KR100190300B1 - 선택적 혈관수축제로서[(벤조디옥산,벤조푸란 또는 벤조피란)-알킬아미노]알킬 치환된 구아니딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혈관수축 작용을 하는 다음 일반식 (I) 의 [(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 빈조피란)알킬아미노]알킬 치환된 구아니딘, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, N 는 0, CH2또는 직접결합이고, R1은 수소 또는 C1-6알킬이며, R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이고, R3는 수소 또는 C1ㅡ6알킬이거나, R2및 R3는 함께 일반식-(CH2)-의 2가 래디칼을 형성하며, 여기에서 m 은 4 또는 5 이거나, R1및 R2는 함께 일반식 -CH=CH- 또는 일반식 -(CH2)n-의 2 가 래디칼을 형성하고, 여기에서 n 은 2, 3 또는 4 이거나, R3는 R1및 R2가 함께 하나 또는 두개의 수소원자가 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노-또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노에 의해 치환될 수 있는 구조식 -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= 또는 -CH=N-CH= 의 2 가 래디칼을 형성하는 경우에 결합을 나타낼 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-6알킬이며, Alk1은 2 가 C1-3알칸디일 래디칼이고, A 는 일반식
의 2 가 래디칼이며, 여기에서, 각 R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, 각 R6는 수소 또는 C1-1알킬이며, Alk1는 C2-15알칸디일 또는 C5-7사이클로알칸디일이고, 각 p 는 0,1 또는 2 이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노이고, 단, 이중에서 [2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]아미노]에틸 구아니딘은 제외된다.
본 발명의 약제는 혈관수축제로서 유용하다.
본 발명은 또만 활성 성분으로서 상기 구아니딘 유도체를 함유하는 조성물, 이들 구아니딘 유도체 및 신규한 N-시아노 구아니딘 중간체의 제조방법, 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
선택적 혈관수축제로서 [(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)-알킬아미노]알킬 치환된 구아니딘
[발명의 배경]
유럽 특허 제 0, 387, 771 호에 항산화 효과를 가지며 매일러드(Mai11ard) 반응에 대해 억제 활성을 나타내는 벤조피란 유도체가 기술되어 있다. 문헌[,Arzneim. - Forsch. 25(9), p.1404(1975)]에서 노르아드레날린 소모 효과에 관한 연구 부분에 [2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]아미노]에틸 구아니딘이 기술되어 있다.
WO 제 83/03607 호에 혈압강하 및 혈관수축 활성을 나타내는 다수의 시아노구아니딘이 기재되어 있다. 본 발명의 신규한 화합물은 이들이 선택적 혈관수축 활성을 나타낸다는 점에서 상기의 화합물과는 다르다.
[발명의 설명]
본 발명은 다음 일반식 (I) 의 [(벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)알킬 아미노]알킬 치환된 구아니딘, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
상기식에서, X는 O, CH2또는 직접결합이고, R1은 수소 또는 C1-6알킬이며, R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이고, R3는 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3는 함께 일반식 -(CH2)m- 의 2가 래디칼을 형성하며, 여기에서 m 은 4 또는 5이거나, R1및 R2는 함께 구조식 -CH=CH- 또는 일반식 -(CH2)n- 의 2가 래디칼을 형성하고, 여기에서 n 은 2,3 또는 4 이거나, R3는 R1빛 R2가 함께 하나 또는 두개의 수소원자가 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬) 아마노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노에 의해 치환될 수 있는 구조식 -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= 또는 -CH=N-CH= 의 2가 래디칼을 형성하는 경우에 결합을 나타낼 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-6알킬이며, Alk1은 2 가 C1-3알칸디일 래디칼이고,
의 2 가 래디칼이며, 여기에서, 각 R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, 각 R6는 수소 또는 C1-4알킬이며, Alk2는 C2-15알칸디일 또는 C5-7사이클로알칸디일이고, 각 p 는 0, 1 또는 2 이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C3-6알케딜, C3-6알키닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 니트로, 아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬카보닐아미노 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노이고, 단, 이중에서 [2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]아미노]에틸 구아니딘은 제외된다.
R2, R3또는 R6가 수소인 일반식 (I) 의 화합물은 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 구조식에 명백히 제시되어 있지 않지만 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
상기의 정의에 사용된 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하며, C1-4알킬은 1 내지 4 개의 단소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 2-메틸프로필 등을 의미하고, C1-6알킬은 상기 언급한 C1-4알킬 래디칼 및 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들면 펜틸, 헥실, 1-메틸부틸 등을 의미하며, C3-6알케닐은 하나의 이중결합을 포함하고, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들면 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등을 의미하고, 이들중 질소원자에 결합된 C3-6알케닐 래디칼의 탄소원자는 바람직하게는 포함되며, C3-6알키닐은 하나의 삼중결합을 포함하고, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를들면 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등을 의미하고, 이들중 질소원자에 결합된 C3-6알키닐 래디칼의 탄소원자는 바람직하게는 포화되며, C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 의미하고, C1-3알칸디일은 1 내지 3 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 2 가 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,2-프로판디일 등을 의미하며, C2-15알칸디일은 2 내지 15 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 2 가 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-노난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-운데칸디일, 1,12-도데칸디일, 1,13-트리데칸디일, 1,14-테트라데칸디일, 1,15-펜타데칸디일, 및 그의 측쇄 이성체를 의미하고, C5-7사이클로알칸디일은 2 가 사이클릭 포화 탄화수소 래디칼, 예를들면 1,2-사이클로펜탄디일, 1,3-사이클로펜탄디일, 1,2-사이클로헥산디일, 1,3-사이클로헥산디일, 1,4-사이클로헥산디일, 1,2-사이클로헵탄디일, 1,3-사이클로헵탄디일, 1,4-사이클로헵탄디일을 의미 한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산 부가염에는 일반식 (I) 의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태가 포함된다. 이러한 염 형태는 염기 형태의 일반식 (I) 의 화합물을 적절한 산, 예를들면 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산 등의 산), 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디산, 프로판디산, 부탄디산, (Z)-2-부텐디산, (E)-2-부텐디산, 2-하이드록시부탄디산, 2,3-디하이드록시부탄디산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸엔젠설폰산, 사이클로헥산설팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등의 산과 같은 유기산으로 처리함으로써 편리하게 수득할 수 있다. 반대로, 염은 알칼리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 산 부가염에는 또한 일반식 (I) 의 화합물에 형성할 수 있는 수학물 및 용매 부가물도 포함된다. 이러한 형태의 예로는 예를들어 하이드레이트, 알콜레이트 등이 있다.
부위는 사이클릭 형태가 아닐 수 있으며, 이때 R1은 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이고, R2는 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이며, R3는 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 이 부위는 또한 사이클릭 형태일 수 있으며, 이 경우에는 하기 일반식
의 래디칼을 나타낼 수 있고, 이때 R3는 특히는 수소 또는 메틸이다. 후자의 사이클릭 부위는 비치환되거나, 바람직하게는 할로, 특히 요오도, C1-6알킬, 특히는 메틸, C1-6알킬옥시, 특히는 메톡시, 시아노, 아미노,디C1-6알킬아미노, 특히는 디메틸아미노, 또는 아미노카보닐에 의해 치완될 수 있다.
유용한 화합물은 Alk1이 -CH2-CH2- 또는 -CH2-, 특히는 -CH2- 인 일반식 (I) 의 화합물이다.
또한 유용한 화합물은 R4가 수소 또는 C1-4알킬, 특히는 메틸인 일반식 (I)의 화합물이다.
추가로 유용한 화합물은 X 가 CH2이고, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-6알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, C1-6알킬옥시, 바람직히게는 메톡시, 하이드록시, 시아노, 아미노C1-6알킬, 바람직하게는 아미노메틸, C1-6알킬카보닐아미노, 바람직하게는 메틸카보닐아미노, 또는 나트로인 일반식 (I) 의 화합물이다.
그밖의 유용한 화합물은 X 가 0 이고, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, C1-6알킬옥시, 바람직하게는 메톡시, 하이드록시, 시아노, 또는 니트로인 일반식 (I) 의 화합물이다.
그밖의 또다른 유용한 화합물은 X가 직접결합이고, R7및 R8이 각각 독럽적으로 수소, 할로, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 또는 브로모, 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 일반식 (I) 의 화합물이다.
특별한 화합물은 A 가 일반식 (a) 의 래디칼을 나타내고, A1k2는 C2-15알칸디일, 특히는 C2-10알칸디일, 더욱 특히는 C2-6알칸디일, 바람직하게는 1,3-프로판디일이며, R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 수소 또는 메틸인 일반식 (I) 의 화합물이다.
추가의 특별한 화합물은 A 가 일반식 (b) 또는 (c) 의 래디칼을 나타내고, p는 0, 1 또는 2, 특히 0 또는 1 이며, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 일반식 (I) 의 화합물이다.
특히 유용한 화합물은 일반식 (I) 의 2-위치에 있는 별표(*) 로 표시된 탄소원자의 절대배열이 하기 식과 같은 일반식 (I) 의 화합물이다.
특히 유용한 화합물은 벤조디옥산, 밴조푸란 또는 벤조피란 부위의 7- 또는 8- 위치(일반식 (I) 에 나타나 있다) 상에 치환체를 가지는 유용하거나 특별한 일반식 (I) 의 화합물이다.
바람직한 화합물은 X 가 CH2이고, R7및 R8은 특히 벤조피란 부위의 7- 또는 8-의치가 치환되는 경우에 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 하이드록시, 또는 시아노이며, A 는 일반식 (a) 의 래디칼을 나타내고, Alk2는 C2-10아란디일이며, R5및 R6는 각각 독립적으로 수소인 일반식 (I) 의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(1,4.5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민, 그의 입체화학적 이성체, 특히 R-이성체, 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
상기에서 사용한 용어 입체화학적 이성체는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 존재가능한 모든 이성체를 의미한다. 다른 언급이나 지시가 없는한 화합물의 화학적 표기는 모든 존재가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 여기에서 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체(diastereomer) 및 에난티오머(enantiomer)를 함유한다. 더욱 특히, 입체적 중심은 R- 또는 S- 배열을 가질수 있고, 포화된 2 가 사이클릭 탄화수소 래디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스- 배열을 가질 수 있으며, C3-6알킬 래디칼은 E- 또는 Z- 배열을 가질 수 있다. 일반식 (I) 의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범주대에 포함된다.
일반식 (I) 의 화합물은 일반적으로 일반식 (II)의 디아민을 일반식 (III)의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, A, R1, R2, R3, R4, R7및 R8는 일반식 (I) 에 정의된 바와 같고, W1은 반응성 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로 또는 브로모), 알킬옥시(예 : 메톡시, 에톡시 등), 아릴옥시(예 : 페녹시 등), 알킬티오(예 : 메틸티오, 에틸티오 등), 아릴티오(예 : 벤젠티오 등)를 나타낸다.
여기에서 반응은 일반식 (II) 의 디아민을 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 할로겐학 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등) 또는 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등): 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등)과 같은 적합한 용매중에서 일반식 (III) 의 시약과 교반함으로써 수행할 수 있다. 임의로, 알칼리 금속 탄산염, 예를들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 금속 중탄산염, 예를들면 중탄산나트튬 또는 중탄산칼륨, 적합한 유기 염기, 예를들면 N,N-디에틸에탄아민, N-(1-메틸-에틸)-2-프로판아민 등의 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수할 수 있다. 승온은 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 바람직하게는 반응을 반응 혼합물의 환류온도에서 수행한다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 일반적으로 일반식 (VI) 의 아미노 유도체를 일반식 (V) 의 적합한 알데히드로 환원적 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, r 은 0, 1 또는 2 이다.
여기에서 반응은 반응물을 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(예 : 1,1'-윽시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 방향족 용매(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등)과 같은 적합한 용매중에서 교반함으로써 수행한다. 임의로, 수 분리기(water separator)를 사용하여 반응 과정 동안에 유리되는 물을 제거할 수 있다. 그후 생성된 이민을 적합한 용매, 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 에테르(예 : 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 카복실 에스테르(예 : 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등), 또는 카복실산(예 : 아세트산, 프로판산 등)중, 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐, 목탄상 백금, 라니-니켈 등의 촉매 상에서 촉매적 수소화시켜 환원시킬 수 있다. 임의로 반응을 승온 및/또는 승압에서 수행할 수 있다.
일반식 (V)의 중간체 알데히드는 r 이 상기 언급한 바와같고, Y 는 할로, 예를들어 클로로, 브로모인 일반식 (IV) 의 아실 유도체를 환원시켜 형성시킬 수 있다.
아실 할라이드는 Y 가 OH 인 일반식 (IV) 의 산을 티오닐클로라이드, 삼염화인, 삼브롬화인, 옥살릴클로라이드 등과 같은 할로겐화제와 반응시켜 형성시킬 수 있다. 후자 반응은 과량의 할로겐화제 또는 적합한 용매, 예를들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 또는 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중에서 수행할 수 있다. 교반 및 승온이 반응 속도를 촉진시키는데 적합할 수 있다. 상기 일반식 (IV) 의 아실 할라이드의 환원은 예를들어, 바람직하게는 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 와 혼합된 적합한 용매, 예를들어 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등) 중에서 목탄상 팔라듐, 황산바륨상 팔라듐. 목탄상 백금 등과 같은 촉매로 촉매적 수소화시킴으로써 수행할 수 있다. 임의로, 티오펜, 퀴놀린-황 등과 같은 촉매독을 첨가할 수 있다. 일반식 (IV) 의 중간체 알데히드를 출발물질로 하여 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 반응과정은 단일용기 반응으로 수행할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 일반적으로 일반식 (IV) 의 아민을 케톤(예 : 2-프로파논, 2-부타논 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠 등), 또는 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중에서 일반식 (VII) 의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, W2는 반응성 이탈기, 예를들면 할로(예 : 클로로, 브로모 또는 요오도), 설포닐옥시(예 : 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 메틸벤젠설포닐옥시 등)를 나타낸다.
교반 및 가열이 반응속도를 촉진시킬 수 있다. 임의로 예를들어 알칼리 금속 탄산염, 예를들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 알칼리 금속 중탄산염, 예를들면 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 적합한 유기 염기, 예를 들면 N,N-디에틸에탄아민, 피리딘 등의 적합간 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 유리되는 산을 흡수시킬 수 있다.
A 가 일반식 (a) 의 2 가 래디칼이고, R5는 수소인, 일반식 (I-a)로 표시되는 일반식 (I)의 화합물은 일반식(VIII)의 중간체를 탈벤컬화시켜 제조할 수 있다.
상기 탈벤질화는 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 2,2'-옥시비스프로판 등)와 같은 적합한 용매 중에서 적합한 촉매, 예를들어 목탄상 백금, 목탄상 팔라듐을 사용한 촉매적 수소화와 같은 당해 기술에 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 임의로, 승온 및 승압이 적용될 수 있다.
R1이 수소인, 일반식 (I-b)로 표시되는 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (IX-a)로 표시되는 중간체 시아노구아니딘을 가수분해시켜 제조할 수 있다.
상기 가수분해는 일반식 (IX-a)의 중간체 시아노구아니딘을 임의로 적합한 용매, 예를들면 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)와 혼합된 산, 예를 들면 무기산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산 등), 유기산(예 : 아세트산, 포름산 등)의 존재하에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 이 가수분해 과정에서 중간체 (IX-b)가 형성될 수 있다. 때때로 이 일반식 (IX-b)의 중간체를 분리하고, 추가로 가수분해시켜 일반식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다.
일반식 (I) 의 화합물은 또한 작용 그룹 변환방법에 의해 상호 전환시킬 수 있다.
예를들어부위가 피리미디닐부위를 나타내는, 일반식 (I-c)로 표시되는 일반식 (I) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 테트라하이드로 유사체 (I-d) 로 전환시킬 수 있다.
상기 환원은 일반식 (I-a) 의 화합물을 합성하는 상기 언급한 탈벤질화와 동시에 수행할 수 있다.
또한, C3-6알키닐 그룹 또는 C3-6알케닐 그룹을 가지는 일반식 (I) 의 화합물은 당해 기술에 공지된 수소화 방법에 따라 C1-6알킬 그룹을 가지는 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 시아노 그룸욜 가지는 일반식 (I)의 화합물은 당해 기술에 공지된 수소화 방법에 따라 아미노메틸 그룹을 가지는 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬옥시 치환체를 가지는 화합물은 알킬옥시 화합물을 적합한 산성 시약, 예를들어 할로겐화수소산(예 : 브롬화수소산 또는 삼브롬화붕소 등)으로 처리하여 하이드 록시 그룹을 가지는 화합물로 전환시킬 수 있다. 아미노 치환체를 가지는 화합물은 당해 기술에 공지된 N-아실화, N-알킬화 방법에 따라 N-아실화 또는 N-알킬화시킬 수 있다.
상기 제조과정의 출발물질 및 중간체중 다수는 이들 화합물 또는 이와 유사한 화합물을 제조하는 당해 기술에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 공지된. 화합물이며, 일부의 중간체는 신규하다. 이러한 제조 방법의 몇가지가 이후 상세히 기재될 것이다.
A 가 일반식 (a) 의 래디칼이고, R6는 수소인, 일반식 (11-a)로 표시되는 일반식 (II)의 중간체는 당해 기술에 공지된 환원, 조건을 사용하여 q 가 1 내지 14 인 일반식 (X) 의 니트릴을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 환원은, 예를들어 적합간 용매, 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에턴올, 프로판올 등), 에테르(예 : 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 또는 이들의 혼합물 중에서 적합한 촉매, 예를들어 라니-니켈, 목탄상 팔라듐, 황산바륨상 팔라둠 등의 촉매를 사용하여 촉매적 수소화시켜 수행할 수 있다. 바람직하게는 환원은 암모니아의 존재하에서 수행한다. 임의로 고온 또는 고압이 적용될 수 있다.
상기 환원은 또한 니트릴을 적합한 용매, 예를들어 에테르(예 : 2,2'-옥시비스프로판, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 또는 탄화수소(예 : 펜탄, 헥산 등), 방향족 용매(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등) 중에서 환원기, 예를들어 보란, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등과 교반함으로써 수행할 수 있다. 임의로 승온을 이용하여 반응 속도를 촉진시킬 수 있다.
일반식 (X) 의 중간체는 일반식 (XI) 의 아민을 적합한 용매, 예를들어 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, 디메설폭사이드, 아세토니트릴 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 케톤(예 : 2-프로파논, 4-메틸-2-펜타논 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,1'-디옥산 등) 중에서 W2및 q 가 상기 언급한 바와 같은 일반식 (XII)의 시약괴 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 (II) 및 (III) 중간체로 부터 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법에서 언급한 임기를 첨가하여 반응과정 동안에 형성되는 산을 흡수할 수 있다. 교반 및 승온이 반응 속도를 촉진시킬 수 있다. 중간체 아민 (XI)의 일반식에서 R5는 또한 벤질의 의미를 가질 수 있다. 이 보호 그룹은 합성의 후단계에서 제거할 수있다.
q 가 2 인, 일반식 (X-a)로 표시되는 일반식 (X) 의 중간체를 제조하는 경우에, 상기 알킬화에 대한 또 다른 유용한 변법은 일반식 (XI) 의 아민을 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)과 같은 적합한 용매중에서 2-프로펜니트릴과 교반하는 것으로 이루어진다.
승온이 반응 속도를 촉진시키는데 적합할 수 있다. 바람직하게는 반응물을 반응 혼합물의 환류온도에서 교반한다.
R4, R7, R8, X, Alk1가 상기 언급한 바와 같고, A 는 일반식 (a),(c),(d),(e) 의 2 가 래디칼이며, R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이고, R3는 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3는 함께 일반식-(CH2)m-의 2가 래디칼을 형성하며, 여기에서 m 은 4 또는 5 인 일반식 (IX-a) 의 중간체는 신규한 것으로 판단된다.
일반식 (IX-a)의 중간체는 일반식 (II) 의 중간체를 일반식 (XII) 의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, W1은 일반식 (III)에서 정의한 반응성 이탈기이다.
여기에서 반응은 반응물을 적합한 용매, 예를들어 알콜(예 : 메탄올, 에탄올 등), 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 빈젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 등), 또는 이극성 비양자성 용매(예 : N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등) 중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 임의로 일반식 (II) 및 (III) 의 중간재로 부터 일반식 (I) 의 화합물을 제조하는 방법에서 언급한 염기를 첨가하여 반응과정 동안에 형성되는 산을 흡수할 수 있다. 바람직하게는 반응을 실온에서 수행한다.
일반식 (XIII)의 중간체는 W1이 일반식 (III)에서 정의한 바와 같은 일반식 (XIV)의 시안아미드를 일반식 (XV)의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
여기에서 반응은 반응물을, 예를들어 할로겐화 탄화수소(예 : 디클로로메탄, 트리클로로메탄 등), 방향족 탄화수소(예 : 벤젠, 메틸벤젠 등), 에테르(예 : 1,1'-옥시비스에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등)과 같은 반응-불활성 용매중에서 교반함으로써 수행할 수 있다. 임의로, 적합한 염기를 첨가하여 반응 과정 동안에 형성되는 산을 흡수할 수 있다. 적합한 염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 예를들면 탄산나트룸, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 등이다. 승온은 반응속도를 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 당해 기술분야에서 공지된 방법을 이용하여 수득할 수 있다. 부분입체이성체는 신택적 결정화 및 크로마토그래피기술, 예를들면 액체 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 거울상이성체는 광학 활성산으로 그의 부분입체이성체를 선택적 결정학시켜 서로 분리할 수 있다. 순수한 입체이성체는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적합한 출발물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체로 부리 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 목적으로 하는 경우에, 이 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발물질을 사용한다. 일반식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 명백하게 본 발명의 범주내에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 그의 입체화학적 이성체는 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 즉 이들은 5HT1-유사작용 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 유용한 선택적 혈관수축 활성을 나타낸다. 이들은 혈관 확장과 관련된 증상을 치료하는데 유용하다. 예를들어, 본 발명의 화합물은 두부 동통을 특징으로 하거나, 이와 관련된 증상, 예를들면 편두통, 송이 두통, 혈관 장애에 수반되는 두통 증상을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한 정맥부전 및 저혈압관련 중상을 치료하는데 유용하다.
일반식 (I)의 화합물의 혈관수축 활성은 문헌 [American Journal of Physiology 234(4), H330-H337,1978] 중의 ''Instantaneous changes of alpha-adrempreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous vein'' 에 기술된 시험관내 시험, 또는 약리학적 실시예에 기술된 시험에 의해 입증될 수 있으며, 이때 본 발명의 화합물의 세로토닌-유사 응답은 돼지의 뇌저동맥에 대해 시험한다. 상기에 정의된 일반식 (IX-a)의 신규한 중간차는 유사한 약리학적 활성을 나타낸다.
그의 유용한 약리학적 활성을 고려하여, 본 발명의 목적 화합물은 투여 목적에 따라 각종 약제학적 형태로 제형화시킬 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성성분으로서 임의로 염기 또는 산부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼압물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 특히는 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구적 주사에 의해 투여하기에 적합한 단위 용량형인 것이 바람직하다. 예를들어, 경구 투여형 조성물을 제조하는 경우에는 통상적인 약제학적 매질중의 어느 것이나를, 예를들어 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등, 또는 산제, 환제, 캅셀기 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체를 사용할 수 있다. 투여의 용이성 때문에 가장 바람직한 경구투여용 단위 제형은 고체 약제학적 담체가 명백하게 사용되는 경제 및 캅셀자이다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수로 이루어지지만 용해보조제와 같은 다른 성분들을 포함시킬 수도 있다. 주사용 용액은 예를들어 담체카 식염용액, 글루코즈 용액 또는 식염과 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁화액은 또한 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 경피투여에 적합한 조성물에서 담체는 임의로 피부에 어떠한 심각한 유해효과도 미치지 않는 특정의 특성을 갖는 소량의 적합한 첨가제와 배합된 침투 증진제 및/또는 적합한 수화제를 임의로 함유한다. 이들 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 목적하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로. 예를들면 경피용 패치, 점적제, 좌제로서 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해서는 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위용량형으로 제형화시키는 것이 특히 유리하다. 단위용량형이란 단일 투여야 적합한 물리적으로 분리되어 있는 단위를 의미하며, 여기에서 각 단위체는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료효과를 제공하는 것으로 계산된 예정량의 활성성분을 함유한다. 이러한 단위용량형의 예로는 정제(분할정제 또는 피복정제), 캅셀제, 환제, 분리 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블스푼형 등 및 그의 분리된 복압체가 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 혈관확장 관련 질환, 더욱 특히는 저혈압, 정맥부전 및 특히는 두부 동통, 그 중에서도 편두통에 대해 의약제로 사용될 수 있다. 본 발명은 또안 유효량의 일반식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 입체화학적 이성체를 투여하여 저혈압, 정맥부전 및 특히는 두부 동통, 그 중에서도 편두통과 같은 혈관확장 관련 질환으로 고통받는 온혈동물을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 기술의 전문가는 이후 예시되는 시험 결과들로 부터 유효용량을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 1일 유효용량은 체중 kg 당 1㎍ 내지1mg, 및 특히는 체중 kg 당 2 ㎍ 내지 200㎍ 인 것으로 판단된다. 필요 용량을 하루에 적당한 간격을 두고 2회, 3 회, 4 회 또는 그 이상으로 나누어 투여하는 것이 적합할 수 있다.
이러한 수회분의 용량은 단위 용량형당 0.005 내지 20 ㎎, 및 특히는 0.1 내지 10 mg의 활성성분을 함유하는 단위 용량형으로 제형화 시킬수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실험부
A. 중간체의 제조
실시예 1
a) 71 ml 의 피리딘 중의 32.8 g 의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올의 교반 및 냉각(0℃) 용액에 72.5 ml 의 벤젠 중의 41.9g 의 4-메틸-1-벤젠설포닐클로라이드의 용액을 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 25 시간동안 계속한다. 반응 혼합물을 염산 용액(10%), 물 및 탄산나트륨 용액(10%)으로 연속 세척한다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CHCl3100%)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 융점 59.4℃ 인 28.3g 의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) (중간체 1)를 고체 잔류물로 수득한다.
유사한 방법으로 또한 6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르) (중간체 2)를 제조한다.
b) 250 ml 의 4-메틸-2-펜타논, 5g 의 탄산나트륨, 5.3g 의 벤젠메탄아민 및 7.7g 의 중간체 (I)의 혼합물을 수-분리기(water-separator)를 사용하여 48 시간 동안 교반 및 환류시킨다. 유기상을 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CHCl3/CH3OH 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 응출제를 증발시키고, 잔류물을 에탄올 중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-트로파논 중에 현탁시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 1.16g(19.5%)의 3,4-디하이드로-N-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민 에탄디오에이트(1:1)(중간체 3)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 2,3-디하이드로-N-(페닐메틸)-1,4-벤조디옥산-2-메탄아민 (중간체 4)를 제조한다.
실시예 2
유럽 특허 제 0.145.067 호에 (+)-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산(중간체 5)을 합성하는 방법이 기재되어 있다.
a) 49.05g 의 중간체 (5) 및 244 ml 의 메틸벤젠의 교반 및 가열(± 80℃)혼합물에 54 ml 의 티오닐 클로라이드를 85 분동안 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 80℃에서 2 시간동안 계속한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 메틸벤젠에 용해시키고, 용매를 다시 증발시켜 60.4g (100 %) 의 (+)-(S)-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카보닐 클로라이드 (중간체 6)를 잔류물로 수득한다.
b) 350 ml 의 2,2'-옥시비스프로란 및 60ml 의 N,N-디메틸아세트아미드 중의 46.9g 의 중간체 (6)의 혼합물을 메탄올(4%)중의 티오펜 용액 5ml 및 3g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 25g 의 벤젠메탄아민, 20g 의 칼륨 아세테이트 및 300 ml 의 메탄올의 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 다시 메탄올(4%)중의 티오펜 용액 3 ml 및 3g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과한다. 잔류물을 물에 붓고, 전체를 NaOH (50%)로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 ; CHCl3/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로파논 중에서 HCl 로 포화된 2-프로판올을 가하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 [α]20 D= -79.47°(농도 = CH3OH 중에서 0.1%)이고, 융점 210.4℃ 인 46.9g(69.3%)의 (+)-(S)-6-플루오로-3,4-디하이드로-N-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 7)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 (S)-3,4-디하이드로-N-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 8), [α]20 D= -79.47°(농도 = CH3OH 중에서 0.1%)이고, 융점 210.4℃ 인(-)-(R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-N-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민 하이드로클로라이드(중간체 9), (R)-3,4-디하이드로-N-(페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 10), 및 (± )-3,4-디하이드로-2-메틸-N-(페닐메틸 )-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 11)을 제조한다.
c) 28g 의 중간체(10) 및 300 ml 의 메탄올의 혼합물을 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켜 18.2g(100%)의 (-)-(R)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 12)을 조 잔류물로 수득한다.
유사간 방법으로 또한 (±)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-메탄아민(중간체 13), (S)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 14), (± )-6-플루오로-3,4-하이드로-1,4-벤조피란-2-메탄아민(중간체 15), (±)-3,4-디하이드로-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-메탄아민(중간체 16), 및 (±)-3,4-디하이드로-1,4-벤조피란-2-메탄아민(중간체 17)을 제조한다.
실시예 3
a) 34g 의 에틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트, 20g 의 2-피리미딘아민, 8 적의 아세트산 및 103.5ml 의 메틸벤젠의 혼합물을 환류온도에서 수-분리기를 사용하여 28 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 50g 의 에틸 4-(2-피리미디닐이미노)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 18)를 잔류물로 수득한다.
b) 76 ml 의 메탄올 중의 50g 의 중간체(18)의 교반 및 냉각(5 내지 10℃) 혼합물에 7.5g 의 나트륨 테트라하이드로보레이트를 적가한다. 적가를 끝마친 후에, 교반을 우선 실온에서 45 분동안 및 그 후에 환류온도에서 3시간동안 계속한다. 냉각후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 벤젠으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고, 여과한 후, 중발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판과 2-프로파논의 혼합물 중에서 고체화시킨다. 생성물을 여과하고, 벤젠으로 결정화시켜 7g 의 에틸 4-(2-피리미디닐아미노)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 119)를 수득한다.
c) 7g 의 중간체 (19) 및 80.5 ml 의 브롬화수소산 용액(48%)의 혼합물을 환류온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시킨다. 전체를 빙욕중에서 냉각시키면서 묽은 수산화나트륨 용액으로 염기화시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반한다. 염을 여과하고, 에탄올로 결정화시켜 융점 268.5℃인 2g 의 (±)-N-(4-피페리디닐)-2-피리미딘아민 디하이드로클로라이드 반수화물(중간체 20)을 수득한다.
실시예 4
a) 3 ml 의 N,N,N-트리메틸벤젠메탄아민 하이드록사이드를 350 ml의 2-프로펜니트릴 중의 60g 의 (±)-3,4-디하이드로-N-(페닐메틸 )-2H-1-벤조피란-2-메탄아민의 교반 혼합물에 적가한다. 환류온도에서 4 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 1,1'-옥시비스에탄에 붓는다. 전체를 규조토를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 21g(28.6%)의 (±)-3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일 )메틸](페닐메틸)아미노]프로판니트릴(중간체 21)을 조 잔류물로 수득한다.
b) 250 ml 의 메탄올 중의 21g 의 중간체(21)의 훈합물을 5g 의 라니 니켈의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 20g(94%)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-(페닐메틸)-1,3-프로판디아민(중간체 22)을 조 잔류물로 수득한다.
c) 10g 의 중간체(22), 4.2g 의 2-콜로로피리미딘, 6g 의 탄산나트튬 및 100 ml 의 에탄올의 혼합물을 18시간동안 교반 및 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용대를 증발시킨다. 잔류물을 물로 처리하고, 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출한다. 추출물을 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 11g (88.5 %)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N-(페닐메틸)-N'-(2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민(중간체 23)을 조 잔류물로 수득한다.
유사한 방법으로 또한 하기 화합물을 재조한다.
실시예 5
a) 50 ml 의 디클로로메탄 중의 6g 의 디페닐 시아노카본이미데이트의 교반용액에 실온에서 2.1g 의 피페리딘을 적가한다. 교반을 실온에서 30분동안 계속한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결정화시킨다.
결정을 여과하고, 건조시켜 융점 85.7℃ 인 4.6g(80.7%)의 [페녹시(1-피페리디닐)메틸렌]시안아미드(중간체 32)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 0-페닐-N'-시아노-N,N-디메틸카밤이미데이트(중간체 33)를 수득한다.
b) 4.0g 의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-변조피란-2-일 )메틸]-1,3-프로판디아민, 4.2g 의 중간체 (32) 및 100 ml 의 메탄올의 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해시킨다. 이 용액을 Na2CO3수용액(15%)으로 세척한다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 ; CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 2회 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판 중에서 에탄디오에이트 (1:1) 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 메탄올로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 176.0℃ 인 1.02g(12.7%) 의 (±)-N'-시아노-N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]-1-피페리딘카복스이미드아미드 에탄디오에이트 (1:1) (중간체 34)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 하기 화합물들을 제조한다.
실시예 6
50 ml 의 메탄올 및 2-프로판올 중의 10 ml 의 염산의 용액 중의 3.1g 의 (±)-N''-시아노-N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필] -N'-에틸구아니딘의 혼합물을 30분동안 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해시키고, 이 혼합물을 NaOH 수용액(10%)으로 알카리화시킨다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제 ; CH2Cl2/CH3OH (NH3) 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, HCl 로 포화된 2-프로판올을 사용하여 염산 염 (1:2)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 2-프로판올로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 182.2℃ 인 2.95g 의 (±)-N-[[[3-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]아미노]-(에틸아미노)메틸렌]우레아 디하이드로클로라이드 (중간체 51)를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 융점 200.2℃, 인 (±)-N-[[[2-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]에틸]아미노](에틸아미노)메틸렌]우레아 디하이드로클로라이드 (중간체 52)를 제조한다.
실시예 -7
a) 12.5g 의 3,4-디하이드로-N-페닐메틸)-2H-1-벤조피란-2-메탄아민, 9g 의 4-브로모부탄니트릴, 200 ml 의 N,N-디메틸포름아미드 및 10 ml 의 N,N-디에틸에탄아민의 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 11g(68.7%) 의 (±)-4-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸](페닐메틸 )아미노]부탄니트릴(중간체 53)을 수득한다.
b) 11g 의 중간체 (53) 와 250 ml 의 데트라하이드로푸란의 혼합물을 2g의 라니 니켈의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 10g(90.6%)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N-(페닐메틸)-1,4-부탄디아민(중간체 54)을 수득한다.
c) 10g 의 중간체 (54), 5.4g 의 2-클로로피리미딘, 8g 의 탄산나트륨 및 250 ml 의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 18시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 1.1'-옥시비스에탄과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 10.4 g(83.3%)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N-(페닐메틸)-N'-(2-피리미디닐)-1,4-부탄디아민(중간체 55)을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 하기 화합물을 제조한다.
실시예 8
a) 18g 의 중간체 (12), 60g 의 2-프로펜니트릴 및 400 ml 의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 건조시켜 20g(84%)의 (-)-(R)-3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로판니트릴(중간체 67)을 수득한다.
b) 20g 의 중간체 (67) 및 300 ml 의 메탄올의 혼합물을 5g 의 라니 니켈의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 21g(100%)의 (-)-(R)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민(중간체 68)을 조 잔류물로 수득한다.
유사한 방법으로 또한 하기 화합물을 제조한다.
실시예 9
a) N,N-디벤질-N'-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)-1,2-에탄디아민, 1.2g 의 N,N-디메틸-4-피리딘아민 및 300 ml 의 아세토니트릴의 교반 혼합물에 실온에서 50 ml 의 아세토니트릴 중의 24 g 의 비스(1,1-디메틸에틸)디카보네이트의 용액을 적가한다. 3 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키, 잔류물을 물로 희석시킨다. 생성물을 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하고, 추출물을 건조시키고, 여과한 후 증발시켜 50g(100%)의 (±)-1,1-디메틸에틸[2-[비스(페닐메틸)아미노]에틸][(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]카바메이트(중간체 74)를 조 잔류물로 수득한다.
b) 14.4 g 의 중간체(74) 및 150 ml 의 메탄올의 혼합물을 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카젤겔 ; CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 1.22g 의 (±)-1,1-디메틸에틸(2-아미노에틸)[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]카바메이트(중간체 75)를 수득한다.
c) 7.0g 의 중간체(75) 및 100 ml 의 트리클로로메탄의 혼합물에 3.3g 의 시아노카본이미도디티오네이트를 가한다. 환류온도에서 48시간동안 교반한 후, 반응혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그레피(실리카겔 ; CH2Cl2/CH3OH 99:1)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시켜 9.09 g(96.5%)의 (±)-1,1-디메틸에틸 [2-[[(시아노이미노)(메틸티오)메틸]아미노]에틸][(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일 )메틸]카바메이트(중간체 76)를 수득한다.
d) 18g 의 중간체(76) 및 150 ml 의 에탄올의 혼합물에 40 ml 의 에탄아민수용액(70%)을 가한다. 환류온도에서 16 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 이 용액을 물로 세척하여 건조시키고, 여과한 후, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 고체화시켜 융점 115.4℃ 인 13.9 g(77.2%) 의 (±)-1,1-디메틸에틸 [2-[[(시 아노이미노)(에틸아미노)메틸]아미노]에틸[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]카바메이트(중간체 77)를 수득한다.
e) 6g 의 중간체(77), HCl로 포화시킨 20 ml 의 2-프로판올 및 200 ml 의 메탄올의 혼합물을 환류온도에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 메탄올 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척하여 융점 200.2℃ 인 4.3g(73%)의 (±)-N-[[[2-[[3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]에틸]아미노](에틸아미노)메틸렌]우레아 디하이드로클로라이드(중간체 78)를 수득한다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 10
7.4g 의 N1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-1,2-에탄디아민, 4.1g 의 2-클로로피리미딘, 4.2g 의 탄산나트륨 및 50.6 ml 의 에탄올의 혼합물을 환류온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 ; CHCl3/CH3OH 90:10)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2-프로판올 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 진공중에서 건조시켜 융점 192.7℃ 인 4.4 g(33.3 %)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(2-피리미디닐)-1,2-에탄디아민 디하이드로클로라이드 반수화물(화합물 1)을 수득한다.
실시예 11
8.5g 의 3,4-디하이드로-2H-벤조피란-2-카보닐 클로라이드, 30ml N,N-디메틸아세트아미드 및 100 ml 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물을 메탄올(4%)중의 티오펜용액 2ml 및 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 5g 의 (±)-N1-(2-피리미디닐)-1,2-프로판디아민과 150 ml 의 메탄올의 혼합물에 가한다. 전체를 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (10%) 및 5g 의 칼륨 아세테이트의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 1,1'-옥시비스에탄에 용해시킨 후, NaOH 수용액으로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 염을 여과하고, 진공중, 60℃ 에서 건조시켜 융점 150.2℃ 인 8.7 g(55.1%)의 (±)-N1-[(3.4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N2-(2-피리미디닐)-1,2-프로판디아민 에탄디오에이트 (1:2) (화합물 19)를 수득한다.
실시예 12
200 ml 의 메탄올 중의 3.1g 의 N-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민 및 4.8 g 의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복스알데히드의 혼합물을 메탄올(4%)중의 티오펜 용액 2 ml 의 존재하에서 촉매로 2 g 의 활성탄상 백금 (5%) 을 사용하여 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과한다. 여액을 증발시킨다.
잔류물을 2-프로파논에 용해시킨 후, 에탄디산 염(1:2)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 에탄올/물로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 215.3℃ 인 2.7g(18.8%)의 (±)-N-[(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민 에탄디오에이트 (1:2) (화합물 20)를 수득한다.
실시예 13
2-프로판올 중의 염산 용액 10 ml 및 150 ml 의 메탄올 중의 3 g 의 N-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민의 혼합물을 촉매로 2 g 의 활성탄상 팔라듐 (5%)을 사용하여 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과한다. 100 ml 의 메탄올 중의 4.8g 의 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피린-2-카복스알데히드의 용액을 여액이 가한다. 10g 의 칼륨 아세테이트를 가하고, 생성된 혼합물을 메탄올(4 %)중의 티오펜 용액 2 ml 의 존재하에서 촉매로 2 g 의 활성탄상 백금 (5 %)을 사용하여 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O/CH2Cl2의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 NaOH 로 알카리화시킨다. 유기층을 분리하여 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논에 용해시킨 후, 에탄디산 염(1:2)으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시킨다. 이 분획을 에탄올/물로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 204.8℃ 인 3.5 g(31.2%)의 (±)-N-[(6-브로모-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일 )메틸]-N'-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민 에탄디오에이트 (1:2) (화합물 56)를 수득한다.
실시예 14
7.9g 의 3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-메탄올 4-메틸벤젠설포네이트(에스테르), 4.5g 의 N-(4-피페리디닐)-2-피리미딘아민, 5.3g 의 탄산나트륨 및 100 ml 의 4-메틸-2-펜타논의 혼합물을 환류온도에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시킨다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 추출물을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔 : CH3Cl2100%)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물울 아시토니트릴로결정화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 융점 141.9℃ 인 28 g(98.8%)의 (±)-N-[1-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-4-피페리디닐]-2-피리미딘아민 (화합물 128)를 수득한다.
실시예 15
8.4g 의 (-)-(R)-N-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)-메틸-N-페닐메틸-N'-(2-피리미디닐)-1,2-에탄디아민 및 150 ml 의 메탄올의 혼합물을 2 g의 목탄상 팔라듐 (10%)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; CH2Cl2/CH3OH 90:10)에 의해 정제한다, 목적하는 분획의 용출제를 증발시키고, 잔류물을 2,2'-옥시비스프로판으로 결경화시킨다. 생성물을 여과하고, 건조시켜 [α]20 D=-76.58℃(농도=CH3OH 중에서 0.1%)이고, 용점 103.2℃ 인 3.5 g(55.1%)의 (-)-(R)-N-[(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(2-피리미디닐)-1,2-에탄디아민(화합물 46)를 수득한다.
실시예 16
HCl 로 포화된 20 ml 의 2-프로판올 및 150 ml 의 메탄올 중의 3.6 g 의 (-)(R)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민 디하이드로클로라이드의 혼합물을 1.5 g 의 목탄상 팔탄듐 (2 %)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨다. 생성물을 아세토니트릴로 결정화시키고, 여과한 후, 건조시켜 [α]20 D=-60.97°(농도=CH3OH 중에서 0.1%)이고, 융점 200.2℃ 인 2.7g(74.0%)의 (-)-(R)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민 디하이드로클로라이드 반수화물(화합물 62)를 수득한다.
실시예 17
7.3 g 의 N-(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일 )메틸-N-페닐미틸-피리미디닐)-1,3-프로판디아민, 200 ml 의 메탄올 및 HCl로 포화된 10 ml 의 2-프로판올의 혼압물을 2g 의 목탄상 팔라듐 촉매 (5 %)의 존재하에서 수소화시킨다. 계산량의 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물을 2-프로파논 중에서 HCl 로 포화된 2-프로판올을 가하여 디히이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 건조시켜 융점 227.0℃인 2.9 g(38.0%)의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-1.3-프로판디아민 하이드로클로라이드 (화압물 95)를 수득한다.
실시예 18
50 ml 의 디클로로메탄 중의 6.9g 의 (±)-N-[(3,4-디하이드로-6-메톡시-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민의 용액을 질소 대기하에 0℃ 에서 250 ml 의 디클로로메탄 및 디클로로메탄(1M)중의 150 ml 의 삼브롬화 붕소 용액의 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 생성된 침전을 여과하고 150g 의 얼음, 42g 의 염화나트륨 및 175 ml 의 NH4OH 의 혼합물 중에서 교반한다. 디클로로메탄을 가하고, 전체를 규조토를 통해 여과한다. 층을 분리하여 수성층을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 합하여 건조시키고, 여과한 다음, 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 : CH2Cl2/CH3OH(NH3)95:5)에 의해 정제한다. 목적하는 분획의 용출제를 증밭시키고, 잔류물을 2-프로파논 중에서 에탄디오에이트 염으로 전환시킨다. 염을 여과하고, 60℃, 진공중에서 건조시켜 융점 170.0℃인 3.0g (28.9%)의 (±)-3,4-디하이드로-2-[[[3-(2-피리미디닐아미노)프로필]아미노]메틸]-2H-1-벤조피란-6-올 에탄디오에이트 (1:2) (화합물 49) 를 수득한다.
실시예 19
20 ml 6 N 염산 중의 2.6g 의 (±)-N''-시아노-N-[3-[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]-N'-(1-메틸에틸)에틸구아니딘의 혼합물을 환류 온도에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 10 ml 의 메탄을에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 오일상 잔류물을 10 ml의 에탄올에 용해시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 융점 97.5℃ 인 1.32g (44.4%)의 (± )-N.-[+[[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]아미노]프로필]-N'-1-메틸에틸)-구아니딘 디하이드로클로라이드 (화합물 150)를 수득한다.
실시예 20
2.3g의 (+)-N-[(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-1,3-프로판디아민 및 1.6g 의 요오드 모노클로라이드를 50 ml 의 아시트산에 용해시킨다, 이 용액을 밤새 교반 및 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(용출제 : CH2Cl2/CH3OH (NH3) 95:5 로 변화)에 의해 정제한다. 두개의 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물(±50% 순수)을 에탄올로 재결정화시킨다. 결정을 여과하고, 건조시켜 융점 228.2℃ 인 0.650 g (20.1%)의 (±)-N-[(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-(5-요오도-2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민 모노하이드로클로라이드 (화합물 155)를 수득한다,
실시예 21
50 ml 의 메탄올 중의 10% 활성탄상 팔라듐 0.250g 의 혼합물을 진공하에서 교반하고, H2로 헹군다. 여기에 HCl 로 포화된 5 ml 의 2-판로판올을 가한다. 5ml 의 메탄올 중의 0.5g 의 (±)-3.4-디하이드로-2-[[[3-(2-피리미디닐아미노)프로필]아미노]메틸]-2H-1-벤조피란-6-카보니트릴 디하이드로클로라이드 반수화물을 적가한다. 반옹 혼합물을 2시간동안 교반하면서 수소화시킨다. 수소가 흡수된 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과한다. 여과기상 잔류물을 CH3OH로 세척한다. 여액을 증발시키고, 잔류물울 10 ml 의 CH3OH 중에서 교반한 다음, 주름 여과지를 통해 여과하고, 5 ml 의 CH3OH로 세척한다. 잔류물을 10 ml 의 2-프로파논 중에서 교반한 후, 유리 여과기를 통해 여과한다. 여과기상 잔류물을 건조시켜 0.427 g(82.2 %)(융점 240.1℃)을 수득한다.
실시예 22
50 ml 의 메틸벤젠을 4.3 g 의 (±)-메틸 8-에티닐-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실레이트에 가한 후, 증발시킨다. 잔류물을 100 ml 의 메틸벤젠에 용해시키고, 이 용액을 -70℃ 로 냉각시킨다. 메틸벤곈(20%) 중의 하이드로비스(2-베틸프로필)알루미늄 하이드라이드 25 ml 의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 -70℃ 에서 1시간동안 교반한다. 10 ml 의 메탄올을 적가한 후, 온도를 실온에 이르도록 한다. 반응 혼합물을 150 ml 의 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다.
유기충층 분리하여 건조시키고, 여과한 다음 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 1.95g 의 N-(2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민을 가한다. 혼합물을 4 ml 의 티오펜 용액(4 %)의 존재하에 실온에서 촉매로 1g 의 활성탄상 백금 (10%)을 사용하여 수소화시킨다. 수소가 흡수된 후, 촉매를 여과한다. 여액을 증발시킨다. 잔류물을 싣리카겔 (용출제 : CH2Cl2/CH3OH 95:5 에서 90:10 으로 변화) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 모으고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 80 ml 의 2-프로파논에 용해시키고, 에탄디산 염 (1:1) 으로 진환시킨다.
염을 여과하고, 2-프로파논 및 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한 후, 건조시켜 융점 210.8℃인 4.3 g(63.1%)의 (±)-N-[(8-에틸-6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'-2-피리미디닐-1,3-프로판디아민 에탄디오에이트(1:2)(화합물54)를 수득한다.
하기 표 1 내지 5 에 기재된 화합물들은 표의 실시예란에 기재된 실시예 10 내지 22 의 제조방법에 따라 제조한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
C. 약리학적 실시예
실시예 23
돼지(나트륨 펜토바비탈로 마취시킨다)로 부터 떼어낸 뇌저동맥 분절을 기관 배쓰 중에서 등장력을 기록하기 위해 마운팅(mounting)한다. 시료를 크렙스-헨셀 레이트(Krebs-Hense1eit) 용액에 입욕시킨다. 용액을 37℃ 로 유지시킨 후, 95 % O2-5% CO2의 기체 혼합물을 흘려보낸다. 시료를 2 g 의 안정한 기저 장력이 얻어질 때까지 잡아늘인다. 사료를 세로토닌(3x10-7M)으로 수축시킨다. 세로토닌 첨가에 대한 응답을 측정한 후, 세로토닌을 세척하여 버린다. 이 방법을 안정한 응답이 얻어질 때까지 반복한다. 그후, 시험 화합물을 기관 배쓰에 투여하고, 서로의 수축을 측정한다. 여기에서 수축 응답은 미리 측정한 세로토닌에 대한 응답 퍼센트로 표시된다. ED50-값(몰 농도)은 시험 화합물에 세로토닌에 의한 수축 응답을 50% 일으키는 농도로규정된다. ED50-값은 세개의 상이한 시료에 대한 실험으로 부터 평가된다.
하기 표 6 에 일반식 (I) 의 화합물의 ED50-값이 기재되어 있다.
[표 6]
D. 조성물 실시예
실시예에서 사용된 것으로 활성성분(A. I. )은 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
실시예 24 : 경구용 드롭제
A. I. 500 g 을 60 내지 80℃ 에서 2-하이드록시프로판산 0.5ℓ 및 폴리에틸렌글리콜 1.5ℓ에 용해시킨다. 30 내지 40℃ 로 냉각시킨 후에 폴리에틸렌글리콜 35ℓ를 가하고 혼합물을 잘 교반한다. 그후, 여기에 정제수 2.5ℓ 중의 사카린 나트륨 1750 g 의 용액을 가하고, 교반하면서 코코아향 2.5ℓ 및 총 용적이 50 ℓ가 되도록 하는 적량의 폴리에틸렌글리콜을 가하여 ml 당 A. I. 10 mg 을 함유하는 경규구용 드롭제 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
실시예 25 : 경구용 용액
메틸-4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g 을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ에 우선 2,3-디하이드록시부탄디산 10g 을 용해시킨 후에 이어서 A. I. 20 g 을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액의 나머지와 합하고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12ℓ 및 70% 솔비톨 용액 3ℓ를 가한다. 사카린 나트륨 40g 을 물 0.5ℓ에 용해시키고, 라즈베리(raspberry) 2 ml 및 구즈베리(gooseberry) 에센스 2 ml 를 가한다. 후자의 용액을 전자의 용액과 합하고, 용적이 20ℓ가 되도록 하는 적량의 물을 가하여 티스푼양(5 ml) 당, A.I, 5 ml 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성된 용액은 적합한 용기에 충진시킨다.
실시예 26 : 캅셀제
A. I. 20 g, 나트륨 라우릴 설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토즈 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬히 교반한다. 이어서 상성된 혼합물을 각각 A. I. 20 mg 씩을 함유하도록 적합한 경질 젤라틴 캅셀 1000개에 충진시킨다.
실시예 27 : 필름-피복 정제
정제 핵의 제조
A. I. 100 g, 락토즈 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합시킨 후에 물 약 200 ml 중의 나트륨 도데실 설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로 습윤시킨다. 습윤 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오즈 100 g 및 경화 식물유 15 g 을 가한다. 전체를 잘 혼합하여 각 정제당 활성성분 10 mg 을 함유하도록 10000 개의 정제로 타정한다.
피복
변성 에탄올 75 ml 중의 메틸 셀룰로오즈 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150ml 중의 에딜셀룰로오즈 5 g 의 용액을 가한다. 그후에 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 ml 에 용해시킨다. 후자의 용액을 진자의 용액에 가한 다음에, 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축 색소 헌탁액 30 ml 를 가하고, 전체를 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물로 피복장치내에서 정제 핵을 피복시킨다.
실시예 28 : 주사용 용액
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5ℓ 에 용해시킨다, 약 50℃ 로 냉각시킨 후에, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A. I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고 용적이 1ℓ가 되도록 적량의 주사용수를 보충하여 ml 당 A. I. 4 mg 을 함유하는 용액을 수득한다. 생성된 용액을 여과(U.S.P. XVII p.811)하여 멸균시켜 멸균 용기에 충진시킨다.
실시예 29 : 좌제
A. I. 3g 을 25㎖ 의 폴리에틸렌 글리콜 400 중의 2,3-디하이드록시부탄디산 3g 의 용액에 용해시킨다. 계면활성제(SPANR) 12g 및 트리글리세라이드(Witepso1 555R) 적량을 가해 300g 으로 하여 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합시킨다. 이렇게 하여 수득된 혼합물을 37 내지 38℃의 주형에 부어 각각 활성성분 30mg 씩을 함유하는 좌제 100개를 제조한다.
실시예 30 : 주사용 용액
A. I. 60g 및 벤질알콜 12g을 잘 혼합하고, 참깨유를 1ℓ되는 충분량으로 가하여 1㎖ 당 A. I. 60mg을 함유하는 용액을 수득한다. 용액을 멸균시키고, 무균용기에 충진시킨다.
독성시험
본 발명에 따른 화합물 중 대표적인 화합물인 화합물 번호 62에 대한 독성 시험을 행하였다. 상기 독성 시험에서 상기 화합물은 치료 용량 수준에서 안전한 화합물임이 밝혀졌다.

Claims (9)

  1. 일반식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체.
    상기식에서 X는 O, CH2또는 직접결합이고, R1은 수소 또는 C1-6알킬이며, R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이고, R3는 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3는 함께 일반식 -(CH2)m-의 2가 래디칼을 형성하며, 여기에서 m은 4 또는 5이거나, R1및 R2는 함께 구조식 -CH=CH- 또는 일반식 -(CH2)n- 의 2가 래디칼을 형성하고, 여기에서 n 은 2, 3 또는 4 이거나, R3는 R1및 R2가 함께 하나 또는 두 개의 수소원자가 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)아미노, 아미노카보닐, C1-6알킬옥시카보닐아미노, C1-6알킬아미노카보닐아미노에 의해 치환될 수 있는 구조식 -CH=CH-CH=, -CH=CH-N= 또는 -CH=N-CH= 의 2가 래디칼을 형성하는 경우에 결합을 나타낼 수 있으며, R4는 수소 또는 C1-6알킬이며, Alk1은 2 가 C1-3알칸디일 래디칼이고, A 는 일반식
    의 2가 래디칼이며, 여기에서 각 R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, 각 R6는 수소 또는 C1-4알킬이며, Alk2는 C2-15알칸디일 또는 C5-7사이클로알칸디일이고, 각 p 는 0,1 또는 2 이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 C1-6알킬, 아미노, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이고, 단, 이중에서 [2-[(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]아미노]에틸 구아니딘은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, Alk1이 CH2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X 가 CH2이고, R7및 R8이 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬카보닐아미노인 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, A가 일반식 (a) 의 2 가 래디칼이고, R6는 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, N-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-N'--(1,4,5,6-테트라하이드로-2-피리미디닐)-1,3-프로판디아민, 그의 입체화학적 이성체, 또는그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  6. 활성성분으로서 혈관수축 유효량의 제1항 내지 5항중 어느 하나에서 청구된 일반식 (I) 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 혈관수축용 조성물.
  7. 일반식 (IX-a) 의 중간체, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 그의 입체화학적 이성체.
    상기식에서, X 는 O, CH2또는 직접결합이고, R2는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐이며, R3는 수소 또는 C1-6알킬이거나, R2및 R3는 함께 일반식 -(CH2)m- 의 2 가 래디칼을 형성하며, 여기에서 m 은 4 또는 5 이고, R4는 수소 또는 C1-6알킬이며, Alk1은 2 가 C1-3알칸디일 래디칼이고, A 는 일반식
    의 2가 래디칼이며, 여기에서 각 R5는 수소 또는 C1-4알킬이고, 각 R6는 수소 또는 C1-4알킬이며, Alk2는 C2-15알칸디일 또는 C5-7사이클로알칸디일이고, 각 p 는 0,1 또는 2 이며, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6알킬옥시, 하이드록시, 시아노, 니트로, 아미노 C1-6알킬, 아미노, 또는 C1-6알킬카보닐아미노이다.
  8. 일반식 (VI) 의 아미노 유도체를 일반식 (V) 의 알데히드로 환원적 N-알킬화시키는 것을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서 X, A, R1, R2, R3, R4, R7, R8, 및 Alk1은 저항에 정의된 바와 같고, r 은 0,1 또는 2이다.
  9. 일반식 (I-c) 의 화합물을 수소화시켜 일반식 (I-d)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 제1항에서 청구된 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서 X, A, R4, R7, R8및 Alk1는 제1항에 정의된 바와 같다.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824682A (en) * 1993-08-18 1998-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
ES2132424T3 (es) * 1993-08-19 1999-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Dihidropiranopiridinas sustituidas como vasoconstrictoras.
PH31437A (en) * 1993-08-27 1998-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Tontophoretic delivery of an antimigrane drug.
GB9318431D0 (en) * 1993-09-06 1993-10-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
HRP950149A2 (en) * 1994-04-13 1997-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Intranasal antimigrene composition
US6054462A (en) * 1994-04-13 2000-04-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Intranasal antimigraine compositions
FR2724383B1 (fr) * 1994-09-13 1996-10-18 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SI0707007T1 (en) * 1994-10-14 2002-04-30 Merck Patent Gmbh (R)-(-)-2-(5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl)chromane as CNS active agent
US5853383A (en) * 1995-05-03 1998-12-29 Alza Corporation Preparation for formulations for electrotransport drug delivery
WO1996041632A1 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Starch microsphere anti migraine composition
FR2752735B1 (fr) * 1996-09-05 1998-10-02 Synthelabo Utilisation de derives de benzofurane pour obtenir un medicament destine au traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcere veineux
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US6133277A (en) * 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
JP2003501428A (ja) 1999-06-02 2003-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロリジニル、ピペリジニルもしくはホモピペリジニル置換（ベンゾジオキサン、ベンゾフランもしくはベンゾピラン）誘導体
TR200103430T2 (tr) * 1999-06-02 2002-06-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkil ile ikame edilmiş (benzodioksan, benzofuran veya benzopiran) türevleri
UA73981C2 (en) 2000-03-10 2005-10-17 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit
JO2352B1 (en) * 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
EP1341777B1 (en) * 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
EA005974B1 (ru) * 2001-02-23 2005-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-замещенные неарильные гетероциклические антагонисты nmda/nr2b
JP2004538289A (ja) 2001-07-26 2004-12-24 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびその生理学的に許容し得る塩の新規な使用
PL208787B1 (pl) * 2001-09-19 2011-06-30 Merck Patent Gmbh (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
EP1594558A1 (en) * 2003-01-31 2005-11-16 Zimmer Orthobiologics, Inc. Hydrogel compositions comprising nucleus pulposus tissue
CN101475528A (zh) * 2003-03-31 2009-07-08 大正制药株式会社 新的喹啉、四氢喹唑啉和嘧啶衍生物以及与其应用有关的治疗方法
EP1464335A3 (en) * 2003-03-31 2007-05-09 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Quinoline, tetrahydroquinoline and pyrimidine derivatives as mch antagonist
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
EP2363127A1 (en) * 2006-01-18 2011-09-07 Evolva SA PPAR Modulators
CN105061392B (zh) * 2015-07-20 2017-07-18 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 一种硫酸胍生合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL296841A (ko) * 1962-08-20
FR1366479A (fr) * 1962-08-20 1964-07-10 Res Lab Dr C Janssen Nv Procédé de production de nouveaux dérivés de la pipéridine et de leurs sels
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
GR71865B (ko) * 1978-03-20 1983-07-07 Ciba Geigy
US4405922A (en) * 1979-05-23 1983-09-20 Hitachi Koki Company, Limited Failure detection circuit for impact printers or the like
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
FR2524887A1 (fr) * 1982-04-08 1983-10-14 Bouchara Emile Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
WO1994017017A1 (en) * 1991-07-15 1994-08-04 Exxon Research And Engineering Company Benzene removal from gasoline boiling range streams
DE4303657A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP367A (lt) 1994-04-25
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CS202094A3 (en) 1995-01-18

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