JP2009520031A - 神経防護薬としてのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は神経を防護し、急性神経変性障害を治療し、慢性神経変性障害を治療しそして／または脳、頭および／または脊髄の外傷または損傷の後の神経細胞死または損傷を防止する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書で定義する如き式（Ｉ）および式（ＩＩ）で表される１種以上の新規なベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００５年１２月１９日付けで出願した米国仮出願６０／７５１，４９４（引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。

本発明は、ベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を神経防護薬（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）として用いることに向けたものである。本発明は、更に、ベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体を急性および／または慢性神経変性障害（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の治療、より詳細には神経細胞障害または細胞死で特徴づけられる急性もしくは慢性神経変性障害の治療の目的で用いることにも向けたものである。

神経変性病は米国および海外の両方で幅広く多様な人を苦しめている。例えば、多くの人が神経変性病に苦しんでいる。このような病気には、ある範囲の重大な衰弱性状態、例えばパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（（ＡＬＳ，“ルー・ゲーリック病”），多発性硬化症，ハンチントン病，アルツハイマー病，糖尿病性網膜症，多発梗塞性認知症，黄斑変性症などが含まれる。

人の寿命が長くなったことで神経変性病罹病率の認識が高まってきている。そのような病気の罹患率が比較的高い、即ち２である（７０歳以上の人では２−１５％の範囲であると報告）ことから、それに苦しんでいる人、世話をする人および社会に対する医薬的、社会的および経済的負担が大きくなってきている。そのような病気が発症すると非常に急速に死亡する可能性があるか或は別法として数年に渡ってゆっくり進行する可能性があり、結果として、しばしば、それに苦しんでいる人は施設における献身的な世話を必要とする。

人々が加齢するにつれて患者が神経変性病、特に精神的能力に影響を与える神経変性病、例えばアルツハイマー病などであると診断される頻度が劇的に高くなる。アルツハイマー病にかかっている人の数は指数的に増加しており、今日ではそのような病気に苦しんでいる人は世界中で約２４百万人であり得ると推定される。

アルツハイマー病（ＡＤ）は患者の神経変性過程によって引き起こされ、それは、基底前脳、大脳皮質および他の脳領域から細胞が進行的に失われることで特徴づけられる。特にアセチルコリン伝達神経細胞およびそれらの標的神経が影響を受ける。老人斑および神経原線維変化が存在する。ピック病はアルツハイマー病と同様な臨床的事態を有するが、臨床的過程および限局性萎縮の速度はいくらか遅く、主に前頭葉および側頭葉に影響を与える。アルツハイマー病および他の認知症用の１つの動物モデルは、そのような斑の形成に向かう遺伝的傾向があることを示している。そのようなモデルで薬剤が効果を有するならば、それはまた少なくともある形態のアルツハイマー病およびピック病にも有益であり得ると考えている。現在の治療は苦痛緩和であり、アルツハイマー病患者の機能を回復させる手段は存在しない。

パーキンソン病（ＰＤ）は中年または壮年の障害であり、非常にゆっくりと進行しかつ過程が長い障害である（非特許文献１）。パーキンソン病にかかっている患者に最も一般的に見られる変化は、脳幹内のメラニン含有神経細胞の凝固（黒質，２０青斑核）における変化であり、反応性神経膠症（黒質内が最も顕著）を伴って神経細胞がいろいろな度合で失われることに加えて独特な好酸球性細胞質内封入を伴う。ＰＤが完全に発症した状態の患者ではＰＤが容易に認識され、前屈姿勢、動きの堅さおよび遅さ、表情の不変さ、手足の律動性振戦（意志のある活動的な動きまたは完全にリラックスすると元に戻る）が一般的特徴である。一般に、この障害が完全に発症することに伴う他の特徴は加速歩行（このような患者はあたかも体の重力中心に追いつくように迅速な小股歩行を伴って加速した速度で前進または歩行する）である。

パーキンソン病をレボドパで薬理学的に治療することを固定手術と組み合わせてももたらされる治癒は最良でもある程度のみである。そのような根本的な治療困難さの多くは、そのような治療手段のいずれも根本的な病気過程（神経変性で構成される）に対して効果を示さないことにある。最終的には薬理学で基底核ドーパミンの損失を補うことができない点まで到達すると思われる。

人を苦しめる他の神経変性状態は、少なくともある程度ではあるが脳卒中または他の外傷もしくは損傷の結果としてか或は他の様式で引き起こされる状態である。ある源によれば、脳卒中の新しい症例は毎年約７００，０００件である。米国では脳卒中が１分毎に生じている。脳卒中患者の大部分は永久的身体障害が持続し、脳卒中は成人における主要な神経学的身体障害の原因であり、３−４百万人の米国市民に影響を与えている。

急性および慢性神経変性障害の有効な治療を提供する必要性が存在したままである。その上、神経防護、従って神経細胞死および／または障害の予防で用いるに有用な薬剤の必要性も存在したままである。
ＨＡＲＲＩＳＯＮ‘Ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ，２巻，第２３版、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ，Ｂｒａｕｎｗａｌｄ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍａｒｔｉｎ，ＦａｕｃｉおよびＫａｓｐｅｒ編集，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ，１９９４，２２７５頁

発明の要約
本発明は、神経防護方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
ａは、１から２の整数であり；

から成る群から選択され、ここで、
ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し

の時にはａが１であることを条件とする］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

本発明は、更に、神経防護を必要としている被験体に式（ＩＩ）

で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る神経防護方法にも向けたものである。

本発明の具体例は神経防護方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。

一例として、本発明は、急性神経変性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に上述した化合物のいずれかを治療的に有効な量で投与することを含んで成る。別の例において、本発明は、慢性神経変性障害を治療する方法に向けたものである。

本発明のさらなる具体例は、脳、中枢神経系または抹消神経系に対する障害または損傷の後の神経細胞死または障害を予防する方法である。

発明の詳細な説明
本発明は、神経防護方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式（Ｉ）

［式中、

ａ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^４は、本明細書で定義する如くである］
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、急性もしくは慢性の神経変性障害を治療する方法にも向けたものである。本発明は、更に、損傷後の神経細胞死もしくは障害を予防する方法にも向けたものである。

本明細書で用いる如き用語“神経防護”は、脳、中枢神経系または抹消神経系（好適には脳または脊髄）の中の神経細胞を細胞死および／または障害から保護することを意味する。好適には、神経細胞を酸化応力、例えば酸素ラジカルなどによって引き起こされる細胞死または障害から保護する。

本発明の方法の範囲内に含まれる“急性神経変性障害”には、これらに限定するものでないが、神経細胞死または障害に関連したいろいろな種類の急性神経変性障害が含まれ、それには、脳血管不全、限局性脳外傷、びまん性脳障害および脊髄損傷、即ち脳虚血または梗塞（塞栓性閉塞および血栓性閉塞を包含）、急性虚血後の再潅流、周産期低酸素虚血損傷、心停止ばかりでなく全ての種類の頭蓋内出血（これらに限定するものでないが、硬膜外、硬膜下、クモ膜下および脳内を包含）、および頭蓋内および脊椎内損傷（これらに限定するものでないが、打撲傷、貫通、せん断、圧縮および裂傷を包含）、およびむち打ち振とう乳幼児症候群（ｗｈｉｐｌａｓｈ ｓｈａｋｅｎ ｉｎｆａｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が含まれる。そのような急性神経変性障害はとりわけ脳卒中、急性虚血損傷、頭損傷または脊髄損傷の結果として起こる。

本発明の方法の範囲内に含まれる“慢性神経変性障害”には、これらに限定するものでないが、アルツハイマー病，ピック病，びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺（Ｓｔｅｅｌ−Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ症候群）、多系統変性（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ症候群）、神経変性に関連した慢性てんかん状態、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症を包含）、変性性運動失調、皮質基底変性（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｂａｓａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアムのＡＬＳ-パーキンソン病認知症症候群、亜急性硬化性全脳炎、ハンチントン病、パーキンソン病、シヌクレイノパシー（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）（多系統萎縮症を包含）、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ病／３型脊髄小脳失調およびオリーブ橋小脳変性、Ｇｉｌｌｅｓ Ｄｅ Ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ病、球および仮性球麻痺、脊髄および球脊髄性筋萎縮症（Ｋｅｎｎｅｄｙ病）、多発性硬化症、原発性測索硬化症、家族性痙性対麻痺、Ｗｅｒｄｎｉｇ−Ｈｏｆｆｍａｎｎ病、Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、Ｔａｙ−Ｓａｃｈ病、Ｓａｎｄｈｏｆｆ病、家族性痙性病、Ｗｏｈｌｆａｒｔ−Ｋｕｇｅｌｂｅｒｇ−Ｗｅｌａｎｄｅｒ病、痙性不全対麻痺、進行性多病巣性白質脳障害、家族性自律神経失調症（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ症候群）およびプリオン病（これらに限定するものでないが、Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ，Ｇｅｒｓｔｍａｎｎ−Ｓｔｒaｕｓｓｌｅｒ−Ｓｃｈｅｉｎｋｅｒ病、Ｋｕｒｕおよび致死性家族性不眠症を包含）が含まれる。そのような慢性神経変性障害はとりわけアルツハイマー病，パーキンソン病，多発性硬化症または脳性麻痺から選択される。

神経細胞死または障害が現れそしてこのように本発明の方法の範囲内に包含させることを意図する他の障害には、根本的病因に関係なく認知症（加齢に関連した認知症および他の認知症を包含）および記憶喪失を伴う状態（アルツハイマー病に関連した認知症を包含）、血管性認知症、びまん性白質疾患（Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ病）、内分泌または代謝が源の認知症、頭外傷およびびまん性脳障害の認知症、拳闘家認知症および前頭葉性認知症が含まれる。

また、脳、中枢神経系または抹消神経系に対する損傷の後の神経防護方法（即ち神経細胞死および／または障害の防止方法）も本発明の範囲に含まれ、ここで、そのような損傷は化学的、毒、感染、放射線および／または外傷の結果として生じる。本発明の方法は、好適には、原因に関係なく脳、頭および／または精髄の外傷または損傷の後の神経細胞死または障害を防止することに向けたものである。

本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。

本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^１を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^２を水素およびメチルから成る群から選択する。本発明の更に別の態様では、Ｒ^１およびＲ^２の各々が水素であるか或はＲ^１およびＲ^２の各々がメチルである。

本発明の１つの態様では、−（ＣＨ_２）_ａ−を-ＣＨ_２−および-ＣＨ_２−ＣＨ_２−から成る群から選択する。本発明の別の態様における−（ＣＨ_２）_ａ−は-ＣＨ_２−である。

本発明の１つの態様では、Ｒ^４を水素およびメチルから成る群から選択し、好適には、Ｒ^４は水素である。

本発明の１つの態様におけるａは１である。

本発明の１つの態様におけるｂは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から２の整数である。本発明の別の態様におけるｂは０から１の整数である。本発明の別の態様におけるｃは０から１の整数である。本発明の更に別の態様では、ｂとｃの合計が０から２の整数，好適には０から１の整数である。本発明の更に別の態におけるｂは０から２の整数でありそしてｃは０である。

本発明の１つの態様では、

から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），３−（３，４−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択する。

本発明の別の態様では、

を２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。本発明の別の態様では、

を２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択する。

本発明の１つの態様では、Ｒ^５をハロゲンおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の別の態様では、Ｒ^５をクロロ，フルオロ，ブロモおよびメチルから選択する。

本発明の１つの態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＳ配置である。本発明の別の態様では、前記式（Ｉ）で表される化合物の立体中心の配置はＲ配置である。

本発明の１つの態様における前記式（Ｉ）で表される化合物は、ある鏡像異性体が豊富に存在する混合物として存在し、ここで、鏡像異性体豊富度％（％ ｅｅ）は約７５％より上，好適には約９０％より上，より好適には約９５％より上，最も好適には約９８％より上である。

本発明の追加的態様は、本明細書で定義する変項の中の１つ以上に関して選択した置換基（即ちＲ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｘ−ＹおよびＡ）が独立して本明細書で定義する如き完全なリストから選択した個々の置換基のいずれかまたは置換基サブセットのいずれかであるように選択した態様を包含する。

本発明の代表的化合物は以下の表１に示す如くである。本発明の追加的化合物は表３に示す如くである。以下の表１および２中の見出しが“立体”の縦列に、星付き結合の所に結合している複素環の炭素原子の所の立体配置を示す。表示無しに示す場合の化合物は立体配置混合物として生じた化合物である。“Ｒ”または“Ｓ”の表示を付けて示す場合の立体配置は、その鏡像異性体が豊富に存在する出発材料を基にした配置である。

本明細書で用いる如き「ハロゲン」は、特に明記しない限り、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、特に明記しない限り、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。”低級”をアルキルに関して用いる場合、特に明記しない限り、炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。

本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。

本明細書で用いる如き記号「＊」は立体中心の存在を表す。

個々の基（例えばアルキル、アリールなど）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。

置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。

本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル−アルキル−アミノ−カルボニル−アルキル−」置換基は、式

で表される基を指す。

本明細書、特に本スキームおよび実施例で用いる省略形は下記の如くである：
ＤＣＣ ＝ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ＝ ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣ ＝ エチルカルボジイミド
Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ＝ ジエチルエーテル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ ＝ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＩＰＡ ＝ ２−プロパノール
Ｈｅｐｔ ＝ ヘプタン
ＨＯＢＴ ＝ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ ＝ 高圧液クロ
ＬＡＨ ＝ 水素化リチウムアルミニウム
ＭまたはＭｅＯＨ ＝ メタノール
ＮＭＲ ＝ 核磁気共鳴
Ｐｄ−Ｃ ＝ 炭素に担持されているパラジウム触媒
ＲＰ ＨＰＬＣ ＝ 逆相高圧液クロ
ＲＴまたはｒｔ ＝ 室温
ＴＥＡ ＝ トリエチルアミン
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝ 薄層クロマトグラフィー

本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。

本発明の化合物の塩を医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に受け入れられる塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に受け入れられる塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に受け入れられる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に受け入れられる塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に受け入れられる塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩。

製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。

式（Ｉ）で表される化合物の調製はスキーム１に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とスルファミド（公知化合物）の反応を好適には前記スルファミドを約２から約５当量の範囲内の量で存在させて有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジオキサンなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で起こさせることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。

別法として、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）を塩基、例えばＴＥＡ，ＤＩＰＥＡ，ピリジンなどの存在下の有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯなど中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。

である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム２に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えばこの上のスキーム３に記述したようにして）とＮＨ_４ＯＨ（公知化合物）を場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

式（ＸＩＩＩ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。

から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム３に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＩＶ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）とＮＨ_４ＯＨをカップリング剤、例えばＤＣＣなどの存在下で場合により有機溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで相当する式（ＸＶ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＶ）で表される化合物と適切に選択した還元剤、例えばＬＡＨなどを有機溶媒、例えばＴＨＦ，ジエチルエーテルなど中で反応させることで相当する式（Ｘｂ）で表される化合物を生じさせる。

から選択されそしてａが２である
式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム４に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、Ｊ^１が適切な脱離基、例えばＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，トシル，メシル，トリフリルなどである適切に置換されている式（ＸＶＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）（例えば，Ｊ^１がＯＨである相当する化合物に活性化を受けさせることなどで）とシアン化物、例えばシアン化カリウム，シアン化ナトリウムなどを有機溶媒、例えばＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＴＨＦなど中で反応させることで相当する式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に還元を公知方法に従って例えばそれを適切な還元剤、例えばＬＡＨ，ボランなどと反応させることなどで受けさせることで相当する式（Ｘｃ）で表される化合物を生じさせる。

から選択されそしてａが１である式（Ｘ）で表される化合物の調製はスキーム５に概略を示す方法に従って実施可能である。

従って、適切に置換されている式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物（公知化合物または公知方法で調製可能な化合物）に活性化を公知方法に従って受けさせることでＪ^２が適切な脱離基，例えばトシレート，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，メシレート，トリフレートなどである相当する式（ＸＩＸ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＩＸ）で表される化合物とフタルイミド塩、例えばカリウムフタルイミド，ナトリウムフタルイミドなどを有機溶媒、例えばＤＭＦ，ＤＭＳＯ，アセトニトリルなど中で好適には５０℃から約２００℃の範囲内の高められた温度、より好適にはほぼ還流温度で反応させることで相当する式（ＸＸ）で表される化合物を生じさせる。

前記式（ＸＸ）で表される化合物とＮ_２Ｈ_４（公知化合物）を有機溶媒、例えばエタノール，メタノールなど中で好適には約５０℃から約１００℃の範囲内の高められた温度，より好適にはほぼ還流温度などで反応させることで相当する式（Ｘｄ）で表される化合物を生じさせる。

本分野の技術者は、

から選択される式（Ｘ）で表される化合物の調製を公知方法に従って同様に実施することができるか或は例えば前記スキーム２から５に概略を示す方法に従うが相当するナフチル縮合化合物をベンゾ縮合出発材料の代わりに選択して用いることで実施することも可能であることを理解するであろう。

本分野の技術者は、更に、式（Ｘ）で表される化合物の単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）が必要な場合に相当する単一の鏡像異性体（または一方の鏡像異性体が豊富に存在する鏡像異性体混合物）を妥当な出発材料の代わりに用いて前記スキーム１から５に記述した如き方法を適用することができることも理解するであろう。

本分野の技術者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施してもよいがまた前記反応段階を適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能であることを理解するであろう。

本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。

本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。

本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。

本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口剤形で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を約０．１−１０００ｍｇにして、それを約０．０１−２００．０ｍｇ／ｋｇ／日、好適には約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約０．５−５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好適には約１．０−２５．０ｍｇ／ｋｇ／日またはそれらのいずれかの範囲の投薬量で投与してもよい。しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。

本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約１０００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える剤形が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。

本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。

本発明に記述する鬱病を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から５００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。

本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。

例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。

液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。

本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態で鬱病の治療が必要とされている時にはいつでも本技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。

本製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり０．０１から２００ｍｇ／日に及ぶ幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００および１０００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．１から約１００．０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．５から約５０ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約１．０から約２５．０ｍｇ／日である。本化合物を１日当たり１から４回の計画で投与してもよい。

本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。

本分野の技術者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。

本分野の技術者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。

以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。

（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）スルファミド（化合物番号３）

カテコール（５．０９ｇ，４６．２ミリモル）および炭酸カリウムをアセトニトリル中で一緒にして還流に１時間加熱した。２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペン（５．７８ｇ，４６．２ミリモル）を加えた後の反応物を継続して還流下に２４時間置いた。その溶液を室温に冷却した後、濾過した。その濾液に蒸発を受けさせ、その残留物を水で希釈した後、ジエチルエーテル（３ ｘ）で抽出した。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２％のエチルエーテル）で３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．９４（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，４Ｈ）．
３−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン（５．００ｇ，３０．８ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１０．３ｍＬ）を０℃で加えた。その反応物を室温で５時間撹拌した。アミノスルホン酸（６．９７ｇ，６１．６ミリモル）を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。その溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のメタノール）による精製で（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３３（幅広，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ）．
（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−３−イル）メチル）アミン（２．９０ｇ，１６．２ミリモル）およびスルファミド（３．１１ｇ，３２．４ミリモル）を無水ジオキサン（６０ｍｌ）中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から８％のアセトン）による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
２５８．８（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：６．９２（ｍ，４Ｈ），６．７１（幅広，１Ｈ），６．５９（幅広，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（４．４ｇ，２６ミリモル）およびスルファミド（５．１ｇ，５３ミリモル）を１，４ジオキサン（１００ｍＬ）中で一緒にして２時間還流させた。その反応物を室温に冷却し、濾過で固体を少量取り出した後、廃棄した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点：９７．５-９８．５℃
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２８；Ｈ，４．６６；Ｎ，１１．２１；Ｓ，１３．１５
Ｈ^１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ）．

（ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）スルファミド（化合物番号２）

カテコール（１０．２６ｇ，９３．２ミリモル），ナトリウムメトキサイド（メタノール中２５重量％，４０．３ｇ，１８６ミリモル）およびジクロロ酢酸メチル（１３．３ｇ，９３．２ミリモル）を無水メタノール（１００ｍＬ）中で一緒にした。その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃塩酸を添加して酸性にした後、真空下で体積を約５０ｍＬにまで小さくした。水を加えた後の混合物にジエチルエーテル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して褐色の固体を得た後、クロマトグラフィー（ヘキサン中２％の酢酸エチル）にかけることでベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステルを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９５．１０（Ｍ＋Ｈ^＋）．
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８９（幅広，４Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸メチルエステル（７．２１ｇ，４０．０ミリモル）に水酸化アンモニウム（水中２９％，１０ｍＬ）およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量（〜５ｍＬ）で加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０．００（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ：７．９９（ｓ，幅広，１Ｈ），７．７２（ｓ，幅広，１Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ）６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）．
ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−カルボン酸アミド（５．４４ｇ，３２．９ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ，ＴＨＦ中１Ｍ，３９．５ｍＬ，３９．５ミリモル）を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なＬＡＨを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｍ，１００ｍＬ）を加えた後の溶液に酢酸エチル（３ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでＣ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５２．１（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）
Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イル−メチルアミン（２．９４ｇ，１９．４ミリモル）およびスルファミド（３．７４ｇ，３８．９ミリモル）を無水ジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％から１０％のアセトン）にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．０（Ｍ＋Ｈ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），δ：６．８７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（幅広，１Ｈ），４．６２（幅広，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号４）

カテコール（１３．２ｇ，０．１２モル）および炭酸カリウム（１６．６ｇ，０．１２モル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれに（２Ｒ）−グリシジルトシレート（２２．８ｇ，０．１０モル）を加えた後、その反応物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応物を室温に冷却し、氷水（１Ｌ）で希釈した後、ジエチルエーテルで抽出（４回）した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回，水で１回そして食塩水で１回洗浄した後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール-５０：１）で精製することで（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノールを固体として得た。

その固体（１３．３ｇ，６８ミリモル）をピリジン（８５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３．０ｇ，６８ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応物をジエチルエーテル（１Ｌ）および１Ｎ ＨＣｌ（１．２Ｌ）で希釈した。その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）で２回，水（１５０ｍＬ）で４回そして食塩水で１回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで白色の固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥＡ-２：１）で精製することでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルを白色の固体として得た。

その白色の固体とカリウムフタルイミド（１４．４ｇ，７８ミリモル）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（１．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回，２％ ＮａＯＨ，そして再び水で洗浄した後、空気中に放置して乾燥させることで（２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末状固体として得た。

その粉末状の白色固体とヒドラジン（２．７５ｇ，８６ミリモル）をＥｔＯＨ（２２５ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱し、室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ１．０にした後、撹拌を１５分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで明黄色の油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ-１０：１）で精製することで油を得た。その油の一部（４．８２ｇ，２９ミリモル）を２−プロパノール（２５０ｍＬ）に入れて１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で処理し、蒸気浴上で均一になるまで加熱した後、室温になるまで冷却した。３時間後の混合物を氷で２時間冷却した。薄片状の白色固体（（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの相当するＨＣｌ塩）を濾過で取り出した後、２−プロパノールを用いて再び再結晶化させることで白色の固体を得た。
［α］_Ｄ＝−６９．６（ｃ＝１．０６，ＥｔＯＨ）
その白色の固体をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させ、そのＤＣＭを乾燥（ＮａＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−５７．８（ｃ＝１．４０，ＣＨＣｌ_３）
その油（２．１ｇ，１２．７ミリモル）およびスルファミド（２．４４ｇ，２５．４ミリモル）をジオキサン（７５ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １０：１）で精製することで白色の固体を得て、それをＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点１０２−１０３℃
［α］_Ｄ＝−４５．１°（ｃ＝１．０５，Ｍ）；
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｂｄ ｓ，３Ｈ，ＮＨ），４．３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４４．２５；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．４７；Ｓ，１３．１３
測定分析値： Ｃ，４４．２０；Ｈ，４．６９；Ｎ，１１．４０；Ｓ，１３．２２．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ’，Ｎ’ジメチルスルファミド（化合物番号６）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８．２５ｇ，５．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ，１５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にして氷浴内で冷却しながらこれにジメチルスルファモイルクロライド（１．４４ｇ，１０ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を継続して冷却しながら３時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水の間で分離させ、その酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン−１：１）で精製することで白色の固体を得て、それを再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）させることで表題の化合物を綿状の白色固体として得た。
融点７６-７８℃
ＭＳ ２７３（ＭＨ^＋）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４８．５２；Ｈ，５．９２；Ｎ，１０．２９；Ｓ，１１．７８
測定分析値： Ｃ，４８．６３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．２０；Ｓ，１１．９０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｂｄ ｍ，１Ｈ，ＮＨ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．４，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．

Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルスルファミド（化合物番号７）

ラセミ型２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチルアミン（８２５ｍｇ，５ミリモル）を蟻酸エチル（１５ｍＬ）に溶解させ、３０分間還流させた後、真空下で蒸発させることでＮ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−ホルムアミドを油として得た。

その油をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に入れて０℃でＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（９．０ｍＬ，９．０ミリモル）で処理した後、室温で５時間撹拌した。その反応物を氷浴内で冷却しながら水（０．５０ｍＬ）に続いて３Ｎ ＮａＯＨ（０．５０ｍＬ）そして水（０．５０ｍＬ）で反応を消滅させた。次に、その混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過で除去し、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで残留物を得て、それを１Ｎ ＨＣｌとジエチルエーテルの間で分離させた。その水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした後、ジエチルエーテルを用いた抽出を実施した。その有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−メチル−アミンを油として得た。
ＭＳ １８０（ＭＨ^＋）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
その油（３８０ｍｇ，２．１ミリモル）およびスルファミド（８２０ｍｇ，８．５ミリモル）をジオキサン（１５ｍＬ）中で一緒にして１．５時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン １：１）で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点９７−９８℃
ＭＳ ２５７（Ｍ^−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定分析値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６５；Ｎ，１０．９０；Ｓ，１２．０７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｂｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号８）

前記実施例４に概略を示した手順に従い、４−クロロカテコールを反応させることで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンと（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの混合物（ＲＰ ＨＰＬＣで６−クロロ：７−クロロ異性体が約３：１の比率）を得た。

その混合物を２−プロパノール（１００ｍＬ）に溶解させた後、ジエチルエーテル中１ＮのＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。沈澱してきた塩酸塩を濾過で取り出し（２．６５ｇ）た後、メタノール／ＩＰＡを用いた再結晶化を実施することで白色の結晶を得た。その白色の結晶をＤＣＭと希ＮａＯＨの間で分離させた。そのＤＣＭを乾燥させた後、真空下で蒸発させることで精製された（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを油として得た。
［α］_Ｄ＝−６７．８（ｃ＝１．５１，ＣＨＣｌ_３）
その油（７．７５ミリモル）およびスルファミド（１．５０ｇ，１５．５ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２．０時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をＤＣＭ／メタノール（２０：１）を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
［α］_Ｄ＝−５９．９°（ｃ＝１．１１，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，３８．７８；Ｈ，３．９８；Ｎ，１０．０５
測定分析値： Ｃ，３８．８０；Ｈ，３．６７；Ｎ，９．９９．
この上で調製した（２Ｓ）−Ｃ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収（６−クロロ：７−クロロ異性体が約１：１）した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをＤＣＭ（２００ｍＬ）と希ＮａＯＨ（０．５Ｍ，５０ｍＬ）の間で分離させた。そのＤＣＭ溶液を食塩水で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相ＨＰＬＣ［ＴＦＡが０．２０％の水中１０-５０％ ＡＣＮ（ＴＦＡが０．１６％）］で精製することで（２Ｓ）−Ｃ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−メチルアミンを残留物として得た。

その残留物とスルファミド（０．９０ｇ，９．４ミリモル）をジオキサン（２５ｍＬ）中で一緒にして２．５時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール-１０：１を使用）で精製することで（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドを白色の固体として得た。
ＭＳ ２７７（Ｍ^−１）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３／ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ）．

クロマン−２−イルメチルスルファミド（化合物番号１０）

クロマン−２−カルボン酸（４．５ｇ，２５ミリモル）およびＨＯＢＴ（３．８６ｇ，２５ミリモル）をＤＣＭ（４０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）中で一緒にした。ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド（ＥＤＣ，４．８４ｇ，２５ミリモル）を室温で加えた後の反応混合物を３０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（２．２６ｍＬ，３３．４ミリモル）を加えた後の反応混合物を１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した後、その混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ＝３．０に調整した。そのＤＣＭを分離した後、その水相にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。そのＤＣＭ相を一緒にして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで油を得た。

その油（５．３５ｇ，３０ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れて撹拌しながらこれにＴＨＦ中１ＭのＬＡＨ（３６ｍＬ，３６ミリモル）を加えた後、その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水で反応を消滅させ、撹拌を２時間実施し、その溶液を傾斜法で取り出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでＣ−クロマン−２−イル−メチルアミンを油状アミンとして得た。

その油状アミン（１．６３ｇ，１０ミリモル）およびスルファミド（１．９２ｇ，２０ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）中で一緒にして２時間かけて還流にした。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることで油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール １０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることでクロマン−２−イルメチルスルファミドを白色の固体として得た。
融点１００−１０１℃
ＭＳ ２４１（Ｍ^−１）
元素分析：
計算分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．５６；Ｓ，１３．２３
測定分析値： Ｃ，４９．５７；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．７５；Ｓ，１３．３３．

２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）−エチルスルファミド（化合物番号１６）

シアン化カリウム（２．０５ｇ，３１．５ミリモル）をＤＭＳＯ（９０ｍＬ）に入れておいた２−ブロモメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）（６．８７ｇ，３０ミリモル）に加えた後、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、その反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈した後、ジエチルエーテルを用いた抽出を２回実施した。そのジエチルエーテルを水で洗浄した後、食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）を白色の固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．８９（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６．１，Ｈｚ，２Ｈ）
その２−シアノメチル−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ中１ＭのＢＨ_３（８０ｍＬ，８０ミリモル）を加え、その反応混合物を５時間還流させた後、周囲温度で１６時間撹拌した。氷浴で冷却しながら２Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１．０になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を３Ｎ ＮａＯＨとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンを得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ １８０．
その粗２−（２，３ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル）エチルアミンをジオキサン（１００ｍＬ）に入れてスルファミド（３．０ｇ，３１ミリモル）と一緒にした後、還流に２時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ−１０：１）で精製することで白色の固体を得た。その固体をＤＣＭから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
ＭＳ（Ｍ−１）２５７
融点１０１-１０３℃（ｃｏｒｒ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．８６（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１２．９，２Ｈ）．
元素分析：
測定値： Ｃ，４６．４８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８１；Ｓ，１２．４１
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６，７ ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号２９）

４，５ ジクロロアテコール（８．６ｇ，４８ミリモル）および炭酸カリウム（６．６４ｇ，４８ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れて撹拌した。（２Ｒ）−グリシジルトシレート（９．１２ｇ，４０ミリモル）を加えた後の反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、氷水（６００ｍＬ）で希釈し、そしてジエチルエーテルを用いた抽出（４回）を実施した。その有機溶液を一緒にして１０％の炭酸カリウムで３回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノールの粘性のある油を得た。

その（２Ｓ）−２−（６，７ ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）メタノール油（６．４ｇ，２７ミリモル）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（５．２ｇ，２７ミリモル）を加えた後の反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その反応混合物をジエチルエーテルおよび１Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ）で希釈し、その有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で２回、水（１５０ｍＬ）で１回、食塩水で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることでトルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの明黄色固体を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
トルエン−４−スルホン酸（２Ｓ）−６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル（８．０ｇ，２０．５ミリモル）とカリウムフタルイミド（６．１ｇ，３３ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一緒にして還流に１時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水（０．５Ｌ）の中に注ぎ込んだ後、撹拌を３０分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、２％ ＮａＯＨそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで（２Ｓ）−２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６．０ｇ，８０％）を白色粉末状固体として得た。

その白色粉末状固体とヒドラジン（１．０６ｇ，３３ミリモル）をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中で一緒にして還流に２時間加熱した後、室温に冷却した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応混合物のｐＨをｐＨ１．０に調整した後、その反応混合物を１５分間撹拌した。白色の固体を濾過で取り出し、新鮮なＥｔＯＨで洗浄し（固体を廃棄）た後、その濾液に蒸発を真空下で受けさせることで固体を得て、それをジエチルエーテルと希ＮａＯＨ水溶液の間で分離させた。そのジエチルエーテル溶液を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で蒸発させることで（２Ｓ）−２−アミノメチル−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン）の粘性のある油を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）
その油の一部（３．８ｇ，１６ミリモル）とスルファミド（３．１ｇ，３２．４ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）に入れて２時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ２０：１）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻ ３１１．０
融点１１９−１２１℃
［α］_Ｄ＝−５３．４°（ｃ＝１．１７，Ｍ）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）：δ７．２２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｄ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｄ ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ）
元素分析：
元素分析：
測定値： Ｃ，３４．５２；Ｈ，３．２２；Ｎ，８．９５；Ｃｌ，２２．６４；Ｓ，１０．２４
計算値： Ｃ，３４．６４；Ｈ，２．６８；Ｎ，８．８７；Ｃｌ，２２．９４；Ｓ，１０．３５．

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−アミノ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号３６）

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（１．２ｇ，４．１５ミリモル）の調製を４−ニトロカテコールを用いて実施例４に概略を示した方法に従って実施した。次に、その（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−７−ニトロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドと１０％ Ｐｄ／Ｃをメタノール（１２０ｍＬ）中で一緒にした後、水素雰囲気（３９ｐｓｉ）下室温で３時間振とうした。固体を濾過で取り出し、ＤＣＭ中１０％のＭで洗浄した後、その濾液に真空下の蒸発を受けさせることで粗生成物を得た。その粗生成物を０．２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解させた後、凍結乾燥させることで表題の化合物を相当する塩酸塩として薄片状の白色固体として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋ ２６０
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）：δ１０．２（ｂｄ ｓ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ）

（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミド（化合物番号１９）

表題の化合物の調製を前記実施例４に記述した手順に従うが４−メチルカテコールを用いて出発することで白色の固体を得て、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
ＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻ ２５７
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｄ ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
元素分析
計算値： Ｃ，４６．５０；Ｈ，５．４６；Ｎ，１０．８５；Ｓ，１２．４１
測定値： Ｃ，４６．６５；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．８４；Ｓ，１２．６１．

細胞タイター（Ｔｉｔｅｒ）増殖／細胞生存率インビトロ検定
この検定をＰｒｏｍｅｇａから購入したキットの挿入断片の中に示されている手順（本出願の最後の添付を参照）に従って実施した。

細胞培養物を下記のようにして調製した。胚期日数が１８のラット胎児から解離した海馬および皮質細胞の培養物を確立した。前記胎児をＡＶＭＡ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｅｕｔｈａｎａｓｉａに従ってハロタンで麻酔をかけた妊娠母獣（Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）から帝王切開術で取り出した。子の首を切り落とし、脳を取り出した後、ハンクス液（１ｘ ＨＢＳＳ；Ｇｉｂｃｏ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）の中に入れた。海馬および皮質を切除して取り出した後、組織の種類に応じてプールした。組織をトリプシンで１５分間（１ｍｇ／ｍｌのトリプシン−ＨＢＳＳ；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，Ｌａｋｅｗｏｏｄ，ＮＪ）処理し、新鮮なＨＢＳＳで濯ぎ、トリプシン阻害剤（１ｍｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に入れて５分間インキュベートし、再び新鮮なＨＢＳＳで濯いだ後、１ｍｌの新鮮なＨＢＳＳに入れて、炎で研磨しておいたガラス製ピペットですり潰した。解離細胞をポリ−Ｄ−リシンで被覆されている９６穴プレート（ＢＤ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）［２６ｍＭのＮａＨＣＯ_３（Ｓｉｇｍａ），４０ｍＭのグルコース（Ｓｉｇｍａ），２０ｍＭのＫＣｌ（Ｓｉｇｍａ），１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ），１０％（体積／体積）の熱不活化ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）および０．００１％のゲンタマイシン硫酸（Ｓｉｇｍａ）を補充しておいたイーグル最小必須培地（ＭＥＭ；Ｇｉｂｃｏ）（ｐＨ７．４）を１００ｕｌ／穴の量で入れておいた］に１０，０００個の細胞／穴の量で接種した。血清が入っていない培養物をＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地 ＋ Ｂ２７ サプリメント（Ｇｉｂｃｏ）に入れて平板培養することで維持した。細胞を湿った３７℃の５％ ＣＯ_２が入っているインキュベーター内で２４時間付着させた後、実験処置を実施した。

試験化合物の調製を下記の如く実施した：各化合物がＤＭＳＯに１０ｍＭ 入っているストックをＤＰＢＳで１：５０に希釈することで最終ストックを２００ mＭにした。そのストックを更にＤＰＢＳで希釈することで化合物が各１００ｕＬの穴に０．１，１および１２０ mＭ入っている最終濃度を得た。各培養穴に媒体または希釈した化合物を等しい量で加えた。

３０％の過酸化水素ストック溶液（Ｈ_２Ｏ_２；Ｓｉｇｍａ）をＤＰＢＳで１：１００に希釈することで３ｍＭのストックを得た。各１００ｕｌの培養穴に媒体またはＨ_２Ｏ_２ ストック溶液を５ミクロリットル加えることで１５０ｕＭの最終濃度にした。

化合物番号８に本明細書に記述する如き手順に従う試験を受けさせた時の結果は以下の表４および５に示す如くであった。注：以下に示すデータの中の各プレートに実験を全体でｎ＝９になるように三重複して受けさせた。

このように、前記データは、化合物番号８が神経細胞を酸化応力または酸化損傷による細胞死および／または損傷、例えば酸素／過酸化物ラジカルの結果としてもたらされる細胞死および／または損傷などから保護するに有効であることを示している。

経口用組成物の具体的態様として、実施例７に示したようにして調製した化合物番号８を１００ｍｇ用いて、これをサイズＯのハードゲルカプセルを満たす総量である５８０から５９０ｍｇになるに充分な量の微細ラクトースと一緒に配合する。

この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (32)

1. 神経防護方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   ａは、１から２の整数であり；
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
   各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
   

   

   の時にはａが１であることを条件とする］
   で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
2. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
   各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
   

   

   の時にはａが１であることを条件とする；
   請求項１記載の方法。
3. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
   各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
   

   

   の時にはａが１であることを条件とする；
   請求項２記載の方法。
4. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
   

   

   が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
   請求項３記載の方法。
5. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
   Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
   ａが１から２の整数であり；
   

   

   が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
   請求項４記載の方法。
6. 前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１記載の方法。
7. 神経防護方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
8. 神経防護方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
   

   

   で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
9. 急性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
   ａは、１から２の整数であり；
   

   

   から成る群から選択され、ここで、
   ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
   各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
   

   

   の時にはａが１であることを条件とする］
   で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
10. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項９記載の方法。
11. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項１０記載の方法。
12. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
    

    

    が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項１１記載の方法。
13. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
    請求項１２記載の方法。
14. 前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項９記載の方法。
15. 急性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
16. 急性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
    

    

    で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
17. 慢性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａは、１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
    各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする］
    で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
18. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項１７記載の方法。
19. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項１７記載の方法。
20. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
    

    

    が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項１９記載の方法。
21. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
    請求項２０記載の方法。
22. 前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項１７記載の方法。
23. 慢性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
24. 慢性神経変性障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
    

    

    で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
25. 脳、頭または脊髄の外傷または損傷後の神経細胞死もしくは障害を防止する方法であって、それを必要としている被験体に式（Ｉ）
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４は、水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａは、１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂは０から４の整数であり；そしてｃは０から２の整数であり；
    各Ｒ^５は、独立して、ハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする］
    で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
26. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０から１の整数であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項２５記載の方法。
27. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    から成る群から選択され、ここで、
    ｂが０から２の整数であり；そしてｃが０であり；
    各Ｒ^５が独立してハロゲン，低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが；但し
    

    

    の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項２６記載の方法。
28. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素および低級アルキルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（クロマニル），２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ナフト［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシニル）および２−（４−メチル−ベンゾ［１，３］ジオキソリル）から成る群から選択されるが、但し
    

    

    が２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］ジオキセピニル）の時にはａが１であることを条件とする；
    請求項２７記載の方法。
29. 式（Ｉ）で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、Ｒ^１およびＲ^２が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され；
    Ｒ^４が水素およびメチルから成る群から選択され；
    ａが１から２の整数であり；
    

    

    が２−（ベンゾ［１，３］ジオキソリル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル），２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）および２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）から成る群から選択される；
    請求項２８記載の方法。
30. 前記式（Ｉ）で表される化合物を（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項２５記載の方法。
31. 脳、頭または脊髄の外傷または損傷後の神経細胞死もしくは障害を防止する方法であって、それを必要としている被験体に（２Ｓ）−（−）−Ｎ−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
32. 脳、頭または脊髄の外傷または損傷後の神経細胞死もしくは障害を防止する方法であって、それを必要としている被験体に式（ＩＩ）
    

    

    で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。