HU211742A9 - /(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines - Google Patents

/(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines Download PDF

Info

Publication number
HU211742A9
HU211742A9 HU95P/P00317P HU9500317P HU211742A9 HU 211742 A9 HU211742 A9 HU 211742A9 HU 9500317 P HU9500317 P HU 9500317P HU 211742 A9 HU211742 A9 HU 211742A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
compound
amino
Prior art date
Application number
HU95P/P00317P
Other languages
English (en)
Inventor
Bruyn Marcel Frans Leopold De
Walter Jacobus Joseph Janssens
Lommen Guy Rosalia Eugene Van
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HU211742A9 publication Critical patent/HU211742A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű [(benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-amino]-alkilszubsztituált guanidinekre és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira, valamint sztereokémiái izomerjeire vonatkozik, ahol
X jelentése oxigén, CH2 vagy vegyértékvonal,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt -(CH2)m kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5; vagy
R'ésR2 együtt -CH=CH- vagy -(CH2)n általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol n értéke 2, 3 vagy 4, vagy
R3 jelentése egy vegy érték vonal, ha R1 és R2 együtt -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= vagy -CH=N-CH= képletű kétértékű csoportot képez, ahol egy vagy két hidrogénatom helyett lehet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport, mono- vagy di(3-6 szénatomos cikloalkil)amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-aminokarbonil-amino-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Alk1 jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiil-csoport,
A jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol mindegyik R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ahol mindegyik R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Alk2 jelentése 2-15 szénatomos alkán-diil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkán-diil-csoport, és mindegyik p értéke 0, 1 vagy 2; és
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy mono- vagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
kivéve a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]aminoj-etil-guanidint.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2, R3 vagy R6 jelentése hidrogénatom, tautomer formában is elfordulhatnak. Ezeket, bár a képletekben kifejezetten nem tüntetjük fel, szintén beleértjük a találmányba.
A fenti definíciókban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelenthet. Az 1-4 szénatomos alkil egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomos, például metil-, etil-, propil-, butil-, I-metil-etil-, 2-metil-propil-csoport stb. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport az 1—4 szénatomos alkilcsoportot és az 5 vagy 6 szénatomos magasabb homológokat foglalja magában, például a pentil-, hexil-, 1-metil-butil-csoportot. A 3-6 szénatomos alkenil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomos és egy kettős kötést tartalmaz, például 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil- stb. A 3-6 szénatomos alkenil-csoport szénatomja, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, előnyösen telített, a 3-6 szénatomos alkinilcsoporl egyenes vagy elágazó láncú, egy hármas kötést és 3-6 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoport, például 2-propinil-, 3-buúnil-, 2-butinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 3-hexinil-csoport stb. A 3-6 szénatomos alkinil-csoport szénatomja, amely a nitrogénatomhoz kapcsolódik, előnyösen telített. A 3-6 szénatomos cikloalkil- lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexil-csoport. Az 1-3 szénatomos alkándii I-c söpört kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, 1-3 szénatomos telített szénhidrogénláncot jelöl, például metándiil-, 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-. 1,2propándiil-csoport stb. A 2-15 szénatomos alkándiilcsoporl kétértékű, egyenes vagy elágazó láncú, telített szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amely 2-15 szénatomos, például 1,2-etándiil-, 1,3-propándiil-, 1,4-butándiil-, 1,5-pentándiil-, 1,6-hexándiil-, 1.7-heptándiil-, 1,8-oktándiil-, 1,9-nonándiil-. 1,10-dekándiil-. 1,11undekándiil-, 1,12-dodekándiil-. 1,13-tridekándiil-. 1.14-tetradekándiil-, 1,15-pentadekándiil-csoport és ennek elágazó izomerjei, és az 5-7 szénatomos cikloalkándiil-csoport kétértékű ciklusos telített szénhidrogéncsoport lehet, például 1,2-ciklopentándiil-, 1.3-ciklopentándiil-, 1,2-ciklohexándiil-, 1,3-ciklohexándiil-. 1,4-ciklohexándiil-, 1,2-cikloheptándiil-, 1,3-cikloheptándiil-, 1,4-cikloheptándiil-csoport.
A fent említett gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók a gyógyászatilag elfogadható nem toxikus addíciós sók, melyeket az (I) általános képletű vegyületekből kapunk. A sókat úgy kapjuk, hogy a bázis formát megfelelő savval kezeljük. Savként használhatunk például szervetlen savat, például hidrogén-halogenidet, például sósavat vagy hidrogén-bromidot, továbbá kénsavat, salétromsavat, foszforsavat, vagy szerves savakat, például ecetsavat, propánsavat, hidroxi-ecetsavat, 2-hidroxi-propánsavat, 2-oxo-propánsavat, etándisavat, propán-disavat, bután-disavat vagy (Z)-2-butén-dikarbonsavat vagy (E)-2-butén-dikarbonsavat, 2hidroxi-bután-dikarbonsavat, 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, 2-hidroxi-1,2,3-propán-trikarbonsavat,
HU 211 742 A9 metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 4-metil-benzolszulfonsavat, ciklohexán-szulfaminsavat, 2-hidroxi-benzoesavat, 4-amino-2-hidroxi-benzoesavat stb. A fordított esetben a sóformát lúggal kezelve kapjuk a szabad bázis formát.
Az addíciós sóhoz tartozik a hidrát és oldószeres addíciós forma, melyeket az (I) általános képletű vegyületekből kapunk. Ilyenek például a hidrátok, alkoholátok stb.
N-R1
A -C-NR2R3 csoport lehet aciklusos, mely esetben R1 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Ez a csoport lehet ciklusos is, mely esetben képlete a következő:
Of —; N=/
ahol R3 jelentése különösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Utóbbi ciklusos csoportok lehetnek szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak, előnyösen halogénatommal, különösen jódatommal, vagy 1-6 szénatomos alkil-, különösen metilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-, különösen metoxi-csoporttal, ciano-, amino-, di(l-6 szénatomos alkilj-amino-, különösen dimetilamino- vagy amino-karbonil-csoporttal.
Érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Alk1 jelentése -CH2-CH2- vagy -CH2-, különösen -CH2-, továbbá azok is, ahol az (I) általános képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport.
További érdekes (I) általános képletű vegyületek azok, ahol X jelentése -CH2, és ahol R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, hidroxil-, ciano-, amino-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, előnyösen amino-metil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, előnyösen metil-karbonil-amino-csoport vagy nitrocsoport.
Érdekesek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése oxigénatom, és ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxi-, hidroxi-, ciano- vagy nitrocsoport.
További érdekes (I) általános képletű vegyületek azok, ahol X jelentése vegy érték vonal, és ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, vagy 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Különösen érdekesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ajelentése (a) képletű csoport: Alk2 jelentése 2-15 szénatomos alkándiil-, különösen 2-10 szénatomos alkándiil-, még előnyösebben 2-6 szénatomos alkándiil-, előnyösen 1,3-propándiil-csoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
További különös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol Ajelentése (b) vagy (c) képletű csoport, p értéke 0, 1 vagy 2, különösen 0 vagy 1, előnyösen 1; és ahol R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport.
Különösen érdekesek azok a vegyületek, ahol az (Γ) általános képlet 2-helyzetében lévő szénatom abszolút konfigurációja *-gal van jelölve az (I) általános képletnek megfelelően.
Különösen érdekesek azok a vegyületek, amelyek a benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán-csoport 7vagy 8-helyzetében szubsztituáltak [(I) képlet].
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek. 25 ahol X jelentése CH2, R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoport, hidroxil- vagy cianocsoport, különösen hogyha a benzopirángyűrű 7- vagy 8-helyzetén szubsztituáltak, és ahol A jelentése (a) képletű csoport, ahol Alk2 jelentése 2-10 szénatomos alkándiil-csoport és R5 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom.
A legelőnyösebb vegyületek az N-[(3,4-dihidro2H- l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-( 1,4,5,6-tetrahidro-2pirimidinil)-l,3-propándiamin, ezek sztereokémiái izo35 merjei, különösen az R-izomer és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
A „sztereokémiái izomer fonnák” kifejezés valamennyi lehetséges izomer formára vonatkozik, melyekben előfordulhat az (I) általános képletű vegyület.
Hacsak másképp nem említjük, a kémiai képlet valamennyi lehetséges sztereokémiái izomer formának az elegyét magában foglalja, ahol az elegyek az alap molekula szerkezet valamennyi diasztereomerjét és enantiomerjét tartalmazzák. A sztereogén központok R45 vagy S-konfigurációjúak lehetnek, és a kétértékű ciklusos telített szénhidrogén-csoportok szubsztituensei cisz- vagy transz-konfigurációban lehetnek, és a 3-6 szénatomos alkenil-csoportok E vagy Z konfigurációjúak lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek szte50 reokémiai izomer formái a találmány tárgyát képezik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy egy (II) általános képletű diamint, ahol A, R4, R7 és R8 jelentése a fenti, (III) általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti, és W] reakcióképes kilépő csoport, például halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy alkoxicsoport, például metoxi-, etoxicsoport, vagy ariloxi-, például fenoxi-csoport, alkil-tio-, például metil-tio-, etil-úo-csoport vagy ariltio-, például benzoltio-csoport stb. Lásd az 1. reakcióvázlatot.
HU 211 742 A9
A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy (Π) általános képletű diamint (ΠΙ) általános képletű reagenssel megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklórmetánban vagy éterben, például l,l'-oxi-bisz-etánban, vagy 2,2'-oxi-bisz-propánban, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban, aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban, vagy dimetil-benzolban reagáltatunk. Adott esetben hozzáadhatunk egy bázist, például alkálifém-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot vagy szerves bázist, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, piridint, N-(l-metiletil)-2-propán-amint stb.; ezáltal a keletkezett savat megkötjük a reakció során. A reakció sebességét a magasabb hőmérséklet növelheti. A reakciót előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékletén hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű amino-származékot reduktív N-alkilezésnek vetünk alá megfelelő (V) képletű aldehiddel, ahol r értéke 0, 1 vagy 2: 2. reakcióvázlat.
A reakciót úgy végezzük, hogy a reagenseket megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, vagy éterben, például 1,1'oxibisz-etánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban. dimetil-benzolban stb. keverjük. Adott esetben vizel választót is alkalmazhatunk a reakció során keletkezett víz eltávolítására. A kapott imint ezután katalitikus hidrogénezéssel megfelelő katalizátor, például palládium-csontszén, palládium-bárium-szulfát, platina-csontszén, Raney-nikkel alkalmazásával katalitikusán hidrogénezve redukálhatjuk megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban vagy éterben, például tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban stb. Továbbá karbonsav-észterben, például etil-acetátban, butil-acetátban vagy karbonsavban, például ecetsavban, propánsavban stb. Adott esetben a reakciót magasabb hőmérsékleten és/vagy nyomáson is végrehajthatjuk.
Az (V) általános képletű közbenső aldehidet úgy képezzük, hogy egy (IV) általános képletű acil-származékot, ahol r jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, redukálunk. Az acil-halogenidet úgy képezhetjük, hogy a (IV) általános képletű savat, ahol Y = hidroxilcsoport, halogénezőszerrel, például úonil-kloriddal, foszfor-trikloriddal, foszfor-tribromiddal, oxalil-kloriddal stb. reagáltatjuk. Ez utóbbi reakciót halogénezőszer feleslegében vagy megfelelő oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklór-metánban, aromás szénhidrogénekben, például benzolban, metil-benzolban, dimetilbenzolban stb.; éterben, például 1 ,T-oxibisz-etánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, N,N-dimetil-acetamidban végezhetjük. A reakció sebességének fokozására keverést és magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű acil-halogenid redukcióját például végezhetjük úgy, hogy katalitikus hidrogénezést hajtunk végre katalizátor segítségével, amely lehet palládium-csontszén, palládium-bárium-szulfát, platina-csontszén, és a reakciót megfelelő oldószerben végezhetjük, például éterekben, például Ι,Γ-oxibiszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban, előnyösen dipoláros aprotikus oldószerrel összekeverve, például Ν,Ν-dimetil-formamiddal, Ν,Ν-dimetil-acetamiddal stb. Adott esetben katalizátor mérget adhatunk hozzá, például úofén, kinolin-kén elegyet stb. A (IV) általános képletű közbenső aldehidből kiinduló reakciót és az (I) általános képletű vegyületek előállítását egy egyedényes reakció során hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű amint vagy (VII) általános képletű intermediert, ahol W2 jelentése reakcióképes kilépő csoport, például halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfoniloxi-, például metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, metil-benzolszulfoniloxi-csoport stb., N-alkilezünk megfelelő oldószerben, például ketonban, például 2-propanonban, 2butanonban stb., éterben, például Ι,Γ-oxibisz-etánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban stb., vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, dimetil-szulfoxidban stb.: 3. reakcióvázlat.
A reakció sebességét keveréssel és melegítéssel fokozhatjuk. Adott esetben megfelelő bázist alkalmazhatunk a sav megkötésére, amely a reakció során keletkezik. Például használhatunk alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonálot, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy megfelelő szerves bázist, például Ν,Ν-dietil-etán-amint, piridint stb.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ajelentése (a) képletű kétértékű csoport, és R5 jelentése hidrogénatom, azaz az (I-a) általános képletű vegyületeket, a (VIII) általános képletű intermedier debenzilezésével állíthatjuk elő: 4. reakcióvázlat.
A debenzilezést irodalomból ismert módon végezhetjük, például katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő katalizátor alkalmazásával, például platina/csontszén, palládium/csontszén alkalmazásával, megfelelő oldószerben, például alkoholokban, például metanolban, etanolban, 2propanolban; éterekben, például Ι,Τ-oxibiszetánban, tetrahidrofuránban, 2,2'-oxibiszpropánban, adott esetben magasabb hőmérsékletet és nyomást alkalmazhatunk.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek megfelelő (I-b) általános képletű vegyületeket (IXa) általános képletű intermedier cianoguanidinok hidrolizálásával állíthatjuk elő: S. reakcióvázlat.
A hidrolízist úgy végezhetjük, hogy egy (IXa) képletű intermedier ciano-guanidint sav, például ásványi sav, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy szerves sav, például ecetsav, hangyasav jelenlétében, adott esetben más megfelelő oldószerrel, például alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal, éterrel, például 1,Toxibiszetánnal, 2,2'-oxibisz-propánnal, tetrahidrofuránnal, 1,4-dioxánnal stb. keverjük. A hidrolízis során a (IXb) képletű intermedier keletkezhet. A (Kb) képletű
HU 211 742 A9 intermediert néha izolálhatjuk és tovább hidrolizálhatjuk (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket más származékokká is átalakíthatjuk.
Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol
N-R1
II
-C-NR2R? pirimidil-csoportot jelent, és ezen vegyületeket az (1-c) képlettel jellemezhetjük, átalakíthatjuk (I—d) képletű tetrahidro analógokká, ha az irodalomból ismén katalitikus hidrogénezést elvégezzük: 6. reakcióvázlat.
Ezt a redukciót a fent említett debenzilezéssel egyidejűleg lehet végrehajtani az (I-a) képletű vegyületek szintézisénél említett módon.
Továbbá, a 3-6 szénatomos alkinil-csoportot vagy 3-6 szénatomos alkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületekké irodalomból ismert hidrogénezési módszenei. A cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő amino-metil szubsztituenst tartalmazó vegyületekké irodalomból ismert hidrogénezési módszerrel. Az alkoxi-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatjuk, ha az alkoxi-vegyületet megfelelő savas reagenssel, például sósavval vagy hidrogén-bromiddal, vagy bór-tribromiddal kezeljük. Az amino-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket N-acilezhetjük vagy N-alkilezhetjük az irodalomból ismert N-acilezési vagy N-alkilezési módszerrel.
Számos intermedier és kiindulási anyag a fenti eljárások során ismert vegyület, melyeket irodalomból ismert módon lehet előállítani. Néhány intermedier új. Számos előállítási módszert az alábbiakban részletezünk.
A (U) általános képletű intermedierek, ahol A jelentése (a) képletű csoport és R6 jelentése hidrogénatom, ahol az intermediereket (Π-a) képlettel jellemezzük, előállíthatók úgy, hogy egy (X) általános képletű nitrilt, ahol q értéke 1-14, ismert redukciós körülmények között redukálunk. A redukciót például végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel megfelelő katalizátor, például Raneynikkel, palládium-csontszén, palládium-bárium-szulfát segítségével megfelelő oldószerben, például alkoholban, pl. metanolban, etanolban, propanolban, éterben, például 2.2'-oxibisz-propánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban stb., vagy ezen oldószerek elegyében.
A redukciót előnyösen ammónia jelenlétében végezzük. Adott esetben magasabb hőmérsékletet vagy nyomást alkalmazhatunk: 7. reakcióvázlat.
A redukciót úgy is elvégezhetjük, hogy a nitrilt redukálószerrel, például bórral, lítium-alumínium-hidriddel megfelelő oldószerben, például éterben, például 2,2'-oxibiszpropánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban vagy szénhidrogénben, például pentánban, hexánban vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban keveijük. Adott esetben a reakció sebességének meggyorsítására magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk.
A (X) képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) képletű amint (XII) képletű reagenssel reagáltatunk, ahol W2 és q jelentése a fenti, megfelelő oldószerben, például dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, vagy aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, dimetil-benzolban, vagy ketonban, például 2-propanonban, 4-metil-2-pentanonban vagy éterben, például 1, Γ-oxibiszetánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban: 8. reakcióvázlat.
A (Π) és (ΠΙ) általános képletű intermedierekből történő (I) általános képletű vegyületek előállításánál emh'tett bázist adhatunk hozzá a reakció során keletkező sav megkötésére. A reakció sebességének gyorsítására keverést és magasabb hőmérsékletet alkalmazhatunk.
A (XI) képletű intermedier aminban R5 benzilcsoportot is jelenthet. Ez a védőcsoport a szintézis későbbi fázisában eltávolítható.
A (X) általános képletű intermedierek előállításánál, ahol q értéke 2, a (Xa) képletű intermedierek képezhetik egy altematívját a fenti alkilezésnek, ami abból áll, hogy egy (XI) képletű amint 2-propén-nitrillel keverünk megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, vagy éterben, például Ι,Γ-oxibisz-etánban, tetrahidrofuránban, 1,4-dioxánban stb.: 9. reakcióvázlat.
A reakció sebességének fokozására magasabb hőmérsékletet használhatunk. A reagenseket előnyösen a reakcióelegy reflux hőmérsékletén keveijük.
A (IX-a) képletű intermedierek, ahol R4, R7, R8, X, Alk1 jelentése a fenti, és A jelentése (a), (c), (d), (e) képletű kétértékű csoport, és ahol R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinil-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt -(CH2)m általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5, újak.
A (IX-a) képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű intermediert (ΧΙΠ) általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol W, kilépő csoport, melynek jelentését a (III) képletnél adtuk meg: 10. reakcióvázlat.
A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagenseket megfelelő oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban keveijük, továbbá használhatunk oldószerként halogénezett szénhidrogént, például diklór-metánt, triklór-metánt, aromás oldószert, például benzolt, metil-benzolt, dimetil-benzolt, dipoláros aprotikus oldószert, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetil-acetamidot. Adott esetben bázist is adhatunk hozzá, mint amit a (I) általános képletű vegyület előállításánál említettünk (II) és (III) általános képletű intermedierből, ily módon megköthetjük a reakció során keletkező savat. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XIII) általános képletű intermediereket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű ciánamidot, ahol Wj jelentése a (III) képletű vegyületnél megadott, (XV) általános képletű aminnal reagáltatunk: 11. reakcióvázlat.
HU 211 742 A9
A reakciót úgy végezzük, hogy a reagenseket inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, triklór-metánban, aromás oldószerben, például benzolban, metil-benzolban, éterben, például l,l'-oxibiszetánban, tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban keverjük. Adott esetben a reakció során keletkező sav megkötésére bázist adhatunk hozzá. Bázisként használhatunk alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokat vagy hidrogén-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, nátriurn-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot. Magasabb hőmérséklettel a reakció sebességét fokozhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit ismert módon kaphatjuk. A diasztereoizomereket fizikai elválasztási módszerrel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiásan, például folyadékkromatográfiásán választhatjuk külön. Az enantiomereket a diasztereomer sók szelektív kristályosításával optikailag aktív savakkal választhatjuk külön. A tiszta sztereokémia izomer formákat a megfelelő tiszta sztereokémiái izomer kiindulási anyagokból is előállíthatjuk, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe. Előnyösen egy megadott sztereoizomer előállítása kívánatos, akkor ezt sztereospecifikus módszerrel szintetizáljuk. Ezeknél a módszereknél előnyösen enantiomertiszta kiindulási anyagokat használunk. Az (I) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomer formáit a találmány tárgyához tartozónak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és sztereokémiái izomer formáik érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek: 5HT| -szerű agonista hatással rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek hatásos szelektív érszűkítő hatásúak, ezért olyan állapotok kezelésére használatosak, melyek az értágítással kapcsolatosak. így például agyi fájdalmakkal kapcsolatos állapotok kezelésére alkalmasak az új vegyületek. ilyenek például a migrén, és ér rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás. A vegyületeket vénás rendellenességek kezelésére és a hipotenzióval kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek érszűkítő hatását in vitro teszttel lehet meghatározni, amelynek leírása megtalálható az American Journal of Physiology 234(4), H33O-H337 (1978) szakirodalmi helyen „Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderált cooling in canine cutaneous veins” cím alatt; vagy pedig a farmakológiai példában megadott teszt segítségével lehet meghatározni, ahol a találmány szerinti vegyületek szerotonin-szerű reakcióját teszteltük sertések baziláris artériáján. A (IX-a) képletű új intermedierek hasonló farmakológiai hatást mutatnak.
A farmakológiai tulajdonságok kapcsán a találmány szerinti vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. A gyógyszerkészítmények előállítására a vegyület hatékony mennyiségét bázis vagy savaddíciós só formájában mint hatóanyagot alaposan elkeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, és a hordozó a kívánt adagolás formájának felel meg. A gyógyszerkészítmények egységdózis formában készülnek, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekciós adagolásra alkalmas formában. Az orális dózis forma előállításánál például bármelyik gyógyászatilag elfogadható közeget használhatjuk, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, orális folyékony készítmények, például szuszpenzió, szirup, elixír és oldat esetén, vagy használhatunk szilárd hordozókat, például keményítőt, cukrot, kaolint, kenőanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, porok, pirulák, tabletták és kapszulák esetén. Az adagolás könnyűsége miatt a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális dózisegység formák, ez esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyászati hordozókat alkalmazunk. A parenterális készítményeknél a hordozó rendszerint steril vízből áll, legalább nagy részben áll, bár más komponenseket is használhatunk, melyek például az oldékonyságot segítik elő. Az injektálható oldatok esetében például a hordozó fiziológiás sóoldat, glükóz oldat vagy fiziológiás só és glükóz oldat elegye. Injektálható szuszpenziókat is állíthatunk elő, ez esetben alkalmazunk folyékony hordozókat, szuszpendálószereket stb. A perkután adagolásra alkalmas készítményeknél a hordozó adott esetben egy behatolást elősegítő szer és/vagy megfelelő nedvesítőszer, adott esetben megfelelő adalékokkal kombinálva kis mértékben, olyan adalékokkal, amelyek nem okoznak kárt a bőrnek. Az adalékok megkönnyíthetik az adagolást a bőrre, és/vagy a kívánt készítmények előállításánál lehetnek hasznosak. A készítményeket különböző módon adagolhatjuk, például transzdermális folt formájában, spot-on formában és kenőcsként. Különösen előnyös a fenti gyógyszerkészítmények előállítása dózisegység formájában. Ilyenkor könnyű az adagolás, és egységes a dózis. A dózisegység forma fizikailag diszkrét egységekre vonatkozik, melyek egységdózisok, és minden egység előre meghatározott és számított mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot a kívánt gyógyhatás elérésére a kívánt hordozóval összekeverve. A dózisegység formák például a tabletták, beleértve az osztott és bevont tablettákat, kapszulák, pirulák, por zacskók, ostyák, injektálható oldatok, szuszpenziók, teáskanálnyi adagok, illetve leveses kanálnyi adagok, és ennek elkülönített sokszorosai.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként értágítással, közelebbről hipotenzióval, vénás elégtelenséggel kapcsolatos állapotok kezelésére használhatók, különösen agyi fájdalom, többek között a migrén kezelésére. A találmány szerinti vegyületekkel melegvérű állatokat kezelhetünk, melyek értágítással, pl. hipotenzióval, vénás elégtelenséggel, különösen agyi fájdalommal, például migrénnel kapcsolatos állapotoktól szenvednek, és a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy sztereoizomer formáját hatékony mennyiségben alkalmazzuk. A szakember számára könnyű meghatározni az alábbi teszt eredményekből a hatékony mennyiséget. Általában a hatékony mennyiség 1 gg/kg-l mg/testtömeg kg, és különösen 2 gg/kg-200 μg/testtömeg kg. A kívánt dózist két, három, négy vagy többszörös osztott dózisban adagolhatjuk megfelelő intervallumokként a nap során. Az aldózisokat egységdózis formában készíthetjük ki, például 0,005-20 mg, különösen 0,1 mg-10 mg hatóanyag/egységdózis forma mennyiségben.
HU 211 742 A9
Az alábbi példákkal a találmány további részleteit illusztráljuk.
Kísérleti rész
A) Intermedierek előállítása
1. pétda
a) 32,8 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol 71 ml piridinnel és 135 ml benzollal készített 0 °C hőmérsékletre hűtött kevert oldatához hozzácsepegtetjük 41,9 g 4-metil-benzolszulfonil-klorid 72,5 ml benzollal készített oldatát. A befejezés után még 25 óra hosszat keverjük. Az elegyet egymást követően 10%-os sósavoldattal, vízzel és 10%-os nátrium-karbonát-oldattal egymás után mossuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 100% kloroformot használunk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. 28,3 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-4metil-benzolszulfonát-észtert kapunk szilárd maradék formájában, olvadáspont: 59,4 °C (1. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő:
6-fl uor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-metanol-4-metil-benzolszulfonát (észter) (2. intermedier).
b) 7,7 g 1. intermedier, 5,3 g benzol-metánamin, 5 g nátrium-karbonát és 250 ml 4-metil-2-pentanon elegyét 48 óra hosszat keverjük, és melegítjük vízelválasztó alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot etán-dikarbonsav-sóvá alakítjuk etanolban. A sót leszűrjük, 2-propanonban szuszpendáljuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 1,16 g (19,5%) 3,4dihidro-N-(fenil-metil)-2H-1 -benzopirán-2-metán-aminetán-dikarbonsav-sót kapunk (1:1) (3. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő a 2,3-dihidro-N-(fenil-metil)-l ,4-benzodioxin-2-metán-amint (4. intermedier).
2. példa
A 0 145 067 számú európai szabadalmi leírásban az 5. intermedier, azaz (+)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-karbonsav szintézisét írják le.
a) 49,05 g 5. intermedier és 244 ml metil-benzol 80 C hőmérsékletre melegített kevert elegyéhez 85 perc alatt 54 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után 80 °C hőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot metil-benzolban felvesszük, az oldószert ismét lepároljuk. 60,4 g, 100% (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonil-kloridot kapunk maradékként (6. intermedier).
b) 46,9 g 6. intermedier 60 ml N,N-dimetil-acetamiddal és 350 ml 2,2'-oxibisz-propánnal készített elegyét 3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 5 ml 4%-os tiofén metanolos oldatának jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet hozzáadjuk 25 g benzol-metánamin és 20 g kálium-acetát 300 ml metanollal készített elegyéhez. Ezt az elegyet 3 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 3 ml 4%-os tiofén metanolos oldat jelenlétében ismét hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízbe öntjük, az egészet 50%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban hidroklorid-sóvá alakítjuk sósavval telített 2-propanol hozzáadásával. A sót leszűijük, szárítjuk. 46,9 g (69,3%) (+)-(S)-6-fluor-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopirún-2-metánamin hidrokloridot kapunk, amely 210,7 C hőmérsékleten olvad. [a]§ = +92,63° (c = 0,1% CHjOH-ban) (7. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő: (S)-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2metánamin (8. intermedier);
(-)-(R)-6-fluor-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-1-benzopirán-2-metánamin-hidroklorid; olvadáspont:
210,4 °C; [a]g = -79,47° (c = 0,1 % CHjOH-ban) (9. intermedier);
(R>3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2metánamin (10. intermedier); és (±)-3,4-dihidro-2-metil-N-(fenil-metil)-2H-1 -benzopirán-2-metánamin (11. intermedier).
c) 28 g 10. intermedier és 300 ml metanol elegyét 2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. 18,2 g (100%) (-)-(R)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metánamint kapunk nyers maradékként (12. intermedier).
Hasonló módon állítjuk elő: (±)-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-metánamin (13. intermedier);
(S)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metánamin (14. intermedier);
(±)-6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metánamin (15. intermedier);
(±>3,4-dihidro-6-metoxi-2H-1-benzopirán-2-metánamin (16. intermedier); és (±)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metánamin (17. intermedier).
3. példa
a) 34 g 4-oxo-1-piperidin-karbonsav-etil-észter, 20 g 2-pirimidin-amin, 8 csepp ecetsav és 103,5 ml metil-benzol elegyét 28 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt vízelválasztó alkalmazásával keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 50 g 4-(2-pirimidinil-imino)-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk maradékként (18. intermedier).
b) 50 g 18. intermedier 76 ml metanollal készített kevert, és 5-10 C-ra hűtött elegyéhez hozzácsepegtetünk részletekben 7,5 g nátrium-tetrahidroborátot. Az adagolás befejezése után még 45 percig szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keverjük. Hűtés után a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket kétszer extraháljuk benzollal. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A
HU 211 742 A9 maradékot 2,2'-oxibiszpropán és 2-propanon elegyében megszilárdítjuk. A terméket leszűrjük, benzolból kristályosítjuk. 7 g 4-(2-pirimidinil-amino)-l-piperidin-karbonsav-etil-észtert kapunk (19. intermedier).
c) 7 g 19. intermedier és 80,5 ml 48%-os hidrogénbromid-oldat elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük. Az egészet híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, miközben jeges fürdőn hűtjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxibisz-propánban keverjük. A terméket leszűrjük és 2-propanolban hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, etanolból kristályosítjuk. 2 g (±)-N-(4-piperidinil)-2-pirimidin-amin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont: 268,5 °C (20. intermedier).
4. példa
a) 3 ml N,N,N-trimetil-benzol-metánaminium-hidroxidot hozzácsepegtetünk 60 g (±)-3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metánamin 350 ml 2propén-nitrillel készített kevert elegyéhez. 4 napig keverjük reflux hőmérsékleten, majd az elegyet lehűtjük és Ι,Γ-oxibiszetánba öntjük. Az egészet diatómaföldön keresztül leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 21 g, 28,6% (±)-3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-(fenil-metil)-amino]-propán-nitrilt kapunk nyers maradék formájában (21. intermedier).
b) 21 g 21. intermedier 250 ml metanollal készített elegyét 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 20 g, 94% (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-bcnzopirán-2-il)-metil]-N(fenil-metil)-l,3-propándiamint kapunk nyers maradékként (22. intermedier).
c) 10 g 22. intermedier, 4,2 g 2-klór-pirimidin, 6 g nátrium-karbonát és 100 ml etanol elegyét 18 óra hosszat keverjük és melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot vízzel kezeljük, a terméket l,l'-oxibiszetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 11 g (88,5%) (±)-N-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-il)-metil]-N-[a] §(fenil-metil)-N'-(2-pirimidinil)-l,3-propándiamint kapunk nyers maradék formájában (23. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő az (1) általános képletű vegyületet.
Közbenső termék száma R7,Rb N-R1 // -C \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
23. Η, H N=S
24. H,H -o K 2 HCl
25. H.H S, HCl; op.: 230.1 ‘C
26. H,H N<CH,h N=/
27. 7-CH2CH3,H H 2 HCl HjO
28. Η, H .O-CH, N=/ -
29. H,H CHj -
30. Η, H N=/ -
31. Η, H NHj 2 HCl 1/2 HjO; op.: 189,6 ‘C
HU 211 742 A9
5. példa
a) 6 g difenil-ciano-karbonimidát 50 ml diklór-metánnal készített kevert oldatához szobahőmérsékleten részletekben 2,1 g piperidint adunk. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot 2,2'-oxibisz-propánból kristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 4,6 g, 80,7% [fenoxi(l-piperidinil)-metilén]-ciánamidot kapunk. Olvadáspont: 85,7 °C (32. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő:
O-fenil-N'-ciano-N,N-dimetil-karbamimidát (33. intermedier).
b) 4 g (±)-N-((3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metil]-l,3-propándiamin, 4,2 g 32. intermedier és 100 ml metanol elegyét 3 napig keverük szobahőmérsékleten.
Az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot 15%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot kétszer tisztítjuk osz5 lopkromatográfiásan, szilikagél oszlopon, diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. A maradékot etán-dikarbonsav-sóvá alakítjuk (1:1) 2-propánban. A sót leszűrjük, metanolban átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 1,02 g, 12,7% (±)-N'-ciano-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-l-piperidin-karboximidamid-etán-dioátot kapunk (1:1). Olvadáspont: 176 C (34. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő a (2) általános képletű ve15 gyületeket:
Közbenső termék száma R7, R8 X A -nr2r3 Fizikai adatok
34. H.H CH2 -NH-(CH2)3-NH- Op.: 176,0’C/etándioát (1:1)
35. 6-F, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 Op.: 117,8 ‘C
36. Η, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 Op.: 147,9 ’C/etándioát (1:1)
37. Η, H O -NH-íCH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 Op.: 138,3 ’C/etándioát (1:1)
38. Η, H ch2 —N—(Cthb-NH- “-Ο -NH-(CH2)2-CH3 -
39. H.H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH-(CH3)2 Op.: 121,8 ’C
40. Η, H ch2 -NH-(CHj),-NH- -NH-(CH2)3-NH- Op.: 154,6 ’C/etándioát (1:1)
41. Η, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CHj)j Op.: 171,1 ’C/etándioát (1:1)
42. H.H ch2 -NH-(CH2)2-NH- -nh-ch3 Op.: 158,0 ’C/HCl
43. H.H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CHj-CsCH Op.: 143,2 ’C
44. H.H ch2 -NH-<CH2)3-NH- -NH-CH2-CH=CH2 Op.: 164,7 ’C/etándioát (1:1)
45. 7-CHj, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)j Op.: 190,2 ’C/etándioát (1:1)
46. 6-F, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 Op.: 173,2 ’C(-)-(R) etándioát (1:1 (O|d = -53,67 (c = 1%)
47. 7- ch2ch3, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-<CH3)2 Op.: 137,8 ’C/etándioát (1:1)
48. 7- ch2ch3, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -nh-ch2-ch3 Op.: 91,7 ’C
49. 7- CH2CH3, H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -N-(CH3)2 Op.: 163,3 ’C/etándioát (1:2)
50, Η, H ch2 XCHjIj-NH — -nh-ch2-ch3 Op.: 118,5’C
HU 211 742 A9
6. példa
3,1 g (±)-N-ciano-N[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-N'-etil-guanidin 10 ml sósavas oldata 2-propanollal és 50 ml metanollal készített elegyét 30 percig keverjük és melegítjük 5 visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és ezt az elegyet 10%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 90:10 arányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolban feloldjuk, és 1:2 arányban hidroklorid-sővá alakítjuk sósavval telített 2-propanol segítségével. A sót leszűrjük, 2-propanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 2,95 g (±)-N-[[[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-amino]-(etil-amino)metilén]-karbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 182,2 °C (51. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő:
(+)-N-[[[2-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-etil]-amino]-(etil-amino)-metilén]-karbamid dihidrokloridot, olvadáspont: 200,2 ”C (52. intermedier).
7. példa
12,5 g 3,4-dihidro-N-(fenil-metil)-2H-l-benzopirán-2-metánamin, 9 g 4-bróm-butánnitril, 200 ml Ν,Νdimetil-formamid és 10 ml Ν,Ν-dietil-etánamin elegyét 72 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 1,1'oxibisz-etánnal és vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 11 g (68,7%) (+)-4-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-(fenil-metil)-amino]10 butánnitrilt kapunk (53. intermedier).
b) 11 g 53. intermedier és 250 ml tetrahidrofurán elegyét 2 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 1,1'15 oxibiszetán és víz között kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. 10 g (90,6%) (+)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-ilfmetil]-N-(fenil-metil)-l,4-butándiamint kapunk (54. intermedier).
c) 10 g 54. intermedier, 5,4 g 2-klór-pirimidin, 8 g nátrium-karbonát és 250 ml etanol elegyét visszafolyatási hőmérsékleten 18 óra hosszat keveijük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot Ι,Γ-oxibisz-etán és víz között kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 10,4 g (83,3%) (±)-N-[(3,4-dihidro25 2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N-(fenil-metil)-N'-(2-pirimidinil)-1,4-butándiamint kapunk (55. intermedier). Hasonló módon állítjuk elő a (3) képletű vegyületet:
Közbenső termék száma R7. R8 X R4 n N-R1 // -C \ nr2r3 Fizikai adatok
55. Η, H CHj H 4 N=\ — -
56. H,H ch2 H 2 N=\ — N-U <s>
57. 6-F. H CHj H 2 N=\ [a]® = 54,79' Op.: 155.9 'C/i+J-iS)
58. Η, H ch2 H 2 N=\ N—v 2 HCI 1/2 H2O (R)
59. 6-F, H ch2 H 2 N=\ N-Z Op.: 173,8 ’C (-)-(R) 2 HCI
60. Η, H O H 2 N=\ - -
61. Η, H ch2 H 2 H -ö Op.: 175,6 ’C 2 HCI 1/2 H2O
62. Η, H ch2 ch3 2 -O -
HU 211 742 A9
Közbenső termék száma R’.R8 X R4 n N-R1 // -C \ NR2R3 Fizikai adatok
63. Η, H ch2 H 5 N=\ — N—J -
64. Η, H ch2 H 4 (R) HCI
65. 6-F.H ch2 H 2 Ι«ΗΛ “Ö Op.: 219,5’C(-)-(R)-2 HCI
66. Η, H ch2 H 5 -O N-Z (R) HCI
8. példa
a) 18 g 12. intermedier, 60 g 2-propén-nitril és 400 ml etanol elegyét 4 óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot szárítjuk. 20 g, 84% (-)-(R)-3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propánnitrilt kapunk (67. intermedier).
b) 20 g 67. intermedier és 300 ml metanol elegyét 5 g Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük. A számítolt mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, ily módon 21 g (100%) (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H- l-benzopirán-2il)-metil]-l,3-propándiamint kapunk nyers maradék formájában (68. intermedier).
Hasonlóan állítjuk elő:
Intermedier száma R’.R8 X
68. H.H ch2
69. 6-F.H ch2
70. H.H O
71. H.H ch2
72. 6-OCHj ch2
73. H.H ch2
9. példa
a) 38,6 g N,N-dibenzil-N'-(3,4-dihidro-2H- 1-benzopirán-2-il)-l,2-etándiamin, 1,2 g N,N-dimetil-4-piridin-amin és 300 ml acetonitril szobahőmérsékleten kevert elegyéhez hozzácsepegtetünk 50 ml acetonitrilben oldott 24 g bisz(l,l-dimetil-etil)-dikarbonátot. 3 óra hosszat keverjük, majd az elegyet bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket l,l'-oxibiszetánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. 50 g (100%) (±)-l,l-dimetil-etil-[2[bisz(fenil-metil)-amino]-etil]-[(3,4-dihidro-2H-1-benzopirán-2-il)-metil]-karbamátot kapunk nyers maradék formájában (74. intermedier).
b) 14 g 74. intermedier és 150 ml metanol elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepá30 roljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Szilikagélen diklór-metán, metanol és ammónia 95:5 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, 1,22 g (±)-l,l-dimetil-eül-(2-aminoetil)-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-karba mátot kapunk (75. intermedier).
c) 7,0 g 75. intermedier és 100 ml triklór-metán elegyéhez 3,3 g dimetil-ciano-karbonimido-ditionátot adunk. 48 óra hosszat keverjük visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk. 9,09 g, 96,5% (±)-l,l-dimetil-etil-[2[[(ciano-imino)-(metil-tio)-metil]-amino]-etil]-[(3,4dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-karbamátot ka45 púnk (76. intermedier).
d) 18 g 76. intermedier és 150 ml etanol elegyéhez 40 ml 70%-os vizes etánamin oldatot adunk. 16 óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten, majd az elegyet bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk.
Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét bepároljuk. A maradékot 2,2'-oxibiszpropánból szilárdít55 juk. Ily módon 13,9 g (77,2%) (±)-l,l-dimetil-eül-[2[[(ciano-imino)-(etil-amino)-metil]-amino]-etil]-[(3,4dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-karbamátot kapunk. Olvadáspont: 115,4 °C (77. intermedier).
e) 6 g 77. intermedier, 20 ml sósavval telített 2-pro60 panol és 200 ml metanol elegyét 30 percig keverjük
HU 211 742 A9 visszafolyatási hőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. A terméket leszűijük, metanollal és 2,2'-oxibiszpropánnal mossuk. 4,3 g (76%) (±)-N-[[[2-[[(3,4-dihidro-2H-1 benzopirán-2-il)-metil]-ainino]-etil]-amino]-(etil-amino)-metilén]-karbamid-dihidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 200,2 ’C (78. intermedier).
B) A végtermékek előállítása
10. példa
7.4 g Nl-[('3,4-d)hidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-l,2-etán-diamin, 4,1 g 2-klór-pirimidin, 4,2 g nátrium-karbonát és 50,6 ml etanol elegyét 4 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként kloroform és metanol 90:10 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, és a maradékot 2-propanolban hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk, és 4,4 g, 33,3% (±)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-(2-pirimidinil)-l,2-etándiamin-dihidroklorid-hemihidrátot kapunk, amely 192,7 ’C hőmérsékleten olvad (1. számú vegyület).
11. példa
8.5 g 3,4-dihidro-2H-benzopirán-2-karbonil-klorid, 30 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid és 100 ml 2,2'-oxibiszpropán elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében és 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet hozzáadjuk 5 g (±)-N1-(2-pirimidinil)-l,2-propándiamin és 150 ml elegyéhez. Az egészet 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor és 5 g kálium-acetát jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet lepároljuk. A maradékot l,l'-oxibiszetánnal feloldjuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot 1:2 arányú etándioát sóvá alakítjuk 2-propanonban. A sót leszűrjük, vákuumban szárítjuk. 60 ’C hőmérsékleten 8,7 g, 55,1% (+)-N1 -[(3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N2-(2-pirimidinil)-l,2-propándiamin-etán-dioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 150,2 ’C (119. vegyület).
12. példa
4,8 g 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karboxaldehid és 3,1 g N-2-pirimidinil-l,3-propándiamin 200 ml metanollal készített elegyét 2 g 5%-os platina csontszénen hidrogénezzük mint katalizátoron 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében. A hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2-propanonban és etándikarbonsav-sóvá alakítjuk (1:2). A sőt leszűrjük, etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 2,7 g, 18,8% (±)-N-[(6-bróm-3,4dihidro-2H-1 -benzpirán-2-il)-metil]-N'-(2-pirimidinil)1,3-propándiamin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 215,3 ’C (20. számú vegyület).
13. példa gN-(2-pirimidinil)-l,3-propándiamin 150 ml metanollal és 10 ml sósav-2-propanolos oldatával készített elegyét 2 g 5%-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük. A hidrogén felvétel után a katalizátort leszűrjük, 4,8 g 6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karboxaldehid 100 ml metanollal készített oldatát adjuk a szűrlethez. Hozzáadunk 10 g kálium-acetátot, és a kapott elegyet 2 g 5%-os platina-csontszén katalizátoron hidrogénezzük 2 ml tiofén 4%-os metanolos oldata jelenlétében. A hidrogén felvétel után a katalizátort leszűrjük. Az oldószert bepároljuk, és a maradékot feloldjuk víz és diklór-metán elegyében. Az oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, leszűrjük. Az oldószert bepároljuk. A maradékot feloldjuk 2-propanonban, és etán-dikarbonsav-sóvá alakítjuk (1:2). A sót leszűrjük, szárítjuk, a frakciót etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 3,5 g, 31,2% (±)-N-[(6-bróm-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)metil]-N'-( 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propándiamin-etándioátot kapunk (1:2), olvadáspont:
204,8 ’C (56. számú vegyület).
14. példa
7,9 g 3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-metanol-4metil-benzolszulfonát(észter), 4,5 g N-(4-piperidinil)2-pirimidin-amin, 5,3 g nátrium-karbonát és 100 ml 4metil-2-pentanon elegyét egész éjjel visszafolyató hűtő alatt keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk szilikagél oszlopon. 100%-os diklór-metánnal eluáljuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk. 28 g (98,8%) (±)-N-[l-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-4-piperidinil]-2-pirimidin-amint kapunk; olvadáspont: 141,9 ’C (128. számú vegyület).
15. példa
8,4 g (-)-(R)-N-(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil-N-fenil-metil-N'-(2-pirimidinil)-1,2-etándiamin és 150 ml metanol elegyét 2 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén számított mennyiségének felvétele után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyével eluáljuk. Az eluálószeit lepároljuk, a maradékot 2,2'oxibiszpropánból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk, 3,5 g (55,1%) (-)-(R)-N-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopiurán-2-il)-metil]-N'-[(2-pirimidinil)1,2-etándiamint kapunk; olvadáspont: 103,2 C. [a]§ = -76,58“ (c = 1% metanolban) (46. vegyület).
16. példa
3,6 g (-)-(R)-N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzpirán-2-il)metil]-N'-(2-pirimidinil)-l,3-propándiamin-dihidroklorid-hemihidrát 150 ml metanollal és 20 ml sósavval telí12
HU 211 742 A9 tett 2-propanollal készített elegyét 1,5 g 2%-os palládium-csontszén katalizátoron hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A terméket acetonitrilből kristályosítjuk, leszűtjük, szárítjuk, 2,7 g, 74% (—)-(RJ-[(3,4dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N'-( 1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3-propándiamin-dihidroklorid hemihidrátot kapunk. Olvadáspont; 200,2 'C. [a] = -60,97° (c = 1% metanolban) (62. vegyület).
77. példa
7.8 g N-(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metilN-fenil-metil-N'-(2-pirimidinil)-1,3-propándiamin,
200 ml metanol és 10 ml sósavval telített 2-propanol elegyét 2 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén elfogyása után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolban dihidroklorid-sóvá alakítjuk, sósavval telített 2-propanol hozzáadásával. A sót leszűrjük, szárítjuk, 2,9 g (38%) (±)-N[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-(l,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propándiamin-dihidrok loridot kapunk, olvadáspont: 227,0 ’C (95. vegyület).
18. példa
6.9 g (±)-N-[(3,4-dihidro-6-metoxi-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N-(2-pirimidinil)-l,3-propándiamin ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 150 ml bór-tribromid-oldat, 1 mól diklór-metánnal és 250 ml diklór-metánnal készített elegyéhez, miközben 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott csapadékot leszűrjük és 150 g jég, 42 g nátriumklorid és 175 ml ammónium-hidroxid elegyében keverjük. Hozzáadunk diklór-metánt, és az egészet leszűtjük diatómaföldön keresztül. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon. Eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónium 95:5 arányú elegyét használjuk. A kívánt frakció eluálószerét lepároljuk, a maradékot 2-propanonban etán-dioát sóvá alakítjuk. A sót leszűtjük, vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, 3 g (28,9%) (±)-3,4-dihidro-2-[[[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-amino]-metil]-2H-l-benzopirán6-ol etán-dioátot kapunk (1:2), olvadáspont: 170,0 °C (49. számú vegyület).
79. példa
2,6 g (+)-N-ciano-N-[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]-propil]-N'-(l-metil-etil)guanidin 20 ml sósavval (6 n) készített elegyét 2 óra hosszat keverjük visszafolyatási hőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk 10 ml metanolban. Az oldatot leszűtjük, a szűrletet lepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 10 ml etanolban. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. 1,32 g (44,4%) (±)-N[3-[[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-amino]propil)-N'-( 1 -metil-etil)-guanidin-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont: 97,5 ’C (150. számú vegyület).
20. példa
2,3 g (±)-N-[(6-fluor-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2il)-metil]-l,3-propándiamint és 1,6 g jód-monokloridot feloldunk 50 ml ecetsavban. Az oldatot egész éjjel keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 99:1-95:5 gradiensűelegyét használjuk. Akét kívánt frakciót elkülönítjük, az oldószert lepároljuk. A±50%-os tisztaságú maradékot etanolból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 0,650 g (20,1%) (±)-N-[(6fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-il)-metil]-N'-(5-jód2-pirimidinil)-l,3-propándiamin-monohidrokloridot kapunk, olvadáspont: 228,2 ’C (155. számú vegyület).
27. példa
0,250 g 10%-os palládium-csontszén 50 ml metanollal készített elegyét vákuumban keverjük, és hidrogénnel öblítjük. Hozzáadunk 5 ml sósavval telített 2propanolt, és hozzácsepegtetjük 0,5 g (±)-3,4-dihidro2-[[[3-(2-pirimidinil-amino)-propil]-amino]-metil]-2 Η-1 -benzopirán-6-karbonitril-dihidroklorid-hemihidrát 5 ml metanollal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverés közben hidrogénezzük. A hidrogén felvétel után az elegyet leszűrjük dikaliton keresztül.
A szűrési maradékot metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 10 ml metanollal keverjük, hajtogatott szűrőpapíron keresztül leszűrjük, 5 ml metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml 2-propanonban keverjük, majd üvegszűrőn keresztül leszűrjük. A szűrési maradékot szárítjuk, 0,427 g (82,2%) terméket kapunk, amely 240,1 C hőmérsékleten olvad (102. vegyület).
22. példa ml metil-benzolt hozzáadunk 4,3 g (±)-metil-8etinil-6-fluor-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavmetil-észterhez, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml metil-benzolban, és az oldatot -70 ‘C-ra hűtjük. 25 ml hidrobisz(2-metil-propil)-alumínium-hidrid 20% metil-benzollal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet -70 ’C hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, hozzácsepegtetünk 10 ml metanolt, és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, dietil-éterrel extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert bepároljuk. A maradékot metanolban feloldjuk, hozzáadunk 1,95 g N-(2-pirimidinil)-l,3-propándiamint. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 g 10%-os palládium csontszén katalizátor és 4 ml 4%-os tiofén oldat jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén felvétel után a katalizátort leszűtjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 95:5-90:10 gradiensű elegyét használjuk. A tiszta frakciókat elkülönítjük, az oldószert bepároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml 2-propanonban, és etán-dikarbonsav-sóvá alakítjuk (1:1). A sót leszűtjük, 2-propanonnal és 2,2'-oxibiszpropánnal mossuk, szárítjuk. 4,3 g (63,1%) (±()-N-[(8-etil-6-fluor-3,4dihidro-2H- l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-2-pirimidinil-1
HU 211 742 A9 ,3-propándiamin-etándioátot (1:2) kapunk. Olvadáspont: Az 1-5. táblázatokban felsorolt vegyületeket a 10210,8 °C (54. vegyület). 22. példák szerint állítjuk elő.
I. táblázat
O.
X
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X s Fizikai adatok
1. 10. H H ch2 2 Op.: 192,7 ’C/2 HC11/2 H2O
2. 10. H H ch2 3 Op.: 193,4 *C/[a]g = -63,46’ (c = 1%, CH3OH) (-)-(R)-2HCll/2H2O
3. 10. 6-F H ch2 3 Op.: 139,9 ’C/2 HCl 1/2 H2O
4. 10. H H 0 3 -
5. 10. H H ch2 3 Op.: 223,2 ’C/[a]g = 48,63’ (c = 1 %
6. 10. 6-O-CH, H ch2 3 Op.: 190,6 ’C/HCl, CH3OH)/(+HS) HCl
7. 10. 7-CH, H CHj 3 Op : 212,0 ’C/etán-dioát (1:2)
8. 10. 7-C2H5 H ch2 3 Op.: 141,4 ’C/[«]g = 67,48’ (c=l%, CH3OH-ban)/(+) 2HC1 1/2 H2O
9. 10. 7-C2H5 H CHj 3 Op.: 154,9 ’C/[a]g = -69,37’ (c = 1%, CH3OH-ban)/(-)-(R) 2HC1
10. 11. H H - 3 Op.: 145,8 ’C/2 HCl 1/2 H2O
11. 11. 6-F H CHj 6 Op.: 170,3 ’C/2 HCl
12. 11. 6-F H CHj 3 Op.: 197,5 ’C/(+)-(S) 2 HCl
13. 11. 6-F H CHj 3 Op. :200,9 ’C/(-)-(R) 2 HCl
14. 11. 6-F H CHj 4 Op.: 171,1 ’C/[a]g =-64,54’(c=l%, CH3OH-ban)/(-MR)-2HCI
15. 11. 6-F H CHj 4 Op.: 177,4 ’C/talg1 = 66,26’ (c = 1%, CH3OH-ban)/(+)-(S)2HCl
16. 11. 7-C2H5 H CHj 3 Op.: 125,5 ’C/2 HCl 1/2 H2O
17. 11. 7-C2H5 H CHj 5 Op.: 177,1 ’C/2 HCl
18. 11. 7-C2H5 H CHj 4 Op.: 140,1 ’C/2 HCl
19. 11. H H O 4 Op. :208,1 ’C/etán-dioát (1:1)
20. 12. 6-Br H CHj 3 Op.: 215,3’C/etán-dioát (1:2)
21. 12. 6-CH, H CHj 3 Op. :207,1 ’C/etán-dioát (1:1)
22. 12. 7-F H CHj 3 Op.: 217,3 ’C/etán-dioát (1:1)
23. 12. 5-CH3 7-CH3 CHj 3 Op.: 186,6 ’C/2 HCl
24. 12. H 8-OCH, CHj 3 Op.: 216,1 'C/2 HCl
25. 12. H H CHj 9 Op.: 159,7 ’C/2HCl l/2 HjO
26. 12. H H CHj 8 Op.: 152,9 ’C/2 HCl
27. 12. 7-OCH3 H ch2 3 etán-dioát(1:1)
28. 12. H H CHj 10 Op.: 164,9’C/2 HCl
29. 12. H H CHj 7 Op.: 152,4 ’C/2 HCl
30. 12. 6-F 8-Br CHj 3 Op.: 145,0 ’C
31. 12. H 8-CH3 ch2 3 etán-dioát
32. 12. 5-OCH, H CHj 3 Op.: 219,9’C/etán-dioát (1:1)
33. 12. H 8-€H3 CHj 3 Op.: 219,3 ’C/etán-dioát (1:1)
34. 12. 7-CH(CH3)2 H ch2 3 Op.: 127,0 ’C/2 HCI HjO
35. 12. 7-C4H9 H ch2 3 Op.: 170,9 *C/2 HCI H2O
HU 211 742 A9
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X Fizikai adatok
36. 12. 7-C3H7 H ch2 3 2 HC1-2 H2O
37. 12. 7-C(CH3)3 H ch2 3 2 HCI
38. 12 7-CH3 8-CH3 ch2 3 2 HCI
39. 12. H H CH2 3 Op.: 120,9 'C/(oc]jj = -15,78” (c = 1%, metanolban) (-HR) ciklohexil-syulfamát(l:2)
40. 12. 6-F 8-NHCOCH3 ch2 3 Op.: 172,9 “C/etán-dioát (1:2)
41. 14. 6-CN H ch2 3 Op.: 175,1 ‘C/2 HCI 1/2 H2O
42. 14. 6-Br 8-NOj ch2 3 Op.: 195,1 C/2 HCI
43. 15. H H ch2 2 Op.: 201,7 *C/[a]g = 89,14 (c = 1%, CH3OH-ban)/(+HS)-2HCl
44. 15. 6-F H ch2 2 Op.: 102,9 C/[a]g = 80,32 ‘ (c= 1%, CH3OH-ban)/(+HS)
45. 15. H H ch2 2 Op.: 204,5 ’C/tajg* = -63,45 ° (c = 0,5%, DMF-ben)/(-)-(R) 2HC1
46. 15. 6-F H ch2 2 Op.: 103,2 °C/[a]g =-76,58° (konc. = 1%, CH3OH-ban)/(-)-(R)
47. 15. H H ch2 3 Op.: 142,9 “C/2 HCI 1/2 H2O
48. 15. H H ch2 4 Op.: 140,8 'C/2 HCI H2O
49. 18. H H ch2 3 Op.: 170,0 ’C/etán-dioát (1:2)
50. 18. H 8-OH ch2 3 Op.: 170,5 *C/2 HCI
51. 18. 7-OH H ch2 3 -
52. 18. 5-OH H ch2 3 Op.: 139,1 ‘C/etán-dioát (1:2)
53. 21. H 8-NH2 ch2 3 Op.: 270,7 ’C/3 HCI H2O
54. 22. 6-F 8-CH2-CH3 ch2 3 Op.: 210.8 °C/etán-dioát (1:2)
2. táblázat
Vegyidet száma Példa száma R7 R8 X s Fizikai adatok
55. 10. 6-OCHj H CH2 3 Op.: 199,9 “02 HBr
56. 13. 6-Br H ch2 3 Op.: 204,8 ’C/etán-dioát (1:2)
57. 16. H H ch2 2 Op.: 216,7 “C/2 HCI
58. 16. H H ch2 2 Op.: 197,8 ’C/(a]g = 53,59 ’ (c = 0,5% CH3OH-ban)/(+)-(S) 2HC1
59. 16. H H ch2 2 Op.: 199,2 ’C/[a]g = -52,66 ' (c = 0,5% DMF-ben)/(-)-(R) 2HC1
60. 16. 6-F H ch2 2 Op.: 215,1 ’C/[a)o =68,31 ‘ (c= 1% CH3OH-ban)/(+)-(S) 2HC1
61. 16. 6-F H ch2 2 Op.: 213,9 ’C/[a]g = -64,80 ’ (c = 1% CH3OH-ban)/(-)-(R)-2HCl
62. 16. H H ch2 3 Op.: 200,2 ’C/[a]g = -60,97 (c = 1 % CH3OH-ban)/(-)-(R)-2HCl 1/2H2O
63. 16. 6-F H ch2 3 Op.: 226,3 “C/2 HCI
64. 16. H H 0 3 Op.: 164,7 ‘C/2 HCI
65. 16. H H ch2 3 Op.: 162,0 C/[a][j =65,83 ’ (c = 1% CH3OH-ban)/(+)-(S) 2HC1 H2O
HU 211 742 A9
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X s Fizikai adatok
66. 16. H H - 3 Op.: 167,9 'C/2 HCl 1/2 H2O
67. 16. 7-CH3 H ch2 3 Op.: 216,4 'C/etán-dioát (1:2)
68. 16. 6-F H ch2 6 Op. :201,1 'C/2 HCl
69. 16. 6-F H ch2 3 Op.: 228,9 ’C/[(x]g = 65,47 ' (c = 1% CH3OH-ban)/(+)-(S) 2 HCl
70. 16. 6-F H ch2 3 Op.: 228,9 'C/[a]g = -65,45 ' (c = 1% CH3OH-ban)/(-)-(R) 2 HCl
71. 16. 6-F H ch2 4 Op : 203,2 'C/[a]g = 65,81' (+)-(S)-2 HCl
72. 16. 7-F H ch2 3 Op.: 221,2 'C/etán-dioát (1:2)
73. 16. 7-CH2-CH3 H ch2 3 Op.: 155,3'C/2 HCl 1/2 H2O
74. 16. 5-CH3 7-CH3 ch2 3 Op.: 195,4 C/2 HCl
75. 16. H H ch2 9 Op.: 154,6 'C/2 HCl
76. 16. H 8-OCH, ch2 3 Op.: 130,0 'C/2 HC11/2H2O
77. 16. H H ch2 8 Op.: 139,5'C/2 HCl 1/2 H2O
78. 16. H 7-OCH3 ch2 3 Op.: 213,6 'C/etán-dioát (1:2)
79. 16. H H ch2 10 Op.: 132,3 'C/2 HCl 1/2 H2O
80. 16. H H ch2 7 Op.: 113,0 'C/2 HCl 1/2 H2O
81. 16. 7-CH,-CH, H ch2 4 Op.: 157,2 C/2 HCl
82. 16. 7-CH2-CH3 H ch2 5 Op.: 125,1 'C/2 HCl
83. 16. 6-OH H ch2 3 Op.: 241,3 ‘C/2 HCl
84. 16. H 8-CH3 ch2 3 Op.: 183,8 'C/etán-dioát (1:2)
85. 16. 5-OCH, H ch2 3 Op.: 183,2 C/etán-dioát (1:2)
86. 16. 7-CH(CH,), H ch2 3 Op : 171,0 'C/2 HCl 1/2 H,0
87. 16. 7-C4H9 H ch2 3 Op.: 178,2 'C/2 HCl
88. 16. 7-C,H7 H CH, 3 Op.. 161,2 'C/2 HCl 1/2 H,0
89. 16. 7-C(CH3), H ch2 3 Op.: 191,5 ‘C/2 HCl H2O
90. 16. 7-CH, 8-CH3 CHj 3 Op.: 202,7 'C/2 HCl H2O
91. 16. H H ch2 3 Op.: 165,9 C/[a]g = -26,40 ' (c = 1% metanolban) (-)-(RFciklohexil-szulfamát (1:2)
92. 16. 7-C2H5 H ch2 3 Op.: 172,9 Ό[α]§ = -76,83 ' (c = 1% metanolban)/(-)-(R)-2 HCl
93. 16. 6-F 8- NHCOCHj ch2 3 Op.: 202,2 'C/etán-dioát (1:2)
94. 16. 6-F 8-C2H, ch2 3 Op.: 204,1 ’C/etán-dioát (1:2)
95. 17. H H ch2 3 Op.: 227,0 'C/2 HCl
96. 17. H H 0 2 Op.: 220,8 'C/2 HCl
97. 17. H H ch2 4 Op.: 96,2 C/2 HCl 3/2 H2O
98. 17. H H ch2 5 Op.: 157,5 'C/2 HCl-1/2 H2O
99. 17. H H ch2 4 Op.: 117,5 'C/[a]§ = -62,87 '(c = l% CH3OH-ban) (-)-(R) 2 HCl 1/2 H2O
100. 17. H H ch2 5 Op.: 191,8 'C/[a]§ =-59,92 ' (c = 1 % CH3OH-ban) (-)-(R) 2 HCl 1/2 H2O
101. 17. 6-F H ch2 4 Op.: 209,5 'C/[a]$ = -63,68 ' (-)-(R) 2 HCl
102. 21. 6-CH2-NH2 H ch2 3 Op.: 240,1 'C/3 HCl 3/2 H2O
HU 211 742 A9
3. táblázat
RÍ H
XTX^OxLxCHj-aR7
N-R1
C'' \-RJ i’
Vegyüld száma Példa száma R7 R8 X -ch2-a N-R1 // -C \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
103. 10. H H ch2 Op.: 264,2 ’C/2 HCl
104. 10. H H ch2 -N-(CH2)2-N- 1 1 ch3 h Op.: 219,2 'C/2 HCl
105. 10. H H ch2 — N Y-CHj-N- ' H Op.: 121,6’C
106. I 10. 6-F H ch2 -N-(CH2),-N- i 1 Η H H Op.: 201,0 °C/2 HCl
107. 10. H H ch2 N=\ N-y Op. :220,4 ‘C/2 HCl 1/2 H2O transz
108. 10. H H CH2 -“-C5 N=\ Ό Op.: 243,2 ’C/2 HCl cisz
109. 10. H H ch2 -N-(CH2),-N1 1 Η H NH II -c-nh2 Op.: 130,4-C/H2SO3 (1:1)
110. 10. H H ch2 -N-(CH2),-N1 1 CH, H Op.: 158,5 ’C/etán-dioát (1:1)
111. 10. H H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H -Ό Op.: 121,1 ’C/etán-dioát (1:2)
112. 10. H H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H CH, -ö Op.: 179,8 ’C/etán-dioát (1:2)
113. 10. H H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H .CM Op.: 192,5 ’C/etán-dioát (1:1)
114. 10. H H ch2 -N-ÍCH2)3-N1 1 Η H o 1« c-nh Op.: 127,8 ’C
115, 10. H H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H N=N HCl 1/2 H2O
HU 211 742 A9
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X -ch2-a N-R1 // -C \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
116. 10. 7-C2H5 H ch2 -N-(CH2),-N1 1 Η H -o HZ Op : 219,8 ’C/etán-dioát (1:2)
117. 11. H H ch2 -N-íCH,),-N1 1 CH, CH3 N=\ — N-y folyadék
118. 11. H H ch2 -Or Op.: 140,1 ’C/(-)-(R) [«]§ = -70,68 · (c = 1% CH3OH-ban)
119. 11. H H ch2 -N-CH-CH2-N1 1 1 H CH, H Op.: 150,2 ’C/etán-dioát (1:2)
120. 12. H H ch2 s-ó 1 £ 1 N=z\ Λΐ) Op.:246,6 ’C/etán-dioát (1:1)
121. 12. H H ch2 CHj-NH- -ö Op.: 202,5 'C/2 HCl
122. 12. H H CH, -NH-^ NH- Op.: 120,6 ’C (B)
123. 12. H H CH, - NH-^ ^-NH- N=\ Op.: 254,9 ‘C/2 HCl (A)
124. 13. H H CH, -N-(CH2),-N1 1 H CH, z H Op.:220,2 ’C/etán-dioát (1:2)
125. 14. H H O -•CH- '-' CHj-CHj N=> -o Op.; 252,4 ’C/elán-dioát (1:1)
126. 14 H H 0 '-' (CJhh-CH, N-y Op : 218,1 C/2 HCl
127. 14. H H 0 SN— CHj N=\ ~o Op.: 205,4 ’C/2 HCl 1/2 H2O
128. 14. H H CH, H N=\ “0 Op.: 141,9 ’C
129. 15. H H CH, -N-4CH2)2-N- 1 1 Η H H -Ό Op.: 226,0 C/2 HCl
130. 15. H H ch2 -N-(CH2),-N1 1 Η H H 0 Op.: 165,8 'C/2 HCl H,O
HU 211 742 A9
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X -ch2-a N-R1 // -C \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
131. 15. 6-F H ch2 -N-(CH2)2-N- 1 1 Η H Ol, N-CH, Op.: 242,1 'C/(-)-(R) 2 HCI [«]$ =-72,75 <c = 1% CH3OH-ban)
132. 15. H H ch2 -N-<CH2)3-N1 1 Η H «1 N-CH, H-y Op.: 254,0 C/2 HCI
133. 15. 7-C2H5 H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H H Op.: 199,2 C/2 HCI· 1/2 H2O
134. 15. H H ch2 -N-(CH2)3-N1 ' 1 Η H O-CH, -Ö Op.: 190,6 C/etán-dioát (1:2)
135. 15. H H ch2 -N-(CH2),-N1 1 Η H X H-y Op.: 190,3 C/etán-dioát (1:2)
136. 16 H H ch2 -hQ-nk- -p h' Op.: 239,8 ‘C/2 HCI 1/2 H,O
137. 16. H H ch2 -p H Op.: >300,0 C/2 HCI
138. 16. H H ch2 -N-(CH2)2-N1 1 CH3 H -P h' Op.: 172,7 C/2 HCI
139. 16. H H ch2 N—\ h' Op.: 230,0 C (bomlás) [a]g = -57,20 (c = 0,7% CH3OHban) (-)-(R)-2 HC1-3/2 H2O
140. 16. H H ch2 /NH- -?-O K '-' -p H Op.: 175,9 C/2 HCI 1/2 H2O transz
141. 16. JH H ch2 zNH- -X -0 / H Op.: 196,7 eC/2 HCI 1/2 H2O cisz
142. 16. H H ch2 -N-CH2-CH2-N1 1 CHj H -P H Op.: 200,4 C/2 (COOH)2 1/2 H2O
143. 16. H H ch2 -N-(CH2),-N- 1 1 ch3 h -P H Op.: 158,2 C/etán-dioát (1:2)
144. 16. H H ch2 -n-ZA-n-. H '-f K -0 h' Op.: 281,3 C/2 HCI transz
145. 16. H H ch2 H —' H -0 h' Op.: 273,1 C/2 HCI cisz
HU 211 742 A9
Vegyület száma Példa száma R7 R8 X -ch2-a N-R1 // -C \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
146. 16. H H CHj —(/ CHi-WH— -p H* Op.: 170,0 ‘C/2 HCI H2O
147. 18. 5-OH H ch2 -N-(CH2)3-N- 1 1 ch3 h N=\ N-Z Op.: 152,1 ’C/etán-dioát (1:2)
148. 19 H H ch2 -N-(CH2)2-N1 1 Η H N-H // -C nh-ch2-ch3 Op.: 235,1 ’C/2 HCI NH„C1
149. 19. H H ch2 _N-(CH2)3-N1 1 Η H N-H // -c \ NH-n C3H7CH3 Op.: 149,9’C/2 HCI
150. 19. H H ch2 -N-<CH2)3-N1 1 Η H N-H // -C \ NH-CH(CH3)2 Op.: 97,5 C/2 HCI
151. 19. H H ch2 -N-tCH2)3-N1 1 Η H N-H // -c \ N(CH3)2 Op.: 156,4 'C/2 HCI 1/2 (CH3)2CH-OH
152. 19 7-CH3 H ch2 -N-(CH2)3-N1 1 Η H N-H // -C \ N(CH3)2 Op,: 224,4 'C/2 HCI
153. 19. 7-C2H5 H ch2 -N-tCHjh-N1 1 Η H N-H // -c \ N(CH,)2 Op.: 214,1 ’C/etán-dioát (1:2)
154. 19. 7-C2H5 H ch2 -N-<CH2)3-N1 1 Η H N-H // -c NH-CH(CHj)2 Op.: 157,8 'C/2 HCI 1/2 H2O
155. 20. 6-F H ch2 -N-(CH2),-N1 ' 1 Η H N=\ N—X Op.: 228,2 'C/HC1
HU 211 742 A9
4. táblázat
Vegyület száma Példa száma -CH2-A N-R1 // -C N-R2 1 R3 Fizikai adatok
156. 11. _nQ_n- '-' H N-y -
157. 11. -N-(CH2)3-N1 1 Η H N=\ — N-á Op.: 105,8'C/2 HCl-1/2 H2O
158. 16. -O»- N—k -O lt' Op.: 242,0 C/2 HCl 2 H2O
159. 16. -N-tCHjh-N1 1 Η H z-' H Op.: 229,4 C/2 HCl
160. 17. -N-(CH2)2-N1 1 Η H N—L N—' h' folyadék/2 HCl H2O
5. táblázat
Vegyület száma Példa száma R7 R8 Alk1 N-R1 // -c \ N-R2 1 R3 Fizikai adatok
161. 10. H H -<CH2)2- N=x ~^3 N-Z Op.: 188,6 C/etán-dioát (1:1)
162. 12. 6-Br H -<CH2)3- N=\ —(\3 N-y Op.: 191,7 C/etán-dioát (1:1)
163. 12. H H -CH(CH3)- N=\ —^3 N-y Op.: 183,0’C/(2S) HCl
164. 12. H H -CH(CH3)- N=\ Ό Op.: 182,1 C/(2R)HC1
165. 16. H H -(CH2)3- 43 z H Op.: 170,6 C/etán-dioát (1:2)
166. 16. H H -(CH2)2- -O N—' H Op.: 193,5 C/etán-dioát (1:2)
167. 16. H H -CH(CH3)- 43 z H Op.: 110,6 ”C/(2S) 2 HCl-1/2 H2O
168. _ 16. H H -CH(CH3)~ N—l -O H Op : 205,5 C/(2R) 2 HCl
HU 211 742 A9
C Farmakológiai példák
23. példa
Nátrium-pentobarbitállal érzéstelenített sertésekből vett baziláris artéria szegmenseket szerves fürdőbe helyeztünk az izometriás tenzió mérésének regisztrálására. A készítményeket Krebs-Henseleit-oldatba merítettük. Az oldatot 37 ’C hőmérsékleten tartottuk, és 95% oxigén és 5% szén-dioxid elegyével öblítettük. A készítményeket addig feszítettük, amíg stabil 2 g-os bazális tenziót kaptunk. A készítményeket összefonódásra késztettük 3xlO-7 mól szerotonin segítségével. A szerotonin adagolására mutatott reakciót mértük, majd ezt követően a szerotonint kimostuk. Ezt az eljárást addig ismételtük, ameddig stabil reakciókat nem kaptunk.
Ezt követően a teszt vegyületet szerv fürdőbe adagoltuk, és a készítmény összehúzódását mértük. Ezt az összehúzódást reakciót az előzőleg mért szerotoninra adott reakció százalékában fejeztük ki.
Az EDW értéket (moláris koncentráció) azon koncentrációban fejeztük ki, amelynél a teszt vegyület a szerotoninnal kapott összehúzódást reakció 50%-át idézi elő.
Az ED50 értékeket három különböző készítménnyel végzett kísérletből határoztuk meg. A 6. táblázatban az (1) általános képletű vegyületek ED50 értékei találhatók.
6. táblázat
Vegyület száma ED50 (M)
3. l,46xl0-7
5. 5,15xlO-7
13. 4,22x1ο-8
18. 4,90x10-8
46. Ι,ΟΟχΙΟ-6
48. 3,06xl0-7
56. l,87xlO-7
57. 5,42x10-7
62. 3.17xlO-8
63. 1,21xlO-7
64. 8,97x108
65. 2,21xl0-7
66. 6,56x10-7
67. 1.77Χ10-8
68. 3,33x1ο-8
70. 6,37x10-9
72. 2,34x1ο-8
73. 3.46x10-9
76. 9,19x10-9
78. 3,54x1ο-8
82. 1,76x1ο-8
84. 1.33Χ10-8
86. 4,16χ10-8
87. 8,87χ10-8
88. 7,02x10-9
Vegyület száma ED50 (Μ)
89. 7,94x1ο-8
95. 8.17Χ10-8
97. 9,76x1ο-8
98. 3,42x1ο-8
99. 4,22x1ο-8
106. 3,90x1ο-8
111. 1,67x10-8
113. 1,63x1ο-8
114. 9.56Χ10-8
115. 4,51x1ο-8
116. 6,82x1ο-8
129. 4,44x10-7
130. 3.36Χ10-8
133. 5,27x10-8
136. 8,10χ10-7
139. 1,50x10-7
148. 4,95χ10-7
149, 9,92x1ο-8
150. 4,69x1ο-8
151. 2,71χ10—8
152. 5.60Χ10-8
153. 2,18x10-8
D Készítmény példák
A példákban használt hatóanyag az (I) általános képletű vegyületre vonatkozik, illetve gyógyászatilag elfogadható sójára vagy sztereokémiái izomer formájára.
24. példa
Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxipropánsavban és 1,5 liter polietilén-glikolban 60-80 ’C hőmérsékleten. Hűtés következik 30-40 ’C-ra, majd hozzáadunk 35 liter polietilén-glikolt, és az elegyet jól összekeverjük. Ezután hozzáadjuk nátrium-szacharin 2,5 liter tisztított vízzel készített oldatát, és keverés közben hozzáadunk 2,5 liter kakaó ízt és tetszés szerinti 50 liter térfogatig polietilén-glikolt, így 10 mg/ml hatóanyagot tartalmazó orális csepp oldatot kapunk. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
25. példa
Orális oldat g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert feloldunk 4 liter forrásban lévő tisztított vízben. Ezen oldat 3 literébe először 10 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsavat, majd 20 g hatóanyagot vezetünk, és feloldjuk. Az utóbbi oldatot egyesítjük az előző oldat visszamaradó részével, és 12 liter 1,2,3propántriolt és 3 liter 70%-os szorbit-oldatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szacharint feloldunk fél liter víz22
HU 211 742 A9 ben, és 2 ml málna és 2 ml egres esszenciát adunk hozzá. Az utóbbi oldatot az előbbivel egyesítjük, a térfogatot vízzel 20 literre töltjük fel, és ezáltal 5 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk 5 ml-enként, azaz teáskanalanként. A kapott oldatot megfelelő tartályokba töltjük.
26. példa
Kapszula g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidot és 1,2 g magnézium-sztearátot intenzíven összekeverünk. A kapott elegyet ezt követően 1000 megfelelő kemény zselatin-kapszulába töltjük, amelyek egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
27. példa
Filmbevonatú tabletták
A tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő elegyét jól összekeverjük, majd megnedvesítjük 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g polivinil-pirrolidon 200 ml vízzel készített oldatával. A nedves por elegyet megszitáljuk, szárítjuk és ismét átszitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adunk hozzá, az egészet jól összekeverjük, tablettákba préseljük, így 10 000 tablettái kapunk, melyek egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Bevonat g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután 75 ml diklórmetánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt adunk hozzá, 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az utóbbi oldatot az előbbihez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g polivinil-pirrolidont és 30 ml koncentrált színű szuszpenziót, majd az egészet homogenizáljuk. A tabletta magokat bevonjuk az így készített eleggyel egy bevonó készülékben.
28. példa injektálható oldat
1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metil-észter és 0,2 g 4hidroxi-benzoesav-propil-észter elegyét feloldjuk fél liter forrásban lévő injekciós vízben. 50 C-ra való hűtés után hozzáadunk keverés közben 4 g tejsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, injekciós vízzel tetszés szerint 11-ig feltöltjük, és így 4 mg/ml hatóanyag-tartalmú oldatot kapunk. Az oldatot szűréssel (U.S.P. XVII, 811. oldal) sterilizáljuk, és steril tartályokba töltjük.
29. példa
Kúp g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml polietilén-glikol 400-zal készített oldatában, hozzáadunk 12 g felületaktív anyagot (SPANR), és triglicerideket (Witepsol 555 R) tetszés szerint 300 g-ig, és megolvasztjuk. Az utóbbi elegyet az előbbi oldattal jól összekeverjük, az így kapott elegyet formába öntjük 37-38 ’C hőmérsékleten, és 30 mg/ml hatóanyagot tartalmazó 100 kúpot képezünk.
30. példa Injektálható oldat g hatóanyagot és 12 g benzil-alkoholt jól összekeverünk, hozzáadunk szezám-olajat 1 literig, és így 60 mg/ml hatőanyagtartalmú oldatot kapunk, melyet sterilizálunk és steril tartályokba töltünk.

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója vagy sztereokémiái izomer formája, ahol
X jelentése oxigén, CH2 vagy vegyértékvonal,
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együtt -íCH2)m kétértékű csoportot képez, ahol m értéke 4 vagy 5; vagy
R1 és R2 együtt -CH=CH- vagy -(CH2)n általános képletű kétértékű csoportot képez, ahol π értéke 2, 3 vagy 4, vagy
R3 jelentése egy vegyértékvonal, ha R1 és R2 együtt -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= vagy -CH=N-CH= képletű kétértékű csoportot képez, ahol egy vagy két hidrogénatom helyett lehet halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, ciano-, amino-, mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)-aminocsoport, mono- vagy di(3—6 szénatomos cikloalkil)amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-amino- vagy 1-6 szénatomos alkil-aminokarbonil-amino-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Alk1 jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiil-csoport,
A jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű kétértékű csoport, ahol mindegyik R5 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és ahol mindegyik R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
Alk2 jelentése 2-15 szénatomos alkán-diil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkán-diil-csoport, és mindegyik p értéke 0, 1 vagy 2; és
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, karboxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szén23
HU 211 742 A9 atomos alkil-karbonil-amino- vagy mono- vagy di( 1—6 szénatomos alkil)-amino-csoport;
kivéve a [2-[(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil]amino]-etil-guanidint.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Alk1 jelentése CH2.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése CH2, és ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-(l-6 szénatomos alkil)-, amino-, (1-6 szénatomos alkil)-karboni]-amino-csoport.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol A kétértékű (a) képletű csoport, ahol R6 jelentése hidrogénatom.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület N-[(3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il)-metil]-N'-(l,4, 5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-l,3-propándiamin, vagy sztereokémiái izomer formája, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója.
6. Készítmény, amely gyógyászatilag elfogadható hordozóból, és az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos érszűkítő mennyiségéből áll.
7. Eljárás a 6. igénypont szerinti készítmény előállítására. azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászatilag hatékony mennyiségű vegyületet elkevetjük alaposan gyógyászatilag elfogadható hordozóval.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
9. (IXa) képletű intermedier, vagy gyógyászatilag elfogadható sói és sztereokémiái izomer formái, ahol X jelentése oxigén, CH2 vagy vegyértékvonal,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos alkinilcsoport,
R·’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 és R3 együttesen -(CH2)m kétértékű csoportot képez. ahol m értéke 4 vagy 5;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
Alk1 jelentése kétértékű 1-3 szénatomos alkándiil-csoport,
A jelentése (a), (c). (d) vagy (e) képletű kétértékű csoport, ahol R5 mindig hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és ahol mindegyik R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Alk2 jelentése 2-15 szénatomos alkándiil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkán-diil-csoport, és mindegyik p értéke 0, 1 vagy 2,
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, 3-6 szénatomos alkinil-, hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-, ciano-, amino(1-6 szénatomos alkil)- vagy karboxilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, nitro-, amino-, amino-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino- vagy mono- vagy di(l—6 szénatomos alkil)amino-csoport.
10. Eljárás az 1. igénypont szerint definiált (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű diamint - ahol X, A, R4, R7 és R8 jelentése az 1. igénypont szerinti - (III) képletű vegyülettel - ahol R1, R2, R3 jelentése az 1. igénypont szerinti és W jelentése egy reakcióképes kilépő csoport, N-alkilezünk, vagy
b) egy (VI) általános képletű amino-származékot ahol A. R1, R2 és R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, megfelelő (V) általános képletű aldehiddel - ahol X, R4, R7 és R8 jelentése a fenti, és r értéke 0, 1 vagy 2, reduktív N-alkilezésnek vetünk alá, vagy
c) egy (VI) általános képletű amint (VII) általános képletű intermedierrel N-alkilezünk, ahol X, Alk1, R4, R7, R8 jelentése az 1. igénypont szerinti, és W2 reakcióképes kilépő csoport, vagy
d) egy (VIII) általános képletű intermediert, ahol R1, R2, R3, R4. R6, R7, R8, X, Alk1 és Alk2 jelentése az 1. igénypont szerinti, debenzilezünk, és (I-a) képletű vegyületet kapunk, vagy
e) egy (IXa) képletű intermediert, ahol R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, X, Alk1 és A jelentése az 1. igénypont szerinti, hidrolizálunk és (I-b) képletű vegyületet kapunk, vagy
f) egy (I-c) képletű vegyületet, ahol R4, R7, R8, X, Alk1 és A jelentése az 1. igénypont szerinti, (I-b) képletű vegyületté hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet más (I) általános képletű vegyületté alakítunk, utólagos átalakítási reakcióval, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag hatékony nem-toxikus savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy egy savaddíciós sót szabad bázissá alakítunk alkáli segítségével, és/vagy a vegyület sztereokémiái izomer formáját állítjuk elő.
11. Lényegében az itt leírt új vegyület.
12. Lényegében az itt leírt űj készítmény.
13. Lényegében az itt leírt új eljárás.
HU95P/P00317P 1992-02-27 1995-06-21 /(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines HU211742A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84256092A 1992-02-27 1992-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211742A9 true HU211742A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=25287639

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402464A HU222495B1 (hu) 1992-02-27 1993-02-19 [(Benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-amino]-alkil-szubsztituált guanidinek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
HU95P/P00317P HU211742A9 (en) 1992-02-27 1995-06-21 /(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402464A HU222495B1 (hu) 1992-02-27 1993-02-19 [(Benzodioxán, benzofurán vagy benzopirán)-alkil-amino]-alkil-szubsztituált guanidinek, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Country Status (37)

Country Link
US (4) US5541180A (hu)
EP (1) EP0639192B1 (hu)
JP (1) JP2779268B2 (hu)
KR (1) KR100190300B1 (hu)
CN (1) CN1038032C (hu)
AP (1) AP416A (hu)
AT (1) ATE138064T1 (hu)
AU (1) AU664237B2 (hu)
BG (1) BG62052B1 (hu)
CA (1) CA2117483C (hu)
CZ (1) CZ282092B6 (hu)
DE (1) DE69302687T2 (hu)
DK (1) DK0639192T3 (hu)
EE (1) EE03029B1 (hu)
ES (1) ES2087721T3 (hu)
FI (1) FI109122B (hu)
GR (1) GR3019927T3 (hu)
HR (1) HRP930235B1 (hu)
HU (2) HU222495B1 (hu)
IL (1) IL104868A (hu)
LT (1) LT3049B (hu)
LV (1) LV10715B (hu)
MX (1) MX9301053A (hu)
MY (1) MY110627A (hu)
NO (1) NO306255B1 (hu)
NZ (1) NZ249124A (hu)
OA (1) OA10095A (hu)
PH (1) PH31295A (hu)
PL (1) PL174736B1 (hu)
RO (1) RO115630B1 (hu)
RU (1) RU2121999C1 (hu)
SG (1) SG47763A1 (hu)
SI (1) SI9300097B (hu)
SK (1) SK280166B6 (hu)
TW (1) TW225531B (hu)
WO (1) WO1993017017A1 (hu)
ZA (1) ZA931404B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100330697B1 (ko) * 1993-08-19 2002-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 혈관수축성치환된디하이드로피라노피리딘
DE69433401T2 (de) * 1993-08-19 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
PH31437A (en) * 1993-08-27 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tontophoretic delivery of an antimigrane drug.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US6054462A (en) * 1994-04-13 2000-04-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Intranasal antimigraine compositions
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US5853383A (en) * 1995-05-03 1998-12-29 Alza Corporation Preparation for formulations for electrotransport drug delivery
KR19990021931A (ko) * 1995-06-08 1999-03-25 디르크 반테 미세구형 전분의 항편두통 조성물
FR2752735B1 (fr) * 1996-09-05 1998-10-02 Synthelabo Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
EP1187829B1 (en) * 1999-06-02 2003-12-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
CZ20014167A3 (cs) 1999-06-02 2002-06-12 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyrrolidinylem, piperidinylem nebo homopiperidinylem substituované deriváty benzodioxanu, benzofuranu nebo benzopyranu
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
US7217716B2 (en) * 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
CN1292749C (zh) 2001-07-26 2007-01-03 默克专利股份有限公司 2－[5－(4－氟苯基)－3－吡啶基甲氨基甲基]苯并二氢吡喃及其生理学上可接受的盐的新用途
PT1427724E (pt) * 2001-09-19 2006-09-29 Merck Patent Gmbh Utilizacao nova de aminometilcromanos substituidos
JP2006518256A (ja) * 2003-01-31 2006-08-10 ジンマー オーソバイオロジクス，インコーポレイティド 髄核組織（ｎｕｃｌｅｕｓｐｕｌｐｏｓｕｓｔｉｓｓｕｅ）を含むヒドロゲル組成物
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
CN100451004C (zh) * 2003-03-31 2009-01-14 大正制药株式会社 嘧啶衍生物
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
CA2637803A1 (en) * 2006-01-18 2007-12-06 Evolva Sa Ppar modulators
CN105061392B (zh) * 2015-07-20 2017-07-18 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种硫酸胍生合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1366479A (fr) * 1962-08-20 1964-07-10 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels
BE636238A (hu) * 1962-08-20
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GR71865B (hu) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4405922A (en) * 1979-05-23 1983-09-20 Hitachi Koki Company, Limited Failure detection circuit for impact printers or the like
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2524887A1 (fr) * 1982-04-08 1983-10-14 Bouchara Emile Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
WO1994017017A1 (en) * 1991-07-15 1994-08-04 Exxon Research And Engineering Company Benzene removal from gasoline boiling range streams
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
SI9300097A (en) 1993-09-30
NO943186L (no) 1994-08-29
EP0639192A1 (en) 1995-02-22
NO943186D0 (no) 1994-08-29
HRP930235A2 (en) 1997-10-31
SK102994A3 (en) 1995-07-11
DE69302687T2 (de) 1996-11-14
GR3019927T3 (en) 1996-08-31
CN1079470A (zh) 1993-12-15
US5624952A (en) 1997-04-29
CS202094A3 (en) 1995-01-18
ZA931404B (en) 1994-08-26
JP2779268B2 (ja) 1998-07-23
SK280166B6 (sk) 1999-09-10
DK0639192T3 (da) 1996-08-19
FI109122B (fi) 2002-05-31
PH31295A (en) 1998-07-06
HUT71129A (en) 1995-11-28
CZ282092B6 (cs) 1997-05-14
SI9300097B (en) 2001-12-31
IL104868A (en) 1998-01-04
US5607949A (en) 1997-03-04
LT3049B (en) 1994-10-25
HU9402464D0 (en) 1994-10-28
AU3499193A (en) 1993-09-13
FI943928A0 (fi) 1994-08-26
FI943928A (fi) 1994-08-26
JPH07504408A (ja) 1995-05-18
CA2117483C (en) 2001-01-09
HRP930235B1 (en) 1999-04-30
AP9300493A0 (en) 1993-04-30
DE69302687D1 (de) 1996-06-20
US5688952A (en) 1997-11-18
SG47763A1 (en) 1998-04-17
NO306255B1 (no) 1999-10-11
EE03029B1 (et) 1997-08-15
PL174736B1 (pl) 1998-09-30
BG98870A (bg) 1995-03-31
ES2087721T3 (es) 1996-07-16
US5541180A (en) 1996-07-30
RU94041210A (ru) 1996-07-10
HU222495B1 (hu) 2003-07-28
MX9301053A (es) 1994-03-31
AU664237B2 (en) 1995-11-09
MY110627A (en) 1998-09-30
LV10715A (lv) 1995-06-20
LV10715B (en) 1995-12-20
WO1993017017A1 (en) 1993-09-02
NZ249124A (en) 1995-08-28
AP416A (en) 1995-09-29
EP0639192B1 (en) 1996-05-15
TW225531B (hu) 1994-06-21
IL104868A0 (en) 1993-06-10
RU2121999C1 (ru) 1998-11-20
BG62052B1 (bg) 1999-01-29
CN1038032C (zh) 1998-04-15
OA10095A (en) 1996-12-18
KR100190300B1 (ko) 1999-06-01
LTIP367A (lt) 1994-04-25
CA2117483A1 (en) 1993-09-02
ATE138064T1 (de) 1996-06-15
RO115630B1 (ro) 2000-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211742A9 (en) /(benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino/ alkyl substituted guanidines
US6100268A (en) Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
CA2168023C (en) Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
HU224813B1 (en) Benzodioxan, benzofuran and benzopyran derivatives having fundic relaxation properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US5691344A (en) Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines
US5703115A (en) (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino! alkyl substituted guanidines