LT3049B - £(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)alkylamino|alkyl substituted guanidines - Google Patents

£(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)alkylamino|alkyl substituted guanidines Download PDF

Info

Publication number
LT3049B
LT3049B LTIP367A LTIP367A LT3049B LT 3049 B LT3049 B LT 3049B LT IP367 A LTIP367 A LT IP367A LT IP367 A LTIP367 A LT IP367A LT 3049 B LT3049 B LT 3049B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
formula
hydrogen
radical
alkyl
benzopyran
Prior art date
Application number
LTIP367A
Other languages
English (en)
Inventor
Guy Rosalia Eugene Vanlommen
Marcel Frans Leopold Debruyn
Walter Jacobus Joseph Janssens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of LTIP367A publication Critical patent/LTIP367A/lt
Publication of LT3049B publication Critical patent/LT3049B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)

Description

Yra žinomi benzopirano dariniai, inhibuojantys Maje.ro (Maillard) reakciją ir pasižymintys antioksidaciniu aktyvumu (žr.. EP.0.387.771). Straipsnyje (Arzneim.Forsch. 25 (9), p. 404 (1975) apie noradrenalino sumažėjimo įtaką ' aprašytas [ 2-[ 2,3-dihidro-l, . 4be'nzodioksin-2-il) metil] amino] etilguanidinas. Aprašyti cianoguanidinai (žr.' WO 83/03607), pasižymintys hipertenziniu ir vazolidetaciniu aktyvumu.
Šiame išradime aprašyti nauji junginiai skiriasi tuo, kad pasižymi selektyviu vazokonstrikciniu aktyvumu.
Šis išradimas siejamas su [ (benzodioksano, benzofurano arba . benzopirano)alkilamino] alkilpakeistais guanidi15 nais, turinčiais formulę
jų frakcijai tinkančiomis druskomis su rūgštimis bei jų stereocheminėmis izomerinėmis 'formomis, kurioje
X yra O, CH2 arba jungtis,
R yra vandenilis, halogenas, C1_6alkilo, C1_4alkoksi, 25 hidroksi, ciano, karboksilo, C1_.eikoksikarbonilo arba aminokarbonilo radikalas,
R1 yra vandenilis arba (/.^alkilas,
R2 ir R3 atskirai yra vandenilis a/ba C/.galkilas, arba kartu gali sudaryti dvivalentį -(CH2)m30 radikalą, kuriame m yra 4 arba- 5, arba
R1 ir R2 kartu gali sudaryti dvivalentį -(CH2)narba -CH=CH- radikalą, kur n yra 2, 3 arba 4, arba R3 gali būti laisva jungtis, o R1 ir R2 kartu gali sudaryti radikalą =CH-CH=CH~,
R4 yra vandenilis arba (^alkilas.,
Alk1 yra dvivalentis, Cx_3a Įkandi i lo radikalas, A yra dvivalentis radikalas, turintis formulę (a) ’5 ?·'-/·.55-5// \—^(CHĄr-N— —n-<ch2V
R5.
Λ—f (b), (c), :5 /55/5 ‘(CHjJp-NR6 —N-(CH2^ /521/ // 5. ',;5.
' '<5/ .5-5 55 ' --y.
N<c);
75775
III
5575;
5-5555.
O<
5-/55
5/-5-,' kur kiekvienas R5 yra vandenilis arba C1_4alkilas, kiekvienas -R6 yra vandenilis arba C1_4alkilas,
Alk2 yra C2_6alkandiilas arba C5.7cikloalkandiilas,, o p yra 0, 1 arba.2;
su .sąlyga, kad jei A yra kitoks dvivalentis radikalas, negu -N-Alk2-N, tada R yra ne
I I
R5 R6 hidroksilas, o f2-[ 2,3-dihidro-l, 4-benzodioksin2-il) amino] etilguanidinas neapimamas.
I formule aprašomi junginiai, kuriuose R1, R2, R3 arba R6 yra vandenilis, gali egzistuoti ir tautomerinėse formose. Nors šios formos minėtoje formulėje nėraakivaizdžiai parodytos, jos vis tiek patenka į šį išrailimą . 5 5 7 ' Λ: J /
Čia pateiktuose apibrėžimuose halogenas reiškia fluoro, chloro, bromo ar jodo radikalą, (^.«alkilas reiškia tiesios arba šakotos grandinės angliavandenilio, radikalą, turintį nuo 1 iki 4 anglies atomų, pavyzdžiui metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2metilpropilo ar panašų radikalą, C^alkilas reiškia C1_6alkilo radikalą arba . aukštesnius homologus, turinčius 5-6 anglies „ atomus, pavyzdžiui pentilą, heksilą, 1-metilbutilą ar panašius, C1_3 ’ alkandiilas reiškia dvivalentį tiesios arba šakotos grandinės sotų angliavandenilio radikalą, turintį nuo 1 iki- 3 anglies atomų, pavyzdžiui metandiilą, 1,2-etandiilą, 1,3propandiilą, mętil-1,2-etandiilą ar panašų radikalą, C2_6alkandiilas reiškia dvivalentį tiesios ar šakotos grandinės angliavandenilio radikalą, turintį’ nuo 2 iki 6 anglies atomų, pavyzdžiui 1,2-etandiilą, 1,3propandiilą, 1,4-butandiilą, 1,5-pentandiilą, 1,6heksandiilą ar jų šakotus izomerus, C5_7cikloalkandiila‘S reiškia dvivalentį sotų ciklinį angliavandenilio radikalą, pavyzdžiui, 1,3-ciklopentandiilą, 1,4cikloheksandiilą, 1,4-cikloheptandiilą, 1,3-cikloheptandiilą ar panašų.
Farmacijai tinkamos druskos reiškia terapiškai aktyvias netoksines druskas, kurios I formulę turintys junginiai gali sudaryti su rūgštimis.. Druskas ga-lima gauti, paveikus bazę atitinkama rūgštimi, tarkim neorganine rūgštimi, pavyzdžiui, halogeno vandenilio rūgštimis chloro vandenilio, bromo vandenilio ir t., t., sieros rūgštimi, azoto rūgštimi ir pan.,'· arba organine rūgštimi, pavyzdžiui, acto, propanoine, hidroksiacto, 2-hidroksipropanoine, 2-oksopropanoine, etandionine, propandionine, butandionine, (Z) -2-butandionine, »(E)-2butandionine, 2-hidroksibutandionine, ' 3,3-dihidro35 ksibutandionine, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksiline, metansulfonine, etansulfonine, benzolsulfonina, 4-metilbenzolsulfonine, cikloheksansulfaminine, 2-hi-
droksibenzoine, 4-amino-2-hidroksibenzoine ar panašia. 7 Druska vėl gali būti paversta baze, paveikus ją šarmu.
Druskos terminas taip pat apima ir hidratus bei 5 junginius, kuriuos I formule aprašomos medžiagos gali sudaryti su tirpikliais. Tokie junginiai yra, pavyzdžiui, hidratai, alkoholiatai ir t. t.
Grupė -C=NR1-NR2R3 gali būti aciklinė arba ciklinė, pastaruoju atveju ji gali būti
kur R3 konkrečiu atveju yra vandenilis.
'7 7 7/ Įdomūs yra I formule aprašomi junginiai, kuriuose Alk1 /y77;'7'-yra/GHy/////77777/1///7^ //
Be to įdomūs I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra CH2, o R yra vandenilis, halogenas, Cwalkilas, C1_4alkiloksi, hidroksi arba ciano radikalai.
Įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra 25t O, o R yra vandenilis, halogenas arba C/.galkilas.
Taip pat įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yrą jungtis, o R yra vandenilis, halogenas arba C^galkilas.
' .
Be to įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose
A yra (a) formule aprašomas radikalas, o Alk2 yra C2,6alkandiilas . / r 7//7 -///-/':
Taip pat įdomūs ir I formule aprašomi junginiai, kuriuose A yra (b) arba (c) formulėmis aprašomi radikalai, o R5 ir R6 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba metilas.
Prioritetiniai yra I formule aprašomi junginiai, kuriuose X yra CH2, R yra vandenilis, halogenas, C1l4alkilas, C-^alkiloksi, hidroksi arba ciano radikalai, 0 A yra (a) formule aprašomas radikalas, kuriame Alk2 yra C2.6 alkandiilas.
Patys tinkamiausi yra N-[ (3,4-dihidro-2H-2benzopiran-2il)metil] -N’ - (1, 4, 5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3propandiaminas, jo stereocheminis izomeras, ypač Rizomeras, ir farmacijai tinkama jo druska.
gali būti gaunami, formule, kurioje·' A formulėje, 'reagentu,
I formulę turintys junginiai paveikus diaminą, aprašomą II reiškia tą patį, kaip ir I turinčiu III formulę, kurioje R1, R2 ir R3 reiškia tą' patį, kaip ir I formulėje, o W3 yra reakcijoje atsipalaiduojanti grupė, pavyzdžiui, halogenas' \chloras, bromas ar kitas, · arba alkiloksi, tarkim metoksi, etoksi ar panašus radikalas, arba ariloksi, tarkim fenoksi, ariloksi ar panašus radikalas, . arba alkiltio, tarkim metiltio, etiltio ar · panašus radikalas, arba ariltio, tarkim b'enzoltio ar panašus radikalas.
Ši reakcija vyksta, maišantį II· formulę turintį diaminą su reagentu, aprašomu III formule, tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyj e, propanolyje ar panašiame, arba halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dięhlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba eteryje, . pavyzdžiui
1,1’- oksibisetane, 2,2'-oksibispropane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar panašiame, arba aromatiniame angliavandenilyje, pavyzdžiui, benzole, metiIbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Reakcijos · metu susidarančiai rūgščiai .neutralizuoti pasirinktinai galima pridėti bazės, tarkim šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natrio karbonato, kalio karbonato ar panašaus, arba šarminio metalo hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio hidrokarbonato, kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavyzdžiui N,N-dietiletanamino, piridino, N-(1-metiletil)-2propanamino ar panašios. . ,
Aukštesnė temperatūra gali padidinti reakcijos greitį. 15 Reakcija geriausiai vyksta virimo temperatūroje su ' grįžtamu šaldytuvu.
I formulę turinčius junginius taip pat galima gauti iš amino, turinčio VI formulę, darinio redukcinio Nalkilinimo būdu su tinkamu aldehidu, aprašomu V formule, kurioje r yra 0, 1 arba 2, o (CH2)r radikalas gali būti šakotas alkandiilo radikalas.
zn-r’
HA-C^ SN-R2 i
R (VI) (I)
Ši reakcija vyksta, maišant reaguojančias medžiagas tinkamam© tirpiklyje, tarkim aikoholyje-,.. - pavyzdžiui metanolyje, etanolyje, propano!yje ar panašiame, arba įe, pavyzdžiui 1,1’-oksibisetane, tetrahidrometiIbenzole, furane, 1,4-dioksane ar panašiame,, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, benzole, ύ7'/ dimetilbenzole ar panašiame.Reakcijos metu susidarančiam vandeniui . pašalinti gali būti naudojamas vandens separatorius. Susidaręs iminas po to gali būti redukuojamas katalitinio hidrogeninimo būdu su tinkamu katalizatoriumi, pavyzdžiui, paladžiu ant anglies, paladžiu ant bario sulfato, platina ant anglies, RanėyNickel ar panašiu katalizatoriumi tinkamame tirpiklyje, ' R- R) RR.rRRRRR'RRRRRRRRrRR'R; /'/R·/ R * RR'RRRRRR'Rr7. RRRR ' R-,;' R R R R RR.;7Rr7RRrR R/RR.rR RRRR-RR'R ·' RRRR'R) tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui tetrahidrofurane,
1,4-dioksane ar panašiame, arba karboksiliniame eteryje, pavyzdžiui etilo acetate, butilo .acetate ar . panašiame, arba karboksilinėje rūgštyje, pavyzdžiui acto rūgštyje, propioninėje ar panašioje rūgštyje. Reakciją galima atlikti aukštesnėje temperatūroje ir padidintame slėgyje.
V formule aprašomą aldehidą galima .gauti, redukuojant acilo darinį, turintį IV formulę, .kurioje r reiškia tą patį, kaip ir apibrėžta anksčiau, o Y yra halogeno.
pavyzdžiui, chloro, bromo radikalas. Acilo' hadilą galima gauti, reaguojant rūgščiai, aprašomai IV formule, kurioje, Y=OH, su halogenintu reagentu, tarkim tionilo chloridu, fosforo trichloridu, fosforo tribromidu, oksalichloridu ar panašiu tinkamame tirpiklyje, tarkim halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui Rr'.rR,'· R'rrRrr;R Re ·' )7/77'7r/')rrr77;;:RRrr?·^ '£/7R))RRr/)/Rv''7-'/rRRRrr7rrr?'/)7';B7r)-RR77rrrR>;’ rrrrrR'Rrrr'rr^ rrrR^rrR dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame .angliavandenilyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1,1’-oksibisetane, tetrahidro30 furane, 1,4-dioksane' ar panašiame, arba dipoliariniame aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui, N,N-dimetilformamide, Ν,Ν-dimetilącetamide ar''panašiame. Maišymas ir didesnė temperatūra gali padidinti reakcijos greitį. Šią IV formule aprašomo alkilhalido redukciją galima atlikti katalitinio hidroheginimo būdu su tokiais katalizatoriais, kaip paladis ant anglies, paladis uit bario sulfato, platina ant anglies ir panašiais,
d8 Tetinkamame tirpiklyje^ tarkim;eteryje, .pavyzdžiui 1,1’oksibisetane, tetrahidrofuranež 1,4-dioksane ar 1 pana- : šiame, geriausiai pridėjus /dipoliarinio aprotinio tirpiklio, . pavyzdžiui, Ν,Ν-dimetil-formamido,.- N,Ndiffietilacetamido ar panašaus. Galima pridėtiir katalizatoriaus nuodų, pavyzdžiui, tiofeno, chinolinisieros ar pan.
I formule aprašomus junginius taip pat .galima gauti.Nalkilinant VI formulę turintį - aminą junginiu, turinčiu VII formulę, kurioje W2 yra reakcijoje atsiskirianti grupe jodo radikalais metilsulfoniloksi sulfoniloksi tarkim , halogeno*, pavyzdžiui chloro, bromo ar arba sulfoniloksi, pavyzdžiui, b e n z o 1 su 1 f o n i 1 o k s i, me t i1ben z o1/panašus ·>···.· radikalas, tinkamame . tirpiklyje, tarkim ketone, pavyzdžiui, 2~propanone, 2butanone ar y panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1, 1 ’ - ; oksibisetane, YY//Y tetrah.idrofu.rane, -Y/y/ly 4-dioksane Y / ar :;pąh-ašiame/'///y/arba;/· aromatiniame y y/ angliavandenily j e., pavydžiui - benzole, metilbenzole ar panašiamey-y/ąrba dipol iariniame ; aprot iniame /tirpiklyj e, ·. -..pavydžiui .: N./Nr dimetilformamide, · N,N-dimetilacetamide, /dįmetilsuįfokside ar panašiame. .
ar
Maišymas ir kaitinimas gali padidinti reakcijos greitį Reakcijos metu susidarančiai/rūgščiai Y ? neųtraiizuoti galima pridėti tinkamos bazės, tarkim / šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natriokarbonato, arba šarminio metalo hidrokarbonato> pavyzdžiui natrio . hidrokarbonato, i. kalio hidrokarbonato ar panašaus,y arba atitinkamos organinės //bazes pavyzdžiui trietilamino, piridino ar panašios. . y /
Junginius, aprašomus I formule, 'kurioje A yra: dvivalentis radikalas, turintis formulę (a), o R5 yra vandenilis (tokius junginius apibrėžia formulė I-a), galima gauti, atskėlus benzolą nuo VIII formulę turinčių junginių.
. . r* „ . n-r’
Ail/'-N- .ę/ a-a)
N-R2
R1
Ši benzolo atskėlimą galima atlikti žinomais būdais, pavyzdžiui, katalitiniu hidrinimu, naudojant tinkamą katalizatorių, pavyzdžiui platiną ant anglies, -paladi ant anglies, tinkamame- tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui matanolyje, etanolyje, . 2-propanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui, 1,1’-oksibisetane, tetrahidrofurane, 2,2’-oksibispropane ar -panašiame» Galima pakelti temperatūrą ar padidinti slėgį.
Junginius, turinčius I formulę, kurioje R1 yra vandenilis (šiuos junginius apibrėžia formulė I-b), galima gauti hidrolizuojant tarpinius cianoguanidinus, aprašomus IX formule.
y
R* , N—CN
O. | .Alk’-A-C^ XN~R2 1 (IX)
Šią hidrolizę cianoguanidiną, tarkim, rūgštimi, rūgštimi, rūgštimi, pridėjus atlikti,
N—H
N-R5 tarpini,
IX formule, su rūgštimi, mineraline rūgštimi, pavyzdžiui druskos bromo vandenilio rūgštimi, sieros .ar panašia arba organine rūgštimi, pavyzdžiui acto skruzdžių ar panašia rūgštimi, pasirinktinai tinkamo tirpiklio, tarkim alkoholio, galima aprašomą pavyzdžiui metanolio, etanolio, propanolio ar panašaus, arba eterio,' pavyzdžiui, 1,1’-oksibisetario, 2,2'oksibispropano, tetrahidrofurano, 1,4-dioksano ar panašaus. Z · ·
5/ </,-,-1 formulė aprašomi' gali būti transformuojami iš vieno į kitą, transformuojant funkcines grupes.
Pavyzdžiui, junginiai, turintys I formulę /kurioje N-R1 //io /-/ n// ::/://. //-/.:.
-C-NR2R3 grupė atstovauja piridinilo grupei (tokius junginius- apibrėžia I-c formulė), gali : būti i/ ?// · transformuojami į tetrahidroanalogus (I-d) žinomu katalitinio- hidrinimo būdu.
/U'5'-///////////'B^^ -/'-/' /-,./ //////': //B-...
(I-c) ' (I-d)
Įdomu pažymėti, kad šią redukciją galima atlikti kartu su benzolo atskėlimu, kuris yra ' aprašytas, kalbant apie
I-ą formulę turinčių junginių sintezę.
Junginiai, kuriuose R - yra alkilokši radikalas, gali būti transformuoti Į junginius, kuriuose R yra hidroksi radikalas, paveikus alkoloksi junginį tinkamu rūgštiniu reagentu, tarkim halogeno vandenilio . rūgštimi, pavyzdžiui druskos rūgštimi, bromo vandenilio rūgštimi, boro tr-ibromidu ar pan. BB /.
Junginiai, kuriuose R5 ar R6 yra vandenilis, gali būti transformuoti J į junginius, kuriuose ir R5/ ir R6 yra C1.4alkilas, žinomu N-alkilininio būdu. / ///
B r Kai; kurios 'čia minimos tarpinės ir pradinės medžiagos yra žinomi junginiai, kuriuos galima gauti Žinomais šių ar panašių junginių sintezės .metodais, / kai kurie tarpiniai junginiai yra nauji. Keletas jų gavimo metodų toliau bus aprašyti smulkiau.
Tarpiniai junginiai, turintys II formulę, kurioje A yra radikalas, aprašomas formule (a), o R6 yra vandenilis (šiuos junginius apibrėžia ΙΙ-a formulė), gali būti gaunami, redukuojant nitrilą, aprašomą X formule, kurioje q yra nuo 1 iki 5, žinomose redukcijos sąlygose. Šią redukciją galima' atlikti, pavyzdžiui, katalitinio hidrinimo būdu, naudojant tinkamą katalizatorių, pavyzdžiui, Raney-nickel, paladį ant anglies, paladį ant bario sulfato ar panašų, tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui, metanolyje, etanolyje, propanolyje ar . panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui, 2.2’-oksibispropane, tetrahidrofurane, 1,4dioksane ar panašiame, arba tirpiklių mišinyje. Redukcija geriausiai vyksta,· esant amoniako. Galima padidinti temperatūrą ar slėgį.
^^Οψ.Α!Ι?-Ν-Α1Ι?-ΝΗ2
R * (Il-a)
Šią redukciją taip pat galima atlikti, maišant nitrilą su redukuojančiu reagentu, pavyzdžiui ličio0 aliuminio hidridu, boranu ar'panašiu tinkamame tirpiklyje, tarkim eteryje, pavyzdžiui 2,2'-oksibispropane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar panašiame, arba -angliavandenilyje, pavyzdžiui pentane, heksane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame. Kad reakcija vyktų greičiau, galima pakelti temperatūrą.
X formule aprašomi tarpiniai junginiai gali būti gauti, veikiant XI formulę turinčius aminus reagentu, aprašomu XII formule, .kurioje W2 reiškia anksčiau apibrėžtą radikalą, tinkamame tirpiklyje, tarkim dipoliariniame aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui Ν,Ν-dimetilforrua10 mide, dimetilsulfokside, acetonitrile ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyj e,. pavyzdžiui benzole, mętilbenzole, dimetilbenžole ar panašiame, arba .ketone, pavyzdžiui 2-propane·, 4-metil-2-pentanone ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui .1,1'- oksibisėtane,
R5 (X)
Reakcijos metu -galima pridėti šarminio metalo susidarančiai rūgščiai neutralizuoti bazės, tarkim ’ šarminio arba žemės karbonato ' arba hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio karbonato, natrio hidrokarbonato, kalio karbonato kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavyzdžiui, N,N-dietiletanamino, N,N-di(1-metiletil)etanamino, piridino ar 1 panašios. Maišymas ir kaitinimas gali padidinti • reakcijos greit į y - . v ... y;;y ;<y:./
XI formule aprašomą aminą galima apsaugoti benzilaminu, Po' to, vėlesnėse sintezės'stadijose šią apsauginę grupę galima pašalinti.
X formule, kurioje q=2, aprašomus tarpinius junginius (šiuos junginius apibrėžia X-a formulė) galima gauti ir kitu būdu, skirtingu nuo anksčiau aprašyto alkilinimoXI formule aprašomas aminas maišomas su 2-propennitrilu tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, pavyzdžiui metanolyje, etanolyje, propanolyje ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1,1'-oksibisetane, tetrahidrofurane, 1,4-diokSane ar panašiame. /
R4 .
tV L-ADc’-NH + =CHj~CN
Alt’-N- (CHih-CN (K-a)
Kaitinimas gali padidinti reakcijos greitį. Geriausiai mišinį kaitinti maišant . virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu.
XI formule aprašomus junginius galima gauti, veikiant II formulę turinčius tarpinius junginius reagentu, yra anksčiau
turinčiu XIII formulę, kurioje Wx apibrėžta reakcijoje atskylanti grupė.
N-CN ^X^-O^AIk,~A-H + W,~c-NRJRJ (II) (XIII)
Šią reakciją galima atlikti, maišant reaguojančias medžiagas tinkamame tirpiklyje, tarkim alkoholyje, 15 pavyzdžiui metanolyje,' etanolyje ar panašiame, arba halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole, dimetilbenzole ar panašiame, arba dipoliariniame 20 aprotiniame tirpiklyje, pavyzdžiui N,N-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide ar panašiame. , Reakcijos metu'
O susidarančiai rūgščiai neutralizuoti galima pridėti bazės, tarkim šarminio metalo karbonato, pavyzdžiui natrio, karbonato, kalio karbonato ar panašaus, arba šarminio metalo hidrokarbonato, pavyzdžiui natrio hidrokarbonato, kalio hidrokarbonato ar panašaus, arba tinkamos organinės bazės, pavyzdžiui N,N-dietiletanamino, . piridino, N-(1-metiletil)-2-propanamino ar panašios. Reakciją geriausiai atlikti kambario tęmpetatūroje. ·
XIII formulę turinčius tarpinius junginius -galima gauti, veikiant ciainamidą, aprašomą XIV formule, kurioje formulę.
Wx apibrėžtas anksčiau aminu, turinčiu XV ;CN-7(
N
II
C + Z x i w, (XIV)
HN r! / 1 V,
Z f*..
z \
CN (XV) (XIII)
Ši reakcija atliekama, maišant reaguojančias medžiagas jų atžvilgiu inertiniame - tirpiklyje, tarkim halogenintame angliavandenilyje, pavyzdžiui dichlormetane, trichlormetane ar panašiame, arba aromatiniame tirpiklyje, pavyzdžiui benzole, metilbenzole ar panašiame, arba eteryje, pavyzdžiui 1,1’-oksibisetane, tetrahidrofurane, 1,4-dioksane ar panašiame. Reakcijos metu susidariusiai rūgščiai .neuralizuoti galima pridėti bazės. Tinkamos bazės yra šarminių ir žemės šarminių metalų, karbonatai ir hidrokarbonatai, pavyzdžiui natrio karbonatas, natrio hidrokarbonatas, kalio karbonatas ir panašūs. .Temperatūros. pakėlimas padidina reakcijos greitį.
Šiame išradime aprašomų junginių švarias stereochemines izomerines formas ’ galima gauti žinomais metodais. Diastereoizomerai gali būti atskirti fiziniais metodais, tarkim selektyvia kristalizacija arba chromotografiniaįs būdais, pavyzdžiui skysčių chromotografija, o enantiomerai gali būti atskirti vienas nuo kito selektyvios jų diastereomerų druskų kristalizacijos. su optiškai aktyviomis rūgštimis būdu.
Švarias stereochemines izomerines· formas taip pat galima gauti iš švarių pradinių medžiagų .stereocheminių izomerinių formų, jei reakcija vyksta stereospecifiškai. Norint gauti tam tikrą . stereoizomerą, geriausiai jį .sintezuoti stereospeci finiu metodu. Šiam tikslui geriausiai naudoti enantiomeriškai švarias pradines medžiagas. Savaime suprantama, kad šis .
išradimas apima I formule stereochemines izomerines formas.
aprašomų junginių
I formule aprašomi junginiai, jų farmacijai tinkamos 5 druskos ir stereochemines izomerines formos turi įdomių farmakologinių savybių - jos pasižymi agonistiniu aktyvumu, panašiu į 5ΗΤΧ - aktyvumą. -Šiame išradime aprašomi junginiai pasižymi stipriu ir selektyviu vazokonstrikciniu aktyvumu. Jie gali būti naudojami vazodiletacijos sukeliamoms ligoms gydyti. Šie junginiai naudingi, gydant su galvos skausmais susijusias ligas, pavyzdžiui migreną ar kraujagyslių sutrikimų sukeliamus galvos skausmus. Be to šie junginiai gali būti naudingi,' gydant venų nepakankumą ir ligas, susijusias su hipotenzija.
I formule aprašomų junginių vazokonstrikcinį aktyvumą galima nustatyti ir vitro bandymu, aprašytu straipsnyje Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins (American Journal of Physiology, 234(4), H330-h337,
1978), arba bandymu, aprašytu farmakologijos pavyzdyje, kuriame šio išradimo junginių veikimas, ganašus į seratonino veikimą, buvo išbandytas su kiaulių . pamatinėmis (bazilarinėmis) arterijomis.
Kadangi šie junginiai pasižymi naudingomis farmakologinėmis savybėmis, iš jų gali būti gaminami farmaciniai preparatai gydymo tikslams.
Norint pagaminti farmacinį preparatą pagal šį išradimą, kaip aktyvus komponentas imamas pakankamas atitinkamo junginio kiekis bazės arba druskos formoje ir sumaišomas nustatytu santykiu su farmacijai tinkamu užpildu, kurio forma gali būti labai įvairi, priklausomai nuo gaminamo preparato formos. Šie farmaciniai preparatai pagal pageidavimą gali būti gaminami - atskiromis . dozėmis, _ tinkamomis naudoti perolaliai, rektaliai ar perkuntaniškai, arba skirti parentarinėms injekcijoms. Pavyzdžiui, preparatui, oraliniam priėmimui vienkartinių dozių formoje gali būti naudojama bet kokia farmacinė terpė, tarkim vanduo, glikolis, aliejus, alkoholis.ir t. t., skystam preparatui oraliniam priėmimui - suspensijos, sirupai, eleksyrai ir tirpalai, preparatams miltelių, kapsulių, piliulių ir tablečių formoje gali būti naudojamas krakmolas, cukrus, kaolinas, tepalai, rišikliai, disintegrącijos agentai ir pan. Kadangi tabletes ir kapsules paprasta naudoti, jos yra patogiausia vienkartiniodozavimo vaistų forma. Savaime suprantama, kad šiuo atveju naudojami kieti farmaciniai užpildai.
Parenteralinių' preparatų užpildas dažniausiai būna sterilus vanduo, nors naudojami ir . kiti komponentai, kurie, tarkim, didina tirpumą.' Tirpalų injekcijoms užpildas gali būti, pavyzdžiui, druskos tirpalas, gliukozės tirpalas, arba druskos ir gliukozės tirpalų mišinys. Galima gaminti ir suspensijas injekcijoms.
Šiuo atveju naudojami atitinkami skysti užpildai ir emulgatoriai. Perkutaninių preparatų sudėtyje dažniausiai būna skverbimąsi ir/arba šlapinimą skatinantis agentas, paprastai komponuojamas su kitais priedais, kurie neturi diletuojančios įtakos ' odai. Šie ’ komponentai palengvina vaistų veikimą per odą ir yra naudingi, ruošiant norimos sudėties preparatus. Tokius preparatus galima naudoti įvairiais būdais, pavyzdžiui kaip ant odos dedamus lapus, tepalus ir pan. Minėtus farmacinius preparatus labai patogu gaminti vienkartinių dozių formoje, kad juos būtų paprasta naudoti ir; dozuoti. Vienkartinės dozės terminas šiame išradime reiškia vienkartiniam naudojimui tinkamą diskretišką masę, kurioje kartu su tinkamu užpildu yra apibrėžtas aktyvios medžiagos kiekis, reikalingas pasiekti norimam terapiniam efektui. Tokių vienkartinių dozių pavyzdžiai yra tabletės (įskaitant apvalkale esančias tabletes), kapsulės, piliulės, tirpalai ir suspensijos injekcijoms, arbatinio šaukštelio, valgomo šaukšto dydžio dozės bei tokių dozių rinkiniai.
Šis išradimas taip pat siejamas su šiltakraujų gyvūnų, sergančių vazodiletacijos .sukeliamomis ligomis, gydymu, duodant jiems reikiamą junginio, jo farmacijai stereoizomerinės formos.
kiekį- I formule aprašomo tinkamos druskos arba° jo Gydymo reikaluose patyrę 10 specialistai gali lengvai nustatyti reikiamą kiekį pagal toliau aprašomų bandymų rezultatus. Apskritai, šis kiekis svyruoja nuo 0,01 .mg/kg iki 20 mg/kg kūno svorio, o dažniausiai'nuo 0,1 iki 5 mg/kg kūno svorio. Reikiamą dienos dozę galima duoti mažesnėmis subdozėmis' 15 per kelis kartus. Šios subdozės gali būti gaminamos kaip vienkartinės dozės, turinčios, tarkim, nuo 1 iki 1000 mg aktyvaus komponento, o' dažniausiai nuo 5 iki 200 mg aktyvaus komponento. 0
Toliau pateikiami pavyzdžiai iliustruoja išradimo turinį, tačiau išradimas jais·neapsiriboja.
Eksperimentinė dalis
Tarpinių junginių' gavimas pavyzdys
a) Į maišomą ir atšaldytą (0°C) 32,8 g 3,4-dihidro-2H30 lbenzopiran-2-metanolio tirpalą 71 ml piridino ir 135 ml benzolo mišinyje sulašintas 41,9 g 4-metilbenzolsulfonilchlorido tirpalas 72,5 ml benzolo. Po to mišinys maišytas dar 25. valandas. Tada. mišinys perplautas 10% druskos rūgšties tirpalu, vandeniu ir
10% natrio karbonato tirpalu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis,
CHC13 100%) .'Pageidaujama eluato frakcija „ išgarinta ir gauta 28,3 g kieto, 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2metanol-4-metilbenzolsulfonato (esterio), - lydymosi temperatūra (l.t.) 59,4°C (1 tarpinis junginys).· v/://///.7'3/^//7,.7jį-//2^
Analogišku būdu gauta: '
6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanol-4metilbenzolsulfonatas (esteris) (2 tarpinis junginys).
lŲ//2/27727/|7|?J|2gj7|2·^ //
b)' 7,7 g- 1 tarpinio junginio, 5,3 g benzolmetanamino, 5 g natrio karbonato ir 250 ml 4-metil-2-pentanono mišinys maišytas su grįžtamu šaldytuvu 48 valandas, naudojant vandens separatorių. Reakcijos mišinys atšaldytas ir perplautas vandeniu. Organinė fazė išdžiovinta, nufiltruota ir išgarinta. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje (sįlikagėlis, CHC13/CH3OH 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta į etandionato druską etanolyje.’ Druska nufiltruota ir suspenduota 2- propanone. Produktas nufiltruotas ir išdžiovintas.
Gauta 1,16 g (19,5%)’ 3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-1benzopiran-2-metanamino etandioato (1:1) (3 tarpinis junginys).
Analogišku būdu gauta:
2,3-dihidro-N-(fenilmetil)-1,4-benzodioksin-2metanaminas (4 tarpinis junginys).
3.0: .... ...
pavyzdys ·
Paraiškoj© Europos patentui EP 145 067. aprašyta .(+)-6flūoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopirąn-2-karbpfcsilines rūgšties (5 tarpinis junginys) sintezė.
a) Į maišomą bei kaitinamą (+80°C) 49, 05 g 5 tarpinio junginio ir 244 ml metilbenzolo mišinį per 85 minutes sulašinta 54 ml tionilo chlorido. Po to mišinys darmaišytas 2 valandas 80°C temperatūroje. Tada mišinys ’ atšaldytas iki kambario temperatūros ir išgarintas.
Sausa liekana sumaišyta su metilbenzolu ir tirpiklis vėl išgarintas. Gauta’ 60,4 g (100%) (+)-(S)-6fluoro7-//77-, 'Y/Y Y YzY'·; ;>'/Y/ '·:· Y/YY'·//·/ ?:Y / v ’7-'/7 :7 -'7' '-Υ·ΥΥΥ'/Υ/ Y'-'; Y z Y.Y YY'Y Y
3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-karbonilo chlorido (6, tarpinis junginys) liekanos.
b) 46,9 g 6 tarpinio junginio, 60 ml N,N-dimetilacetamido ir 350 ml 2,2'-oksibispropano mišinys hidrogenintas su 3 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 5 ml tiofeno tirpalo 4% metanolyje. Po to kai buvo absorbuotas apskaičiuotas ’ vandenilio kiekis, katalizatorius .nufiltruotas, o filtratas ,išpiltas į 25 g benzolmetanamino, 20 g kalio acetato.ir 300 ml metanolio mišinį. Mišinys vėl hidrogenintas su Y g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 3 ml.
tiofeno tirpalo 4% metanolyje. Po ’ to kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio liekis, kataliza torius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išpilta į vandenį ir pašarminta 50% NaOH. . Produktas ekstrahuotas dichlormetanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana išgryninta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis;, CH2C12/CH3OH 95:5). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta į hidrochlorido druską 2-propanone, pridėjus HC.l prisotinto 2-propanolio. Druska nufiltruota ir išdži’ovinta. Gauta 46,9 g (69,3%) ( + )-6fluoro-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2metanamino hidrochlorido; lyd. t. 210,7°C, *[ a] 20D=+92,63° (koncentracija 0,1% metanolyje) (7 tarpinis junginy?).
Analogišku būdu gauta: y ;/ (S) -3,4-dihidro-N- (fenilmetil) -2H-l-benzopiran-2metanaminąsy( θ tarpinis junginys); / 5 71 y ;-/7/y /7' ''·:7 /' 77y/rl/- k : '-i/'7;- - ' y;/y ,;77 ' -7--77:'7(-)-(R)-6-fluoro-3,4-dihidro-N-(fehilmetil)-2H-lbenzopiran-2-metanamino hidrochloridas; lyd. t. 210,4 °G, [ a] 20D=-79,47° (koncentracija 0,1% metanolyje) 77 (9 tarpinis junginys);
1·Ο^·^·;7Ϊ:^77Ϊ'ί1+.'77-Α77::/<+7^ :77''.-(R)-3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2’metanaminas (10 tarpinis junginys);
( + )-3, 4-dihidro2-metil-N-{fenilmetil)-2H-l-benzopiran2-metanaminas (11 tarpinis junginys).
c) 28 g 10 tarpinio junginio ir 300 ml metanolio mišinys hidrogenintas. su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%). 'Po to, kai buvo absorbuotas vandenilio kiekis, katalizatorius o .filtratas išgarintas. Gauta 18,2 g (100%) (-) - (R) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanamino liekana (12 tarpinis junginys).
apskaičiuotas nufiltruotas,
Analogišku budu gauta:
2,3-dihidro-l,4-benzodiOksin-2-metanaminas (13 tarpinis junginys-) (S)-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanaminas (14 tarpinis junginys); · (±) luord-'S, 4 -dihidro-2H-I’benzopifan~2-metanaminas (15’ tarpinis junginys); ·.
(±)-3, 4-dihiclro-6-metoksi-2H-l-benzopiran-2-metanaminas (16 tarpinis junginys);
..,/' Λ 21 , / 7+7+: . / (±) -3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-metanaminas (17 tarpinis junginys).
pavyzdys w+++++iiii/i+/i/į+i+B^
a) ' 34 g etilo 4-okso-l-piperidenkarboksilato, 20 g 2pirimidinamino, 8 lašų acto rūgšties ir 103,5 ml o
metilbenzolo mišinys maišytas 26 valandas su grįžtamu šaldytuvu, naudojant vandens separatorių. Reakcijos mišinys išgarintas ir gauta 50 g etilo 4-{2pirimidinilimino)-1-piperidenkarboksilato liekana (Γ8 tarpinis junginys).
b) -Į maišomą ir šaldomą 50 g 18 tarpinio junginio ir 76 ml metanolio mišinį porcijomis' pridėta 7,5 g natrio tetrahidroborato (temperatūra 5-10°C) . Po to mišinys dar maišytas 45 min. kambario temperatūroje ir 3 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu .šaldytuvu. Atšaldytas + ;’: + '.' . 7.+7++7 +++1+/.+ + 7+.++-. 7++. -+/+++./+7 7 ' /++-+/3 ++++/., /++/ «' //' /+/+.//+7+-7--. ' 'i //’: ;;+;-++'7/7./<.//: +7 /+7;+//7'/-+.+: -/+//+3/+/+- ^^/+:+:^/+^+++7-77+//3++7++++:+++++:/-3./7+ :/·'·/ reakcijos mišinys išpiltas į vandenį ir du .kartus ekstrahuotas benzolu. Sujungti ekstraktai perplauti vandeniu, išdžiovinti, - nufiltruoti ir išgarinti.
Liekana solidifikuota 2,2’-oksibispropane ir 2-.
propanono mišinyje. Produktas nufiltrdbtas 'ir perkristalizuotas iš benzolo. Gauta 7 g etilo 4—<2— pirimidinilamino)-1-piperidinkarboksilato (19 tarpinis junginys).
c) 7 g 17 tarpinio junginio ir 80,5 ml 48% bromo vandenilio rūgšties tirpalo mišinys maišytas 2 vai.
virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana supilta į vandenį. Gautas mišinys pašarmintas natrio hidroksido tirpalu, šaldant ledo vonioje. Produktas ekstrahuotas dichlormetanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas.
Liekana sumaišyta su 2,2·-oksibispropanu. Produktas nufiltruotas ir pervestas į hidrochlorido druską 2propanolyje. Druska nufiltruota ir perkristalinta iš ,,7.. 22 etanolio. Gauta 2 g N- (4-piperid'inil) -2-pirimidinamino dihidrochlorido hemihiarato;. lyd. t.: 268,5°C (tarpinis junginys).
4 pavyzdys
-a) 3 ml ,· N,Ν,Ν-trimetilbenzolmetanamino hidroksido sulašinti į maišomą 60 g (±)-3,4-dihidro-N(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2-metanamino ir 350 ml propennitrilo mišinį. Mišinys maišytas 4 paras virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu,, po to atšaldytas ir išpiltas į 1,1‘-oksibisetaną. Gautas ' mišinys perfiltruotas per diatominę žemę, o filtratas išgarintas. Gauta 21 g (28,6%) (±)-3-[ ['(3, 4-dihidro-2H15 l-benzopiran-2-il)metil] -(fenilmetil)aminol propannitrilo liekanos’ (21 tarpinis junginys).
b) - 21 g 21 tarpinio junginio ir 250 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 5 g Raney Niekei
20’ katalizatoriaus. Po to, kai apskaičiuotas varidenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas^ Gauta 20 g (94%) (±)-N-[ (3,4dihidro-2H-l-benzopiran-2-il] -N-(fenilmetil)-1,3-, amino] propandiamino liekanos (22 tarpinis junginys).
c) 10 g 22 tarpinio. junginio, 4,2 g 2-chlorpirimidino, g natrio karbona.to ir 100 ml etanolio mišinys maišytas kaitinant 18 vai. Reakcijos mišinys atšaldytas, o - tirpiklis išgarintas. Tada liekana sumaišyta su vandeniu, o produktas ekstrahuotas 1,1'30 oksibišetanu. Ekstraktas išdžiovintas,- nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 11 g (88,5%) (±) -N-[ 3,4-dihidro-2H-l- <.
'. '7/7ėbenz0piran-2-il)metil] -N- (fenilmetil) -N' - (2-pirimidi' nil)-1,3-propandiamino liekanos (23 tarpinis junginys).
?35;··’/;7;;·'/:>'’< -- . ' į./?.·,··., .
Analogišku budu gauta:
.5 (±) -N-[ 3, 4-dihidro-2H-l-bėnz0pįran-2ril)metil] -N’-(4/5dihidro-lH+imidazoi-2-il)-N-(fenilmetil)-1,3-propandiamino dihidrochloridas (24 tarpinis junginys).
pavyzdys . .
a) Į maišomą 6 g difenilo cianokarbonimidato tirpalą 50 ml dichlormatano kambario temperatūroje porcijomis pridėta 2,1 g piperidino. Po to mišinys maišytas 30 : min. kambario temperatūroje. Reakcijos · mišinys išgarintas, o liekana perkristalinta iš 2,2’oksibispropano. Kristalai nufiltruoti ir . išdžiovinti. Gauta 4,6 g (80,7%) [ fenoksi(1-piperidinil) metilen] cianamido; lyd. t. 85,7°C (25 tarpinis junginys).
Analogišku būdu gauta:
0-fenil]-N-ciano-N,N-dimetilkarbamimidatas (26 tarpinis junginys) ; ·.
b) 4,0 g (±)-N-[ 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -1,3-propandiamino, 4,2 g 25 tarpinio junginio ir 100 ml metanolio mišinys maišytas 3 valandas kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana ištirpinta dichlormetane, Gautas tirpalas perplautas 15% Na2CO3 tirpalu. Organinis sluoksnis išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas.
vandeniniu atskirtas,
Liekana du kartus išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/CH3OH 95:5). Pageidaujamos frakcijos eluatas išgarintas, o liekana pervesta į etandioato druską(1:1) 2-propane. Druska nufiltruota ir perkristalinta iš metanolio.
Kristalai nufiltruoti ir išdžiovinti. -Gauta 1,02 g (12,7%). (+) -N' -ciano-N-[ 3-[ [ 3, 4-dihidro-2iį-l7benzopi35 ran-2-il) metil] amino! propill -1-piperidinkarboksimid.amino etandioato (1:1); c lyd. t. 176,Q°C (27 tarpinis junginys).
- Analogiškubūdu gauta:
Tarp. jun. Nr R. X . A -NR2R3 Fizikinės savybės
28 6-F ch2 -NH- (CH2)3-NH- -NH-CH2-CH3 l.t.H7.8°C
29 H ch2 -NH- (CH2) 3-NH- -nh-ch2-ch3 l.t.l47.9°C/ etandioatas (1:1)
30 H 0 -NH-(CH2)3-NH- —N—NH- -nh-ch2-ch3 l.t,138.3°C/ etandioatas (1:1)
31 H . ch2 -NH-(Ctį)2-CH3
32 H ch2 -NH-(CH2)3-NH- -NH-CH2-(CH3)2 l.t.l21.8°C
33 H ch2 -NH- (CH2) 3-NH- 1.1.154.6°C/ etandioatas (1:1)
34 H ch2 -NH- (CH2) 3NH- -N-(CH3)2 1.1.171.PC/ etandioatas
- (1:1)
35 H ··»>. ch2 -NH- (Cfl2) 2-NH- -nh-ch3 l.t.l58.0°C/ HC1
l.t.~- lydymosi temperatūra pavyzdys
a) 12,5 g 3,4-dihidro-N-(fenilmetil)-2H-l-benzopiran-2metanamino, 9 g 4-brombutannitrilo, 200 ml N,Ndimetilformamido ir 10 ml Ν,Ν-dietiletanamino mišinys maišytas 72 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys, išgarintas, .:6 - liekana atskirta tarp 1,1’oksibisetano ir vandens. Organinis;sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 11 g (68,7%) (±) -[ [ 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il) me-til] (fenilmetil)amino] butarinitrilo (36 tarpinis junginys) .
b) 11 g 36 tarpinio junginio ir 250 ml tetrahidrofufano mišinys hidrintas su 2 g Raney Niekei katalizatoriaus.
Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas,· o filtratas išgarintas. Liekana atskirta tarp 1,1'-oksibisetano ir vandens. Organinis sluoksnis atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 10 g (90,6%) (±)—N— { (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N- (fenilmetil) 1,4-butandiamino (37 tarpinis junginys) .
c) 10 g 37 tarpinio junginio, 5,4 g 2-chlorpirimidino, ; 8 g natrio karbonato ’ ir , 250 ml etanolio mišinys maišytas 18 vai. virimo temperatūroje su- grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana atskirta tarp 1,1'-oksibisetano ir vandens. Organinis sluoksnis *- atskirtas, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 10,4 g (±)-N-[ 3,4-dihidro-2H-l25 benzopiran-2-il)metil] -N-(fenilmetil)-N’-(2pirimidinil(-1,4-butandiamino (38 tarpinis junginys)- , i
Analogišku būdu gauta:
Tarp. jung.Nr R X R4 n N-R1 -cf 'nr2r5 Fizikinės savybės
39 H ch2 H 2 N— -i J (S)
•• v ; · · 2į N—t i ai 2%=54.79°
40 6-F ch2 “O (c = 1% in CH3OH) l.t.l55.9oC/(+)-(S) 2HC1.1/2 H2O
41 H ch2 H 2 “O (R)
42 '6-F ch2 H 2 l.t. 173.8°C 1
(-)-(R) 2HC1 .
43 H o . H 2 N—7
44 H ch2 H 2 H -<N> N-/ l.t. 175.6°C
2HC1. 1/2 H2O
45 H. ch2 CH3 2 N=\ -o n—y -
46 H ch2 H 5 Ό ! N-V -
47 · H CHi? H 4 -O (R). HC1
l.t.- lydymosi temperatūra pavyzdys
a) 18 g 12 tarpinio junginio, 60 g 2-propennitrilo ir 400 ml etanolio mišinys maišytas 4 vai. su grįžtamu šaldytuvu, virimo temperatūroje. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana išdžiovinta. Gauta 20 g (84%) () - (R) -3-[ ( 3, 4-dįhidro-2H-l-benzopiran-2-il) metilj'amino] propannitrilo (48 tarpinis junginys).
b) 20 g 48 tarpinio junginio ir 300 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 5 g Raney Niekei katali27 zatoriaus. Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 21 g (100%) (-) - (R)-N-[ 3, 4dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -1,3-propan-diamino ' liekanos (49 tarpinis junginys).
Analogišku būdu gautai
7/ /:-7
Tarp. jung.Nr. ^.//::////:/ X
50 51 . 52 53 54 /6-f/·//:/;/ h // //>;</-; /h//--:/;/// / 6-OCH3 H ch2 0 OH27/; ch2 CH,
pavyzdys
a) Į kambario, temperatūroje maišomą 38,6 g N,Ndibenzol-N’-(3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)-1,2etandiamino, 1,2 g N,N-dimetil] -4-piridinamino ir 300 ml acetonitrilo mišinį sulašintas 24 -g bis(1,120 dimetiletil)dikarbonato tirpalas 50 ml acetonitrilo. Po 3 vai. maišymo mišinys išgarintas, o liekana atskiesta vandeniu. Produktas ekstrahuotas 1,1’-oksibisetanu, ekstraktas išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Gauta 50 g (100%) (±)-1,1-dimetiletilo [ 225 [ bis (fenilmetil) amino] etil] [ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] karbamato liekanos (55 ’ tarpinis' junginys) . . //:/ 77/
b) 14,0 g 55 tarpinio junginio ir /150 ml metanolio .30''7/'/mišinys·: hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ' ' Zff ant anglies (10%). Po, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotast, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/CH3OH (NH3). 95:5).
· Pageidaujama eluato frakcija išgarinta. Gauta 1,22 g (±)-1,1-dimetiletilo ’ (2-aminoetil){ 3,4-dihidro-2H-l. benzopiran-2-il)metil] karbamato (56 tarpinis junginys).
c) Į 7,0 g 56 tarpinio junginio ir 100 ml trichlormetano mišinį pridėta 3,3 g dimetilo cianokar-bonimid'oditionato. Po 48 vai. maišymo virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu reakcijos mišinys išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/ CH3OH 99:1).
Pageidaujamos frakcijos eluatas išgarintas. Gauta 9,09 g (96,5%) (±)-1,1-dimetiletilo [ 2-[ [ (cianimino)(metiltio)metil]amino] [ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2il)metil] karbamato (57 tarpinis junginys).
d) Į 18 -g 57 tarpinio junginio ir 150 ml etanolio mišinį pridėta vandeninio etanamino tirpalo (70%).
Λ ’ Mišinys maišytas Ί6 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu, po to išgarintas, o liekana ištirpinta di chlorine tane. Tirpalas - perplautas vandeniu, išdžiovintas, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana .-/ ///77 ;// 77.'./7-7+-/7/---/77^ '/77 /'/ 77 7.·/ />,. 7/7-:-7;7' 7///7 7777/77:/7/7/--//7///-/ 77/77:-///7../// / /-·//// 7---/.-//7 /: +/ : -/.
išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/CH3OH 95:5) . Norima eluato frakcija išgarinta, o liekaną solidifikuota iš 2,2’-oksibispropano. Gauta 13, 9g (77,2%) (±)-1,1-dimetiletilo [ 2-[ [ (cianimino)30 (etilamino) metil] amino] etil] [ 3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] karbamato; lyd. t. 115,4°C (58 tarpinis junginys).
..... · A \
e)' 6 g 58 tarpinio junginio, 20 ml HC1 prisotinto 235 propanolio ir 200 ml metanolio mišinys maišytas 30 min. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Po to reakcijos mišinys išgarintas, o liekana perkristalinta iš metanolio. · Produktas, nufiltruotas ir perplautas metanoliu ir 2,2'-oksibispropanu. Gauta 4,3 g (73%) (±)—N — [ [ [ 2 —[ [ 3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)me-. t ii] amino] etil] amino] (etilamino)metilen] ureos dihidro5 chlorido; lyd. t. 200,2°C (59 tarpinis junginys).
B. Galutinių junginių gavimas pavyzdys
7.4 g N1-] (3, 4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -1,2etandiamino, 4,1 g 2-chlorpirimidino, 4,2 g natrio karbonato ir 50,6 ml etanolio maišyta 4 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Po to reakcijos mišinys išgarintas, liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis;' CHC13/CH3OH 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana pervesta į hidrochloridą 2-propanolyje. Druska ’ nufiltruota ir išdžiovinta vakuume. Gauta 4,4 g (33,3%) (+)-N-[3,420 dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N’-(2-pirimidinil)1,2-etandiamino dihidrochlorido hemihidrato; lyd. t»
- 192,7°C (1 junginys).
pavyzdys =·25 '('/(/
8.5 g 3,4-dihidro-2H-benzopiran-2-karbonilo chlorido, 30 ml Ν,Ν-dimetilacetamido ir 100 ml 2,2'-oksibispropano mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 2 'ml tiofeno tirpalo metanolyje -(4%). Po to, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas supiltas į 5 g (±) -N1- (2pirimidinil)-1,2-propandiamino ir 150 ml - metanolio mišinį. Gautas mišinys'vėl hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%) ir 5 g kalio acetato. Po to, kai apskaičiuotas vandenilio kiekis buvo absorbuotas, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana ištirpinta 1,1'oksibisetane, tirpalas perplautas - vandeniniu NaOH tirpalu, nufiltruotas ir išgarintas. Liekana pervesta d, etandioato druską (1:2) 2-propanone. Druska nufiltruota ir išdžibvinta vakuume 60°C temperatūroje. Gauta 8,7 g (55,1%) ( )-NM (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil]N2-(2-pirimidinil)-1,2-propandiamino etandionato (1:2); lyd. t. 150,2°C (15 junginys).
pavyzdys
7,9 g 1 tarpinio junginio, 4,5 g N-(4-piperidinil)-2pirimidinamino, 5,3 g natrio karbonato ir 100 ml ‘4metil-2-pentanono mišinys maišytas parą virimo temperatūroje .su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana atskiesta vandeniu. Produktas ekstrahuotas dichlormetanu, ekstraktas nufiltruotas, išdžiovintas ir išgarintas. Liekana išvalyta chromotogtafinėje kolonėlėje (silikagelis; CH2C12 100%) . Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana perkristalinta iš acetonitrilo ir išdžiovintas. -Gauta 28 ,g dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -4-piperidinil] -2pirimidinamino; lyd. t.' 141,9°C (21 junginys).
pavyzdys
Produktas nufiltruotas (98,8%) ( ) —N—[ l-[ 3,48,4 g (-)-(R)-N’-(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-l-benzopiran2-.il)metil-N-fenilmetil-Nr- (2-pirimidinil) -1, 2-etandia30 mino ir 150 ml metanolio mišinys hidrogenintas su 2 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (10%). Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonė-lėje (silikagelis; CH2C12/CH3OH 90:10). Pageidaujama eluato frakcija išgarinta, o liekana perkristalinta iš 2,2’oksibispropano. Produktas nufiltruotas ir išdžiovintas.
Gauta 3,5 g (55,1%) (-) - (R) -N-[ (6-f luoro-3, 4-dihidro-2H -1 -ben z op i r an -2 - i 1) me t i 1] -N' - (2 -pi rimidin i 1 )-1,2 etandiamino; lyd. t. 103,2°C, [ a] 20D= -76,58° (koncentracija 1% metanolyje) (26 junginys).
pavyzdys
3,6 g (—) — (R)—N—[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il) metil] -N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino dihidro10 chlorido hemihidrato,ištirpinto 150 ml metanolio, ir 20 ml HCl prisotinto.2-propanolio mišinys hidrogenintas Su 1,5 g paladžio katalizatoriaus ant anglies (2%). Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, · katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarintas.
Produktas perkristalintas iš acetonitrilo, nufiltruotas ir išdžiovintas, Gauta 2,7 g (74,0%) (r)-(R)-N-[ (3,4dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil] -N’-(1,4,5,6-7 tetrahidro2-pirimidini1)—1,3-propandiamino dichlorido hemihidrato; lyd. t. 200,2°C, [ a] 2°D=60, 97° (koncentracija 1% metanolyje) (35 junginys).
pavyzdys
7,8 g N-(3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2-il)metil-N25 fenilmetil-N’-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino, 200 ml metanolio ir 10 ml HCl prisotinto .2-propanolio hidrogeninta su 2 g paladžio katalizatoriausant anglies (5%) . Po to, kai buvo absorbuotas apskaičiuotas vandenilio kiekis, katalizatorius nufiltruotas, o filtratas išgarihtąs. Liekana pervesta į dihidrochlorido druską 2-propanolyje, pridėjus druskos rūgštimi prisotinto 2-propanolio. Druska nufiltruota ir išdžiovinta. Gauta 2,9 g (38,0%) (±)-N-[3,4-dihidro-2Hl-benzopiran-2-il)metil] -N’-(1,4,5,6-tetrahidro-235 pirimidinil)-1,3-propandiamino dihidrochlorido; lyd. t. 227,0°C (53 junginys).
pavyzdys
6,9 g (±) — Ν-Γ (3,4-dihidro-6metoksi 2H-l-benzopiran-2il)metil]-N*-(2-pirimidinil)-1,3-propandiamino tirpalas 50 . 5 ml° dichlormetano - sulašintas į 150 ml boro tribromido tirpalo dichlormetane (Ϊ M ) . ir 250 mml dichlormetano mišinį, maišomą 0°C temperatūroje azoto atmosferoje. Po to reakcijos mišinys dar maišytas 2 vai. kambario temperatūroje. Iškritę nuosėdos nufiltruotos, ir sumaišytos su 150 g ledo, 42 g natrio chlorido ir 175ml NH4OH. Po to pridėta dichlormetano, ir mišinys perfil-truotas per per diatominę žemę. Mišinio sluoksniai atskirti, ir vandens sluoksnis ekstrahuotas dichlormetanu. Organiniai sluoksniai sumaišyti, išdžiovinti, nufiltruoti ir išgarinti. Liekana išvalyta chromotografinėje kolonėlėje (silikagėlis; CH2C12/CH3OH/ /{NH3) 95:5). Pageidaujama elua.to frakcija išgarinta, o liekana pervesta į etandioato druską 2propanone. Druska . nufiltruota ir išdžiovinta vakuume . 60°C temperatūroje. Gauta 3,0 g (28,9%) (±) -3,4-dihidro-2[ [ [ 320 (2-pirimidinilamino) propil] amino] metil] -2H-l-benzopiran-6olio etandioato (1:2); lyd. t. 170°C (57 junginys).
pavyzdys
2, 6 g (±) -N’ ’ -ciano-N-[ 3[ [ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2il)metil] amino] propil]-N'- (1-metiletil) guanidino ir 20 ml 6 N druskos rūgšties mišinys maišytas 2 vai. virimo temperatūroje su grįžtamu šaldytuvu. Reakcijos mišinys išgarintas, o liekana ištirpinta 10 ml metanolio.
Gautas tirpalas nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Alyvos būklės liekana ištirpinta 10 ml etanolio.
.Mišinys nufiltruotas, o filtratas išgarintas. Gauta 1,32 g (44,4%) (±)-N-[ 3[ [ (3, 4-dihidro-2H-l,-benzopiran2-il)metil] amino] propil] -N’ - (1-metiletil) guanidino dihidrochlorido; lyd. t. 97,5°C (58 junginys).
Analogišku būdu gauti 1-3 lentelėse pateikti junginiai.
lentelės tesinys
Jung. Nr. . Pav. Nr. R
20 + 10 H +-+/
21 + 11 H +/
22 + 11 H //.
23 ----.+3 11- H .+
24 3+ ++ ji/ 3+ H - /+./
25 +./.++++- :+11/+7.-- 6-CN
2 6 . /-2 /3 6-F+/+
2 7'+,+++' --/2++/// H ,+'--+/
28.+ ./,/ 12 6-F /+/
29 ,12 +/ H //+
X
CH,
CH,
CH,
CH,
N-R*.
-N-(CH2)j-Ni i
H
-o o
(CHb-Clį :MNr
-N \—N—
CH3
-N-iCHib-NH H
-N-ąCHih-N+ h/-////+-+h' —N-iCHjh-N+H H
CH2J”N-(ęH2>2-N'/'/7+H++ 7+'-++ H
-N-(CH2)j-N ’ «
l.t. 145.8°C .2 HC1.1/2 H20 l.t. 141.9°C
l.t. 252.4°C .2HC1
l.t. 218.1°C ėtandioatas
l.t. 205.4°C · . 2HC1. 1/2 ii2O l.t. 175.1C .2HC1. 1/2 H20 . .-į-.+t/+++103+,+2 θ0,+'+/.7+++ { a] 20D-.-76.58 (eone.=1% in 3 CH3OH) (—) — (R) l.t. 201.7°C ' [ a] 2OD5189.140 (c-1% in CH3OH) (+)-(S) 2 HCl
l.t.' 102 ..9°C [ a] 2%=80.32° (g=1% in ch3oh) (+)-(S).2 HCl l.t. 204.5°C [ a] 20d=.63.45° (c=0.5% in DMF) (-)-(R) .2 HCl
l.t. - lydymosi temperatūra lentelės tęsinys
Jung. Nr. Pav. Nr. R X . A ... c : — 7J—R—i C' xn-r’ i’ 1 Fizikinės savybės
30 12 ' H etų —N-(CH^-N~ » 1 H H l.t. 142;9°C .2HC1. 1/2 H20
3 i 12 H cą —N-CCHih-N— « 4 H . H H -ύ l.t. 226.0°C /HC1
32 22 . H .. » cą ~N-CCHifc-N-. H į , -0, l.t. 140.8°C ' .2 HCl.Hp
33 12- H Cą —N-(CH2)j-N_ t 1 H H Y 'f t l.t. 157.5°C .2 HCL.1/2 ąo l.t. 165.8°C
34 12 H 0¾ ·—N—(CHjb—N·— 'N
* t K H U .2 HCl.ąO
35 13 H 0¾ « ii l.t. 200.2°C E a] 2%= -60.97°
H {c=l% in CH3OH)
<-) -<R) ,.2 HC1
.1/2 ąO
36 13 H CH2' —N—(CH^-N— H b U į Y l.t. 216.7°C .2HC1
hz i l.t. 197.8°C
37 13 H ch2 —N-(CH£h-N— » « H H ! Y [a] 2%= 53.59°
Λ s 1 M (c=0.5% in
CH3OĖ)· (+}- (S)
.2 HC1
38 Ϊ3 H ch2 —N-(CHxh-N1 « ‘1 H H Į Y l.t. 199.2°C [ a] 2%=-52.66°
Y-z—Yb — -z — H (c=0.5% in DMF)
(-)>- (R) . 2 HCls
1. t. - lydymosi temperatūra
1- lentelės tęsinys
Jung. Nr. Pav. Nr. R / x A y.gy-/ : & g/g V-R* _ RJ Fizikinės -. savybės
39 '13/g : 6-F ch2 —N-iCH^-N-y 1 - . i ' .* yH/gyy/H/y y g N—// . H v lygi i .y/g·/'/-./’. l.t. 215.1°C [ a] 2%= 68.31° (c=2% in CH3OH) (+)-(S). 2 KC1
40 13 6-F ch2 1 1 H H g, l.t.’213.9°C [ a] 2%= -64.80°
HZ (c=l% in CH3OH)*
(-)-(R) .2 HC1
41 g//-- 'igg' H ch2 NH- Ϊ-0 l.t. 239.8°C .2 HC1.1/2 H2o”
42 13 H ch2 ~NH—\ y -'.i Z l.t. > 300.0°C .2 HC1
43 /1 'igg' H / /A ch2 /yHjg/y'y-H-g/;. H -O //-✓.//·-.·/./. l.t. 172.7°C g HC1
/44/-y 13 h //y čh2 g^--Mg /gyN~-gy/ g9 l.t. 230.0°C (decom.)
h gy/y [ a] 2%= 57.20°
(c=0.7% in CH3OH)
(-)-(R)
.2HC1. 3/2 Hp
Isg// 13 6-F ch2 —N-iCHjb-N- ·. 1 ' 1 ' /Hyy;yg-H .,/ g y l.t. 226.3°C .2HC1
46 13 ' H 0 » ii g l.t. 164.7°C .2 HC1
;:47'/g/ 13 ':H/g/ CHy • : --.-:.1.. /?. • h y. -y gny g m . .· l.t. 162.0°C [ a] 2%= 65.83°
/-; Ig////:-/ (c=l% iri CH3OH)
g’ (+)-{S).2 HCl.Hp
l-t. - lydymosi temperatūra lentelės tęsinys
Jung. Nr. Pav. Nr. R X A
48 13 . H - - N—(CHj)j—N—- H H
49 13 7-CH3 CH2 —N-(CH2)j-N— H R
50 13 H ch2 “NH-CH-CHi-nCHj H
51 13 H ch2 KR
52 13 H ch2 H '-' H
53 14 H ch2 —N—(CHjh-N1 1 H H
54 14- H 0 —-N-fCHih-N1 1 H H
55 14 H ch2 — N —(CHi)x-Ni t H H
56 14 H ch2 —N-CCH^-N- • 1 H H
57 15 6-OH ch2 -N-RCHih-N- H H
58 16 H ch2 —N-RCHjh-N— t 1 H H
l.t. - lydymosi temperatūra . n~r‘c'' VN-R*
- R* N-a
-O
N—7
RR /r
N—/ ✓
H
N—Λ
-O
N—7 ✓
H
RR
RR
Rr
H M.
H M
-RR
N—/
II
RR hn~h
-C7 '1
NH-CHiCHjJj
Fizikinės savybės
l.t. 167„9°C .2 HCl. 1/2 H20 l.t.' 216.4°C .2 (OOOH)2 l.t. 200.4°C .2(COOH)2.l/2 h2o
l.t. 175.9°C .2HC1.1/2 H2O trans
l.t. 196.7°C' .2HC1.1/2 H2O eis
l.t. 227.0°C .2HC1
l.t. 220.8°C .2 HCl
l.t. 96.2°C .2HC1.3/2 H2O l.t. 117.5°C [ a] 20d= -62.87ο (c=l% in CH3OH) (-)-(R)2HC1.1/2 H2O
l.t. 170.0°C etandioatas (1:2) l.t. 97.5°C 2
HCl
Jung. Pav. R z X ' A -</ A N-R’—, c'z - ” '7 Z '75:,:,'·/. ; j f Fizikinės
Nr. Nr. VN-R2 'savybės
/'-:......--// ’/ p3 '
59 16 Ή///,. ch2 —N-(CHi)j-N- - 1 - i / : ;7H//// //-///H // :-C//:z/l//' ' « i, NH-n.C3H7 l.t. 149.9°C 2 HC1
60 16 7H7// . CH, —· N—(CHjh—N — N—H i/s -Cz.:7\'7 l.t. 235.1°C
H H v ·. NH-CHjCH, .2 HC1. NH4C1
.1. t. - lydymosi temperatūra
lentelė
OO į į 'r
Jung. Nr. Pav. Nr. R Alk1' N-R* XN-P2 R’ Fizikinės sa vybės
64 9 - -H ~(CH2)2— , N=\ n-7 l.t. 188.6°C etandioatas (1:1)
65 10 6-Br -<ch2>3~ ~Q ' M . l.t. 191.7°C etandioatas CHI)
66 13 H -(CH2}3- O tf l.t. 170.6°C
etandioatas (1:2)
67 14 H’ -(CH2)2- l.t. 193.5°C etandioatas {1τ2)
K
C. Farmakologinis pavyzdys pavyzdys Poveikis kiaulių pamatinėms (bazilarinėms) 5 .arterijoms, analogiškas serotonino poveikiui
20-35 kg svorio- kiaulės anestezuojamos’ natrio pentabarbitaliu. Pamatinės arterijos (su Nillis’o ratu) išpjaunamos ir pamerkiamos į Krebso-Henseleito tirpalą.
Išpjauti arterijų segmentai dedami į vonias su KrebsoHenseleito tirpalu* izometrinės įtampos matavimui. Tirpalas laikomas 37°C temperatūroje,· leidžiant per jį 95% O2 ir 5% CO2 mišinį. Preparatai tempiami tol- , kol pasiekiama bazinė 2 gramų įtampa.. Tada preparatai sutraukiami serotoninu, o po to serotoninas nuplaunamas. Ši procedūra kartojama iki stabilios reakcijęs serotonino poveikiui (ne mažiau, kaip 250 mg; priešingu atveju preparatas išmetamas). Po to serotoninas .nuplaunamas,: į organų vonią pridedama bandomos medžiagos, . ir matuojama konstrikcija, išreiškiama .reakcijos į serotoniną procentais. Tada preparatas vėl veikiamas serotoninu. Jei reakcija į seratoniną ne mažesnė,- kaip 80% pirminės reakcijos, bandoma kita medžiaga taip, kaip anksčiau aprašyta. Jei reakcija į serotoniną mažesnė, kaip 80% pirminės reakcijos, preparatas nenaudojamas bandymamas tol, kol y - .7/.- --,-y )-(71 1-::(41,.
šis kriterijus pasiekiamas, pakartotinai paveikus serotoninu.
Bandymuose su nemažiau kaip trijų gyvulių preparatais 5 nustatytos ED50 reikšmės (bandomos medžiagos koncentracija, sukelianti 50% serotonino sukeliamos reakcijos).
Jei bandoma . medžiaga dviejų skirtingų gyvulių preparatams nesukelia konstrikcijos, viršijančios 50% serotonino sukeliamo kortstrikcijos, ji laikoma reaktyvia.
Jung. Nr. :· ; ED50
;5/y': < 7'; 7;: 7< .i;;/7;7 l.OOE-07
^/l-//'//////;'/ 4.OOE-08 (1
7?77777777y;7/:'-A777;7( 6.OOE-07
18 ...... 3.OOE-07
19 --7/7:-( 1.94E-0 7 7)///((
72/7..(//7/7 (/ /((( 9.OOE-07 /(
31 7, y. y .-...(.. (K-l: 6.OOE-07
732'/:.· 3.OOE-07 7 ·' į
-33/1(/7- 3 .OOE-08 ,7-
..-34:/(/l//)/((7/>l: 6.OOE-O8 ./.
35 -//(////(l; -) 3.ΟΟΞ-08 7 7 į

Claims (10)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. ( (Benzodioksano, benzafurano arba benzopirano) alkilamino] alkilpakei sti guanidinai, turintys formulę
    10.
    t* N~R‘ °φΛΛ2Α~-<2/
    N*~R2
    R’ farmacijai tinkančios jų druskos bei jų stereocheminės izomerinės formos, kurioje'
    X yra O, CH arba jungtis;
    R yra vandenilis, halogeno,' C^alkilo, C/^alkoksi, hidroksi, ciano, karboks'ilo, Cį^alkoksikarbonilo arba aminokarbonilo radikalas;
    R1 yra vandenilis arba (/.^alkilas;
    R2 ir -R3 atskirai yra vandenilis arba Cį.g alkilas, arba kartu gali sudaryti dvivalentį -(CH2)m radikalą, kuriame m yra 4.arba 5;
    arba
    R1 ir R2 kartu gali sudaryti dvivalentį — (CH2)n arba -CH=CH- radikalą, kur n yra 2, 3 arba 4;
    arba R3 gali būti laisva jungtis, o R ir R kartu gali sudaryti radikalą =CH-CH=CH-,
    R4, yra vandenilinis arba C^alki-las,
    Alk1 yra dvivalentis C1_3alkandiilo radikalas,A yra dvivalentis radikalas, turintis formulę:
    -N-AlkJ-N— ». I.
    (a)
    R’
    -N-(CHĄ, |-\
    1, - n— r5 Ly kurioje kiekvienas R5 C, „alkilas, kiekvienas R6 (b) (d) ~ (e) yra vandenilis arba yra vandenilis· arba
    Cwalkilas, . Alk2 yra C2.6alkandiilas arba C5.7ciklcPalkandiilas, o p yra 0, 1 arba 2;
    su sąlyga, kad jei A · yra kitoks . dvivalentis radikalas, negu -N-Alk2 -N-, tada R yra ne
    I I
    R5 R6 hidroksilas, o { 2-[. (2, 3-dihidro-l, 4-benzodioksin-2il)metil] amino] etilguanidinas neapimamas.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad Alk1 yra CH2.
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad X yra CH2, o R yra vandenilis, halogeno, C^alkilo, C^alkiloksi, hidroksi arba ciano .radikalai.
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą, b e s i ..s k i.r i a n t i s tuo, kad X yra O, o R yra vandenilis, halogeno arba . C1.6alkilo radikalas.
    Junginys pagal tuo, kad X halogeno arba
    1 punktą, b e s- i s k i..r yra Jungtis, o R yra C>6alkilo radikalas.
    i a n t i s vandenilis,
  5. 5
  6. 6.» Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, besiskiriantis tuo’,· kad A yra (a) formulę turintis radikalas, o Alk2 yra C2.6alkahdiilas.
  7. 7. Junginys pagal bet kurį iš 1-5 punktų, b e s i s k i10 r i a n t i s tuo, kad A yra (b) arba (c) formules turintis’ radikalas, o R5 ir R6 kiekvienas atskirai yra vandenilis arba metilas.
  8. 8. Junginys pagal 6 punktą, besiskiriantis 15 tuo, kad jis yra N-[ (3,4-dihidro-2H-l-benzopiran-2il)metil] -N-(1,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil)-1,3propandiaminas, jo stereocheminis izomeras arba jo
    7';.//=(-':/::/(./7=//'/iaiitaG:iJa.i/.lįhkama=./5iiU:s:ka-(=-:7-:(:./7(,,.?7://:7į/:/7.:;(//'=:(;:((/;;77=::7-.7.7-7//7·':
    20
  9. 9. Kompozicija, susidedanti iš aktyvaus komponento ir farmacijai tinkamo užpildo, besiskirianti tuo, kad aktyvus komponentas' yra I-mos formulės junginio pagal bet kurį iš 1-8 punktų kiekis, sukeliantis vazokonstrikcinį poveikį.
  10. 10. I-mos formulės ' junginio pagal bet kurį iš 1-8 punktų panaudojimas šiltakraujų gyvūnų. ligų, susijusių su vazodiletacija, gydymui.
LTIP367A 1992-02-27 1993-02-26 £(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)alkylamino|alkyl substituted guanidines LT3049B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84256092A 1992-02-27 1992-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP367A LTIP367A (lt) 1994-04-25
LT3049B true LT3049B (en) 1994-10-25

Family

ID=25287639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP367A LT3049B (en) 1992-02-27 1993-02-26 £(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)alkylamino|alkyl substituted guanidines

Country Status (37)

Country Link
US (4) US5541180A (lt)
EP (1) EP0639192B1 (lt)
JP (1) JP2779268B2 (lt)
KR (1) KR100190300B1 (lt)
CN (1) CN1038032C (lt)
AP (1) AP416A (lt)
AT (1) ATE138064T1 (lt)
AU (1) AU664237B2 (lt)
BG (1) BG62052B1 (lt)
CA (1) CA2117483C (lt)
CZ (1) CZ282092B6 (lt)
DE (1) DE69302687T2 (lt)
DK (1) DK0639192T3 (lt)
EE (1) EE03029B1 (lt)
ES (1) ES2087721T3 (lt)
FI (1) FI109122B (lt)
GR (1) GR3019927T3 (lt)
HR (1) HRP930235B1 (lt)
HU (2) HU222495B1 (lt)
IL (1) IL104868A (lt)
LT (1) LT3049B (lt)
LV (1) LV10715B (lt)
MX (1) MX9301053A (lt)
MY (1) MY110627A (lt)
NO (1) NO306255B1 (lt)
NZ (1) NZ249124A (lt)
OA (1) OA10095A (lt)
PH (1) PH31295A (lt)
PL (1) PL174736B1 (lt)
RO (1) RO115630B1 (lt)
RU (1) RU2121999C1 (lt)
SG (1) SG47763A1 (lt)
SI (1) SI9300097B (lt)
SK (1) SK280166B6 (lt)
TW (1) TW225531B (lt)
WO (1) WO1993017017A1 (lt)
ZA (1) ZA931404B (lt)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824682A (en) * 1993-08-18 1998-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
ES2132424T3 (es) * 1993-08-19 1999-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Dihidropiranopiridinas sustituidas como vasoconstrictoras.
PH31437A (en) * 1993-08-27 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tontophoretic delivery of an antimigrane drug.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US6054462A (en) * 1994-04-13 2000-04-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Intranasal antimigraine compositions
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US5853383A (en) * 1995-05-03 1998-12-29 Alza Corporation Preparation for formulations for electrotransport drug delivery
WO1996041632A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Starch microsphere anti migraine composition
FR2752735B1 (fr) * 1996-09-05 1998-10-02 Synthelabo Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2003501428A (ja) 1999-06-02 2003-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
TR200103430T2 (tr) * 1999-06-02 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkil ile ikame edilmiş (benzodioksan, benzofuran veya benzopiran) türevleri
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
JP2004538289A (ja) 2001-07-26 2004-12-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその生理学的に許容し得る塩の新規な使用
PL208787B1 (pl) * 2001-09-19 2011-06-30 Merck Patent Gmbh (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
EP1594558A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Zimmer Orthobiologics, Inc. Hydrogel compositions comprising nucleus pulposus tissue
CN101475528A (zh) * 2003-03-31 2009-07-08 大正制药株式会社 新的喹啉、四氢喹唑啉和嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2363127A1 (en) * 2006-01-18 2011-09-07 Evolva SA PPAR Modulators
CN105061392B (zh) * 2015-07-20 2017-07-18 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种硫酸胍生合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0387771A2 (en) 1989-03-13 1990-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL296841A (lt) * 1962-08-20
FR1366479A (fr) * 1962-08-20 1964-07-10 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GR71865B (lt) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4405922A (en) * 1979-05-23 1983-09-20 Hitachi Koki Company, Limited Failure detection circuit for impact printers or the like
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2524887A1 (fr) * 1982-04-08 1983-10-14 Bouchara Emile Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
WO1994017017A1 (en) * 1991-07-15 1994-08-04 Exxon Research And Engineering Company Benzene removal from gasoline boiling range streams
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0387771A2 (en) 1989-03-13 1990-09-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR100190300B1 (ko) 1999-06-01
LTIP367A (lt) 1994-04-25
HUT71129A (en) 1995-11-28
NO306255B1 (no) 1999-10-11
EP0639192A1 (en) 1995-02-22
MX9301053A (es) 1994-03-31
EE03029B1 (et) 1997-08-15
RU2121999C1 (ru) 1998-11-20
BG62052B1 (bg) 1999-01-29
LV10715B (en) 1995-12-20
SI9300097A (en) 1993-09-30
WO1993017017A1 (en) 1993-09-02
HU9402464D0 (en) 1994-10-28
DE69302687T2 (de) 1996-11-14
RO115630B1 (ro) 2000-04-28
HU211742A9 (en) 1995-12-28
RU94041210A (ru) 1996-07-10
LV10715A (lv) 1995-06-20
CN1038032C (zh) 1998-04-15
OA10095A (en) 1996-12-18
DE69302687D1 (de) 1996-06-20
NO943186L (no) 1994-08-29
TW225531B (lt) 1994-06-21
SI9300097B (en) 2001-12-31
US5607949A (en) 1997-03-04
PH31295A (en) 1998-07-06
ES2087721T3 (es) 1996-07-16
CA2117483C (en) 2001-01-09
AP416A (en) 1995-09-29
FI109122B (fi) 2002-05-31
SK102994A3 (en) 1995-07-11
IL104868A (en) 1998-01-04
HU222495B1 (hu) 2003-07-28
DK0639192T3 (da) 1996-08-19
MY110627A (en) 1998-09-30
PL174736B1 (pl) 1998-09-30
US5541180A (en) 1996-07-30
FI943928A (fi) 1994-08-26
GR3019927T3 (en) 1996-08-31
IL104868A0 (en) 1993-06-10
JP2779268B2 (ja) 1998-07-23
CZ282092B6 (cs) 1997-05-14
BG98870A (bg) 1995-03-31
US5688952A (en) 1997-11-18
NO943186D0 (no) 1994-08-29
SG47763A1 (en) 1998-04-17
ATE138064T1 (de) 1996-06-15
CA2117483A1 (en) 1993-09-02
AP9300493A0 (en) 1993-04-30
CN1079470A (zh) 1993-12-15
US5624952A (en) 1997-04-29
EP0639192B1 (en) 1996-05-15
AU664237B2 (en) 1995-11-09
NZ249124A (en) 1995-08-28
FI943928A0 (fi) 1994-08-26
ZA931404B (en) 1994-08-26
HRP930235B1 (en) 1999-04-30
HRP930235A2 (en) 1997-10-31
SK280166B6 (sk) 1999-09-10
JPH07504408A (ja) 1995-05-18
AU3499193A (en) 1993-09-13
CS202094A3 (en) 1995-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3049B (en) £(benzodioxan, benzofuran or benzopyran)alkylamino|alkyl substituted guanidines
RU2037492C1 (ru) Способ получения производных n-(3-гидрокси-4-пиперидинил)-(дигидробензофуран, дигидро-2н-бензопиран или дигидробензодиоксин)-карбоксамида, или их солей, или их стереохимически изомерной формы
AU748669B2 (en) (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US5998630A (en) Carbodiimide coupling reagent
FI120145B (fi) Menetelmä verisuonia supistavien substituoitujen aryylioksialkyylidiamiinien valmistamiseksi
US9556139B2 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
SK19596A3 (en) Dihydrobenzopyran derivatives single and for application in the medicine, method and intermediate products for their production, pharmaceutical agents on their base and producing method thereof
JP2945064B2 (ja) ピリジン誘導体
RU2135501C1 (ru) Замещенные дигидропиранопиридины, способ их получения, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
WO1994029293A1 (fr) Nouveau derive de 8-(2-aminoalcoxy)fluorochromanne
RU2211216C2 (ru) Производные амидов и мочевины в качестве ингибиторов вторичного поглощения 5-ht и лигандов 5-ht1b/1d

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20130226