CN108101870B - 一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法，属于医药化工领域。本发明以4‑取代氧基‑5‑取代氧基‑2‑甲基苯甲酸、(2S)‑(+)‑缩水甘油酯基取代磺酸酯、2‑甲基‑2‑硝基丙胺、四氢呋喃‑3‑甲酸、N‑(2‑甲基‑2‑硝基丙基)四氢呋喃‑3‑甲酰胺、N‑(2‑甲基‑2‑氨基丙基)四氢呋喃‑3‑甲酰胺、(S)‑4,5‑双取代基‑2‑甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯、4,5‑双取代基‑2‑甲基苯甲酸((2S)‑2‑羟基‑3‑((2‑甲基‑1‑(四氢呋喃‑3‑甲酰胺基)丙‑2‑基)酯及其相关盐中的至少一种化合物为起始原料或者中间体来制备，可以获得高达77％的收率，反应选择性好，产品纯度高。

Description

一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种选择性治疗青光眼的活性成份及其相关盐的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
青光眼是一种常见的眼科疾病，是人类致盲的第二大病因。它是一种因眼内压间断或持续升高而引起视盘(视乳头)凹陷，造成视神经萎缩，导致视野缺损乃至失明的一种眼科疾病，人群中总发病率为1％。
青光眼引起的视功能损伤是不可逆的。如果没有合理应对措施，大约有10％的病人会完全失明。目前，国内外治疗青光眼的方法主要有药物治疗、激光以及外科手术治疗。根据欧洲青光眼学会(European Glaucoma Society，EGS)推荐的渐进式治疗原则，首选药物治疗来降低眼内压(IOP)，其次激光治疗或外科手术治疗。
目前市场上治疗青光眼的药物主要有五大类，分别是前列腺素类药物、β-肾上腺素受体阻滞剂(β-受体阻滞剂)、α2-肾上腺素能激动剂、碳酸酐酶抑制剂、缩瞳剂类药物。其中以前列腺素类药物和β-受体阻滞剂作为治疗青光眼药物的一线用药。
美国专利报道了一种β-受体阻断剂(结构式如下)对治疗青光眼有很好的选择性。
Figure BDA0001510775500000011
研究表明此化合物在眼液中具有长时间的作用，而在体循环中停留时间短。显示出在治疗青光眼时，能够长时间使眼内压(IOP)降低，同时降低了全身性副作用。这种选择性β-受体阻断剂化合物有以下几种优点：(1)在缓冲溶液中具有良好的稳定性；(2)能延长降低眼内压的时间，同时可降低或者消除全身副作用；(3)在pH＝7.4的缓冲液和37℃环境中，半衰期为0.9小时(体循环半衰期)。缺点：脂溶性较差，难以通过角膜，无法直接将其成药用于治疗青光眼。
针对上述活性化合物的合成方法，文献中有下列两条：
(1)美国专利US4966914、US4897417报道的合成路线如下：
Figure BDA0001510775500000021
以2-甲基-1,2-丙二胺(1)为原料，与四氢呋喃-3-酰氯(2)在室温下反应长达16小时生成N-(2-甲基-2-胺基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(C)中间体，将所得到的中间体(C)与环氧乙烷-2-基甲醇在乙醇回流下反应得到N-(2-((2,3-二羟基丙基)氨基)-2-甲基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(3)，5-双-苄氧基-2-甲基苯甲酰氯(4)与所得到化合物(3)在吡啶做傅酸剂下脱去一分子氯化氢，得到4,5-苄氧基-2-甲基-苯甲酸-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-丙酯(A)，化合物A再经脱保护后，可得药物活性成份。
此方案存在区域选择性问题：(a)选用4,5-双-苄氧基-2-甲基苯甲酰氯(4)与N-(2-((2,3-二羟基丙基)氨基)-2-甲基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(3)反应合成目标化合物(A)，而N-(2-((2,3-二羟基丙基)氨基)-2-甲基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(3)上容易存在三个进攻位点出现区域选择性，可能导致副产物较多；(b)2-甲基-1,2-丙二胺(1)与四氢呋喃-3-酰氯(2)的反应过程中容易产生两个进位点，易出现区域选择性问题，也易形成副产物。
(2)美国专利US20060019955A报道的合成路线如下：
Figure BDA0001510775500000022
以4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸(D)为原料，在氢化钠作用下，与(2S)-(+)-缩水甘油酯基间硝基苯磺酸酯发生亲核取代生成中间体(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸环氧乙烷基甲酯(B)，紧接着与2-甲基-1,2丙二胺(1)在乙腈溶剂回流中发生亲核加成得到(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-羟基-3-(2-羟基-1,1—二甲基-乙氨基)丙酯中间体(2)，将得到的中间体与四氢呋喃-3-酰氯(6)酰化反应成目标化合物(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-丙酯(A)，化合物A再经脱保护后，可得药物活性成份。
该方案中同样存在着区域选择性问题：(a)合成(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-羟基-3-(2-羟基-1,1—二甲基-乙氨基)丙酯中间体(2)，选择双胺(4)与(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸环氧乙烷基甲酯(B)反应，而双胺(4)通过亲核加成进攻(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸环氧乙烷基甲酯(B)，双胺上存在两个进位点(1、2)，易出现区域选择性产物；(b)合成(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸-2-羟基-3-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氨基)-丙酯(A)时，(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-羟基-3-(2-羟基-1,1—二甲基-乙氨基)丙酯中间体(2)与四氢呋喃-3-酰氯(6)反应，会产生三种不同的产物；(c)合成(S)-4,5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸环氧乙烷基甲酯(B)时，使用氢化钠作为碱会产生消旋现象。
通过以上两种方案比较发现都存在着区域选择性的问题，因而导致副产物较多、产率低。因此，这就需要寻找一种更优的合成方案，既不会产生区域选择性问题，同时能够高产率的合成目标化合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中治疗青光眼活性成份中的制备方法中反应选择性低、收率低、副产物多等缺陷,提供一种新的制备方法。即选用与现有技术不同的起始原料，克服现有技术中存在的区域选择性问题，提高反应选择性，减少副反应。
本发明的第一个目的是提供一种制备选择性治疗青光眼活性成份及其相关盐(式1)的方法，通过先合成化合物
Figure BDA0001510775500000031
再经脱保护得到式1的活性药物成份；其中，式1为
Figure BDA0001510775500000032
在本发明的一种实施方式中，所述制备方法是以化合物A、化合物B、化合物C化合物D、化合物F、化合物G、化合物E和化合物H中的任意一种或者多种化合物为起始原料或中间体来制备式1所示化合物；
其中，式1为
Figure BDA0001510775500000041
其中化合物A为
Figure BDA0001510775500000042
化合物B为
Figure BDA0001510775500000043
化合物C为
Figure BDA0001510775500000044
化合物D为
Figure BDA0001510775500000045
化合物E为
Figure BDA0001510775500000046
化合物F为
Figure BDA0001510775500000047
化合物G为
Figure BDA0001510775500000048
化合物H为
Figure BDA0001510775500000049
R1和R2为H或苯氧基的保护基；R3为H、直链或支链C1～C10烷基、环烷基、氨基，C1～C10烷氧基、—NHC(≡O)R、或—C(＝O)N(H)R；R4为H或C1～C10烷基；R为烷基、芳基或杂环基。
在本发明的一种实施方式中，所述制备方法是以4-取代氧基-5-取代氧基-2-甲基苯甲酸、(2S)-(+)-缩水甘油酯基取代磺酸酯、2-甲基-2-硝基丙胺、四氢呋喃-3-甲酸、N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺、(S)-4,5-双取代基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯、4,5-双取代基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯合成及其相关盐中的任意一种或者多种化合物为起始原料或者中间体来制备。
在本发明的一种实施方式中，所述制备方法，包括如下步骤(a)至步骤(e)中的任意一个或者多个步骤：
步骤(a)：化合物A在碱存在下，与化合物B反应生成化合物E；
步骤(b)：化合物C与化合物D反应在酸活化试剂存在下生成化合物F；
步骤(c)：化合物F在金属催化剂存在下经还原得到化合物G；
步骤(d)：化合物E化合物G反应得到化合物H，化合物H可与不同的酸溶液反应生成化合物H的盐；
步骤(e)：化合物H及其盐，经不同条件脱保护基生成式1的化合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氟化钾、氟化锂、氟化钠、氟化铯，或上述盐中的两种或者两种以上盐的混合物，或上述盐中的一种或者两种以上盐的混合物负载在载体上；所述载体包括但不限于在硅胶、三氧化铝、粘土或凹凸棒；反应中所用到的溶剂是极性溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或者几种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(a)中化合物A与化合物B的物质的量的比为1：1～4；化合物A与所用到的碱的物质的量的比为1：1.5～6；反应温度范围为20～60℃；反应时间为4～12小时。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(a)的反应温度为25～40℃；反应时间为5～8小时。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(b)中，化合物C与化合物D在酸活化试剂存在下反应生成化合物F；所述酸活化试剂为DCC、EDC(EDAC)/DMAP、HOBt/DMAP、DPP中的一种或者至少2种的混合物；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(b)中，化合物C与化合物D的物质的量的比为1：1～4；化合物A与所用到的碱的物质的量的比为1：1.5～3；反应温度为20～60℃；反应时间为4～18小时。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(b)的反应温度为25～40℃为；反应时间为8～12小。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(c)中，化合物F在金属催化剂存在下经还原生成化合物G；所述化合物F还原的方法为在金属催化剂存在下的加氢还原，所用到的反应条件是1～5大气压；反应温度为20～80℃；反应时间是3～10小时；反应溶剂为是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中至少一种醇与水的混合物；所用到的金属催化剂为5％～10％Pd/C、PtO2或其它形式负载的钯或者铂的催化剂；所述催化剂用量为2％～25％，以化合物F的用量为基准。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(c)中，所述还原反应用到的反应条件是氢气压力2～3大气压；反应温度为25～50℃；反应时间是3～5小时。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(c)中，所述化合物F还原的方法是在金属催化剂存在下，用水合肼和/或环已烯的混合物作为还原剂，反应温度为60～100℃；反应时间是8～12小时；反应溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中至少一种醇与水的混合物；所用到的金属催化剂为5％～10％Pd/C、PtO2、雷尼镍，或者其它形式负载的钯或者铂的催化剂，金属催化剂用量在2％～25％之间，以化合物F的用量为基准。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(c)的反应温度为75～85℃；反应时间是9～10小时。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(c)中，化合物F在金属催化剂存在下经还原生成化合物G；所述化合物F还原后所得粗品通过制备盐进行进一步精制；所用到的酸为乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或硫酸；所述酸溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或所述有机溶剂中至少一种与水的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(d)中，化合物E和化合物G反应得到化合物H，所述反应过程中用到的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种水的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(d)中，反应采用路易斯酸作为催化剂；所述路易酸为LiCl,LiBr,ZnCl2,FeCl2,SmI2,Sc(OTf)2,Zn(OTf)2,Ni(OTf)2中的一种或几种的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述步骤(d)中，所述化合物F还原后所得粗品通过制备盐进行进一步精制；精制过程所用到的酸为乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或硫酸；所述酸溶解在有机溶剂中；所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或所述有机溶剂中至少一种与水的混合物。
在本发明的一种实施方式中，所述方法包括以下步骤:
(1)由2-甲基-2-硝基丙胺与四氢呋喃-3-甲酸反应生成N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成；
(2)还原N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺生成N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺；
(3)4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸与(2S)-(+)-缩水甘油酯基间硝基苯磺酸酯生成(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯；
(4)(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯与N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺反应生成4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯合成及其相关盐；
(5)由4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯合成及其相关盐经脱保护生成4,5-双羟基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯合成及其相关盐。
在本发明的一种实施方式中，所述脱保护基是在金属催化剂存在下的加氢还原，所采用的反应条件是1～5大气压；反应温度是20～60度；反应时间是3～10小时，；反应溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种、两种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种醇与水的混合物；所述金属催化剂为5％～10％Pd/C、PtO2，或者用量为2％～25％的其它形式负载的钯或者铂的催化剂，以化合物F的用量为基准。
在本发明的一种实施方式中，氢气压力为2～3大气压。
在本发明的一种实施方式中，反应温度为25～40度。
在本发明的一种实施方式中，反应时间为3～10小时。
在本发明的一种实施方式中，所述脱保护基是在路易斯酸存在下反应得到；所述路易斯酸包括但不限于LiCl、LiBr、BCl3、BBr3、BF3或其混合物；反应温度为室温至溶剂回流状态的温度；所用到路易酸的物质的量与反应物的物质的量的比例为0.005～0.3：1；反应时间为3～10小时。
在本发明的一种实施方式中，所述脱保护基是在溶剂回流状态下实现的。
在本发明的一种实施方式中，所用到路易酸的物质的量与反应物的物质的量的比例0.01～0.05：1。
在本发明的一种实施方式中，反应时间为3～5小时。
根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的工艺流程为：
Figure BDA0001510775500000081
在本发明的一种实施方式中，所述N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺由2-甲基-2-硝基丙胺与四氢呋喃-3-甲酸DCC和DMAP存在下，反应生成N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成，反应收率为88～92％；N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺经还原后得到N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺，反应收率在85～95％之间；4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸在氟化铯作用下与(2S)-(+)-缩水甘油酯基对甲苯磺酸酯反应生成(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯，反应收率为89.3％～93％；(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺以及异丙醇回流搅拌72h生成4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯，再与相应的酸反应生成所需要的盐。
本发明还提供所述方法在制备用于治疗青光眼的药物中的应用。
有益效果：采用本发明的制备方法，可以使产物4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的全程收率可高达77％，反应选择性好，产品纯度高。
具体实施方式
收率的计算方法：收率＝生成物的实际质量/理论质量。
实施例1化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐(7.8g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL以及三乙胺(5.6g,0.055mol)，30分钟后，依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.53g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，加入DCC(10.32g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，得到白色固体9.54g，收率88％。
实施例2化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐(7.8g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL、三乙胺(5.6g,0.055mol)，搅拌30分钟后，再依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.49g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，再加EDC(9.6g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，得到白色固体10g，收率为92％。
实施例3化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺(5.9g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL，30分钟后，依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.53g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，加入DCC(10.32g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，得到白色固体9.62g，收率90％。
实施例4化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐(7.8g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL、三乙胺(5.6g,0.055mol)，搅拌30分钟后，再依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.49g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，再加EDC(9.6g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，得到白色固体10g，收率为92％。
实施例5化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺盐酸盐(7.8g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL、三乙胺(5.6g,0.055mol)，搅拌30分钟后，再依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.49g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，再加EDC(4.8g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，收率为92％。
实施例6化合物N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在150mL反应瓶中，依次加入2-甲基-2-硝基丙胺(5.9g,0.05mol)、二氯甲烷溶液80mL，30分钟后，依次加入四氢呋喃-3-甲酸(7g,0.06mol)、DMAP(0.27g,0.005mol)，搅拌混合10分钟，加入DCC(10.32g,0.05mol)搅拌1.5小时。过滤、加入2NHCl盐酸，再用饱和的碳酸氢钠溶液调pH至中性，萃取、干燥、蒸除溶剂得粗品，用正己烷与二氯甲烷重结晶，收率90％。
实施例7化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌大约15分钟，缓慢滴加水合肼(36g,80％含水量，0.72mol)与100mL异丙醇混合溶液后，回流搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率95％。
实施例8化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、加入500mL异丙醇，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌15分钟，缓慢滴加水合肼(18g,80％含水量，0.72mol)与100mL异丙醇混合溶液后，回流搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率87％。
实施例9化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌大约15分钟，缓慢滴加水合肼(27g,80％含水量，0.72mol)与100mL异丙醇混合溶液后，回流搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率87.7％。
实施例10化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌大约15分钟，缓慢滴加水合肼(45g,80％含水量，0.72mol)与100mL异丙醇混合溶液后，回流搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率95％。
实施例11化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌15分钟，充氢气至压力3～5大气压，反应3～5小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率92％。
实施例12化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂2克5％Pd/C充氢气至压力3～5大气压，反应3～5小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率90％。
实施例13化合物N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺的合成
在1L反应瓶中加入N-(2-甲基-2-硝基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(40g,0.18mol)、量取500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂雷尼镍(20g，50％分散于水中)，回流搅拌大约15分钟，缓慢滴加水合肼(36g,80％含水量，0.72mol)与100mL异丙醇混合溶液后，回流搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，过滤除去雷尼镍、将溶液蒸干，收率85.3％。
实施例14(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯的合成
在150mL反应瓶中，依次加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸(6g)、氟化铯(7.8g)、溶剂DMF(8mL)，于40℃下搅拌0.5小时。加入(2S)-(+)-缩水甘油酯基对甲苯磺酸酯(4g)并搅拌5.5小时，反应结束。加水(80mL)萃取、干燥、旋蒸得到粗品，将得到的粗品用正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，得白色晶体，收率93％。
实施例15(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯的合成
在150mL反应瓶中，依次加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸(6g)、碳酸钾(11.2g)、溶剂DMF(8mL)，于40℃下搅拌0.5h后加入(2S)-(+)-缩水甘油酯基对甲苯磺酸酯(4g)并搅拌5.5小时，反应结束。加水(80mL)萃取、干燥、旋蒸得到粗品，将得到的粗品用正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色晶体，收率89.3％。
实施例16(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯的合成
在150mL反应瓶中，依次加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸(6g,17.22mmol)以、氟化钾(6.4g)、溶剂DMF(8mL)，于40℃下搅拌0.5h后加入(2S)-(+)-缩水甘油酯基对甲苯磺酸酯(4g,17.22mmol)并搅拌5.5小时，反应结束。加水(80mL)萃取、干燥、旋蒸得到粗品，将得到的粗品用正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色晶体，收率91.2％。
实施例17(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯的合成
在150mL反应瓶中，依次加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸(6g)、碳酸钠(9.4g)、溶剂DMF(8mL)，于40℃下搅拌0.5h后加入(2S)-(+)-缩水甘油酯基对甲苯磺酸酯(4g)并搅拌5.5小时，反应结束。加水(80mL)萃取、干燥、旋蒸得到粗品，将得到的粗品用正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶得白色晶体，收率92.8％。
实施例184,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在150mL反应瓶中，依次加入(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯(12g)、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(6.6g)以及异丙醇50mL，回流搅拌72h，旋蒸除去溶剂，得到产物收率82.2％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例194,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在150mL反应瓶中，依次加入(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯(12g)、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(6.6g)以及DMF50mL，回流搅拌72h，旋蒸除去溶剂，得到产物收率84.8％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例204,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在150mL反应瓶中，依次加入(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯(12g)、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(6.6g)以及乙腈50mL，回流搅拌72h，旋蒸除去溶剂，得到产物收率82.3％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例214,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在150mL反应瓶中，依次加入(S)-4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸环氧乙烷基甲酯(12g)、N-(2-甲基-2-氨基丙基)四氢呋喃-3-甲酰胺(6.6g)以及乙腈50mL，再加入0.5克溴化锂，回流搅拌72h，旋蒸除去溶剂，得到产物收率81.6％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例224,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在1L反应瓶中加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯或相关盐(40g)、500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂2克5％Pd/C充氢气至压力1～5大气压，反应3～5小时。过滤、将溶液蒸干，收率95％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例234,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在1L反应瓶中加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯或相关盐(40g)、500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂2克PtO2充氢气至压力1～5大气压，反应3～5小时。过滤、将溶液蒸干，收率96.3％。在得到的产物中加入饱和草酸乙酸乙酯溶液，搅拌过夜，得到草酸盐产物。
实施例244,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯及其盐的合成
在1L反应瓶中加入4,5-双苄氧基-2-甲基苯甲酸((2S)-2-羟基-3-((2-甲基-1-(四氢呋喃-3-甲酰胺基)丙-2-基)酯或相关盐(40g)、500mL异丙醇加入到反应烧瓶中，加入催化剂2克PtO2充氢气至压力1～5大气压，反应3～5小时。过滤、将溶液蒸干，收率95％。在得到的产物中加入饱和氯化氢甲醇溶液，搅拌过夜，得到盐酸盐产物。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.一种制备选择性治疗青光眼活性成份及其相关盐的方法，其特征在于，
所述方法包括步骤(a)至步骤(e)：
步骤(a)：化合物A在碱存在下，与化合物B反应生成化合物E；
步骤(b)：化合物C与化合物D反应在酸活化试剂存在下生成化合物F；
步骤(c)：化合物F在金属催化剂存在下经还原得到化合物G；
步骤(d)：化合物E化合物G反应得到化合物H，化合物H可与不同的酸溶液反应生成化合物H的盐；
步骤(e)：化合物H及其盐，经不同条件脱保护基生成式1的化合物及其相关盐；
其中，式1为
Figure FDA0002325782190000011
其中化合物A为
Figure FDA0002325782190000012
化合物B为
Figure FDA0002325782190000013
化合物C为
Figure FDA0002325782190000014
化合物D为
Figure FDA0002325782190000015
化合物E为
Figure FDA0002325782190000016
化合物F为
Figure FDA0002325782190000017
化合物G为
Figure FDA0002325782190000018
化合物H为
Figure FDA0002325782190000019
R1和R2为苄基；R为烷基、芳基或杂环基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氟化钾、氟化锂、氟化钠、氟化铯，或上述至少两种的混合物，或上述至少两种的混合物负载在载体上；所述载体包括硅胶、三氧化铝、粘土或凹凸棒；反应中所用到的溶剂是极性溶剂，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或者几种的混合物；所述步骤(a)中化合物A与化合物B的物质的量的比为1：1～4；化合物A与所用到的碱的物质的量的比为1：1.5～6；反应温度范围为20～60℃；反应时间为4～12小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(b)中，化合物C与化合物D在酸活化试剂存在下反应生成化合物F；所述酸活化试剂为DCC、EDC/DMAP、EDAC/DMAP、HOBt/DMAP中的一种或者至少2种的混合物；所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或者几种的混合物；化合物C与化合物D的物质的量的比为1：1～4；所述步骤(a)中，化合物A与所用到的碱的物质的量的比为1：1.5～3；反应温度为20～60℃；反应时间为4～18小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，化合物F在金属催化剂存在下经还原生成化合物G；所述还原是在金属催化剂存在下的加氢还原，加氢还原的条件是1～5大气压；反应温度为20～80℃；反应时间是3～10小时；反应溶剂为是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中至少一种醇与水的混合物；所用到的金属催化剂为PtO2或负载钯或者铂的催化剂；所述催化剂用量为2％～25％，以化合物F的用量为基准。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述负载钯的催化剂为5％～10％Pd/C。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(c)中，所述化合物F还原的方法是在金属催化剂存在下，用水合肼和/或环已烯的混合物作为还原剂，反应温度为60～100℃；反应时间是8～12小时；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中至少一种醇与水的混合物；所用到的金属催化剂为PtO2、雷尼镍，或者负载钯或者铂的催化剂，金属催化剂用量在2％～25％之间，以化合物F的用量为基准。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述负载钯的催化剂为5％～10％Pd/C。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(d)中，化合物E和化合物G反应得到化合物H，所述反应以甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种的混合物，或甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种与水的混合物为溶剂；以路易斯酸作为催化剂；所述路易酸为LiCl,LiBr,ZnCl2,FeCl2,SmI2,Sc(OTf)2,Zn(OTf)2,Ni(OTf)2中的一种或几种的混合物。
9.权利要求1～8任一所述的方法在制备用于青光眼的预防和治疗药物式1化合物及其相关盐中的应用。
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