DE69302687T2 - (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran)-alkylaminosubstituierte guanidine als selektive vasoconstriktoren - Google Patents

(benzodioxan, benzofuran oder benzopyran)-alkylaminosubstituierte guanidine als selektive vasoconstriktoren

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DE69302687T2
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Description

    Stand der Technik
  • In der EP-0 387 771 werden Benzopyranderivate beschrieben, die die Maillard-Reaktion hemmen und eine oxidationsschutzwirkung besitzen. In Arzneim.-Forsch.25 (9), S. 1404 (1975) wird in einer Noradrenalinmangeleffekte betreffenden Studie [2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methyl] amino] ethylguanidin beschrieben. In der WO-83/03607 wird eine Reihe von Cyanoguanidinen mit blutdrucksenkender und gefäßerweiternder Wirkung beschrieben. Im Unterschied dazu weisen unsere neuen Verbindungen selektive gefißverengende Wirkung auf.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erf indung betrifft [(Benzodioxan, Benzofuran- oder Benzopyran) alkylamino] alkylsubstituierte Guanidine mit der Formel:
  • ihre pharmazeutisch unbedenklichen Siureadditionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen, worin
  • X O, CH&sub2; oder eine direkte Bindung;
  • R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl;
  • R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl oder C&sub3;-&sub6;alkinyl;
  • R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten; oder
  • R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der
  • Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 4 oder 5 bedeutet, bilden; oder
  • R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH- oder der Formel -(CH&sub2;)n- worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, bilden; oder
  • wenn R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= oder -CH=N-CH= bilden, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino, Mono- oder Di (C&sub3;&submin;&sub6;cycloalkyl) amino, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;alkylaminocarbonylamino ersetzt werden können, R³ eine Bindung darstellen kann,
  • R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet;
  • Alk¹ einen zweiwertigen C&sub1;&submin;&sub3;alkandiylrest bedeutet;
  • A einen zweiwertigen Rest der Formel:
  • bedeutet,
  • worin R&sup5; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet;
  • worin R&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet;
  • Alk² C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;alkandiyl oder C&sub5;&submin;&sub7;cycloalkandiyl bedeutet;
  • und p jeweils 0, 1 oder 2 bedeutet;
  • R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhangig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, Cyano, Amino C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Anlinocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkylcarbonylamino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino bedeuten;
  • unter der Voraussetzung, daß [2-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin- -yl) methyl] amino] ethylguanidin ausgeschlossen ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R², R³ oder R&sup6; Wasserstoff sind, können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Obwohl derartige Formen in der obigen Formel nicht ausdrücklich bezeichnet sind, sollen sie in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Im Zusammenhang mit den oben genannten Definitionen bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 1-Methylethyl, 2-Methylpropyl und dergleichen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet C&sub1;&submin;&sub4;alkyl und deren höhere Homologen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Pentyl, Hexyl, 1-Methylbutyl und dergleichen, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3- Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2- butenyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C&sub3;&submin;&sub6;alkenyls vorzugsweise gesättigt ist, C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl bedeutet geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit einer Dreifachbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 3-Hexinyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C&sub3;&submin;&sub6;alkinylrests vorzugsweise gesättigt ist, C&sub3;&submin;&sub6;cycloalkyl steht generell für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, C&sub1;&submin;&sub3;Alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methandiyl, 1,2- Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl und dergleichen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;alkandiyl bedeutet zweiwertige geradkettige und verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 1,2-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 1,5-Pentandiyl, 1,6-Hexandiyl, 1,7-Heptandiyl, 1,8-Octandiyl, 1,9-Nonandiyl, 1,10-Decandiyl, 1,11-Undecandiyl, 1,12-Dodecandiyl, 1,13 -Tridecandiyl, 1,14-Tetradecandiyl, 1,15-Pentadecandiyl und deren verzweigte Isomere, C&sub5;&submin;&sub7;Cycloalkandiyl bedeutet zweiwertige zyklische gesättigte Kohlenwasserstoffreste, wie zum Beispiel 1,2-Cyclopentandiyl, 1,3- Cyclopentandiyl, 1,2-Cyclohexandiyl, 1,3-Cyclohexandiyl, 1,4-Cyclohexandiyl, 1,2-Cycloheptandiyl, 1,3-Cycloheptandiyl, 1,4-Cycloheptandiyl.
  • Die oben erwähnten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze sollen die therapeutisch aktiven, nicht toxischen Säureadditionssalzformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen umfassen. Letztere lassen sich zweckmäßig durch Behandlung der Basenform mit geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Propansäure, Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropansaure, 2-Oxopropansäure, Ethandisäure, Propandi säure, Butandisäure, (Z)-2-Butendisäure, (E)-2-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandi säure, 2-Hydroxy- 1,2,3-propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnlichen Säuren, herstellen. Umgekehrt läßt sich die Salzform durch Behandlung mit Alkali ider in die Form der freien Base rückführen.
  • Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und die Lösungsmitteladdukte, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
  • Die
  • -Gruppe kann azyklisch sein, wobei R¹ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, R² vorzugsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet und R³ vorzugsweise Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet. Diese Gruppe kann auch zyklisch sein, wobei sie für Reste der Formel:
  • stehen kann, wobei R³ insbesondere Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Letztere zyklische Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein, vorzugsweise mit Halogen, insbesondere Jod, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, insbesondere Methyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyloxy, insbesondere Methoxy, Cyano, Amino, DiC&sub1;&submin;&sub6;alkylamino, insbesondere Dimethylamino oder Aminocarbonyl.
  • Interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen Alk¹ -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-, insbesondere -CH&sub2;- bedeutet.
  • Interessante Verbindungen sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, insbesondere Methyl bedeutet.
  • Weitere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X CH&sub2; bedeutet und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, vorzugsweise Methoxy, Hydroxy, Cyano, Amino, AminoC&sub1;&submin;&sub6;alkyl, vorzugsweise Aminomethyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkylcarbonylamino, vorzugsweise Methylcarbonylamino, oder Nitro bedeuten.
  • Andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X O bedeutet und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, vorzugsweise Methoxy, Hydroxy, Cyano oder Nitro bedeuten.
  • Weitere andere interessante Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, in denen X eine direkte Bindung bedeutet und R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl, bedeuten.
  • Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen A für einen Rest der Formel (a) steht, Alk² C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;Alkandiyl, insbesondere C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;Alkandiyl, ganz besonders C&sub2;&submin;&sub6;Alkandiyl, vorzugsweise 1,3-Propandiyl bedeutet, R&sup5; Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R&sup6; Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
  • Weitere besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen A für einen Rest der Formel (b) oder (c) steht, p 0, 1 oder 2, insbesondere 0 oder 1, vorzugsweise 1, bedeutet und R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
  • Besonders interessant sind diejenigen Verbindungen, in denen die absolute Konfiguration des Kohlenstoffatoms in der 2-Position der Formel (I), die mit einem Sternchen (*) markiert ist, wie in der nachstehenden Formel gezeigt ist.
  • Besonders interessante Verbindungen sind diejenigen interessanten oder besonderen Verbindungen, die in der 7- oder 8-Position (wie in Formel (I) definiert) der Benzodioxan-, Benzofuran- oder Benzopyrangruppe Substituenten tragen.
  • Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen X CH&sub2; bedeutet, R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;alkyloxy, Hydroxy oder Cyano bedeuten, insbesondere wenn die 7- oder 8-Position der Benzopyrangruppe substituiert ist, und in denen A einen Rest der Formel (a), worin Alk² C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;Alkandiyl bedeutet und R&sup5; und R&sup6; unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff bedeuten, bedeutet.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen sind -[(3,4- Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(1,4,5,6- tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin, seine stereochemischen Isomere, insbesondere das R-Isomer, sowie seine pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Unter dem im vorangegangenen verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formenn sind alle möglichen isomeren Formen, die die Verbindungen der Formel (I) besitzen können, zu verstehen. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung der Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der grundlegenden Molekülstruktur enthalten. Insbesondere können stereogene Zentren R- oder S- Konfiguration aufweisen, Substituenten an zweiwertigen zyklischen gesättigten Kohlenwasserstoffresten können entweder die cis- oder trans-Konfiguration aufweisen und C&sub3;&submin;&sub6;alkenylreste können die E- oder Z-Konfiguration aufweisen. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich dieser Erfindung fallen.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung eines Diamins der Formel (II), worin A, R&sup4;&sub1; R&sup7; und R&sup8; wie in Formel (I) definiert sind, mit einem Reagenz der Formel (III), worin R¹&sub1; R² und R³ wie in Formel (I) definiert sind und W&sub1; eine reaktionsfähige Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, z.B. Chlor, Brom, Alkyloxy, z.B. Methoxy, Ethoxy und dergleichen, Aryloxy, z.B. Phenoxy und dergleichen, Alkylthio, z.B. Nethylthio, Ethylthio und dergleichen, Arylthio, z.B. Benzolthio und dergleichen, bedeutet.
  • Diese Umsetzung kann so erfolgen, daß man das Diamin der Formel (II) mit dem Reagenz der Formel (III) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, einem halogenisierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen oder einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, rührt. Gegebenenfalls kann man zum Aufnehmen der Säure, die sich im Verlauf der Umsetzung bilden kann, eine Base zusetzen, wie zum Beispiel ein Alkalicarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalihydrogencarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, eine geeignete organische Base, z.B. , -Diethylethanamin, Pyridin, -(1-Methylethyl)- 2-propanamin und ähnliche Basen. Durch erhöhte Temperaturen läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit steigern. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann im allgemeinen auch durch reduktive N-Alkylierung eines Aminoderivats der Formel (VI) mit einem geeigneten Aldehyd der Formel (V)&sub1; worin r 0, 1 oder 2 bedeutet, erfolgen.
  • Diese Umsetzung erfolgt durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, einemether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen. Gegebenenfalls kann man zur Entfernung des im Lauf der Reaktion gebildeten Wassers einen Wasserabscheider verwenden. Anschließend kann man das entstehende Imin durch katalytische Hydrierung an einem geeigneten Katalysator, wie zum Beispiel Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Banumsulfat, Platin auf Aktivkohle, Raney-Nickel und dergleichen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, einem Carbonsäüreester, z.B. Essigsäureethylester, Essigsäurebutylester und dergleichen oder einer Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Propansäure und dergleichen, reduzieren. Gegebenenfalls kann die Umsetzung bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken erfolgen.
  • Die Herstellung des intermediären Aldehyds der Formel (V) kann durch Reduktion eines Acylderivats der Formel (IV), worin r wie oben definiert ist und Y Halogen, z.B. Chlor, Brom, bedeutet, erfolgen. Die Herstellung des Acylhalogenids kann durch Umsetzung der Säure der Formel (IV), worin Y = OH, mit einem Halogenierungsreagenz, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortrichlond, Phosphortribromid, Oxalylchlorid und dergleichen, erfolgen. Letztere Umsetzung kann in einem überschuß an Halogenierungsreagenz oder in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel halogenierten Kohlenwasserstoffen, z.B. Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, Ethern, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan und dergleichen oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, z.B. , -Dimethylformamid, , -Dimethylacetamid und dergleichen, erfolgen. Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können Rühren und erhöhte Temperaturen angebracht sein. Die Reduktion des Acylhalogenids der Formel (IV) kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Katalysator, wie z.B. Palladium auf Aktivkohle, Palladium auf Banumsulfat, Platin auf Aktivkohle und dergleichen in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethern, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, vorzugsweise in einer Mischung mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, erfolgen. Gegebenenfalls kann man ein Katalysa torgift, wie z.B. Thiophen, Chinolinschwefel und dergleichen, zugeben. Die von dem intermediären Aldehyd der Formel (IV) ausgehende Reaktionsseguenz, die Verbindungen der Formel (I) ergibt, kann als Eintopfreaktion durchgeführt werden.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann auch durch -Alkylierung eines Amins der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin W&sub2; eine reaktionsfähige Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Sulfonyloxy, z.B. Methansul fonyloxy, Benzolsulfonyloxy, Methylbenzolsulfonyloxy und dergleichen, bedeutet, in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Ketonen, z.B. 2-Propanon, 2-Butanon und dergleichen, Ethern, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Methylbenzol und dergleichen, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, z.B. N,N-Dimethylformamid, , -Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, erfolgen.
  • Durch Rühren und Erhitzen kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Gegebenenfalls kann man zur Aufnahme der im Lauf der Reaktion gebildeten Säure eine geeignete Base, wie zum Beispiel ein Alkalicarbonat, z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, ein Alkalihydrogencarbonat, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogen carbonat und dergleichen, eine geeignete organische Base, z.B. , -Diethylethanamin, Pyridin, und dergleichen, zusetzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), in denen A einen zweiwertigen Rest der Formel (a) und R&sup5; Wasserstoff bedeutet, wobei diese Verbindungen durch Formel (I-a) wiedergegeben werden, lassen sich durch Entbenzylierung eines Zwischenprodukts der Formel (VIII) herstellen.
  • Die Entbenzylierung kann nach an sich bekannten Verfahren, wie z.B. durch katalytische Hydrierung unter Verwendung geeigneter Katalysatoren, z.B. Platin auf Aktivkohle, Palladium auf Aktivkohle, in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Alkoholen, z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol und dergleichen, Ethern, z.B. 1,1'- Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 2,2'-Oxybispropan und dergleichen, erfolgen. Gegebenenfalls kann man erhöhte Temperaturen und erhöhte Drücke anwenden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ Wasserstoff bedeutet, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, lassen sich durch Hydrolyse der intermediären Cyanoguanidine, die durch die Formel (IX-a) wiedergegeben werden, herstellen.
  • Die Hydrolyse kann durch Rühren des intermediären Cyanoguanidins der Formel (IX-a) in Gegenwart einer Säure, wie zum Beispiel einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, oder einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure und dergleichen, gegebenenfalls in Abmischung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, erfolgen. Im Lauf dieser Hydrolyse kann das Zwischenprodukt (IX-b) entstehen. Dieses Zwischenprodukt der Formel (IX-b) kann zuweilen isoliert und weiter zu Verbindungen der Formel (I) hydrolysiert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Transformationen der funktionellen Gruppen ineinander überführt werden.
  • So lassen sich beispielsweise die Verbindungen der Formel (I), worin die
  • -Gruppe für eine Pyrimidinylgruppe steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-c) wiedergegeben werden, nach an sich bekannten Verfahren der katalytischen Hydrierung in ihre Tetrahydroanalogen (I-d) überführen.
  • Diese Reduktion kann gleichzeitig mit der oben bei der Beschreibung der Synthese der Verbindungen der Formel (I-a) beschriebenen Entbenzylierung erfolgen.
  • Ferner lassen sich Verbindungen der Formel (I), die eine C&sub3;&submin;&sub6;alkinylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub6;alkenylgruppe tragen, nach an sich bekannten Hydriertechniken in die entsprechenden Verbindungen, die eine C&sub1;&submin;&sub6;alkylgruppe tragen, überführen. Verbindungen der Formel (I), die eine Cyanogruppe tragen, können nach an sich bekannten Hydriertechniken in die entsprechenden Verbindungen, die einen Aminomethylsubstituenten tragen, überführt werden. Verbindungen, die einen Alkyloxysubstituenten tragen, können mit einem geeigneten sauren Reagenz, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsiure, z .B. Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid und dergleichen, in Verbindungen, die eine Hydroxygruppe tragen, überführt werden. Verbindungen, die einen Aminosubstituenten tragen, können nach an sich bekannten N-Acylierungs- oder N-Alkylierungsmethoden N-acyliert oder N-alkyliert werden.
  • Bei einer Reihe von Zwischenprodukten und Ausgangsmaterialien der obigen Darstellungen handelt es sich um bekannte Verbindungen, deren Herstellung nach an sich bekannten Verfahren zur Herstellung dieser oder ähnlicher Verbindungen erfolgen kann, einige Zwischenprodukte sind jedoch neu. Im folgenden wird eine Reihe von Herstellungsverfahren ausführlicher beschrieben.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (II), in denen A einen Rest der Formel (a) und R&sup6; Wasserstoff bedeutet, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (II-a) dargestellt werden, lassen sich unter Verwendung von an sich bekannten Reduktionsbedingungen durch Reduktion eines Nitrils der Formel (X), worin q 1 bis 14 bedeutet, herstellen. Die Reduktion kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung unter Verwendung eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, P4lladium auf Aktivkohle, Palladium auf Banumsulfat und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, einem Ether, z.B. 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, oder einem Gemisch aus derartigen Lösungsmitteln erfolgen. Vorzugsweise erfolgt die Reduktion in Gegenwart von Ammoniak. Gegebenenfalls können höhere Temperaturen oder höhere Drücke angewendet werden.
  • Die Reduktion kann auch durch Rühren des Nitrils mit einem Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Boran, Lithiumaluminiumhydrid und dergleichen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Ether, z.B. 2,2'-Oxybispropan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen oder einem Kohlenwasserstoff, z.B. Pentan, Hexan und dergleichen, einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, erfolgen. Gegebenenfalls kann man zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit erhöhte Temperaturen anwenden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (X) lassen sich durch Umsetzung eines Amins der Formel (XI) mit einem Reagenz der Formel (XII), worin W&sub2; und g wie oben defi niert sind, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. , -Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und dergleichen, einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, einem Keton, z.B. 2-Propanon, 4-Methyl-2-Pentanon und dergleichen, einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, herstellen.
  • Wie schon bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (II) und (III) erwähnt, kann man zur Aufnahme der Säure, die sich im Lauf der Reaktion bildet, eine Base zusetzen.
  • Durch Rühren und erhöhte Temperaturen kann man die Reaktionsgeschwindigkeit steigern. In der Formel des intermediären Amins (XI) kann R&sup5; auch noch die Bedeutung von Benzyl haben. Diese Schutzgruppe kann dann in einer späteren Stufe der Synthese entfernt werden.
  • Zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (X), worin q = 2, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (X-a) dargestellt werden, besteht eine interessante Alternative zu der obigen Alkylierung im Rühren des Amins der Formel (XI) mit 2-Propennitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen.
  • Zur Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit können erhöhte Temperaturen angebracht sein. Vorzugsweise rührt man die Reaktanden bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IX-a), worin R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, X, Alk¹ wie oben definiert sind und A einen zweiwertigen Rest der Formel (a), (c), (d)&sub1; (e) bedeutet und worin R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl und R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet bzw. R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 4 oder 5 bedeutet, bilden, neu sind.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (IX-a) lassen sich durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (II) mit einem Reagenz der Formel (XIII), worin W&sub1; eine wie in Formel (III) definierte reaktionsfähige Abgangsgruppe bedeutet, herstellen.
  • Diese Umsetzung kann durch Rühren der Reaktanden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol und dergleichen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Trichlormethan und dergleichen, einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol, Dimethylbenzol und dergleichen, einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. , -Dimethylformamid, , -Dimethylacetamid und dergleichen, erfolgen. Wie bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) aus den Zwischenprodukten der Formel (II) und (III) erwähnt, kann man zur Aufnahme der sich im Lauf der Umsetzung bildenden Säure gegebenenfalls eine Base zusetzen. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur.
  • Die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel (XIII) kann durch Umsetzung eines Cyanamids der Formel (XIV), worin W&sub1; wie in Formel (III) definiert ist, mit einem Amin der Formel (XV) erfolgen.
  • Diese Umsetzung kann durch Rühren der Reaktanden in einem unter den Reaktionubedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Trichlormethan und der gleichen, einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Methylbenzol und dergleichen, einem Ether, z.B. 1,1'-Oxybisethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan und dergleichen, erfolgen. Gegebenenfalls kann zur Aufnahme der im Lauf der Reaktion gebildeten Säure eine Base zugesetzt werden. Als Basen eignen sich Alkali- oder Erdalkalicarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen. Durch erhöhte Temperaturen läßt sich die Reaktionsgeschwindigkeit steigern.
  • Reine stereochemisch isomere Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch Anwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Methoden gewinnen. Diastereoisomere lassen sich durch physikalische Trennmethoden, wie z.B. selektives Auskristallisieren und chromatographische Techniken, z.B. Flüssigkeitschromatographie, trennen. Enantiomere lassen sich durch selektives Auskristallisieren ihrer diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren voneinander trennen. Die reinen stereochemisch isomeren Formen lassen sich auch aus den entsprechenden reinen stereochemisch isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien herstellen, vorausgesetzt, daß die Umsetzung stereospezifisch verläuft. Die Herstel lung eines spezifischen Stereoisomers erfolgt deshalb vorzugsweise nach stereospezifischen Herstellungsverfahren. Bei diesen Verfahren setzt man vorteilhaft enantiomerisch reine Ausgangsmaterialien ein. Stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen selbstverständlich in den Schutzbereich der Erfindung fallen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze und ihre stereochemisch isomeren Formen besitzen interessante pharmako logische Eigenschaften: sie zeigen 5HT&sub1;-ähnliche agonistische Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke und selektive gefäßverengende Wirkung. Sie eignen sich zur Behandlung von mit Gefäßerweiterung verbundenen Krankheiten. Beispielsweise eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten, die durch Kopfschmerzen charakterisiert oder damit verbunden sind, z.B. Migräne, dusterheadache und mit Gefäßkrankheiten verbundene Kopfschmerzen. Diese Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von Veneninsuffizienz und zur Behandlung von mit niedrigem Blutdruck verbundenen Krankheiten.
  • Die gefäßverengende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) läßt sich unter Verwendung eines in vitro-Tests bestimmen, welcher in "Instantaneous changes of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins" im American Journal of Physiology 234(4), H330-H337, 1978 beschrieben ist, oder durch den im pharmakologischen Beispiel beschriebenen Test, bei dem die Serotonin-ähnliche Reaktion der erfindungsgemäßen Verbindungen an Basilararterien von Schweinen überprüft wurde. Neue Zwischenprodukte der oben definierten Formel (IX-a) zeigen ähnliche pharmakologische Aktivität.
  • Angesichts ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die vörliegenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine wirksame Menge der jeweiligen Verbindung, gegebenenfalls in Form des Säureadditionssalzes, als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger vereinigt, wobei dieser Träger je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform eine Vielzahl von Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen befinden sich gewünschtenfalls in Einzeldosisform, die sich insbesondere zur oralen, rektalen oder perkutanen Verabreichung oder zur parenteralen Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Arzneiform können zum Beispiel alle üb lichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Syrupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tablet ten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei selbstverständlich feste pharmazeutische Träger verwendet werden. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, obwohl auch weitere Bestandteile, zum Beispiel zur Förderung der Löslichkeit, vorhandensein können. Es lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glukoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glukoselösung besteht. Auch lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche schädliche Wirkung auf die Haut ausüben. Diese Zusatzstoffe können die Verabreichung auf die Haut erleichtern und/oder bei der Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschie denen Wegen verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, als direkte Auftragung oder als Salbe. Zur einfacheren Verabreichung und einheitlicheren Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Der Begriff Einzeldosisform, wie er in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf physisch getrennte Einheiten, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektions suspensionen, Tropfen, ein Teelöffel voll, ein Eßlöffel voll, und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen Zönnen daher als Arzneimittel zur Behandlung von mit Gefäßerweiterungen verbundenen Krankheiten, insbesondere von niedrigem Blutdruck, venöser Insuffizienz und insbesondere Kopfschmerzen, darunter Migräne, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen auch eine Behandlungsmethode für an mit Gefäßerweiterungen verbundenen Krankheiten, wie Blutdruck, Veneninsuffizienz und insbesondere Kopfschmerzen, darunter Migräne, leidende Warmblüter zur Verfügung, bei der man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen verabreicht. Die wirksame Menge kann vom Fachmann aus den nachstehend angeführten Versuchsergebnissen leicht bestimmt werden. Im allgemeinen ist als wirksame Menge 1 µg/kg bis 1 mg/kg Körpergewicht und insbesondere 2 µg/kg bis 200 µg/kg Körpergewicht vorgesehen. Die gewünschte Dosis kann gewünschtenfalls in zwei, drei, vier oder mehr Teildosen in geeigneten, über den Tag verteilten Intervallen, verabreicht werden. Diese Teildosen können als Einheitsdosen formuliert sein, die 0,005 bis 20 mg und insbesondere 0,1 mg bis 10 mg Wirkstoff pro Einheitsdosis enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne ihren Schutzbereich in irgendeiner Weise einzuschränken.
    • Versuchs teil A. Herstellung der Zwischenprodukte Beispiel 1
  • a) Zu einer gerührten und auf 0ºC gekühlten Lösung von 32,8 g 3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanol in 71 ml Pyridin und 135 ml Benzol wurde eine Lösung von 41,9 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid in 72,5 ml Benzol getropft. Anschließend wurde noch 25 Stunden nachgerührt. Die Reaktionsmiuchung wurde nacheinander mit einer Chlorwasserstoffsäurelösung (10%), mit Wasser und mit einer Natriumcarbonatlösung (10%) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl&sub3; 100%). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft, was 28,3 g 3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-methanol-4-methylbenzolsulfonat (Ester) in Form eines festen Rückstands, Fp. 59,4ºC (Zwischenprodukt 1) ergab. Auf analoge Art wurde hergestellt:
  • 6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanol-4-methyl- benzolsulfonat (Ester) (Zwischenprodukt 2).
  • b) Ein Gemisch aus 7,7 g Zwischenprodukt (1), 5,3 g Benzolmethanamin, 5 g Natriumcarbonat und 250 ml 4-Methyl-2-pentanon wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 48 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 90:10). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand in Ethanol in das Ethandisäuresalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und in 2-Propanon suspendiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,16 g (19,5%) 3, 4-Dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2- methanaminethandisäuresalz (1:1) (Zwischenprodukt 3) ergab. Auf analoge Weise wurde hergestellt:
  • 2,3-Dihydro- -(phenylmethyl)-1,4-benzodioxin-2-methanamin (Zwischenprodukt 4).
    • Beispiel 2
  • Die Synthese von (+)-6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1- benzopyran-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 5) ist in der EP-0 145 067 beschrieben.
  • a) Zu einer gerührten und auf etwa 80ºC erwärmten Mischung aus 49,05 g Zwischenprodukt (5) und 244 ml Methylbenzol wurden innerhalb von 85 Minuten 54 ml Thionylchlorid getropft. Anschließend wurde noch 2 Stunden bei 80ºC nachgerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylbenzol aufgenommen und das Lösungsmittel wiederum eingedampft, was 60,4 g (100%) (+)-(S)-6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-carbonylchlorid als Rückstand ergab (Zwischenprodukt 6).
  • b) Eine Mischung aus 46,9 g Zwischenprodukt (6) in 60 ml , -Dimethylacetamid und 350 ml 2,2'-Oxybispropan wurde in Gegenwart von 3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator und 5 ml einer Lösung von Thiophen in Methanol (4%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einer Mischung aus 25 g Benzolmethanamin, 20 g Kaliumacetat und 300 ml Methanol gegeben. Diese Mischung wurde nochmals in Gegenwart von 3 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator und 3 ml einer Lösung von Thiophen in Methanol (4%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und das mit NaOH (50%) alkalisch gestellt. Nach Extraktion des Produkts mit Dichlormethan wurde das Extrakt getrocknet, filtriert 20 und eingedampft. Der Rückstand wurde säulen chromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von mit HCl gesättigtem 2-Propanol in das Hydrochloridsalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, was 46,9 g (69,3%) (+)-(S)-6-Fluor-3,4-dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2-methanaminhydrochlorid, Fp. 210,7ºC, [αJ20/D = +92,63º (Konz. = 0,1% in CH&sub3;OH), ergab (Zwischenprodukt 7). Auf analoge Weise wurden hergestellt:
  • (S)-3,4-Dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2- methanamin (Zwischenprodukt 8), (-)-(R)-6-Fluor-3,4- dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2-methanaminhydrochlorid, Fp. 210,4ºC, [α]20/D = -79,47º (Konz. = 0,1% in CH&sub3;OH) (Zwischenprodukt 9), (R)-3,4-Dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 10) und (±)-3,4-Dihydro-2-methyl- -(phenylmethyl)-2 -1- benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 11).
  • c) Eine Mischung aus 28 g Zwischenprodukt (10) und 300 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat eingedampft, was 18,2 g (100%) (-)-(R)-3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2- methanamin als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 12).
  • In analoger Weise wurden hergestellt:
  • (±)-2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-methanamin (Zwischenprodukt 13),
  • (S)-3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 14),
  • (±)-6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 15)
  • (±)-3,4-Dihydro-6-methoxy-2 -1-benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 16) und
  • (±)-3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanamin (Zwischenprodukt 17).
    • Beispiel 3
  • a) Eine Mischung aus 34 g Ethyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat, 20 g 2-Pyrimidinamin, 8 Tropfen Essigsäure und 103,5 ml Methylbenzol wurde unter Verwendung eines Wasserabscheiders 28 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, was 50 g Ethyl-4-(2-pyrimidinylimino)-1-piperidincarboxylat als Rückstand ergab (Zwischenprodukt 18).
  • b) Zu einer gerührten und auf 5-10ºC gekühlten Mischung aus 50 g Zwischenprodukt (18) in 76 ml Methanol wurden portionsweise 7,5 g Natriumtetrahydroborat gegeben. Anschließend wurde noch 45 Minuten bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei Rückflußtemperatur nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das Produkt zweimal mit Benzol extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, futriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanon ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert, was 7 g Ethyl-4-(2- pyrimidinylamino)-1-piperidincarboxylat ergab (Zwischenprodukt 19).
  • c) Eine Mischung aus 7 g Zwischenprodukt (19) und 80,5 ml Bromwasserstoffsäurelösung (48%) wurde 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Ganze wurde unter Kühlen in einem Eisbad mit einer verdünnten Natronlauge basisch gestellt. Nach dem Extrahieren des Produkts mit Dichlormethan wurde das Extrakt getrocknet, futriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2,2'-Oxybispropan gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und in 2-Propanol in das Hydrochloridsalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert, was 2 g (±)- -(4-Piperidinyl)-2- pyrimidinamindihydrochloridhemihydrat, Fp. 268,5 ºC ergab (Zwischenprodukt 20).
    • Beispiel 4
  • a) Zu einer gerührten Mischung aus 60 g (±)-3,4- Dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2 -methanamin in 350 ml 2-Propennitril wurden 3 ml , , -Trimethylbenzolmethanamminiumhydroxid getropft. Nach 4tägigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in 1,1'-Oxybisethan gegossen. Das Ganze wurde über Kieselerde abfutriert und das Filtrat eingedampft, was 21 g (28,6%) (±)-3-[[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl](phenylmethyl)amino] propannitril als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 21).
  • b) Eine Mischung aus 21 g Zwischenprodukt (21) in 250 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 20 g (94%) (±)- -[(3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-yl)methyl]- -(phenylmethyl)-1,3-propandiamin als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 22).
  • c) Eine Mischung aus 10 g Zwischenprodukt (22), 4,2 g 2-Chlorpyrimidin, 6 g Natriumcarbonat und 100 ml Ethanol wurde 18 Stunden lang gerührt und erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und das Produkt mit 1,1'-Oxybisethan extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, was 11 g (88,5%) (±)- -[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl]- -(phenylmethyl)- '-(2-pyrimidinyl)-1,3- propandiamin als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 23).
  • Auf analoge Art wurde hergestellt: Physikalische Daten Physikalische Daten
    • Beispiel 5
  • Zu einer gerührten Lösung von 6 g Diphenylcyanocarbonimidat in 50 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur portionsweise 2,1 g Piperidin gegeben. Anschließend wurde noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand aus 2,2'-Oxybispropan auskristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 4,6 g (80,7%) [Phenoxy(1-piperidinyl)methylen] cyanamid, Fp. 85,7ºC ergab (Zwischenprodukt 32).
  • Auf analoge Art wurde hergestellt:
  • O-Phenyl- '-cyano-, , -dimethylcarbamimidat (Zwischenprodukt 33).
  • b) Eine Mischung aus 4,0 g (±)- -[(3,4-Dihydro- 2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]-1,3-propandiamin, 4,2 g Zwischenprodukt (32) und 100 ml Methanol wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgelst. Diese Lösung wurde mit einer wäßrigen Na&sub2;CO&sub3;- lösung (15%) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, futriert und eingedampft. Der Rückstand wurde zweimal säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand in 2-Propan in das Ethandisäuresalz (1:1) überführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 1,02 g (12,7%) (±)- '-Cyano- -[3-[[(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran- 2-yl)methyl] amino]propyl]-1-piperidincarboximidamidethandisäuresalz (1:1), Fp. 176,0ºC ergab (Zwischenprodukt 34). Auf analoge Art wurden hergestellt: Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz Physikalische Daten
    • Beispiel 6
  • Eine Mischung aus 3,1 g (±)- "-Cyano- -[3-[[(3,4- dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]- '- ethylguanidin in einer Lösung aus 10 ml Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol und 50 ml Methanol wurde 30 Minuten lang unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und diese Mischung mit wäßriger NaOH (10%) alkalisch gestellt. Diese Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), futriert und das LöBungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/(NH&sub3;)90:10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol aufgelöst und mit mit HCl gesättigtem 2-Propanol in das Chlorwasserstoffsäuresalz (1:2) überführt. Das Salz wurde abfutriert und aus 2-Propanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfutriert und getrocknet, was 2,95 g (±)- -[[[3-[[(3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]amino]-(ethylamino- methylen]harnstoffdihydrochlorid, Fp. 182,2 ºC ergab (Zwischenprodudukt 51).
  • Auf analoge Art wurde hergestellt:
  • (±)- -[[[2-[[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]ethyl]amino](ethylamino)methylen]harnstoffdihydrochlorid, Fp. 200,2ºC (Zwischenprodukt 52).
    • Beispiel 7
  • a) Eine Mischung aus 12,5 g 3,4-Dihydro- -(phenylmethyl)-2 -1-benzopyran-2-methanamin, 9 g 4-Brombutannitril, 200 ml , -Dimethylformamid und 10 ml , - Diethylethanamin wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen 1,1'-Oxybisethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 11 g (68,7%) (±)-4-[[(3,4- Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl] (phenylmethyl)amino]- butannitril ergab (Zwischenprodukt 53).
  • b) Eine Mischung aus 11 g Zwischenprodukt (53) und 250 ml Tetrahydrofuran wurde in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1,1'-Oxybisethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 10 g (90,6%) (±)- -[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- -(phenylmethyl)-1,4-butandiamin ergab (Zwischenprodukt 54).
  • c) Eine Mischung aus 10 g Zwischenprodukt (54), 5,4 g 2-Chlorpyrimidin, 8 g Natriumcarbonat und 250 ml Ethanol wurde 18 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand zwischen 1,1'-Oxybisethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, was 10,4 g (83,3%) (±)- - [(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- -(phenylmethyl)- '-(2-pyrimidinyl)-1,4-butandiamin ergab (Zwischenprodukt 55).
  • Auf analoge Art wurden hergestellt:
    • Beispiel 8
  • a) Eine Mischung aus 18 g Zwischenprodukt (12), 60 g 2-Propennitril und 400 ml Ethanol wurde 4 Stunden lang bei Rückfluntemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand getrocknet, was 20 g (84%) (-)-(R)-3-[[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran- 2-yl)methyl]amino]propannitril ergab (Zwischenprodukt 67).
  • b) Eine Mischung aus 20 g Zwischenprodukt (67) und 300 ml Methanol wurde in Gegenwart von 5 g Raney- Nickel hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat eingedampft, was 21 g (100%) (-)-(R)- -[(3,4- Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]-1,3-propandiamin als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 68).
  • Auf analoge Art wurden hergestellt:
    • Beispiel 9
  • a) Zu einer gerührten Mischung aus 38,6 g , - Dibenzyl- '-(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)-1,2- ethandiamin, 1,2 g , -Dimethyl-4-pyridinamin und 300 ml Acetonitril wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 24 g Bis (1,1-dimethylethyl) dicarbonat in 50 ml Acetonitril getropft. Nach 3stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Nach dem Extrahieren des Produkts mit 1,1'-Oxybisethan wurde das Extrakt getrocknet, futriert und eingedupft, was 50 g (100%) (±)-1,1-Dimethylethyl-[2-[bis(phenyl methyl)amino]ethyl] [(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl]carbamat als Rohprodukt ergab (Zwischenprodukt 74).
  • b) Eine Mischung aus 14,0 g Zwischenprodukt (74) und 150 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH(NH&sub3;) 95:5). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft, was 1,22 g (±)-1,1-Dimethylethyl-(2-aminoethyl)[(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl]carbamat ergab (Zwischenprodukt 75).
  • c) Zu einer Mischung aus 7,0 g Zwischenprodukt (75) und 100 ml Trichlormethan wurden 3,3 g Dimethylcyanocarbonimldodithionat gegeben. Nach 4Bstündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktionamischung eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft, was 9,09 g (96,5%) (±)-1,1-Dimethylethyl-[2-[[(cyanoimino)(methylthio)methyl]amino]ethyl][(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl]carbamat ergab (Zwischenprodukt 76).
  • d) Zu einer Mischung aus 18 g Zwischenprodukt (76) und 150 ml Ethanol wurden 40 ml einer wäßrigen Lösung von Ethanamin (70%) gegeben. Nach l6stündigem Rühren bei Rückflußtemperatur wurde die Reaktionsmischung eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, futriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5). Das Eluat der gewunschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand aus 2,2'-Oxybispropan ausgefällt, was 13,9 g (77,2%) (±)-1,1-Dimethylethyl-[2- [[(cyanoimino)(ethylamino)methyl]amino]ethyl][(3,4- dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]carbamat, Fp. 115,4ºC ergab (Zwischenprodukt 77).
  • e) Eine Mischung aus 6 g Zwischenprodukt (77), 20 ml mit Salzsäure gesättigtem 2-Propanol und 200 ml Methanol wurde 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedazdpft und der Rückstand aus Methanol auskristallisiert. Das Produkt wurde abf iltriert und mit Methanol und 2,2'-Oxybispropan gewaschen, was 4,3 g (73%) (±)- -[[[2-[[(3,4-Dihydro-2 - 1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]ethyl]amino](ethylamino)methylen]harnstoffdihydrochlorid, Fp. 200, 2ºC ergab (Zwischenprodukt 78).
    • B. Herstellung der Enddrodukte Beispiel 10
  • Eine Mischung aus 7,4 g ¹-[(3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-yl)methyl]-1,2-ethandiamin, 4,1 g 2-Chlorpyrimidin, 4,2 g Natriumcarbonat und 50,6 ml Ethanol wurde 4 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionamischung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CHCl&sub3;/CH&sub3;OH 90:10). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand in 2-Propanol in das Hydro chloridsalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was 4,4 g (33,3%) (±)- -[(3,4-Dihydro- 2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(2-pyrimidinyl)-1,2- ethandiamindihydrochloridhemihydrat, Fp. 192,7ºC ergab (Verbindung 1).
    • Beispiel 11
  • Eine Mischung aus 8,5 g 3,4-Dihydro-2 -benzopyran-2-carbonylchlorid, 30 ml , -Dimethylacetamid und 100 ml 2,2'-Oxybispropan wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Äktivkohle (10%) als Katalysator und 2 ml einer Lösung von Thiophen in Methanol (4%) hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat zu einer Mischung aus 5 g (±)- ¹-(2-Pyrimidinyl)-1,2-propandiamin und 150 ml Methanol gegeben. Das Ganze wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator und 5 g Kaliumacetat hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abf iltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in 1,1'- Oxybisethan aufgelöst, mit einer waßrigen NaOtt-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon in das Ethandisäuresalz (1:2) überführt. Daß Salz wurde abfiltriert und im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 8,7 g (55,1%) (±)- ¹-[(3,4- Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- ²-(2-pyrimidinyl)- 1,2-propandiamin-ethandisäuresalz (1:2), Fp. 150,2ºC ergab (Verbindung 119).
    • Beispiel 12
  • Eine Mischung aus 4,8 g 6-Brom-3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-carboxaldehyd und 3,1 g N-2-Pyrimjdinyl-1,3- propandiamin in 200 ml Methanol wurde mit 2 g Platin auf Kohle (5%) als Katalysator in Gegenwart von 2 ml einer Lösung von Thiophen in Methanol (4%) hydriert. Nach H&sub2;- Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon aufgelöst und in das Ethandisäuresalz (1:2) überführt. Das Salz wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 2,7 g (18,8%) (±)- -[(6-Brom-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(2-pyrimidinyl)-1,3- propandiamin-ethandisäuresalz (1:2), Fp. 215,3ºC, ergab (Verbindung 20).
    • Beispiel 13
  • Eine Mischung aus 3 g -2-Pyrimidinyl-1,3-propandiamin in 150 ml Methanol und 10 ml einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in 2-Propanol wurde mit 2 g Palladium auf Aktivkohle (5%) als Katalysator hydriert. Nach H&sub2;-Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung aus 4,8 g 6-Brom-3,4- dihydro-2 -1-benzopyran-2-carboxaldehyd in 100 ml Methanol gegeben. Dazu wurden 10 g Kaliumacetat gegeben, und die erhaltene Mischung wurde mit 2 g Platin auf Aktivkohle (5%) als Katalysator in Gegenwart von 2 ml einer Lösung von Thiophen in Methanol (4%) hydriert. Nach H&sub2;-Aufnahme wurde der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in einer Mischung aus H&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Diese Lösung wurde mit NaOH alkalisch gestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst und in das Ethandisäuresalz (1:2) überführt. Das Salz wurde abfutriert und getrocknet. Diese Fraktion wurde aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfutriert und getrocknet, was 3,5 g (31,2%) (±)- -[(6- Brom-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl] -N'- (1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiaminethandisäuresalz (1:2), Fp. 204,8ºC, ergab (Verbindung 56).
    • Beispiel 14
  • Eine Mischung aus 7,9 g 3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-methanol-4-methylbenzolsulfonat (Ester), 4,5 g - (4-Piperidinyl)-2-pyrimidinamin, 5,3 g Natriumcarbonat und 100 ml 4-Methyl-2-pentanon wurde über Nacht bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Nach Extrahieren des Produkts mit Dichlormethan wurde das Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2; 100%). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Das Produkt wurde abfutriert und getrocknet, was 28 g (98,8%) (±)- -[1-[(3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-yl)methyl]-4-piperidinyl]-2-pyrimidinamin, Fp. 141,9º0, ergab (Verbindung 128).
    • Beispiel 15
  • Eine Mischung aus 8,4 g (-)-(R)- -(6-Fluor-3,4- dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl- -phenylmethyl- '-(2- pyrimidinyl)-1,2-ethandiamin und 150 ml Methanol wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Kohle (10%) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 90:10). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand aus 2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, was 3,5 g (55,1%) (-)-(R)- -[(6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(2-pyrimidinyl)-1,2-ethandiamin, Fp. 103,2ºC, [α]20/D = -76,580 (Konz. = 1% in CH&sub3;OH), ergab (Verbindung 46).
    • Beispiel 16
  • Eine Mischung aus 3,6 g (-)-(R)- -[(3,4-Dihydro- 2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(2-pyrimidinyl)-1,3- propandiamin-dihydrochloridhemihydrat in 150 ml Methanol und 20 ml mit HCl gesättigtem 2-Propanol wurde in Gegenwart von 1,5 g Palladium auf Kohle (2%) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wurde aus Acetonitril kristallisiert, abfutriert und getrocknet, was 2,7 g (74,0%) (-)-(R)- -[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- '- (1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamindihydrochloridhemihydrat, Fp. 200,2ºC, [α]20/D = -60,970 (Konz. - 1% in CH&sub3;OH) ergab (Verbindung 62).
    • Beispiel 17
  • Eine Mischung aus 7,8 g -(3,4-Dihydro-2 -1- benzopyran-2-yl)methyl- -phenylmethyl- '-(2-pyrimidinyl)- 1,3-propandiamin, 200 ml Methanol und 10 ml mit HCl gesättigtem 2-Propanol wurde in Gegenwart von 2 g Palladium auf Kohle (5%) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge an Wasserstoff wurde der Katalysator abfutriert und das Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in 2-Propanol durch Zugabe von mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem 2-Propanol in das Dihydrochloridsalz überführt. Das Salz wurde abfiltriert und getrocknet, was 2,9 g (38,0%) (±)- -[(3,4-Dihydro-2 - 1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(1,4,5,6-tetrahydro-2- pyrimidinyl)-1,3-propandiamin-dihydrochlorid, Fp. 227, 0ºC ergab (Verbindung 95).
    • Beispiel 18
  • Eine Lösung von 6,9 g (±)- -[(3,4-Dihydro-6- methoxy-2 -1-benzopyran-2-yl )methyl]- '-(2-pyrimidinyl)- 1,3-propandiamin in 50 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer Mischung von 150 ml einer Bortribromidlösung in Dichlormethan (1M) und 250 ml Dichlormethan, die unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gerührt wurde, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und in einer Mischung aus 150 g Eis, 42 g Natriumchlorid und 175 ml NH&sub4;OH gerührt. Dazu wurde Dichlormethan gegeben und das Ganze über Kieselgur filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/(NH&sub3;) 95:5). Das Eluat der gewünschten Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand in 2-Propanon in das Ethandisäuresalz über führt. Das Salz wurde abfutriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet, was 3,0 g (28,9%) (±)-3,4-Dihydro-2-[[[3-(2- pyrimidinylamino)propyl]amino]methyl]-2 -1-benzopyran-6- ol-ethandisäuresalz (1:2), Fp. 170,0ºC ergab (Verbindung 49).
    • Beispiel 19
  • Eine Mischung aus 2,6 g (±)-N"-Cyano- -[3- [(3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl] amino]propyl]- '-(1-methylethyl)guanidin in 20 ml 6N Salzsäure wurde 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde futriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Die Mischung wurde filtri.rt und das Filtrat eingedampft, was 1,32 g (44,4%) (±)- -[3-[[(3,4- Dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]amino]propyl]- '-(1- methylethyl)guanidin-dihydrochlorid, Fp. 97, 5ºC, ergab (Verbindung 150).
    • Beispiel 20
  • 2,3 g (±)- -[(6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzo- pyran-2-yl)methyl]-1,3-propandiamin und 1,6 g Jodmonochlorid wurden in 50 ml Essigsäure aufgelöst. Diese Lösung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 99:1, auf 95:5 ansteigend). Zwei gewünschte Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abg.dampft. Der Rückstand (etwa 50% rein) wurde aus Ethanol umkristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 0,650 g (20,1%) (±)- - [(6-Fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-(5- jod-2-pyrimidinyl)-1,3-propandiamin-monohydrochlorid, Fp. 228,2ºC, ergab (Verbindung 155).
  • Beispiel 21
  • Eine Mischung aus 0,250 g Palladium auf Aktivkohle (10%) in 50 ml Methanol wurde unter Vakuum gerührt und mit H&sub2; gespült. Dazu wurden 5 ml mit HCl gesättigtes 2-Propanol gegeben. Dazu wurde eine Lösung von 0,5 g (±)- 3,4-Dihydro-2-[[[3-(2-pyrimidinylamino)propyl]amino]- methyl]-2 -1-benzopyran-6-carbonitril-dihydrochloridhemihydrat in 5 ml Methanol getropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rühren hydriert. Nach H&sub2;- Aufnahme wurde die Mischung über Dikalite futriert.
  • Der auf dem Filter verbleibende Rückstand wurde mit CH&sub3; H gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 10 ml CH&sub3;OH gerührt, über einen Faltenfilter filtriert und mit 5 ml CH&sub3;OH gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml 2- Propanon gerührt und anschließend über einen Glasfilter futriert. Der auf dem Filter verbleibende Rückstand wurde getrocknet, was 0,427 g (82,2%), Fp. 240,1ºC ergab (Verbindung 102).
    • Beispiel 22
  • 50 ml Methylbenzol wurden zu 4,3 g (±)-Methyl-8- ethinyl-6-fluor-3,4-dihydro-2 -1-benzopyran-2-carboxylat gegeben und dann abgedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Methylbenzol gelöst und diese Lösung auf -70ºC abgekühlt. Dazu wurde eine Lösung von 25 ml Hydrobis(2- methylpropyl)aluminiumhydrid in Methylbenzol (20%) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei -70ºC gerührt. Dann wurden 10 ml Methanol zugetropft und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet, futriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und 1,95 g -(2- Pyrimidinyl)-1,3-propandiamin zugegeben. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur mit 1 g Palladium auf Aktivkohle (10%) als Katalysator in Gegenwart einer Lösung von 4 ml Thiophen (4%) hydriert. Nach H&sub2;-Aufnaame wurde der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde säulenchrcmatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH 95:5, auf 90:10 ansteigend). Die reinen Fraktionen wurden aufgefangen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 80 ml 2-Propanon aufgelöst und in das Ethandisäuresalz (1:1) überführt. Das Salz wurde abfiltriert, mit 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan gewaschen und anschließend getrocknet, was 4,3 g (63,1%) (±)- -[(8-Ethyl-6-fluor-3,4-dihydro-2 - 1-benzopyran-2-yl)methyl]- '-2-pyrimidinyl-1,3-propandiamin-ethandisäuresalz (1:2), Fp. 210,8ºC, ergab (Verbindung 54).
  • Alle in den Tabellen 1 bis 5 aufgeführten Verbindungen wurden nach den in den Beispielen 10 bis 22 beschriebenen Herstellungsverfahren hergestellt, was in der Spalte Bsp. Nr. angezeigt ist. Tabelle 1 Physikalische Daten in Ethandicarbonsäuresalz Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz im Methanol Cyclohexylsulfamat Tabelle 2 Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz in Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz in Methanol Cyclohexylsulfamat Tabelle 3 Physikalische Daten trans cis Ethandicarbonsäuresalz Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz flüssig in Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz in Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz in trans cis Physikalische Daten Ethandicarbonsäuresalz trans cis Physikalische Daten Tabelle 4 Physikalische Daten flüssig Tabelle 5 Physikaliche Daten Ethandicarbonsäuresalz
    • C. Pharmakologisches Beispiel Beispiel 23:
  • Segmente von Basilararterien von Schweinen (mit Natriumpentobarbital betäubt) wurden zur Messung der isometrischen Spannung in Organbädern eingespannt. Die Präparate wurden in Krebs-Henseleit-Lösung eingebracht. Die Lösung wurde bei 37ºC gehalten und mit einer Mischung aus 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; begast. Die Präparate wurden auseinandergezogen, bis eine stabile Basisspannung von 2 Gramm erhalten wurde.
  • Die Präparate wurden mit Serotonin (3x10&supmin;&sup7; M) zur Verengung gebracht. Nach Messung der Reaktion auf die Serotoninzugabe wurde das Serotonin abgewaschen. Diese Vorgehensweise wurde wiederholt, bis stabile Reaktionen erhalten wurden.
  • Anschließend wurde die zu prüfende Verbindung in das Organbad gegeben und die Verengung des Präparats gemessen. Diese Verengungsreaktion wird als Prozentsatz der vorher gemessenen Reaktion auf Serotonin angegeben.
  • Der ED&sub5;&sub0;-Wert (molare Konzentration) ist definiert als die Konzentration, bei der eine zu prüfende Verbindung 50% der mit Serotonin erhaltenen Verengungsreaktion hervorruft. Die ED&sub5;&sub0;-Werte werden aus Versuchen an drei verschiedenen Präparaten bestimmt.
  • Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 6 wiedergegeben. Tabelle 6
    • D. Beispiele von Zusamensetzungen
  • Der in diesen Beispi.len verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I), ein.s ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen.
    • Beispiel 24: TROPFEN ZUR MÖNDLICHEN VERABREICHUNG
  • 500 g der A.S. wurden in 0,5 l 2-Hydroxypropansäure und 1,5 1 Polyethylenglykol hei 60 80ºC gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30 40ºC wurden 35 l Polyethylenglykol zugegeben, und die Mischung wurde gut gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 1750 g Natriumsaccharin in 2,5 l gereinigtem Wasser gegeben und unter Rühren mit 2,5 l Kakaogeschmack und Polyethylenglykol q.s. auf ein Volumen von 50 1 gebracht, wodurch man eine Lösung zur mündlichen Verabreichung mit 10 mglml A.S. erhielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 25: LÖSUNG ZUR NÖNDLICHEN VERABREXCHUNG
  • 9 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylster und 1 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in 4 l kochendem gereinigtem Wasser gelöst. In 3 l dieser Lösung wurden zunächst 10 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure und anschließend 20 Gramm der A.S. gelöst. Die letztgenannte Lösung wurde mit dem übriggebliebenen Teil der ersten Lösung vereinigt und dann mit 12 l 1,2,3-Propantriol und 3 l 70%iger Sorbitlösung versetzt. 40 Gramm Natriumsaccharin wurden in 0,5 l Wasser gelöst und mit 2 ml Himbeeressenz und 2 ml Stachelbeeressenz versetzt. Die letztere Lösung wurde mit der erstgenannten vereinigt, q.s. Wasser wurde zugegeben, so daß man ein Volumen von 20 l einer Lösung zur mündlichen Verabreichung erhielt, die pro Teelöffel (5 ml) 5 mg der A.S. enthielt. Die erhaltene Lösung wurde in geeignete Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 26: KAPSELN
  • 20 g A.S., 6 g Natriumlaurylsulfat, 56 g Stärke, 56 g Lactose, 0,8 g kolbides Siliciumdioxid und 1,2 g Magnesiumstearat wurden durch kräftiges Rühren miteinander vermischt. Die erhaltene Mischung wurde anschließend in 1000 geeignete gehärtete Gelatinekapseln gefüllt, die jeweils 20 mg der aktiven Substanz enthielten.
    • Beispiel 27: LÄCKTABLETTEN Herstellung des Tablettenkerns
  • Eine Mischung aus 100 Gramm A.S., 570 Gramm Lactose und 200 Gramm Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 Gramm Natriumdodecylsulfat und 10 Gramm Polyvinylpyrrolidon in ungefähr 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Diese Mischung wurde anschließend mit 100 Gramm mikrokristalliner Zellulose und 15 Gramm hydriertem Pflanzenöl versetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, wobei man 10.000 Tabletten erhielt, die jeweils 10 mg der Aktivsubstanz enthielten.
    • Überzug
  • Eine Lösung von 10 Gramm Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 Gramm Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Diese Mischung wurde anschließend mit 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol versetzt. 10 Gramm Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Die letztgenannte Lösung wird mit der erstgenannten versetzt, worauf man mit 2,5 Gramm Magnesiumoctadecanoat, 5 Gramm Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierter Farbsuspension versetzt und das Ganze homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einem Überzugsapparat überzogen.
    • Beispiel 28: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 1,8 Gramm 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und 0,2 Gramm 4-Hydroxybenzoesäurepropylester wurden in ungefähr 0,5 1 kochendem Wasser für Injektionszwecke gelöst. Nach Abkühlen auf ungefähr 50ºC wurde unter Rühren mit 4 Gramm Milchsäure, 0,05 Gramm Propylenglykol und 4 Gramm der A.S. versetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit q.s. Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 1 l aufgefüllt, wodurch man eine Lösung mit 4 mg A.S. pro ml erhielt. Die Lösung wurde steril filtriert (U.S.P. XVII S. 811) und in sterile Behälter abgefüllt.
    • Beispiel 29: ZÄPFCHEN
  • 3 Gramm A.S. wurden in einer Lösung von 3 Gramm 2,3-Dihydroxybutandisäure in 25 ml Polyethylenglykol 400 gelöst. 12 Gramm Tensid (SPAN ) und Triglyceride (Witepsol 555 ) q.s. ad 300 g wurden zusammengeschmolzen. Die letztgenannte Mischung wurde gut mit der erstgenannten Lösung vermischt. Die so erhaltene Mischung wurde bei einer Temperatur von 37-38ºC in Formen gegossen, wodurch man 100 Zäpfchen mit jeweils 30 mg der A.B. pro ml erhielt.
    • Beispiel 30: INJEKTIONSLÖSUNG
  • 60 Gramm A.S. und 12 Gramm Benzylalkohol wurden gut vermischt und Sesamöl q.s. ad 1 l zugegeben, was eine Lösung mit 60 mg A.B. pro ml ergab. Die Lösung wurde sterilisiert und in sterile Behälter gefüllt.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
eines
ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze oder eine ihrer stereochemisch isomeren Formen, worin
X O, CH&sub2; oder eine direkte Bindung;
R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten; oder R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 4 oder 5 bedeutet, bilden; oder
R¹ und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH=CH- oder der Formel -(CH&sub2;)n-, worin n 2, 3 oder 4 bedeutet, bilden; oder
wenn R&sub1; und R² gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -CH-CH-CH=, -CHCHH-N oder -CH=N-CH= bilden, worin ein oder zwei Wasserstoffatome durch Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, Cyano, Amino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino, Mono- oder Di (C&sub3;&submin;&sub6;cycloalkyl) amino, Aminocarbqnyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub6;alkylaminocarbonylamino ersetzt werden können, R³ eine Bindung darstellen kann,
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeutet; Alk¹ einen zweiwertigen C&sub1;&submin;&sub3;alkandiylrest bedeutet;
A einen zweiwertigen Rest der Formel:
bedeutet,
worin R&sup5; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet;
worin R&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet);
Alk² C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;Alkandiyl oder C&sub5;&submin;&sub7;Cycloalkandiyl bedeutet;
und p jeweils 0, 1 oder 2 bedeutet;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, Cyano, Amino C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkylcarbonylamino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino bedeuten; unter der Voraussetzung, daß [2-[(2,3-Dihydro- 1,4-benzodioxin-2-yl)methyl] amino] ethylguanidin ausgeschlossen ist.
2. Verbindung gmäß Anspruch 1, worin Alk¹ CH&sub2; bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CH&sub2; und worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, AminoC&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Amino oder C&sub1;&submin;&sub6;alkylcarbonylamino bedeuten.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder 3, worin A einen zweiwertigen Rest der Formel (a) bedeutet, worin R&sup6; Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin es sich bei der Verbindung um -[(3,4-Dihydro-2 -1-benzopyran-2- yl)methyl]- '-(1,4,5, 6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)-1,3- propandiamin oder um eine seiner stereochemisch isomeren Formen oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionsualze handelt.
6. Zusammensetzung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine gefäßverengend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5.
7. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet. daß man eine therapeutisch wirksame Menge einer wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definierten Verbindung innig mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger mischt.
8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Zwischenprodukt der Formel (IX-a)
seine pharmazeutisch unbedenklichen Bäureadditionssalze und seine stereochemisch isomeren Formen, worin
X O, CH&sub2; oder eine direkte Bindung;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl oder C&sub3;&submin;&sub6;alkinyl;
R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;alkyl bedeuten; oder R² und R³ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m 4 oder 5 bedeutet, bilden können;
R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;Alkyl bedeutet);
Alk¹ einen zweiwertigen C&sub1;&submin;&sub3;alkindiylrest bedeutet;
A einen zweiwertigen Rest der Formel:
bedeutet,
worin R&sup5; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet;
worin R&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;alkyl bedeutet;
Alk² C&sub2;&submin;&sub1;&sub5;Alkandiyl oder C&sub5;&submin;&sub7;Cycloalkandiyl bedeutet;
und p jeweils 0, 1 oder 2 bedeutet;
R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkenyl, C&sub3;&submin;&sub6;alkinvl, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxv, Cyano, Amino C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, Carboxyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub6;alkylcarbonylamino oder Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl)amino bedeuten;
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. daß man
a) ein Diamin der Formel (II), worin X, A, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 angegeben sind, mit einem Reaktionsmittel der Formel (III), worin R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 angegeben sind und worin W¹ eine reaktions fähige Abgangsgruppe bedeutet, N-alkyliert;
b) ein Aminoderivat der Formel (XV), worin A, R¹, R² und R³ wie in Anspruch 1 angegeben sind, mit einem
geeigneten Aldehyd der Formel (V), worin X, R&sup4;, R&sup7; und R¹ wie in Anspruch 1 angegeben sind und worin r 0, 1 oder 2 bedeutet, reduktiv -alkyliert;
c) ein Amin der Formel (VI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin x, Alk¹, R&sup4;, R&sup7; und R&sup8; wie in Anspruch 1 angegeben sind und worin W² eine reaktionsfähige Abgangsgruppe darstellt, -alkyliert);
d) ein Zwischenprodukt der Formel (VIII), worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Alk¹ und Alk² wie in Anspruch 1 angegeben sind, entbenzyliert, wodurch man Verbindungen der Formel (I-a) erhält
e) ein Zwischenprodukt der Formel (IX-a), worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, X, Alk¹ und A wie in Anspruch 1 angegeben sind, hydrolysiert, wodurch man Verbindungen der Formel (I-b) erhält
f) eine Verbindung der Formel (I-c), worin R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, X, Alk¹ und A wie in Anspruch 1 angegeben sind, hydriert, wodurch man Verbindungen der Formel (X-d) erhält
und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch eine Reaktion, in der die funktionellen Gruppen umgewandelt werden, ineinander überführt; und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein therapeut isch wirksames nichttoxisches Bäureadditionssal z bzw. umgekehrt ein Säureadditionssalz in eine freie Basenform unter der Verwendung von Alkali überführt; und/oder stereochemisch isomere Formen dieser Verbindungen herstellt.
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