SK280166B6 - [(benzodioxán, benzofurán alebobenzopyrán)alkylami - Google Patents

Description

Vynález sa týka [(benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylamino]alkylsubstituovaných guanidínov, spôsobu ich výroby, medziproduktov na ich výrobu a farmaceutických prípravkov na ich báze. Uvedené zlúčeniny sú účinné ako selektívne vazokonstriktory.

Alk¹ predstavuje dvojmocný alkandiylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka;

A predstavuje dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca a, b, c, d alebo e

—N-Alk’-N—	(a),
R5 R4

Doterajší stav techniky

V EP 0 387 771 sú opísané deriváty benzopyránu, ktoré majú inhibičný účinok na Maillardovu reakciu a majú tiež antioxidačný účinok. V Arzneim. Forch 25 /9/, str. 1404 (1975) je opísaný [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxín-2-yl)-metyljaminojetylguanidín v štúdii, ktorá sa týka účinkov, ktoré nastávajú pri vyčerpaní noradrenalínu. V WO 83/03607 je opísaný rad kyanoguanidínov, ktoré majú antihypertenznú a vazodilatačnú účinnosť. Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa od týchto látok odlišujú tým, že majú selektívnu vazokonstrikčnú účinnosť.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú [(benzodioxán, benzofurán alebo benzopyránjalkylaminojalkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca (I)

X predstavuje atóm kyslíka, metylén-skupinu alebo priamu väzbu;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R² a R³ dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂)_m, kde m predstavuje číslo 4 alebo 5; alebo

R¹ a R² dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -CH=CH- alebo-(CH₂)_n-, kde n predstavuje číslo 2, 3 alebo 4;

R³ predstavuje tiež väzbu, keď R¹ a R² dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= alebo -CH=N-CH=, kde 1 alebo 2 atómy vodíka sú prípadne nahradené halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo dicykloalkylaminoskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkylaminokarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

(b) , (c) .

		(CHj)p-N— R6	(d)
alebo	—N-fCHjjp Rs	A-	(e*

kde

R^s predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Alk² predstavuje alkandiylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo cykloalkandiylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; a p predstavuje vždy číslo 0, 1 alebo 2; a

R⁷ a R⁸ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

s vylúčením [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)metyl]-aminoj-etylguanidínu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R², R³ alebo R⁶ predstavuje atóm vodíka, môžu tiež existovať v tautomérnych formách. Tieto formy spadajú do rozsahu tohto vynálezu, aj keď nie sú explicitne vyjadrené v uvedenom vzorci.

Nasleduje definícia niektorých pojmov, ktoré sa používajú v tomto opise. Pod označením „halogén“ sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód. Pod označením „alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok nasýteného uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metylskupina, etylskupina, propylskupina, butylskupina, 1-metyletylskupina, 2-metylpropylskupina a pod. Pod označením „alkylskupina s 1 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a jej vyššie homológy obsahujúce 5 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentylskupina, hexylskupina, 1-metylbutylskupina a pod. Pod označením „alkenylskupina“ s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci 1 dvojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propenylskupina, 3-butenylskupina,

2- butenylskupina, 2-pentenylskupina, 3-pentenylskupina,

3- metyl-2-butenylskupina a pod., pričom atóm uhlíka tejto alkenylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením „alkinylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie zvyšok uhľovodíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci jednu trojitú väzbu a 3 až 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-propinylskupina, 3-butinylskupina, 2-butinylskupina, 2-pentinylskupina, 3-pentinylskupina, 3-hexinylskupina a pod., pričom atóm uhlíka tejto alkinylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je pripojený k atómu dusíka, je prednostne nasýtený. Pod označením „cykloalkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíka“ sa rozumie cyklopropylskupina, cyklobutylskupina, cyklopentylskupina a cyklohexylskupina. Pod označením „alkandiylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojmocný nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, ako je napríklad metándiylskupina, 1,2-etandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,2-propropandiylskupina a pod. Pod označením „alkandiylskupina s 2 až 15 atómami uhlíka“ sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje 2 až 15 atómov uhlíka, ako je napríklad 1,2-etandiylskupina, 1,3-propandiylskupina, 1,4-butandiylskupina, 1,5-pentandiylskupina, 1,6-hexandiylskupina, 1,7-heptandiylskupina, 1,8-oktandiylskupina, 1,9-nonandiylskupina, 1,10-dekandiylskupina, 1,11-undekandiylskupina, 1,12-dodekandiylskupina, 1,13-tridakandiylskupina, 1,14-tetradekandiylskupina, 1,15-pentadekandiylskupina a ich rozvetvené izoméry. Pod označením „cykloalkandiylskupina s 5 až 7 atómami uhlíka“ sa rozumie dvojmocný cyklický nasýtený uhľovodíkový zvyšok, ako je napríklad 1,2-cyklopentandiylskupina, 1,3-cyklopentandiylskupina, 1,2-cyklohexandiylskupina, 1,3-cykloheptandiylskupina, 1,3-cykloheptandiylskupina a 1,4-cykloheptandiylskupina.

Farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, uvedené, zahŕňajú terapeuticky účinné, netoxické adičné soli, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli je možné ľahko získať tak, že sa na bázickú formu pôsobí príslušnou kyselinou, ako napríklad anorganickou kyselinou, ako je kyselina halogenovodíková, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková a pod., kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a pod., alebo organickou kyselinou, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina hydroxyoctová, kyselina 2-hydroxypropánová, kyselina 2-oxopropáno-vá, kyselina etándiová, kyselina propándiová, kyselina butándiová, kyselina (Z)-2-buténdiová, kyselina (E)-2-buténdiová, kyselina 2-hydroxybutándiová, kyselina 2,3-dihydroxybutándiová, kyselina 2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 4-metylbenzénsulfónová, kyselina cyklohexánsulfamová, kyselina 2-hydroxybenzoová, kyselina 4-amino-2-hydroxybenzoová a pod. Naopak je možné soľnú formu previesť pôsobením alkálie na voľnú bázu.

Do rozsahu pojmu soli sa taktiež zahŕňajú hydráty a solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tvoriť. Ako príklady takých foriem je možné uviesť: hydráty, alkoholáty a pod.

Zvyšok všeobecného vzorca

-c-nr²r³ môže byť acyklický a v tomto prípade R¹ prednostne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu; R² prednostne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo butylskupinu a R³ prednostne predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu. Zvyšok uvedeného vzorca môže byť tiež cyklický a v tomto prípade môže predstavovať zvyšky nasledujúcich vzorcov:

Ό

N—⁷ N-N alebo

N—\ -Ύ⁷ y;

kde R³ predstavuje najmä atóm vodíka alebo metylskupinu. Cyklické zvyšky, uvedené nakoniec, môžu byť nesubstituované alebo substituované, prednostne halogénom, najmä jódom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metoxyskupinou, kyanoskupinou, aminoskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, najmä dimetylaminoskupinou alebo aminokarbonylskupinou.

Zaujímavé sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých Alk¹ predstavuje skupinu vzorca -CH₂-CH₂- alebo -CH,-, najmä potom -CH₂-.

Tiež zaujímavé zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie, v ktorých R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylskupinu.

Ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X predstavuje metylénskupinu a každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, prednostne fluóru, chlóru alebo brómu; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu, etylskupinu, propylskupinu alebo butylskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metoxyskupinu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; aminoskupinu; aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne aminometylskupinu; alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, prednostne metylkarbonylaminoskupinu; alebo nitroskupinu.

Inými zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X predstavuje atóm kyslíka a každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, prednostne fluóru, chlóru alebo brómu; alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu alebo etylskupinu; alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metoxyskupinu; hydroxyskupinu; kyanoskupinu; alebo nitroskupinu.

Ešte ďalšími zaujímavými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X predstavuje priamu väzbu a každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, prednostne fluóru, chlóru alebo brómu; alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prednostne metylskupinu alebo etylskupinu.

Obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú zlúčeniny, v ktorých A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a); Alk² predstavuje alkandiylskupinu s 2 až 15 atómami uhlíka, najmä alkandiylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, obzvlášť alkandiylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka a prednostne 1,3-propandiylskupinu; R⁵ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu; a R⁶ predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu.

Ďalšími obzvlášť výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (1) sú zlúčeniny, v ktorých A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (b) alebo (c); p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2, najmä číslo 0 alebo 1, prednostne číslo 1; a každý zo symbolov R⁵ a R⁶ nezávisle predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu.

Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny, v ktorých absolútna konfigurácia atómu uhlíka v polohe 2 všeobecného vzorca (I), ktorá je označená hviezdičkou (*), zodpovedá nasledujúcemu vzorcu:

Zvláštna pozornosť je uprená na tie z uvedených zaujímavých a obzvlášť výhodných zlúčenín, ktoré obsahujú substituenty v polohe 7 alebo 8 (vo všeobecnom vzorci (I)), benzodioxánového, benzofuránového alebo benzopyránového zvyšku.

Prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X predstavuje metylénskupinu, každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyskupinu alebo kyanoskupinu, zvlášť ak sú substituované v polohe 7 alebo 8 benzopyránového zvyšku, a v ktorých A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a), kde Alk² predstavuje alkandiylskupinu s 2 až 10 atómami uhlíka a každý zo symbolov R⁵ a R⁶ nezávisle predstavuje atóm vodíka.

Ako zlúčeniny, ktorým sa dáva najväčšia prednosť, je možné označiť N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín, jeho stereoehemickc izoméry, najmä R-izomér a farmaceutický vhodné soli týchto látok.

Pod označením „stereochemicky izomérne formy“, ako sa používa v tomto opise, sa rozumejú všetky izomérne formy, ktoré môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nadobúdať. Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, pod chemickým názvom príslušných zlúčenín sa vždy rozumejú zmesi všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Stereogénne centrá môžu mať R- alebo S-konfiguráciu, substituenty na dvojmocných cyklických nasýtených uhľovodíkových zvyškoch môžu mať buď cis- alebo trans-konfiguráciu a alkenylové zvyšky s 3 až 6 atómami uhlíka môžu mať E- alebo Z-konfiguráciu. Stereochemicky izomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) prirodzene tiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa všeobecne môžu pripravovať reakciou diamínu všeobecného vzorca (II), kde A, R⁴, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I), s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I) a W! predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako je napríklad halogén, napríklad chlór alebo bróm; alko-

xyskupina, napríklad metoxyskupina, ctoxyskupina a pod.; aryloxyskupina, napríklad fenoxyskupina a pod.; alkyltioskupina, napríklad metyltioskupina a pod.; aryltioskupina, napríklad benzéntioskupina a pod.

R⁴

R⁷ (Π)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa diamín všeobecného vzorca (II) mieša s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol a pod.; halogénovaný uhľovodík, napríklad l,l'-oxybisetán, 2,2'-oxybispropán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod. Prípadne sa môže k reakčnej zmesi pridať báza, ako je napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo draselný alebo vhodná organická báza, napríklad N,N-dietyletánamín, pyridín, N-(l-metyletyl)-2-propánamín a pod., na účely zachytenia kyseliny, ktorá sa môže vytvoriť v priebehu reakcie. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami. Prednostne sa reakcia uskutočňuje pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné všeobecne pripravovať redukčnou N-alkyláciou aminoderivátu všeobecného vzorca (VI) vhodným aldehydom všeobecného vzorca (V), kde r predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.

Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol a pod.; éter, napríklad 1, ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén a pod. Na odstraňovanie vody, ktorá sa vytvorila v priebehu reakcie, sa prípadne môže používať oddeľovač vody. Výsledný imín sa potom môže redukovať katalytickou hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore, ako napríklad paládium na uhlíku, paládium na sírane bárnatom, platina na uhlíku, Raneyho nikel a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol a pod.; éter, napríklad tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; ester karboxylovej kyseliny, napríklad etylacetát, butylacetát a pod.; alebo karboxylová kyselina, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová a pod. Reakcia sa prípadne môže uskutočňovať pri zvýšených teplotách a/alebo tlakov.

Intermediámy aldehyd všeobecného vzorca (V) sa môže vytvoriť redukciou acylderivátu všeobecného vzorca (IV). kde r má uvedený význam a Y predstavuje halogén, napríklad chlór alebo bróm. Acylhalogenid sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), kde Y predstavuje hydroxyskupinu, s halogenačným činidlom, a ko je tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, oxalylchlorid a pod. Posledná uvedená reakcia sa môže uskutočňovať v nadbytku halogenačného činidla alebo vo vhodných rozpúšťadlách, ako sú napríklad halogenované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické uhľovodíky, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; étery, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; alebo dipolárne aprótne rozpúšťadlá, napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid a pod. Rýchlosť reakcie je možné povzbudzovať miešaním a zvýšenými teplotami. Táto redukcia acylhalogenidu všeobecného vzorca (IV) sa môže uskutočňovať napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím katalyzátora, ako je paládium na uhlíku, paládium na sírane bámatom, platina na uhlíku a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad éter, napríklad l,l'-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod., prednostne s prímesou dipolámeho aprótneho rozpúšťadla, ako je napríklad Ν,Ν-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Prípadne sa môže pridať katalytický jed, ako tiofén, komplex chinolínu a síry a pod. Reakčná sekvencia, ktorá vychádza z intermediámcho aldehydu všeobecného vzorca (IV) a vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), sa môže uskutočňovať in situ v jednej reakčnej nádobe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné pripravovať N-alkyláciou amínu všeobecného vzorca (VI) medziproduktom všeobecného vzorca (Vil), kde W₂ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ako napríklad halogén, napríklad chlór, bróm alebo jód; sulfonyloxyskupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina benzénsulfonyloxyskupina, metylbenzénsulfonylskupina a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je ketón, napríklad 2-propanón, 2-butanón a pod.; éter, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofúrán, 1,4-dioxán a pod.; aromatický uhľovodík, napríklad benzén, metylbenzén a pod; dipolárne aprótne rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid a pod.

Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať miešaním a zohrievaním. Na zachytenie kyseliny, ktorá sa mohla vytvoriť v priebehu reakcie, sa prípadne pridáva vhodná báza, ako napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný; hydrogenuhličitan alkalického kovu, napríklad hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný; vhodná organická báza, napríklad Ν,Ν-dietyletánamín, pyridín a pod.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Λ predstavuje dvojmocný zvyšok (a) a R⁵ predstavuje atóm vodíka, čo sú zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (1-a), je možné pripravovať debenzyláciou medziproduktu všeobecného vzorca (VIII)

Táto debenzylácia sa môžu uskutočňovať spôsobmi, známymi samými osebe, ako napríklad katalytickou hydrogenáciou s použitím vhodných katalyzátorov, napríklad platiny na aktívnom uhlí, vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú alkoholy, napríklad metanol, etanol, 2-propanol a pod.; étery, napríklad l.ľ-oxybisetán, tetrahydrofúrán, 2,2'-oxybispropán a pod. Prípadne sa môže pracovať za zvýšenej teploty a tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ predstavuje atóm vodíka, čo sú zlúčeniny reprezentované všeobecným vzorcom (I-b) je možné pripravovať hydrolýzou intermediárneho kyanoguanidínu všeobecného vzorca (IX-a).

Táto hydrolýza sa môžu uskutočňovať tak, že sa intermediámy kyanoguanidín všeobecného vzorca (IX-a) mieša za prítomnosti kyseliny, napríklad minerálnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a pod. alebo organickej kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina mravčia a pod., prípadne za pridania vhodného rozpúšťadla, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol a pod.; éter, napríklad Ι,Ι'-oxybisetán, 2,2'-oxybispropán, tetrahydrofúrán, 1,4-dioxán a pod. V priebehu tejto hydrolýzy sa môže vytvoriť medziprodukt všeobecného vzorca (IX-b). Medziprodukt všeobecného vzorca (IX-b) je niekedy možné izolovať a ďalej hydrolyzovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (I)·

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je tiež možné prevádzať navzájom medzi sebou s použitím transformácie funkčných skupín.

Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde skupina vzorca

N-R¹

W

-c-nr²r³ predstavuje pyrimidinylový zvyšok, tieto zlúčeniny sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-c), je možné prevádzať na tetrahydroanalógy všeobecného vzorca (I-d) všeobecne známymi postupmi katalytickej hydrogenácie.

Táto redukcia sa môže uskutočňovať súčasne s debenzyláciou, zmienenou pri opise syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I-a).

Ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), nesúce alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka je možné prevádzať na zlúčeniny, nesúce alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka s použitím dobre známych hydrogenačných postupov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), obsahujúce kyanoskupinu, sa môžu prevádzať na príslušné zlúčeniny, obsahujúce aminometylskupinu, tiež s použitím hydrogenačných postupov, známych samých osebe. Zlúčeniny, obsahujúce alkoxylový substituent, je možné prevádzať na zlúčeniny, obsahujúce hydroxyskupinu tak, že sa na alkoxyzlúčeninu pôsobí vhodným kyslým reakčným činidlom, ako je napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina bromovodí ková, alebo bromid boritý. Zlúčeniny, nesúce aminosubstituent, je možné N-acylovať alebo N-alkylovať s použitím osebe známych N-acylačných alebo N-alkylačných postupov.

Mnohé z medziproduktov a východiskových látok pri uvedených preparačných postupoch sú známe zlúčeniny, ktoré je možné pripravovať spôsobmi, známymi v tomto odbore pre rovnaké alebo podobné zlúčeniny. Niektoré medziprodukty sú nové. Rad preparačných metód bude teraz podrobnejšie opísaný ďalej.

Medziprodukty všeobecného vzorca (II), kde A predstavuje zvyšok všeobecného vzorca (a) a R⁶ predstavuje atóm vodíka (tieto medziprodukty je možné charakterizovať všeobecným vzorcom (Π-a), je možné pripravovať redukciou nitrilu všeobecného vzorca (X), kde q predstavuje číslo 1 až 14, s použitím redukčných podmienok, známych samých osebe. Táto redukcia sa napríklad môže uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou na vhodnom katalyzátore, ako je napríklad Raneyho nikel, paládium na uhlíku, paládium na sírane bámatom a pod. vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol a pod.; éter, napríklad 2,2'-oxybispropán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod. alebo zmesi takých rozpúšťadiel. Prednostne sa redukcia uskutočňuje za prítomnosti amoniaku. Prípadne sa môže pracovať pri zvýšenej teplote a tlaku.

Táto redukcia sa môže realizovať tak, že sa nitril mieša s redukčným činidlom, ako napríklad borán, lítiumalumíniumhydrid a pod., vo vhodnom rozpúšťadle, ako je éter, napríklad 2,2'-oxybispropán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.; alebo uhľovodík, napríklad pentán, hexán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod. Reakčnú rýchlosť jc prípadne možné povzbudzovať zvýšenými teplotami.

Medziprodukt všeobecného vzorca (X) sa môže pripraviť reakciou amínu všeobecného vzorca (XI) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (XII), kde W₂ a q majú uvedený význam, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dipoláme aprótne rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonittril a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; ketón, napríklad 2-propanón, 4-metyl-2-pentanón a pod.; éter, napríklad l,ľ-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.

(Xi)

W,-(CH^-CN (XII)

Na zachytávanie kyseliny, ktorá sa vytvorila v priebehu reakcie, sa môže pridávať báza, zmienená v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (I) z medziproduktov všeobecného vzorca (I) z medziproduktov všeobecného vzorca (II) a (III). Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať miešaním a zvýšenými teplotami. Vo všeobecnom vzorci intermediárneho amínu všeobecného vzorca (XI) môže R^s tiež predstavovať benzylskupinu. Táto chrániaca skupina sa potom môže odštiepovať v neskoršom štádiu syntézy.

V prípade prípravy medziproduktov všeobecného vzorca (X), kde q predstavuje číslo 2, ktoré medziprodukty sú reprezentované všeobecným vzorcom (X-a), predstavuje zaujímavú alternatívu uvedenej alkylácie postup, ktorý spočíva v miešaní amínu všeobecného vzorca (XI) s 2-propénnitrilom vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol a pod.: éter, napríklad Ι,Ι'-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod.

(XI)

Reakčnú rýchlosť tejto reakcie je možné zvýšiť zvýšenými teplotami. Prednostne sa reakčné zložky miešajú pri teplote spätného toku reakčnej zmesi.

Medziprodukty všeobecného vzorca (IX-a), kde R⁴, R⁷, R⁸, X a Alk¹ sú definované a A predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a), (c), (d), (e) a R² predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R² a R³ dohromady tvoria dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂)_m-, kde m predstavuje číslo 4 alebo 5, sú považované za nové.

Medziprodukty všeobecného vzorca (IX-a) je možné pripravovať reakciou medziproduktu všeobecného vzorca (II) s reakčným činidlom všeobecného vzorca (XIII), kde W] predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu, ktorá je definovaná pri všeobecnom vzorci (III).

(U)

Táto reakcia sa môže uskutočňovať tak, že sa reakčné zložky miešajú vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, etanol a pod.; halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén, dimetylbenzén a pod.; dipolárne aprótne rozpúšťadlo, napríklad N,N-dimetylformamid, Ν,Ν-dimetylacetamid a pod. Prípadne sa môže k reakčnej zmesi pridávať báza, zmienená v súvislosti s prípravou zlúčenín všeobecného vzorca (I) z medziproduktov všeobecného vzorca (II) a (III), na účely zachytávania kyseliny, ktorá sa vytvára v priebehu reakcie. Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri teplote miestnosti.

Medziprodukty všeobecného vzorca (XIII) sa môžu pripravovať reakciou kyanamidu všeobecného vzorca (XIV), kde W] je definovaný pri všeobecnom vzorci (III), s amínom všeobecného vzorca (XV).

CN Z	R1	z04 N
II	„ z
/c + Wf W,	v	/C\ zR* W| N 'R1
(XIV)	(XV)	(ΧΠΙ)

Táto reakcia sa uskutočňuje tak, že sa reakčné zložky miešajú v rozpúšťadle, ktoré je inertné proti tejto reakcii, ako je napríklad halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, trichlórmetán a pod.; aromatické rozpúšťadlo, napríklad benzén, metylbenzén a pod.; éter, napríklad 1,1'-oxybisetán, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a pod. Na zachytávanie kyseliny, ktorá sa vytvorí v priebehu reakcie, sa k reakčnej zmesi môže prípadne pridávať báza. Ako vhodné bázy je možné uviesť uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, naprí

SK 280166 Β6 klad uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný a pod. Reakčnú rýchlosť je možné povzbudzovať zvýšenými teplotami.

Čisté, stereochemicky izoméme formy zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné získa postupmi, ktoré sú známe v tomto odbore. Diastereoméry je možné deliť fyzikálnymi seperačnými postupmi, ako je selektívna kryštalizácia a chromatografické techniky, napríklad kvapalinová chromatografla. Enantioméry je možné od seba oddeliť selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami. Čisté, stereochemicky izoméme formy je tiež možné získať z príslušných čistých, stereochemicky izomémych foriem vhodných východiskových látok, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Ak je žiadaný špecifický izomér, vyrába sa požadovaná zlúčenina prednostne syntézou, využívajúcou stereošpecifické postupy prípravy. Pri týchto postupoch sa výhodne používajú enantiomericky čisté východiskové látky. Stereochemicky izoméme formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) prirodzene tiež spadajú do rozsahu tohto vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a stereochemicky izoméme formy majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Majú totiž účinnosť typu antagonistov 5HT,. Zlúčeniny podľa vynálezu majú silnú a selektívnu vazokonstrikčnú účinnosť. Sú užitočné pre liečbu chorôb, ktoré majú vzťah kvazodilatácii. Tak napríklad sú užitočné pri liečbe chorôb a stavov, ktoré sú charakteristické alebo ktoré sú spojené s bolesťou mozgu, ako je napríklad migréna, bolesť hlavy charakteristická vystreľovaním do mozgu a bolesť hlavy spojená s vaskulárnymi poruchami. Tieto zlúčeniny sú tiež užitočné pri liečbe venóznej insuficiencie a pri liečbe chorôb spojených s hypotenziou.

Vazokonstrikčnú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné stanoviť s použitím in vitro testu: „Instantaneous Changes of Alpha - Adrenoreceptor Affinity Caused by Moderate Cooling in Canine Cutaneous Veins“, Američan Journal of Physiology 234 (4), H33O-H337, 1978; alebo testu, ktorý je opísaný vo farmakologickom príklade, pri ktorom sa serotonínu - podobná odpoveď zlúčenín podľa tohto vynálezu skúša na baziliárnych artériách brava. Nové medziprodukty všeobecného vzorca (IX-a), definované, majú podobnú farmakologickú účinnosť.

Vzhľadom na užitočné farmakologické vlastnosti je možné zlúčeniny podľa tohto vynálezu spracovávať na rôzne farmaceutické prípravky, ktoré sú vhodné na podávanie pacientom. Pri výrobe týchto farmaceutických prípravkov podľa vynálezu sa účinné množstvo špecifickej zlúčeniny vo forme bázy alebo adičnej soli s kyselinou, ako účinnej prísady, prevedie na homogénnu zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Tento nosič môže nadobúdať rad podôb, v závislosti od druhu prípravku, ktorý je na podávanie požadovaný. Farmaceutické prípravky majú účelne podobu jednotkových dávkovacích foriem, napríklad na orálne, rektálne, perkutánne podávanie alebo na podávanie vo forme parenterálnych injekcií. Pri výrobe prípravkov v podobe orálnych dávkovacích foriem sa napríklad používa ktorékoľvek z obvyklých farmaceutických médií, ako sú napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prípravkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, spojivá, disintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, pilúl, kapsúl alebo tabliet. Vzhľadom na ľahkosť podávania predstavujú tablety a kapsuly najvýhodnejšiu orálnu jednotkovú dávkovaciu formu a pri ich výrobe sa samozrejme používajú pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych prípravkov bude nosič obvykle zahŕňať sterilnú vodu, prinajmenšom ako hlavnú zložku, aj keď môžu byť prítomné aj iné prísady, ktorých úlohou je napríklad napomáhať rozpúšťaniu. Tak sa môžu vyrábať injekčné roztoky, v ktorých nosič zahŕňa roztok chloridu sodného, roztok glukózy alebo zmes obidvoch týchto roztokov. Môžu sa tiež pripravovať injekčné suspenzie, v ktorých je možné používať vhodné kvapalné nosiče, suspenzné činidlá a pod. V prípravkoch, ktoré sa hodia na perkutánne podávanie, zahŕňa nosič prípadne činidlo, zvyšujúce penetráciu a/alebo vhodné zmáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami vhodných prísad akéhokoľvek typu, s jedinou podmienkou, že tieto prísady nespôsobujú podstatné poškodenie kože. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie na kožu a/alebo môžu uľahčovať výrobu požadovaných prípravkov. Tieto prípravky je možné podávať rôznymi spôsobmi, ako napríklad vo forme transdermálnych náplastí, škvŕn alebo vo forme mastí. Je obzvlášť výhodné pripravovať uvedené farmaceutické prípravky v jednotkovej dávkovacej forme, pretože sa tým uľahčí dávkovanie a ľahšie je možné dosiahnuť rovnomerné dávky. Pod pojmom Jednotková dávkovacia forma“, ako sa používa v tomto opise a nárokoch, sa rozumejú fyzikálne oddelené jednotky, vhodné ako jednotkové dávky, pričom každá z týchto jednotiek obsahuje vopred určené množstvo účinnej prísady, vypočítané tak, aby sa ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok a okrem toho obsahuje požadovaný farmaceutický nosič. Ako príklady takých jednotkových dávkovacích foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a poťahovaných tabliet), kapsuly, piluly, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové lyžičky, polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa preto môžu používať ako liečivá pri liečbe chorôb spojených s vazodilatáciou, najmä hypotenziou, venóznou isuficienciou a najmä mozgovou bolesťou, vrátane migrény. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež použiteľné pri spôsobe liečby teplokrvných živočíchov, ktoré trpia chorobami spojenými s vazodilatáciou, ako je hypotenzia, venózna insuficicencia a najmä mozgová bolesť, vrátane migrény, ktorý spočíva v tom, že sa pacientovi podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodnej adičnej soli s kyselinou alebo stereoizomémej formy. Odborníci v tomto odbore sú schopní ľahko určiť toto účinne množstvo na základe výsledku skúšok, uvedených ďalej. Ako všeobecný návod je možné uviesť dávkovanie v rozmedzí od 1 pg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti a najmä od 2 pg/kg do 200 pg/kg telesnej hmotnosti. Môže byť vhodné podávať požadovanú dávku vo forme dvoch, troch, štyroch alebo viacerých čiastkových dávok vo vhodných intervaloch v priebehu dňa. Tieto čiastkové dávky môžu byť spracované na jednotkové dávkovacie formy, pričom jedna jednotková dávkovacia forma môže v tomto prípade obsahovať napríklad 0,005 až 20 mg a najmä 0,1 až 10 mg účinnej prísady.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

A. Výroba medziproduktov

Príklad 1

a) K roztoku 32,8 g 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu v 71 ml pyridínu a 135 metanol benzénu sa za

SK 280166 Β6 miešania a chladenia prikvapká roztok 41,9 g 4-metylbenzénsulfonylchloridu v 72,5 metanol benzénu. Po dokončení prikvapkávania sa v miešaní pokračuje 25 hodín. Reakčná zmes sa postupne premyje roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 %), vodou a roztokom uhličitanu sodného (10 %). Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 100 % chloroformu, ako elučného činidla. Elučné činidlo z požadovanej frakcie sa odparí, a tak sa získa 28,3 g 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanol-4-metylbenzénsulfonátu (ester), vo forme pevného zvyšku s teplotou topenia 59,4 °C (intermediárny produkt 1).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví 6-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-metanol-4-metylbenzénsulfonát (ester) (intermediárny produkt 2).

b) Zmes 7,7 g intermediárneho produktu 1, 5,3 g benzénmetánamínu, 5 g uhličitanu sodného a 250 ml 4-metyl-2-pentanónu sa 48 hodín mieša a refluxuje s použitím oddeľovača vody. Reakčná zmes sa ochladí a premyje vodou a organická fáza sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 90 : 10. ako elučného činidla. Elučné činidlo z požadovanej frakcie sa odparí a zvyšok, sa prevedie v etanole na soľ etádiovej kyseliny. Táto soľ sa odfiltruje a suspenduje v 2-propanóne. Produkt sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 1,16 g (19,5 %) 3,4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-1 -benzopyrán-2-metánamínetándioátu (1:1) (intermediárny produkt 3).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví 2,3-dihydro-N-(fenylmetyl)-1,4-benzosioxín-2-metánamín (intermediárny produkt 4).

Príklad 2

Syntéza (+) -6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karboxylovej kyseliny (intermediárny produkt 5) je opísaná v EP 0 145 067.

a) K zmesi 49,05 g intermediárneho produktu 5 a 244 ml metylbenzénu sa za miešania a zohrievania približne 80 °C prikvapká 54 ml tionylchloridu v priebehu 85 minút. Po dokončení prikvapkávania sa pokračuje v miešaní 2 hodiny pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a odparí. Zvyšok sa vyberie do metylbenzénu a rozpúšťadlo sa znovu odparí, čím sa získa 60,4 g (100 %) (+)-(S)-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karbonylchloridu, ako zvyšok (intermediárny produkt 6).

b) Zmes 46,9 g intermediárneho produktu 6 v 60 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 350 ml 2,2'-cxybispropánu sa hydrogenuje za prítomnosti 3 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %) a 5 ml roztoku tiofénu v metanole (4 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa pridá k zmesi 25 g benzénmetánamínu, 20 g octanu draselného a 300 ml metanolu. Táto zmes sa znovu hydrogenuje za prítomnosti 3 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %) a 3 ml roztoku tiofénu v metanole (4 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa naleje do vody a vzniknutá zmes sa zalkalizuje hydroxidom sodným (50 %). Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Elučné činidlo z požadovanej frakcie sa odparí a zvyšok sa prevedie na hydrochloridovú soľ v 2-propanóne prídavkom 2-propanolu nasýteným chlorovodíkom. Vzniknutá soľ sa odfiltruje a vysuší. Tak sa získa 46,9 g (69,3 %) (+)-(S)-6-fluór-3,4dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-metánamínhydrochlorid;

teplota topenia 210,7 °C; (a)²⁰ _D - +92,63° (koncentrácia = = 0,1 % CH₃OH) (intermediárny produkt 7).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví (S)-3,4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-1 -benzopyrán-2-metánamín (intermediámy produkt 8); (-)-(R)-6-fluór-3.4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-metánamínhydrochlorid; teplota topenia 210,4 °C; (cc)²⁰ _D = -79,47° (koncentrácia = 0,1 % v CH₃OH) (intermediárny produkt 9);

(R) -3,4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-metánamín (intermediárny produkt 10); a (±)-3,4-dihydro-2-metyl-N-(fenylmetyl)-2H-1 -benzopyrán-2-metánamín; (intermediárny produkt 11);

c) 28 g intermediárneho produktu 10 a 300 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného 10 % paládiom na aktívnom uhlí. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Získa sa 18,2 g (100 %) (-)-(R)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metánamínu vo forme surového zvyšku (intermediárny produkt 12).

Podobným spôsobom sa taktiež pripravia (±)-2,3-dihydro-l,4-bcnzodioxín-2-metánamín (intermediámy produkt 13);

(S) -3,4-dihydro-2H-1 -benzodioxín-2-metánamín (intermediárny produkt 14);

(±)-6-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-metánamín (intermediárny produkt 15);

(±)-3,4-dihydro-6-metoxy-2H-1 -benzopyrán-2-metánamín (intermediárny produkt 16);

(±)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-metánamín (intermediárny produkt 17).

Príklad 3

a) Zmes 34 g etyl-4-oxo-l-piperidínkarboxylátu, 20 g 2-pyrimidínammu. 8 kvapiek kyseliny octovej a 103,5 ml metylbenzénu sa 28 hodín mieša pri teplote spätného toku s použitím oddeľovača vody. Reakčná zmes sa odparí, a tak sa získa 50 g etyl-4-(2-pyrimidinylimino)-l-piperidínkarboxylátu vo forme zvyšku (intermediárny produkt 18).

b) K zmesi 50 g intermediárneho produktu 18 v 76 ml metanolu sa za miešania a chladenia na 5 až 10 °C po častiach pridá 7,5 g tetrahydroboritanu sodného. Po dokončení prídavku sa v miešaní pokračuje najprv 45 minút pri teplote miestnosti a potom 3 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa reakčná zmes ochladí, naleje do vody a produkt sa 2x extrahuje benzénom. Spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa nechá stuhnúť v zmesi 2,2'-oxybispropánu a 2-propanónu. Produkt sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z benzénu. Získa sa 7 g etyl-4(2-pyrimidinylamino)-1 -piperidinkarboxylátu (intermediárny produkt 19).

c) Zmes 7 g intermediárneho produktu 19 a 80,5 ml roztoku kyseliny bromovodíkovej (48 %) sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vyberie do vody. Vzniknutá zmes sa zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu sodného v priebehu chladenia v kúpeli z ľadu a vody. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozmieša v 2,2'-oxybispropáne. Produkt sa odfiltruje a v 2-propanole prevedie na hydrochloridovú soľ. Táto soľ sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z etanolu. Získajú sa 2 g hemihydrátu dihydrochloridu (±)-N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidínamínu s teplotou topenia 268,5 °C (intermediárny produkt

20).

Príklad 4

a) 3 ml Ν,Ν,Ν-trimetylbenzénmetánamóniumhydroxidu sa za miešania prikvapkajú k zmesi 60 g (±)-3,4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-metánamín v 350 ml 2-propénnitrilu. Zmes sa 4 dni mieša pri teplote spätného toku a potom sa reakčná zmes ochladí a naleje do l,ľ-oxybisetánu. Vzniknutá zmes sa prefíltruje cez infuzóriovú hlinku a filtrát sa odparí. Získa sa 21 g (28,6 %) (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl](fenylmetyl)aminojpropántrinitrilu vo forme surového zvyšku (intermediálny produkt 21).

b) Zmes 21 g intermediárneho produktu 21 v 250 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 5 g Raneyho niklu. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Získa sa 20 g (94 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N-(fenylmetyl)-1,3-propándiamínu vo forme surového zvyšku (intermediárny produkt 22).

c) Zmes 10 g intermediárneho produktu 22, 4,2 g 2-chlórpyrimidínu, 6 g uhličitanu sodného a 100 ml etanolu sa 18 hodín mieša a zohrieva. Potom sa táto reakčná zmes ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. K zvyšku sa pridá voda a produkt sa extrahuje l,l'-oxybisetánom. Extrakt sa vysuší, prefíltruje a odparí, a tak sa získa 11 g (88,5 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N-(fenylmetyl)-N'-(2-pyrimidinyl(-l,3-propándiamínu vo forme surového zvyšku (intermediámy produkt 23).

Podobným spôsobom sa tiež pripravia nasledujúce intermediárne produkty (pod označením „Int. č.“ sa rozumie „Intermediámy produkt číslo“):

Príklad 5

a) K roztoku 6 g difenylkyanokarbonimidátu v 50 ml dichlórmetánu g sa za miešania pri teplote miestnosti po častiach pridá 2,1 piperidínu. V miešaní sa 30 minút pokračuje pri teplote miestnosti a potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia, a tak sa získa 4,6 g (80,7 %) [fenoxy]l-piperidinyl)metylén]kyánamidu s teplotou topenia 85,7 °C (intermediámy produkt 32).

Podobným spôsobom sa tiež pripraví O-fenyl-N¹-kyano-N,N-dimetylkarbamimidát (intermediámy produkt 23).

b) Zmes 4,0 g (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl]-l,3-propándiamínu, 4,2 g intermediárneho produktu 32 a 100 ml metanolu sa 3 dni mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok rozpustí v dichlórmetáne. Vzniknutý roztok sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného (15 %). Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefíltruje a odparí. Zvyšok sa dvakrát prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5, ako elučného činidla. Elučné činidlo z požadovanej frakcie sa odparí a zvyšok sa v 2-propane prevedie na soľ kyseliny eténdiovej (1 : 1). Táto soľ sa odfiltruje a nechá vykryštalizovať z metanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia, a tak sa získa 1,02 g (12,7 %) (±)-N'-kyano-N-[3[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-y l)mety I] aminojpropyl-1 -piperidínkarboximidamidetándioátu (1 : 1) s teplotou topenia 176,0 °C (intermediámy produkt 34).

Podobným spôsobom sa taktiež pripraví:

Int. č.	R’.RS	N—R1 —C? 'n-r1 A’	Fyzikálne úda^e
23 24 25 26 27 28 29 30 31	H. H H. H H. H H, H 7-CH2CH3, H H, H H. H H. H H, H	-o H Cl «=< Cl N(CHjh -c K O-CHj c*b <5 CN <5 NHj hK Λ,,	.2HC1 .HCI;t.t.230fleC ,2HC1.H2O 189,6'C

Int	R’,R«	X	A	-NR2K3	Fyzikálne idaje
34	H, H	CHi		1 0	t.t J76(crc etándiodt (1:1)
35	6 -F. H	ch2	-NH-(CH2)j-NH-	-NH-CH2-CH3	t.t. 117;8’C
36	H, H	ch2	-NH.CCH2)rNH’	.nr-ch2-ch3	t.t.W,9*C/ etándloát (111)
37	H. H	O	-NH-(CH2)3-NH-	-nhch2-ch3	t.t.l38,3*C/ etándloát (1:1)
38	H. H	CH2
39	H, H	ch2		-NH-CH-(CH3)2
40	H, H	CHj			t.t.l54,6eC/ atándioát (1:1)
41	H. H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-ÍCHjH	t.t471,l’C etänaioát(|;])
42	H. H	CHj	-NH-ÍCHjh-NH-	-NH-CHj	t.t.iS8,(FC/Ha
43	H. H	ch2	-NH-(CH2>3-NH·	-NH-CHrC£CH	t.t.l43,2’C
44	H, H	ch2		•NH-CH3-CH-CH2	t.t. 164,7*0
					etándioát(l:l)
45	7-CH3.H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-N-(CH3)2	t>t.l90,2*C etánäloát(l:l)
<6	6-F, H	ch2	-NH-(CH2)3-NH-	-RCHgh	t.t. 173,rc «-(R) etándioát(i:])
					k.«l% vDMF)

Int 6.	R’, R'	X	A	NR2R3	Fyzikálne údaje
47	7-CH2CH3,H	ch2	-NH-(CH2>3-NH-	-n-(ch3)2	t.t.l37,8*C ítándloát (1;1)
4Í	7-CH2CH3,H	ch2	-nh-ích^-nh-	-nh-ch2.ch3	t.t.9l,7*C
49	7-CH2CH3,H	ch2		-N<CH3)2	Ľ.t.l63,3eC atdndioát (iď)
50	H, H	ch2		-NH-CH2-CH3	t.t.l!8,5eC

Príklad 6

Zmes 3,1 g (±)-N-kyano-N'-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]-N’-etyl guanidínu v roztoku 10 ml kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole a 50 ml metanolu sa mieša a varí pod spätným chladičom 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí vo vode a zmes sa zalkalizuje 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného. Potom sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa oddelí, premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a amoniaku v metanole v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Čisté frakcie sa spoja a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie pomocou 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2). Soľ sa odfiltruje a prekryštalizuje z 2-propanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia, a tak sa získa 2,95 g hydrochloridu (±)-N-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]amino](etylamino)metylcn]močoviny s teplotou topenia 182,2 °C (intermediárny produkt 51).

Podobným spôsobom sa taktiež pripraví dihydrochlorid (±)-N-[[[(2-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl)amino]etyl]amino](etylamino)metylén]močoviny s teplotou topenia 200,2 °C (intermediárny produkt 52).

Príklad 7

a) Zmes 12,5 g 3,4-dihydro-N-(fenylmetyl)-2H-l-benzopyrán-2-metánamín, 9 g 4-brómbutánnitrilu, 200 ml Ν,Ν-dimetylformamidu a 10 ml Ν,Ν-dietyletánamínu sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi l,ľ-oxybisetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 11 g (68,7 %) (±)-4-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl](fenylmetyl)amino]butánnitrilu (intermediárny produkt 53).

b) Zmes 11 g intermediámeho produktu 53 a 250 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g Raneyho niklu. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a fíltrát odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi l,ľ-oxybisetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 10 g (90,6 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl]-N-(fenylmetyl)-l,4-butándiamínu (intermediárny produkt 54).

c) Zmes 10 g intermediámeho produktu 54, 5,4 g 2-chlórpyrimidínu, 8 g uhličitanu sodného a 250 tni etanolu sa 18 hodín mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi l,ľ-oxybisetán a vodu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 10,4 g (83,3 %) (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl]-N-(fenylmetyl)-N'-(pyrimidiny 1)-1,4-butándiamínu (intermediárny produkt 55).

Podobným spôsobom sa taktiež pripravia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Int. č.	R7, Rs	X	R4	n	u 1 i	fyzikálne údaje
55	H, H	ch2	H	4	N=\ H—'	-
55	H. H	CHi	H	2		(S)
57	6-F.H	CH2	H	2	N=\ -Q	54,79“ ¢¢.- 1% v CH3OH)
						t.t. 55,9’C/(+)-(S) 2HC1.I/2H2O
58	H. H	CH,	H	2	N—J	(R)
59	6-F, H	ch2	H	2		t.t.l73(8eC 0-{R}2HCl
60	H. H	O	H	2	O	-
51	H, H	ch2	H	2	R aď	t.t. 175,6*C 2HC1.1X2 H2O
62	K H	CHj	ch3	2	a)	-

Int. δ.	R7. R’	X	R4	n	—c? WnJ	Fyzikálne údaje
63	H. H	CHj	H	5
64	H, H	ch2	H	4		(R). HCI
					N(CHjh	t.t.2i9,5ec
65	6-F.H	ch2	H	2		(-)-(R).2HCl
66	H. H	CHj	H	5	- N—	(R). HCI

Príklad 8

a) Zmes 18 g intermediámeho produktu 12, 60 g 2-propénnitrilu a 400 ml etanolu sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa vysuší. Získa sa 20 g (84 %) (-)-(R)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propánnitrilu (intermediárny produkt 67).

b) Zmes 20 g intermediámeho produktu 67 a 300 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti Raneyho niklu. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a fíltrát odparí. Získa sa 21 g (100 %) (-)-(R)-N-3-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)-mety 1] -propándiamínu vo forme surového zvyšku (intermediárny produkt 68).

Podobným spôsobom sa taktiež pripravia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Int. č.	R’, R8	X
68	H, H	CHj
69	6-F.H	ch2
70	H, H	O
71	H. H	CHj
72	6-OCH3, H	ch2
73	H, H	CHj

Príklad 9

a) K zmesi 38,6 gN,N-dibenzyl-N'-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-l,2-etándiamínu, 1,2 g N,N-dimetyl-4-pyridínamínu a 300 ml acetonitrilu sa za miešania pri teplote miestnosti prikvapká roztok 24 g bis(l,l'-dimetyletyl)dikarbonátu v 50 ml acetonitrilu. Zmes sa 3 hodiny mieša, potom sa odparí a zvyšok zriedi vodou. Produkt sa extrahuje Ι,Γ-oxybisetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Získa sa 50 g (100 %) (±)-l,l-dimetyletyl-[2-[bis(feny lmety ljaminojetyl] - [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yljmetyljkarbamátu vo forme surového zvyšku (intermediámy produkt 74).

b) Zmes 14,0 g intermediárneho produktu 74 a 150 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g paládia na uhlíku ako katalyzátora. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a amoniaku v metanole v pomere 95 : 5. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, a tak sa získa 1,22 g (±)-l,l-dimetyletyl-(2-aminoetyl)[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]karbamátu (intermediárny produkt 75).

c) K zmesi 7,0 g intermediárneho produktu 75 a 100 ml trichlórmetánu sa pridá 3,3 g dimetylkyanokarbonimidoditionátu. Zmes sa 48 hodín mieša za varu pod spätným chladičom a potom sa reakčná zmes odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo, a tak sa získa 9,09 g (96,5 %) (±)-l,l-dimetyletyl-[2-[[(kyanoimino)(metyltio)mety ljaminojetyl] [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-y 1)metyljkarbamátu (intermediárny produkt 76).

d) K zmesi 18 g intermediárneho produktu 76 a 150 ml metanolu sa pridá 40 ml vodného roztoku etánamínu (70 %). Zmes sa 16 hodín mieša za varu pod spätným chladičom a potom sa reakčná zmes odparí. Surový zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a vzniknutý roztok sa premyje vodou, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 95 : 5. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá stuhnúť v 2,2'-oxybispropáne. Tak sa získa 13,9 g (77,2 %) (±)-l,l-dimetyletyl-[2-[[(kyanoimino)(etylamino)metyl]amino]etyl] [(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]karbamátu (intermediárny produkt 77).

e) Zmes 6 g intermediárneho produktu 77, 20 ml 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom a 200 ml metanolu sa 30 minút mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z metanolu. Produkt sa odfiltruje a premyje metanolom a 2,2'-oxybispropánom, získa sa 4,3 g (73 %) dihydrochloridu (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]etyl]amino](etylamino)metylén]močoviny s teplotou topenia 200,2 °C (intermediárny produkt 78).

B. Výroba konečných látok

Príklad 10

Zmes 7,4 g N'-[(3,4-di-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyl]-1,2-etándiamínu, 4,1 g 2-chlórpyrimidmu, 4,2 g uhličitanu sodného a 50,6 ml etanolu sa 4 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi trichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa v 2-propanole prevedie na hydrochlorid. Soľ sa odfiltruje a vysuší za vákua, pričom sa získa 4,4 g (33,3 %) hemihydrátu dihydrochloridu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-1,2-etándiamínu s teplotou topenia 192,7 °C (zlúčenina 1).

Príklad 11

Zmes 8,5 g 3,4-dihydro-2H-benzopyrán-2-karbonylchloridu, 30 ml Ν,Ν-dimetylacetamidu a 100 ml 2,2'-oxybispropánu sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %) a 2 ml roztoku tiofénu v metanole (4 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa pridá k zmesi 5 g (±)-N'-(2-pyrimidinyl)-l,2-propándiamínu a 150 ml metanolu. Táto zmes sa znovu hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %) a 5 g octanu draselného. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa rozpustí v 1, ľ-oxybisetáne, roztok sa premyje vodným hydroxidom sodným, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prevedie na soľ kyseliny etándiovej (1 : 2) v 2-propanóne. Soľ sa odfiltruje a vysuší za vákua. Získa sa 8,7 g (55,1 %) (±)-N'-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)mety l]-N²-(2-pyrimidinyl)-1,2-propándiamínetándioátu (1:2) s teplotou topenia 150,2 °C (zlúčenina 119).

Príklad 12

Zmes 4,8 g 6-bróm-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karboxaldehydu a 3,1 g N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu v 200 ml metanolu sa hydrogenuje s použitím 2 g platiny na aktívnom uhlí (5 %), ako katalyzátora, za prítomnosti 2 ml 4 % roztoku tiofénu v metanole. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a prevedie na soľ kyseliny etándiovej (1 : 2). Táto soľ sa odfiltruje a prekryštalizuje zo zmesi etanolu a vody. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia, a tak sa získa 2,7 g (18,8 %) (±)-N-[(6-bróm-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 215,3 °C (zlúčenina 20).

Príklad 13

Zmes 3 g N-2-pyrimidinyl-l,3-propándiamínu v 150 ml metanolu a 10 ml roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 2-propanole sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (5 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a k filtrátu sa pridá roztok 4,8 g 6-bróm-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karboxaldehydu v 100 ml metanolu. Ďalej sa pridá 10 g octanu draselného a výsledná zmes sa znovu hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného platinou na aktívnom uhlí (5 %) za prítomnosti 2 ml 4 % roztoku tiofénu v metanole. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa rozpustí v zmesi vody a dichlórmetánu, roztok sa zalkalizuje vodným hydroxidom sodným a organická vrstva sa oddelí, vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a prevedie na soľ kyseliny etándiovej (1 : 2). Soľ sa odfiltruje a vysuší za vákua. Táto frakcia sa prekryštalizuje z etanolu a vody. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia. Získa sa 3,5 g (31,2 %) (±)-Nl-[(6-bróm-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 204,8 °C (zlúčenina 56).

Príklad 14

Zmes 7,9 g 4-metylbenzénsulfonátu 3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-metanolu (ester), 4,5 g N-(4-piperidinyl)-2-pyrimidínamínu, 5,3 g uhličitanu sodného a 100 ml 4-metyl-2-pentanónu sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa premyje vodou. Produkt sa extrahuje dichlórmetánom a extrakt sa vysuší, prefiltruje a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 100 % dichlórmetánu, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 28 g (98,8 %) (±)-N-[l-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-4-piperidinyl]-2-pyrimidínamínu s teplotou topenia 141,9 °C (zlúčenina 128).

Príklad 15

Zmes 8,4 g (-)-(R)-N-(6-íluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)-metyI-N-fenylmetyl-N'-(2-pyrimidinyl)-1,2-etándiamínu a 150 ml metanolu sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (10 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 90 : 10, ako elučného činidla. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2,2'-oxybispropánu. Produkt sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 3,5 g (55,1 %) (-)-(R)-N-[6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,2-etándiamínu s teplotou topenia 103,2 °C (a)²⁰ _D = -76,58° (koncentrácia = 1 % v metanole) (zlúčenina 46).

Príklad 16

Zmes 3,6 g hemihydrátu dihydrochloridu (-)-(R)-N-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínu v 150 ml metanolu a 20 ml 2-propanolu nasýteného chlorovodíkovom sa hydrogenuje za prítomnosti 1,5 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (2 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí kryštalizáciou z acetonitrilu, odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 2,7 g (74 %) hemihydrátudihydrochloridu (-)-(R)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-í,3-propándiamínu s teplotou topenia 200,2 °C; (a)²⁰ _D = -60,97° (koncentrácia = 1 % v metanole) (zlúčenina 62).

Príklad 17

Zmes 7,8 g N-(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-1-y l)-metyl-N-fenylmetyl-N'-(2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínu v 200 ml metanolu a 10 ml 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom sa hydrogenuje za prítomnosti 2 g katalyzátora, tvoreného paládiom na aktívnom uhlí (5 %). Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa prevedie na dihydrochlorid v 2-propanole prídavkom 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom. Soľ sa odfiltruje a vysuší, a tak sa získa 2,9 g (38,0 %) dihydrochloridu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propándiamínu s teplotou topenia 227.0 °C (zlúčenina 95).

Príklad 18

Roztok 6,9 g (±)-N-[(3,4-dihydro-6-metoxy-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(2-pyrimidinyl)-1,3 -propändiaminu v 50 ml dichlórmetánu sa prikvapká k zmesi 150 ml IM roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne a 250 ml dichlórmetánu za miešania pod atmosférou dusíka pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zrazenina sa odfiltruje a rozmieša v zmesi 150 g ľadu, 42 g chloridu sodného a 175 ml hydroxidu amónneho. Pridá sa dichlórmetán a vzniknutá zmes sa prefiltruje cez infúzóriovú hlinku. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu nasýteného amoniakom v pomere 95 : 5. Z požadovanej frakcie sa odparí elučné činidlo a zvyšok sa prevedie v 2-propanóne na soľ kyseliny etándiovej. Táto soľ sa odfiltruje a za vákua vysuší pri 60 °C. Získa sa 3,0 g (28.9 %) (±)-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylaminojpropyl] aminojmetyl] -2H-1 -benzopyrán-6-oletándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 170,0 °C (zlúčenina 49).

Príklad 19

Zmes 2,6 g (±)-N-kyano-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]amino]propyl-N'-( 1 -mctyletyljguanidínu v 20 ml 6N kyseliny chlorovodíkovej sa 2 hodiny mieša pri teplote spätného toku. Reakčná zmes sa odparí a zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu. Roztok sa prefiltruje a filtrát odparí. Olejový zvyšok sa rozpustí v 10 ml etanolu. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa 1,32 g (44,4 %) (±)-N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzcpyrán-2-yl)metyl]amino]propyl]-N'-( 1 -metyletyl)-guanidíndihydrochloridu s teplotou topenia 97,5 °C (zlúčenina 150 ).

Príklad 20

2,3 g (±)-N-[(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-l,3-propándiamínu a 1,6 g jódmonochloridu sa rozpustí v 50 ml kyseliny octovej. Vzniknutý roztok sa mieša a varí pod spätným chladičom cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéle s použitím gradientovej zmesi dichlórmetánu a metanolu od 99 : 1 do 95 : 5, ako elučného činidla. Dve požadované frakcie sa zhromaždia a zbavia rozpúšťadlo odparením. Zvyšok (s čistotou asi 50 %) sa prekryštalizuje z etanolu. Kryštály sa odfiltrujú a vysušia, a tak sa získa 0,650 g (20,1 %) monohydrochloridu (±)-N-[(6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(5-jód-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínu s teplotou topenia 228,2 °C (zlúčenina 155).

Príklad 21

Zmes 0,250 g paládia na aktívnom uhlí (10 %) v 50 ml metanolu sa mieša, evakuuje a prepláchne vodíkom. Potom sa ku katalyzátoru pridá 5 ml 2-propanolu nasýteného chlorovodíkom a prikvapká sa roztok 0,5 g hemihydrátu dihydrochloridu (±)-3,4-dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]metyl]-2H-l-benzopyrán-6-karbonitrilu v 5 ml metanolu. Reakčná zmes sa za miešania hydrogenuje 2 hodiny. Po absorpcii vypočítaného množstva vodíka sa zmes prefiltruje cez dikalit. Filtračný zvyšok sa premyje metanolom, filtrát sa odparí, zvyšok sa rozmieša v 10 ml metanolu, prefiltruje cez zložený papierový filter a premyje 5 ml metanolu. Potom sa filtrát odparí a zvyšok sa rozmieša v 10 ml 2-propanónu a prefiltruje cez sklený filter. Filtrač12 ný zvyšok sa vysuší, a tak sa získa 0,427 (82,2 %) produktu s teplotou topenia 240,1 °C (zlúčenina 102).

Príklad 22

K 4,3 g (±)-metyl-8-etinyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-karboxylátu sa pridá 50 ml metylbenzénu, ktorý sa potom odparí. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml metylbenzénu a vzniknutý roztok sa ochladí na -70 °C a prikvapká sa k nemu roztok 25 ml hydrobis(2-metylpropyl)alumíniumhydridu v metylbenzéne (20 %). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri -70 °C a potom sa k nej prikvapká 10 ml metanolu, načo sa teplota nechá vzrásť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 150 ml vody a zmes sa extrahuje dietyléterom. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a zbaví rozpúšťadle odparením. Zvyšok sa rozpustí v metanole a k roztoku sa pridá 1,95 g N-(2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamínu. Táto zmes sa hydrogenuje pri teplote miestnosti s použitím 1 g paládia na aktívnom uhlí (10 %), ako katalyzátora, za prítomnosti 4 ml 4 % roztoku tiofénu. Po spotrebovaní vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje a fíltrát sa odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím gradientovej elúcie, elučným činidlom so zložením od 95 : 5 do 90 : 10 dichlórmetán/metanol. Čisté frakcie sa zhromaždia a rozpúšťadlo sa z nich odparí. Zvyšok sa rozpustí v 80 ml 2-propanónu a rozpustená zlúčenina sa prevedie na soľ kyseliny etándiovej (1 : 1). Soľ sa odfiltruje, premyje 2-propanónom a 2,2'-oxybispropánom a vysuší. Získa sa 4,3 g (63,1 %) (±)-N-[(8-etyl-6-fluór-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyrán-2-yl)metyl]-N', 2-pyrimidinyl-1,3-propándiamínetándioátu (1 : 2) s teplotou topenia 210,8 °C (zlúčenina 54).

Všetky zlúčeniny, uvedené v tabuľkách 1 až 5 (skratka „Zl. č.“ znamená „zlúčenina číslo“) sa vyrobia spôsobmi, opísaným v príkladoch 10 až 22, pričom konkrétne použitý postup je uvedený v stĺpci, označenom „Pr. č.“ („Príklad číslo“). Symbol „k.“ znamená koncentráciu.

Tabuľka 1

ži. ž.	Pr.	R’	R*	X		Fyzikálne údeje
21	12	6-CHj	H	CH,		t.t.207,l*Oetándloát(l:l)
22	12	7-F	H	CH,		1.1.217,3*0 etándioát(kl)
23	12	5-CHj	7-CH3	ch2		t.t. 186,6*0-2 HCl
24	12	H	8-OCH3	CH,		:.t. 215,1*0.2HC1
25	12	H	H	ch2		t.t. 159,7*0 2HCI. 1/2H2O
26	12	H	H	ch2		t.t. 152,9*0 2 HCl
27	12	7-OCH3	H	ch2		eténdloáílú)
28	12	H	H	ch2	J0	t.t. 164,9*0.2HC1
29	12	H	H	ch2		1.1.152,4*0 -2 HCl
30	12	6-F	8-Br	CH,		t.t.l45,0*C
31	12	H	8-CH3	CH,	3	etándioéťl:2)
32	12	5-OCHj	H	CH,	3	t.t.219,9*0 etándioáttH)
33	12	H	8-CH3	CHj	3	t.t.2l9r3*Oeténaioát(l:l)
34	12	7-CH(CHjh	H	CH,	3	t.t.l27,00.2HCl.H20
35	12	7-ΟΗ?	H	ch2	3	t.t. 170,9*0.2HC1. H,0
36	12	7-CjHj	H	CHi	3	.2HCI.2H2O
37	12	7-C(CH3)j	H	CHj	3	.2HCI
38	12	7-CHj	8-CH3	CHj	3	.2HQ
39	12	H	H	CH,	3	neienole/ (.^(R^Eyklohcxyliulf anít(l :2)
40	12	6-F	8-NHCOCHj	CH,	3	1.1.172,9*0 etándioátH*)
41	14	6 CN	H	CH2	3	t.t. 175,1*0.2 HCl. 1/2 HjO
42	14	6-Br	8-NO2	ch2	3	t.t. 195,1*0.2 HCl
43	15	H	H	CH,	2	t.t.201,7*0Mq «89,14* ftL·- 1% v CHjOHy (+)-(S). 2 HCl
44	15	6-F	H	CH,	2	t.t.9*0 Md »80.32* «= 1% v CHjOHy (+)-(S)
45	15	H	H	CH2	2	t.t-204,5-0 Wd —63,45' <c>0.5» vDMn/M-<R).2HCt
46	15	6-F	H	CHZ	2	t.t.l03,2DO(B]D--76,58* (V.= 1« v CHjOHy (-)-(R)

2/.	Pr. e.	R’	R8	X	$	Fyzikálne údaje
47	15	H	H	ch2	3	t.t. 142,9*0.2 HO. 1/2 H20
48	15	H	H	ch2	4	t.t. 140,8*0.2HQ. H20
49	18	6-OH	H	ch2	3	t. t. 170,0*0 e tándiaátq :2)
50	18	H	8-OH	ch2	3	t.t. 170,5*0.2 HCl
51	18	7-OH	H	CH,	3
52	18	5-OH	H	CH,	3	t.t. 139.ΓΟ etándi.oé$(l:2)
53	21	H	8-NHi	CH,	3	t.t. 270,7’0.3 HCl. H,0
54	22	6-F	8-CH2-CH5	CH,	3	t.t.210,FO etándloá^LD

Tabuľka 2

Z t. t.	Pr. 6.	R’	R<	X	s	Fyzikálne údeje
1	10	H	H	ch2	2	t.t. 192,7*0· 2 HCl .1/2 H2O
2	10	H	H	ch2	3	t.t.l93,4*O[e]p--«,46* 1% v CHjOH) (-}-(R).2HCI. 1/2H2O
3	10	6-F	H	ch2	3	t.t.139,9*0.2HC1. I/2H2O
4	10	H	H	O	3	t.t.223,2βΟ(α]£ -48,63’ <*.= 0,1 % v CHjOHy W-(S). HC1
5	10	H	H	ch2	3
6	10	6-O-CHj	H	CHj	3	t.t.!90,6*C/.HCI
7	10	7-CHj	H	ch2	3	1Λ.212,0Ό etándloát(ia)
8	10	7-C2H5	H	CH2	3	t.t. 141,4*0 [cj^0-67,48* ¢¢.-1% vCH3OHy(+)-(S).2HCI . 1/2 H2O
9	10	7-CiHs	H	ch2	3	t.t.l54,9Xy[«]p =-69,37· ik.« 1% vCHjOH)/(-KR) .7HCI
10	11	H	H	-	3	t.t.145,8*0-2HCk 1/2 H2O
n	11	6-F	H	ch.	6	t.t. 170,3*0.2HCI
12	H	6-F	H	ch2	3	t.t.l97,5‘a(*>(S).2HCI
13	11	6-F	H	ch2	3	t.t.2WC/(-)-(R) .2 HCI 1.1.171,1·<7[α]ο°-·β4,54· Ck.- 1% » CHiOHV(-)-(R) .2HCI
14	11	6-F	H	ch2	4
15	11	6-F	H	ch,	4	ΙΛ.177,4·σ(ο1β -66,26· (K, 1% v CH,OHV (+)-(S) .2 HO
16	11	7-C2H5	H	ch2	3	t.t. 125,5Χ? 2ΗΓΙ. IOHjO
17	11	7-C2H3	H	ch2	5	t.t. 177,1*0.2HCI
18	H	7-CjH3	H	CH,	4	t.t.140,1*0.2HC1
19	n	H	H	O	4	t.t.208,t*Oet:ánáioát(l:l)
20	12	6-Br	H	ch2	3	t.t.215,3*O etándioá(Jí)

ZJ.	Pr. 4.	R7	R«	X		Fyzikálne údaje
55	10	6-OCHj	H	CH,	3	1.1.199,9*0.2 HBr
56	13	6-Br	H	CHj	3	t.t.íOíjS’Oetándioát (1:2)
57	16	H	H	cň.	2	t.t.2l6>7*O-2HCl
53	16	H	H	CHj	2	t.t. 197,8*0[oJd «53,59* Po 0,5* v CHjOHy(+)·($). 2 HC!
59	16	H	H	CH,	2	t. t. 199,2’ O [ojp - -52,66’ fc-D(5%v DMFy(-)-(R).2Ha
60	16	6-F	B	CH,	2	ίΛ.ίΐδ,ΐ’ΟΜ^-βίρι· 1* V CHjOHy (+>(S). 2 na
61		6-F	Η	CH,	2	t.t.213,9*O(a)“—64,80* (k.- 1 % v CHjOHy 2 HCl
62	16	H	H	CH,	3	t.t.WOWo—60,97* (kPlfcv CHjOH) (->(R).2Ha,l/2HaO
63	16	6-F	H	CH,	3	t.t.226,3*C/.2Ha
64	16	H	H	O	3	t.t. 164,7*0.2 HCl
65	16	H	H	CH,	3	t.t.l62,0*O(tdp° 65,83* Ce.- 1% v CHjOH) 0)-(512 HO. H,0
66	16	H	H		3	t.t.167,9*0.2HC1.1/2 HjO
67	16	7-CH,	H	CH,	3	t.t.216r4*Oetállliioát (1.-2)
61	16	6-F	H	CH,	6	t.t.201,!*O2Ha
69	16	6-F	H	ch2	3	t't-228,9*O(a]0 -65,47* <k_- 1% v CHjOH) .(+)-(S). 2 Ha

SK 280166 Β6

2i. E.	Fr. E.	R7	R»	X	S	Fyzikálne údaje
70	16	6-F	H	CHj	3	t.t.228r9eC^(olg’ = .65/45· 00*3%v CH3OH) (-)-(R).2HCI
71	16	6-F	H	ch2		i.t. 203,2*ς/|α]^ · 65,81’ (+)-(5). 2 HCl
72	16	7-F	H	CHj	3	t.t.221,2’C/etándloät(l:2)
73	16	7-CH2-CH3	H	CHj		t.t. 155,3*0.2 HCL 1/2H3O
74	16	5-CH3	7-CHj	CHj		t.t. 195,4*0.2 HCl
75	16	H	H	CHj	9	t.t. 154,6’O-2HCI
76	16	H	8-OCHj	CHj		t.t. 130,0*0,2HCI. 1/2 H20
77	16	H	H	CHj		t.t.WOlHCI. 1/2 HjO
78	16	H	7-OCH3	CHj		t.t.213,6^yetánaioát(i;2)
79	16	H	H	ch2	10	t .t. 132,3*0. 2 HCl. 1/2 HjO
to	16	H	H	CHj	7	t.t. 113,0*0.2 HCl. 1/2 HjO
81	lfi	7-CHj.CHj	H	CHj	4	t.t. 157,2’0-2 HCl
82	16	7-CH2.CH3	H	ch2	5	t.t. 125,1’0.2 HCl
83	16	6ΌΗ	H	CHj	3	1.1.241,3’0.2 HCl
84	16	H	8-CHj	CHj	3	t .t. 183,8*0 etándioátu a)
85	16	5-OCH3	H	CHj	3	t.t. 183,2’0 etándioát(i;2)
86	16	7-CH(CH3)j	H	ch2	3	t.t.l71,0’O.2HCL 1/2 H20
87	16	7-CáH>	H	CHj	3	1.1.178,2*0.2HO
8B	16	7-C3H7	H	ch2	3	t.t. 161,2’0-2 HO. 1/2 H20
89	16	7<(CHj)3	H	CHj	3	t.t. 191,5’0.2HCl. H2O
90	16	7-CHa	8-CHj	CHj	3	t.t .202,7*0. 2 HCl. H2O
91	16	H	H	CHj	3	t.t. 165,9’0(a)p - -26,40* (k.· 1% v metanole/ (WRLyklohexyl*ulfeBÍt(lť2)
92	16	7-CjHj	H	CHj	3	.t.lTyCAolB —IM* neťanole(-)-(R).2HCI
93	16	6-F	8-NHCOCHj	CHj	3	t.t.202,2’C/etándloát(l;2)
94	16	6-F	8.QH5	CHj	3	t.t.204,1*aetándioát(i2)
95	17	H	H	CHj	3	t.t.227,0*O. 2 HCl
96	17	H	H	0	2	t.t.220,8’O.2HCl

2í. E.	Pŕč.	R7	R«	X	$	Fyzikálne údaje
97	17	H	H	CHj	4	t.t.96,2*O . 2HQ. 3/2 H20
98	17	H	H	CHj	5	t.t. 157,5*0.2 HCl. 1/2 HjO
99	17	H	H	CHj	4	t.t. 117,5’0 - -62,87* (fc-l%v CHjOH) (-HR)2HCl.l/2 H2O
100	17	H	H	CHj	5	:.t. 191,8*0[sJd--59,92’ Ct= 1% v CH3OH) ( HR) 2 HCl ΛΠ H2o
101	17	6-F	H	CHj	4	--.t.2C9,5O(aJp =-63,«8 H-(R)2HCI
102	21	6-CH2-NH2	H	CHj	3	t.t.240,ľO3HC1.3/2H20

Tabuľka 3

21. č.	?c. č.	R7	R8	X	•ch2-a	N—R1 C7 N-R’ b	fyzikálne údaje
103	10	H	H	CHj	-m0-	N=\	1.1.2644*02 HCl
104	10	H	H	CHj	—N-(CHj)j-NCK,	N—.	t.t. 219,2*04HCl
105	10	H	H	CHj	—N CHi-N- ' H		t.t.l2t,e*C
106	10	6-F	H	ch2	—N—(CHj>j—N— H H		t.t. 201,0*0 2 Ha

21.	pr. 2.	R7	R*	X	•ch2-a	N—R1 c'z '‘N—R7	Fyzikálne údaje
107	10	H	H	CHj			t.t.220,4*C . 2 HCl. 1/2 HjO trans
10i	10	H	M	CHj	-<r	h'=\ -Q	t.t.2434*O.2Ha
						NH	t,t.l30,4*C
(09	10	H	H	CHj	—N-ťPíjh-N— H H	—C-NHj	HjSOj (1:1)
						N=\	t.t.158,5’C
110	10	H	H	CHí	—N-ÍCHjh-N— CHj h	etándioát(I:l)
Hl	10	H	H	CHi	—N—(CHJj—N—	-D	t.t-121,l’C etándioát(l:2)
					H H	z
						CH,
112	10	H	H	CHj	—N—N— H H		1.1.179,8’0 etándloát(lí)
							t.t.l92,5’C
113	10	H	H	CH2	—N-tCHjh-N—		etándiGá^i;!)
					H H	K>
114	10	H	H	CHj	—N-JCHih-N—		t.t.]27,8*C
					H H
						hn-n
115	10	H	H	CHj	—N-(CHj),-N—	“M	.HC1.1/2H2O
116	10	7-CjH,	H	CHj	—N-(CHj)j-N—	Ό	t.t. 219,rc 6 tándiné t (J:2)
					H H	Z H
„7	11	H	H	CHj	—N-tCHjh-N— CHj CHj	Νχλ ~Q	iŕvepalina

2L	Pť. E.	R7	R»	X	-CHj-A	N—R* ť' SM-R7 Ŕ1	Fyzikálne údaje
118	H	H	H	ch2	-Or	N=\ O>	t.t. 140,l’C/(-)-(R) [a] JX-70,68’
							ťfc- 1% v CHjOH)
119	n	H	H	CHj	—N—CM-CHj—N— H CHj H	N=\ -0	t.t.l50,2*C etácdloát/l:2)
120	12	H	H	CHj	-NH-CKj O·	N=\	t.t.246,6*C eténdloáKMj
121	12	H	H	CHj	CHj-KS- -Ó	M=\ ~Q	t.ť.202,5*a.2Ha
122	12	H	H	CHj	—NH—^-NH-		t.t. 120,6*C(B)
123	12	H	H	CHj	—NH—^)-NH—		t.t.254z9’O.2 HO (A)
124	13	H	H	CHj	—N-íCHJj-N— H CHj	-T}	t.t. 220,2’C etándiDát(l:2)
125	14	H	H	0	-O-?·' '—' CHj-CHj		t.t.252,4’C
126	14	H	H	0	—.'Λ^Χ—N— '—S (CHÄ-CHj		t.t. 218,1*0.2HCl
127	14	H	H	0	-Q	K=\ ~o	t.t. 2C5,4*C .2Ha.l/2HjO
					CHj
128	14	H	H	CHj	Or		t.t.l4!,9*C

Zl. č.	?t. S.	R’	R8	X	-CH2-A	N—R1 C? '‘N-R’	Fyzikálne údaje
						H
129	13	H	H	ch2	—N—fCHjh—N— H K		t.t.226,(FC/. 2 HQ
							t.t. 165,8*C
130	15	H	H	ch2	—n-CCWjS-n— H Ŕ	N—' ~	. 2 HCl. H2O
					—N—(CHjh—N—		t.t.i^rao-íR)
131	ts	6-F	H	ch2		.2 hq
					M H		t·)“-72,73·
							(k.-1% v CHjOH)
						CHj
						K-CH)
132	15	H	H	ch2	—Μ- Η H		t.t. 254,0*0.2. HCl
						H	t.t.i99,2‘C
133	15		H	CHj	—N—(CWjýj—N—		.2Ha.lÄHjO
						.0-4*1	t.t. 190,6*0
134	15	H	H	ch2		O	eténdioát(l:2)
					H H	CHj	t.t. 190,3*0 etáodioát^.j;
135	15	H	H	ch2	—N-CCHjJj-N-	-P
					W R
135	16	H	H	ch2	-O“·	zN—'	t.t.239,8*C .2 HO .1/2 H20
137	16	H	H	ch2	-m-O-	N—. -o	t.t.>300,0*C ,2Ha
131	16	H	H	ch2	—N-(CHjh-N— CH, H	JĹ	t.t. 172,7*0.2 HQ

Tabuľka 4

21	Pr. č.	-CH2-A	N-R1 Cz VN-R’ Ŕ3	Fyzikálne údaje
156	11	Or	N=\ N—-V
157	n	—N-(CHjh-N— i ú	N=\ -Q N—v	t.t.lO5,8BC ,2HC1.1/2H2O
158	16	-O-™-	N—x N—7 /	1.1-242,0*0 .2HC1.2H2O
159	16	—N-CCHjh-N— H H	-c> h'	t.t.229,4*a.2HCI
160	17	—N-CCHjh-N— H H	-O	cvapa- llngf. 2 HC1. K2O
			H

Tabuľka 5

21. í.	Px. e.	R’	R1	X	-CHj-A	N-R1 cy '“N—R1 R3	Fysikálce údaje
139	16	H	H	CHj		N—. -o	t.t.230,0*C(roakl.) m“-.37,20·
						H	Oc-0,7% v CHjOH) .2HCL3/2HjO
140	16	H	H	CH2	/NH- -P	zN—<	t.t.l75,9‘C . 2 HCL 1Z2 HjO tratíš
141	16	H	H	CH2	/NH-P	N—. -O ,N—7	t.t,196,7*C . 2 HO. 1/2 HjO eis
142	!6	H	H	CHj	-NH—CH—CHj-N— CHj H	-b	t.t 200,4 *C .2(CfX>Hh,l/2HjO
143	16	H	H	CHj	—N-tCKjJj-N — CHi H		t.t.!58,2*C etándloá t (1:2)
144	16	H	H	CHj	-J-Or		t.t.28l,3*C .2 HO trarw
145	16	H	H	CHj	-rO-·-	<>	t.t.273,l*C .IHCIcíí
146	16	H	H	CHj	—CHj-NH—	N—x -O N—f	t.t.l70,0*C .2HCI.H10
147	18	5-OH	H	ch2	—N—(CHj)j—N— CHj H	Nj=\ -U	t.t.l52,l*C etándio6t(|;2)
					—N—(CHá.~N—		t.t.235,1*0
148	19	H	H	ch2	H H	NH-CHi-CHj	. 2 Ha. HKíCI

Alk’-N-fCHJu-N-C^

H g '“N-R¹

Ŕ⁵

21. č.	Pr. 6.	R7	Rl	Alk*	,N-Rl Cz \-RJ Ŕ’	Fyzikálne údaje
161	10	H	H	-CCHjfe-	-Q	t.t.l88,6°C etándioátŕl:!)
162	12	6'Br	H	-{CH2)3·	-O N-z	t.t. I91,7*C Ntándioát (1:1)
163	12	H	H	-CH(CHy)-		t.t.l83,(FC (25). HQ
164	12	H	H	-CH(CHj)-	N-V	t.t.182,l’C (2R). HCl
165	16	H	H	-CCHiJj-	N—x	t.t. 170,6eC etándioát(l:2)
166	16	H	H	-(CHzh-	H	t.t.I93,5’C etándioát(];2)
167	16	H	H	-CH(CHj)·	O h'	t.t.llO,6*C (2S).2HCI. V2K2O
168	16	H	H	-CH(CHj>	N—-» -Ό H	t.t.205,5*C (2R).2HCl

21. 4.	Ír. í.	R7	R«	X	•CHí-A	N-R> & 'N—R1 Ŕ*	Fyzikálne údaje
149	19	H	H	ch2	—N-(CH^-N—	N—K -CZ	t.t. 149,9*0.2 HCl
					K H	NH-n.CjHj
150	19	H	H	CHj	—N-tCH^-N— H H	N—H -cZ Ní-CtKCHji N—H -CZ WHíh N—H	t.t.97,5*C .2 na t.t.l56,4'O.2HCl . 1/2 (CHjkCH-OH
151	19	H	H	CHj	—N-tCHJj-M — H H
152	19	7-CH2	H	ch2	—N-fCHih-N— H H	-c/ KfCHjh	t.t. 224,4*0.2 HO
153	19		H	CHj	—H-<CKjh-N— H R	-CZ N(CKjh	t.t.214,l*C etándioáťlS)
154	19	7-CjHj	H	ch3	—N-Olh-N— R H	N-H -cz KN-CHtCHj^	t.t. 157,l*C .2 HO. 1/2 H20
.33	20	6-F |	H	ch2	—N—N— H K |	N=X	.t.228,2*0. HO

C. Farmakologický príklad

Príklad 23

Segmenty baziliárnych artérií, odobratých bravom, (anestetizovaným sodnou soľou pentobarbitálu) sa pre zaznamenávanie izometrického napätia upevnia do kúpeľov pre orgány. Ako kúpeľ sa používa Krebs-Henseleitov roztok. Roztok sa udržiava pri teplote 37 °C a privádza sa do neho plynná zmes, obsahujúca 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého. Vzorky sa naťahujú tak dlho, pokiaľ sa nedosiahne stále základné napätie 2 g.

Potom sa pri vzorkách vyvolá konstrikcia sérotonínom (3 x 10’⁷M). Meria sa odpoveď na prídavok sérotonínu a potom sa sérotonín vymytím odstráni. Tento postup sa opakuje tak dlho, kým sa nedosiahne stabilná odpoveď. Potom sa do kúpeľa pridá skúšaná zlúčenina a meria sa konstrikcia vzorky. Táto konstriktívna odpoveď sa vyjadri ako percentuálny podiel odpovede na sérotonín, namerané skôr.

Hodnoty ED₅₀ (molová koncentrácia) sú definované ako koncentrácie, pri ktorých vyvolá skúšaná zlúčenina 50 % konstriktívnu odpoveď, v porovnaní s odpoveďou na sérotonín. Hodnoty ED₅₀ sa stanovujú z experimentov na troch rôznych vzorkách.

V tabuľke 6 sú uvedené hodnoty ED₅₀ zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Tabuľka 6

Sl. č.	ED50(M)
3	1,46 10'7
5	5,1510-7
13	4,22-10-8
18	4,90-108
46	1,00-106
48	3,06-10·’
56	1,87-10-’
57	5,42-W’
62	3,17-10-8
63	1,21-107
64	8,97-10-8
65	2,21-10-7
66	6,56-10'7
67	1,77-10-8
68	3,33-W8
70	6,37-10-’
72	2,34-108
73	3,46109
76	9,19-10-’
78	3,54-10-8
82	1,76-10-8
84	l,33-10'8
86	4,16-10-8
87	8,87-10'8
88	7,02-10-’
89	7,94-iO-8
95	8,17-10-8
97	9,76-10'8
98	3,42-10'8
99	4,22-10'8
106	3,90-108
111	1,67-10'8
113	1,63-10-8
114	9,56-10-8
115	4,51-10-8
116	6,82-10-8
129	4,44-10-7
130	3,36-10-8
133	5,27-10-8
136	8,10-10-7
139	1,50-10-7
148	4,95-10-7
149	9,92-10-8
150	4,69-10-8
151	2,71-10-8
152	5,60-10-8
153	2,18 10-8

D. Príklady prípravkov

Pod pojmom „účinná prísada“, ako sa používa v týchto príkladoch, sa rozumie zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceutický vhodná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izomérna forma.

Príklad 24

Orálne kvapky

500 g účinnej prísady sa rozpustí v 0,5 1 kyseliny 2-hydroxypropánovej a 1,5 1 polyetylénglykolu pri teplote 60 až 80 °C. Po ochladení na 30 až 40 °C sa pridá 35 I polyetylénglykolu a zmes sa dobre premieša. Potom sa k tejto zmesi pridá roztok 1750 g sodnej soli sacharínu v 2,5 1 purifikovanej vody a za miešania sa pridá 2,5 1 kakaovej arómy a polyetylénglykol podľa potreby až do objemu 50 l. Získa sa roztok pre orálne kvapky, obsahujúci účinnú prísadu v množstve 10 mg/ml. Výsledným roztokom sa pínia vhodné nádoby.

Príklad 25

Orálny roztok

V 4 I vriacej purifikovanej vody sa rozpustí 9 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-4-hydroxybenzoátu. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej prísady. Tento druhý roztok sa zmieša so zvyšujúcou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml egrešovej esencie. Posledný uvedený roztok sa zmieša so skôr uvedeným roztokom, k zmesi sa pridá voda podľa potreby až do objemu 20 1. Tak sa získa orálny roztok, obsahujúci účinnú prísadu v množstve 5 mg na čajovú lyžičku (5 ml).

Výsledným roztokom sa plnia vhodné nádoby.

Príklad 26

Kapsuly

Zmes 20 g účinnej prísady, 6 g laurylsulfátu sodného, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearanu horečnatého sa intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsúl z tvrdej želatíny. Každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej prísady.

Príklad 27

Tablety poťahované filmom

Výroba jadier tabliet

Dobre sa premieša 100 g účinnej prísady, 570 g laktózy a 200 g škrobu a potom sa vzniknutá zmes zvlhčí roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu a asi 200 ml vody. Vlhká práškovitá zmes sa pretlčie sitom, usuší a znovu preoseje. Potom sa k nej pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenovaného rastlinného oleja. Výsledná hmota sa dobre premieša a lisovaním spracuje na tablety. Tak sa získa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej prísady.

Poťahovanie tabliet

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa k vzniknutej zmesi pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento druhý

SK 280166 Β6 roztok sa pridá k prvému a k vzniknutej zmesi sa pridá

2.5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa potiahnu takto vzniknutou zmesou v poťahovacom zariadení.

Príklad 28

Injekčný roztok

1,8 g metyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl-4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v približne 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Roztok sa ochladí na asi 50 °C a potom sa k nemu za miešania pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej prísady. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a doplní vodou pre injekcie podľa potreby až do objemu 1 1. Tak sa získa roztok, obsahujúci účinnú prísadu v množstve 4 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje filtráciou (U. S.P. XVII, str. 811) a naplnia sa ním sterilné nádoby.

Príklad 29

Čapíky g účinnej prísady sa rozpustia v roztoku 3 g kyseliny

2,3-dihydroxybutándiovej v 25 ml polyetylénglykolu. Roztavia sa spolu 12 g povrchovo aktívnej látky SPAN^(R) a triglyceridy (Witepsol 555^(R)) q. s. do -300 g. Vzniknutá zmes sa dobre zamieša do prvého roztoku. Získaná zmes sa naleje do foriem pri teplote 37 až 38 °C. Tak sa získa 100 čapíkov, z ktorých každý obsahuje účinnú prísadu v množstve 30 mg/ml.

Príklad 30

Injekčný roztok

Dobre sa premieša 60 g účinnej prísady s 12 g benzylalkoholu a k vzniknutej zmesi sa pridá sezamový olej q. s. do objemu 1 1. Získa sa roztok, obsahujúci účinnú prísadu v množstve 60 mg/ml. Tento roztok sa sterilizuje a naplnia sa ním sterilné nádoby.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. [(Benzodioxán, benzofurán alebo benzopyránjalkylaminojalkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca

X predstavuje atóm kyslíka, metylén-skupinu alebo priamu väzbu;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenvlskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R² a R³ dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -(CHj,,, kde m predstavuje číslo 4 alebo 5; alebo

R¹ a R² dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -CH=CH- alebo -(CH₂)_n- kde n predstavuje číslo 2, 3 alebo 4;

R³ predstavuje tiež väzbu, keď R¹ a R² dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok vzorca -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= alebo -CH=N-CH=, kde 1 alebo 2 atómy vodíka sú prípadne nahradené halogénom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinou, aminoskupinou, mono- alebo dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, mono- alebo dicykloalkylaminoskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka v každom z cykloalkylových zvyškov, aminokarbonylskupinou, alkoxykarbonylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku alebo alkylaminokarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

Alk¹ predstavuje dvojmocný alkandiylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka;

A predstavuje dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca a, b, c, d alebo e (a).

(b), (CHjjp-N— R⁵ (c) , (d) alebo

M;

kde

R⁵ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Alk² predstavuje alkandiylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo cykloalkandiylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; a p predstavuje vždy číslo 0, 1 alebo 2; a

R⁷ a R⁸ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

s vylúčením [2-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl)metyl]-aminol-etylguanidínu, a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.

2. [(Benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylaminojalkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Alk¹ predstavuje metylénskupinu.

3. [(Benzodioxán, benzofurán alebo benzopyránjalkylamino]alkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Alk¹ predstavuje metylénskupinu a každý zo symbolov R⁷ a R⁸ nezávisle prefiltruje atóm vodíka, halogén, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika v alkylovom zvyšku.

4. [(Benzodioxán, benzofurán alebo benzopyránjalkylaminojalkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2 alebo 3, kde A predstavuje dvojmocný zvyšok vzorca (a), kde R⁶ prefiltruje atóm vodíka.

5. [(Benzopyrán)alkylaminojalkylsubstituovaný guanidín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, ktorým je N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyrán-2-yl)metyl]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-l,3-propándiamín, jeho stereochemicky izomérna forma a ich farmaceutický vhodné soli.

6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický vhodný nosič a ako účinnú prísadu vazokonstrikčne účinné množstvo [(benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylamino]substituovaného guanidínu všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5.

7. [(Benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylaminojalkylsubstituované guanidíny všeobecného vzorca (I) podľa jedného z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivá.

8. Medziprodukty, vhodné na prípravu [(benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylamino]alkylsubstituovaných guanidínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, všeobecného vzorca (IX-a) ^SN-R²

R³ (IX-a), kde

X predstavuje atóm kyslíka, metylén-skupinu alebo priamu väzbu;

R¹ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

R² predstavuje atóm vodíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; alebo

R² a R³ dohromady predstavujú dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca -(CH₂)_m kde m predstavuje číslo 4 alebo 5;

R⁴ predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;

Alk¹ predstavuje dvojmocný alkandiylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka;

A predstavuje dvojmocný zvyšok všeobecného vzorca a, c, d alebo e (a), (c).

alebo

R⁴ (CHJp-N— R⁴ (d).

-N-ÍCHJp r-\

R^s Qv (e);

kde

R⁵ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

R⁶ predstavuje vždy atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;

Alk² predstavuje alkandiylovú skupinu s 2 až 15 atómami uhlíka alebo cykloalkandiylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; a p predstavuje vždy číslo 0, 1 alebo 2; a

R' a R⁸ predstavuje nezávisle vždy atóm vodíka, atóm halogénu, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, nitroskupinu, aminoskupinu, aminokarbonylskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov;

a ich farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami a ich stereochemicky izoméme formy.

9. Spôsob výroby [(benzodioxán, benzofurán alebo benzopyrán)alkylamino]alkylsubstituovaných guanidínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že

a) diamín všeobecného vzorca (II), kde X, A, R⁴, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s reakčným činidlom všeobecného vzorca (III), kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1 a W, predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu dl) (III) alebo sa

b) redukčné N-alkyluje aminoderivát všeobecného vzorca (VI), kde A, R¹, R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1, vhodným aldehydom všeobecného vzorca (V), kde X, R⁴, R' a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1 a r predstavuje číslo 0, 1 alebo 2.

alebo sa

c) N-alkyluje amín všeobecného vzorca (VI) medziproduktom všeobecného vzorca (VII), kde X, Alk¹, R⁴, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1 a W₂ predstavuje reaktívnu odstupujúcu skupinu

N—R’

HA—C·' 'n-r’ Ŕ’ (VI) alebo sa

d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I-a) debenzyluje medziprodukt všeobecného vzorca (VIII), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a Alk² majú význam uvedený v nároku 1, alebo sa

e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I-b) hydrolyzuje medziprodukt všeobecného vzorca (IX-a), kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a A majú význam uvedený v nároku 1, alebo sa

f) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I-d) hydrogenuje zlúčenina všeobecného vzorca (I-c), kde R⁴, R⁷, R⁸, X, Alk¹ a A majú význam uvedený v nároku 1, a prípadne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prevádzajú navzájom medzi sebou s použitím transformácií funkčných skupín a prípadne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prevádzajú na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinami; alebo naopak adičné soli s kyselinami sa prevádzajú pôsobením alkálie na voľné bázy; a/alebo sa pripravujú ich stereochemicky izoméme formy.