (composto na 10) 55 55

ΝΗζ

Misturou-se ácido croman-2-carboxílico (4,5 g, 25 mmol) e HOBT (3,86 g, 25 mmol) em DCM (40 mL) e DMF (10 mL) . Acrescentou-se dimetilaminopropil-etilcarbodiimida (EDC, 4,84 g, 25 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Acrescentou-se hidróxido de amónio (2,26 mL, 33,4 mmol) e agitou-se a mistura de reacção durante 16 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com DCM (50 mL) e água (50 mL) e ajustou-se o valor de pH da mistura para cerca de pH = 3,0 com HC1 IN. Separou-se o DCM e extraiu-se a fase aquosa duas vezes com DCM. Efectuou-se a secagem (Na2S04) das fases de DCM combinadas e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna intermitente (acetato de etilo) para proporcionar um óleo.

Agitou-se o óleo (5,35 g, 30 mmol) em THF (90 mL) , à medida que se adicionava LAH 1M em THF (36 mL, 36 mmol), e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Extinguiu-se a reacção com água, agitou-se durante 2 horas, decantou-se a solução, secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para proporcionar C-croman-2-il-metilamina como uma amina oleosa.

Misturou-se a amina oleosa (1,63 g, 10 mmol) e sulfamida (1,92 g, 20 mmol) em dioxano (50 mL) e manteve-se tudo ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia me coluna (DCM:metanol 10: 1) para proporcionar 56 um sólido branco. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de acetato de etilo/hexano para se obter croman-2-ilmetilsulfamida como um sólido branco, p.f. 100-101°C MS 241 (M 1)

Análise Elementar:

Anal Cale: C, 49,57; H, 5, 82; N, 11,56; s, 13,23 Anal Encontrada: C, 49,57; H, 5,80; N, 11,75; s, 13,33.

Exemplo 9 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-etilsulfamida (composto na 16)

Acrescentou-se cianeto de potássio (2,05 g, 31,5 ittmol) a 2-bromometil-(2,3 di-hidrobenzo[1,4]-dioxina) (6,87 g, 30 mmol) em DMSO (90 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 20 horas. Depois diluiu-se a mistura de reacção com água (250 mL) e extraiu-se duas vezes com éter dietilico. 0 éter dietilico foi lavado com água e depois lavado duas vezes com salmoura, secou-se (Na2S04) e evaporou-se in vacuo para se obter 2-cianometil-(2,3 di-hidrobenzo[1,4]dioxina) como um sólido branco. 57 ΧΗ NMR (CDC13) δ 6,89 (m, 4Η) , 4,50 (m, 1Η) , 4,31 (dd, J = 2,3, 11,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 11,6 Hz, 1H) , 2,78 (d, J = 6,1, Hz, 2H)

Dissolveu-se o composto 2-cianometil-(2,3 di-hidrobenzo [1,4] dioxina) em THF (50 mL) e acrescentou-se BH3 1M em THF (80 mL, 80 mmol) e depois manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 5 horas e a seguir agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. Arrefeceu-se em banho de gelo e acrescentou-se HC1 2N até se obter o valor de pH = 1,0. Depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo. Repartiu-se o óleo entre NaOH 3N e éter dietilico e a seguir lavou-se com salmoura a solução de éter dietilico, secou-se (NaaS04) e evaporou-se in vacuo para se obter 2-(2,3 di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)etilamina impura. MS (M+H)+ 180.

Misturou-se com sulfamida (3,0 g, 31 mmol) a solução de 2-(2,3 di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-il)-etilamina em dioxano (100 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a solução e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido cor de laranja que foi purificado por cromatografia em coluna (DCM:MeOH - 10:1) para proporcionar um sólido branco. Deixou-se o sólido recristalizar a partir de DCM para se obter o composto em epígrafe no estado sólido. MS (M-l) 257 p.f. 101-103°C (corr) ΧΗ NMR (CDCI3) : δ 6,86 (m, 4H) , 4,70 (m, 1H) , 4,52 (s, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 7,4, 11,3 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 6,4, 12,9 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 6,5, 12,9, 2H) .

Análise Elementar:

Medida: C, 46,48; H, 5,60; N, 10,81; S, 12,41 58

Calculada: C, 46,50; H, 5,46; N, 10,85; S, 12,41

Exemplo 10 (2S)-(-)-N-(6,7 dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (composto na 29)

Agitou-se 4,5-diclorocatecol (8,6 g, 48 mmol) e carbonato de potássio (6,64 g, 48 mmol) em DMF (200 mL) . Acrescentou-se (2R)-tosilato de glicidilo (9,12 g, 40 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 60 °C durante 24 horas. Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para a temperatura ambiente e depois diluiu-se com água de gelo fundente (600 mL) e extraiu-se com éter dietílico (4 vezes) . A solução orgânica combinada foi lavada três vezes, utilizando para tal uma solução de carbonato de potássio a 10%, e lavada duas vezes com salmoura; foi dseposi seca (MgSCh) e evaporada in vacuo para se obter um óleo viscoso de (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina)-metanol.

Dissolveu-se o óleo de (2S)-2-(6,7 dicloro-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxina) -metanol (6,4 g, 27 mmol) em piridina (50 mL) arrefecida para 0°C. Depois acrescentou-se cloreto de p-tolueno-sulfonilo (5,2 g, 27 mmol) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Diluiu-se a mistura de reacção com éter dietílico e HC1 IN (750 mL) e 59 depois separou-se a camada orgânica a qual foi lavada duas vezes com HC1 IN (250 mL) , uma vez com água (150 mL) e duas vezes com salmoura, secou-se (MgS04) e evaporou-se in vacuo para se obter um sólido amarelo claro constituído por éster (2 S)-6,7-dicloro-2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico do ácido tolueno-4-sulfónico. NMR (CDC13) : δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,94 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 4,37 (m, 1H) , 4,2 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 6,3, 11,7 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).

Misturou-se o éster (2S)-6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetlíco do ácido tolueno-4-sulfónico (8,0 g, 20.5 mmol) com ftalimida de potássio (6,1 g, 33 mmol) em DMF (75 mL) e aquecida sob refluxo durante 1 hora, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se em água vigorosamente agitada (0,5 L) e depois agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido branco e lavou-se esse sólido várias vezes com água, com solução de NaOH a 2% e novamente com água e depois deixou-se secar ao ar para se obter (2S)-2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (6,0 g, 80%) como um sólido pulverulento branco.

Combinou-se o sólido pulverulento branco com hidrazina (1,06 g, 33 mmol) em EtOH (80 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas, depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente, acrescentou-se HC1 IN e ajustou-se o pH da mistura de reacção para o valor de pH 1,0 e a seguir agitou-se a mistura de reacção durante 15 minutos. Filtrou-se o sólido branco e lavou-se com EtOH recente (deitou-se fora o sólido) e evaporou-se o filtrado in vacuo para se obter um sólido que foi repartido entre éter dietílico e uma solução aquosa diluída de NaOH. Secou-se (Na2S04) a solução de éter dietílico 60 e evaporou-se in vacuo para se obter um óleo viscoso de (2S) — 2-aminometil-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina). XH NMR (CDC13) : δ 6,98 (s, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 4,25 (dd, J = 2,0, 11,2 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 2,97 (d, J = 5,5 Hz, 2H)

Uma porção do óleo (3,8 g, 16 mmol) e sulfamida (3,1 g, 32,4 mmol) em dioxano (100 mL) foi mantida sob refluxo durante 2 horas e purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna intermitente (DCM:MeOH 20:1) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco que depois recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido cristalino branco. MS [M-H]- 311,0 p.f. 119-121°C [oí] D=-53, 4 0 (c=l, 17, M) XH NMR (DMSOd6): δ 7,22 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,91 (s lr, 1H), 6,68 (s lr, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 6,5, 11,5 Hz, 1H), 3,15 (m, 2H)

Análise Elementar: H, 3,22; N, OO cn 1—1 0 22,64; s. 10,24 H, 2,68; N, Γ ΟΟ co 1—1 O 22,94; s. 10,35

Medida C, 34,52;

Calculada C, 34,64;

Exemplo 11 (2S)-(-)-N-(7—amino—2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (composto na 36) 61

Preparou-se (2S) - (-)-N-(2,3-di-hidro-7-nitro-benzo[1, 4] dioxin-2-ilmetil) -sulfamida (1,2 g, 4,15 mmol) a partir de 4-nitrocatecol, em conformidade com o processo descrito no exemplo 4. Depois misturou-se a ( 2S)-(-)-N-(2,3-di-hidro-7-nitro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida com Pd a 10%/C em metanol (120 mL) e agitou-se sob uma atmosfera de hidrogénio (39 psi) à temperatura ambiente, durante 3 horas. Efectuou-se a filtração dos sólidos e lavou-se com 10% M em DCM e a seguir evaporou-se o filtrado in vacuo para se obter um produto impuro. Dissolveu-se o produto impuro em HC1 0,2 N (25 mL) , congelou-se e liofilizou-se para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco em flocos, sob a forma do correspondente sal cloridrato. MS ( M+H) + 260 NMR (DMSO d6) : δ 10,2 (s lr, 3H), 6,86 (m, 1H) 6, 85 (s, 1H) , 6,74 (dd, J = 2,5, 8, 4 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H) 3, 88 (dd , J = 6,7, 11,4 Hz , 1H), 3, 04 (m, 2H)

Exemplo 12 (2S)~(-)-N-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida (composto na 19) 62

Preparou-se o composto em conformidade com o processo descrito no exemplo 4 anterior, a partir de 4-metilcatecol, para se obter um sólido branco que depois recristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar o composto em epigrafe, como um sólido branco. MS [M-H]“ 257 1H NMR (CDC13) : δ 6,76 (m, 1H) , 6,66 (m, 2H) , 4,80 (m, 1H), 4,57 (s lr, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H) , 4,03 (dd, J = 6,9, 11,4 Hz, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H).

Análise Elementar

Calculada: c, 46,50; H, 5, 46; N, 10,85; s, 12,41 Encontrada: c, 46,65; H, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.

Exemplo 13 0 composto n° 8 foi activo na protecção do neurónios de morte e/ou dano de pressão oxidativa ou lesão oxidativa, por exemplo como um resultado de radicais de oxigénio/peridóxido.Exemplo 14

Como forma de realização concreta de uma composição oral, utilizasram-se 100 g de composto n° 8, preparado conforme descrito no exemplo 7, o qual foi formulado com 63 uma quantidade suficiente de lactose finamente dividida para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para encher uma cápsula de gelatina dura de tamanho 0. 64

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 6949518 B [0009]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. McGraw-Hill Inc, 1994, vol. 2, 2275 [0006]

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I)

(I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para utilização na neuroprotecção, em que cada um dos radicais R1 e R2 é seleccionado independentemente do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

é seleccionado do grupo constituído por

2

em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2, cada um dos radicais R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo, grupos alquilo de cadeia curta e nitro, em que o termo "alquilo de cadeia curta" designa uma cadeia de carbono que contém entre 1 e 4 átomos de carbono, na condição de que quando 3 é ou

então a é igual a 1.

2. Composto de fórmula (I)

4 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento duma perturbação neurodegenerativa aguda, em que cada um dos radicais R1 e R2 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

é seleccionado do grupo constituído por

5

em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2, cada um dos radicais R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo, alquilo de cadeia curta e nitro; em que o termo "alquilo de cadeia curta" designa uma cadeia de carbono contendo entre 1 e 4 átomos de carbono, na condição de que quando

é 6

ou

então a é igual a 1.

3. Composto de fórmula (I)

ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento duma perturbação neurodegenerativa crónica, em que cada um dos radicais R1 e R2 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; 7 o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

é seleccionado do grupo constituído por

e 8

em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 4 e em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; cada um dos radicais R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo e alquilo de cadeia curta e nitro; em que o termo "alquilo de cadeia curta" designa uma cadeia de carbono que contém entre 1 e 4 átomos de carbono, na condição de que quando

ou 9

então a é igual a 1.

4. Composto de fórmula (I)

ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção de morte ou dano neuronal após traumatismo craniano, na cabeça ou espinal medula em que cada um dos radicais R1 e R2 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e grupos alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

10 é seleccionado do grupo constituído por

e

em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; e em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2; 11 cada R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo , alquilo de cadeia curta e nitro; em que "alquilo inferior" se refere a uma composição de cadeia de carbono de 1 a 4 átomos de carbono,, na condição de que quando

ou

então a é igual a 1.

5. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que 12 cada um dos radicais R1 e R2 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

é seleccionado do grupo constituído por

13

em que o símbolo b representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e em que o símbolo c é um número inteiro igual a 0 ou 1; cada um dos radicais R5 é independentemente seleccionado do grupo constituído por halogéneo, alquilo de cadeia curta e nitro; em que o termo "alquilo de cadeia curta" designa uma cadeia de carbono que contém entre 1 e 4 átomos de carbono, na condição de que quando

e

ou 14

então a é igual a 1.

6. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 5, em que cada um dos radicais R1 e R2 é independentemente seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o radical R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2,

é seleccionado do grupo constituído por

15

e

em que o símbolo b representa um número inteiro de 0 a 2, e em que o símbolo c é 0; o radical R5 é seleccionado do grupo constituído por halogénio, alquilo de cadeia curta e nitro; em que o termo "alquilo de cadeia curta" designa uma cadeia de carbono que contém 1 a 4 átomos de carbono, na condição de que quando

é

então o símbolo a é 1. 16

7. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 6, em que R1 e R2 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e alquilo de cadeia curta; R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e metilo; o símbolo a representa um número inteiro igual a 1 ou 2;

é seleccionado do grupo constituído por 2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-benzo[1,3]dioxolilo), 2-(3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]dioxepinilo) , 2-(2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-fluoro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(cromanilo), 2-(5-fluoro-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxinilo), 2-(6-cloro-benzo[1,3]dioxolilo) , 2-(7-nitro-2,3-di- hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2- (7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1, 4] dioxinilo), 2-(5-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2 — (6 — bromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) , 2-(6,7-dicloro-2,3-di- hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(8-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1, 4] dioxinilo), 2-{2,3-di-hidro-nafto[2,3-b][1,4]dioxinilo) e 2-(4-metil-benzo[1,3]dioxolilo) ; em que "alquilo de cadeia curta" designa uma composição de cadeia de carbono de 1 a 4 átomos, 17 17 quando então o símbolo Na condição de que benzo[1,4]diaxepinilo) 2-(3,4'-dihidro-2H-a é 1.

8. Composto ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 7, em que R1 e R2 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio e metilo; R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e metilo; o símbolo a é um número inteiro de 1 a 2; ^^ é seleccionado do grupo constituído por 2-(benzo[1,3]dioxolilo), 2-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(2,3-di-hidrobenzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxinilo), 2-(7-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(7-metil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo), 2-(6-bromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinilo) e 2-(6,7-dicloro-2,3-di-hidro-benzo [1, 4] dioxinilo) .

9. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, em que o composto de fórmula (I) é seleccionado do grupo constituído por (2 S)-(-)-N-(0-cloro-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis.

10. Composto seleccionado do grupo constituído por (2S)-(-)-N-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e 18 sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para utilização na neuroprotecção.

11. Composto seleccionado do grupo constituído por (2S)-(-)-N- (6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de perturbação neurodegenerativa aguda.

12. Composto seleccionado do grupo constituído por (2S)-(-)-N- (6-cloro-2, 3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para utilização no tratamento de perturbação neurodegenerativa crónica.

13. Composto seleccionado do grupo constituído por (2S)-(-)-N- (6-cloro-2, 3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, para utilização na prevenção de dano ou morte neuronal após traumatismo ou lesão cerebral, da cabeça ou da espinal medula.

14. Composto de fórmula (II)

ou um sal do mesmo farmaceuticamente utilização na neuroprotecção. aceitável, para 19

15. Composto de fórmula (II) 19

ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de perturbação neurodegenerativa aguda.

16. Composto de fórmula (II)

ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de perturbação neurodegenerativa crónica.

17. Composto de fórmula (II)

{!!) 20 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção de dano ou morte neuronal após traumatismo ou lesão cerebral, da cabeça ou da espinal medula.