CN102432569A

CN102432569A - 经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法

Info

Publication number: CN102432569A
Application number: CN2011100662037A
Authority: CN
Inventors: 饭田彰; 上田和典; 山下光明
Original assignee: TAHEEBO JAPAN KK
Current assignee: TAHEEBO JAPAN KK; Taheebo Japan Co Ltd
Priority date: 2010-09-29
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2012-05-02
Also published as: JP5208239B2; EP2436669A2; JP2012092083A; US8703979B2; US20120077986A1; EP2436669B1; EP2436669A3

Abstract

本发明的目的是提供经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法。本发明提供了制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法：

其中R¹是任选取代的C_1-6烷基等；W是O、S或NR²；R²是氢原子等；该方法包括步骤(a)，其中式(II)的化合物：其中R¹与以上的定义相同，与式(III)或(IV)的化合物：

或

其中R²与以上的定义相同；R³是氢原子等；X是卤素原子等。在非质子极性溶剂中在碱、铜催化剂和钯催化剂的存在下反应。

Description

经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法

技术领域

本发明涉及经由炔烃偶联反应制备包括萘醌类的抗癌活性三环化合物的新型方法。

背景技术

众所周知，萘醌类具有多种药用效应。例如，在萘醌之中，下式的(-)-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，下文也称为NQ801：

[化学式1]

是在紫葳科黄花风铃木属（Bignoniaceae Tabebuia）、红花风铃木（Taheebo）（包括褐色钟花树（Tabebuia avellanedae）、斑叶钟花树（Tabebuia impetiginosa））等中包含的旋光化合物，且已知具有抗癌活性(参见专利文献1和非专利文献1)。一些合成NQ801的方法是已知的，且例如包括下面的方案(参见专利文献2和3)：

[化学式2]

在两篇专利文献的方法中，5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(3)，它由来源于容易获得的5-羟基萘-1,4-二酮的2-二甲基氨基-5-羟基萘-1,4-二酮(1)合成，下文也称为胡桃醌，用作关键中间体。在上述方法中，在其中关键中间体(3)由以上化合物(2)合成的步骤中获得了不可忽视量的副产物(3)，并且其不容易从化合物(3)中分离副产物。

[化学式3]

在专利文献2的方法中，有要求所需化合物(3)用碱还原，和然后将所得的NQ801的外消旋物(4)进行光学拆分（optically resolved）。在专利文献3的方法中，与专利文献2的方法相比，合成步骤的数目通过不对称合成来减少，但化合物(3)必需与合成中产生的副产物(3’)分离的问题仍然保留。

另一方面，已知的是，萘并吡咯-二酮类通过使用以上化合物(1)的类似底物（substrate）的普通Sonogashira偶联反应如以下方案来合成(参见非专利文献2)：

[化学式4]

然而，以上文献的方法是针对该底物所特定的，其中苯环的取代基R是低反应性且比较稳定的化学基团。因为该炔烃需要在以上方法中在萘并吡咯-二酮类的合成中的偶联反应之后的其它步骤中在闭环反应中进行处理，在合成步骤的数目方面具有问题。

此外，下列反应被称为萘醌类和炔烃类的偶联反应(参见非专利文献3)：

[化学式5]

在非专利文献3的方法中，非选择性地获得了两种类型的萘并呋喃二酮类，且没有公开可以选择性制备任一种的萘并呋喃二酮类的方法。

[化学式6]

据认为，反应底物的萘醌环的2-位上的羟基大部分参与到该文献中所公开的反应中。

非专利文献4也公开了与以上类似的偶联反应，然而，没有公开其中使用在萘醌环的5位上具有羟基的反应底物的反应实施例。

[专利文献1] JP2669762

[专利文献 2] JP-A-2006-290871

[专利文献 3] JP4077863

[非专利文献1] Shinichi UEDA等人, Phytochemistry (1994), 第36卷, 第2号, 第323-325页

[非专利文献2] Mark S. Shvartsberg等人, Tetrahedron Letters, 50 (2009), 第6769-6771页

[非专利文献 3] S. Shvartsberg等人, Russian Chemical Review 73(2), 第161-184页 (2004)

[非专利文献4] V. S. Romanov等人, Russian Chemical Bulletin, International Edition, 第54卷, 第7号, 第1686-1689页。

发明内容

[本发明要解决的问题]

本发明的目的是提供三环化合物的新型制备方法，其广泛适用于包括抗癌活性成分NQ801的萘醌类。本发明的目的也是提供新型制备方法，其中与常规方法相比，步骤数目减少，使得可以在工业上有效地制备三环化合物。本发明进一步的目的是提供具有不同结构的三环化合物的新型选择性制备方法。

[解决问题的方式]

本发明提供了以下实施方式：

[1] 制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法：

[化学式7]

其中R¹选自：氢原子；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6烷基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_5-10芳基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的5-到10-员饱和或不饱和的杂环；CHO；CONH₂；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6 烷基羰基；以及任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的COC_5-10芳基；

W是O、S 或NR²；

R² 选自氢原子；任选被硝基、磺基、氰基、乙酰基或C_5-10芳基取代的C_1-6烷基；COC_1-6烷基；以及任选被硝基、磺基、氰基或乙酰基取代的COC_5-10芳基，

该方法包括步骤(a)，其中式(II)的化合物：

[化学式 8]

其中R¹ 与以上所定义的相同，

与式(III)或(IV)的化合物

[化学式9]

或

其中R²与以上所定义的相同；

R³ 选自氢原子；任选被硝基、磺基、氰基、乙酰基或C_5-10芳基取代的C_1-6烷基；COC_1-6烷基；以及任选被硝基、磺基、氰基或乙酰基取代的COC_5-10芳基；

X 是选自氯、溴和碘中的卤素原子；或OSO2CF3，

在非质子极性溶剂（aprotic polar solvent）中在碱、铜催化剂和钯催化剂的存在下反应。

[2] 根据第[1]项的方法，其中步骤(a)中使用的铜催化剂是氧化亚铜(I)。

[3] 根据第[2]项的方法，其中R¹是羟基取代的C_1-6烷基。

[4] 根据第[1]-[3]项的任一项的方法，该方法进一步包括步骤(b)，其中将在步骤(a)中使用式(III)的化合物获得的式(V)的化合物被环化：

[化学式10]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[5] 根据第[1]到[4]项的任一项的制备式(Ia)的化合物的方法：

[化学式11]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同，

其中该钯催化剂是小于5 mol%的对式 (III)或(IV)的化合物的钯催化剂。

[6] 根据第[1]到[4]项的任一项的制备式(Ib)的化合物的方法：

[化学式12]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同，

其中该钯催化剂是5 mol%或更高的对式 (III)或(IV)的化合物的钯催化剂。

[7] 在根据第[1]-[5]项的任一项的方法中获得的式(Ia)的化合物：

[化学式13]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[8] 在根据第[1]-4]或[6]项的任一项的方法中获得的式(Ib)的化合物：

[化学式14]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[9] 式(III)的化合物：

[化学式15]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[10] 式(IV)的化合物：

[化学式16]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[11] 式(V)的化合物：

[化学式17]

其中各符号与第[1]项中所定义的相同。

[12] 在根据第[1]-[6]项的任一项的方法，其中在步骤(a)中使用的该碱和该非质子极性溶剂两者都是吡啶。

[发明效果]

在本发明中，通过包括其中2,3-二取代的萘醌衍生物与炔烃化合物反应的步骤，与普通方法相比，可以减少一个或多个步骤，且可以有效地在工业上生产所需三环化合物。

在本发明中，所需三环化合物可通过调节其中2,3-二取代的萘醌衍生物与炔烃化合物反应的步骤的反应条件来选择性地制备。

具体实施方式

这里使用的术语“C_1-6烷基” 是指具有1-6个碳的直链或支链饱和烃。优选的“C_1-6 烷基”包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1,1-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。优选的“取代的C_1-6烷基”包括羟基取代的C_1-6烷基，例如1-羟乙基、苄基等。

这里使用的术语“C_1-6烷氧基”的“C_1-6烷基”结构部分具有与以上“C_1-6烷基”相同的含义。优选的“C_1-6烷氧基”包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。

这里使用的优选的“COC_1-6烷基” 包括乙酰基等。

这里使用的术语“C_5-10芳基” 是指具有5-10个碳的芳族烃。优选的“C_5-10芳基” 包括苯基、1-萘基、2-萘基等。

这里使用的优选的“COC_5-10芳基”包括苯甲酰基等。

这里使用的术语“杂环”包括单环或多环杂环等，且含有相同的或不同的1或多个选自氮原子、硫原子或氧原子中的杂原子。优选的“杂环”包括氮杂环丙基（aziridyl），氮杂环丁烷基（azetidyl），吡咯烷基，哌啶基，吡咯基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并

唑基，苯并噻唑基，呋喃基，

唑基，噻唑基，异

唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，pyradyl，嘧啶基，哒嗪基（pyridazyl），喹啉基，异喹啉基，三唑基，三嗪基，四唑基，吲哚基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，二苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹喔啉基，噌啉基（cinnolyl），喹唑啉基，吲唑基，萘啶基（naphthyridyl），羟基喹啉基（quinolinolyl），异羟基喹啉基（isoquinolinolyl）等。

这里使用的术语“卤素原子”包括氯原子、溴原子、碘原子等。优选的卤素原子是溴原子或碘原子。

这里使用的术语“非质子极性溶剂”包括二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基乙酰胺(DMA)，四氢呋喃(THF)，乙腈，丙酮，吡啶，4-甲基吡啶，2,4-二甲基吡啶等。优选的非质子极性溶剂是DMF、DMSO或吡啶。

这里使用的术语“第一非质子极性溶剂”和“第二非质子极性溶剂”各自独立地选自以上非质子极性溶剂。

这里使用的术语“铜催化剂”包括一价铜催化剂，优选氧化亚铜(I)（copper (I) oxide）或碘化亚铜(I)（copper (I) iodide），更优选氧化亚铜(I)。适当的铜催化剂的选择是本制备中所需反应进展的重要因素之一。

这里使用的术语“钯催化剂”包括四(三苯基膦)钯(0)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，二乙酰氧基钯 (II)（以下也称为钯乙酸盐）等，优选二价钯催化剂，更优选二乙酰氧基钯 (II)。适当的钯催化剂的类型和浓度是本制备中所需反应进展的重要因素之一。

这里使用的术语“碱”包括胺化合物，优选吡啶，4-甲基吡啶，2,4-二甲基吡啶，三乙胺，二乙胺，更优选吡啶。当吡啶，4-甲基吡啶或2,4-二甲基吡啶用作该碱时，吡啶，4-甲基吡啶或2,4-二甲基吡啶也用作该非质子极性溶剂。

式(Ia)和(Ib)的化合物可通过在本制备中采用适当的制备条件来选择性地合成。

具体地，当对式 (III)或(IV)的化合物的该钯催化剂低于5 mol%，优选1-3 mol%时，可选择性制备式(Ia)的化合物。

当对式 (III)或(IV)的化合物的该钯催化剂为5 mol%或更高，优选6-10 mol%时，可选择性制备式(Ib)的化合物。

由本发明制备的三环化合物可以具有至少一个不对称碳原子。因此，本发明不仅可以制备外消旋物，而且可以制备其旋光物质。

本发明中的式(Ia)或(Ib)的化合物的制备通过实施例来说明，但不限于实施例。为了速记，在本文中可以使用下列缩写。

Me: 甲基

Et: 乙基

Ac: 乙酰基

Ph: 苯基

THP: 四氢吡喃基

NBS: N-溴琥珀酰亚胺

THF: 四氢呋喃

DMF: 二甲基甲酰胺

DMSO: 二甲亚砜

NMP: N-甲基吡咯烷酮

DMA: 二甲基乙酰胺

本发明的具体实施方案在以下方案A-C中示出。

方案A：三环化合物的制备

[化学式18]

[在该方案中，R¹选自：氢原子；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6烷基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_5-10芳基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的5-到10-员饱和或不饱和的杂环；CHO；CONH₂；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6 烷基羰基；以及任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的COC_5-10芳基；

R² 和R³各自独立地选自氢原子；任选被硝基、磺基、氰基、乙酰基或C_5-10芳基取代的C_1-6烷基；COC_1-6烷基；以及任选被硝基、磺基、氰基或乙酰基取代的COC_5-10芳基；

X是选自氯、溴和碘中的卤素原子，或OSO₂CF₃。

以上方案A中的步骤1可以按照Chaker, L.; Pautet, F.; Fillion, H., Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 2238-2240进行。在步骤1中，向溶于适当溶剂中的5-羟基萘-1，4-二酮 (下文也称为胡桃醌；例如可以从Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.获得) 中添加纯净或作为在适当溶剂中的溶液的胺(即，HNR²R³)。胡桃醌的溶剂可以没有任何限制地是任何有机溶剂，优选甲苯。胺的优选的溶剂是水，己烷，四氢呋喃，二乙醚，甲苯，甲醇或乙醇。步骤1的反应可以在-78℃到溶剂的回流温度下进行，优选在-40℃到室温的范围内进行。尤其，鉴于选择性和操作容易性，-40℃到0℃的反应温度是有利的。

胡桃醌在Merck Index，第13版，第5288页和其中引用的参考文献中有详细描述。

在以上方案A的步骤2中，步骤1中获得的氨基萘醌衍生物根据本领域的常用方法进行卤化。该卤化剂包括N-溴琥珀酰亚胺，溴，溴化氢，碘，碘化氢，氯，氯化氢，优选N-溴琥珀酰亚胺。

在步骤2的可供选择的方法中，离去基团可作为取代基X引入。离去基团包括接下来的步骤3和/或4可接受的任何基团，例如OSO₂CF₃。

在以上方案A的步骤3中，炔烃、在步骤2中获得的取代的氨基萘醌衍生物(III)和钯催化剂在非质子极性溶剂中在铜催化剂和碱的存在下反应，以获得炔烃加合物(V)。优选的非质子极性溶剂是在该步骤中的DMF和吡啶。当吡啶用作在该步骤中的碱时，吡啶也用作非质子极性溶剂。

在步骤3中，1当量的底物化合物(III)与过量当量，具体地1或更多当量，优选5-10当量，更优选10当量的反应化合物(即，炔烃)反应。

各种炔烃化合物可以用作步骤3中的炔烃，优选任选取代的末端炔烃。该取代基包括任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6烷基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_5-10芳基；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的5-到10-员饱和或不饱和的杂环；CHO；CONH₂；任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的C_1-6 烷基羰基；以及任选被羟基、C_1-6烷氧基或氨基取代的COC_5-10芳基，优选羟基取代的 C_1-6烷基，更优选1-羟乙基。在步骤3中，旋光萘醌类可以通过使用具有不对称碳原子的末端炔烃来制备。

因为取代的氨基萘醌衍生物(III)被给电子羟基取代，并且可以含有给电子氨基，因此，通常认为，此化合物与炔烃的偶联反应几乎不进行。然而，该取代的氨基萘醌衍生物(III)可以通过本发明制备方法以良好的收率与炔烃偶联。

在步骤3中，式(Ia-A)或(Ib-A)的化合物可以通过调节对式(III)的化合物的钯催化剂的量来选择性地制备。在式(Ib-A)的化合物的制备中，式(Ib-A)的化合物可以在步骤3中就地产生，因此，可以省略下一步骤4。

在以上方案A的步骤4中，步骤3中获得的炔烃加合物(V)被环化。步骤4的环化可以优选在水的存在下，更优选在水/醇溶剂、水/乙腈、或水/丙酮的混合物中进行。该醇溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇等。在水/醇溶剂、水/乙腈和水/丙酮的混合物中优选的含量比为2/1。

在步骤4中，所需的萘并呋喃二酮衍生物可以在不需要将加合物(V)中的氨基NR²R³转化为羟基的情况下来制备。本发明的环化步骤4可以不用任何酸来进行。

在式(Ia-A)和 (Ib-A)的化合物的两种制备方法中，以上步骤3和4可以在单罐反应中结合。

本发明可以在不需要在以上步骤1-4中将连接于萘醌环的羟基保护的情况下来进行，但所述羟基可以任选用适当的保护基团保护，和然后该保护基团可以在适当的步骤中根据普通方法去保护。该保护基团包括THP或Ac。

方案B: 三环化合物的制备

[化学式19]

[在该方案中，各符号的定义与以上相同。]

以上方案B中的步骤1可以例如按照Tietze等人, Chem. Eur. J., 2007, 13, 9939-9947进行。例如，向溶于适当溶剂中的5-羟基萘-1,4-二酮中添加溴，以获得步骤1的3-溴胡桃醌。

在方案B的步骤2中，例如，步骤1中获得的取代的胡桃醌例如3-溴胡桃醌与胺例如盐酸甲胺反应，然后在其中添加NBS，并搅拌该混合物。将所得反应溶液提纯，以获得式(III)的化合物。

步骤3可以与以上方案A类似的方式进行，不同的是优选使用DMSO作为非质子极性溶剂。

在方案B中，对应于方案A的步骤4的任何步骤可以是不必要的。具体而言，化合物(III)可以与炔烃在偶联反应中反应，且然后在不用提纯或提取中间体的情况下，可以就地进行闭环反应，以有效地制备所需的化合物(Ia-B)或(Ib-B)。

方案C：三环化合物的制备

[化学式20]

[在该方案中，各符号与以上的定义相同。]

在方案C中，步骤1-3可以按照与以上方案A类似的方式进行。在步骤4中，炔烃加合物(V)可以与金属硫化物在40-60℃下，优选50℃下反应，以产生式(Ia-C)或(Ib-C)的化合物。该金属硫化物包括硫化钠。

方案D: 三环化合物的制备

[化学式21]

[在该方案中，各符号的定义与以上相同。]

在步骤2中，例如，在步骤1中获得的该氨基萘醌衍生物可以在溶剂例如二

烷中在酸（例如，10%盐酸）的存在下在合适的温度（例如，溶剂的回流温度）下反应，以提供2,5-二羟基萘醌衍生物（VI）。

在步骤3中，式(VI)的化合物可以与卤化剂（例如，吗啉-碘配合物（morpholine-iodine complex）

[化学式22]

）反应，以提供式(IV)的化合物：

在步骤4中，式(IV)的化合物可以与式(II)的炔烃在非质子极性溶剂中在碱、铜催化剂和钯催化剂的存在下反应，以提供式(Ia-A)或(Ib-A)的化合物。在该步骤中，优选的碱和优选的非质子极性溶剂包括吡啶。

实施例

制备例1

2-二甲基氨基胡桃醌的制备

[化学式23]

在-20℃下，向5-羟基萘-1,4-二酮(171 mg，1 mmol)在甲苯(5 mL)中的溶液中添加二甲胺(0.75 mL，2.0M的在THF中的溶液，1.5 mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌1小时，和然后在其中添加二甲胺(0.75 mL，2.0M的在THF的溶液，1.5 mmol)。将该混合物在-20℃下搅拌另外30分钟，并在减压下蒸发该溶剂。将该残留物分离，并通过硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯= 20/1 (v/v))提纯，以得到2-二甲基氨基胡桃醌(87.2 mg，40%)和3-二甲基氨基胡桃醌(28.8 mg，13%)。

2-二甲基氨基胡桃醌

熔点: 147-148℃

¹H-NMR (CDCl₃): δ3.25 (s, 6H), 5.72 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H, J = 1.2, 8.3 Hz), 7.45-7.51 (m, 2H), 13.0 (s, 1H).

3-二甲基氨基胡桃醌

¹H-NMR (CDCl₃): δ3.23 (s, 6H), 5.84 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 3.7, 6.1 Hz), 7.56-7.59 (m, 2H), 11.9 (s, 1H)。

制备例2

2-二甲基氨基胡桃醌的制备例2

在可供选择的方法中，2-二甲基氨基胡桃醌在以下方案中按照Tietze等人, Chem. Eur. J., 2007, 13, 9939-9947和Chaker等人, Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 2238-2240来制备。

[化学式24]

向5-羟基萘-1,4-二酮(171 mg，1 mmol)在氯仿中的溶液中添加溴，并将该混合物进行搅拌。然后，向所得混合物中添加乙酸和乙醇，并将该混合物在回流下搅拌，以得到3-溴胡桃醌(80%)。向所得3-溴胡桃醌中添加二甲胺，并将该混合物在甲苯中在室温下搅拌，以得到2-二甲基氨基胡桃醌和3-二甲基氨基胡桃醌(85%)。

所得2-二甲基氨基胡桃醌和3-二甲基氨基胡桃醌的收率比是95:5。

制备例 3

3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌的制备

[化学式25]

在室温下，经5分钟，向2-二甲基氨基胡桃醌(500 mg，2.3 mmol)在DMF (15 mL)中的溶液中添加NBS(491 mg，2.76 mmol)在DMF (6 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌20分钟。反应通过添加冰水来猝灭（quench），并用氯仿萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，得到作为紫色固体的3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌(656 mg，96%)。

¹H-NMR (CDCl₃): δ3.29 (s, 6H), 7.22 (dd, 1H, J=1.8, 7.8Hz), 7.49-7.55 (m, 2H), 12.48 (s, 1H)。

制备例4

3-溴-5-羟基-2-(甲基氨基)萘-1,4-二酮的制备

[化学式26]

在室温下向根据Chem. Eur. J. J. 2007, 13, 9939-9947获得的2-溴-8-羟基-1,4-萘二酮(253 mg，1.0 mmol)和盐酸甲胺(68 mg，1.0 mmol)在乙醇(8.0 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.30 mL，2.2 mmol)，并将该反应溶液搅拌1天。起始原料的消失通过薄层色谱法（TLC）来证实，然后向该反应溶液中添加NBS(267 mg，1.5 mmol)，用冰水冷却。将该混合物搅拌另外30分钟。将反应溶液浓缩，并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯= 10/1)提纯，得到作为棕色柱状晶体的标题化合物(250 mg，89%收率，mp 159-160℃)。

rf (己烷/EtOAc = 4/1) = 0.40。

LRMS (ESI) m/z: 282, 284 [M+H]⁺. HRMS (ESI) m/z: [M+H]⁺ [C₁₁H₉NO₃Br]⁺ 计算值 281.9766, 283.9745; 实测值 281.9729, 283.9713.

制备例5-13

以下制备例5-13的化合物根据本领域的常规方法对制备例1-4的方法适当改变来制备。

[表1]

制备例14

[化学式27]

向2,5-二羟基萘-1,4-二酮（100 mg, 0.53 mmol）在蒸馏水（5 ml）中的溶液中加入碳酸钾（218 mg, 1.58 mmol），和该混合物在室温下搅拌。每15分钟向该反应溶液中加入吗啉-碘配合物（223 mg, 0.66 mmol），经历2小时。在完成吗啉-碘配合物的添加后，该混合物搅拌另外30分钟。该反应通过添加25%磷酸猝灭，并搅拌10分钟。该反应溶液用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤该有机层，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到2,5-二羟基-3-碘萘-1,4-二酮（156 mg, 94%）。

实施例1

3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌的炔烃加成

[化学式28]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 144 mg, 1.01 mmol) 和(S)-(-)-3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 798 μl, 10.1 mmol, >98%ee)在DMF (36 ml)和吡啶 (15 ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌 (300 mg, 1.01 mmol)以及乙酸钯 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 6.8 mg, 3 mol%)在DMF (42 ml)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。反应通过添加冰水来猝灭，且该反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 6/1)提纯，得到作为紫色固体的2-二甲基氨基-3-(3-羟基丁-1-炔-1-基)胡桃醌(220 mg，76%)。

熔点: 156-158℃

LRMS (ESI) m/z: 284 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₆H₁₄NO₄]⁺ 计算值284.0923; 实测值284.0904。

实施例2

NQ801的制备例1

[化学式29]

将实施例1中获得的化合物(100 mg，0.35 mmol)在蒸馏水(120 mL)和甲醇(60 mL)中的溶液在95℃下搅拌4小时，并将该反应溶液冷却至室温，然后用氯仿萃取。该有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸发溶剂。然后，该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 10/1)，得到作为黄色固体的(-)-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(72 mg，80%)。

实施例3

NQ801的制备例2

[化学式30]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 48 mg, 0.34 mmol) 和(S)-(-)-3-丁炔-2-醇（(S)-(-)-3-butyn-2-ol） (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 266 μl, 3.38 mmol, >98%ee)在DMF (12 ml) 和吡啶 (5 ml) 中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌(100 mg，0.34 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，2.3 mg，3 mol%)在DMF (14 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。反应通过添加冰水来猝灭，反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，再然后在减压下浓缩，得到粗产物。将该粗产物在蒸馏水(120 mL)和甲醇(60 mL)中的溶液在95℃下搅拌4小时，并将该反应溶液冷却至室温，然后用氯仿萃取。该有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩该溶剂。然后，残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 10/1)，得到作为黄色固体的(-)-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(59 mg，68%)。

熔点：170℃。

[α]²⁵ _D-23.5 (c 0.13, CH₃OH), 98% ee (HPLC, Daicel Chiralpak AD-H, 己烷/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, 254 nm, 次要（minor）22.3 min和主要(major) 24.5 min)。

实施例4

邻醌类衍生物的制备

[化学式31]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 48 mg, 0.34 mmol)和3-丁炔-2-醇(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 263 μl, 3.38 mmol) 在DMF (12 ml) 和吡啶 (5 ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌(100 mg，0.34 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，4.6 mg，6mol%)在DMF (5 mL)中的溶液，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。然后，将该混合物在70℃下搅拌1小时，再通过添加冰水将该反应猝灭。将反应混合物用氯仿萃取，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 1/1)，得到所需化合物(19 mg，20%)。

熔点：>300℃

LRMS (ESI) m/z: 257 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₄H₉O₅]^-计算值257.0450; 实测值257.0432。

实施例5-16

以下实施例5-16的化合物根据本领域的常规方法对实施例1-3的方法适当改变来制备。

[表2]

在上表中，* 是指不对称碳原子。

实施例17

1-甲基-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]吡咯-4,9-二酮的制备例1

[化学式30]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 71 mg, 0.5 mmol) 和3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 389 μl, 5.0 mmol)在DMF (18 ml)和吡啶(7.4 ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-单甲基氨基胡桃醌(141mg，0.5 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，3.4 mg，3 mol%)在DMF (20 mL)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。反应通过添加冰水来猝灭，该反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到所需化合物(57 mg，42%)。

浅黄色针状结晶（needles），mp 219-220℃ (57 mg, 42%收率)。rf (己烷/EtOAc = 4/1) = 0.20。

LRMS (ESI) m/z: 270 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₅H₁₃NO₄]^-计算值 270.0766; 实测值 270.0757。

实施例18

1-甲基-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]吡咯-4,9-二酮的制备例2

[化学式33]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 22 mg, 0.15 mmol)和3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 120 μl, 1.52 mmol)在DMF (5 ml)和吡啶 (2.3 ml) 中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-碘-2-单甲基氨基胡桃醌(50 mg，0.15 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，1.0 mg，3mol%)在DMF (4 mL)中的溶液，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。反应通过添加冰水来猝灭，反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到所需化合物(33 mg，80%)。

浅黄色针状结晶， mp 219-220℃ (33 mg, 80% 收率)。rf (己烷/EtOAc = 4/1) = 0.20。

LRMS (ESI) m/z: 270 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₅H₁₃NO₄]^-计算值270.0766; 实测值270.0757。

实施例19

(S)-5-羟基-2-(1-羟乙基)-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的制备

[化学式34]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 48 mg, 0.34 mmol)和(S)-(-)-3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 266 μl, 3.38 mmol)在DMF (12 ml)和吡啶(5 ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌(100 mg，0.34 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，2.3 mg，3 mol%)在DMF (14 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。反应通过添加冰水来猝灭，反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到粗产物。向该粗产物在NMP (20 ml)中的溶液中添加28% 氨水 (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 208 μl, 2.57 mmol)，将该混合物在80℃下搅拌1小时，然后在其中添加无水碳酸钾(购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 35 mg, 0.26 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌30分钟。向该反应溶液中添加附加无水碳酸钾(购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd.，248 mg，1.80 mmol)，并将该混合物在100℃下搅拌3小时。将该反应溶液用氯仿萃取，有机层用3M盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩溶剂。该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 2/1)，得到作为黄色固体的(S)-5-羟基-2-(1-羟乙基)-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮(20 mg，23%)。

LRMS (ESI) m/z: 256 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₄H₁₀NO₄]^-计算值256.0610; 实测值 256.0604。

实施例20

2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮的制备例1

[化学式35]

将氧化亚铜(I) (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 24 mg, 0.167 mmol)和3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 133 μl, 1.69 mmol)在DMF (6 ml)和吡啶 (2.5 ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌(50 mg，0.167 mmol)以及乙酸钯(购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.，1.1 mg，3 mol%)在DMF (7 mL)中的溶液，并将该混合物搅拌过夜。该反应通过添加冰水来猝灭，该反应混合物用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩，得到粗产物。向粗产物在甲醇(8 ml)和蒸馏水(100 μl)中的溶液中添加无水硫化钠(购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd.，26 mg，0.334 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。该反应溶液用氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯萃取。该有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩溶剂。然后，残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 10/1)，得到作为黄色固体的-2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]噻吩-4,9-二酮(21 mg，46%)。

浅黄色针状结晶，mp >193℃ (dec.)。rf (仅CH₂Cl₂) = 0.20。

[α]²⁵ _D-18.0 (c 0.15, CH₃OH), >99% ee (HPLC, Daicel Chiralpak AD-H, 己烷/i-PrOH = 9/1, 1.0 mL/min, 254 nm, 次要 23.4 min 和主要 27.7 min)。

LRMS (ESI) m/z: 273 [M-H]^-. HRMS (ESI) m/z: [M-H]^-[C₁₄H₉O₄S]^-计算值 273.0222; 实测值 273.0216。

实施例21-32

以下实施例21-32的化合物根据本领域的常规方法对实施例20的方法适当改变来制备。

[表3]

在上表中，*是指不对称碳原子。

实施例33

[化学式36]

向2,5-二羟基-3-碘萘-1,4-二酮（30mg, 0.095 mmol）在吡啶（3.5 ml）中的溶液中加入氧化亚铜(I)（13.5 mg, 0.095 mmol）和3-丁炔-2-醇（75μl, 0.949 mmol）和二氯双(三苯基膦)钯（dichlorobis(triphenylphosphine)palladium）（2 mg, 3 mol%），和该混合物在80℃的反应温度下搅拌30分钟。该反应溶液冷却至室温，和然后该反应通过加入2M的盐酸猝灭。该反应溶液用氯仿萃取。该有机层用冰水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩。然后，该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到作为黄色固体的2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（17.2 mg, 70%）。

NQ801的制备

[化学式37]

实施例34

在实施例1中获得的化合物（30mg, 0.105 mmol）在蒸馏水（20ml）和丁醇（10ml）中的溶液在120℃下搅拌整夜。该反应溶液冷却至室温，和然后用乙酸乙酯萃取。该有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，和然后该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 6/1)，得到2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（16.4 mg, 61%）。

实施例35

在实施例1中获得的化合物（30mg, 0.105 mmol）在蒸馏水（20ml）和乙醇（10ml）中的溶液在100℃下搅拌5小时。该反应溶液冷却至室温，和然后用乙酸乙酯萃取。该有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，和然后该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 6/1)，得到2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（14.8 mg, 55%）。

实施例36

在实施例1中获得的化合物（30mg, 0.105 mmol）在蒸馏水（20ml）和乙腈（10ml）中的溶液在100℃下搅拌整夜。该反应溶液冷却至室温，和然后用乙酸乙酯萃取。该有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，和然后该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 6/1)，得到2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（11 mg, 41%）。

实施例37

在实施例1中获得的化合物（30mg, 0.105 mmol）在蒸馏水（20ml）和丙酮（10ml）中的溶液在100℃下搅拌整夜。该反应溶液冷却至室温，和然后用乙酸乙酯萃取。该有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，和然后该残留物通过硅胶柱色谱法提纯(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯= 6/1)，得到2-(1-羟乙基)-5-羟基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮（10 mg, 37%）。

对比例1

[化学式38]

根据非专利文献4尝试进行偶联反应。向碘化铜 (购自Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 30 mg, 0.16 mmol)和3-丁炔-2-醇 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 11 μl, 0.15 mmol)在DMSO (500 μl)和氯仿(350 μl)中的溶液中添加三乙胺 (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 18 μl, 0.13 mmol)、3-溴-2-二甲基氨基胡桃醌 (30 mg, 0.1 mmol)和二氯化双(三苯基膦)钯(II) (购自Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., 300 μg, 0.43 mol%)，并将该混合物搅拌过夜。然而，没有获得所需化合物。

工业应用性

本发明提供了三环化合物的新型选择性制备方法，其中与普通方法相比，反应步骤的数目减少，可用于选择性制备三环化合物。