JP5190373B2 - 神経防護薬としてのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年12月19日付けで出願した米国仮出願60/751,494(引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
HARRISON‘S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE,2巻,第23版、Isselbacher,Braunwald,Wilson,Martin,FauciおよびKasper編集,McGraw−Hill Inc.,New York City,1994,2275頁
本発明は、神経防護方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
R1およびR2は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
R4は、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
aは、1から2の整数であり;
bは0から4の整数であり;そしてcは0から2の整数であり;
各R5は、独立して、ハロゲン,低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが;但し
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明は、神経防護方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。本発明は、更に、急性もしくは慢性の神経変性障害を治療する方法にも向けたものである。本発明は、更に、損傷後の神経細胞死もしくは障害を予防する方法にも向けたものである。
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキサイド
EDC = エチルカルボジイミド
Et3NまたはTEA = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EAまたはEtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IPA = 2−プロパノール
Hept = ヘプタン
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC = 高圧液クロ
LAH = 水素化リチウムアルミニウム
MまたはMeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
Pd−C = 炭素に担持されているパラジウム触媒
RP HPLC = 逆相高圧液クロ
RTまたはrt = 室温
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
式(X)で表される化合物の調製はスキーム4に概略を示す方法に従って実施可能である。
MS(ESI):163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H).
3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン(5.00g,30.8ミリモル)を無水THF(100mL)に溶解させた。ボラン−THF(THF中1.0M,10.3mL)を0℃で加えた。その反応物を室温で5時間撹拌した。アミノスルホン酸(6.97g,61.6ミリモル)を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた。その溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてMgSO4で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のメタノール)による精製で((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミンを無色の油として得た。
MS(ESI):180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(幅広,2H),3.16(d,J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m,1H).
((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミン(2.90g,16.2ミリモル)およびスルファミド(3.11g,32.4ミリモル)を無水ジオキサン(60ml)中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のアセトン)による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),6.71(幅広,1H),6.59(幅広,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H).
融点:97.5-98.5℃
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.28;H,4.66;N,11.21;S,13.15
H1 NMR(DMSO d6)δ6.85(m,4H),6.68(bd s,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H).
MS(ESI):195.10(M+H+).
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.89(幅広,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz,3H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸メチルエステル(7.21g,40.0ミリモル)に水酸化アンモニウム(水中29%,10mL)およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量(〜5mL)で加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
MS(ESI):160.00(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:7.99(s,幅広,1H),7.72(s,幅広,1H),6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミド(5.44g,32.9ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF,100mL)に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム(LAH,THF中1M,39.5mL,39.5ミリモル)を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で24時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なLAHを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた後の溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでC−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
MS(ESI):152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d,J=4Hz,2H)
C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミン(2.94g,19.4ミリモル)およびスルファミド(3.74g,38.9ミリモル)を無水ジオキサン(50mL)中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から10%のアセトン)にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS(ESI):230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(幅広,1H),4.62(幅広,1H),3.64(d,J=4Hz,2H).
[α]D=−69.6(c=1.06,EtOH)
その白色の固体をDCMと希NaOHの間で分離させ、そのDCMを乾燥(NaSO4)させた後、真空下で蒸発させることで(2S)−C−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを油として得た。
[α]D=−57.8(c=1.40,CHCl3)
その油(2.1g,12.7ミリモル)およびスルファミド(2.44g,25.4ミリモル)をジオキサン(75mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 10:1)で精製することで白色の固体を得て、それをDCMから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点102−103℃
[α]D=−45.1°(c=1.05,M);
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),3.10(dd,J=6.9,13.7Hz,1H)
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.
融点76-78℃
MS 273(MH+)
元素分析:
計算分析値: C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78
測定分析値: C,48.63;H,5.62;N,10.20;S,11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H).
MS 180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J=7.9,11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)
その油(380mg,2.1ミリモル)およびスルファミド(820mg,8.5ミリモル)をジオキサン(15mL)中で一緒にして1.5時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:1)で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点97−98℃
MS 257(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定分析値: C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.51(dd,J=6.7,14.9Hz,1H),3.40(dd,J=5.9,14.9Hz,1H),2.99(s,3H).
[α]D=−67.8(c=1.51,CHCl3)
その油(7.75ミリモル)およびスルファミド(1.50g,15.5ミリモル)をジオキサン(50mL)中で一緒にして2.0時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をDCM/メタノール(20:1)を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS 277(M−1)
[α]D=−59.9°(c=1.11,M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J=2.4,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1,11.5Hz,1H),3.45(m,2H)
元素分析:
計算分析値: C,38.78;H,3.98;N,10.05
測定分析値: C,38.80;H,3.67;N,9.99.
この上で調製した(2S)−C−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収(6−クロロ:7−クロロ異性体が約1:1)した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをDCM(200mL)と希NaOH(0.5M,50mL)の間で分離させた。そのDCM溶液を食塩水で1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相HPLC[TFAが0.20%の水中10-50% ACN(TFAが0.16%)]で精製することで(2S)−C−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを残留物として得た。
MS 277(M−1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d,J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),3.38(m,2H).
融点100−101℃
MS 241(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,49.57;H,5.82;N,11.56;S,13.23
測定分析値: C,49.57;H,5.80;N,11.75;S,13.33.
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.08(dd,J=6.2,11.6Hz,1H),2.78(d,J=6.1,Hz,2H)
その2−シアノメチル−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン)をTHF(50mL)に溶解させ、THF中1MのBH3(80mL,80ミリモル)を加え、その反応混合物を5時間還流させた後、周囲温度で16時間撹拌した。氷浴で冷却しながら2N HClをpH=1.0になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を3N NaOHとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンを得た。
MS(M+H)+ 180.
その粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンをジオキサン(100mL)に入れてスルファミド(3.0g,31ミリモル)と一緒にした後、還流に2時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH−10:1)で精製することで白色の固体を得た。その固体をDCMから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
MS(M−1)257
融点101-103℃(corr)
1H NMR(CDCl3):δ6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).
元素分析:
測定値: C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
1H NMR(CDCl3):δ7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),2.47(s,3H).
トルエン−4−スルホン酸(2S)−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチルエステル(8.0g,20.5ミリモル)とカリウムフタルイミド(6.1g,33ミリモル)をDMF(75mL)中で一緒にして還流に1時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水(0.5L)の中に注ぎ込んだ後、撹拌を30分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、2% NaOHそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで(2S)−2−(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(6.0g,80%)を白色粉末状固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)
その油の一部(3.8g,16ミリモル)とスルファミド(3.1g,32.4ミリモル)をジオキサン(100mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 20:1)で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル /ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
MS[M−H]− 311.0
融点119−121℃
[α]D=−53.4°(c=1.17,M)
1H NMR(DMSOd6):δ7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)
元素分析:
元素分析:
測定値: C,34.52;H,3.22;N,8.95;Cl,22.64;S,10.24
計算値: C,34.64;H,2.68;N,8.87;Cl,22.94;S,10.35.
MS(M+H)+ 260
1H NMR(DMSO d6):δ10.2(bd s,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H),3.04(m,2H)
MS[M−H]− 257
1H NMR(CDCl3):δ6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H).
元素分析
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定値: C,46.65;H,5.60;N,10.84;S,12.61.
この検定をPromegaから購入したキットの挿入断片の中に示されている手順(本出願の最後の添付を参照)に従って実施した。
Claims (24)
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
から成る群から選択される請求項2記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項3記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項1記載の方法。
- 酸化応力に係る神経防護のための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項8記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項9記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項7記載の方法。
- 酸化応力に係る急性神経変性障害を治療するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項14記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項15記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項13記載の方法。
- 酸化応力に係る慢性神経変性障害を治療するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
から成る群から選択される
請求項20記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項21記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項19記載の方法。
- 脳、頭または脊髄の外傷または損傷後の酸化応力に係る神経細胞死もしくは障害を防止するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
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