JP4441265B2 - ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似体およびそれらの前駆体を製造するための方法に関する。
ヌクレオシド類似体は治療薬の重要なクラスである。特に、置換された1,3-ジオキソランが天然のヌクレオシドに見られる炭水化物に置き換わっているジオキソランヌクレオシド類似体は、生物活性を持つことが示されてきた。
一つの局面では、本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
その方法は、適当な溶媒中の下記式IVのジオキソラン化合物をDIB及びI2の存在下で反応させる工程を含み、
前記方法は、適当なエネルギー源を用いて行われ、R10はヒドロキシル保護基である。
本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
ここで、R9、R10、及びR11は独立して、水素;任意にハロゲン(F、Cl、Br、I)、 C6-20アルコキシ(例えば、メトキシ)またはC6-20アリールオキシ(例えば、フェノキシ)により置換されたC1-20アルキル(例えば、メチル、エチル、エチル、t-ブチル);任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシ(例えば、p-メトキシベンジル)により置換されたC7-20アラルキル(例えば、ベンジル)、;任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシにより置換されたC6-20アリール(例えば、フェニル);トリアルキルシリル;フルオロ;ブロモ;クロロ及びヨードからなる群から選択され、R12はハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群から選択され、好ましくはI(ヨード)である。
a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程;および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程。
ここで、R3は、H、C1-6アルキル、C1-6アシル及びCO-R9から選択され、R9はHまたはC1-6アルキルであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される。
その方法は、下記式IVのジオキソラン化合物を、DIB及びI2の存在する適当な溶媒中で反応させる工程を含み、
ここで前記方法が、適当なエネルギー源を用いて実施され、ここでR10はヒドロキシル保護基である。
1)NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)
2)CIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)
3)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第6,022,876号(2000年2月8日)
4)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第5,817,667号(1998年10月6日)
実施例1:安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(化合物2)の調製
中間体1は、NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)及びCIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)に述べられている周知の方法により準備されうる。
(トランス)安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H):
(シス) 安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
TMSI(28.2mL、198.12mol当量)を、安息香酸4-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(52.75g、198.12mmol、1当量)のジクロロメタン(750mL)溶液に、-15℃で滴下して加えた。-15℃で2.5時間後、二シリル化された2-アミノ-6-クロロプリン(62g、198mmol、1当量)を反応混合物に固体として加え、同じ温度で更に2.5時間攪拌を続けた。その後、40時間攪拌を続けながら、反応混合物の温度を室温までゆっくり上げた。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(1L)に入れクエンチングした。混合物をNa2S2O3(1g)で処理し、20分攪拌した。混合物をセライトの小さいパッドを通してろ過した。有機相が分離し、水相をジクロロメタン(1×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を濃縮し、87gの粗生成物を得た。粗生成物のカラム精製(DCM/MeOH:96/4)で、シス/トランス比2.3:1でカップリングした生成物67.7g(C-6で、1:1クロロ/ヨード混合物と仮定して81%)を得た。
シス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3);8.05(s,1H), 8.00(d,2H), 7.58(m,1H), 7.44(m,2H), 6.38(d,1H), 5.43(t,1H), 5.18(bs,2H), 4.68(m,3H), 4.31(d of d,1H):
シス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.95(s,1H), 7.60(m,1H), 7.47(m,2H), 6.43(t,1H), 5.85(t,1H), 5.21(bs,2H), 4.50(m,4H):
トランス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
ヘキサメチルジシラザン(HMDS、190g、1.18モル)を、2-(R)-ベンゾイロキシメチル-4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(311g、1.17モル)のジクロロメタン(6.75kg)溶液に充填し、続いて、2-アミノ-6-クロロプリン(199g、1.17モル)及びトリメチルシリルヨウ化物(TMSI、280g、1.40モル)を加える。反応混合物を19-25℃で19-24時間攪拌する。反応は、進行中のTLC(2:1/ヘキサン:酢酸エチル)で、反応を完全にするために調べられる。反応混合物を、1時間加熱還流する。その後、チオ硫酸ナトリウムの2%水溶液(3.6kg)を10-15℃で反応混合物に加え、30-60分攪拌する。反応混合物は、進行中のTLC(7:3 v/v酢酸エチル:ヘキサン)で、脱保護を完全にするために調べられる。水酸化ナトリウムの10%水溶液(737g)を混合物に加え、pHを8-10にする。有機相を分離する。水相をジクロロメタン(750g)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム(95g)で乾燥し、ろ過する。フィルターケーキをジクロロメタン(750g)で洗浄する。有機ろ液を合わせ、45-50℃で蒸留が終わるまで蒸留する。進行中のTDSを行い、溶解した固体(Q)の量を、TDS値から計算する。酢酸エチル(534g)をるつぼ残渣に加え、50℃の最高るつぼ温度で部分真空化で蒸留する。酢酸エチルの蒸留を、酢酸エチルの留出物の総量が1.3×Q得られるまで、繰り返す。トルエン(700g)をるつぼ残渣に加える。混合物を19-25℃で16-24時間、0-5℃で2-3時間攪拌する。沈殿物をろ過し、フィルターケーキを10%酢酸エチル/ヘキサン(300g)で洗浄する。固体生成物を40-45℃で真空下で乾燥し、2/1のシス(3A)/トランス(3B)混合物(得られた3Aシス:42%)284gを得る(全収率64.0%)。異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中1%から5%の勾配のメタノールを用いて分離された。
2-(R)-ベンゾイロキシメチル4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(12.98g、40mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液をアルゴン下で-15℃に冷却し、TMSI(6.85mL、48mmol、1.2当量)を、攪拌しながら加えた。明黄色の溶液を、すべての出発物質がTLC(DCM/MeOH:9/1)で消えるまで(2時間)、-15℃で攪拌した。HMDS(12.6mL、60mmol、1.5当量)を加え、続いて、2-アミノ-6-ヨードプリン(11.5g、44mmol、1.1当量)を加えた。得られたライトイエローの懸濁液を-15℃(2時間)及び23℃(20時間)で攪拌した。その時点でTLCが反応が完了したと示した。混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、水(200mL)に注いだ。混合物を強く攪拌し(3時間)、相を分離させた。有機相を10%K2SO4水溶液(20mL)及び水(50mL)で洗浄した。有機相を蒸発させ茶色の残留物を得た。残留物をメタノール(200mL)で溶解した。23℃で2時間攪拌した後、TLCは完全な脱シリル化が起こったことを示した。メタノールを減圧下で蒸発させ、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-ヨード-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(20.1g、シス/トランス:2.8/1)を含む残留物を得た。
シスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
安息香酸4-アセトキシ-[1,3]-ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(6.02g、18.8mm)のジクロロエタン(56mL)溶液に、-15℃でTMSI(3.2mL)を充填した。加えた後、反応物を-15℃で2時間攪拌した。HMDS(5.9mL、28.2mm)を加え、続いて、2-アミノ-6-シクロプロピルアミノプリン(3.57g、18.8mm)を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ、48時間攪拌し、続いて3時間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40/60:EtOAc/ヘキサン、続いてDCM/MeOH:25/1)で精製し、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル安息香酸-シクロプロピルアミノプリン(2.25g、収率27%、シス/トランス:1/1.25)を得た。
(シス)安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.03(d,2H), 7.74(s,1H), 7.58(t,1H), 7.43(m,2H), 6.38(d,1H), 5.80(bs,1H), 5.43(t,1H), 4.90(bs,2H), 4.62(s,2H), 4.57(m,1H), 4.30(d of d,1H), 3.05(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
トランス安息香酸4(S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.07(d,2H), 7.65(s,1H), 7.57(t,1H), 7.47(m,2H), 6.41(d,1H), 5.83(t,1H), 5.74(bs,1H), 4.85(bs,2H), 4.56(s,2H), 4.47(m,2H), 2.98(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(2.4kg、6.3モル)及びメタノール(6.24L)を不活性気体下で混ぜた。25%MeONa/MeOH(33.6g)を室温で加え、反応物を16-24時間攪拌した。反応は、HPLCで、安息香酸エステルの脱保護を完全にするために監視された。反応混合物を2℃で2時間冷却した。固体をろ過して集め、真空中で乾燥し、目的の化合物を得た(1.2kg、収率71%)。
δ(DMSO); 8.25(s,1H), 7.00(s,2H), 6.25(d,1H), 5.13(t,1H), 5.04(s,1H), 4.54(d,1H), 4.18(d of d,1H), 3.58(m,2H)
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1266g、シス/トランス:1.9/1)、エタノール(20L)、及びシクロプロピルアミン(643g)を16時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し残留物を得た。残留物をジクロロメタン(3.6L)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と共に30分攪拌した。鎮静させた後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×750mL)で逆抽出した。有機相をあわせ、濃縮して、続くNH3/MeOH中の脱保護の工程における反応に好適な、物質(9)の黄褐色の泡状物(1304g)を得た。
[4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.2kg、4.5モル)、エタノール(15.2L)、及びシクロプロピルアミン(756g)を窒素下で16時間還流した。反応はHPLCで完了のために監視された。完了したら、反応混合物を保温ろ過し、0℃までゆっくり冷やした。固体をろ過し、続いてエタノールから再結晶して、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.0kg、77%)を得た。
δ(DMSO); 7.84(s,1H), 7.37(bs,1H), 6.20(d,1H), 5.91(bs,2H), 5.15(t,1H), 5.02(t,1H), 4.42(d,1H), 4.18(m,1H), 3.58(m,2H), 3.02(bs,1H), 0.64(m,2H), 0.57(m,2H)
粗製の安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1304g)をNH3/MeOH(20L、2M)と共に20時間室温で攪拌した。過剰アンモニアは、反応混合物に窒素ガスをスパージして取り除いた。揮発性物質を真空で取り除いて、黒いシロップを得、更にカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:25/1)で精製し、粗製の最終生成物(910g)を得た。粗生成物は、酢酸エチル/エタノールから再結晶し、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(455g、アセトキシ糖からの収率41%)を得た。
中間体7は、CHUNG,K.Chuらによる2000年2月8日の米国特許第6,022,876号及びCHUNG,K.Chuらによる1998年10月6日の米国特許第5,817,667号に述べられた周知の過程に従って準備されうる。
(シス)安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H)
トランス安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
シス-酸(2.39kg)のジクロロメタン(4.2kg)溶液を5回に分けて(それぞれの回は2時間かけて、バッチ温度を30℃より低い温度に保ちながら加えた)、DIB(4.03kg)、ヨウ素(1.06kg)、及び酢酸(1.50kg)のジクロロメタン(12.6kg)溶液に、100ワットタングステンランプ下で加えた。反応混合物を、TLCが出発物質がなくなっていることを示すまで攪拌した。反応物を15℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム(1.89kg)水(10.5kg)溶液を、バッチ温度を25℃より低い温度に保ちながらゆっくり加えた。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。水(10.5kg)を有機相に充填した。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。炭酸ナトリウム(0.2kg)の水(10.5kg)溶液を有機相に充填した。内容物を30分攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。有機相を、蒸留がとまるまで(最高浴温度45℃)真空で体積を減少させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトキシ糖(15)のシス-トランス混合物を得た(2.1kg、純度96.6%、収率93.9%)。
安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル(20g)の塩化メチレン(400mL)溶液を0-5℃に冷却し、TMSI(19.54g、1.3当量)を、TLCによりヨードシュガーの生成(ca.2時間)が完了するまで、0-5℃で攪拌しながら加えた。ヨードシュガー溶液に、HMDS(36.36g、3.0当量)を加え、続いてN-アセチルシトシン(10.35g、0.9当量)を加えた。反応混合物を0-5℃で攪拌し、TLCで監視した。反応(3時間)が終わった後、10%チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に充填し、得られた混合物を15分間攪拌した。有機相が分離し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で処理し、ろ過した。有機相を分離し、真空下で50℃(浴温度)で、蒸留が止まるまで、濃縮した。固体残留物(28.21g、収率120%)をアセトン(129mL)及び酢酸イソプロピル(294mL)で処理した。混合物を15-30分間加熱還流し、1時間かけて外界温度まで冷却した。固体沈殿物をろ過し、乾燥して、保護されたシトシン-ジオキソラン(16.9g、収率72%、4/1:シス/トランス)のシス/トランス混合物を得た。2異性体は、結晶化により分離した。
(シス)安息香酸4(S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: d(CDCl3); 9.13(s,1H), 8.15(d,1H), 8.05(d,2H), 7.65(t,1H), 7.50(t,2H), 7.25(d,1H), 6.26(m,1H), 5.37(t,1H), 4.82(d of d,1H), 4.61(d of d,1H), 4.31(m,2H), 2.24(s,3H)
(トランス)安息香酸4(R)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: (CDCl3); 8.70(bs,1H), 8.06(d,2H), 7.85(d,1H), 7.61(t,1H), 7.48(m,3H), 6.22(m,1H), 5.78(t,1H), 4.64(q,1H), 4.50(m,2H), 4.15(d of d,1H), 2.24(s,3H)
保護されたシス-シトシン-ジオキソラン(139.0g、0.387モル、1.0当量)をMeOH/EtOH:1/1(560mL、4体積)中に、室温(20℃)でスラリー化した。固体MeONa(1.4g、95%、1.33g(修正値)、24.6mm、6.36m%)を反応混合物に充填した。反応は、TLC(MeCl2/MeOH:9/1)により、出発物質(Rf 0.47)の消失及び生成物(Rf 0.06)の出現のために監視された。反応混合物の様子は、反応が進むにつれてスラリーから溶液に変わる。室温で3時間攪拌した後、反応は完了した。反応混合物は真空で、元の体積の1/2(300mLまで)濃縮した。トルエン(400mL)を反応混合物に充填した。反応混合物を更に真空で、最終的な体積が500mLになるまで濃縮した。得られたスラリーをアイスバスで1時間冷却した。固体をろ過し、酢酸エチル(2×75mL)で洗浄した。固体は高真空下で、恒量まで室温で乾燥し、シトシン-ジオキソラン(82.2g、収率99%超、純度99.64%)を得た。
(DMSO); 7.79(d,1H), 7.20(bs,1H), 7.12(bs,1H), 6.17(t,1H), 5.70(d,1H), 5.16(t,1H), 4.90(t,1H), 4.05(m,2H), 3.63(m,2H)
Claims (16)
- 式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってジアセトキシヨードベンゼン及びI2の混合物に加えられる、請求項1記載の方法。
- 式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってジアセトキシヨードベンゼン、 I2 、及び酢酸の混合物に加えられる、請求項1記載の方法。
- R10が、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
- R10が、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される、請求項4記載の方法。
- R10がベンゾイルである、請求項4記載の方法。
- 適当な溶媒が、トルエンまたはジクロロメタンである、請求項1から6のいずれか一項記載の方法。
- 適当な溶媒がジクロロメタンである、請求項7記載の方法。
- ジアセトキシヨードベンゼンが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、1.0当量から2.5当量のモル比で用いられる、請求項1から8のいずれか一項記載の方法。
- ジアセトキシヨードベンゼンが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、1.1当量から1.5当量のモル比で用いられる、請求項9記載の方法。
- I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、0.1当量から1.0当量のモル比で用いられる、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、0.3当量から0.5当量のモル比で用いられる、請求項11記載の方法。
- 適当なエネルギー源が光である、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
- 適当なエネルギー源がタングステンランプの光である、請求項13記載の方法。
- 適当なエネルギー源が日光である、請求項14記載の方法。
- 適当なエネルギー源が熱である、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
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