JP2003521471A - 慢性神経変性疾患を処置することに有用な抗痙攣薬誘導体 - Google Patents

慢性神経変性疾患を処置することに有用な抗痙攣薬誘導体

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Abstract

(57)【要約】 慢性神経変性症状を処置するための式(I)： 【化１】 式中、XはCH2または酸素であり；R1は水素またはC1-C4アルキルであり；そしてR2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であることができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に式(II)：式中、R6及びR7は同じまたは異なり、水素またはアルキルであり、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される、のメチレンジオキシ基であることができる、の抗痙攣薬誘導体の使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】 の化合物は、動物試験において非常に有効な抗痙攣薬である構造的に新規な抗癲
癇薬化合物である(Maryanoff, B.E., Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R
.P. and Dodgson, S.P. J. Med. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E.,
Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., and Vaught J
.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993)。これら
の化合物は3つの米国特許：第4,513,006号、第5,242,942号及び第5,384,327号に
より包含される。これらの化合物の一つ、トピラメートとして知られている2,3:
4,5-ビス-O-(1-メチルエチリデン)-β-D-フルクトピラノーススルファメートは
、単純及び複雑部分発作並びに二次性全般化強直・間代発作を処置することにお
ける補助治療(adjunctive therapy)としてまたは単一治療(monotherapy)として
有効であることがヒト癲癇の臨床試験において示されており(E. FAUGHT, B.J. W
ILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, L.D. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et
. al., Epilepsia 36(S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE
, P. LIM and G. PLEDGER, Epilepsia 36(S4) 33, 1995)、現在、米国を含む約2
0の国において二次性全般化強直・間代発作があるまたはない単純及び複雑部分
発作癲癇の処置のために販売され、そして規制認可の申請が世界中のいくつかの
追加の国において現在係属中である。
【０００４】 式Ｉの化合物は、最初にマウスにおける伝統的な最大電気ショック発作(MES)
において抗痙攣薬活性を有することが見出された(SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F.
, VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SCHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DODGSON, S.J.,
NORTEY, S.O., and MARYANOFF, B.E., Epilepsia 35 450-460, 1994)。その後
の研究により、式Iの化合物は、ラットにおけるMES試験においても非常に有効で
あることが示された。より最近では、トピラメートは、癲癇のいくつかのげっ歯
類動物モデルにおいて(J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHI
HARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, and M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89,
1994)、そしてキンドリング癲癇の動物モデルにおいて(A. WAUQUIER and S. ZH
OU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996) 発作を効果的に阻止することが見出され
た。
【０００５】 トピラメートに対する最近の前臨床研究により、トピラメートがいくつかの他
の神経学的疾患を処置することに有効なはずであることを示唆する以前に認識さ
れていない薬理学的特性が明らかにされている。これらの一つは、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、糖尿病性ニューロパシ
ー、網膜症、末梢神経損傷並びに頭部外傷または脊髄損傷の結果として生じる脳
及び脊髄の神経変性のような慢性神経変性疾患である。 発明の開示 従って、以下の式Ｉ：
【０００６】
【化４】
【０００７】 式中、 XはOまたはCH2であり、そしてR1、R2、R3、R4及びR5は以下に定義したとおり
である、 の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化
症、糖尿病性ニューロパシー、網膜症、末梢神経損傷並びに頭部外傷または脊髄
損傷の結果として生じる脳及び脊髄の神経変性において起こるような慢性神経変
性症状を処置することに有用であることが見出された。 好ましい態様の詳細な記述 本発明のスルファメートは、以下の式(I)のものである：
【０００８】
【化５】
【０００９】 式中、 XはCH2または酸素であり； R1は水素またはアルキルであり；そして R2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場
合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であるこ
とができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に以
下の式(II)：
【００１０】
【化６】
【００１１】 式中、 R6及びR7は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであ
り、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される
、 のメチレンジオキシ基であることができる。
【００１２】 R1は特に水素またはメチル、エチル及びイソ-プロピルのような約1〜4個の炭
素のアルキルである。本明細書の全体にわたってアルキルには、直鎖及び分枝鎖
のアルキルが包含される。R2、R3、R4、R5、R6及びR7のアルキル基は、約1〜3個
の炭素のものであり、メチル、エチル、イソ-プロピル及びn-プロピルが包含さ
れる。XがCH2である場合、R4及びR5は、Xを含有する6員環に縮合したベンゼン環
を形成するように結合することができ、すなわち、R4及びR5はアルカトリエニル
基=C-CH=CH-CH=により定義される。
【００１３】 式(I)の化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR2とR3及びR4とR5の両方
が一緒に式(II)のメチレンジオキシ基であり、ここで、R6及びR7が両方とも水素
、両方ともアルキルであるか、またはスピロシクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル環を形成するように結合し、特にR6及びR7が両方ともメチルのようなアルキ
ルであるものである。化合物の第二の群は、XがCH2であり、そしてR4及びR5がベ
ンゼン環を形成するように連結されるものである。式(I)の化合物の第三の群は
、R2及びR3の両方が水素であるものである。
【００１４】 式(I)の化合物は以下の方法により合成することができる： (a) 約-20°〜25℃の温度で且つトルエン、THFまたはジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中でカリウムa-ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような塩基の存在
下で式ClSO2NH2またはClSO2NHR1のクロロスルファメートと式RCH2OHのアルコー
ルとの反応、ここで、Rは以下の式(III)：
【００１５】
【化７】
【００１６】 の成分である。 (b) 式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを生成せしめるためのジエチルエーテル
または塩化メチレンのような溶媒中で約-40°〜25℃の温度でトリエチルアミン
またはピリジンのような塩基の存在下で式SO2Cl2のスルフリルクロリドと式RCH2 OHのアルコールとの反応。
【００１７】 次いで式RCH2OSO2Clのクロロスルフェートを塩化メチレンまたはアセトニトリ
ルのような溶媒中で約40°〜25℃の温度で式R1NH2のアミンと反応させて式(I)の
化合物を生成せしめることができる。(b)の反応条件は、Tet. Letters, No. 36,
p. 3365-3368 (1978) にT. Tsuchiya et al.によっても記述されている。 (c) Tet. Lett. p. 2455-2458 (1975) にM. Hedayatullahにより記述されている
ように、塩化メチレンまたはアセトニトリルのような溶媒中でアジ化ナトリウム
のようなアジ化金属とクロロスルフェートRCH2OSO2Clとの反応により、式RCH2OS
O2N3のアジドスルフェートを生成せしめる。次いでアジドスルフェートを例えば
貴金属及びH2での接触水素化によりまたはメタノールのような溶媒中で銅金属と
加熱することによりR1が水素である式(I)の化合物に還元する。
【００１８】 式RCH2OHの出発原料は市販されているかまたは当該技術分野において既知であ
る。例えば、R2とR3及びR4とR5が両方とも同一であり、式(II)のものである式RC
H2OHの出発原料は、Carbohydrate Research, Vol. 14, p. 35-40 (1970) のR.F.
Bradyの方法によりまたは塩酸のようなプロトン性酸もしくは塩化亜鉛のような
ルイス酸の存在下でハロ炭素、例えば塩化メチレンのような溶媒中で約25℃の温
度でフルクトースとR6COR7ケトンもしくはアルデヒドのトリメチルシリルエノー
ルエーテルとの反応により得ることができる。トリメチルシリルエノールエーテ
ル反応は、J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) にG.L. Larson e
t alにより記述されている。
【００１９】 さらに、式RCOOH及びRCHOのカルボン酸及びアルデヒドは、標準的な還元技術
、例えば、”Modern Synthetic Reactions”, 第2版, 45-144頁 (1972)にH.O. H
ouseにより記述されているように、例えば、約0°〜100℃の温度でジグリム、TH
Fまたはトルエンのような不活性溶媒中で水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウムまたはボラン-THF錯体との反応により式RCH2OHの化合物に還元
することができる。
【００２０】 式Iの化合物はまた、引用することにより本明細書に組み込まれる米国特許：
第4,513,006号、第5,242,942号及び第5,384,327号に開示されている方法により
製造することもできる。
【００２１】 式Iの化合物には、様々な個々の異性体並びにそのラセミ化合物、例えば、6員
環上のR2、R3、R4及びR5の様々なアルファ及びベータ結合、すなわち、図面の面
の下及び上が包含される。好ましくは、メチレンジオキシ基(II)の酸素は、6員
環の同じ側で結合している。
【００２２】 慢性神経変性疾患を処置する式Iの化合物の能力は、トピラメートが培養中の
ニューロン細胞において神経突起成長を促進すること並びにインビボで損傷後に
神経再生及び機能の回復を高めることが見出された研究の結果に基づく。
【００２３】 インビトロでの研究では、ラット海馬及び大脳皮質細胞の培養物を18日胚の子
から樹立した。これらの細胞を様々な濃度のトピラメート(0.1nM-100μM)または
神経栄養因子BDNF(脳由来の神経栄養、10ng)及びα-MSH(アルファ-メラニン細胞
刺激ホルモン、50nM)または賦形剤(等張食塩水)の存在下で培養ウェル(プレート
)中で７日間増殖させた。各化合物は、細胞を平板培養した時点で、次いで培養
培地を取り除いて新しい培地と交換した4日後に再び特定の一組のウェルの培養
培地に加えた。培養の７日目に細胞を組織固定剤のホルマリンで処理した。続い
て、細胞を樹状突起の選択的マーカーの微小管関連タンパク質-2(MAP-2)に特異
的なフルオレセイン標識した抗体で処理した。各ウェルのMAP-2に結合したフル
オレセイン標識した抗体の量(FITCシグナル)を分析的に決定した。次にこの情報
を用いて各ウェルの細胞の神経突起成長の相対的な程度を計算した。賦形剤のみ
を含有する培地において増殖した細胞に比較した場合に、トピラメートで処理し
た細胞は、有意に高いレベルのFITCシグナルを示し、それにより、トピラメート
が神経突起成長の増加を誘導したことを示す。海馬細胞では、増加は100nM〜100
μMの範囲の濃度で有意に高かった(P<0.05) (図１)。しかしながら、明らかな濃
度-反応効果は認められなかった。
【００２４】
【図１】
【００２５】 大脳皮質細胞では、有意な増加は100nM(コントロールの119%)及び10μM(コン
トロールの119%)で認められた(p<0.05)。いかなる用量-反応の関係も明白ではな
いが、トピラメート処理は、研究した大部分の濃度で神経突起成長の適度の増加
をもたらした(範囲=コントロールの106%〜119%)。
【００２６】
【図２】
【００２７】 インビボでの研究では、トピラメートを末梢神経損傷のラット顔面神経圧迫モ
デルにおいて評価した。ラットに麻酔をかけ、これらの皮膚及び筋肉を切開して
顔面神経を見えるようにした。この神経に鉗子での圧迫により茎乳突孔(stylom)
の近くで損傷を与えた。創傷を縫合し、化合物投与の前にラットを回復させた。
ラットを3群：賦形剤処理、トピラメート処理(p.o., 20mg/kg)及びα-MSH処理(s
.c., 1mg/kg)に分けた。化合物を手術後14日間毎日２回投与した。顔面神経圧迫
は、損傷部位と同じ側のひげの筋肉の麻痺を引き起こす。ひげの動きの回復(損
傷を与えていない側に対して損傷を与えた側)を14日間毎日モニターした。ひげ
の動きの自然回復は、手術後10日程度の早期に検出され、完全な回復は13日まで
に得られた。11及び12日に、ひげの動きの回復の程度は、賦形剤で処理した群よ
りトピラメートで処理した群のラットで有意に高かった(11日回復%；トピラメー
ト=60%、賦形剤=19%；p<0.001) (12日回復；トピラメート=92%、賦形剤=68%；p<
0.01)。比較により、α-MSHで処理した群は、11及び12日に回復のより小さい統
計学的に有意でない増加を示した(図３)。
【００２８】
【図３】
【００２９】 慢性神経変性症状を処置するために、トピラメートまたは式(I)の別の化合物
は、約16〜256mgの範囲の反復経口用量を毎日1回または２回投与することにより
用いることができる。
【００３０】 本発明の製薬学的組成物を製造するために、式(I)の1またはそれ以上のスルフ
ァメート化合物は、通常の製薬学的調合技術に従って製薬学的担体とよく混合さ
れ、この担体は、投与、例えばi.v.のために所望される製剤の形態により多種多
様な形態をとることができる。滅菌した注入可能な製剤は、適切な可溶化剤を用
いて製造される。単位用量は約10〜100mgの有効成分を含有する。トピラメート
は、現在、25mg、100mgまたは200mgの有効成分を含有する丸錠剤で経口投与のた
めに利用できる。これらの錠剤は、以下の不活性成分を含有する：水和したラク
トース、予備糊化した(pregelatinized)澱粉、微晶質セルロース、ナトリウム澱
粉グリコレート、ステアリン酸マグネシウム、精製水、カルナウバ蝋、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、合成酸
化鉄及びポリソルベート80。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｄ 493/14 Ｃ０７Ｄ 493/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB02 CC15 EE04 FF32 GG01 GG03 LL01 4C086 AA01 AA02 CA01 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA29 ZA33 ZA36 ZC35

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 式中： XはCH2または酸素であり； R1は水素またはアルキルであり；そして R2、R3、R4及びR5は独立して水素またはアルキルであり、そしてXがCH2である場
    合には、R4及びR5はベンゼン環を形成するように連結されたアルケン基であるこ
    とができ、そしてXが酸素である場合には、R2とR3及び/またはR4とR5は一緒に以
    下の式(II)： 【化２】 式中、 R6及びR7は同じまたは異なり、水素、低級アルキルであるかまたはアルキルであ
    り、そしてシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成するように連結される
    、 のメチレンジオキシ基であることができる、 の化合物の治療的に有効な量を当該症状に悩む哺乳類に投与することを含んでな
    る慢性神経変性を処置する方法。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項1の方法。
  3. 【請求項３】 予想される治療的に有効な量が約32〜512mgである請求項１
    の方法。
  4. 【請求項４】 経口投与の投与量が約16〜256mgのものである請求項１の方
    法。
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