JP2002543123A - コカイン依存症の処置において有用な抗痙攣性誘導体 - Google Patents
コカイン依存症の処置において有用な抗痙攣性誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
コカイン依存症の処置において有用な抗痙攣性誘導体を開示する。
Description
【０００１】
式Ｉ：
【０００２】
【化５】
【０００３】 の化合物は構造的に新規な抗てんかん性化合物であり、それは動物試験において
高度に有効な抗痙攣薬である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ
．Ｏ．，Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｄｇ
ｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７，１９８７；Ｍ
ａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．
Ｐ．，Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｖａ
ｕｇｈｔ Ｊ．Ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３，２６５３−２６５６，１９９３）。これら
の化合物は米国特許第４，５１３，００６号に包含されている。これらの化合物
の１つであり、トピラメートとして知られている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（
１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、人間
のてんかんの臨床試験において、単純及び複雑部分発作ならびに二次的な全身性
発作の処置における補助療法（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）として
、又は単独療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが示され（Ｅ
．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥ
ＩＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ
ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９９５；Ｓ．Ｋ．
ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ
ａｎｄ Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９
９５）、現在、合衆国を含む約２０カ国で二次的全身性発作を伴うか、又は伴わ
ない単純及び複雑部分発作てんかんの処置のために販売されており、世界中のさ
らに数カ国で規制上の認可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌ）に対す
る申請が現在審査中である。
高度に有効な抗痙攣薬である（Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ，Ｎｏｒｔｅｙ，Ｓ
．Ｏ．，Ｇａｒｄｏｃｋｉ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．Ｐ．ａｎｄ Ｄｏｄｇ
ｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０，８８０−８８７，１９８７；Ｍ
ａｒｙａｎｏｆｆ，Ｂ．Ｅ．，Ｃｏｓｔａｎｚｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｓｈａｎｋ，Ｒ．
Ｐ．，Ｓｃｈｕｐｓｋｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏｒｔｅｇｏｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｖａ
ｕｇｈｔ Ｊ．Ｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３，２６５３−２６５６，１９９３）。これら
の化合物は米国特許第４，５１３，００６号に包含されている。これらの化合物
の１つであり、トピラメートとして知られている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（
１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメートは、人間
のてんかんの臨床試験において、単純及び複雑部分発作ならびに二次的な全身性
発作の処置における補助療法（ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）として
、又は単独療法（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）として有効であることが示され（Ｅ
．ＦＡＵＧＨＴ，Ｂ．Ｊ．ＷＩＬＤＥＲ，Ｒ．Ｅ．ＲＡＭＳＥＹ，Ｒ．Ａ．ＲＥ
ＩＦＥ，Ｌ．Ｄ．ＫＲＡＭＥＲ，Ｇ．Ｗ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｒ．Ｍ．ＫＡＲＩＭ
ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９９５；Ｓ．Ｋ．
ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ｃ．ＳＡＣＨＤＥＯ，Ｒ．Ａ．ＲＥＩＦＥ，Ｐ．ＬＩＭ
ａｎｄ Ｇ．ＰＬＥＤＧＥＲ，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３６（Ｓ４） ３３，１９
９５）、現在、合衆国を含む約２０カ国で二次的全身性発作を伴うか、又は伴わ
ない単純及び複雑部分発作てんかんの処置のために販売されており、世界中のさ
らに数カ国で規制上の認可（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ａｐｐｒｏｖａｌ）に対す
る申請が現在審査中である。
【０００４】 式Ｉの化合物は最初、マウスにおける従来の（ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ）最大
電気ショック発作（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を有することが見いだされ
た（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．
Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．
Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄ ＭＡＲＹ
ＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３５ ４５０−４６０，１９９４
）。続く研究は、式Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験でも高度に有効であ
ることを明らかにした。もっと最近には、トピラメートがいくつかのてんかんの
齧歯類のモデルにおいて（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡ
ＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．
ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄ Ｍ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５ ４ ８３−８９，１９９４）、及びキンドリングされたてんかんの動物モデルに
おいて（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲ ａｎｄ Ｓ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒ
ｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）発作を有効にブロックすることが見いださ
れた。
電気ショック発作（ＭＥＳ）試験において抗痙攣活性を有することが見いだされ
た（ＳＨＡＮＫ，Ｒ．Ｐ．，ＧＡＲＤＯＣＫＩ，Ｊ．Ｆ．，ＶＡＵＧＨＴ，Ｊ．
Ｌ．，ＤＡＶＩＳ，Ｃ．Ｂ．，ＳＣＨＵＰＳＫＹ，Ｊ．Ｊ．，ＲＡＦＦＡ，Ｒ．
Ｂ．，ＤＯＤＧＳＯＮ，Ｓ．Ｊ．，ＮＯＲＴＥＹ，Ｓ．Ｏ．，ａｎｄ ＭＡＲＹ
ＡＮＯＦＦ，Ｂ．Ｅ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ３５ ４５０−４６０，１９９４
）。続く研究は、式Ｉの化合物がラットにおけるＭＥＳ試験でも高度に有効であ
ることを明らかにした。もっと最近には、トピラメートがいくつかのてんかんの
齧歯類のモデルにおいて（Ｊ．ＮＡＫＡＭＵＲＡ，Ｓ．ＴＡＭＵＲＡ，Ｔ．ＫＡ
ＮＤＡ，Ａ．ＩＳＨＩＩ，Ｋ．ＩＳＨＩＨＡＲＡ，Ｔ．ＳＥＲＩＫＡＷＡ，Ｊ．
ＹＡＭＡＤＡ，ａｎｄ Ｍ．ＳＡＳＡ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５ ４ ８３−８９，１９９４）、及びキンドリングされたてんかんの動物モデルに
おいて（Ａ．ＷＡＵＱＵＩＥＲ ａｎｄ Ｓ．ＺＨＯＵ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒ
ｅｓ．２４，７３−７７，１９９６）発作を有効にブロックすることが見いださ
れた。
【０００５】 予備臨床研究は、トピラメートがコカイン乱用及び依存症の処置において有効
であろうことを示唆するその明らかな薬理学的性質を明らかにした。
であろうことを示唆するその明らかな薬理学的性質を明らかにした。
【０００６】
従って、次式Ｉ：
【０００７】
【化６】
【０００８】 ［式中、ＸはＯ又はＣＨ2であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は下記において定
義する通りである］ の化合物がコカイン乱用及び依存症の処置において有用であることが見いだされ
た。
義する通りである］ の化合物がコカイン乱用及び依存症の処置において有用であることが見いだされ
た。
【０００９】
本発明のスルファメートは次式（Ｉ）：
【００１０】
【化７】
【００１１】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
である場合、Ｒ4及びＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であること
ができ、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式
（ＩＩ）：
である場合、Ｒ4及びＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であること
ができ、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式
（ＩＩ）：
【００１２】
【化８】
【００１３】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一もしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか、あ
るいはアルキルであり、且つ結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形
成する］ のものである。
るいはアルキルであり、且つ結合してシクロペンチル又はシクロヘキシル環を形
成する］ のものである。
【００１４】 Ｒ1は特に水素又は炭素数が約１〜４のアルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ
−ブチルである。本明細書を通じて、アルキルは直鎖状及び分枝鎖状アルキルを
含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の場合のアルキル基は炭素数が約１〜３
のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルを含む。Ｘが
ＣＨ2の場合、Ｒ4とＲ5は一緒になり、６−員Ｘ−含有環に縮合しているベンゼ
ン環を形成することができ、すなわちＲ4とＲ5はアルカトリエニル基、＝Ｃ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
ソ−プロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ
−ブチルである。本明細書を通じて、アルキルは直鎖状及び分枝鎖状アルキルを
含む。Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の場合のアルキル基は炭素数が約１〜３
のものであり、メチル、エチル、イソ−プロピル及びｎ−プロピルを含む。Ｘが
ＣＨ2の場合、Ｒ4とＲ5は一緒になり、６−員Ｘ−含有環に縮合しているベンゼ
ン環を形成することができ、すなわちＲ4とＲ5はアルカトリエニル基、＝Ｃ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝により定義される。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物の特別な群は、Ｘが酸素であり、Ｒ2とＲ3及びＲ4とＲ5の両
方が一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6及びＲ7は
両方とも水素、両方ともアルキルであるか、あるいは一緒になってスピロシクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するもの、特にＲ6及びＲ7が両方とも
メチルのようなアルキルであるものである。化合物の第２の群は、ＸがＣＨ2で
あり、Ｒ4及びＲ5が結合してベンゼン環を形成しているものである。式（Ｉ）の
化合物の第３の群は、Ｒ2及びＲ3の両方が水素であるものである。
方が一緒になって式（ＩＩ）のメチレンジオキシ基であり、ここでＲ6及びＲ7は
両方とも水素、両方ともアルキルであるか、あるいは一緒になってスピロシクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成するもの、特にＲ6及びＲ7が両方とも
メチルのようなアルキルであるものである。化合物の第２の群は、ＸがＣＨ2で
あり、Ｒ4及びＲ5が結合してベンゼン環を形成しているものである。式（Ｉ）の
化合物の第３の群は、Ｒ2及びＲ3の両方が水素であるものである。
【００１６】 本発明の方法で用いるために特に好ましい化合物は、トピラメートとして知ら
れている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フル
クトピラノーススルファメートである。トピラメートは以下の構造式
れている２，３：４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−β−Ｄ−フル
クトピラノーススルファメートである。トピラメートは以下の構造式
【００１７】
【化９】
【００１８】 を有する。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物は以下の方法により合成され得る： （ａ）Ｒが次式（ＩＩＩ）：
【００２０】
【化１０】
【００２１】 の部分である式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＣＩＳＯ2ＮＨ2又はＣＩＳＯ2ＮＨ
Ｒ1のクロロスルファメートの、カリウムａ−ブトキシドもしくは水素化ナトリ
ウムのような塩基の存在下における、約−２０℃〜２５℃の温度における、且つ
トルエン、ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中における反応。
（ｂ）式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートを生成させるための、トリエ
チルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下における、約−４０℃〜２５
℃の温度での、ジエチルエーテルもしくは塩化メチレンのような溶媒中における
式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＳＯ2Ｃｌ2の塩化スルフリルの反応。
Ｒ1のクロロスルファメートの、カリウムａ−ブトキシドもしくは水素化ナトリ
ウムのような塩基の存在下における、約−２０℃〜２５℃の温度における、且つ
トルエン、ＴＨＦもしくはジメチルホルムアミドのような溶媒中における反応。
（ｂ）式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートを生成させるための、トリエ
チルアミンもしくはピリジンのような塩基の存在下における、約−４０℃〜２５
℃の温度での、ジエチルエーテルもしくは塩化メチレンのような溶媒中における
式ＲＣＨ2ＯＨのアルコールと式ＳＯ2Ｃｌ2の塩化スルフリルの反応。
【００２２】 次いで式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌのクロロサルフェートを式Ｒ1ＮＨ2のアミンと、
約４０℃〜２５℃の温度で、塩化メチレンもしくはアセトニトリルのような溶媒
中において反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）のため
の反応条件はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３３６５〜３３６８（
１９７８）においてＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ ｅｔ ａｌ．によっても記載されて
いる。 （ｃ）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１９７５）においてＭ．Ｈ
ｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記載されている通り、塩化メチレンもしくはアセ
トニトリルのような溶媒中におけるクロロサルフェートＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌとア
ジ化ナトリウムのようなアジ化金属との反応は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジド
サルフェートを与える。次いでアジドサルフェートを、例えば貴金属及びＨ2を
用いる接触水素化により、又はメタノールのような溶媒中で金属銅と一緒に加熱
することにより、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
約４０℃〜２５℃の温度で、塩化メチレンもしくはアセトニトリルのような溶媒
中において反応させ、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。（ｂ）のため
の反応条件はＴｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｎｏ．３６，ｐ．３３６５〜３３６８（
１９７８）においてＴ．Ｔｓｕｃｈｉｙａ ｅｔ ａｌ．によっても記載されて
いる。 （ｃ）Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．ｐ．２４５５−２４５８（１９７５）においてＭ．Ｈ
ｅｄａｙａｔｕｌｌａｈにより記載されている通り、塩化メチレンもしくはアセ
トニトリルのような溶媒中におけるクロロサルフェートＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｃｌとア
ジ化ナトリウムのようなアジ化金属との反応は、式ＲＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ3のアジド
サルフェートを与える。次いでアジドサルフェートを、例えば貴金属及びＨ2を
用いる接触水素化により、又はメタノールのような溶媒中で金属銅と一緒に加熱
することにより、Ｒ1が水素である式（Ｉ）の化合物に還元する。
【００２３】 式ＲＣＨ2ＯＨの出発材料は商業的に、あるいは当該技術分野において既知の
通りにして得られ得る。例えばＲ2とＲ3及びＲ4とＲ5の両方が同じであり、式（
ＩＩ）のものである式ＲＣＨ2ＯＨの出発材料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５〜４０（１９７０）におけるＲ．Ｆ
．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは約２５℃の温度において、ハロカーボン、
例えば塩化メチレンのような溶媒中で、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜
鉛のようなルイス酸の存在下に、Ｒ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒドのトリメ
チルシリルエノールエーテルをフルクトースと反応させることにより得られ得る
。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌａ
ａ ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１９７３）においてＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏ
ｎ ｅｔ ａｌにより記載されている。
通りにして得られ得る。例えばＲ2とＲ3及びＲ4とＲ5の両方が同じであり、式（
ＩＩ）のものである式ＲＣＨ2ＯＨの出発材料は、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１４，ｐ．３５〜４０（１９７０）におけるＲ．Ｆ
．Ｂｒａｄｙの方法により、あるいは約２５℃の温度において、ハロカーボン、
例えば塩化メチレンのような溶媒中で、塩酸のようなプロトン酸もしくは塩化亜
鉛のようなルイス酸の存在下に、Ｒ6ＣＯＲ7ケトンもしくはアルデヒドのトリメ
チルシリルエノールエーテルをフルクトースと反応させることにより得られ得る
。トリメチルシリルエノールエーテル反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌａ
ａ ３８，Ｎｏ．２２，ｐ．３９３５（１９７３）においてＧ．Ｌ．Ｌａｒｓｏ
ｎ ｅｔ ａｌにより記載されている。
【００２４】 さらに、式ＲＣＯＯＨ及びＲＣＨＯのカルボン酸及びアルデヒドを、標準的還
元法により、例えば“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
”，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ４５〜１４４（１９７２）においてＨ．Ｏ．
Ｈｏｕｓｅにより記載されている通り、例えばジグリム、ＴＨＦもしくはトルエ
ンのような不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度において水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させること
により、式ＲＣＨ2ＯＨの化合物に還元することができる。
元法により、例えば“Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
”，２ｎｄ Ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ４５〜１４４（１９７２）においてＨ．Ｏ．
Ｈｏｕｓｅにより記載されている通り、例えばジグリム、ＴＨＦもしくはトルエ
ンのような不活性溶媒中で、約０℃〜１００℃の温度において水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム又はボラン−ＴＨＦ錯体と反応させること
により、式ＲＣＨ2ＯＨの化合物に還元することができる。
【００２５】 式Ｉ：の化合物は米国特許第４，５１３，００６、５，３８７，７００及び５
，３８７，７００号に開示されている方法によっても製造することができ、それ
らのすべては引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。さらに
特定的には、米国特許第５，３８７，７００号の実施例１〜３に記載されている
方法に従ってトピラメートを製造することができる。
，３８７，７００号に開示されている方法によっても製造することができ、それ
らのすべては引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。さらに
特定的には、米国特許第５，３８７，７００号の実施例１〜３に記載されている
方法に従ってトピラメートを製造することができる。
【００２６】 式Ｉの化合物は種々の個別の異性体ならびにそれらのラセミ体、例えば６−員
環上のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の種々のアルファ及びベータ結合、すなわち図の平
面の下及び上の結合を含む。好ましくは、メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は
６−員環の同じ側に結合している。
環上のＲ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の種々のアルファ及びベータ結合、すなわち図の平
面の下及び上の結合を含む。好ましくは、メチレンジオキシ基（ＩＩ）の酸素は
６−員環の同じ側に結合している。
【００２７】 本明細書で用いられる場合、「患者」という用語は、処置、観察もしくは実験
の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
の対象であった動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【００２８】 本明細書で用いられる場合、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣
医、医者もしくは他の臨床医学者が求めている、処置されている疾患もしくは障
害の症状の軽減を含む、組織系、動物もしくは人間における生物学的もしくは医
学的応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
医、医者もしくは他の臨床医学者が求めている、処置されている疾患もしくは障
害の症状の軽減を含む、組織系、動物もしくは人間における生物学的もしくは医
学的応答を引き出す活性化合物もしくは製薬学的薬剤の量を意味する。
【００２９】 コカインを乱用薬とし、コカイン常用者において依存の状態を起こさせる原因
となるコカインの薬理学的性質は複雑であり、完全には理解されていないが、ド
パミン作用性神経経路の変調が顕著な因子であることを示す豊富な証拠が存在す
る（Ｋｌｅｉｎ，Ｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓｓｕｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．８４４，７５−９１，１９９８）。ニューロンの生理学的活性へ
のトピラメートの効果に関する最近の電気生理学的研究は、ニューロンの原形質
膜におけるいくつかのリガンド活性化イオンチャンネルタンパク質をリン酸化す
る酵素プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ又はサイクリックＡＭＰ−依存性プロテイ
ンキナーゼ）の能力をトピラメートが間接的に変調させることを示している。コ
ンピューターモデリング研究は、これらのイオンチャンネルタンパク質上の、Ｐ
ＫＡがホスフェート部分を結合させる部位にトピラメートが結合できることを示
している。トピラメートがイオンチャンネルタンパク質に結合すると思われるア
ミノ酸配列はＲＲＸＳであり、ここでＲはアルギニンであり、Ｓはセリンであり
、Ｘはグルタミン、アスパラギン又はアラニンを含むがこれらに限られない中性
アミノ酸である。いくつかのドパミン受容体及び輸送体はＰＫＡによりリン酸化
されることが既知である［Ｚａｍａｎｉｌｌｏ，Ｄ．，Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅ．
，Ａｌｏｎｓｏ−Ｌｌａｍａｚａｒｅｓ，Ａ．，Ｏｖａｌｌｅ，Ｓ．，Ｃｈｉｎ
ｃｈｅｔｒｕ，Ｍ．Ａ．，Ｃａｌｖｏ，Ｐ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａ ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎ
ａｌ ｔａｉｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｄ１ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１８８（３），１８３−１８６，１９９５；
Ｐｒｉｓｔｕｐａ，Ｚ．Ｂ．，ＭｃＣｏｎｋｅｙ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｆ．，Ｍａｎ
，Ｈ．Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｆ．Ｊ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｔ．；Ｎｉｚｎｉｋ，Ｈ．
Ｂ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏ
ｎａｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒ
ｔｅｒ，Ｓｙｎａｐｓｅ（Ｎ．Ｙ．）３０（１），７９−８７，１９９８］。こ
れらのリン酸化部位への結合のせいで、トピラメートはこれらのドパミン受容体
及び輸送体の生物学的活性をアロステリックに変調させ、ＰＫＡがこれらの調節
部位をリン酸化するのを妨げるのであろう。この生物学的活性のありそうな結果
は、ドパミン作用性媒介神経経路の機能的状態が、コカイン摂取の後に急速に起
こるような高い活動性の間に低下し、コカイン禁断の間に起こるような異常に低
い活動性の間に強化され得ることである［Ｓｅｌｆ，Ｄ．Ｗ．，Ｇｅｎｏｖａ，
Ｌ．Ｍ．，Ｈｏｐｅ，Ｂ．Ｔ．，Ｂａｒｎｈａｒｔ，Ｗ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅｒ
，Ｊ．Ｊ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｖｏｌｖｍｅｎｔ ｏｆ ｃＡＭ
Ｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕ
ｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉ
ｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｐｓｅ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅ
ｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８８），１８（
５），１８４８−１８５９］。
となるコカインの薬理学的性質は複雑であり、完全には理解されていないが、ド
パミン作用性神経経路の変調が顕著な因子であることを示す豊富な証拠が存在す
る（Ｋｌｅｉｎ，Ｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｓｓｕｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔ
ｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．８４４，７５−９１，１９９８）。ニューロンの生理学的活性へ
のトピラメートの効果に関する最近の電気生理学的研究は、ニューロンの原形質
膜におけるいくつかのリガンド活性化イオンチャンネルタンパク質をリン酸化す
る酵素プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ又はサイクリックＡＭＰ−依存性プロテイ
ンキナーゼ）の能力をトピラメートが間接的に変調させることを示している。コ
ンピューターモデリング研究は、これらのイオンチャンネルタンパク質上の、Ｐ
ＫＡがホスフェート部分を結合させる部位にトピラメートが結合できることを示
している。トピラメートがイオンチャンネルタンパク質に結合すると思われるア
ミノ酸配列はＲＲＸＳであり、ここでＲはアルギニンであり、Ｓはセリンであり
、Ｘはグルタミン、アスパラギン又はアラニンを含むがこれらに限られない中性
アミノ酸である。いくつかのドパミン受容体及び輸送体はＰＫＡによりリン酸化
されることが既知である［Ｚａｍａｎｉｌｌｏ，Ｄ．，Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅ．
，Ａｌｏｎｓｏ−Ｌｌａｍａｚａｒｅｓ，Ａ．，Ｏｖａｌｌｅ，Ｓ．，Ｃｈｉｎ
ｃｈｅｔｒｕ，Ｍ．Ａ．，Ｃａｌｖｏ，Ｐ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａ ｃｙｃｌｉｃ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐｈｏｓｐｈ
ｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙ ｔｅｒｍｉｎ
ａｌ ｔａｉｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｄ１ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．１８８（３），１８３−１８６，１９９５；
Ｐｒｉｓｔｕｐａ，Ｚ．Ｂ．，ＭｃＣｏｎｋｅｙ，Ｆ．，Ｌｉｕ，Ｆ．，Ｍａｎ
，Ｈ．Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｆ．Ｊ．Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．Ｔ．；Ｎｉｚｎｉｋ，Ｈ．
Ｂ．Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏ
ｎａｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌ
ａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒ
ｔｅｒ，Ｓｙｎａｐｓｅ（Ｎ．Ｙ．）３０（１），７９−８７，１９９８］。こ
れらのリン酸化部位への結合のせいで、トピラメートはこれらのドパミン受容体
及び輸送体の生物学的活性をアロステリックに変調させ、ＰＫＡがこれらの調節
部位をリン酸化するのを妨げるのであろう。この生物学的活性のありそうな結果
は、ドパミン作用性媒介神経経路の機能的状態が、コカイン摂取の後に急速に起
こるような高い活動性の間に低下し、コカイン禁断の間に起こるような異常に低
い活動性の間に強化され得ることである［Ｓｅｌｆ，Ｄ．Ｗ．，Ｇｅｎｏｖａ，
Ｌ．Ｍ．，Ｈｏｐｅ，Ｂ．Ｔ．，Ｂａｒｎｈａｒｔ，Ｗ．Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅｒ
，Ｊ．Ｊ．，Ｎｅｓｔｌｅｒ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｖｏｌｖｍｅｎｔ ｏｆ ｃＡＭ
Ｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕ
ｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉ
ｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｐｓｅ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅ
ｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（１９８８），１８（
５），１８４８−１８５９］。
【００３０】 コカイン依存症の処置のために、平均的成人の場合、式（Ｉ）の化合物を１日
当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１〜２回投与される約１５ｍｇ〜約１０
００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ
〜約２５０ｍｇの範囲内の毎日の投薬量で用いることができる。単位投薬量は典
型的には約１５〜約２５０ｍｇの活性成分を含有する。
当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１〜２回投与される約１５ｍｇ〜約１０
００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは約１００ｍｇ
〜約２５０ｍｇの範囲内の毎日の投薬量で用いることができる。単位投薬量は典
型的には約１５〜約２５０ｍｇの活性成分を含有する。
【００３１】 投与されるべき最適投薬量は、当該技術分野における熟練者により容易に決定
され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調剤の濃度、投与の様式及び疾
患状態の亢進（ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）と共に変わるであろう。さらに、患者
の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者に伴う因
子が投薬量を調整する必要を生ずるであろう。
され得、用いられる特定の化合物、投与の様式、調剤の濃度、投与の様式及び疾
患状態の亢進（ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ）と共に変わるであろう。さらに、患者
の年令、体重、食事及び投与の時間を含む、処置されている特定の患者に伴う因
子が投薬量を調整する必要を生ずるであろう。
【００３２】 本発明の製薬学的組成物の調製のためには、１種もしくはそれより多い式（Ｉ
）のスルファメート化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密
に混合し、その担体は投与、例えば経口的、坐剤による、もしくは非経口的投与
に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形
態における組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもで
きる。かくして例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体の経口用調剤の
場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防
腐剤、着色剤などが含まれ；例えば散剤、カプセル及び錠剤のような固体の経口
用調剤の場合、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与における容易さのために、
錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態に相当し、その場合には固体
の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的方法により錠
剤を糖衣もしくは腸溶コーティングすることができる。坐剤を調製することがで
き、その場合にはカカオバターを担体として用いることができる。非経口用調剤
（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ）の場合、担体は通常無菌水を含むであろうが、例え
ば溶解性を助長するような目的の、あるいは防腐のための他の成分が含まれ得る
。注射可能な溶液を調製することもでき、その場合には適した安定剤を用いるこ
とができる。トピラメートは現在、２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの活性
薬剤を含有する丸い錠剤として経口的投与のために入手可能である。錠剤は以下
の不活性成分を含有する：ラクトース水和物、予備α化デンプン、微結晶性セル
ロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水
、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリ
エチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
）のスルファメート化合物を通常の製薬学的配合法に従って製薬学的担体と緊密
に混合し、その担体は投与、例えば経口的、坐剤による、もしくは非経口的投与
に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態をとることができる。経口的投薬形
態における組成物の調製の場合、通常の製薬学的媒体のいずれを用いることもで
きる。かくして例えば懸濁剤、エリキサー及び溶液のような液体の経口用調剤の
場合、適した担体及び添加剤には水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防
腐剤、着色剤などが含まれ；例えば散剤、カプセル及び錠剤のような固体の経口
用調剤の場合、適した担体及び添加剤にはデンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。それらの投与における容易さのために、
錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態に相当し、その場合には固体
の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。必要なら、標準的方法により錠
剤を糖衣もしくは腸溶コーティングすることができる。坐剤を調製することがで
き、その場合にはカカオバターを担体として用いることができる。非経口用調剤
（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ）の場合、担体は通常無菌水を含むであろうが、例え
ば溶解性を助長するような目的の、あるいは防腐のための他の成分が含まれ得る
。注射可能な溶液を調製することもでき、その場合には適した安定剤を用いるこ
とができる。トピラメートは現在、２５ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇの活性
薬剤を含有する丸い錠剤として経口的投与のために入手可能である。錠剤は以下
の不活性成分を含有する：ラクトース水和物、予備α化デンプン、微結晶性セル
ロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、精製水
、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリ
エチレングリコール、合成酸化鉄及びポリソルベート８０。
【００３３】 本明細書における製薬学的組成物は、投薬単位当たり、例えば錠剤、カプセル
、散剤注入（ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、小匙一杯、坐剤など当たり
に約１５〜約２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
、散剤注入（ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、小匙一杯、坐剤など当たり
に約１５〜約２５０ｍｇの活性成分を含有するであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Claims (10)
- 【請求項１】 治療的に有効な量の式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
である場合、Ｒ4及びＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であること
ができ、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式
（ＩＩ）： 【化２】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一もしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか、あ
るいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している炭素と一緒になって結合し、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル環を形成する］ の化合物を患者に投与することを含む、コカイン依存症の処置の必要のある患者
においてそれを処置するための方法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項１の方法。
- 【請求項３】 治療的に有効な１日の合計量が約１５ｍｇ〜約５００ｍｇの
量である請求項１の方法。 - 【請求項４】 単位投薬量が約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量である請求項１
の方法。 - 【請求項５】 製薬学的組成物として化合物を投与する請求項１の方法。
- 【請求項６】 治療的に有効な量の式Ｉ： 【化３】 ［式中、 ＸはＣＨ2又は酸素であり； Ｒ1は水素又はＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して水素又はＣ1−Ｃ3アルキルであり、ＸがＣＨ2
である場合、Ｒ4及びＲ5は結合してベンゼン環を形成するアルケン基であること
ができ、Ｘが酸素である場合、Ｒ2とＲ3及び／又はＲ4とＲ5は一緒になって次式
（ＩＩ）： 【化４】 のメチレンジオキシ基であることができ、 ここでＲ6及びＲ7は同一もしくは異なり、水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルであるか、あ
るいはＲ6及びＲ7はそれらが結合している炭素と一緒になって結合し、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル環を形成する］ の化合物を患者に投与することを含む、コカイン依存症に苦しむ患者においてコ
カイン使用を減少させる方法。 - 【請求項７】 式Ｉの化合物がトピラメートである請求項６の方法。
- 【請求項８】 治療的に有効な１日の合計量が約１５ｍｇ〜約５００ｍｇの
量である請求項６の方法。 - 【請求項９】 単位投薬量が約１５ｍｇ〜約２５０ｍｇの量である請求項６
の方法。 - 【請求項１０】 製薬学的組成物として化合物を投与する請求項６の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13187799P | 1999-04-30 | 1999-04-30 | |
| US60/131,877 | 1999-04-30 | ||
| PCT/US2000/011722 WO2000066108A2 (en) | 1999-04-30 | 2000-04-28 | Anticonvulsant derivatives useful in treating cocaine dependency |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002543123A true JP2002543123A (ja) | 2002-12-17 |
Family
ID=22451401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000614993A Pending JP2002543123A (ja) | 1999-04-30 | 2000-04-28 | コカイン依存症の処置において有用な抗痙攣性誘導体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2002543123A (ja) |
| AU (1) | AU4685300A (ja) |
| CA (1) | CA2372083A1 (ja) |
| MX (1) | MXPA01011014A (ja) |
| WO (1) | WO2000066108A2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US6541520B1 (en) | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
| US6890951B2 (en) | 1998-08-05 | 2005-05-10 | Brookhaven Science Associates Llc | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
| AU779248B2 (en) | 1999-02-24 | 2005-01-13 | University Of Cincinnati, The | Use of sulfamate derivatives for treating impulse control disorders |
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|---|---|---|---|---|
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| US6541520B1 (en) * | 1998-08-05 | 2003-04-01 | Brookhaven Science Associates | Treatment of addiction and addiction-related behavior |
-
2000
- 2000-04-28 CA CA002372083A patent/CA2372083A1/en not_active Abandoned
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- 2000-04-28 WO PCT/US2000/011722 patent/WO2000066108A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 MX MXPA01011014A patent/MXPA01011014A/es unknown
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- 2000-04-28 AU AU46853/00A patent/AU4685300A/en not_active Abandoned
Also Published As
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|---|---|
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