JP2005521660A - ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法 - Google Patents
ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005521660A JP2005521660A JP2003562107A JP2003562107A JP2005521660A JP 2005521660 A JP2005521660 A JP 2005521660A JP 2003562107 A JP2003562107 A JP 2003562107A JP 2003562107 A JP2003562107 A JP 2003562107A JP 2005521660 A JP2005521660 A JP 2005521660A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dioxolane
- formula
- equivalents
- molar ratio
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 65
- YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical class O1[C@@H](CO)OC[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 28
- -1 dioxolane compound Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical group C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical group [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 4
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 0 *c(nc(N)nc1CC2)c1N=C[C@@]2C1O[C@](CO)OC1 Chemical compound *c(nc(N)nc1CC2)c1N=C[C@@]2C1O[C@](CO)OC1 0.000 description 8
- AHZYYPABMTXZCC-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(Cl)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 AHZYYPABMTXZCC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OJKXZKAMCOIVJJ-ZIAGYGMSSA-N [(2r,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3O[C@H](COC(=O)C=4C=CC=CC=4)OC3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 OJKXZKAMCOIVJJ-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 6
- HZFOOXNVWXVDJP-PXYINDEMSA-N [(2s)-4-acetyloxy-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1C(OC(=O)C)CO[C@@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZFOOXNVWXVDJP-PXYINDEMSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HZFOOXNVWXVDJP-JHJMLUEUSA-N [(2r)-4-acetyloxy-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1C(OC(=O)C)CO[C@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZFOOXNVWXVDJP-JHJMLUEUSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- WLWWFFMPDQZMMO-GHMZBOCLSA-N [(2r,4r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1OC[C@@H](O1)N1C=NC2=C(Cl)N=C(N=C21)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WLWWFFMPDQZMMO-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ATSMZGDYBPOXMZ-HTQZYQBOSA-N [(2r,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=12N=CN([C@@H]3O[C@H](CO)OC3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 ATSMZGDYBPOXMZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSGHQVKENGCFDE-RRKGBCIJSA-N [(2r)-4-(2-amino-6-iodopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1OCC(O1)N1C=NC2=C(I)N=C(N=C21)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NSGHQVKENGCFDE-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 2
- HZFOOXNVWXVDJP-NEPJUHHUSA-N [(2r,4r)-4-acetyloxy-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@H](OC(=O)C)CO[C@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZFOOXNVWXVDJP-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([S-])(=O)=O PODWXQQNRWNDGD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-iodophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(I)=C1OC(C)=O UFDULEKOJAEIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical class C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC(NC(=O)N(CCCl)N=O)CC1 VGKZBAMIYUHSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 5-azacytosine Chemical compound NC1=NC=NC(=O)N1 MFEFTTYGMZOIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-7h-purin-2-amine Chemical compound NC1=NC(I)=C2NC=NC2=N1 CQYPNVKLVHHOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 6-n-cyclopropyl-7h-purine-2,6-diamine Chemical compound C=12N=CNC2=NC(N)=NC=1NC1CC1 IYWUSKBMXQERLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AOUSVALLAUSDCJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(N)=N1)=CN(C)C1=O Chemical compound CC(C(N)=N1)=CN(C)C1=O AOUSVALLAUSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAJKSXPEKBSSN-BHDSKKPTSA-N CC[C@@H](CO)O[C@](CO)(C1)[C@H]1[n]1c(nc(N)nc2C)c2nc1 Chemical compound CC[C@@H](CO)O[C@](CO)(C1)[C@H]1[n]1c(nc(N)nc2C)c2nc1 XTAJKSXPEKBSSN-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- UEOOHYFUDJATBV-UHFFFAOYSA-N CN(C=C(C(N)=N1)F)C1=O Chemical compound CN(C=C(C(N)=N1)F)C1=O UEOOHYFUDJATBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N CN(C=CC(N)=N1)C1=O Chemical compound CN(C=CC(N)=N1)C1=O HWPZZUQOWRWFDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N CN(C=CC(N1)=O)C1=O Chemical compound CN(C=CC(N1)=O)C1=O XBCXJKGHPABGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N C[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1 Chemical compound C[n]1c(N=C(N)NC2=O)c2nc1 UUWJNBOCAPUTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMJOZGVQPPGGFV-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2nc(N)nc(N)c2nc1 Chemical compound C[n]1c2nc(N)nc(N)c2nc1 NMJOZGVQPPGGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEPBGWYARUDQSF-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2nc(N)nc(NC3CC3)c2nc1 Chemical compound C[n]1c2nc(N)nc(NC3CC3)c2nc1 ZEPBGWYARUDQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSKCTDOPSVEIPU-UHFFFAOYSA-N C[n]1c2nc(N)ncc2nc1 Chemical compound C[n]1c2nc(N)ncc2nc1 LSKCTDOPSVEIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N N(4)-acetylcytosine Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(=O)N1 IJCKBIINTQEGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQKVIZVKBZAQLS-RFAUZJTJSA-N Nc(c(N(CF)[C@@H]1O[C@H](NOC(c2ccccc2)=O)OC1)nc(N)n1)c1Cl Chemical compound Nc(c(N(CF)[C@@H]1O[C@H](NOC(c2ccccc2)=O)OC1)nc(N)n1)c1Cl YQKVIZVKBZAQLS-RFAUZJTJSA-N 0.000 description 1
- ZPAJNBJTPHXXNX-NUPCCRGMSA-N Nc1nc(NC2CC2)c2nc[n]([C@H](C3)[C@]33O[C@H](CO)OC3)c2n1 Chemical compound Nc1nc(NC2CC2)c2nc[n]([C@H](C3)[C@]33O[C@H](CO)OC3)c2n1 ZPAJNBJTPHXXNX-NUPCCRGMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFCPTRYTYKBJR-RNPIIYMOSA-N [(2R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate benzoic acid N-cyclopropyl-7H-purin-2-amine Chemical compound OC(=O)c1ccccc1.C1CC1Nc1ncc2[nH]cnc2n1.Nc1nc(NC2CC2)c2ncn(C3CO[C@@H](COC(=O)c4ccccc4)O3)c2n1 PXFCPTRYTYKBJR-RNPIIYMOSA-N 0.000 description 1
- WLWWFFMPDQZMMO-RRKGBCIJSA-N [(2r)-4-(2-amino-6-chloropurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C([C@@H]1OCC(O1)N1C=NC2=C(Cl)N=C(N=C21)N)OC(=O)C1=CC=CC=C1 WLWWFFMPDQZMMO-RRKGBCIJSA-N 0.000 description 1
- OJKXZKAMCOIVJJ-ARLHGKGLSA-N [(2r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound C=12N=CN(C3O[C@H](COC(=O)C=4C=CC=CC=4)OC3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 OJKXZKAMCOIVJJ-ARLHGKGLSA-N 0.000 description 1
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- HZFOOXNVWXVDJP-VXGBXAGGSA-N [(2r,4s)-4-acetyloxy-1,3-dioxolan-2-yl]methyl benzoate Chemical compound O1[C@@H](OC(=O)C)CO[C@H]1COC(=O)C1=CC=CC=C1 HZFOOXNVWXVDJP-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- XMIPIKYUVSCYKT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutane-1-sulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F XMIPIKYUVSCYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl perchlorate Chemical compound C[Si](C)(C)OCl(=O)(=O)=O WJTPULFEHRBUCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-KCGFPETGSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、一つの反応容器中で行われる、式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、その方法は、ルイス酸、シリル化剤、及びシリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体を、式IIのジオキソランを添加する工程を含む。本発明は、また、式IVのジオキソラン化合物を、適当な溶媒中で、DIB及びI2の存在下で、適当なエネルギー源を用いて反応させることにより、式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供する。
Description
発明の分野
本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似体およびそれらの前駆体を製造するための方法に関する。
本発明は、ジオキソランヌクレオシド類似体およびそれらの前駆体を製造するための方法に関する。
発明の背景技術
ヌクレオシド類似体は治療薬の重要なクラスである。特に、置換された1,3-ジオキソランが天然のヌクレオシドに見られる炭水化物に置き換わっているジオキソランヌクレオシド類似体は、生物活性を持つことが示されてきた。
ヌクレオシド類似体は治療薬の重要なクラスである。特に、置換された1,3-ジオキソランが天然のヌクレオシドに見られる炭水化物に置き換わっているジオキソランヌクレオシド類似体は、生物活性を持つことが示されてきた。
ジオキソラン類似体は、1989年10月19日に発行された欧州特許第0337713号、1991年8月20日に発行された米国特許第5,041,449号、及び1993年12月14日に発行された米国特許第5,270,315号に、Belleauらにより最初に報告された。
9-(β-D-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-2,6-ジアミノプリン(β-D-DAPD)及び9-(β-D-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-9-グアニン(β-D-DXG)は、Guらによりさまざまな細胞系で、HIV-1に対し有用な効力を持つことが報告されてきた(Antimicrob. Agents Chemother. (1999), 43(10), pp2376-2382及びNucleosides Nucleotides(1999), 18(4および5), pp891-892)。
さらにまた、1-(β-L-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-シトシン(β-L-OddC、トロクサシタビン)がさまざまな型の癌（例えば、充実性腫瘍、成人白血病及びリンパ腫）の治療に効力を示すことが報告された(WeitmanらClinical Cancer Research (2000),6(4), pp1574-1578及びGilesらJournal of Clinical Oncology (2001), 19(3), pp762-771及びまたGourdeauらCancer Chmemother. Pharmacol. (2001), 47(3), pp236-240)。
DAPD及びトロキサシタビンは現在臨床開発中である。薬剤の化合物の製造は、環境への懸念と廃棄物の取り扱いと共に、費用と効きめなどの問題を扱わなければならない。ジオキオランヌクレオシド類似体の製造のための方法がいくつか存在するが、そのような化合物の製造のための新しい化学的方法の更なる開発の必要性が常にある。
発明の概要
一つの局面では、本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
一つの局面では、本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
もう一つの局面では、下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供するものであり、
その方法は、適当な溶媒中の下記式IVのジオキソラン化合物をDIB及びI2の存在下で反応させる工程を含み、
前記方法は、適当なエネルギー源を用いて行われ、R10はヒドロキシル保護基である。
発明の詳細な説明
本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
その方法は、適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
ここで、R1はヒドロキシル保護基、
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
本発明は、一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法に関するものであり、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む。
R2はプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lは脱離基であり、前記工程は、適当な温度で行われる。
他で定義されなければ、本明細書で使われるすべての技術的及び化学的用語は、本発明が属する技術の当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。すべての出版物、特許出願、特許、及び本明細書で言及される他の参照文献は、それらの全体が参照により組み込まれる。抵触の場合には、本明細書が、定義を含めて、統制する。さらに、物質、方法、及び実施例は説明のためのみのものであり、限定されるものではない。
本願に用いられる、「アルキル」という語は、無置換の、または、（例えば、ハロゲン、ニトロ、CONH2、COOH、O-C1-6アルキル、O-C2-6アルケニル、O-C2-6アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、またはCOOQ(ここでQはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル)により）置換された直鎖、分枝鎖、または環式炭化水素基（例えば、イソプロピル、エチル、フルオロヘキシル、またはシクロプロピル）をあらわす。アルキルという語は、また一つまたはそれ以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキルを含むものであり、さらに好ましくはハロゲンはフルオロである（例えばCF3-またはCF3CH2-）。
「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、少なくとも一つの不飽和の基（例えばアリル）を含むアルキルをあらわす。
「アルコキシ」という語は、隣接する原子と酸素原子を通して共有結合しているアルキルを表す。
「アリール」という語は、不飽和の炭素環式基をあわらし、任意にOH、SH、アミノ、ハロゲン、またはC1-6アルキルで一置換、または二置換である。
「アリールアルキル」という語は、隣接した原子とC1-6アルキルにより結合したアリール基を表す（例えば、ベンジル）。
「アリールオキシ」という語は、隣接した原子と酸素原子を通して共有結合しているアリールをあらわす。
「アシル」という語は、カルボン酸から誘導される基として定義され、-OH基の置換により得られる。それが関係している酸のように、アシル基は、直鎖、分枝鎖、または環式の脂肪族または芳香族で、（例えば、ハロゲン、ニトロ、CONH2、COOH、O-C1-6アルキル、O-C2-6アルケニル、O-C2-6アルキニル、ヒドロキシル、アミノ、またはCOOQ(ここでQはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル)により）置換されているか無置換でありうる。アシルの有用な具体例は、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル、トリフルオロアセチル、シクロヘキサノイル、及びベンゾイルを含む。
「アシロキシ」は、隣接する原子と酸素原子によって結合しているアシル基として定義される（例えば、アセトキシ、ベンゾイロキシ）。
本願で用いられる、「シクロアルキル」という語は、環を形成する上記で定義されたアルキルを表す（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）。
「シクロアルキルアミノ」という語は、隣接した原子と窒素原子を通して共有結合しているシクロアルキルを表す。
「ヒドロキシル保護基」という語は、有機化学の分野でよく知られている。そのような保護基は、T.GreeneによるProtective Groups In Organic Synthesis (John Wiley & Sons、1981)に見つけられうる。ヒドロキシル保護基の例は、それに限られるものではないが、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、及びイソプロピルオキシカルボニルを含む。
「ジオキソラン環」は置換されているか無置換の、下記に図示したように環の1及び3の位置に酸素を持つ5員環である。
ハロゲンは、F、Cl、I、及びBrから選択される。
本願で用いられる、「プリン塩基またはピリミジン塩基または類似体」は、ヌクレオチドに見出されるプリン塩基またはピリミジン塩基、または、それらの構造（原子の種類及びそれらの配列）が通常の塩基に似ているが、通常の塩基の官能基の性質のある部分が付加されるか欠けている、そのような塩基をまねたその類似体をいうものとする。そのような類似体は、CH基を窒素原子により置換して誘導されるもの（例えば、5-アザシトシンのような5-アザピリミジン）またはその逆（例えば、7-デアザアデノシンまたは7-デアザグアノシンのような7-デアザプリン）または両方（例えば、7-デアザ、8-アザプリン）を含む。そのような塩基の類似体はまた、環の置換基が、取り込まれるか、取り去られるかまたは当技術分野において周知の通常の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1-6アルキルにより修飾されている化合物を含む。そのようなプリン塩基またはピリミジン塩基、類似体及び誘導体は、当業者によく知られたものと考えられる。
「TMSI」という語は、トリメチルシリルヨウ化物を意味する。
「HMDS」という語は、ヘキサメチルジシラザンを意味する。
「DIB」という語は、ジアセトキシヨードベンゼンを意味する。
「脱離基」という語は、反応条件の下で親分子から切断される官能基を意味する。
「一つの反応容器」という語は、工程に伴う化学反応が、化学合成のために通常用いられる一つの容器中で行われることを意味する。
「ルイス酸」という語は、ヌクレオシド及びヌクレオチド化学の分野で周知である。そのようなルイス酸は、Chemistry of NUCLEOSIDES AND NUDLEOTIDES Vol 1及びVol 2 (LEROY B. TOWNSEND編、1988)に見つけられうる。ルイス酸の例は、これに限られないが、トリメチルシリルトリフラート及びTMSIを含む。
「適当な溶媒」という語は、その反応条件化で工程が起こることを許容する不活性の有機溶媒を意味する（例えばジクロロメタン）。
「適当な温度」という語は、その反応条件下で工程が起こることを許容し、反応に逆の影響を及ぼさないで望む生成物を提供する温度を意味する。
「適当な時間」という語は、出発物質の十分な化学変化を得、反応生成物の望まれる純度または望まれる収率を得、またはその組み合わせを得るのに必要な時間を意味することが、当業者に理解されると思われる。反応は、望まれる場合には、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で、一般的に監視することができる。
TMSIは、市販の源から入手するか、または、幾つかの前駆物質（例えばトリメチシリルクロライドとヨウ化ナトリウム）から、容易に準備することができることは、また理解されると思われる。
「適当なエネルギー源」という語は、反応に逆の影響を及ぼさないで、望む化学工程を実行するのに有用なエネルギー源を意味する。エネルギーの例は、これに限られるものではないが、光（例えば、日光またはタングステンランプの光）または熱を含む。
化合物I、化合物Ia、化合物II、化合物III及び化合物IVは少なくとも二つの不斉中心を含む（ジオキソラン環のC-2及びC-4において）ことが同業者には理解されると思われる。従って、その化合物は異なる光学異性体(R及びS)及び幾何異性体(シス及びトランス)の形で存在し得る。そのようなすべての光学異性体、幾何異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれている。
一つの態様では、本発明の方法は、下記の態様が独立して、または組み合わせとして存在するところの方法を含む。
本発明の一つの態様では、ルイス酸はSnCl4、AlCl3、トリメチルシリルトリフラート、トリメチルシリルノナフラート、トリメチルシリルパークロラート、TMSI、TMSCl、TMSBr、またはTiCl4から選択される。
一つの態様では、ルイス酸は下記式Vの構造を持つ。
ここで、R9、R10、及びR11は独立して、水素；任意にハロゲン(F、Cl、Br、I)、 C6-20アルコキシ（例えば、メトキシ）またはC6-20アリールオキシ（例えば、フェノキシ）により置換されたC1-20アルキル（例えば、メチル、エチル、エチル、t-ブチル）；任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシ（例えば、p-メトキシベンジル）により置換されたC7-20アラルキル（例えば、ベンジル）、；任意にハロゲン、C1-20アルキルまたはC1-20アルコキシにより置換されたC6-20アリール（例えば、フェニル）；トリアルキルシリル；フルオロ；ブロモ；クロロ及びヨードからなる群から選択され、R12はハロゲン(F、Cl、Br、I)からなる群から選択され、好ましくはI（ヨード）である。
他の態様では、ルイス酸はTMSIである。
一つの態様では、Lは、アセトキシ、ベンゾイロキシ、またはヨウ化物から選択される。
一つの態様では、Lはアシロキシである。
一つの態様では、Lはアセトキシである。
一つの態様では、Lはベンゾイロキシである。
一つの態様では、Lはハロゲンである。
一つの態様では、Lはヨウ化物である。
本発明の一つの態様では、R1は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される。
本発明の一つの態様では、R1は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される。
本発明の一つの態様では、R1は、ベンゾイルである。
一つの態様では、適当な温度は、約-78℃またはそれ以上である。
他の態様では、適当な温度は、約-15℃またはそれ以上である。
さらに別の態様では、適当な温度は、およそ室温である。
一つの態様では、ルイス酸はTMSIであり、前記ルイス酸は、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約2.0当量のモル比で用いられる。
更なる態様では、TMSIは、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
また更なる態様では、TMSIは、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.2当量のモル比で用いられる。
本発明の一つの態様では、式Iのジオキソランヌクレオシドを製造するための方法は、下記工程を含む：
a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程；および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程。
a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程；および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程。
一つの態様では、シリル化剤は、HMDS、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、TMSI、トリメチルシリルクロライド、t-ブチル-ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートから選択される。
更なる態様では、シリル化剤は、HMDSである。
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約5.0当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、シリル化剤は、プリン塩基及びピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、R2は、下記式から選択される。
ここで、R3は、H、C1-6アルキル、C1-6アシル及びCO-R9から選択され、R9はHまたはC1-6アルキルであり、
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される。
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8はそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される。
一つの態様では、R2は、下記式から選択される。
一つの態様では、R2は、
である。
更なる態様では、R2は、
である。
本発明の一つの態様では、式Iのジオキソランヌクレオシドを製造するための方法は、更に下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するために、保護基R1を除去する過程を含む。
本発明の別の態様によれば、下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法を提供する。
その方法は、下記式IVのジオキソラン化合物を、DIB及びI2の存在する適当な溶媒中で反応させる工程を含み、
ここで前記方法が、適当なエネルギー源を用いて実施され、ここでR10はヒドロキシル保護基である。
本発明の一つの態様では、式IVのジオキソラン化合物は、適当な時間にわたってDIB及びI2の混合物に加えられる。
本発明の更なる態様では、式IVのジオキソラン化合物は、適当な時間にわたってDIB、 I2、及び酢酸の混合物に加えられる。
一つの態様では、R10は、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される。
一つの態様では、R10は、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される。
一つの態様では、R10は、ベンゾイルである。
一つの態様では、式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法のための適当な溶媒は、トルエンまたはジクロロメタンである。
更なる態様では、適当な溶媒はジクロロメタンである。
本発明の更なる態様では、DIBは、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる。
また更なる態様では、DIBは、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.1当量から約1.5当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、I2は、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.1当量から約1.0当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、I2は、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.3当量から約0.5当量のモル比で用いられる。
一つの態様では、適当なエネルギー源は光である。
更なる態様では、適当なエネルギー源はタングステンランプの光である。
また更なる態様では、適当なエネルギー源は日光である。
一つの態様では、適当なエネルギー源は熱である。
本発明の式I及び式Iaの化合物の薬学的に許容される塩が、また提供される。式I及び式Iaの化合物の薬学的に許容される塩という語は、薬学的に許容される無機及び有機の、酸及び塩基から誘導されるそれらの化合物を含むものとする。適当な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、りん酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸を含む。
適当な塩基から誘導される塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩、及び、NR4 +（ここでRはC1-4アルキル）塩を含む。
下記の実施例は、本発明の様々な態様を説明するために提供され、範囲を制限するものと考えられてはならない。それらの合成における有用な中間体は、下記で述べられている周知の方法により準備される。
1)NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)
2)CIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)
3)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第6,022,876号(2000年2月8日)
4)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第5,817,667号(1998年10月6日)
1)NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)
2)CIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)
3)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第6,022,876号(2000年2月8日)
4)CHUNG,K.Chuらによる米国特許第5,817,667号(1998年10月6日)
図1
実施例
実施例1:安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物2）の調製
中間体1は、NGUYEN-BA,Ngheらによる国際公開公報第00/39143号(2000年7月6日)及びCIMPOLA,Alexらによる国際公開公報第00/47759号(2000年8月17日)に述べられている周知の方法により準備されうる。
実施例1:安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物2）の調製
DIB(6.36g、19.8mmol)及びヨウ素(1.368g、5.4mmol)のジクロロメタン(24mL)溶液に、室温で、2(R)-ベンゾイロキシメチル-[1,3]ジオキソラン-4(R)-カルボン酸(5.04g、18mmol)のジクロロメタン(27mL)溶液を2.5時間かけて加えた。その後、溶液を室温で更に4時間攪拌した。反応を、チオ硫酸ナトリウム五水和物(4.92g、18mmol)の水(50mL)溶液でクエンチングし、15分間攪拌した。相を分離させ、有機相を集めた。水相をジクロロメタン(25mL)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を高真空下に一晩置いた。粗油を(EtOAc/Hex:1/3)でカラム精製し、4.24gを得た(収率88.5%)(HPLC99%)。
(トランス)安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H):
(シス) 安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
(トランス)安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H):
(シス) 安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3);8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
実施例2:安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物3A及び3B）の調製
TMSI(28.2mL、198.12mol当量)を、安息香酸4-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(52.75g、198.12mmol、1当量)のジクロロメタン(750mL)溶液に、-15℃で滴下して加えた。-15℃で2.5時間後、二シリル化された2-アミノ-6-クロロプリン(62g、198mmol、1当量)を反応混合物に固体として加え、同じ温度で更に2.5時間攪拌を続けた。その後、40時間攪拌を続けながら、反応混合物の温度を室温までゆっくり上げた。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(1L)に入れクエンチングした。混合物をNa2S2O3(1g)で処理し、20分攪拌した。混合物をセライトの小さいパッドを通してろ過した。有機相が分離し、水相をジクロロメタン(1×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を濃縮し、87gの粗生成物を得た。粗生成物のカラム精製(DCM/MeOH:96/4)で、シス／トランス比2.3:1でカップリングした生成物67.7g(C-6で、1:1クロロ／ヨード混合物と仮定して81%)を得た。
シス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3);8.05(s,1H), 8.00(d,2H), 7.58(m,1H), 7.44(m,2H), 6.38(d,1H), 5.43(t,1H), 5.18(bs,2H), 4.68(m,3H), 4.31(d of d,1H):
シス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.95(s,1H), 7.60(m,1H), 7.47(m,2H), 6.43(t,1H), 5.85(t,1H), 5.21(bs,2H), 4.50(m,4H):
トランス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
シス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3);8.05(s,1H), 8.00(d,2H), 7.58(m,1H), 7.44(m,2H), 6.38(d,1H), 5.43(t,1H), 5.18(bs,2H), 4.68(m,3H), 4.31(d of d,1H):
シス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランス6-クロロプリンジオキソラン δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.95(s,1H), 7.60(m,1H), 7.47(m,2H), 6.43(t,1H), 5.85(t,1H), 5.21(bs,2H), 4.50(m,4H):
トランス6-ヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
実施例3：安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物3A）の調製
ヘキサメチルジシラザン(HMDS、190g、1.18モル)を、2-(R)-ベンゾイロキシメチル-4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(311g、1.17モル)のジクロロメタン(6.75kg)溶液に充填し、続いて、2-アミノ-6-クロロプリン(199g、1.17モル)及びトリメチルシリルヨウ化物(TMSI、280g、1.40モル)を加える。反応混合物を19-25℃で19-24時間攪拌する。反応は、進行中のTLC(2:1/ヘキサン：酢酸エチル)で、反応を完全にするために調べられる。反応混合物を、1時間加熱還流する。その後、チオ硫酸ナトリウムの2%水溶液(3.6kg)を10-15℃で反応混合物に加え、30-60分攪拌する。反応混合物は、進行中のTLC(7:3 v/v酢酸エチル：ヘキサン)で、脱保護を完全にするために調べられる。水酸化ナトリウムの10%水溶液(737g)を混合物に加え、pHを8-10にする。有機相を分離する。水相をジクロロメタン(750g)で抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム(95g)で乾燥し、ろ過する。フィルターケーキをジクロロメタン(750g)で洗浄する。有機ろ液を合わせ、45-50℃で蒸留が終わるまで蒸留する。進行中のTDSを行い、溶解した固体(Q)の量を、TDS値から計算する。酢酸エチル(534g)をるつぼ残渣に加え、50℃の最高るつぼ温度で部分真空化で蒸留する。酢酸エチルの蒸留を、酢酸エチルの留出物の総量が1.3×Q得られるまで、繰り返す。トルエン(700g)をるつぼ残渣に加える。混合物を19-25℃で16-24時間、0-5℃で2-3時間攪拌する。沈殿物をろ過し、フィルターケーキを10%酢酸エチル／ヘキサン(300g)で洗浄する。固体生成物を40-45℃で真空下で乾燥し、2/1のシス(3A)／トランス(3B)混合物(得られた3Aシス:42%)284gを得る（全収率64.0%）。異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中1%から5%の勾配のメタノールを用いて分離された。
実施例4: 安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-ヨード-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物I-3A）の調製
2-(R)-ベンゾイロキシメチル4-(R,S)-アセトキシ-1,3-ジオキソラン(12.98g、40mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液をアルゴン下で-15℃に冷却し、TMSI(6.85mL、48mmol、1.2当量)を、攪拌しながら加えた。明黄色の溶液を、すべての出発物質がTLC(DCM/MeOH:9/1)で消えるまで(2時間)、-15℃で攪拌した。HMDS(12.6mL、60mmol、1.5当量)を加え、続いて、2-アミノ-6-ヨードプリン(11.5g、44mmol、1.1当量)を加えた。得られたライトイエローの懸濁液を-15℃(2時間)及び23℃(20時間)で攪拌した。その時点でTLCが反応が完了したと示した。混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、水(200mL)に注いだ。混合物を強く攪拌し(3時間)、相を分離させた。有機相を10%K2SO4水溶液(20mL)及び水(50mL)で洗浄した。有機相を蒸発させ茶色の残留物を得た。残留物をメタノール(200mL)で溶解した。23℃で2時間攪拌した後、TLCは完全な脱シリル化が起こったことを示した。メタノールを減圧下で蒸発させ、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-ヨード-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(20.1g、シス／トランス:2.8/1)を含む残留物を得た。
シスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
シスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.13(s,1H), 7.82(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.28(d,1H), 5.38(t,1H), 4.75(d,1H), 4.46(m,2H), 4.28(m,1H):
トランスヨードプリンジオキソラン δ(DMSO); 8.22(s,1H), 8.00(d,2H), 7.68(t,1H), 7.52(m,2H), 6.92(bs,2H), 6.37(m,1H), 5.84(m,1H), 4.50(m,4H)
実施例5: 安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物6A及び6B）の調製
安息香酸4-アセトキシ-[1,3]-ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(6.02g、18.8mm)のジクロロエタン(56mL)溶液に、-15℃でTMSI(3.2mL)を充填した。加えた後、反応物を-15℃で2時間攪拌した。HMDS(5.9mL、28.2mm)を加え、続いて、2-アミノ-6-シクロプロピルアミノプリン(3.57g、18.8mm)を加えた。反応混合物の温度を室温まで上げ、48時間攪拌し、続いて3時間還流した。反応物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(2×200mL)で逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残留物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40/60:EtOAc/ヘキサン、続いてDCM/MeOH:25/1)で精製し、安息香酸4(R,S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル安息香酸-シクロプロピルアミノプリン(2.25g、収率27%、シス／トランス:1/1.25)を得た。
（シス）安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.03(d,2H), 7.74(s,1H), 7.58(t,1H), 7.43(m,2H), 6.38(d,1H), 5.80(bs,1H), 5.43(t,1H), 4.90(bs,2H), 4.62(s,2H), 4.57(m,1H), 4.30(d of d,1H), 3.05(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
トランス安息香酸4(S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.07(d,2H), 7.65(s,1H), 7.57(t,1H), 7.47(m,2H), 6.41(d,1H), 5.83(t,1H), 5.74(bs,1H), 4.85(bs,2H), 4.56(s,2H), 4.47(m,2H), 2.98(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
（シス）安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.03(d,2H), 7.74(s,1H), 7.58(t,1H), 7.43(m,2H), 6.38(d,1H), 5.80(bs,1H), 5.43(t,1H), 4.90(bs,2H), 4.62(s,2H), 4.57(m,1H), 4.30(d of d,1H), 3.05(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
トランス安息香酸4(S)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.07(d,2H), 7.65(s,1H), 7.57(t,1H), 7.47(m,2H), 6.41(d,1H), 5.83(t,1H), 5.74(bs,1H), 4.85(bs,2H), 4.56(s,2H), 4.47(m,2H), 2.98(bs,1H), 0.88(m,2H), 0.65(m,2H)
実施例6: [4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]メタノール（化合物4）の調製
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(2.4kg、6.3モル)及びメタノール(6.24L)を不活性気体下で混ぜた。25%MeONa/MeOH(33.6g)を室温で加え、反応物を16-24時間攪拌した。反応は、HPLCで、安息香酸エステルの脱保護を完全にするために監視された。反応混合物を2℃で2時間冷却した。固体をろ過して集め、真空中で乾燥し、目的の化合物を得た(1.2kg、収率71%)。
δ(DMSO); 8.25(s,1H), 7.00(s,2H), 6.25(d,1H), 5.13(t,1H), 5.04(s,1H), 4.54(d,1H), 4.18(d of d,1H), 3.58(m,2H)
δ(DMSO); 8.25(s,1H), 7.00(s,2H), 6.25(d,1H), 5.13(t,1H), 5.04(s,1H), 4.54(d,1H), 4.18(d of d,1H), 3.58(m,2H)
実施例7：安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル（化合物6A）の調製
安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1266g、シス／トランス:1.9/1)、エタノール(20L)、及びシクロプロピルアミン(643g)を16時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮し残留物を得た。残留物をジクロロメタン(3.6L)に溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液と共に30分攪拌した。鎮静させた後、有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×750mL)で逆抽出した。有機相をあわせ、濃縮して、続くNH3/MeOH中の脱保護の工程における反応に好適な、物質(9)の黄褐色の泡状物(1304g)を得た。
実施例8: [4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(化合物5)の調製
[4(R)-(2-アミノ-6-クロロ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.2kg、4.5モル)、エタノール(15.2L)、及びシクロプロピルアミン(756g)を窒素下で16時間還流した。反応はHPLCで完了のために監視された。完了したら、反応混合物を保温ろ過し、0℃までゆっくり冷やした。固体をろ過し、続いてエタノールから再結晶して、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(1.0kg、77%)を得た。
δ(DMSO); 7.84(s,1H), 7.37(bs,1H), 6.20(d,1H), 5.91(bs,2H), 5.15(t,1H), 5.02(t,1H), 4.42(d,1H), 4.18(m,1H), 3.58(m,2H), 3.02(bs,1H), 0.64(m,2H), 0.57(m,2H)
δ(DMSO); 7.84(s,1H), 7.37(bs,1H), 6.20(d,1H), 5.91(bs,2H), 5.15(t,1H), 5.02(t,1H), 4.42(d,1H), 4.18(m,1H), 3.58(m,2H), 3.02(bs,1H), 0.64(m,2H), 0.57(m,2H)
実施例9: [4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(化合物5) の調製
粗製の安息香酸4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル(1304g)をNH3/MeOH(20L、2M)と共に20時間室温で攪拌した。過剰アンモニアは、反応混合物に窒素ガスをスパージして取り除いた。揮発性物質を真空で取り除いて、黒いシロップを得、更にカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM:25/1)で精製し、粗製の最終生成物(910g)を得た。粗生成物は、酢酸エチル／エタノールから再結晶し、[4(R)-(2-アミノ-6-シクロプロピルアミノ-プリン-9-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イル]-メタノール(455g、アセトキシ糖からの収率41%)を得た。
図2
実施例10: 安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル（8）の調製
中間体7は、CHUNG,K.Chuらによる2000年2月8日の米国特許第6,022,876号及びCHUNG,K.Chuらによる1998年10月6日の米国特許第5,817,667号に述べられた周知の過程に従って準備されうる。
DIB(882.3g、2.74モル、1.3当量)及びヨウ素(159.9g、0.63モル、0.3当量)のジクロロメタン(3.5L)溶液に、室温（20-25℃）で、酸(532.0g、2.10モル、1.0当量) のジクロロメタン(3.2L)溶液を2時間かけて加えた（加えている間、バッチ温度は40℃に達した）。その後溶液を、可視光の元で更に2時間室温で攪拌した。TLCは出発物質がないことを示した。反応を、チオ硫酸ナトリウム五水和物(568g、2.29モル、1.09当量)の水(4.0L)溶液で、ゆっくり（バッチ温度を25℃より低い温度に保ちながら）クエンチングし、15分攪拌した。相を分離させ、底の有機相を集めた。水相をジクロロメタン(2×630mL)で逆抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、溶媒を蒸発させ、茶色の油状物(955g)を得、窒素ガスでスパージして(25-50torr、浴温度80℃、バッチ温度40-65℃、10時間)、続く糖-塩基カップリングに使用するのに好適な、粗生成物(500g)を得た。HPLC定性分析は、粗生成物が、(295g、59.1%面積)のジアステレオマーのアセトキシ-糖、(135g、27.2%面積)のジアステレオマーのホモカップリングしたアシロキシ-糖、及び(11.3g、2.3%面積)のヨードベンゼンを含むことを示した。使用できる物質の収率は、下記のように予測された。純度=アセトキシ糖のHPLC%+1/2(ホモカップリングしたアシロキシ-糖のHPLC%)=59.1%+1/2(27.2%)=72.7%、使用できる物質の修正された収率=72.7%×500g=363.5g(1.37モル、収率65%)
（シス）安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H)
トランス安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
（シス）安息香酸4(R)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(R)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.08(d,2H), 7.58(m,1H), 7.47(m,2H), 6.40(d,1H), 5.48(t,1H), 4.49(m,2H), 4.20(d,1H), 4.06(d of d,1H), 2.02(s,3H)
トランス安息香酸4(S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル、δ(CDCl3); 8.05(d,2H), 7.55(m,1H), 7.45(m,2H), 6.47(d,1H), 5.57(t,1H), 4.47(d,2H), 4.24(d of d,1H), 4.00(d of d,1H), 2.11(s,3H)
実施例11: 安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル（8）の調製
シス-酸(2.39kg)のジクロロメタン(4.2kg)溶液を5回に分けて(それぞれの回は2時間かけて、バッチ温度を30℃より低い温度に保ちながら加えた)、DIB(4.03kg)、ヨウ素(1.06kg)、及び酢酸(1.50kg)のジクロロメタン(12.6kg)溶液に、100ワットタングステンランプ下で加えた。反応混合物を、TLCが出発物質がなくなっていることを示すまで攪拌した。反応物を15℃まで冷却し、チオ硫酸ナトリウム(1.89kg)水(10.5kg)溶液を、バッチ温度を25℃より低い温度に保ちながらゆっくり加えた。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。水(10.5kg)を有機相に充填した。内容物を30分間攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。炭酸ナトリウム(0.2kg)の水(10.5kg)溶液を有機相に充填した。内容物を30分攪拌した。相を30分間分離させ、底の有機相を集めた。有機相を、蒸留がとまるまで（最高浴温度45℃）真空で体積を減少させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、アセトキシ糖(15)のシス-トランス混合物を得た(2.1kg、純度96.6%、収率93.9%)。
実施例12: 安息香酸4(R,S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル（9A及び9B）の調製
安息香酸4(R,S)-アセトキシ-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチルエステル(20g)の塩化メチレン(400mL)溶液を0-5℃に冷却し、TMSI(19.54g、1.3当量)を、TLCによりヨードシュガーの生成(ca.2時間)が完了するまで、0-5℃で攪拌しながら加えた。ヨードシュガー溶液に、HMDS(36.36g、3.0当量)を加え、続いてN-アセチルシトシン(10.35g、0.9当量)を加えた。反応混合物を0-5℃で攪拌し、TLCで監視した。反応(3時間)が終わった後、10%チオ硫酸ナトリウム溶液を反応混合物に充填し、得られた混合物を15分間攪拌した。有機相が分離し、5%炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で処理し、ろ過した。有機相を分離し、真空下で50℃（浴温度）で、蒸留が止まるまで、濃縮した。固体残留物(28.21g、収率120%)をアセトン(129mL)及び酢酸イソプロピル(294mL)で処理した。混合物を15-30分間加熱還流し、1時間かけて外界温度まで冷却した。固体沈殿物をろ過し、乾燥して、保護されたシトシン-ジオキソラン(16.9g、収率72%、4/1:シス/トランス)のシス／トランス混合物を得た。2異性体は、結晶化により分離した。
(シス)安息香酸4(S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: d(CDCl3); 9.13(s,1H), 8.15(d,1H), 8.05(d,2H), 7.65(t,1H), 7.50(t,2H), 7.25（d,1H）, 6.26（m,1H）, 5.37(t,1H), 4.82(d of d,1H), 4.61(d of d,1H), 4.31(m,2H), 2.24(s,3H)
(トランス)安息香酸4(R)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: (CDCl3); 8.70(bs,1H), 8.06(d,2H), 7.85(d,1H), 7.61(t,1H), 7.48（m,3H）, 6.22(m,1H）, 5.78(t,1H), 4.64(q,1H), 4.50(m,2H), 4.15(d of d,1H), 2.24(s,3H)
(シス)安息香酸4(S)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: d(CDCl3); 9.13(s,1H), 8.15(d,1H), 8.05(d,2H), 7.65(t,1H), 7.50(t,2H), 7.25（d,1H）, 6.26（m,1H）, 5.37(t,1H), 4.82(d of d,1H), 4.61(d of d,1H), 4.31(m,2H), 2.24(s,3H)
(トランス)安息香酸4(R)-(4-アセチルアミノ-2-オキソ-2H-ピリミジン-1-イル)-[1,3]ジオキソラン-2(S)-イルメチル: (CDCl3); 8.70(bs,1H), 8.06(d,2H), 7.85(d,1H), 7.61(t,1H), 7.48（m,3H）, 6.22(m,1H）, 5.78(t,1H), 4.64(q,1H), 4.50(m,2H), 4.15(d of d,1H), 2.24(s,3H)
実施例13: 4-アミノ-1-{2(S)-ヒドロキシメチル-[1,3]ジオキソラン-4(S)-イル}-1H-ピリミジン-2-オン(10)の調製
保護されたシス-シトシン-ジオキソラン(139.0g、0.387モル、1.0当量)をMeOH/EtOH:1/1(560mL、4体積)中に、室温(20℃)でスラリー化した。固体MeONa(1.4g、95%、1.33g（修正値）、24.6mm、6.36m%)を反応混合物に充填した。反応は、TLC(MeCl2/MeOH:9/1)により、出発物質(Rf 0.47)の消失及び生成物(Rf 0.06)の出現のために監視された。反応混合物の様子は、反応が進むにつれてスラリーから溶液に変わる。室温で3時間攪拌した後、反応は完了した。反応混合物は真空で、元の体積の1/2(300mLまで)濃縮した。トルエン(400mL)を反応混合物に充填した。反応混合物を更に真空で、最終的な体積が500mLになるまで濃縮した。得られたスラリーをアイスバスで1時間冷却した。固体をろ過し、酢酸エチル(2×75mL)で洗浄した。固体は高真空下で、恒量まで室温で乾燥し、シトシン-ジオキソラン(82.2g、収率99%超、純度99.64%)を得た。
(DMSO); 7.79(d,1H), 7.20(bs,1H), 7.12(bs,1H), 6.17(t,1H), 5.70(d,1H), 5.16(t,1H), 4.90(t,1H), 4.05(m,2H), 3.63(m,2H)
(DMSO); 7.79(d,1H), 7.20(bs,1H), 7.12(bs,1H), 6.17(t,1H), 5.70(d,1H), 5.16(t,1H), 4.90(t,1H), 4.05(m,2H), 3.63(m,2H)
Claims (41)
- 一つの反応容器中で行われる、下記式Iのジオキソランヌクレオシド類似体またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であり、
適当な溶媒中の下記式IIのジオキソランに、
a)ルイス酸
b)シリル化剤、及び
c)シリル化されていないプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体
を加える工程を含む方法
(ここで、R1がヒドロキシル保護基、
R2がプリン塩基またはピリミジン塩基またはその類似体、
Lが脱離基であり、前記工程が、適当な温度で行われる)。 - ルイス酸がTMSIである、請求項1記載の方法。
- Lがアセトキシ、ベンゾイロキシ、またはヨウ化物から選択される、請求項1または2のいずれか一項記載の方法。
- Lがアセトキシである、請求項3記載の方法。
- R1がC1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される、請求項1から4のいずれか一項記載の方法。
- R1がアセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される、請求項5記載の方法。
- R1がベンゾイルである、請求項5記載の方法。
- 適当な温度が約-78℃またはそれ以上である、請求項1から7のいずれか一項記載の方法。
- 適当な温度が約-15℃またはそれ以上である、請求項8記載の方法。
- 適当な温度がおよそ室温である、請求項8記載の方法。
- ルイス酸がTMSIであり、ルイス酸が、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約2.0当量のモル比で用いられる請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
- TMSIが、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる請求項11記載の方法。
- TMSIが、式IIのジオキソランに対して、約1.0当量から約1.2当量のモル比で用いられる請求項11記載の方法。
- a)最初にTMSIを式IIのジオキソランの溶液に加え、得られた混合物を適当な時間反応させる工程；および
b)シリル化剤、及びプリン塩基またはピリミジン塩基R2を、工程a)から得られた混合物に加える工程
を含む、請求項11から13のいずれか一項記載の方法。 - シリル化剤が、HMDS、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、TMSI、トリメチルシリルクロライド、t-ブチル-ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートから選択される、請求項1から14のいずれか一項記載の方法。
- シリル化剤がHMDSである、請求項15記載の方法。
- シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約5.0当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
- シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
- シリル化剤が、プリン塩基またはピリミジン塩基R2に対して、約1.0当量から約1.5当量のモル比で用いられる、請求項16記載の方法。
- R2が下記式
から選択される、請求項1から19のいずれか一項記載の方法
（ここで、R3が、H、C1-6アルキル、C1-6アシル及びCO-R9から選択され、R9がHまたはC1-6アルキルであり、
R4及びR5がそれぞれ独立して、H、C1-6アルキル、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、またはCF3から選択され、
R6、R7、及びR8がそれぞれ独立して、H、臭化物、塩化物、フッ化物、ヨウ化物、アミノ、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルアミノから選択される）。 - R2が下記式から選択される、請求項20記載の方法。
- R2が
である、請求項21記載の方法。 - R2が
である、請求項21記載の方法。 - R2が
である、請求項21記載の方法。 - 下記式IIIのジオキソラン化合物を製造する方法であって、
下記式IVのジオキソラン化合物を、DIB及びI2の存在する適当な溶媒中で反応させる工程を含み、
適当なエネルギー源を用いて実施され、ここでR10がヒドロキシル保護基である方法。 - 式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってDIB及びI2の混合物に加えられる、請求項25記載の方法。
- 式IVのジオキソラン化合物が、適当な時間にわたってDIB、 I2、及び酢酸の混合物に加えられる、請求項25記載の方法。
- R10が、C1-6アルキル、C6-12アリール、C6-12アリールアルキル、CO-C1-6アルキル、CO-C1-6アルコキシ、CO-C6-12アリールオキシ、またはCO-C6-12アリールアルキルから選択される、請求項25から27のいずれか一項記載の方法。
- R10が、アセチル、ピバロイル、ベンゾイルまたはベンジルから選択される、請求項28記載の方法。
- R10がベンゾイルである、請求項28記載の方法。
- 適当な溶媒が、トルエンまたはジクロロメタンである、請求項25から30のいずれか一項記載の方法。
- 適当な溶媒がジクロロメタンである、請求項31記載の方法。
- DIBが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.0当量から約2.5当量のモル比で用いられる、請求項25から32のいずれか一項記載の方法。
- DIBが、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約1.1当量から約1.5当量のモル比で用いられる、請求項33記載の方法。
- I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.1当量から約1.0当量のモル比で用いられる、請求項25から34のいずれか一項記載の方法。
- I2が、式IIIのジオキソラン化合物に対して、約0.3当量から約0.5当量のモル比で用いられる、請求項35記載の方法。
- 適当なエネルギー源が光である、請求項25から36のいずれか一項記載の方法。
- 適当なエネルギー源がタングステンランプの光である、請求項37記載の方法。
- 適当なエネルギー源が日光である、請求項37記載の方法。
- 適当なエネルギー源が熱である、請求項25から36のいずれか一項記載の方法。
- 下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩を製造するために、保護基R1を除去する過程をさらに含む、請求項1から24のいずれか一項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35096802P | 2002-01-25 | 2002-01-25 | |
| PCT/CA2003/000085 WO2003062229A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-01-23 | Process for producing dioxolane nucleoside analogues |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005521660A true JP2005521660A (ja) | 2005-07-21 |
| JP4441265B2 JP4441265B2 (ja) | 2010-03-31 |
Family
ID=27613448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003562107A Expired - Lifetime JP4441265B2 (ja) | 2002-01-25 | 2003-01-23 | ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050085638A1 (ja) |
| EP (1) | EP1467990B1 (ja) |
| JP (1) | JP4441265B2 (ja) |
| AT (1) | ATE548366T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003236757B2 (ja) |
| CA (1) | CA2473736C (ja) |
| WO (1) | WO2003062229A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1509139B1 (en) * | 2002-05-31 | 2009-07-15 | Vidacare Corporation | Apparatus and method to access bone marrow |
| CN105039489A (zh) | 2004-02-03 | 2015-11-11 | 埃莫里大学 | 制备1,3-二氧戊环核苷的方法 |
| BRPI0813036A2 (pt) * | 2007-07-30 | 2017-10-24 | Rfs Pharma Llc | processo estereosseletivo para preparar derivados do nucleosídeo dioxolana de purina. |
| CN105503838B (zh) * | 2015-08-26 | 2017-05-31 | 广西慧宝源医药科技有限公司 | 曲沙他滨的合成及其晶型 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6350753B1 (en) * | 1988-04-11 | 2002-02-26 | Biochem Pharma Inc. | 2-Substituted-4-substituted-1,3-dioxolanes and use thereof |
| US5276151A (en) | 1990-02-01 | 1994-01-04 | Emory University | Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides |
| ZA923641B (en) | 1991-05-21 | 1993-02-24 | Iaf Biochem Int | Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides |
| GB9525606D0 (en) | 1995-12-14 | 1996-02-14 | Iaf Biochem Int | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with - configuration |
| AU2003285230B2 (en) * | 2002-11-18 | 2010-04-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stereoselective process for the production of dioxolane nucleoside analogues |
| CN105039489A (zh) * | 2004-02-03 | 2015-11-11 | 埃莫里大学 | 制备1,3-二氧戊环核苷的方法 |
-
2003
- 2003-01-23 AU AU2003236757A patent/AU2003236757B2/en not_active Expired
- 2003-01-23 CA CA2473736A patent/CA2473736C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 AT AT03731646T patent/ATE548366T1/de active
- 2003-01-23 WO PCT/CA2003/000085 patent/WO2003062229A1/en active Application Filing
- 2003-01-23 EP EP03731646A patent/EP1467990B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 JP JP2003562107A patent/JP4441265B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-01-23 US US10/502,440 patent/US20050085638A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-03-05 US US11/713,724 patent/US7442813B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE548366T1 (de) | 2012-03-15 |
| JP4441265B2 (ja) | 2010-03-31 |
| CA2473736A1 (en) | 2003-07-31 |
| EP1467990B1 (en) | 2012-03-07 |
| US20050085638A1 (en) | 2005-04-21 |
| WO2003062229A1 (en) | 2003-07-31 |
| CA2473736C (en) | 2011-10-11 |
| AU2003236757B2 (en) | 2009-12-03 |
| EP1467990A1 (en) | 2004-10-20 |
| US7442813B2 (en) | 2008-10-28 |
| US20070197784A1 (en) | 2007-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4056558B2 (ja) | ヌクレオシド類似体のジアステレオ選択的合成法 | |
| AU706328B2 (en) | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with beta-configuration | |
| JPH05186463A (ja) | ヌクレオシドのジアステレオ選択的合成法 | |
| WO2014023191A1 (zh) | N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用 | |
| US7442813B2 (en) | Process for producing dioxolane nucleoside analogues | |
| US6806375B2 (en) | Process for the production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| JP3110461B2 (ja) | 二環式中間体を使用したヌクレオシド類似体の立体選択的合成 | |
| JP3215850B2 (ja) | ハロアルコキシ基を含有するピロロ［３，２―ｃ］キノリン誘導体及び薬学的に許容されるその塩 | |
| AU2003236757A1 (en) | Process for producing dioxolane nucleoside analogues | |
| JP7379381B2 (ja) | リナグリプチンおよびその塩の製造のための中間体およびプロセス | |
| JP2002510692A (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| CN111848637B (zh) | 一种合成顺/反式含氧氮杂原子的螺环化合物的方法 | |
| WO2020263660A1 (en) | Process for the preparation of 2-fluoroadenine | |
| JPH07242668A (ja) | 新規なアゼチジン誘導体 | |
| JPH11130791A (ja) | ２’，５’−ジデオキシ−５’−アジドヌクレオシド類の製造方法 | |
| JP2005281168A (ja) | ３−ピロリジノールの製造法 | |
| JPH11209365A (ja) | β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH09241266A (ja) | ビス−テトラヒドロフラン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060117 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20081218 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090715 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090715 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091013 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091020 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091113 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20091214 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100108 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130115 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4441265 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130115 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |