CN1964711A - 眼睛选择性药物及前体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有下式的化合物：其中R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；R4为H或W，条件是R1、R2和R4中至少一个为W；R3为氢、直链或支链的C1－C10烷基、环烷基、氨基、C1－C10烷氧基、－NHC(＝O)Ra或－C(＝O)N(H)Ra；Ra为烷基、芳基或杂环基；Z为－O－、－O(C＝O)－或－NH(C＝O)－，其中当Z为－O－时，R5为H、直链或支链的C1－C10烷基、环烷基、用至少一个直链或支链的C1－C10烷基取代的环烷基、C1－C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2－二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢∴唑基、二氢∴唑基、苯基或用C1－C10烷基、C1－C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基；并且W为：其中每个R6独立地为H，直链或支链的C1-C10烷基，或直链或支链的C1-C10的烷氧基烷基；并且R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；并且其中当Z为-O(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢∴唑基、二氢∴唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基；并且W为：其中每个R6独立地为H，直链或支链的C1-C10烷基，或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；并且R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；并且其中当Z为-NH(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢∴唑基、二氢∴唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基；并且W为：其中每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基，或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基。另外本发明还公开了制备所述化合物的方法、包含该化合物的药物组合物以及通过将所述药物组合物给药而治疗患者的方法。

Description

眼睛选择性药物及前体药物
本申请要求2004年5月25日提交的美国临时申请60/574,157的利益，其全部内容通过引用并入本发明中。
技术领域
本发明的目的是提供用于治疗青光眼和其它病症的组合物。根据优选的实施方案，本发明的组合物为前体药物和药物，后者包含能够在眼睛中发挥局部作用同时基本上避免全身作用的β阻断剂。
背景技术
本文本中所引用或描述的每篇专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用其全部内容而并入本发明中。
青光眼是由许多眼睛疾病的集合组成的眼睛病症，其通过伤害视神经而导致视力损失。由于眼睛泄流不充分而形成的眼内压(IOP)升高是导致青光眼的主要原因。青光眼可随眼睛年龄的增长而发展，或者眼睛受伤、发炎、肿瘤或重症白内障或糖尿病也可使其发生。它还可能由某些药物，例如甾族化合物引起。青光眼可能发展而不伴有IOP升高。这种形式的青光眼与日本祖先的遗传(即，正常眼压青光眼的家族史)以及全身性心脏病，例如心律不齐相关。
青光眼主要有两个解剖学分类。这些分类基于前房角度是否是张开或狭窄。更常见的开角型青光眼是慢性疾病，而较少见的闭角型青光眼是急性疾病。开角型青光眼通常与眼内压升高有关，其导致视神经的损坏和视乳头盘凹陷的出现。凹陷对盘的比例增加并且出现视觉的眼底中心(midperipheral)区域视觉机能障碍。
对于青光眼的常规治疗涉及毛果芸香碱和/或肾上腺素的局部给药，并且最近，涉及每天向眼睛给药β-阻断剂数次。各种不同的β-阻断剂已经被用来降低眼内压。这些应用被描述于，例如由W.P.Boger在Drugs，18，25-32(1979)发表的综述中和由T.J.Zimmerman和W.P.Boger在Survey Ophthalmol.23(b)，347(1979)发表的综述中。Stone的美国专利4,195,085公开了通过眼部给药β阻断化合物-噻吗洛尔马来酸盐-治疗青光眼的方法。然而，这些方法也具有显著的缺点，因为β阻断化合物的吸收进入体循环可能导致不希望的，甚至危及生命的副作用。这些副作用由对心脏、细支气管和血管的长效β阻断作用所导致。因此，对于治疗青光眼的化合物和治疗方法，或者对相对不具有不希望的全身性副作用的降低眼内压有需求。
已知包含酶促不稳定性酯基团的某些β阻断剂在体循环中表现出短效β阻断作用。这种短效β阻断化合物(SAAB)已经被建议用于短时间内治疗或预防心脏疾病，作为用于降低心脏负荷或改善心率的手段。这种短效β阻断化合物能避免传统β阻断剂有时发生的副作用，这些传统β阻断剂的作用是长效的并因此难于精确控制。具有这样性质的β阻断剂描述于1983年9月6日的Matier等人的美国专利4,402,974；Matier的美国专利4,454,154和4,455,317中。
局部用滴眼剂是开角型青光眼最常用的治疗手段。缩瞳剂(miotic)，主要是副交感的(例如，毛果芸香碱)，收缩瞳孔以增强眼房水穿过小梁网眼的流动。然而，收缩的瞳孔干扰了夜间视觉。碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)是口服和局部给药试剂(例如，多佐胺)，其降低从睫状体产生眼房水，因此降低IOP。最近采用的合成前列腺素类似物(例如，拉坦前列素)通过增加眼房水外流而降低眼内压。
一般情况下，小于1％的局部灌注剂量被吸收(N.L.Burstein和J.A.Robinson，J.Ocular Pharmacol.1，309(1985))。甚至在这样低的吸收的情况下，具有较长作用时间的有效的β阻断剂仍能导致严重的全身性副作用，特别是在还患有心血管或bronchosplastic疾病的患者中。为了试图减少或消除这些副作用和提高眼渗透，已经开发了几种含丙醇胺β阻断剂的酰基酯前体药物。参见，例如，Vincent，H.L.Lee和Hans，Bundgaard，“前体药物(Prodrugs)”，第7章，Marcel Dekker，Inc，KennethB.Sloan(编)，1992，第221页；M.Shammem，T.Imai和M.Otagiri，J.Pharm.Pharmacol.，45，246，1993(普萘洛尔前体药物)；246；HansBundgaard，Anders Buur，Shih-Chieh Chang和Vincent H.L.Lee，International Journal of Pharmaceutics，77-88，1988(描述噻吗洛尔前体药物)；C G Jordan，J.Pharm.Sci.，87(7)，880-885，1998(描述氧烯洛尔前体药物)；Patil等人，1990年1月30日授权的美国专利4,897,417；和Patil等人，1990年10月30日授权的美国专利4,966,914，两篇专利都将在下文中更详细地讨论。
在所述文献中报导的作为抗青光眼剂的β阻断剂前体药物中，所研究的最常见的酰基官能度是在β阻断剂的氧基丙醇胺侧链中的二级羟基的新戊酰酯衍生物。令人感兴趣的是，每个新戊酰氧基β阻断剂前体药物的物理和化学特性都是不同的。例如，氧烯洛尔前体药物
Figure A20058001689000161
在磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，在37℃下的半衰期为2035.5天。在相同的条件下，噻吗咯尔前体药物
Figure A20058001689000162
和Patil等人的美国专利4,966,914的式
Figure A20058001689000171
的化合物的半衰期分别为3.6小时和0.9小时。这些数据说明酰基β阻断剂前体药物的物理和化学特性不能单独从结构上不同而同样是衍生的β阻断剂前体药物的性质来预测。
上述公开于美国专利4,966,914中的化合物被报告为是眼睛选择性的β阻断剂，其具有在眼液中的长时间作用，而在体循环中的短时间作用。因为它们在眼内的和全身的稳定性是不同的，该化合物显示出在眼睛中提供在延长时间内使眼内压(IOP)降低的增强能力，同时降低严重全身性副作用的水平。在Patil等人的美国专利4,897,417和4,966,914中公开了两个化合物
Figure A20058001689000172
和
Figure A20058001689000173
都是酯“前体药物”，其在体内转化为914专利的活性剂。对该前体药物和它们的活性母体化合物，在动物研究中就它们的β阻断作用、眼的生物利用度和它们在眼内或全身的安全性方面进行评价。两种前体药物，都没有被发现足够的关于溶液稳定性和眼睛安全特性。
对于涉及将药物引入到眼睛中的治疗，理想的β阻断剂前体药物在缓冲液中应当是稳定的以具有良好的保质期，并且在角膜中应迅速水解以在眼房水中递送母体化合物。因此提供的母体化合物应该在眼房水中足够稳定以延长使眼内压降低的时间，而没有眼睛刺激性和局部麻醉活性并能在体循环中迅速消除以降低或消除全身作用，例如心力衰竭和支气管痉挛。最后，该前体药物化合物在全身性吸收时不应与β受体相结合。从上面的讨论中可知，对于具有所希望特征的组合的β阻断剂的前体药物形式以及新型β阻断试剂自身仍有需要。
发明内容
本发明的部分目的是提供式I的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐：
Figure A20058001689000181
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4为H或W，条件是R1、R2和R4中至少一个为W；
Ra为烷基、芳基或杂环基；
R5为直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
Figure A20058001689000182
并且
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基。
本发明部分目的还在于提供式II的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
Ra为烷基、芳基或杂环基；
R4为H或W；
Z为-O-或-O(C＝O)-；
R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
Figure A20058001689000192
或
Figure A20058001689000193
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或者直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；和
R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
条件是：
当Z为-O(C＝O)-时，则R5不是H。
另外，本发明的部分目的是提供式IIIa的化合物的制备方法：
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4为H或W，条件是R1、R2和R4中至少一个为W；
Ra为烷基、芳基或杂环基；和
Z为-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-；
R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
或
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或者直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；和
R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
条件是：
当Z为-O(C＝O)-时，则R5不是H；和
当Z为-NH(C＝O)-时，则R5不是H，并且W为：
Figure A20058001689000211
所述制备方法包括将式IIIb的化合物在可有效地生成式IIIa化合物的时间和条件下，与至少一种式W-L的化合物相接触，其中每个L独立地为离去基团：
Figure A20058001689000212
其中R1、R2和R4中至少一个为H。
另一方面，本发明的特征是用于治疗患者眼睛的疾病或病症的药物组合物，优选其中所述的疾病或病症为青光眼、眼内高压或与其相关的视神经病。这些组合物包含眼科可接受的载体或稀释剂以及如上所述的式I或式II的化合物。
本发明还提供治疗眼睛疾病或病症，即，例如，青光眼、眼内高压或与青光眼相关的视神经病的方法。该方法包括将包含眼科可接受的载体或稀释剂和如上所述的式I或式II的化合物的组合物以治疗有效的量给药到患者的眼睛，以改善、延缓或预防所述疾病或病症的发展或减轻它们的症状。
本发明其它的特征和优点通过参考下面的详细说明和实施例，将是可以理解的。
附图说明
图1为显示在pH3.5，40℃下化合物6(--▲--)、化合物7(--■--)和化合物8(--◆--)的降解百分比-时间的图。
图2为显示噻吗咯尔(--■--)、化合物6(--▲--)、化合物7(--×--)和由化合物6和化合物7形成的母体化合物(化合物4，--◆--)的眼睛渗透-时间的图。
示例性实施方案的详细描述
定义：
如上所用的和在整个本公开中所用的，下面的术语，除非另外说明，应当理解其具有如下意义。应当理解的是，本发明的化合物可以包含不对称取代的碳原子，并可以以旋光或外消旋形式分离。本领域公知如何制备旋光形式，例如通过外消旋形式的拆分或者通过由旋光活性的起始材料合成。结构上所有手性的、非对映体的、外消旋的形式和所有的几何异构形式都意于包括在内，除非明确指出的特定的立体化学或异构体形式。
“前体药物”指这样的化合物，其特意被设计成使达到所需反应位点的活性物质的量最大化，对于所需活性而言它们自身一般不活泼或具有最低限度的活性，但通过生物转化(例如酶活性)可转化为生物活性产物。
本发明计划将本文中公开的化合物用作前体药物。术语“前体药物”意于包括本发明的化合物以及可以转化为式(I)或(II)的化合物，或在给药到哺乳动物后在体内转化为本发明任何其它的化合物的所有分子。本发明化合物的前体药物形式可以通过如下方式制备：例如用常规操作或者在体内，以可将修饰部分断裂的形式修饰存在于所述化合物中的官能团以形成母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中羟基或氨基连接于任何基团，当将该前体药物给药到哺乳动物对象时，该基团断裂以分别形成游离羟基或游离氨基。前体药物的例子包括但不限于，本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
如本文中所用的，术语“副作用”指作为由药物产生的副作用的后果，该后果不是试剂或方法所用于的一个或多个后果，特别是对不是想要通过给药而获益的组织或器官系统的后果。在抗青光眼药物的情况下，术语“副作用”可以指这样的症状，例如支气管痉挛、心传导阻滞或心力衰竭。
如本文中所用的，术语“一种立体异构体”和“多种立体异构体”指具有相同化学组成的化合物或混合物或配合物，但原子或基团在空间的排列不同。结构上所有手性的、外消旋的和非对映异构的形式都意于包括在内，除非其中立体化学在本文中明确指出的那些手性中心。
“药学可接受的盐”指所公开的化合物的衍生物，其中将母体化合物修饰成其酸或碱的盐。药学可接受盐的例子包括但不限于碱残基，例如胺的无机酸或有机酸的盐；酸残基，例如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学可接受的盐包括常规的形成自例如无毒的无机酸或有机酸的母体化合物的无毒的盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、山梨酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸制备的盐，等等。这些生理学可接受的盐由本领域已知的方法制备，例如通过将游离胺的碱用过量的酸在含水醇中溶解，或用碱金属碱如氢氧化物或用胺中和游离的羧酸。
整个本文中所描述的化合物可以互变的形式使用或制备。例如，许多含氨基的化合物可作为酸加成盐而使用或制备。这种盐经常改进了该化合物的分离和操作性质。例如，依赖于试剂、反应条件等，本文中所述的化合物可作为例如它们的盐酸盐或甲苯磺酸盐形式而被使用或制备。同晶结晶形式、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶剂合物和酸盐的水合物，也落入到本发明的范围中。
本发明的某些化合物包含氨基，并且因此能用各种不同的无机酸和有机酸形成盐。这些盐也在本发明的范围中。典型的盐包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、甲磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、过硫酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。这些盐可通过常规方法形成，例如将产品的游离碱形式与一个或多个当量的适合的酸在不能溶解所述盐的溶剂或介质中，或者在通过在真空中或冷冻干燥可随后除去的例如水的溶剂中反应。所述盐可通过与在适合的离子交换树脂上存在的另一种阴离子的盐进行阴离子交换而形成。
本发明的某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。这些化合物的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子，都落入到本发明的范围中。本领域公知包含氨基和羧基两者的化合物经常与它们的两性离子形式存在平衡。因此，整个本文中描述的所有包含例如氨基和羧基两者的化合物，也包括它们相应的两性离子。
本发明的化合物可与药学可接受的载体一起用作药物。本文中所用的术语“药学可接受的”指这样的一些化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或相当的并发症，具有合理的利益/风险比。
本发明的化合物可与载体、赋形剂和/或稀释剂掺混以形成新型组合物。这种组合物可被用于预防、诊断和/或治疗的技术。通过给药有效量的这种组合物，可在人或其它类型的哺乳动物中产生预防或治疗的应答。应当理解的是：所述预防或治疗性应答的产生，包括所需应答的引发或增强，以及不希望应答的减缓、停止或抑制。本发明的组合物希望被用于许多详述于下的应用中。
如本文中所用的，“烷基”指任选取代的、饱和的、直链、支链或环状烃，其具有约1至约20个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，其中优选具有约1至约8个碳原子，在本文中称为“低级烷基”。烷基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文中所用的，“卤”和“卤素”每个指连接于本发明化合物的氟、氯、溴或碘部分。优选“卤”和“卤素”指氟或氯部分。
如本文中所用的，“杂芳基”指任选取代的，单环、二环、三环或其它多环芳环体系，该体系包括至少一个，并优选1至约4个硫、氧或氮杂环原子数。杂芳基可具有，例如约3至约50个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，优选约4至约10个碳原子。杂芳基的非限制性的例子包括，例如吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异唑基。术语“杂芳基环碳”指位于环骨架中的碳原子，其中杂芳基如上所定义。
如本文中所用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”指任选取代的“烷基-O-”基团，其中烷基为前面所定义的。典型的烷氧基和烷基氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“卤代烷基氧基”或“卤代烷氧基”意于包括支链和直链两者的饱和脂肪族烃基团，其具有被一个或多个卤素取代的特定数目的碳原子。所用的前缀“单-”和“多-”分别指由一个或由两个以上的取代基取代。卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基和五氯乙基基团。
如本文中所用的，术语“螺环烷基”指亚烷二基，其两个末端都连接到母体基团的相同的碳原子上以形成螺环基团。该螺环烷基，与其母体基团一起，如本文中所定义的，具有3至20个环原子。优选其具有3至10个环原子。螺环烷基与其母体基团一起的非限制性的例子包括1-(1-甲基-环丙基)-丙-2-酮、2-(1-苯氧基-环丙基)-乙胺和1-甲基-螺[4，7]癸烷。本发明的螺环烷基可以是取代的或非取代的。
烯基和炔基包括直链和支链碳链两者。本发明的烯基为包含一个或多个碳碳双键的直链或支链烷基部分。优选的烯基为具有两个至约十个碳原子的那些。本发明的炔基为包含一个或多个碳碳三键的直链或支链烷基部分。因此本发明的烯基和炔基包括但不限于，具有1至约10个碳原子的烃，例如乙烯，乙炔，丙烯，丙炔，丁烯基，戊炔基，2-丁烯基，2-甲基丁炔基和异戊烯基部分，并且在本发明的一些方面，优选1至约6个碳原子。
如本文中所用的，“芳烷基”指带有芳基取代基并具有约6至约50个碳原子的烷基(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，优选具有约6至约10个碳原子。芳烷基可以被任选取代。非限制性的例子包括，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基和二苯乙基。
如本文中所用的，“芳基”指任选取代的，具有约5至约50个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)的单环、二环、三环或其它多环芳环体系，优选具有约6至约10个碳原子。非限制性的例子包括，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文中所用的，“杂环基”指单环、二环、三环或其它多环的脂肪族环体系，包括至少一个，并优选1至约4个硫、氧或氮杂环原子。杂环基可以具有约3至约20个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，优选具有约4至约10个碳。所述杂环基可以是不饱和的，并还可以稠合到芳环上。杂环基的例子包括，例如四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吡咯烷基、异唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、十氢喹啉基、八氢苯并吡喃基、八氢-环戊烷[c]吡喃基、1，2，3，4，-四氢喹啉基、八氢-[2]喋啶基、十氢-环辛烷[c]呋喃基和咪唑烷基。杂环基可以是取代的或非取代的。
本发明的化合物和中间体可以包含保护基团。保护基团是自身已知的化学官能团，其可以选择性地从存在于化学化合物中的官能度，例如羟基和氨基附加和移去，以使这种官能度在所述化合物所暴露的某些化学反应条件下是惰性的。参见，例如Greene和Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，JohnWiley & Sons，New York，1991。本领域已知许多羟基保护基团，包括酸不稳定的叔丁基二甲基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基，以及酸稳定的芳烷基(例如，苄基)、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。可用的胺保护基团包括烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧基羰基(CBz)、氯苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、芴甲氧基羰基(Fmoc)、异烟酰氧基羰基(I-Noc)。
如本文中所用的，“苯氧基的保护基”指这样的化学官能团，其可以选择性地从存在于酚化合物(Ar-OH)中的羟基的官能度上附加和移去以使得这种官能度在所述化合物所暴露的某些化学反应条件下是惰性的。在本发明的存在两个苯氧基的化合物中，每个苯氧基都可以连接其各自独立的保护基。或者，可用一个双官能保护基同时保护两个苯氧基，这样所述的两个苯氧基与它们所连接的碳原子一起形成二氧杂环己基(六元环，其中两个氧原子位于彼此相对应的1和3的环位置上)或二氧杂环戊基(五元环，其中两个氧原子位于彼此相对应的1和3的环位置上)。苯氧基的保护基的例子包括苄基和取代的芳烷基。双官能保护基团的例子包括由分别用醛或酮与临近的苯氧基形成缩醛或缩酮部分。苯氧基和邻苯二酚(两个临近的苯氧基)的保护基团的另外的例子可在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，John Wiley & Sons，New York，1991中找到。
如本文中所用的，“烷氧基烷基”指烷基，其中在该烷基上的一个或多个氢原子由烷氧基部分取代。烷氧基烷基可具有约2至约20个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，优选约2至约10个碳原子。烷氧基烷基的例子包括，例如乙氧基甲基、甲氧基甲基、甲氧基丁基、甲氧基乙基和丙氧基甲基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的。低级烷氧基烷基可具有约2至约10个碳原子。更优选它们具有约2至6个碳原子。
如本文中所用的，“环烷基”指任选取代的，在它们的结构中具有一个或多个环的，具有约3至约20个碳原子(以及其中所有的碳原子的范围和确切数量的组合和亚组合)，优选具有约3至约10个碳原子的烷基。多环结构可以为桥接或稠环结构。这样的基团包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。
如本文中所用的，术语“芳烷氧基”和“芳烷基氧基”指任选取代的“芳烷基-O-”基团，其中芳烷基为如上所定义的。典型的芳烷氧基和芳烷基氧基包括苄氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基和3-萘基庚氧基。
如本文中所用的，术语芳烷氧基烷基指任选取代的“芳烷基-O-烷基-”基团，其中芳烷氧基和烷基为如上所定义的。典型的芳烷氧基烷基包括苄氧基甲基、2，4-二甲基苄氧基甲基、3-三氟甲基苄氧基甲基、萘乙氧基丙基和3-(苯乙氧基)-2-甲基丙基。
应当理解的是，本发明的基团可以是非取代的或者可以带有一个和多个取代基。例如，在一些实施方案中，术语“环己基”、“苄基”“呋喃基”、“四氢呋喃基”、“二氢呋喃基”、“吗啉基”、“哌啶基”“四氢吡喃基”、“二氧杂环戊基”、“二氧杂环己基”、“吡咯烷基”、“四氢唑基”和“二氢唑基”指相关的部分被任选取代。典型地，取代的化学结构部分包括一个或多个替代氢的取代基。因此“取代的”意在指所定义的部分中的一个或多个氢用选自指定的一个或多个基团替代，只要满足在所述的指定的结构部分中的正常价不被超过，并且该取代导致形成稳定的化合物。典型的取代基包括，例如卤(例如，-F、-Cl、-Br)，条件是当卤为-Br时，所述的-Br应连接于芳基或杂芳基的环碳上，烷氧基、单卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷基、螺环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、磺酰基(-SO2R’)、氨磺酰基(-SO2NR”R)、氨基(-NH2、NHR”、NHR””、N(R”R))等，其中每个R’、R”和R可以独立地包括烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基等。当取代基为＝O(酮羰基)时，那么在所涉及的碳原子上的两个氢均被替代。例如，当包含一个氧的碳环上在临近氧＝O的碳上被取代，则形成内酯。
当在任何取代基和在任何分子式中，任何变化发生超过一次时，在每次发生中其定义独立于其在另外的每次中发生的定义。因此，例如，如果W基团如所示的用例如1-5个直链或支链C1-C10烷基或者直链或支链C1-C10烷氧基烷基取代，那么所述的W基团可以任选地被最多五个上述取代基取代，并且所述取代基在每次发生取代时都独立地选自如上定义的可能的取代基的列举。只要取代基和/或变体的组合导致形成稳定的化合物这种组合就被允许。需要进一步理解的是，尽管某些取代基被最低限度地需要，例如在W部分中，但该部分可进一步用相同的一个或多个取代基，选自所需的取代基中的不同的一个或多个取代基，或者选自所需的取代基中的其它的一个或多个取代基取代。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意思是指化合物足够稳定以在从反应混合物中纯化出到可用程度的分离中，和配制到有效的治疗剂中时保持不变。根据本发明，优选稳定的化合物。
应当相信本文中使用的化学式和名称，其正确和准确地反应了下面的化学化合物。然而，本发明的特性和价值不全部地或部份地依赖于这些结构式的理论上的正确性。因此，应当理解的是本发明中所用的结构式，以及化学名称用于指定相应的化合物，它们不意于以任何方式限制本发明，包括将本发明限制于任何特定的互变异构体形式或任何特定旋光异构体，或者几何异构体，除非这种立体化学被明确定义。
如本文中所用的，术语“接触”是指将化合物集合到一定距离内，该距离允许分子间相互作用和允许伴随着这种相互作用的化学转化。通常，接触化合物是在溶液相中的。
“对象”或“患者”指动物，包括哺乳动物，优选人。
“有效的量”指如本文中所述的化合物的可以有效的治疗以抑制、预防或治疗具体疾病、病症、疾患或副作用的症状的量。
描述：
化合物。本发明的一个方面的特征在于在局部给药后在眼睛中具有选择性的、局部性的、β阻断效应的含酯基团的化合物。然而不想受理论约束，这些化合物被认为当进入体循环中时，通过代谢而快速失活，并且因此不能作用于在心脏和肺部内的受体。已经发现这些化合物在眼液中，即泪液和眼房水中，以及眼部组织例如虹膜睫状体(iris-ciliary complex)中是相对稳定的。因此，这种化合物被用于治疗青光眼或用于降低眼内压，因为它们在局部施药到眼睛时保持稳定，但当随后被吸收进入体循环时迅速代谢。因此，本发明的这些化合物和方法，除了其它优点特征之外，还特别提供了用于治疗青光眼或用于降低眼内压的非常有效的治疗选择。
本发明的化合物包含本文中所述的式I或式II。式I和II包括新类别的前体药物，该前体药物当角膜渗透时经过水解形成有效的β肾上腺素阻断剂，其在眼房水中具有长的半衰期。另外，该前体药物具有一种或多种使它们显然有利于眼科应用的特性。例如，本发明的化合物已经显示出在缓冲液中稳定从而用于良好的保质期，并且在角膜中迅速水解以在眼房水中递送活性化合物。因此提供的活性化合物，与已知化合物相比，在眼房水中足够稳定以延长它们有效降低眼内压的时间。在一些实施方案中，本发明的化合物降低了眼部刺激或局部麻醉活性。在一些优选的实施方案中，所述化合物实质上避免了眼部刺激或者局部麻醉活性。甚至更优选地，它们实质上避免了眼部刺激和局部麻醉活性。在一些优选的实施方案中，活性化合物从体循环中迅速消除以降低或消除全身性作用，例如心力衰竭和支气管痉挛。在一些实施方案中，所述前体药物化合物在全身吸收中没有可感知的连结于β受体。通过前体药物化合物，这意味着R1、R2和R4中至少一个是W。在一些优选的实施方案中，R4为H；更优选当R4为H时，R1和R2中至少一个也为H。在某些优选的实施方案中，R1、R2和R4各自为H。
式I化合物的水解导致例如描述于Patil等人的美国专利4,966,914中的那些β阻断化合物的形成。特别地，虽然根据本发明，由式II化合物水解所形成的β阻断药物组成一类新型的迄今为止尚未被描述的β阻断剂。因此，式II包括前体药物和药物两者。所述前体药物具有如上所述的特点和优点。所述药物为式II所包含，其不仅具有治疗青光眼的实用性，还可以用于短效β阻断剂已知适合的或优选的很多其它目的。例如，包含邻苯二酚的β阻断化合物，如描述于美国专利4,966,914中的和包含于式II中的那些，已经显示发挥强力的抗氧化物和对心肌的细胞保护功效，以抵抗自由基介导的心脏膜脂质过氧化反应(Mousa等人，1992，Int.J.Clin.Pharmacol.Therap.Toxicol.30：103-106)，因此除了心血管方面的应用，还增加它们可以治疗创伤后或手术后心脏疾病。另外，因为脂质过氧化反应抑制剂已经被证明具有神经保护作用(Huh等人，2000，Eur.J.Pharmacol.389：79-88)，包含于式II的β阻断药物应当具有治疗各种急性和慢性神经性病症的功效，在这些病症中神经保护是一个优点。这种病症包括但不限于，急性神经变性疾病，例如得自中风的缺血或与局灶性或弥漫性脑创伤、弥漫性脑伤害和脊髓受伤相关的病症，以及慢性病症或疾病，例如阿兹海默症、痴呆、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、大脑性麻痹和与青光眼有关的视神经病有关的缺血。其它的本发明化合物可有利应用的适应症包括但不限于，高血压的治疗、心绞痛的控制、某些心率不齐的治疗、已有心脏病发作患者的生存时间延长、肥厚性心肌病的治疗、心力衰竭的治疗、血管迷走神经性昏迷的治疗、偏头痛的治疗、特发性震颤的治疗、从食管静脉曲张流血的预防以及怯场的预防或减少。
在本发明化合物的某些实施方案中，R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基。在一些优选的实施方案中，R1和R2各自独立地为H或W，或者R1和R2可以各自独立地为苯氧基的保护基。在一些实施方案中，其中R1和R2各自独立地为苯氧基的保护基，可用作保护基团的一个结构部分，其中R1和R2和它们所连接的原子合并形成二氧杂环己基环或二氧杂环戊基环。在另一些优选的实施方案中，R1和R2中至少一个为H，更优选R1和R2均为H。优选当R1和R2均为H时，R6取代基中至少一个独立地不为H。在一些实施方案中，羟基保护基团为由邻苯二酚衍生物的反应形成的环状缩酮和缩醛(化合物，其中R1和R2均为H，分别用酮和醛反应)。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为芳烷基，优选苄基。
在另一些实施方案中，R4为H或W。在某些优选的实施方案中，R1、R2和R4中至少一个为W，更优选R4为W。而更优选当R4为W时，R1和R2均为H。优选当R4为W时，R6取代基中至少一个独立地不为H。更优选当R4为W并且R1和R2均为H时，R6取代基中至少一个独立地不为H。
在又一些实施方案中，其中R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基，并且R4为H或W，R1、R2和R4中至少一个为W。
在一些实施方案中，R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10的烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra，其中Ra为烷基、芳基或杂环基；优选R3为H或直链或支链的C1-C10烷基，更优选为H或直链或支链的C1-C5烷基，又更优选为H或甲基，再更优选为甲基。
在另外一些实施方案中，Z为-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-。在某些实施方案中，Z为-NH(C＝O)-。在另一些实施方案中，Z为-O(C＝O)-或-O-。在又一些实施方案中，Z为-O(C＝O)-。在再一些实施方案中，Z为-O-。
在一些实施方案中，R5为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基，或用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基。
在另一些实施方案中，R5为直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基，或用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基。
在其它一些实施方案中，R5为直链或支链的C1-C10烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。在一些实施方案中，环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基和呋喃基是任选取代的。
在另一些实施方案中，R5为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基，或用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基。
在一些实施方案中，R5为直链或支链的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。在一些实施方案中，环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基和呋喃基是任选取代的。更优选地，它们用烷基取代。
在又一些实施方案中，R5为直链或支链的C1-C10烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯烷基、四氢唑基或二氢唑基、或苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。在一些实施方案中，环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯烷基、四氢唑基或二氢唑基是任选取代的。更优选地，它们用烷基取代。
在一些优选的实施方案中，R5为呋喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基。更优选R5为四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基。甚至更优选R5为四氢呋喃-3-基。在一些另外优选的实施方案中，四氢呋喃-3-基是任选取代的。更优选地，四氢呋喃-3-基由至少一个烷基取代。
在另一些实施方案中，当Z为-NH(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。
在另一些实施方案中，当Z为-NH(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯烷基、四氢唑基或二氢唑基，或苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，R5为直链或支链的C1-C10烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基；和
W为：
其中，每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基。在一些优选的实施方案中，R6中至少一个不为H。在另一些优选的实施方案中，R6中至少一个为C1-C5烷基，更优选C1-C3烷基，甚至更优选甲基。在一些其它优选的实施方案中，R6中至少一个为烷氧基丙基、烷氧基乙基或烷氧基甲基；更优选其中所述的烷氧基丙基、烷氧基乙基或烷氧基甲基中所述的烷氧基为C1-C5烷氧基，甚至更优选C1-C3烷氧基，又更优选甲氧基。
在一些优选的实施方案中，R5为呋喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基。更优选R5为四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-3-基。甚至更优选R5为四氢呋喃-3-基。甚至更优选当R5为四氢呋喃-3-基时，它用烷基取代。
在一些实施方案中，R5为烷基取代的四氢呋喃基。优选其为3-烷基四氢呋喃基。甚至更优选R5为3-烷基四氢呋喃-3-基。
在一些实施方案中，当Z为-O-时，R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、苯基、用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基，或用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基。
在一些实施方案中，当Z为-O-时，R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、用至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基或二氢唑基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，当Z为-O(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、环己基、四氢呋喃基、3-烷基四氢呋喃基、苄基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。
在一些实施方案中，当Z位-O(C＝O)-时，R5为直链或支链的C1-C10烷基、烷氧基烷基、氨基、环己基、苄基、四氢呋喃基、苯基或用C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基。
在又一些优选的实施方案中，W为：
其中，R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；或者W可以是-C(＝O)-R7，其中R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基。优选当W为：
Figure A20058001689000371
时，
R6取代基中至少一个独立地不为H。优选每个R6独立地为H、C1-C5烷基或低级烷氧基烷基，更优选独立地为H或C1-C5烷基。或者，每个R6可以独立地为H、甲基或CH2OCH3，更优选独立地为H或甲基。或者，每个R6独立地可以是H或CH2OCH3。
在又一些优选的实施方案中，每个W独立地为：
Figure A20058001689000372
更优选地，当R1和R2为H时，R4为
Figure A20058001689000373
在一些优选的实施方案中，式I的化合物具有如下结构：
更优选，
Figure A20058001689000381
在某些优选的实施方案中，式I或II的化合物具有如下立体化学：
Figure A20058001689000382
在一些优选的实施方案中，本发明涉及式I或II的化合物，或其立体异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或同晶结晶形式。在一些优选的实施方案中，所述化合物以药学可接受的盐而被提供，其式为：
[A]·HX
其中，A为式I或II的化合物，HX为酸。在一些实施方案中，其中A为式I或II的化合物，其优选具有如下结构：
Figure A20058001689000383
而更优选A为具有如下结构的化合物：
并且HX为酸；更优选所述酸选自盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸和酒石酸。在另一些优选的实施方案中，所述化合物以药物盐形式而被提供，其式为：
[A]·HX；
其中A为式I或II的化合物，HX为酸，更优选所述酸选自盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸和酒石酸。
本发明的化合物和其等价物具有本质上类似的药学性质，其可以根据标准合成化学规程制备。几种这样的规程列于本文中的实施例中。通用示意图被提供以概略说明制备本发明化合物的典型步骤(示意图1)。苯甲酸I可与外消旋或手性活性的环氧丙烷衍生物II反应以提供缩水甘油基的酯III。可以在溶剂的存在或不存在下在宽范围的条件下，例如用如氢化钠的碱在N-甲基吡咯烷酮中在0-25℃下进行反应。如果需要，任选使用的手性缩水甘油基衍生物II使手性引入到最终化合物中。酯III可进一步与IV，用或不用加入碱，反应以形成二级醇V。典型的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮和乙腈。碱的选择通常不是重要的，只要它基本上不干扰反应即可。例如，可以加入胺类碱，如三乙胺。结构V或VI的化合物，如果需要可以进一步衍生化。例如，当Z-R5为-OH时，V可以进一步通过例如在Wuts中已知的方法进行酯化或醚化，以提供相应的酯或醚。或者，与IV对应的二胺或氨基醇可以在与化合物III反应之前被酯化、醚化或N-酰基化。化合物V(以外消旋或手性形式)可以用R4-L(其中L为合适的离去基团)，利用普通的酯化步骤进一步酯化以形成VI(示出一个立体异构体作为例子)，所述的普通的酯化步骤，例如描述于Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，rotective Groups inOrganic Synthesis，第二版，Wiley & Sons，1991，其公开的内容通过引用其全部内容而并入本发明。
示意图1
*表示立体异构体；R4为R7C(＝O)
如下文更详细描述的，本发明的化合物可以单独使用或与其它试剂组合使用。例如，给定的本发明的化合物可以单独使用，或者与本发明的一个或多个其它的化合物组合使用，或者与非β阻断剂，例如碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺)组合使用，例如在用于治疗青光眼的范围内的缩瞳剂/拟副交感神经作用药(例如毛果芸香碱)、前列腺素(例如拉坦前列素)、拟交感神经作用药(例如肾上腺素)、β-肾上腺素阻断剂、高渗剂、α2选择性肾上腺素激动剂(例如溴莫尼定)或者大麻素。同样，在与非眼睛治疗相关的实施方案中，本发明的化合可与其它合适的治疗剂在用于这种治疗的范围内组合。
药物组合物。根据本发明的另一个方面，将本发明的化合物配制到组合物中，以用于将其施药到需要治疗的患者的眼睛上。因此，这种组合物应当适于作为滴眼剂、药膏、粉末、溶液、喷剂或隐形眼镜，嵌入物等用于药物应用，如下文中更详细描述的。因此，如药物制剂领域技术人员已知的那样，可以将化合物配制到包含任何所需的稀释剂、盐、pH调节物质等的无菌水中，以获得适于向眼睛给药的溶液。其可以是可能需要一定程度不同配制组成的滴眼剂、嵌入物、隐形眼镜、凝胶剂和其它局部用液体形式。本发明包括所有这些可以直接向眼睛给药的制剂组分。
制剂可包含活性化合物，优选以可溶的酸加成盐的形式，其量为约0.01重量％至约10重量％，优选约0.1重量％至约5重量％的量。在典型的实施方案中，制剂包含化合物7(实施例1)，浓度范围为约0.05至3.0％w/v，更优选为约0.1至2.0％(w/v)。所述活性化合物的单位剂量范围可以为约0.01至约5.0mg，优选约0.05至约2.0mg。向患者给药的剂量，如由本领域技术人员可容易理解和计算的那样，依赖于患者的需要和所用具体的药物的不同而不同。
在本发明制剂中所用的载体优选是无毒的眼科可接受的药用有机或无机组合物，例如水；水和可与水混溶的溶剂如低级醇的混合物；矿物油；凡士林油；乙基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮和其它常规的载体。另外，所述药物制剂还可以包含另外的组分，例如乳化剂、防腐剂、润湿剂和消毒剂。这些包括聚乙二醇200、300、400和600，碳蜡1,000、1,500、4,000、6,000和10,000，杀菌成分例如已知具有冷除菌性质和使用中无害的季铵盐化合物、苯汞基盐，硫柳汞，对羟基苯甲酸甲酯和丙酯，苄醇、苯乙醇、山梨酸，缓冲组分例如氯化钠、硼酸钠、乙酸钠、葡萄糖酸盐缓冲剂，以及其它常规的组分例如失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸(monopalmitylate)酯、磺基丁二酸钠二辛酯、单硫代甘油、硫代山梨醇、四乙酸乙二胺，等。另外，用于本发明目的，合适的眼用媒介物可被用作载体介质，其包括常规的磷酸盐缓冲剂媒介物体系、等渗硼酸媒介物、等渗氯化钠媒介物、等渗硼酸钠媒介物，等。所述组合物或制剂还可包含可溶性试剂(例如甘油)或螯合剂(例如金属离子的EDTA)。
更特别地，所述组合物还可以具有抗氧化剂，其含量依赖所用抗氧化剂的种类的不同而改变。其用法还依赖于需要使该药物组合物具有至少2年的保质期的抗氧化剂的量的不同而改变。在该制剂中可包含一种或多种抗氧化剂。一些常用的抗氧化剂都具有由监管当局允许使用的最大量。
合理的用量是，EDTA为约0.01％至约0.15％(w/v)，亚硫酸钠为约0.01％至约2.0％(w/v)，偏亚硫酸氢钠为约0.01％至约2.0％(w/v)。本领域技术人员可使用每个上述浓度为约0.1％(w/v)。N-乙酰半胱氨酸可以约0.01％至约5.0％(w/v)的范围存在，优选约0.1％至约1％。抗坏血酸或盐也可以约0.1％至约5.0％(w/v)的范围存在，优选约0.5％至约2％(w/v)。其它的氢硫基化合物，如果包括，其范围可与N-乙酰半胱氨酸的相同。其它典型的化合物包括巯基丙酰氨基乙酸、N-乙酰半胱氨酸、β-巯基乙胺、谷胱甘肽及类似物质，然而还可以使用适用于眼睛给药的其它抗氧剂，例如抗坏血酸及其盐或亚硫酸盐或偏亚硫酸氢钠。
缓冲剂也可用于保持滴眼剂的pH为约3.5至约8.0；这对于防止角膜刺激是必要的。因为本发明的化合物是酯，所以所述pH优选保持在约3.5至约6.0，优选约4.0至约5.5，以防止酯键的水解，确保产品的良好保质期。
本发明的组合物还可以包含适合于向眼睛给药的等渗调节剂(tonicity agents)。特别适合的为甘露醇、等渗硼酸媒介物、等渗氯化钠媒介物、等渗硼酸钠媒介物，等。例如，本发明的制剂可被制成与0.9％盐溶液相近的等渗性。
在一些实施方案中，将所述眼用组合物与粘度增强剂配制。典型的增强剂为羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。所述粘度增强剂在化合物中可以存在的量最高为1.6％(w/v)。优选所述增强剂的存在量为约0.2％至约1.0％(w/v)。聚乙烯吡咯烷酮的优选范围可以是约0.1％至约0.2％(w/v)。本领域技术人员可选择由theFood and Drug Administration(美国食品药品监督管理局)建立的可接受的任意范围。
本发明的化合物如果需要可以具有加入的共溶剂。合适的共溶剂可包括甘油、聚乙二醇(PEG)、聚山梨醇酯、丙二醇和聚乙烯醇。共溶剂存在的范围可以是0.2％至约1.0％(w/v)。还优选可以将聚乙烯醇以0.1％至约4.0％(w/v)的量配制于本发明的配合物中。本领域技术人员可选择由the Food and Drug Administration建立的可接受的范围。
在本发明中可在特定范围内使用防腐剂。特别优选最高至0.013％(w/v)的苯扎氯铵，最高至0.013％(w/v)的苄索氯铵，最高至0.5％(w/v)的氯丁醇，最高至0.004％(w/v)的醋酸苯汞或硝酸苯汞，最高至0.01％(w/v)的硫柳汞，最高至0.2％(w/v)的山梨酸，以及约0.01％至0.2％(w/v)的对羟基苯甲酸甲酯或丙酯。
如上所指明的，式II包含前体药物和β阻断药物两者。在本发明中另一个实施方案中，本文中所述的β阻断药物可以被配制成用于向不是眼睛的身体其它部分给药的制剂。用于本发明组合物给药的其它制剂，其中不要求向眼睛的递送，该制剂可以包括片剂、液体剂和喷剂；可静脉内、皮下和腹膜内注射的溶液剂；用于向皮肤施用的组合物和装置，例如贴片或软膏；以及灌肠剂、栓剂或气雾剂。
如所提及的，本发明的化合物可单独使用或与其它试剂组合使用。包含化合物组合的药物组合物可根据标准方法学配成制剂。这样的组合可以包括，例如两种或多种本发明化合物的组合，或者一种或多种本发明化合物与非β阻断剂的组合，所述非β阻断剂为例如碳酸酐酶抑制剂(例如多佐胺)，例如在用于治疗青光眼的范围内的缩瞳剂，拟副交感神经作用药(例如毛果芸香碱)、前列腺素(例如拉坦前列素)、拟交感神经作用药(例如肾上腺素)、β-肾上腺素阻断剂、高渗剂、α2选择性肾上腺素激动剂(例如溴莫尼定)或者大麻素。同样，在与非眼睛治疗相关的实施方案中，在组合物中本发明的化合物可以与其它适合的治疗剂组合用于这种治疗。
本发明的一个实施方案包括用本发明的化合物与前列腺素衍生物的组合治疗眼内高压。优选地，所述组合提供协同增效作用，更特别的，本发明化合物与至少一种前列腺素，例如比马前列素(Bimatoprost)0.03％、拉坦前列素0.005％和曲伏前列腺素(Travoprost)0.004％眼用溶剂，以及它们的药学可接受的类似物和衍生物组合。优选的前列腺素为拉坦前列素。在典型的制剂中，前列腺素衍生物最终的组合物浓度为约0.001和约0.5(w/v％)之间，如本文中所述的眼睛选择性β阻断剂或相应的前体药物的最终组合物浓度为约0.1和约1.0(w/v％)之间。特定的抗青光眼的药物制剂包含前列腺素衍生物和化合物7的组合(实施例1)。
本发明另一个实施方案的目的是用本发明的化合物和碳酸酐酶抑制剂的组合(优选具有协同增效作用的组合)治疗眼内高压。尽管β阻断剂和碳酸酐酶抑制剂都被认为是通过减少眼房水的形成而降低IOP，但每种这类药物都通过不同的机理起作用，因此这种组合可以提供协同增效作用。优选的碳酸酐酶抑制剂为多佐胺。在特定的实施方案中，碳酸酐酶抑制剂衍生物的最终组合物浓度在约1.0和约5.0(w/v％)之间，并且本发明化合物，例如化合物7的最终组合物浓度在约0.1和约1.0(w/v％)之间。
在另一个实施方案中，本发明的目的是用本发明化合物和大麻素化合物的组合治疗眼内高压。大麻的主要活性成分，Δ9-四氢大麻醇，已知具有宽范围的药理作用，包括降低青光眼中的眼内压(Dewley，W.L.1986，Pharmac.Rev.38，151-178)。新型的大麻素(CB2)受体激动剂，它们的组合物，以及它们的制备方法都描述于美国专利5,605,906和5,532,237中。这些化合物由于通过它们自身或与β阻断剂如噻吗洛尔组合而激动大麻素受体，已经显示出可用于降低IOP和治疗青光眼。最近大麻素(CB2)的周边受体，其不在脑中表达，而在脾的边缘地带中的巨噬细胞中表达，已经被分离和表征(Munro等人，1993，Nature，365，61-65)。因此选择性CB2激动剂可具有抗炎、止痛、止吐、免疫抑制和使眼内压降低的性质，这些性质与大麻素相关，所述大麻素不具有与CB1受体相关的影响精神的作用。已经显示某些1，9-二羟基-八氢苯并-[c]喹啉(Johnson，美国专利4,260,764；和Johnson等人美国专利4,228,169)以及其9-氧代类似物(比利时专利854,655,1977)可用作CNS剂，特别是用作止痛剂和镇静剂，用作降压剂、利尿剂和用作治疗青光眼的试剂。相应的9-氨基和9-羟亚氨基类似物也已经显示具有类似的性质(Johnson，美国专利4,309,545)。所有这些或其它的大麻素或衍生物可在本实施方案中应用。优选地，所述大麻素衍生物的最终组合物浓度在约0.001和约1.0(w/v％)之间，而本发明化合物，例如化合物7的最终组合物浓度在0.1和约1.0(w/v％)之间。
另一个实施方案的目的是用本发明化合物和毛果芸香碱的组合(优选具有协同增效作用)治疗眼内高压。优选地，所述毛果芸香碱的最终组合物浓度在约0.1和约1.0(w/v％)之间，而其中本发明化合物，例如化合物7的最终组合物浓度在0.1和约1.0(w/v％)之间。
而本发明的另一个实施方案的目的是用本发明化合物和可乐定衍生物的组合(优选具有协同增效作用)治疗眼内高压。具有α2-激动作用的化合物已知可以降低眼内压。例如，描述于York，Jr.的美国专利4,461,904和4,517,199，以及Cavero等人的美国专利4,515,800中的取代的2-(芳亚氨基)咪唑烷已知可降低眼内压。据信这些药剂通过抑制眼房水流入而降低眼内压。可乐定型α2-激动剂，例如阿可乐定(例如对氨基可乐定)或溴莫尼定与β阻断剂如噻吗洛尔的组合控制眼内压的使用描述于DeSantis的美国专利5,502,052中。优选地，所述可乐定衍生物的最终组合物浓度在约0.05和约1.0(w/v％)之间，而其中本发明化合物，例如化合物7的最终组合物浓度在0.1和约1.0(w/v％)之间。
本发明另一个实施方案的目的是用本发明化合物和肾上腺素或双新戊酰肾上腺素(DPE)的组合(优选具有协同增效作用)治疗眼内高压。用于降低眼内压的制剂主要包含治疗有效量的双新戊酰肾上腺素和β阻断剂的固定组合，其描述于Gramer的美国专利5,459,140中。应用两种或更多种不同类型的药物以降低升高的眼内压已被普遍实践，特别是对于表现出眼压严重升高和/或对使眼压降低效应的单独药物产生耐药性的患者。这种实践包括用β阻断剂和α激动剂的组合治疗。关于这方面，可以参考关于这一点的其它背景的文章：McGuinness等人，“Timolol and Dipivalyl Epinephrine Combination Therapy”，Aust.J.Ophthalmol.，第10卷，第179-182页(1982)；和Weineb等人，“Effectof Adding Betaxolol to Dipivefrin Therapy”，Am.J.Ophthalmol.，第101卷，第196-198页(1986)。在优选的实施方案中，所述双新戊酰肾上腺素的最终组合物浓度为约0.01和约0.25(w/v％)之间，而本发明化合物，例如化合物7的最终组合物浓度为0.1和约1.0(w/v％)之间。
给药。包含本发明化合物的组合物可以以本领域中已知的几种递送方式中的一种或多种被递送到患者的眼睛上。在优选的实施方案中，将所述组合物以滴眼剂或洗眼剂中的形式局部递送到眼睛上。在另一个实施方案中，所述组合物可以通过周期性地进行眼内注射，或通过输注冲洗液，例如BSS或BSS PLUS(Alcon USA，Fort Worth，TX)，或者通过使用在赋形剂例如BSS或BSS PLUS中预配制的β阻断剂溶液，而被递送到眼睛内的各种位置。这个实施方案对于药物递送以预防在手术过程中或之后出现的IOP峰值特别有用。
或者，所述组合物可以以本领域技术人员已知的其它眼科剂型被施药，例如预形成或原位形成凝胶或脂质体，例如Herrero-Vanrell的美国专利5,718,922中所公开的。在另一个实施方案中，所述组合物可以通过隐形眼镜(例如，Lidofilcon B，Bausch & Lomb CW79或DELTACON(Deltafilcon A))或其它暂时停留在眼睛表面上的物体被递送到或穿过需要治疗的眼睛角膜。在另一些实施方案中，可以用支持体例如胶原蛋白角膜防护层(例如，BIO-COR可溶解的角膜防护层，Summit Technology，Watertown，Mass.)。所述组合物也可通过灌输到眼睛中而给药，或者通过渗透泵的套管(ALZET，Alza Corp.，Palo Alto，Calif.)或者通过植入包含所述组合物的定时释放胶囊(OCCUSENT)或生物可降解的盘形物((OCULEX，OCUSERT)。这些给药途径的优点是其可向眼睛持续供给组合物。
特别适合于将药物组合物递送到眼睛的内部或后部的几种其它类型的递送体系是可获得的。例如，Parel等人的美国专利6,154,671公开了用于通过离子导入(iontophoresis)将药物转移到眼球中的装置。该装置利用用于保留活性剂的贮库，其包含至少一个活性表面电极，该电极面向眼睛组织放置于角膜周围。所述贮库还具有返回电极，该电极与患者的部分闭合的眼皮接触。Wong等人的美国专利5,869,079公开了在生物可降解的持续释放的眼睛植入物中的亲水和疏水性实体的组合。另外，Guo等人的美国专利6,375,972、Chen等人的美国专利5,902,598、Wong等人的美国专利6,331,313、Ogura等人的美国专利5,707,643、Weiner等人的美国专利5,466,233和Avery等人的美国专利6,251,090中的每个描述了眼内移植装置和体系，其可用于递送包含本发明化合物的药物组合物。
如上所说明的，本发明的一些化合物将用于比眼科更广的领域中。这些领域将包括上文提到的通常应用短效β阻断剂的适应症，例如降低血压，缓解心绞痛，治疗充血性心力衰竭和心律不齐以及治疗在外伤之后的或手术后的缺血，以及神经保护的应用。本发明组合物给药的其它途径，其中不包括向眼睛的递送，其可包括口腔和鼻内递送；静脉内、皮下和腹膜内注射；以及经皮和经粘膜递送，如本领域技术人员应当理解的。
对于有效地治疗本文中所提及的青光眼或其它疾病或病症，本领域技术人员可使用合理的剂量时间表和足够用于被治疗对象的给药剂量。如果所述组合物配制到持续释放的媒介物中或者通过植入物递送，那么给药频率可以降低。对于向眼睛局部给药，如果需要，可以优选给药每天一至四次。给药剂量可以为每剂量一至两滴。剂量时间表还可根据活性药物浓度的不同变化，其可根据所用的具体的β阻断剂并根据患者的需要而定。另外，包含本发明化合物的组合物可以与一种或多种其它治疗剂以组合方案给药，如上所述的和本领域技术人员应当清楚的那样。在这个实施方案中，应当理解的是可以通过将两种或多种不同的治疗性化合物一起作为单一的药物组合物给药而进行组合治疗，或者分别在不同的药物组合物中和/或在不同的剂型或方案中而进行组合治疗。
通过研究如下实施例，对于本领域技术人员将更加明白本发明更多的优点和新的特点，所述实施例不试图限制本发明。
实施例
所有化合物可以制备为游离碱或酸盐的形式。除非另外明确说明，通常，实验制备提供的是酸盐形式。
标准的游离碱和酸盐的制备方法
制备游离碱的典型方法：将0.1g草酸盐或盐酸盐悬浮于50mL乙酸乙酯中并用100mL饱和碳酸钾振摇1分钟。分离乙酸乙酯层并用50mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥，干燥，过滤并在下步中使用。
制备草酸盐的典型方法：向游离碱(得自上面的实验)的20mL乙酸乙酯溶液中滴加饱和的草酸的乙酸乙酯溶液直到pH为2，将盐结晶。然后将结晶盐过滤，用乙酸乙酯洗涤并在使用前干燥。
制备盐酸盐的典型方法：向游离碱(得自上面的实验)的20mL乙酸乙酯溶液中滴加1M氯化氢的无水乙醚溶液直到pH为2，将盐结晶。如果没有得到结晶，则或者加入无水乙醚或者加入异丙醚直到溶液混浊。然后将结晶盐过滤，用乙酸乙酯洗涤并在使用前干燥。
制备其它酸盐的典型方法：利用那些在上文中所述的类似方法，这里所描述的其它酸可以与本发明的化合物接触以提供本发明化合物的复合物、或酸盐或药学可接受的盐。例如，将化合物7单独用硫酸、琥珀酸、马来酸、富马酸或酒石酸处理以提供相应的盐。表A提供了采用上述方法制备的酸盐的一些非限制性的例子。
表A
Figure A20058001689000491
实施例1——化合物7的合成
步骤1：合成4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-(1-甲基-环丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[中间体2]，为其盐酸盐的形式
Figure A20058001689000492
         中间体1                         中间体2
中间体1的合成描述于Patil等人的美国专利4,897,417和4,966,914中，其全部公开内容通过引用而并入本发明中。向4，5-双-苄氧基-2-甲基苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-羟基-丙酯[中间体1](10g，14.7毫摩尔)的无水乙腈(130mL)悬浮液中，在氮气氛下加入新蒸馏的1-甲基-环丙基羰基氯(7.15g，60毫摩尔)。将得到的澄清溶液回流16小时，然后蒸发给出油状物。向该残余物中加入正己烷(100mL)。将该混合物在55℃下搅拌30分钟并将己烷层在溶液是热的时候倾出。重复这个过程两次。粘稠的残余物用乙醚洗涤并在真空下干燥给出其盐酸盐形式的中间体2(11g)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
步骤2：4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(1-甲基-环丙烷甲酰氧基)-丙酯[化合物7]
Figure A20058001689000501
        中间体2                         化合物7
将在异丙醇(300mL)中的包含其盐酸盐形式的中间体2(步骤1，10g)和在碳上的10％钯(1g)的混合物在Parr仪器中在80psi下氢化20小时。将反应混合物经过硅藻土床过滤并蒸干。将残余物溶解于乙醇中(50mL)，将乙醇层(pH＝7)用1M在乙醚中的氯化氢酸化至pH～2，并再次蒸干以给出白色泡沫状物。将该泡沫状物用乙酸乙酯处理并搅拌30分钟。随后将乙醚加入到该混合物中以给出化合物7为白色固体(6.8g)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
实施例2——化合物8的合成
步骤1：合成4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-(2，2-二甲基-环丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[中间体3]，为其盐酸盐的形式
向中间体1(3.66g，5.38毫摩尔)的无水乙腈(35mL)悬浮液中，在氮气氛下加入新蒸馏的2，2-二甲基-环丙基甲酰氯(2.12g，16毫摩尔)。将得到的澄清溶液回流3天，然后蒸干。向该残余物溶解于氯仿中(200mL)并用饱和碳酸钾和盐水洗涤。将氯仿层干燥(MgSO4)并蒸发浓缩。将该混合物通过硅胶柱色谱纯化给出以游离碱形式的中间体1为白色粉末，将其溶解于丙酮中并用1M在乙醚中的氯化氢酸化至pH为2。加入另外的乙醚直到溶液变混浊。得到的白色盐通过倾出上层清液分离并在真空下干燥给出中间体3为白色泡沫状物(900mg)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
步骤2：4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸2-(2，2-二甲基-环丙烷羰基氧基)-3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-丙酯[化合物8]的合成
Figure A20058001689000512
        中间体3                         化合物8
将中间体3的游离碱如上文所述的转化为其相应的草酸盐。将在异丙醇(30mL)中的包含以草酸盐形式的中间体3(200mg)和在碳上的10％钯(100mg)的混合物在Parr仪器中在60psi下氢化12小时。通过TLC(中间体3：在溶于二氯甲烷的5％甲醇中包含1滴浓氨水的TLC，RF为0.5；化合物8：在溶于二氯甲烷的10％甲醇中包含1滴浓氨水，RF为0.3)确定反应完成。将反应混合物经过硅藻土床过滤，蒸干并与乙醚一起研磨直到半固体物质形成。将乙醚层倾出并将半固体物质经过高真空以获得化合物8为白色泡沫状物(68mg)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
实施例3——化合物9的合成
步骤1：4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(2-甲氧基甲基-环丙烷羰基氧基)-丙酯[中间体4]的合成
将新蒸馏的2-甲氧基甲基环丙基羰基氯(0.891g，6毫摩尔)在氮气氛下加入到中间体1(1.02g，1.5毫摩尔)的无水四氯乙烷(35mL)的悬浮液中。将反应化合物回流30分钟并在真空下蒸干。将残余物悬浮于甲苯中，真空下蒸干并且将得到的残余物溶解于乙酸乙酯中并用饱和碳酸钾和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并蒸发浓缩。将混合物通过硅胶柱色谱，用氯仿∶甲醇∶氨(1∶19∶0.1)纯化，给出游离碱形式的中间体4，为白色粉末(1.58g)，将其溶解于乙酸乙酯中(5mL)并向其中加入乙醚(50mL)。将沉淀出来的胶状物分离并在真空下干燥给出泡沫状物(0.518g)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
步骤2：4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸3-{1，1-二甲基-2-[(四氢呋喃-3-羰基)-氨基]-乙氨基}-2-(2-甲氧基甲基-环丙烷羰基氧基)-丙酯[化合物9]的合成(为其草酸盐形式)
        中间体4                         化合物9
将在乙醇(50mL)中的包含草酸盐形式的中间体4(518mg)和在碳上的10％钯(100mg)的混合物在Parr仪器中在60psi下氢化12小时。将反应混合物经过硅藻土床过滤，蒸干并与乙醚一起研磨直到固体物质形成。将乙醚层倾出并将固体物质经过高真空以获得化合物9，为白色泡沫状物(354mg)。NMR光谱和元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
实施例4——化合物12的合成
(S)-4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸环氧乙烷基甲酯
在氮气氛下，将氢化钠(5.5g，60％悬浮于油中)加入到用冰冷却的4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸[化合物10，40g，0.11摩尔]的1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)溶液中并搅拌30分钟。然后向其中加入硝基苯磺酸2-(S)-缩水甘油酯(化合物11，38.7g，0.15摩尔，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI)并搅拌20小时。然后向反应混合物中加入水(800mL)，将产物用乙酸乙酯提取(4×200mL)，用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸干以给出白色固体，然后将其从乙酸乙酯中重结晶以给出化合物12(41.2g，88.7％)。(TLC，Rf＝0.8，溶于二氯甲烷的1.6％甲醇)。NMR和IR与指定的结构一致。
实施例5——化合物14a和14b的合成
(S)-4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸2-羟基-3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙酯，为草酸盐或盐酸盐(分别为14a和14b)形式。
将在无水乙腈(经4分子筛干燥)中的环氧化物12(24.66g，0.061摩尔)和氨基-醇13(13g，0.146摩尔)的混合物回流48小时并在减压下蒸干。将得到的残余物溶解于乙酸乙酯中(300mL)并用盐水洗涤(4×100mL)，经硫酸钠干燥并在减压下蒸干。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中，用在乙酸乙酯中的草酸酸化并使其结晶。将固体过滤并在真空下干燥以给出20.1g(56.5％)的粗品14a。将该结晶固体14a(17.6g)转化为其游离碱形式并在硅胶柱上用5％甲醇/二氯甲烷作为流动相进行色谱分离，给出的游离碱为油状物，将其溶解于乙醚中并用HCl/乙醚酸化，蒸干并放置于高真空内，给出的14b为白色泡沫状物。NMR和IR与指定的结构一致。
实施例6——化合物15的合成
(S)-4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸2-羟基-3-(2-羟基-1，1-二甲基-乙氨基)-丙酯，为其盐酸盐的形式。
Figure A20058001689000541
        14b，以HCl盐形式             15，以HCl盐形式
将10％Pd/C(300 mg)加入到14b(3.0g，9.43毫摩尔)的异丙醇(100mL)溶液中并在Parr氢化振荡机中在70psi下氢化6小时。然后将反应混合物过滤，用HCl/乙醚酸化并在减压下蒸发浓缩给出黄色胶状物。通过从乙酸乙酯(20mL)和异丙醇(10mL)的混合物中重结晶该胶状物得到化合物15(0.8g)。NMR和IR光谱以及元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
实施例7——化合物16的合成
(S)-4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸3-[2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羟基-丙酯。
将在无水乙腈(100mL，经4分子筛干燥)中的氨基-二醇14b(6.4g，0.012摩尔)和新戊酰氯(1.9g，0.016摩尔)的混合物回流16小时并蒸干。残余物用己烷处理并倾出。将倾出己烷层后剩下的油状物溶解于200mL乙酸乙酯中并用饱和碳酸钾洗涤，用盐水洗涤并干燥以给出为其游离碱形式的16，在硅胶柱上用溶于二氯甲烷的1％甲醇进行色谱分离。将油状物用HCl/乙醚酸化给出3.2g泡沫状物。在溶于二氯甲烷的5％甲醇中的TLC显示单个的均匀的点(在Rf＝0.25处)。NMR和IR与指定的结构一致。
实施例8——化合物17的合成
(S)-4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸3-[2-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羟基-丙酯。
将在乙酸(100mL)中的16(1.0g，1.63毫摩尔)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氢化装置中在80psi下氢化60分钟，过滤并蒸干，然后与甲苯共蒸出。将残余物溶解于异丙醇中，将不溶的物质过滤掉并将溶液在减压下浓缩。形成的胶状物与己烷一起研磨并将己烷层倾出。与乙醚一起重复研磨过程，将倾出乙醚后得到的残余物在高真空下干燥给出17为白色泡沫状物(0.6g，85％)。
实施例9——化合物18的合成
(S)-四氢呋喃-3-羧酸2-[3-(4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯羰基氧基)-2-羟基-丙氨基]-2-甲基-丙酯(18)。
Figure A20058001689000561
将在无水乙腈(100mL，经4分子筛干燥)中的氨基-二醇14b(5.26g，8.92毫摩尔)和3-四氢呋喃羰基氯(1.7g，12.86毫摩尔)的混合物在室温下搅拌16小时并蒸干。残余物用乙醚处理并且沉淀出白色固体。将乙醚上清液倾出并且将固体从异丙醇(20mL)中重结晶给出18(270mg)，为白色结晶固体。NMR和IR光谱以及元素分析(碳、氢和氮)与指定的结构一致。
实施例10——化合物19的合成
(S)-四氢呋喃-3-羧酸2-[3-(4，5-二羟基-2-甲基-苯羰基氧基)-2-羟基-丙氨基]-2-甲基-丙酯。
             18，以HCl盐形式            19，以HCl盐形式
将在异丙醇(50mL)中的18(570mg，0.91毫摩尔)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氢化装置中在80psi下氢化60分钟，过滤，蒸干并用HCl/乙醚酸化。将残余物与乙酸乙酯研磨给出胶状物。将乙酸乙酯层倾出并将黄色的胶状物经历高真空给出19，为黄色泡沫状物(440mg)。
实施例11——化合物21的合成
(S)-4，5-双-苄氧基-2-甲基-苯甲酸3-[2-叔丁氧基-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羟基-丙酯。
将在无水1-甲基-2-吡咯烷酮(经4分子筛干燥)中的环氧化物12(2.47g，6.1毫摩尔)、氨基-醇20(1.62g，6.7毫摩尔)和三乙胺(1.36mL，13.4毫摩尔)的混合物80℃下在加热48小时并在高真空下蒸干。将得到的固体悬浮于乙酸乙酯(300mL)中并用碳酸钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸干。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中，用溶于乙酸乙酯中的草酸酸化并过滤以除去所有不溶的固体。将乙醚加入到滤液中以给出固体，将该固体从异丙醇中重结晶，过滤并在真空下干燥给出21(0.9g，1.4毫摩尔)。NMR和IR与指定的结构一致。
实施例12——化合物22的合成
(S)-4，5-二羟基-2-甲基-苯甲酸3-[2-叔丁氧基-1，1-二甲基-乙氨基]-2-羟基-丙酯。
Figure A20058001689000571
将在2-丙醇(50mL)中的21(820mg，1.25毫摩尔)和10％Pd/C(100mg)的混合物在Parr氢化装置中在50psi下氢化16小时，过滤，蒸干并用HCl/乙醚酸化。将残余物与20mL乙酸乙酯研磨给出胶状物。将乙酸乙酯层倾出。这个过程重复5次。将得到的胶状物经过高真空给出22，为泡沫状物(38mg)。在溶于二氯甲烷的5％甲醇中的TLC显示单个均匀的点(在Rf＝0.5处)。NMR和IR与指定的结构一致。
实施例13——本发明所选择化合物的结合效力
将人重组肾上腺素β-1分析物(放射性配体结合)根据由Feve，B.等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，5677，1994中所述的过程用[[125I]]氰吲哚洛尔作为放射性配体处理。所得结果以IC50(nM)表示。(表B)
表B
实施例14——眼睛刺激性评价
将三十只白化兔随机分成5组，每只兔子在右眼的结膜囊中局部给药，一小时中每隔十分钟给药(六剂)50μl的0.0％、0.3％、0.5％、1.0％和2％的测试化合物的0.9％盐水溶液。检查每只兔子受治疗的眼睛的眼睛刺激状况，包括肿胀，流出物质，发红，结膜、眼皮和虹膜的虹膜炎，以及角膜的混浊和相关疾病。将单独的分数相加以确定轻微、中度或严重刺激的程度。在治疗前、第一次和第六次灌输后1小时，以及之后的1，2，3，4和7天用裂隙灯观察眼睛。
结果：化合物7(实施例1)与如下式的化合物，下文中指作“化合物6”相比，所述“化合物6”公开于Patil等人的美国专利4,897,417和4,966,914中。
Figure A20058001689000583
当将化合物7局部施药，在白化兔右眼的结膜囊中，每十分钟给药0.3％、0.5％、1.0％和2.0％，共六次，与用0.9％盐水给药的对照组相比，没有观察到眼睛刺激。然而化合物6在1％浓度下显示出中等程度的刺激。
实施例15——角膜麻醉的测试
在白化兔(N＝5)右眼的结膜囊中单次灌输后，用Cochet氏触觉测量器(尼龙线：0.12毫米直径，10毫米长)测量50μl的单次灌输0.3％、0.5％、1.0％和2.0％的化合物7的溶液对角膜麻醉的作用。角膜麻醉用角膜机械刺激强制诱导的眨眼反射的次数来评价。药物溶液的作用与用无菌的0.9％NaCl处理的动物(对照组)和用0.4％奥布卡因(Novesine)比较。
结果：与0.4％奥布卡因相比，化合物7没有表现出角膜敏感性(局部麻醉作用)，而化合物6在1％下则表现出角膜敏感性完全丧失。
实施例16——稳定性试验
对0.25％的化合物6、7和8(实施例2)的溶液进行加速稳定性试验，在40℃下测试进行1、2、3、4、8和12周，并用HPLC分析监测前体药物的消失和母体化合物的出现。所述母体化合物(下文中指为化合物4)具有下式：
Figure A20058001689000591
将代表性的化合物溶解于pH 3.5的醋酸缓冲液中(0.018％醋酸钠，0.135％醋酸，0.9％氯化钠，在注射用水中)以获得0.25％的溶液。化合物的稳定性在40℃下进行测定1、2、3、4、8和12周。在每个时间点的母体化合物的浓度以及前体药物化合物6、7和8的浓度由HPLC方法确定。
结果：如图1所示，与化合物6和8相比，化合物7在40℃，在pH为3.5下最稳定。化合物7的传统的滴眼剂具有预计的在室温下为至少18个月的保质期，和化合物8的制剂具有预计的7.9个月的保质期，然而化合物6在室温下只有2.6个月的预计的保质期。
实施例17——眼睛的生物利用度
每个时间点用三只兔子。将50μl测试物质用微量加液器以单次灌输方式给药到左眼和右眼的结膜囊中。用肌内注射Imalgène1000(氯胺酮，32mg/kg)和Rompun(xylasine 7.5mg/kg)使兔子麻醉。然后将它们通过心脏抽血法desanguinated并随后通过过量给药戊巴比妥实行安乐死。在死亡后立刻对眼睛实行微解剖以获得：角膜(C)、眼房水(AH)和虹膜睫状体(ICB)。所有的样品在-80℃下储存。只将眼房水(AH)样品经HPLC分析。
结果：如图2中可见，与化合物6相比，化合物7穿过角膜时被快速地吸收并以相对较高的量代谢成母体化合物4。应当说明的是，一些前体药物化合物7自身也存在于房水中，而化合物6的水平低于HPLC方法的检测限度。
本领域技术人员应当理解：可对本发明优选的实施方案进行很多改变和修饰，并且是在不背离本发明的主旨的情况下进行的这些改变和修饰。因此，意于将权利要求覆盖所有的等价变化使其落入本发明的真实主旨和范围中。

Claims (62)

1.由式I表示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐：
Figure A2005800168900003C1
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4为H或W，条件是R1、R2和R4中至少一个为W；
Ra为烷基、芳基或杂环基；
R5为直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
并且
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或W。
3.由式Ia表示的权利要求1的化合物：
Figure A2005800168900004C1
4.权利要求1的化合物，其中R4为W。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2各自为H。
6.权利要求5的化合物，其中R3为C1-C10烷基，R5为四氢呋喃-3-基，和W为：
或
Figure A2005800168900004C3
7.权利要求6的化合物，其中W为：
Figure A2005800168900004C4
8.权利要求4的化合物，其中R1和R2各自为芳烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R4为：
Figure A2005800168900004C5
10.权利要求1的化合物，其中R6取代基中至少一个不为H。
11.权利要求1化合物，其中每个R6独立地为H、C1-C5烷基或低级烷氧基烷基。
12.权利要求1的化合物，其中每个R6独立地为H、甲基或CH2OCH3。
13.权利要求1的化合物，其中每个W独立地为：
Figure A2005800168900005C1
或
Figure A2005800168900005C2
14.权利要求5的化合物，其中每个W独立地为：
或
Figure A2005800168900005C4
15.权利要求1的化合物，其中R3为H或C1-C5烷基。
16.权利要求1的化合物，其中R3为甲基。
17.权利要求1的化合物，其中R5为呋喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基。
18.权利要求17的化合物，其中R5为四氢呋喃-3-基。
19.权利要求3的化合物，其中R5为四氢呋喃-3-基。
20.由式II表示的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐：
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
Ra为烷基、芳基或杂环基；
R4为H或W；
Z为-O-或-O(C＝O)-；
R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
Figure A2005800168900006C2
或
Figure A2005800168900006C3
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；和
R7为直链或支链的烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
条件是：
当Z为-O(C＝O)-时，则R5不为H。
21.由式II表示的权利要求20的化合物，其中R4为H。
22.权利要求20的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或W。
23.权利要求20的化合物，其中R1、R2和R4各自为H。
24.由式II(a)表示的权利要求20的化合物：
25.权利要求20的化合物，其中R4为W。
26.权利要求25的化合物，其中R1和R2各自为H。
27.权利要求26的化合物，其中R3为C1-C10烷基，R5为四氢呋喃-3-基，并且W为：
或
28.权利要求27的化合物，其中W为：
29.权利要求25的化合物，其中R1和R2各自为芳烷基。
30.权利要求25的化合物，其中R4为：
Figure A2005800168900007C5
31.权利要求20的化合物，其中R6取代基中至少一个不为H。
32.权利要求20的化合物，其中每个R6独立地为H、C1-C5烷基或低级烷氧基烷基。
33.权利要求20的化合物，其中每个R6独立地为H、甲基或CH2OCH3。
34.权利要求20的化合物，其中每个W独立地为：
或
35.权利要求26的化合物，其中每个W独立地为：
或
36.权利要求20的化合物，其中R3为H或C1-C5烷基。
37.权利要求20的化合物，其中R3为甲基。
38.权利要求20的化合物，其中R5为呋喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基。
39.权利要求38的化合物，其中R5为四氢呋喃-3-基。
40.权利要求20的化合物，其中W为：
Figure A2005800168900009C1
或
Figure A2005800168900009C2
41.权利要求1的化合物，其中R5为3-烷基四氢呋喃-3-基。
42.权利要求20的化合物，其中R5为3-烷基四氢呋喃-3-基。
43.由下式表示的权利要求1的化合物：
44.由下式表示的权利要求43的化合物：
45.由下式表示的权利要求43的化合物的药学可接受的盐：
[A]·HX；
其中A为权利要求43的化合物，并且HX为选自盐酸、硫酸、马来酸、富马酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸和酒石酸的酸。
46.制备下式IIIa的化合物的方法：
Figure A2005800168900010C1
其中：
R1和R2各自独立地为H、W或苯氧基的保护基；
R3为氢、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、氨基、C1-C10烷氧基、-NHC(＝O)Ra或-C(＝O)N(H)Ra；
R4为H或W，条件是R1、R2和R4中至少一个为W；
Ra为烷基、芳基或杂环基；和
Z为-O-、-O(C＝O)-或-NH(C＝O)-；
R5为H、直链或支链的C1-C10烷基、环烷基、C1-C10烷氧基烷基、氨基、苄基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、呋喃基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧杂环戊基、2，2-二甲基二氧杂环戊基、二氧杂环己基、吡咯基、吡咯烷基、四氢唑基、二氢唑基、苯基、由C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或卤素取代的苯基或由至少一个直链或支链的C1-C10烷基取代的环烷基；
W为：
每个R6独立地为H、直链或支链的C1-C10烷基或直链或支链的C1-C10烷氧基烷基；和
R7为烷基、环烷基、芳基或芳烷基；
条件是：
当Z为-O(C＝O)-时，则R5不为H；和
当Z为-NH(C＝O)-时，则R5不是H，并且W为：
Figure A2005800168900010C3
所述方法包括将式IIIb的化合物在可有效地生成式IIIa化合物的时间和条件下，与至少一种式W-L的化合物相接触，其中每个L独立地为离去基团：
Figure A2005800168900011C1
其中，R1、R2和R4中至少一个为H。
47.用于治疗与患者眼睛相关的青光眼、眼内高压或视神经病的药物组合物，所述药物组合物包含眼科可接受的载体或稀释剂和权利要求1的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐。
48.权利要求47的药物组合物，其中所述的青光眼、眼内高压或视神经病归类为开角型青光眼。
49.权利要求47的药物组合物，其被配制成滴眼剂、洗眼剂或眼用膏剂。
50.权利要求47的药物组合物，其被配制用于从放置于眼睛表面上的聚合物盘形物或薄片中给药。
51.治疗与患者眼睛相关的青光眼、眼内高压或视神经病的治疗方法，其中所述的方法包括：将包含眼科可接受的载体或稀释剂和权利要求1的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐的组合物以治疗足够的量给药到患者的眼睛，以改善、延缓或预防青光眼、眼内高压或视神经病的发展或减轻青光眼、眼内高压或视神经病的症状。
52.权利要求51的方法，其中所述的青光眼、眼内高压或视神经病归类为开角型青光眼。
53.权利要求51的方法，其中所述的组合物以滴眼剂、洗眼剂或眼用膏剂形式给药。
54.权利要求51的方法，其中所述的组合物从放置于眼睛表面上的聚合物盘形物或薄片中给药。
55.用于治疗与患者眼睛相关的青光眼、眼内高压或视神经病的药物组合物，所述药物组合物包含眼科可接受的载体或稀释剂和权利要求20的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐。
56。权利要求55的药物组合物，其中所述的青光眼、眼内高压或视神经病归类为开角型青光眼。
57.权利要求55的药物组合物，其被配制成滴眼剂、洗眼剂或眼用膏剂。
58.权利要求55的药物组合物，其被配制用于从放置于眼睛表面上的聚合物盘形物或薄片中给药。
59.用于治疗与患者眼睛相关的青光眼、眼内高压或视神经病的方法，其中所述的方法包括：将包含眼科可接受的载体或稀释剂和权利要求20的化合物或其立体异构体、水合物、溶剂合物、酸盐的水合物或药学可接受的盐的组合物以治疗足够的量给药到患者的眼睛，以改善、延缓或预防青光眼、眼内高压或视神经病的发展或减轻青光眼、眼内高压或视神经病的症状。
60.权利要求59的方法，其中所述的青光眼、眼内高压或视神经病归类为开角型青光眼。
61.权利要求59的方法，其中所述的组合物以滴眼剂、洗眼剂或眼用膏剂形式给药。
62.权利要求59的方法，其中所述的组合物从放置于眼睛表面上的聚合物盘形物或薄片中给药。
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