JPH07504408A

JPH07504408A - 選択的血管収縮剤としての〔（ベンゾジオキサン，ベンゾフラン又はベンゾピラン）−アルキルアミノ〕アルキル置換グアニジン類

Info

Publication number: JPH07504408A
Application number: JP5514541A
Authority: JP
Inventors: バン・ロメン，ガイ・ロザリア・ユージーン; デ・ブルイン，マルセル・フランス・レオポルド; ジヤンセンス，ウオルター・ジヤコブス・ジヨセフ
Original assignee: ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ
Priority date: 1992-02-27
Filing date: 1993-02-19
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2013-07-23
Also published as: AP9300493A0; IL104868A0; NO943186L; BG98870A; HRP930235B1; DK0639192T3; EP0639192B1; IL104868A; MX9301053A; AP416A; FI943928A0; FI943928A; BG62052B1; KR100190300B1; CS202094A3; TW225531B; RU2121999C1; AU664237B2; NZ249124A; WO1993017017A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】選択的血管収縮剤としての〔（ベンゾジオキサン、ベンゾフラン又はベンゾピラン）−アルキルアミ刀アルキル置換グアニジン類発明の背景欧州特許第０．３８７．７７１号中に、メイラード反応（Ｍａｉｌｌａｒｄ）に対して抑制活性を示し、抗酸化効果を有するベンゾピラン誘導体類について記載されている。Ａｒｚｎｅｉａ＋、　−Ｆｏｒｓｃｈ、　２５（９）、　ｐ、　１４０４（１９７５）中に、ノルアドレナリン除去効ジオキシン−２−イル）メチル〕−アミノ〕エチルグアニジンについて記載されている。国際公開第８３１０３６０７号パンフレット中に、多数のシアノグアニジン類が抗高血圧作用及び血管拡張活性を有すると記載されている。我々の新規の化合物はそれらが選択的な血管収縮作用を有する点において異なる。発明の記述本発明は［２−（（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕アミノ］エチルグアニジンを除外する条件で、式式中、− ＸはＯ，ＣＨＩ又は直接結合であり；Ｒ１は水素又はＣＩ４アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃトロアルキル、Ｃトロアルケニル又はＣ５−５アルキニルであり：Ｒｓは水素又はＣｌ−８アルキルであるか；又はＲ１とＲ３は一緒になって、ｍが４又は５である式−（ＣＨ，）、−１７１２価の基を形成するか；あるいはＲ１とＲ１が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−の、又は式−（ＣＨｚ）−一（式中ｎは２．３又は４である）の２価の基を形成するか；又はＲ３は、Ｒ１とＲ１が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝、又は−ＣＨ＝Ｎ− ＣＨ＝、（式中、１個又は２個の水素原子はハロ、Ｃ，−、アルキル、Ｃ，−、アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−又はジ（ＣＩ−ｓアルキル）アミノ、モノ−又はジ（Ｃｓ−・シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ，−、アルキルオキシカルボニルアミノ、ＣＩ−＠アルキルアミノカルボニルアミノで置換することができる）の２価の基を形成するとき、１つの結合を表してもよく；Ｒ４は水素又はＣ８−６アルキルであり；Ａｌｋｌは２価のＣＩ−Ｓアルカンジイル基であり；Ａは式ルキルアミノ］アルキル置換グアニジン類、製薬学的に受容できるそれ各Ｒｓは水素又はＣ１−４アルキルであり；各Ｒ６は水素又はＣ１−４アルキルであり；Ａｌｋ”はＣＩ−、アルカンジイル又はＣ，−ｔシクロアルカンジイルであり；そして各ｐはＯｌｌ又は２である）で表される２価の基であり：そしてＲ７とＲａはそれぞれ独立して水素、ハロ、０１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、ヒドロキシル％　ｃ＋−ｓアルキルオキシ、シアノ、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃｌ−１１フルキルカルボニルアミノ又はモノ−又はジ（Ｃトロアルキル）アミノである、で表される［（ベンゾジオキサン、ベンゾフラン又はベンゾピラン）アらの酸付加塩形態、及びそれらの立体化学異性体形態に関する。Ｒ２、Ｒ３又はＲ６が水素である式（Ｉ）の化合物も又それらの互変異性体の形態で存在してもよい。前記の式には明記されてはいないが、これらの形態は本発明の範囲内に含まれることを意図する。前記の定義で使用されたように、ハロとはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表し；ＣＩ−Ｓアルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、２−メチルプロピル基等のような１個から４個の炭素原子を持つ直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基類を表し；Ｃｔ−Ｓアルキル基は、例えばペンチル基、ヘキシル基、１ −メチルブチル基等のような、Ｃ１−４アルキル基及び５個から６個の炭素原子を持つより高級のその同族の基を表す；Ｃｓ−。アルケニル基は、例えば２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基等のような、１個の二重結合を含み、３個から６個の炭素原子を持つ直鎖及び分枝鎖状の炭化水素基類を表し；そして前記のＣトロアルケニル基の炭素原子は１個の窒素原子に結合して、好ましくは飽和であり；Ｃ５−ａアルキニル基は例えば、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、３−ヘキシニル基等のような、１個の三重結合を含み、３個から６個の炭素原子を持つ、直鎖及び分枝鎖状の炭化水素基類を表し；そして、前記のＣ１−６フルキニル基の炭素原子は１個の窒素原子に結合して、好ましくは飽和であり、Ｃ，・シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基に対する総称であり：Ｃｌ−３アルカンジイル基は例えば、メタンジイル基、１，２−エタンジイル基、１，３−プロ！（ンジイル基、１，２−プロパンジイル基等のような、１個から３個の炭素を持つ、２価の直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基類を表し；　Ｃｚ−＋ｓアルカンジイル基は例えば、１，２−エタンジイル基、１，３−プロパンジイル基、１．４−ブタンジイル基、１，５−ペンタンジイル基、１．６−ヘキサンジイル基、１，７−ヘプタンジイル基、１，８−オクタンジイル基、１．９−ノナンジイル基、１，１０−デカンジイル基、１，１１−ウンデカンジイル基、１．１２−ドデカンジイル基、１．１３−）リゾカンジイル基、１．１４−テトラデカンジイル基、１．１５−ペンタデカンジイル基、及びそれらの分枝異性体類のような、２個から１５個の炭素原子を持つ、２価の直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基類を表し：Ｃ５−ｔシクロアルカンジイル基は例えば、１，２−シクロペンタンジイル基、１．３−シクロペンタンジイル基、１．２−シクロヘキサンジイル基、１，３−シクロヘキサンジイル基、１，４−シクロヘキサンジイル基、１，２−シクロヘブタンジイル基、１，３−シクロへブタンジイル基、１，４−シクロへブタンジイル基のような２価の環状飽和炭化水素基類を表す。前述された製薬学的に受容できる酸付加塩類は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒性の酸付加塩形態を含めることになっている。後者の塩形態は、その塩基形態を、例えばハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、臭化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸類、又は酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、エタンニ酸、プロピオン二酸、ブタンニ酸、（Ｚ）−２−ブテンニ酸、（Ｅ）− ２−ブテンニ酸、２−ビドロキシブタンニ酸、２．３−ジヒドロキシブタンニ酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等の酸類のような有機酸類の如き、適当な酸と共に処理することにより容易に入手できる。反対にこの塩形態は塩基性物質との処理により遊離塩基形態に転化できる。付加塩という用語はまた式（１）の化合物が形成することができる水和物及び溶媒付加形態をも包含する。この形態の例には、例えば水和物、アルコレ−１・類等が含まれる。基であり、Ｒ２が好ましくは水素、メチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基であり、Ｒ１が、好ましくは水素、メチル基又はエチル基であるような、非環状基であってもよい。前記の部分は又、次式中、Ｒ３が特に水素又はメチル基である式の基類を表すことができる環状基であワてもよい。後者の環状部分は未置換であるか、あるいは好ましくはハロ基（なかんずくヨード）：Ｃｌ−ｓアルキル（なかんずくメチル）：Ｃｔ−ａアルキルオキシ（なかんず（メトキシ）；シアノ；アミノ１ジＣ１−６アルキルアミノ（なかんず（ジメチルアミノ）；又はアミノカルボニルで置換されていてもよい。興味深い化合物は式中、Ａｌｋｌが−ＣＨＩ　ＣＨＩ−又は−ＣＨ２−１なかんず＜−ＣＨ，−である、式（Ｉ）の化合物である。その他の興味深い化合物は式中、Ｒ４が水素又はＣ１−４アルキル、なかんずくメチルである、式（Ｉ）の化合物である。更に興味深い化合物は、ＸがＣＨ，であり、Ｒ７とＲ３がそれぞれ独立して水素、ハロ基（好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ）；Ｃｌ−ｓアルキル（好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル）；Ｃｌ−ｅアルキルオキシ（好ましくはメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ）；アミノＣ１−６アルキル（好ましくはアミノメチル）；Ｃｌ−ｓアルキルカルボニルアミノ（好ましくはメチルカルボニルアミノ）；又はニトロである、式（１）の化合物である。その他の興味深い化合物は、ＸがＯであり、Ｒ？とＲ＠がそれぞれ独立して水素、ハロ（好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ）；Ｃｌ−ｓアルキル（好ましくはメチル又はエチル）；Ｃ１−６アルキルオキシ（好ましくはメトキシ、ヒドロキシ、シアノ又はニトロ）である、式（Ｉ）の化合物である。更にその他の興味深い化合物は、Ｘが直接結合で、Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立して水素、ハロ（好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ）；又はＣｌ−６アルキル（好ましくはメチル又はエチル）である化合物である。特定される化合物は、式中、八が、式（ａ）（式中、Ａｒｋ２はＣ２−１５アルカンジイル、なかんず＜Ｃ２−＋ｏアルカンジイル、より特定すると０２．６アルカンジイル基、好ましくは１，３−プロパンジイル基であり：Ｒ５が水素又はメチルであり：そしてＲ６が水素又はメチルである）の基を表す、式ＣＩ）の化合物である。更に特定される化合物は、Ａが式（ｂ）又は（Ｃ）の基を表し、ｐが０．１又は２（なかんずく０又は１、好ましくは１）であり、ＲｓとＲ６がそれぞれ独立して水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物である。とりわけ興味深いものは、式（Ｉ）中、アステリスク（＊）で示された２位の炭素原子の絶対配置が下記の式に示されるような化合物である。とりわけ興味深い化合物は、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン又はベンゾピラン部分の、（式（Ｉ）中で示されたような）７−又は８−位に置換基を持つ、前記の興味深い化合物又は特定された化合物である。好ましい化合物は式中、ＸがＣＨ，であり；特にベンゾピラン部分の７−及び８ −位が置換されているとき、Ｒ７とＲ６がそれぞれ独立して水素、ハロ、ｃ１４アルキル、Ｃｌ−４アルキルオキシ、ヒドロキシル又はシアノであり、そしてＡが、式中、Ａｒｋ”がｃｚ−ｔｏアルカンジイルを表し、Ｒ５とＲ６がそれぞれ独立して水素である、式（ａ）の基を表す、式（１）の化合物である。最も好ましい化合物は、Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２）（−１−ベンゾビラン −２−イル）メチル）　−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン、その立体化学的異性体類、なかんず（そのＲ異性体、及びそれらの製薬学的に受容できる酸付加塩類である。前記に使用されたような“立体化学的異性体形態”という用語は、式（１）の化合物が持つ可能性のあるすべての可能な異性体形態を意味する。別に言及又は指示がない場合は、化合物の化学名は、すべての可能な立体化学的異性体の混合体を意味し、この混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含む。より特定的には、立体中心がＲ又はＳ配置を持ち：２価の環式飽和炭化水素基の置換基はシス又はトランス配置のどちらをも有することができ、そしてＣ３−６アルケニル基はＥ又はＺ配置を有することができる。式（Ｉ）の立体化学的異性体形態は明らかに本発明の範囲内に含むことを意図する。式（Ｉ）の化合物は一般に式（■）（式中、ＡＳＲ’、Ｒ７及びＲ８は式（Ｉ）の項で定義されたものである）のジアミンを式（■）（式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は式（１）の項で定義されたものであり、Ｗ＋は例えばクロロ、ブロモのようなハロ：メトキシ、エトキシ等のアルコキシ；フェノキシ等のアリルオキシ：メチルチオ、エチルチオ等のアルキルチオ：ベンゼンチオ等のアリルチオのような、反応性脱離基である）の試薬と反応させることにより製造することができる。前記の反応は式（ＩＩ）のジアミンを、式（ｍ）の試薬とともに、例えばメタノール、エタノール、プロパツール等のアルコール；ジクロロメタン、トリクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又は１，１′−オキシビスエタン、２．２−− オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等のエーテル：ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等の芳香族炭化水素、のような適当な溶媒中で攪拌することにより実施することができる。場合によっては、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）：アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム）：適当な有機塩基（例、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジン、Ｎ−（１−メチルエチル） −２−プロパンアミン等の塩基）のような塩基を添加して、反応の過程で生成される酸を捕捉する事ができる。高温はその反応の速度を高めることが出来る。その反応は反応混合物の還流温度で実施されることが好ましい。式（Ｉ）の化合物は又、式（ＶＩ）のアミノ誘導体を、式（Ｖ）（式中、ｒは０．１又は２である）の適当なアルデヒドで還元的にＮ−アルキル化をすることにより一般的に製造することができる。前記の反応は例えば、アルコール（例、メタノール、エタノール、プロパツール等）：エーテルＣ例、１．　１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）；芳香族溶媒（例、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等）のような適当な溶媒中で反応物を攪拌することにより実施される。場合によっては、反応の経過中に生成する水を除去する為に水分離器を使用してもよい。次いで、生成したイミンを、例えばパラジウム−木炭、パラジウム−硫酸バリウム、白金−木炭、ラネーニッケル等のような適当な触媒上で、例えばアルコール（例、メタノール、エタノール等）：エーテル（例、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）；カルボン酸エステル（例、酢酸エチル、酢酸ブチル等）；又はカルボン酸（例、酢酸、プロピオン酸等）のような適当な溶媒中で、接触水素添加法により還元することができる。場合によってはこの反応は高温及び／又は高圧下で実施してもよい。式（Ｖ）の中間体のアルデヒドは、式（■）（式中、ｒは前記で定義されており、Ｙはクロロ基、ブロモ等の）１口である）のアシル誘導体を還元することにより生成することができる。このハロゲン化アシルは、Ｙ＝ＯＨである式（ＩＶ）の酸を、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、塩化オキサリル等のハロゲン化試薬と反応させることにより生成することができる。後者の反応は過剰のハロゲン化試薬中で、又は例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）；芳香族炭化水素（例、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等）；エーテル（例、１．　１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１゜４−ジオキサン等）、又は双極性非プロトン溶媒（例、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等）のような適当な溶媒中で、実施することができる。この反応速度を高める為に攪拌及び高温が適当であろう。式（ＩＶ）のハロゲン化アシルの前記の還元は、例えば、パラジウム−木炭、パラジウム−硫酸バリウム、白金−木炭等の触媒とともに、エーテル（例、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）のような適当な溶媒中で、好ましくは双極性非プロトン溶媒（例えば、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ。Ｎ−ジメチルアセトアミド等）の混合物中で、接触水素添加法により実施することができる。場合によっては、チオフェン、キノリン−硫黄等の触媒毒を添加することもできる。式（ＩＶ）の中間体アルデヒドからスタートし、式（Ｉ）の化合物を生成する反応過程はワンポット反応として実施することができる。式（１）の化合物は又、式（ＶＩ）のアミンを、式（■）（式中、Ｗ２は、例えばハロ（例、クロロ、ブロモ又はヨード）；スルホニルオキシ（例、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、メチルベンゼンスルホニルオキシ等）：のような反応性脱離基である）の中間体とともに、ケトン（例、２−プロパノン、２−ブタノン等）エーテル（例、１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）：芳香族炭化水素（例、ベンゼン、メチルベンゼン等）：双極性非プロトン溶媒（例、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等）のような適当な溶媒攪拌及び加熱はその反応速度を高めることができる。場合によっては、例えば、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）：アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）：適当な有機塩基（例、Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、ピリジン等）のような適当な塩基を添加して、反応の過程で生成される酸を捕捉する事ができる。式中、Ａは式（ａ）の２価の基であり、Ｒｓが水素である、式（１）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ａ）で表される）は式（■）の中間体の脱ベンジル化により製造することができる。前記の脱ベンジル化は、適当な触媒（例、白金−木炭、パラジウム−木炭）を用いて、アルコール（例、メタノール、エタノール、２−プロパツール等）：エーテル（例、１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、２．２′−オキシビスプロパン等）のような適当な溶媒中での接触水素添加法のような、当該分野でよく知られた方法によって実施することができる。場合によって高温及び高圧を使用してもよい。Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物（この化合物は式（Ｉ−ｂ）で表される）は式（ＩＸ−ａ）で表される中間体のシアノグアニジン類の加水分解により製造できる。前記加水分解は式（ＩＸ−ａ）の中間体シアノグアニジンを、例えば鉱酸（例、塩酸、シュウ酸、硫酸等）又は有機酸（例、酢酸、蟻酸等）のような酸の存在下で、場合によっては、例えばアルコール（例、メタノール、エタノール、プロパツール等）；エーテル（例、１．　１’−オキシビスエタン、２．２−一オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）のような適当な溶媒の添加によって、攪拌することにより実施することができる。この加水分解の過程で中間体（ＩＸ−ｂ）を生成することができる。この式（ＩＸ−ｂ）の中間体を場合によっては単離し、更に加水分解して式（Ｉ）の化合物を生成することもできる。式ＣＩ）の化合物は又、官能基の変換によって他の化合物に転化できる。（この化合物を式（１−ｃ）で表す）は当該分野でよく知られた、接触水素添加法によりテトラヒドロ同族体（１−ｄ）に転化できる。この還元は式（Ｉ−ａ）の化合物の合成を記述した際に前述された脱ベンジル化により同時に実施できる。更に、Ｃ３−６アルキニル基又はＣトＳアルケニル基を有する式（Ｉ）の化合物は、既知の水素添加法に従い、Ｃ＋−Ｓアルキル基を有する対応する化合物に転化できる。シアノ基を有する、式（１）の化合物は、既知の水素添加法に従い、アミノメチル置換基を有する、対応する化合物に転化できる。アルキルオキシ置換基を有する化合物は、そのアルキルオキシ化合物を、例えばハロゲン化水素酸（例、シュウ化水素酸又は三シュウ化ホウ素等）のような適当な酸性試薬で処理することにより、水酸基を有する化合物に転化できる。アミノ置換基を有する化合物は既知のＮ−アシル化又はＮ−アルキル化の方法に従い、Ｎ−アシル化又はＮ−アルキル化することができる。前記の製造方法中の多（の中間体及び出発物質は、前記の化合物又は類似化合物を製造する、当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる既知の化合物であり、そして幾つかの中間体は新規の化合物である。幾つかの製造方法を、以下に、より詳細に記述しよう。式中、Ａが式（ａ）の基であり、Ｒ６が水素である式（ｎ）の中間体（この中間体は式（ＩＩ−ａ）で表される）は、既知の還元条件を使用して、式（Ｘ）（式中、ｑは１から１４である）のニトリルを還元することにより製造できる。例えば前記の還元は、例えばラネーニッケル、パラジウム−木炭、パラジウム−硫酸バリウム等の適当な触媒を用いて、例えばアルコール（例、メタノール、エタノール、プロパツール等）；エーテル（Ｌ　２．　２’−オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）又はそれらの溶媒の混合物、のような適当な溶媒中で、接触水素添加により実施できる。この還元はアンモニアの存在下で実施することが好ましい。場合によっては高温もしくは高圧を使用することもできる。前記還元は又、エーテル（例、２．　２’−オキシビスプロパン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）又は炭化水素（例、ペンタン、ヘキサン等）：芳香族溶媒（例、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等）等の適当な溶媒中で、例えばボラン、水素化アルミニウムリチウム等のような還元試薬とともにそのニトリルを攪拌することにより実施することができる。場合によっては反応速度を高めるために高温を用いることもできる。式（Ｘ）の中間体は式（ＸＩ）のアミンを、式中のｗ２とｑは前記で定義された式（ＸＩ）の試薬とともに、例えば双極性非プロトン溶媒（例、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等）、芳香族溶媒（例、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等）：ケトン（例、２−プロパノン、４−メチル−２−ペンタノン等）；エーテル（例、１．１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジ、ｔキサン等）のような適当な溶媒中で反応させることにより製造できる。（Ｘｌ）式（ＩＩ）の中間体と式（Ｉｌｌ）の中間体からの式（Ｉ）の化合物の製法において述べられたように、その反応の過程で生成される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。攪拌及び高温はその反応速度を高めることができる。式（ＸＩ）の中間体アミンの化学式中で、Ｒ５は又、ベンジル基の意味を有することもできる。次いでこの保護基はこの合成の後の段階で除去できる。式中ｑが２である式（Ｘ）の中間体（この中間体は式（Ｘ−ａ）で表される）の製造に対して、前記アルキル化の興味深い代替法は、式（Ｘｌ）のアミンを、例えばアルコール（例、メタノール、エタノール、プロパツール等）、エーテル（例、１．　１’−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン等）のような適当な溶媒中で、２−プロペンニトリルとともに攪拌する事を含んで成る。この反応の速度を促進するために高温は適切であるかも知れない。その反応物は反応混合物の還流温度で攪拌されることが好ましい。式中＋７）Ｒ’、Ｒ丁、Ｒ”、　Ｘ、　Ａｌｋ’ｌ；を前記１：Ｊ［すｔＬ、そしてＡは式（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）の２価の基であり：そしてＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃトロアルケニル、又はＣ１−６アルキニルであり　Ｒ３は水素又はＣｌ−６アルキルであるか、又はＲ２とＲ３が一緒になつて式−（ＣＨ２）、−（ここでｍは４もしくは５である）の２価の基を形成するような、式（ＩＸ−ａ）の中間体は新規のものと思われる。式（ＩＸ−ａ）の中間体は、式（ＩＩ）の中間体を、式中ｗ１が式（ｍ）の項で定義された反応性脱離基であるような式（ＸＩ［Ｉ）の試薬と反応さく１１）前記の反応は、アルコール（例、メタノール、エタノール等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）、芳香族溶媒（例、ベンゼン、メチルベンゼン、ジメチルベンゼン等）、双極性非プロトン溶媒（例、Ｎ、Ｎ −ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド等）のような適当な溶媒中で、この反応物を攪拌することにより実行できる。場合によっては、式（ｎ）の中間体及び式（ｍ）の中間体からの式（１）の化合物製造法の項で記述されたように、反応の過程で生成される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。この反応は室温で実行するのが好ましい。式（Ｘ■）の中間体は、式（ＸＩＶ）　（式中、ｗｌは式（ｍ）　の項で定義された）のシアナミドを、式（ＸＶ）のアミンと反応させることにより製造することができる。前記反応は、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）、芳香族溶媒（例、ベンゼン、メチルベンゼン、等）、エーテル（例、１，１′−オキシビスエタン、テトラヒドロフラン、１゜４−ジオキサン等）のような、反応不活性な溶媒中でこの反応物を攪拌することにより実施できる。場合によっては、反応の過程で生成される酸を捕捉するために塩基を添加することができる。適当な塩基としてはアルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）が挙げられる。高温はこの反応速度を促進することができる。本発明の化合物の純粋な立体化学的異性体形態は既知の方法を用いて得ることができる。ジアステレオマーは、分別晶出及びクロマトグラフィー法（例、液体クロマトグラフィー）等の物理的分離法によって分離できる。エナンチオマーは光学活性の酸類により、それらのジアステレオマー塩を分別晶出することにより他の化合物から分離できる。前記の純粋な立体化学的異性体形態は、その反応が立体特異的に起こることを前提にすれば、適当な出発物質の、対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。特定の立体異性体を必要とする場合には、前記化合物は立体特異的製法により合成するのが好ましい。これらの方法にはエナンチオマーとして純粋な出発物質を用いることが便利であろう。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態は、明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図している。式（１）の化合物、それらの製薬学的に受容できる酸付加塩類及びそれらの立体化学異性体形態は興味深い薬理学的性状を有する：すなわちそれらは５ＨＴ、様のアゴニスト作用を示す。本発明の化合物は強力で選択的な血管収縮作用を有する。それらは血管拡張に関連する状態を処置するために有用である。例えば、それらは頭痛（例えば偏頭痛、複合頭痛及び血管障害に伴う頭痛）に特徴ずけられるか又は頭痛と関連のある症状の処置に有用である。これらの化合物は又、静脈不全症の処置及び高血圧関連の症状の処置にも有用である。式（Ｉ）の化合物の血管収縮作用は、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌ。ｇｙ　２３４（４）、　［３３０−Ｈ３３７，１９７ｇ中の“イヌの皮膚静脈における、穏やかな冷却によってもたらされたアルファアドレナリン性受容体親和性の早急な変化（Ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ　ｃｈｑｎｇｅｓ　ｏｆ　ａｌｐｈａ−ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｃａｕｓｅｄ　ｂｙ　ｍｏｄｅｒａｔｅ　ｃｏｏｌｉｎｇ　ｉｎ　ｃａｎｉｎｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｖｅｉｎｓ）”中に記載されているような試験管内テストを用いて；又は、本発明の化合物のセロトニン様反応をブタの脳底動脈についてテストした薬理学的実施例中に記載されたテストにおいて、測定することができる。前記に定義された式（ＩＸ−ａ）の新規の中間体は同様な薬理学的作用を示す。それらの有用な薬理学的性質を考慮すると、これらの主要化合物は投与の目的にあつた種々の製薬形態に製剤化することができる。本発明の製薬組成物を製造するためには、塩基又は酸付加塩形態で、ある特定の化合物の、その活性成分としての有効量が、製薬学的に受容できる担体と均一に混合され、その担体は投与に望ましい製剤の形態に応じて、種々の形態をとることができる。前記製薬組成物は、好ましくは、経口投与、直腸内投与、経皮投与もしくは非経口注入に対して適した単位服用形態にあることが望ましい。例えば経口投与用形態の組成物を調製する際には、例えば懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び液剤のような経口液体調製物の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール等の：又は散剤、火剤、カプセル及び錠剤の場合には、澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、膨化剤等の固体の担体、のような通常用いられているあらゆる製薬媒質を使用するこ、！二ができる。挨与が容易なため、固体の製薬担体が明らかに使用される、錠剤及びカプセル剤が最も便利な経口服用形態を表す。非経口用組成物については、その担体は、例えば溶解性を増すためのその他の成分も含有されるが、通常、少な（とも大部分は殺菌水から成るであろう。注射液は例えば、その担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液の混合液からなるように調製することができる。注射用懸濁液も又、適当な液体担体、懸濁剤等を使用するように調製することができる。経皮投与に適した組成物中においては、その担体は場合によって浸透性促進剤及び／又は、場合に因っては、皮膚に明らかな有害作用を引起こさないような、少量の、あらゆる性状の適切な添加剤と併用される、適当な潤滑剤を含む。前記の添加剤は皮膚への投与を容易にし、モして／又は目的組成物の調製を容易にするであろう。これらの組成物は、例えば経皮絆創責として、点滴剤として、軟膏として等、種々の方法で投与することができる。投与を容易にそして用量を一定にするために、前記の製薬組成物を用量単位形態に製剤することはとりわけ有益である。本明細書及び請求の範囲で使用された用量単位形態は、単位用量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各々の単位は、必要な製薬担体と協力して、目的の治療効果をもたらすとあらかじめ計算された量の活性成分を含有する。このような用量単位形態の例としては、錠剤（刻み目入り錠剤又は被膜錠を含む）、カプセル剤、火剤、粉薬の分包、オブラート、注射用溶液又は注射用懸濁液、茶さじ一杯、大匙一杯等、及びそれらの別々の複合体、が挙げられる。従って本発明の化合物は、血管拡張、より特定的には高血圧症、静脈不全症及び、なかんずく偏頭痛を含む頭痛に関連した症状に対する医薬として使用できる。本発明の化合物は又、有効量の式（１）の化合物、製薬学的に受容できる酸付加塩、又はそれらの立体異性体を投与することにより、高血圧症、静脈不全症及びなかんずく、偏頭痛を含む頭痛のような、血管拡張に関連した症状を持っ温血動物の処置法を提供する。本分野の専門家は、下記に示されるテストの結果から、有効量を容易に決定することができた。一般に有効量は１μｇ／ｋｇ体重から１　ｍ　ｇ　／ｋｇ体重の範囲にあり、なかんずく２μｇ／ｋｇ体重から２００μｇ／ｋｇ体重の範囲内にあることが予想される。必要な用量を一日のうちで適当な間隔をおいて、２．３．４回又はそれ以上の分服量で投与することが適当であろう。前記分服量は、例えば単位用量形態につき活性成分を０．００５ｍｇから２０ｍｇ含有し７、そしてなかんず＜Ｏ，１ｍｇから１０ｍｇ含有する単位用量形態として調製することができる。以下の実施例は本発明を具体的に説明することを目的としており、すべての態様内に本発明の範囲を制限する意図はない。ａ）ピリジン７１ｍ１とベンゼン１３５ｍｊ！中に３，４−ジヒドロ−２旦−１ −ベンゾピラン−２−メタノール３２．８ｇの攪拌、冷却（０’Ｃ）した溶液にベンゼン７２．５ｍｌｍｌ中ソ−メチル−ベンゼンスルホニル塩化物４１ｇ溶液を滴下した。滴下終了後２５時間攪拌を継続した。この反応混合物を塩酸水溶液（１０％）、水及び炭酸ナトリウム（１０％）で逐次洗浄した。その有機層を乾燥し、濾取し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ５１００％）で精製した。目的画分の溶離液を留去すると、固体の残渣として３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン− ２−メタノール−４−メチルベンゼンスルホン酸（エステル）；ｍｐ、５９．４ °ｃ、２８．３ｇが得られた（中間体１）。同様な方法で次の化合物も生成された；６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−メタノール４−メチルベンゼンスルホン酸（エステル）（中間体２）。ｂ）中間体（１）７．７ｇ、ベンゼンメタンアミン５．３ｇ、炭酸ナトリウム５ｇ及び４−メチル−２−ペンタノン２５０ｍ１の混合物を水分離器を用いて４８時間攪拌及び還流した。この反応混合物を冷却し、水で洗浄した。その有機層を乾燥し、濾取しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ｏＨ９０：１０）により精製した。目的画分の溶離液を留去し、残渣をエタノール中でエタンニ酸塩に転化させた。その塩を濾取し、２ −プロパノン中に懸二酸塩（１：　１）１．１６ｇ　（１９，５％）が得られた（中間体３）。同様な方法で次の化合物も生成された：２．３−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン（中間体４）。実施例２欧州特許第０．１４５．０６７号に（＋）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ− ２８−１−ベンゾビラン−２−カルボン酸（中間体５）の合成について記載されている。ａ）中間体（５）４９．０５ｇとメチルベンゼン２４４ｍ１の攪拌及び加熱（± ８０℃）混合物に、８５分間で塩化チオニル５４ｍｊ！を滴下した。添加終了後、８０℃で２時間攪拌を継続した。室温に冷却後、その反応混合物を蒸発させた。残渣をメチルベンゼン中に取り、その溶媒ヲ再び蒸発させると、（＋）−（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２旦−２１−ベンゾビラン−２−カルボニル塩化物６０．４ｇ　（１００％）が残渣として得られた（中間体６）。ｂ）Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍ１と２．２′−オキシビスプロパン３５０ｍ１中、中間体（６）４６．９ｇの混合物をパラジウム−木炭触媒（１０％）３ｇとメタノール中チオフェン溶液（４％）５ｍｌの存在下で水素添加させた。計算量の水素が摂取された後、その触媒を濾去し、濾液をベンゼンメタンアミン２５ｇ、酢酸カリウム２０ｇ及びメタノール３００ｍｊ！の混合物中に添加した。この混合物を再びパラジウム−木炭触媒（１０％）３ｇとメタノール中チオフェン溶液（４％）３ｍｌの存在下で水素添加させた。計算量の水素が摂取された後、その触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を水に注入し、全体をＮａ０Ｈ（５０％）で塩基化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その抽出物を乾燥、濾取しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ｏＨ９０：　５）で精製した。目的画分の溶離液を留去し、残渣をＨＣＩ飽和２−プロパツールを添加することにより、２−プロパノン中塩化水素塩に転化させた。その塩を濾取、乾燥すると、（＋）−（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−メタンアミン塩化水素；ｍｐ、２１０．７℃；　（ａ）　ｏ　”＝＋９２．　６３’　（濃度＝０゜１％ＣＨｓＯＨ中）４６．９ｇ　（６９，３％）が得られた（中間体７）。同様な方法で下記の化合物が製造された；（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２旦−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン（中間体８）；　（−）−（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）− ２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン塩化水素；ｍｐ、２１０．４℃：　〔α〕。＝−７９，４７’　（濃度＝０．１％ＣＨ，ＯＨ中）（中間体９）；　（Ｒ）− ３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル’）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２− メタンアミン（中間体１０）：及び（±）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ −（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン（中間体１１）。Ｃ）中間体（１０）２８ｇとメタノール３００ｍ１の混合物をノ（ラジウム−木炭触媒（１０％）２ｇの存在下で水素添加した。計算量の水素が摂取された後、その触媒を濾去し、濾液を蒸発させると（−）−（Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン１８゜２ｇ　（１００％）が粗残渣として生成された（中間体１２）。同様な方法で下記の化合物も製造された：（＋）　−２，３−ジヒドロ−１，４ −ベンゾジオキシン２−メタンアミン（中間体１３）；（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾピラン−２−メタンアミン（中間体１４）；（±）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン（中間体１５）：（＋）　−３，４−ジヒドロ−６−メドキシー２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン（中間体１６）：そして（±）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン（中間体１７）。実施例３ａ）４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸エチル３４ｇ、２−ピリミジンアミン２０ｇ、酢酸８滴及びメチルベンゼン１０３．５ｍｌの混合物を水分離器を用いて還流温度で２８時間攪拌した。その反応混合物を蒸発させると４−（２−ピリミジニルイミノ）−１−ピペリジンカルボン酸エチル５０ｇが残渣として得られた（中間体１８）。ｂ）メタノール７６ｎ！！中、中間体（１８）５０ｇを攪拌、冷却（５−１０℃ ）した混合物に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム７．５ｇを分割して添加した。添加終了後、最初に室温で４５分間攪拌を継続し、次いで還流温度で更に３時間攪拌を継続した。冷却後、反応混合物を水に注入し、生成物をベンゼンで２回抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥し、濾取し、そして蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパンと２−プロパノンの混合物中で固化した。生成物を濾取し、ベンゼンから結晶化して、４−　（２−ピリミジニルアミノ）−１− ピペリジンカルボン酸エチル７ｇが得られた（中間体１９）。Ｃ）中間体（１９）７ｇと臭化水素酸溶液（４８％）８０．５ｍｉ！の混合物を還流温度で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水中に溶解した。水浴で冷却しながら全体を補水酸化ナトリウム溶液で塩基化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、その抽出物を乾燥し、濾取し、そして蒸発させた。残渣を２．２′−オキシビスプロパン中で攪拌した。生成物を濾取し、２−プロパツール中で塩酸塩に転化させた。その塩を濾取し、エタノールから結晶化すると（±） −Ｎ−（４−ピペリジニル）−２−ビリミジンアミンニ塩酸塩半水和物２ｇ；ｍｐ、２６８゜５℃が得られた（中間体２０）。２−プロペンニトリル３５０ｍ１中（±）−３，４−ジヒドロ−Ｎ−（フェニルメチル）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−メタンアミン６０ｇの攪拌混合物に滴下した。還流温度で４日間攪拌後、その反応混合物を冷却し１．１′−オキシビスエタン中に注入した。全体を珪藻土で濾過し、濾水を蒸発させると、粗残渣として（±）−３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル］　（フェニルメチル）アミノコプロパンニトリル２１ｇ　（２８，６％）が得られた（中間体２１）。ｂ）メタノール２５０ｎ！！中に中間体（２１）２１ｇの混合物をラネーニッケル５ｇの存在下で水素添加した。計算量の水素が取り込まれた後、その触媒を濾去し、濾水を蒸発させると、（±）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン２０ｇ（９４％）が粗残渣として得られた（中間体２２）。Ｃ）中間体（２２）Ｌｏｇ、２−クロロピリミジン４．２ｇ、炭酸ナトリウム６ｇ及びエタノール１００ｍ１の混合物を１８時間攪拌し加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を留去した。残渣を水で処理し、生成物を１．１′−オキシビスエタンで抽出した。抽出物を乾燥し、濾取し、そして蒸発させると、（土）− Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）−Ｎ −（フェニルメチル）−Ｎ’−（２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンｌ１ｇ（８８゜５％）が粗残渣として得られた（中間体２３）。同様な方法で下記の化合物も製造された：実施例５ａ）室温の、ジクロロメタン５０ｍ１中ジフエニルシアノ力ルポイミダート６ｇの攪拌溶液に、ピペリジン２．１ｇを分割して添加した。攪拌は室温で３０分間継続した。反応混合物を蒸発させ、残液を２．　２’−オキシビスプロパンから結晶化した。結晶を濾取し、乾燥すると〔フェノキシ（１−ピペリジニル）、メチレン〕シアナミド；ｒｒｉｐ、８５．　（Ｓ、。４、　６ｇ　（８０，７％）が得られた（中間体３２）。同様の方法で下記の化合物も製造された：Ｏ−フェニルーＮ′−シアノーＮ、　Ｎ−ジメチルカルバムイミダート（中間体３３）　ｏ　（ｄｉｍｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍｉｍｉｄａｔｅ）ｂ）（±）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−イル）メチル］−１，３−プロパンジアミン４．０ｇ、中間体（３２）４．２ｇ、及びメタノール１００ｍｊ！の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液をＮ　ａ　２ＣＣ＞３水溶液（１５％）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥し、濾取しそして蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ９５：　５）により２回精製した。目的画分の溶離液を留去し、残渣を２−プロパン中でエタンニ酸塩に転化させた。この塩を濾取し、メタノールから再結晶した。この結晶を濾取し乾燥すると（± ）−Ｎ′−シアノ−Ｎ−（３−（（（３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕アミノ〕プロピル〕−１−ピペリジンカルボキシイミドアミドエタンニ酸ｍ　（１：　１）；ｍｐ、１７６．０℃、１．０２ｇ　（１２，７％）が得られた（中間体３４）。同様な方法で下記の化合物も製造された：実施例６２−プロパツール中塩酸１０ｍ１とメタノール５０ｍ１の溶液中、ルグアニジン３，１ｇの混合物を３０分間攪拌、還流した。溶媒は留去された。残渣を水に溶解し、この混合物をＮａＯＨ水溶液（１０％）でアルカリ性にした。この混合物をＣＨ，Ｃ１，で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾取し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ、／ＣＨ，ＯＨ／（ＮＨ３）９０　：　１０）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した画分を収集し、溶媒は留去した。残渣を２−プロパツールに溶解し、ＨＣＩ飽和の２−プロパツールにより塩酸塩（１：　２）に転化した。その塩を濾取し、２イル）メチル〕アミノ〕プロピル〕アミノ〕−（エチルアミノ）メチレン〕尿素二塩酸塩＋ｍｐ、１８２．２℃、２．９５ｇが得られた（中間体５１）。同様な方法で下記の化合物も製造された：（±）−Ｎ−［［［２−［［（３，４ −ジヒドロ−２旦−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕アミノ］エチル］アミノ〕−（エチルアミノ）メチレン〕尿素二塩酸塩；ｍｐ、２００．２℃（中間体５２）ラン−２−メタンアミン１２．５ｇ、４−ブロモブタンニトリル９ｇ１Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１及びＮ、　Ｎ−ジエチルエタンアミン１０ｍ１の混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を１．１′−オキシビスエタンと水で分割した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、蒸発させると、（±）−４−（［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン −２−イル）メチル］　（フェニルメチル）アミノコ−ブタンニトリルｉｉｇ（６８，７％）が得られた（中間体５３）。ｂ）中間体（５３）ｌ１ｇとテトラヒドロフラン２５０ｍｊ！の混合物をラネーニッケル２ｇの存在下で水素添加した。計算量の水素を取り込んだ後、この触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を１．１′−オキシビスエタンと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、蒸発さミンＬｏｇ　（９０，６％）が得られた（中間体５４）。Ｃ）中間体（５４）Ｌｏｇ、２−クロロピリミジン５．４ｇ、炭酸ナトリウム８ｇ及びエタノール２５０ｍｊ＋の混合物を還流温度で１８時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を１．１′−オキシビスエタンと水に分配した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、蒸発させると、Ｎ’−（２−ビルミヂニル）−１，４−ブタンジアミン１０．　４ｇ　（８３，３％）が得られた（中間体５５）。同様な方法で下記の化合物も製造された：実施例８ａ）中間体（１２）１８ｇ、２−プロペンニトリル６０ｇ及びエタ、ノール４００ｍｚの混合物を還流温度で４時間攪拌した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を乾燥すると、（−）−（Ｒ）−３−Ｃ（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕アミノ〕プロパンニトリル２０ｇ（８４％）が得られた（中間体６７）。ｂ）中間体（６７）２０ｇとメタノール３００ｍｊ！の混合物をラネーニッケル５ｇの存在下で水素添加した。計算量の水素が取り込まれた後、その触媒を濾去し、濾液を蒸発させると、（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（３゜４−ジヒドロ−２旦− １−ベンゾピラン−２−イル）メチル）−１，３−プロパンジアミン２１ｇ　（１００％）が粗残渣として得られた（中間体６８）。同様な方法で下記の化合物も製造された：！樵聾旦メチル−４−ピリジンアミン１．２ｇ及びアセトニトリル３００ｍｊ！の室温での攪拌混合物に、アセトニトリル５０ｍ１中ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカーボネート２４ｇ溶液を滴下した。３時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈した。生成物を１．１′−オキシビスエタンで抽出し、その抽出物を乾燥し、濾取し、蒸発させると、（±）−１，１−ジメチルエチル〔２−〔ビス（フェニルメチル）アミノコエチル）［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル〕カルバメート５０ｇ　（１００％）が粗残渣として得られた（中間体７４）。ｂ）中間体（７４）１４．０ｇとメタノール１５０ｍ１の混合物をノ（ラジウム −炭触媒（１０％）２ｇの存在下で水素添加させた。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾取し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：　ＣＨｚＣ１ｘ／ＣＨｓＯＨ（ＮＨｓ）９５；５）により精製した。目的画分の溶離液を留去すると、（±）−１゜１−ジメチルエチル（２−アミノエチル）［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕カルバメー１−１．２２ｇが得られた（中間体７５）。Ｃ）中間体（７５）７．０ｇとトリクロロメタン１００ｍ１の混合物にジメチルシアノカルボイミドジチオネート３．３ｇを添加した。還流温度で４８時間攪拌後、反応混合物を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨｚＣ１ｔ／ＣＨ３０Ｈ９９：　１）により精製した。目的画分の溶離液を留去すると、（±）−１，１−ジメチルエチル（２−（（（シアノイミノ）＝（メチルチオ）メチル〕アミノ〕エチル）［（３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル］カルバメート９．０９ｇ　（９６，５％）が得られた（中間体７６）。ｄ）中間体（７６）１８ｇとエタノール１５０ｍｆの混合物中にエタンアミン水溶液（７０％）４０ｍｌを添加した。還流温度で１６時間攪拌後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨ２Ｃ１ｘ／Ｃ）４ｓＯＨ９５：　５）により精製した。目的画分の溶離液を留去し、残渣を２．２′−オキシビスプロパンにより固化させると、（±）−１，１−ジメチルエチル（２−［（（シアノイミノ）−（エチルアミノ）メチル〕アミノ〕エチル）（（３，４−ジヒＦＣ＋−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕カルバメート；ｍｐ、１１５．４℃、１３．９ｇ　（７７，２％）が得られた（中間体７７）。ｅ）中間体（７７）６ｇ、ＨＣＩ飽和の２−プロパツール２０ｍｊ！及びメタノール２００ｍ１の混合物を還流温度で３０分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をメタノールから結晶化した。生成物を濾取し、メタノールと２．２′− オキシビスプロパンで洗浄すると、〔±）−Ｎ−［［（２−（［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕アミノ］エチル〕アミノ〕　（エチルアミノ）メチレン〕尿素二塩酸塩；ｍｐ、２００．２℃、４．３ｇ（７３％）が得られた（中間体７８）。　。Ｂ、目的化合物の製法メチル）−１，２−エタンジアミン７．４ｇ、２−クロロピ１）ミジン４．１ｇ１炭酸ナトリウム４，２ｇ及びエタノール５０．６ｍｊ！の混合物を還流温度で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ５／ＣＨｓＯＨ９０：　１０）により精製した。目的画分の溶離液を留去し、残渣を２−ブロノくノール中で塩酸塩に転化した。その塩を濾取し、真空乾燥すると、（±）−Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕−Ｎ’−（２−ヒＩＪミジニル）−’１．２−エタンジアミンニ塩酸塩半水和物；ｍｐ、１９２．７℃、４．　４ｇ　（３３，３％）力く得られた（化合パン１００ｍｊ！の混合物をパラジウム−木炭触媒（１０％）２ｇとメタノール中チオフェン溶液（４％）２ｍｌの存在下で水素添加させた。計算量の水素が取り込まれた後、触媒を濾去し、濾液を（±）　Ｎ１−（２ −ピリミジニル）−１，２−ブロノくンジアミン５ｇとメタノール１５０ｍ１の混合物中に添加した。全体をＩくラジウム−木炭触媒（１０％）２ｇと酢酸カリウム５ｇの存在下で水素添加させた。計算量の水素力く取り込まれた後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を１．１′−オキシビスエタンに溶解し、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥し、濾取し、そして蒸発させた。残渣を２−プロパノン中でエタンニ酸塩に転化した。（２−ピリミジニル）−１，２−プロパンジアミンエタンニ酸塩（１：２）；ｍｐ、１５０．２℃、８．　７ｇ　（５５，１％）が得られた（化合物１１９）。ルー１，３−プロパンジアミン３゜１ｇの混合物を、チオフェンのメタノール溶液（４％）２ｍｌの存在下で触媒として白金−活性炭（５％）２ｇを用いて水素添加させた。Ｎ２の摂取後、触媒を濾去した。濾液を蒸発させた。残渣を２−プロパノンに溶解し、エタンニ酸塩（１：　２）に転化させた。その塩を濾取しエタノール／水から再結晶した。その結晶を濾取し乾燥すると、（±）−Ｎ−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル］　−Ｎ’−（２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタンニ酸塩（１：２）；ｍｐ、２１５．３℃、２．　７ｇ　（１８，８％）が得られた（化合物メタノール１５０ｍ１中Ｎ−２−ピリミジニル−１，３−プロパンジアミン３ｇ溶液と２−プロパツール中塩酸の溶液１０ｍ１の混合物を、触媒としてパラジウム−活性炭（５％）２ｇを用いて水素添加させた。Ｎ２摂取後、触媒を濾去した。メタノール１００ｍ！！中６−ブロモ−３゜４− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−カルボキシアルデヒド４゜８ｇの溶液をこの濾液に添加した。酢酸カリウム１０ｇを添加し、生成した混合物をチオフェンのメタノール溶液（４％）２ｍｆの存在下で、触媒として白金−活性炭（５％）２ｇを用いて水素添加させた。Ｈ１摂取後、触媒を濾去した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨｔＯ／ＣＨｚＣ１１の混合物に溶解した。この溶液をＮａＯＨでアルカリ性化した。有機層を分離し、乾燥し、濾取し、溶媒を留去した。残渣を２ −プロパノン中に溶解し、エタンニ酸塩（１：　２）に転化した。その塩を濾取し、乾燥した。この画分をエタノール／水から再結晶した。結晶を濾取し、乾燥すると、（±）　−Ｎ−（（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）−Ｎ’−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミンエタンニ酸塩（１：２）；２０４．８ ℃、３．　５ｇ　（３１，２％）が得られた（化合物５６）。２−ピリミジンアミン４．５ｇ、炭酸ナトリウム５．３ｇ及び４−メチル−２− ペンタノン１００ｍｊ！の混合物を還流態度で一夜攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水で希釈した。生成物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、濾取し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ，Ｃ１ｔ　１００％）で精製した。目的画分の溶離液を留去させ、残渣をアセトニトリルから結晶化した。生成物旦−１−ベンゾピランー２−イル）メチルツー４ −ピペリジニル〕・−２−ピリミジンアミン；１４１．９℃、２８ｇ　（９８，８％）が得られた（化合物１２８）。 −ピリミジニル）−１，２−エタンジアミン８．４ｇとメタノール１５０ｍ１の混合物をパラジウム−木炭触媒（１０％）２ｇの存在下で水素添加させた。計算量の水素が摂取された後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；　ＣＨｚＣ１！／ＣＨｓＯＨ９０：　１０）で精製した。目的画分の溶離液を留去させ、残渣を２．２′−オキシビスプロパンから結晶化した。生成物を濾取し、乾燥すると、（−）−（Ｒ）−Ｎ−［（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）　− Ｎ’−（２−ピリミジニル）−１，２−エタンジアミン：ｍｐ、１０３．２°Ｃ［α］二〇＝−７６，５８°　（濃度＝１％ＣＨ３０Ｈ中）　３．　５ｇ　（５５，１％）が得られた（化合物４６）。ミジニル）−１，３−プロパンジアミンニ塩酸塩手水和物３．６ｇとＨＣ１飽和２−プロパツール２０ｍ１の混合物をパラジウム−木炭触媒（２％）１．５ｇの存在下で水素添加させた。計算量の水素が摂取された後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。生成物をアセトニトリルから結晶化し、濾取し、乾燥すると、（− ）−（Ｒ）−Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）　−Ｎ’−（１，４゜５．６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）−１，３−ブロバンジアミンニ塩酸塩半水和物；ｍｐ、２００．　２°Ｃ［α］。　 −−６０，９７’（濃度冨１％ＣＨ，ＯＨ中）　２．７ｇ　（７４，０％）が得られた（化合物６２）。実施例１７Ｎ−（（３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル−Ｎ− フェニルメチル−Ｎ’−（２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン７．８ｇ、メタノール２００ｍｊ！及びＭＣＩ飽和２−プロパツール１０ｍ１の混合物をパラジウム−木炭触媒（５％）２ｇの存在下で水素添加させた。計算量の水素が摂取された後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣を塩酸飽和２−プロパツールの添加により２−プロパツール中塩酸塩に転化させた。その塩を濾取し、乾燥すると、ニル）−１，３−プロパンジアミンニ塩酸塩；ｍｐ、２２７．０ ℃、２゜９ｇ　（３８，０％）が得られた（化合物９５）。メトキン−２旦−１−ベンゾビラン−２−イル）メチル］　−Ｎ’−（２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン６．９ｇの溶液を、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（ＩＭ）１５０ｍｊ！とジクロロメタン２５０ｍ１の混合物中に滴下し、０°Ｃで窒素雰囲気下で攪拌した。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、氷１５０ｇ、塩化ナトリウム４２ｇ及びＮＨＮＨ４０Ｈ１７５’の混合物中に添加した。ジクロロメタンを添加し、全体を珪藻土で濾過した。その層を分　・離し、水性層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を乾燥し、濾取し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨＩＣＩｔ／ＣＨ３０Ｈ／　（ＮＨｓ）９５　：　５）で精製した。目的画分の溶離液を留去させ、残渣を２−プロパノン中エタンニ酸塩に転化した。その塩を濾取し、６０℃で真空乾燥すると、（±）−３，４−ジヒドロ−２−（［［３−（２−ピリミジニルアミノ）プロピル］−アミノ〕メチル）−２Ｈ−１ −ベンゾビラン−６−オールエタンニ酸塩（１：　２）ｍｐ、１７０．０℃、３．０ｇ　（２８，９％）が得られた（化合物４９）。プロピル）　−Ｎ’−（１−メチルエチル）グアニジン２゜６ｇの混合液を還流温度で２時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ残渣をメタノール１０ｍ／に溶解した。この溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。油性残渣をエタノール１０ｍ１に溶解した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発さエチル）−グアニジンニ塩酸塩；ｍｐ、９７゜５℃、１．　３２ｇ　（４４゜４％）が得られた（化合物１５０）。実施例２０（±）−Ｎ−（（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２旦−１−ベンゾビラン− ２−イル）メチル）−１，３−プロパンジアミン２．３ｇと−塩化ヨウ素１．６ｇを酢酸５Ｑｍｌに溶解した。この溶液を一夜攪拌し、還流した。その溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：　ＣＨ，Ｃ１ｚ／ＣＨｓＯＨ／９９　：　１から９５；５まで）で精製し、た。二種の目的画分を収集し、溶媒を蒸発させた。残渣（±５０％純度）をエタノールから再結晶した。結晶を濾取し、乾すミジニル）−１，３−プロパンジアミン−塩酸塩；ｍｐ、２２８．　２℃、０．６５０ｇ　（２０，１％）が得られた（化合物１５５）。実施例２１メタノール５０ｍ１中パラジウム−活性炭（１０％）０．２５０ｇの混合物を真空下で攪拌しＨ２で洗浄した。ＨＣＩ飽和２−ブロノ（ノール５ｍｌを添加した。メタノール５ｍｊ’中（±）−３，４−ジヒドロ−２−［［［３−（２−ビリミジニノげミノ）プロピル〕アミノ〕メチル〕−２Ｈ−１−ベンゾビラン−６− カルポニトリルニ塩酸塩半水和物０゜５ｇの溶液を滴下した。この反応混合物を２時間攪拌しながら水素添加させた。Ｈ２摂取後、この混合物をシカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過した。濾過残渣をＣＨ３０Ｈで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＣＨ，ＯＨ１０ｍ１中で攪拌し、折り目付き濾紙で濾過し、ＣＨｓ　ＯＨ５ｍ　！！で洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣を２プロパノン１０ｍ１中で攪拌し、次いでガラスのフィルターで濾過した。この濾過残渣を乾燥すると、生成物ｍｐ、２４０．１℃、０．４２７ｇ　（８２，２％）が得られた（化合物１０２）。メチルベンゼン５０ｍ７！を（±）−８−エチル−・６−フルオロ−３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾビラン２−カルボン酸メチル４．３ｇに添加し、次いで蒸発させた。残渣をメチルベンゼン１００ｍ１に溶解し、この溶液を一７０℃ に冷却した。ヒドロビス（２−メチルプロピル）アルミニウム水素化物のメチルベンゼン溶液（２０％）２５ｍｌを滴下した。その反応混合物を一７０℃で１時間攪拌した。メタノール１０ｍ１を滴下し、温度が室温になるまで放置した。この反応混合物を水１５０ｍ１中に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。分離された有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、Ｎ−（２−ピリミジニル）−１，３−プロパンジアミン１．９５ｇを添加した。この混合物をチオフェン（４％）溶液４ｍｌの存在下で、触媒としてパラジウム −活性炭１ｇにより、室温で水素添加させた。Ｈ２摂取後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：　ＣＨ２Ｃ１ｘ／ＣＨｓＯＨ／９５　：　５から９０：１０まで）で精製した。純粋な画分を収集し、溶媒を留去した。残渣を２−プロパノン８０ｍ１に溶解し、エタンニ酸塩（１：　１）に転化させた。その塩を濾取し、２−プロパノンと２．２−オキシビスプロパンで洗浄し、乾燥すると、（±）−Ｎ−［（８−エチル−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾビラン−２−イル）メチル）　−Ｎ’−２＝ピリミジニル−１，３ −プロパンジアミンエタンニ酸塩（１：２）：ｍｐ、２１０．８℃４．　３ｇ　（６３，１％）が得られた（化合物５４）。表１から表５までに挙げられたすべての化合物は、実施例番号の欄に示されるように、実施例１０から実施例２２中に記述された製法に従って製造された。表４表５Ｃ１薬理学的実施例実施例２３：　（ベントパルビタールナトリウムで麻酔された）ブタから取った脳底動脈片を、臓器洛中で同長性張力を記録するために固定した。そのプレパラートをクレブスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液に漬けた。その溶液は３７℃に保ち、９５％０．−５％Ｃｏｔの混合ガスを通気した。そのプレパラートを２グラムの一定した基礎張力が得られるまで引っ張った。プレパラートはセロトニン（３Ｘ１０−’Ｍ）により収縮させられた。セロトニン添加に対する反応が測定され、次いでセロトニンを洗浄した。この方法を安定な反応が得られるまで繰り返した。次いでテスト化合物を臓器洛中に投与し、プレパラートの収縮を測定した。この収縮反応は前に測定された、セロトニンに対する反応の百分率として示される。ＥＤ、。値（モル濃度）は、テスト化合物がセロトニンで得られた収縮反応の５０％をもたらす濃度と定義される。前記のＥＤ、。値は３個の異なったプレパラートについての実験から計算された。表６に、式（Ｉ）の化合物のＥＤ！０値を示す。表６Ｄ、製剤例製剤実施例中で使用された“活性成分”　（Ａ、１．　’）は、式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に受容できる酸付加塩またはそれらの立体化学的異性体形態に関連する。実施例２４：経口滴剤Ａ、１．５００グラムを、６０℃から８０℃で、２−ヒドロキシプロピオン酸０．５１とポリエチレングリコール１．５１中に溶解した。３０℃から４０℃に冷却後、ポリエチレングリコール３５１を添加し、混合物を十分攪拌した。次いで、それに、精製水２．５１中サツカリンナトリウム１７５０グラムの溶液を添加し、攪拌しながらココアフレーバー２．５１とポリエチレングリコールを全体が５０１になるまで添加すると、Ａ、１．１０ｍｇ／ｍ！！含有の経口滴剤の溶液が得られた。生成した溶液を適当な容器に充填した。実施例２５：経口液剤４−ヒドロキシ安息香酸メチル９グラムと４−ヒドロキシ安息香酸プロピル１グラムを沸騰蒸留水４１に溶解した。この溶液３１に、最初に２．３−ジヒドロキシブタンニ酸１０グラムを、次いでＡ、１．　２０グラムを溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りと合わせ、それに１゜２．３−プロパントリオール１２１とソルビトール７０％溶液３１を添加した。サッカリンナトリウム４０グラムを水０，５Ｉに溶解し、ラズベリーエツセンス２ｍｌとグースベリ−エツセンス２ｍｌを添加した。後者の溶液を前者の溶液と混合し、水を全体が２０１になるまで添加すると、茶匙１杯（５＋ｙｌ）当たり活性成分５ｍｇ含有の経口液剤が得られた。生成した溶液を適当な容器に充填した。実施例２６：カプセル剤Ａ、１．２０グラム、ドデシル硫酸ナトリウム６グラム、デンプン５６グラム、ラクトース５６グラム、コロイド状二酸化ケイ素０．８グラム、及びステアリン酸マグネシウム１．２グラムを激しく攪拌した。次いで、生成した混合物を、それぞれ活性成分を２０ｍｇ含有する、１０００個の適当な、硬いゼラチンカプセルに充填した。実施例２７：被膜錠錠剤コアーの製法Ａ、１．１００グラムとラクトース５７０グラムとデンプン２００グラムを十分混合し、後に水約２００ｍ１中ドデシル硫酸ナトリウム５グラムとポリビニルピロリドン１０グラムの溶液で給温化した。この湿気を持った粉末混合物をふるい、乾燥し、もう１度ふるった。次いで微結晶性セルロース１００グラムと水素添加植物油１５グラムを添加した。全体を十分に混合し、錠剤に型押しすると、活性成分をそれぞれ１０ｍｇ含有する錠剤１０．０００錠が得られた。被】変性エタノール７５ｒｒｌ中メチルセルロース１０グラムの溶液に、ジクロロ１夕２１５０次いでジクロロメタン７５ｍ１と１．　２．　３−プロパントリオール２。５ｍｌを添加した。ポリエチレングリコール１０グラムを溶融し、ジクロロメタン７５ｍ１中に溶解した。後者の溶液を前者の溶液に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウム２．５グラム、ポリビニルピロリドン５グラム及び濃縮色素懸濁液３０ｍ１を添加し、全体を均一化した。錠剤コアーを塗布器で、こうして得られた混合物で被覆した。実施例２８：注射用液剤４−ヒドロキシ安息香酸メチル１．８グラムと４−ヒドロキシ安息香酸プロピル０．２グラムを注射用沸騰水的０．５１中に溶解した。約５０℃に冷却後、攪拌しながら、乳酸４グラム、プロピレンゲリール０゜０５グラム及びＡ、１．　４グラムを添加した。この溶液を室温まで冷却し、注射用水を１１になるまで補うと、Ａ、１．４ｍｇ／ｍｊ！含有の溶液が得られた。その溶液を濾過により殺菌して（米国薬局方ｘｖｎｐ、８１１）、滅菌容器に充填された。実施例２９：座薬製剤Ａ、１．　３グラムをポリエチレングリコール４００の２５ｍ１中２゜３−ジヒドロキシブタンニ酸３グラムの溶液に溶解した。界面活性剤（ＳＰＡＮ　（商標））１２グラムとトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標））を全体が３００グラムになるまで添加したものを一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶液と十分に混合した。こうして得られた混合物を３７−３８℃の温度で型に流し入れるとそれぞれＡ、１．　３０ｍｇ／ｍｉを含有する座薬１００個を生成した。実施例３０：注射用液剤Ａ、Ｌ　６０グラムとベンジルアルコール１２グラムを十分に混合して、ゴマ油を１１まで添加すると、Ａ、１．６０ｍｇ／ｍｊ！を含有する溶液が得られた。この溶液を殺菌して滅菌容器に充填した。フロントベージの続き（５１）　ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　３１１１５８　９３６０−４Ｃ４０５／１２　２３３　７６０２−４Ｃ２３９７６０２−４Ｃ２４３７６０２−４Ｃ２５３７６０２−４Ｃ４０５／１４　２１１　７６０２−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＰ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。ＨＵ、Ｊ　Ｐ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＫ、ＵＡ、　ＵＳＦＩ（７２）発明者　ジャンセンス、ウオルター・ジャコブス・ジョセフベルギー国ビーー２３４０ビールセ・セントランベルトウスストラート８

Claims

【特許請求の範囲】

１．〔２−〔（２．３−ジヒドロ−１．４−ベンゾジオキシン−２−イル）メチル〕アミノ〕エチルグアニジンを除外して、式▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｉ）式中、ＸはＯ、ＣＨ２または直接結合であり；Ｒ１は水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル又はＣ３−６アルキニルであり；Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであるか；又はＲ２とＲ３は一緒になって式− （ＣＨ２）ｍ−（式中ｍは４又は５である）で表される２価の基であるか；又はＲ１及びＲ２は一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−又は式−（ＣＨ２）ｍ−（式中ｎは２、３又は４である）で表される２価の基を形成するか；又はＲ３はＲ１とＲ２が一緒になって式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝、又は−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝（式中１個又は２個の水素原子はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モノ又はジ（Ｃ３−６シクロアルキル）アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノで置換することができる）で表される２価の基を形成するとき、１つの結合を表すことができ；Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキル基であり：Ａｌｋ１は２価のＣ１−３アルカンジイル基であり：Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ），又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）：式中、各々のＲ５は水素又はＣ１−４アルキルであり：各々のＲ６は水素又はＣ１−４アルキルであり：Ａｌｋ２はＣ２−１５アルカンジイル又はＣ５−７シクロアルカンジイルであり：そして各々のｐは０、１又は２である；で表される２価の基である；そしてＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−８アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、又はモノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである；を有する化合物、製薬学的に受容できるその酸付加塩、又はその立体化学異性体形態。
２．Ａｌｋ１がＣＨ２である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ＸがＣＨ２であり、Ｒ７とＲ８がそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノである、請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ａが、式（ａ）（式中Ｒ６は水素である）の２価の基である請求の範囲第２項及び第３項記載の化合物。
５．その化合物がＮ−〔（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メチル〕−Ｎ′−（１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジニル）− １，３−プロパンジアミン、その立体化学的異性体形態、又は製薬学的に受容できるその酸付加塩である、請求の範囲第４項記載の化合物。
６．製薬学的に受容できる担体、及び請求の範囲第１項から第５項いずれかに記載の、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、有効な血管収縮作用を表す量を含んでなる組成物。
７．請求の範囲第１項から第５項いずれかに定義された、治療的に有効な量の化合物が製薬学的に受容できる担体と均一に混合されることを特徴とする、請求の範囲第６項記載の組成物の製造過程。
８．医薬として使用される、請求の範囲第１項から第５順いずれかに記載の化合物。
９．式（ＩＸ−ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ−ａ），式中、ＸはＯ、ＣＨ２または直接結合であり；Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３− ６アルヶニル又はＣ３−６アルキニルであり；Ｒ３は水素又はＣ１−６アルキルであるか；又はＲ２とＲ３は一緒になって式− （ＣＨ２）ｍ−（式中ｍは４又は５である）で表される２価の基を形成するか；Ｒ４は水素又はＣ１−６アルキルであり；Ａ１ｋ１は２価のＣ１−３アルカンジイル基であり；Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ），▲数式、化学式、表等があります▼ （ｃ），▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）又は▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ）；式中、各々のＲ５は水素又はＣ１−４アルキルであり：各々のＲ６は水素又はＣ１−４アルキルであり；Ａｌｋ２はＣ２−１５アルカンジイル基又はＣ５−７シクロアルカンジイル基であり；そして各々のｐは０、１又は２である；で表される２価の基である′；そしてＲ７及びＲ８はそれぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、Ｃ３−６アルキニル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、シアノ、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、又はモノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノである。で表される中間体、その製薬学的に受容できる酸付加塩類、及びそれらの立体化学的異性体形態。
１０．ａ）Ｘ、Ａ、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項に定義された、式（ＩＩ）のジアミンを、ＲＩ、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項に定義されており、Ｗ１は反応性脱離基である、式（ＩＩＩ）の試薬とともにＮアルキル化すること： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｂ）Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第１項に定義された、式（ＶＩ）のアミノ誘導体を、Ｘ、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項に定義されており、ｒが０，１又は２である、式（Ｖ）の適当なアルデヒドとともに還元することによりＮアルキル化すること；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｃ）式（ＶＩ）のアミンを、Ｘ、Ａｌｋ１、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は請求の範囲第１項に定義されており、Ｗ２は反応性脱離基である、式（ＶＩＩ）の中間体とＮアルキル化すること； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）＋▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ｄ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａｌｋ１及びＡｌｋ２は請求の範囲第１項に定義されている、式（ＶＩＩＩ）の中間体を脱ベンジル化して式（１−ａ）の化合物を生成すること ▲数式、化学式、表等があります▼ ｅ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａｌｋ１及びＡは請求の範囲第１項に定義されている、式（ＩＸ−ａ）の中間体を加水分解し、式（１− ｂ）の化合物を生成すること ▲数式、化学式、表等があります▼ ｆ）Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ａｌｋ１及びＡは請求の範囲第１項に定義されている、式（Ｉ−ｃ）の化合物を水素添加させ、式（１−ｄ）の化合物を生成すること ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ）そして、場合によって式（Ｉ）の化合物を官能基の変換反応により他の化合物に転化すること：そしてもし希望する場合は、式（Ｉ）の化合物を治療的に活性で無毒性の酸付加塩に転化すること；又は反対に酸付加塩をアルカリにより遊離塩基に転化すること：及び／又はそれらの立体化学的異性体形態を製造すること、を特徴とする、請求の範囲第１項に記載の化合物の製造過程。