CN105061392B - 一种硫酸胍生合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤：1）将2‑羟甲基‑1,4‑苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得2‑氯甲基‑1,4‑苯并二恶烷；2）将2‑氯甲基‑1,4‑苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生。该工艺合成步骤简单、路线短，原料毒性相对较小，而且所得产品的收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种硫酸胍生的合成方法。
背景技术
硫酸胍生，化学名为：2-胍甲基-1，4- 苯并二恶烷硫酸盐，又名胍恶生，是一种强效降血压药，作用机理是阻止去甲肾上腺素的正常释放，减弱血管收缩，用于原发性高血压，严重及中重度肾性和恶性高血压，本品为白色结晶性粉末、无臭，易溶于乙醇，可溶解于水，不溶于氯仿和乙醚。
目前已有报道的硫酸胍生的合成方法主要有：医药工艺汇编470页收录的合成方法，或山东医药工业杂志1995年十四卷第4期第5页，或CN 102503929报道的工艺等，其合成路线如下所示。
上述的这些合成工艺多存在以下不足：合成步骤多，操作复杂，收率低，且所用原料1,2-环氧氯丙烷毒性较大，这些因素均影响产品的市场竞争力，亟待进一步改善。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种新型的硫酸胍生合成方法，该工艺合成步骤简单、路线短，原料毒性相对较小，而且所得产品的收率和纯度高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤：
1）将2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷；
2）将2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生。
具体的，步骤1）中氯化反应选用的溶剂一为氯仿或甲苯；氯化亚砜的添加量为2-羟甲基1,4-苯并二恶烷摩尔量的1.5－3倍；氯化反应条件为：回流反应2－3h。
具体的，步骤2）中缩合反应选用的溶剂二为异丙醇或乙醇，选用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；胍的添加量为2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷摩尔量的1.1－1.5倍；碱的添加量为2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷摩尔量的1.0－1.3倍；缩合反应条件为：回流反应6－8h。
较好的，步骤1）中的2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷优选经下述方法获得：邻苯二酚在碱、溶剂存在条件下与1,2,3-三氯丙烷回流反应3－4h；其中，1,2,3-三氯丙烷的添加量为邻苯二酚摩尔量的1.05－1.5倍；所述溶剂为水和甲苯，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱用量为邻苯二酚摩尔量的4－8倍。
溶剂的添加量一般为2－10ml/g原料，此为合成领域的公知常识，故此不再赘述。
本发明以邻-苯二酚为原料，先与1,2,3-三氯丙烷缩合得到2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷，然后与氯化亚砜氯化生成2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷，最后与胍缩合并与硫酸成盐得硫酸胍生。具体合成路线如下：
。
和现有技术相比，本发明合成方法的有益效果：
本发明合成步骤简单、合成路线短，所用原料毒性相对较小，原料利用率高，操作简单，而且所得产品硫酸胍生的收率（47.3%）和纯度高，适合广泛应用，且能带来较大的经济效益。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
下述各实施例中所用胍可购买普通市售产品，市售产品为胍的硫酸胍或硝酸胍等胍盐，使用前建议用氢氧钠钾、氢氧化钠等进行中和（除去其中的酸）处理，获得游离胍，合成效果更佳。
实施例1
一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤：
1）合成2-羟甲基-1,4- 苯并二恶烷：
反应瓶中加入邻-苯二酚20g（182mmol）、水80g和氢氧化钠39.6g（990mmol），通氮气保护，加热（约70－80℃）搅拌溶清后加入甲苯30ml，搅拌下缓缓滴入1,2,3-三氯丙烷29.5g（200mmol），滴加完毕后升温回流反应3.5小时。反应结束后降温到15℃以下，分出有机层，水层用甲苯提取2次（20ml*2），合并甲苯层，水洗后减压蒸除甲苯，残留物加水50ml，加热溶解后降温到15℃以下，析出结晶，过滤，烘干得固体2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷25.0g，收率82%。
2）合成2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷：
反应瓶中加入2-羟甲基1,4-苯并二恶烷25g（150mmol）和氯仿50ml，搅拌溶解，降温到5℃以下，滴加氯化亚砜35.6g（300 mmol），产生的尾气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完毕后升温回流反应2.5小时。反应结束后减压回收氯仿，在真空度为0.095MPa条件下收集110－125℃馏分，得油状物2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷24.1g，收率87%。
3）合成硫酸胍生：
在反应瓶中投入硫酸胍16.2g（以胍计150mmol）、异丙醇80ml和氢氧化钠6.4g（160mmol），搅拌4小时，过滤，得胍的异丙醇溶液。在胍的异丙醇溶液中投入2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷22.2g（120mmol）、氢氧化钠5.4g（130mmol），回流反应7小时，趁热过滤，滤液降至室温，用硫酸调pH至4－5，搅拌1小时，过滤，得类白色固体。烘干后加入10重量倍水，加热溶解后加入3wt%活性碳，热滤，冷却析晶，过滤，烘干，粉碎，得硫酸胍生20.9g，收率67%，熔点208－215℃，含量98.0%以上（滴定法）。
实施例2
一种硫酸胍生合成方法，其包括如下步骤：
1）合成2-羟甲基-1,4- 苯并二恶烷：
反应瓶中加入邻-苯二酚20g（182mmol）、水80g和氢氧化钾51g（910mmol），通氮气保护，加热（约70－80℃）搅拌溶清后加入甲苯30ml，搅拌下缓缓滴入1,2,3-三氯丙烷29.5g（200mmol），滴加完毕后升温回流反应3.5小时。反应结束后降温到15℃以下，分出有机层，水层用甲苯提取2次（20ml*2），合并甲苯层，水洗后减压蒸除甲苯，残留物加水50ml，加热溶解后降温到15℃以下，析出结晶，过滤，烘干得固体2-羟甲基-1,4- 苯并二恶烷25.7g，收率85%。
2）合成2-氯甲基-1,4- 苯并二恶烷：
反应瓶中加入2-羟甲基1,4-苯并二恶烷25g（150mmol）和甲苯60ml，搅拌溶解，降温到5℃以下，滴加氯化亚砜29.6g（250mmol），产生的尾气用氢氧化钠溶液吸收，滴加完毕后升温回流反应2.5小时。反应结束后减压90℃以下回收甲苯，在真空度为0.095MPa下条件收集110－125℃馏分，得油状物2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷23.5g，收率84.9%。
3）合成硫酸胍生：
在反应瓶中投入硫酸胍16.2g（以胍计150mmol）、乙醇80ml和氢氧化钾9.0g（160mmol），搅拌4小时，过滤，得胍的乙醇溶液。在胍的乙醇溶液中投入2-氯甲基-1,4- 苯并二恶烷22.2g（120mmol）、氢氧化钾7.6g（130mmol），回流反应6.5小时，趁热过滤，滤液降至室温，用硫酸调pH至4－5，搅拌1小时，过滤，得类白色固体。烘干后加入10重量倍水，加热溶解后加入3 wt %活性碳，热滤，冷却析晶，过滤，烘干，粉碎，得硫酸胍生19.6g，收率64%，熔点208－215℃，含量98.0%以上（滴定法）。
Claims (3)
1.一种硫酸胍生合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）将2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷与氯化亚砜在溶剂一存在条件下进行氯化反应，获得2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷；
2）将2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷与胍在碱、溶剂二存在条件下进行缩合得到胍生，然后再与硫酸成盐得终产品硫酸胍生；
步骤1）中的2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷经下述方法获得：邻苯二酚在碱、溶剂存在条件下与1,2,3-三氯丙烷回流反应3－4h；其中，1,2,3-三氯丙烷的添加量为邻苯二酚摩尔量的1.05－1.5倍；所述溶剂为水和甲苯，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，碱用量为邻苯二酚摩尔量的4－8倍。
2.如权利要求1所述的硫酸胍生合成方法，其特征在于，步骤1）中氯化反应选用的溶剂一为氯仿或甲苯；氯化亚砜的添加量为2-羟甲基-1,4-苯并二恶烷摩尔量的1.5－3倍；氯化反应条件为：回流反应2－3h。
3.如权利要求1所述的硫酸胍生合成方法，其特征在于，步骤2）中缩合反应选用的溶剂二为异丙醇或乙醇，选用的碱为氢氧化钠或氢氧化钾；胍的添加量为2-氯甲基-1,4-苯并二恶烷摩尔量的1.1－1.5倍；缩合反应条件为：回流反应6－8h。
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