CN104860867B - 2,3‑二取代‑1H‑苯并[f]吲哚‑4,9‑二酮化合物及其制备法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3‑二取代‑1H‑苯并[f]吲哚‑4,9‑二酮化合物，其结构式为：。本发明还提供了上述2,3‑二取代‑1H‑苯并[f]吲哚‑4,9‑二酮化合物的制备方法：将2‑羟基‑1,4‑萘醌、烯烃叠氮类化合物、金属催化剂（例如为Mn(OAc)2·4H2O）一锅法于80℃进行环合反应，高收率得到目标化合物2,3‑二取代‑1H‑苯并[f]吲哚‑4,9‑二酮化合物。
Description
技术领域
本发明属化合物的合成方法，主要涉及2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物及其制备方法。
背景技术
吲哚类化合物因其较高的亲和力和良好的生物活性，在医药、农业、材料、生命科学领域均有重要的应用。苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物由于含有此类杂环母核而具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌、抗凝活性等。
苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物因为具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注，其中Germeraad 等提出的吲哚醌合成法（Germeraad, P.; Moore, H. W. J.Org. Chem. 1974, 39, 774.），它以2-叠氮基-3-乙烯基-1,4-醌热转化得到吲哚醌类化合物(式1)。
式1、 Germeraad吲哚醌合成法。
考虑到吲哚醌类化合物的立体选择性，后人在Germeraad 的基础上对合成方法进行了大量改进，Naruta 等（Naruta, Y.; Yokota, T.; Nagai, N.; Maruyama, K. J.Chem. Soc., Chem. Commun. 1986, 972.）用2-叠氮基-3-乙烯基-1,4-醌与共轭二烯进行光化学反应得到具有立体化学结构的吲哚醌类化合物(式2)；Kobayash 等（Kobayashi,K.; Takeuchi, H.; Seko, S.; Suginome, H. Helv. Chim. Acta 1991, 74, 1091.）则利用2-氨基萘醌与烯烃的一步光加成反应得到苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物(式3)。
式2、 Naruta 吲哚醌合成法。
式3、 Kobayash 苯并[f]吲哚-4,9-二酮合成法。
除了以上三种基于光热化学的方法外，Hu等（Hu, H.-Y.; Liu, Y.; Ye, M.; Xu,J.-H. Synlett 2006, 1913）报道了利用2,3-二氯萘醌与烯胺一锅法反应得到苯并[f]吲哚-4,9-二酮的方法(式4)；Inman等(Inman, M.; Moody, C. J. J. Org. Chem. 2010,75, 6023.)用2-溴萘醌与带酯基的烯胺进行迈克尔加成反应，得到苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物(式5)。
式4、 Hu苯并[f]吲哚-4,9-二酮合成方法。
式5、 Inman苯并[f]吲哚-4,9-二酮合成方法。
尽管苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着原料不易获得、产品收率低、对于不同官能团适用性差、操作繁琐等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物，其结构式为：
；
所述R1为乙氧基、甲氨基；
R2为2-呋喃基、4-溴苯基、苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、正丙基、1-萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或3-硝基苯基。
作为本发明的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的改进，其结构式为以下任意一种：
化合物m1：；化合物m3：；
化合物m6：；化合物m7：
化合物m8：。
本发明还同时提供了上述2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1）、将烯烃叠氮类化合物、2-羟基-1,4-萘醌于溶剂中在金属催化剂存在的条件下于75~85℃（较佳80℃）反应，反应时间为7.5~8.5小时（较佳为8小时）；烯烃叠氮类化合物、2-羟基-1,4-萘醌、金属催化剂的摩尔比为1：1：0.1；
所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
；
所述R1为乙氧基、甲氨基，
R2为2-呋喃基、4-溴苯基、苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、正丙基、1-萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或3-硝基苯基；
2）、步骤1）所得的反应液经萃取（用水和乙酸乙酯萃取）后，所得的有机层（位于上层）经洗涤（用饱和食盐水洗涤）后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3）、将步骤2）所得浓缩物进行硅胶柱层析，得2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物。
作为本发明的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法的改进：金属催化剂为Mn(OAc)2·4H2O、NiCl2·6H2O、CuBr2、ZnBr2。
备注说明：Mn(OAc)2·4H2O即Mn(CH3COO)24H2O。
作为本发明的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法的进一步改进：步骤1）中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷或甲苯。
作为本发明的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法的进一步改进：步骤3）的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯=4:1的体积比作为洗脱液。
在本发明中，发明人通过Mn(OAc)2·4H2O等作催化剂合成了结构新颖的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物(如式6所示)，本合成方法条件温和，收率高，后处理方便，所用催化剂价格低廉、污染少，所用原料易得，为高效合成2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本合成方法在苯并吲哚2位引入酰基或酰胺基，为构建结构新颖的具有生物活性的化合物库提供了可能，同时发现合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，对于发现具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要的意义，本发明的合成方法未见文献报道。
式6、 2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成路线。
具体而言，本发明为2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的合成提供一种新的方法，即将2-羟基-1,4-萘醌、烯烃叠氮类化合物、金属催化剂（例如为Mn(OAc)2·4H2O）一锅法于80℃进行环合反应，高收率（最高收率97%）得到目标化合物2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物。
更进一步而言，本发明所提供的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的合成路线如式7所示。
式7、 2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮的合成路线。
其中R1为乙氧基、甲氨基，R2为2-呋喃基、4-溴苯基、苯基、4-甲基苯基、4-乙氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、正丙基、1-萘基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基或3-硝基苯基。
烯烃叠氮化合物(Ⅰ)、2-羟基-1,4-萘醌(Ⅱ)和Mn(OAc)2·4H2O(Ⅲ)在溶剂存在下于80℃反应，得到目标物（Ⅳ），所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
本发明提供的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物合成方法具有以下特点：
（1）本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小；
（2）反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；
（3）产率高，大部分产物产率在80%以上。
烯烃叠氮类化合物是一类重要的合成子，在杂环化合物的合成中应用广泛，具有反应活性高，反应速度快的特点，并且烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以2-羟基-1,4-萘醌、Mn(OAc)2·4H2O、烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物。此合成方法在75~85℃（较佳80℃）下进行，合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，为理想的抗肿瘤先导化合物。
综上所述，本发明所得的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的用途是抗肿瘤先导化合物；其使用方式可参照苯并[f]吲哚-4,9-二酮类化合物。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m1）
将2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯127.0mg（0.5mmol）、2-羟基-1,4-萘醌87.0mg（0.5mmol）， 加至反应瓶中，后加入DMF（N,N-二甲基甲酰胺）2.0ml，Mn(OAc)2·4H2O12.2mg（0.05mmol），加料完毕后，80℃搅拌反应8小时，TLC检测反应（石油醚：乙酸乙酯=4:1的体积比）。此时TLC检测反应结果为2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯消失，说明反应已结束。
反应结束后，冷却至室温，加入60ml水，反应液用3×20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层（位于上层）合并后用3×30 mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠（2.0g）干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
浓缩物柱层析（石油醚：乙酸乙酯=4:1的体积比），所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g 200-300目硅胶作为层析柱；
以石油醚：乙酸乙酯=4:1（v/v）作为洗脱液；流速为3 mL/min；收集第40min~第60min的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯209.4 mg，收率99%。
该3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯：
。
Yellow powder; mp: 231.2-233.9℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s,1H), 8.17 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 -7.71 (m,1H), 7.70 -7.66 (m, 1H), 7.61 – 7.57 (m, 2H), 7.57 – 7.53 (m, 2H), 4.40 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.2,176.3, 164.5, 139.4, 134.2, 133.2, 132.5, 132.0, 129.9, 128.4, 127.4, 126.4,124.2, 114.9, 77.3, 77.0, 76.8, 61.8, 14.1. HRMS (ESI): m/z calcd forC21H14BrNO4 [M+H]+: 424.0184, found: 424.0192。
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、用NiCl2·6H2O代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯188.2mg，收率89%。
对比例1-2、用CuBr2代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯82.5mg，收率39%。
对比例1-3、用ZnBr2代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯192.5mg，收率91%。
对比例1-4、用FeCl3·6H2O代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯0mg，收率0%。
对比例1-5、将Mn(OAc)2·4H2O由0.1当量（即，为2-羟基-1,4-萘醌摩尔量的0.1倍）改成0.03当量，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯190.4mg，收率90%。
对比例1-6、将Mn(OAc)2·4H2O由0.1当量改成0.05当量，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯196.7mg，收率93%。
对比例1-7、将Mn(OAc)2·4H2O由0.1当量改成0.2当量，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯207.3mg，收率98%。
对比例1-8、将Mn(OAc)2·4H2O由0.1当量改成0.3当量，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯205.2mg，收率97%。
对比例1-9、将Mn(OAc)2·4H2O由0.1当量改成0.5当量，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯175.5mg，收率83%。
对比例1-10、用水代替DMF，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯0mg，收率0%。
对比例1-11、用正丁醇代替DMF，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯0mg，收率0%。
对比例1-12、用硝基甲烷代替DMF，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯203.0mg，收率96%。
对比例1-13、用甲苯代替DMF，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯203.0mg，收率96%。
对比例1-14、将80℃搅拌反应8小时改成20℃搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯0mg，收率0%。
对比例1-15、将80℃搅拌反应8小时改成60℃搅拌反应24小时，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯74.0mg，收率35%。
对比例1-16、将80℃搅拌反应8小时改成100℃搅拌反应6小时，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯207.3mg，收率98%。
对比例1-17、不添加催化剂，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯0mg，收率0%。
实施例2、3-（2-呋喃基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m2）
以2-叠氮基-3-（2-呋喃基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到粉色粉末状产物3-（2-呋喃基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯122.2mg，收率67%。
其结构式为：
。
Pink powder; mp: 195.6-197.7℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.19 (s,1H), 8.19 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 3.4, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS(ESI): m/z calcd for C19H13NO5 [M+H]+: 336.0872, found: 336.0871。
实施例3、3-苯基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m3）
以2-叠氮基-3-苯基丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-苯基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯167.4mg，收率97%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 221.9-223.2℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.83 (s,1H), 8.19 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.77 -7.73 (m, 1H), 7.70 -7.67 (m, 3H), 7.50 – 7.46 (m, 3H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz,2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.4, 176.2, 164.8,140.4, 134.3, 134.0, 133.1, 132.7, 132.0, 129.7, 129.5, 128.8, 128.2, 127.3,126.4, 114.7, 61.7, 14.0. HRMS (ESI): m/z calcd for C21H15NO4 [M+H]+: 346.1079,found: 346.1083。
实施例4、3-（4-甲基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m4）
以2-叠氮基-3-（4-甲基苯基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-甲基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯149.0mg，收率83%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 249.2-251.0℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.75 (s,1H), 8.18 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74 –7.70 (m, 1H), 7.69 -7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.9Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.5, 176.0, 165.0, 140.4, 140.0, 134.3, 133.8,133.0, 132.7, 131.8, 129.6, 127.9, 127.2, 126.5, 126.3, 126.3, 114.2, 61.7,21.4, 14.0. HRMS (ESI): m/z calcd for C22H17NO4 [M+H]+: 360.1236, found:360.1231。
实施例5、3-（4-乙氧基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m5）
以2-叠氮基-3-（4-乙氧基苯基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（4-乙氧基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯157.6mg，收率81%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 217.2-218.3℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s,1H), 8.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H),7.68 – 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 5.5, 2H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.35(t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.5, 175.8, 165.1, 160.1,140.5, 134.3, 133.8, 133.0, 132.8, 131.6, 129.5, 127.2, 126.4, 126.3, 121.5,114.7, 113.8, 63.6, 61.7, 14.8, 14.0. HRMS (ESI): m/z calcd for C23H19NO5 [M+H]+: 390.1341, found: 390.1345。
实施例6、3-（2-氯苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m6）
以2-叠氮基-3-（2-氯苯基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（2-氯苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯178.2mg，收率94%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 210.6-217.3℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.20 (s,1H), 8.23 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.76 -7.73 (m,1H), 7.66 -7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 1H), 4.28 (q, J =7.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.0,176.5, 163.1, 139.2, 134.7, 134.2, 133.9, 132.9, 132.6, 132.2, 131.9, 130.9,129.9, 129.5, 127.6, 126.7, 126.2, 125.5, 116.4, 61.2, 13.8. HRMS (ESI): m/zcalcd for C21H14ClNO4 [M+H]+: 380.0690, found: 380.0697。
实施例7、3-（2-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m7）
以2-叠氮基-3-（2-溴苯基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（2-溴苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯154.4mg，收率73%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 218.2-219.6℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.94 (s,1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz,1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0,1.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 -7.35 (m, 1H), 4.24 (q, J = 7.1Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 174.2, 171.8,158.1, 136.1, 130.0, 129.4, 128.1, 128.2, 127.7, 127.4, 127.2, 127.0, 126.3,122.8, 122.5, 121.4, 120.7, 118.9, 111.4, 56.3, 9.0. HRMS (ESI): m/z calcdfor C21H14BrNO4 [M+H]+: 424.0184, found: 424.0179。
实施例8、3-（3-甲氧基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m8）
以2-叠氮基-3-（3-甲氧基苯基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（3-甲氧基苯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯131.1mg，收率95%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 199.3-200.2℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.56 (s,1H), 8.11 (dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 7.84(dd, J = 5.5, 3.3 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H),1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 179.7, 175.3, 165.4,159.8, 138.8, 134.1, 134.3, 133.8, 133.3, 132.6, 130.8, 130.4, 126.8, 126.6,125.4, 120.4, 115.9, 114.5, 113.2, 61.6, 55.7, 14.29 (s). HRMS (ESI): m/zcalcd for C22H17NO5 [M+H]+: 376.1185, found: 376.1188。
实施例9、3-正丙基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m9）
以2-叠氮基-2-己烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到红色粉末状产物3-丙基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯149.3mg，收率96%。
其结构式为：
。
Red powder; mp: 164.9-167.8℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.19 (s,1H), 8.20 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.74 -7.71 (m, 1H), 7.70 -7.67 (m,1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.5,2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 179.1, 176.4, 164.0, 146.7, 134.8, 134.0, 132.9, 132.2,131.7, 127.5, 126.2, 125.8, 113.9, 61.0, 29.2, 22.9, 14.3, 13.9. HRMS (ESI):m/z calcd for C18H17NO4 [M+H]+: 312.1236, found: 312.1235。
实施例10、3-（苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m10）
以2-叠氮基-3-（苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯-5-基）丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到红色粉末状产物3-（5-苯并[d] [1,3]二氧杂环戊烯基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯169.0mg，收率92%。
其结构式为：
。
Red powder; mp: 245.1-246.7℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.42 (s,1H), 8.11 – 8.08 (m, 1H), 8.05 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 1H), 7.85 – 7.81 (m,2H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz,3H). 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 179.7, 175.1, 165.3, 148.7, 148.0, 139.2,134.1, 134.2, 133.9, 133.3, 132.3, 126.8, 126.5, 125.4, 123.3, 122.9, 113.9,109.0, 108.5, 102.1, 61.5, 14.3. HRMS (ESI): m/z calcd for C22H15NO6 [M+H]+:390.0978, found: 390.0977。
实施例11、3-（1-萘基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯（m11）
以2-叠氮-3-(1-萘基)-丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色粉末状产物3-（1-萘基）-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酸乙酯146.2mg，收率74%。
其结构式为：
。
Yellow powder; mp: 234.4-237.6℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.71 (s,1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz,1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 – 7.70 (m, 1H), 7.68 - 7.69 (m, 1H), 7.64- 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.62 (m, 1H), 7.58 – 7.54 (m, 1H), 7.48 -7.51 (m, 1H),7.46 - 7.48 (m, 1H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 179.2, 176.4, 163.4, 141.0, 134.5, 134.0, 133.4,132.9, 132.5, 132.1, 131.9, 130.1, 128.4, 128.5, 127.9, 127.4, 127.1, 126.1,126.2, 125.8, 125.0, 125.1, 116.6, 60.9, 13.5. HRMS (ESI): m/z calcd forC25H17NO4 [M+H]+: 396.1236, found: 396.1238。
实施例12、3-（3-甲氧基苯基）-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酰胺（m12）
以2-叠氮基-3-（3-甲氧基苯基）-N-甲基丙烯酰胺代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物3-（3-甲氧基苯基）-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酰胺156.6mg，收率87%。
其结构式为：
。
Yellow solid; mp: 278.7-280.3℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.35 (s,1H), 8.42 - 8.44 (m, 1H), 8.10 - 8.11 (m, 1H), 8.08 – 8.06 (m, 1H), 7.83 –7.85(m, 2H), 7.35 -7.38 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H). 13C NMR (125MHz, DMSO) δ 180.2, 175.1, 165.1, 159.7, 138.0, 134.2, 134.1, 134.0, 133.3,132.0, 131.5, 130.1, 126.8, 126.5, 125.1, 120.3, 119.5, 115.4, 113.0, 55.6,26.6. HRMS (ESI): m/z calcd for C21H16N2O4 [M+H]+: 391.1188, found: 391.1188。
实施例13、3-（3-硝基苯基）-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酰胺（m13）
以2-叠氮基-3-（3-硝基苯基）-N-甲基丙烯酰胺代替2-叠氮基-3-（4-溴苯基）丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同实施例1。得到黄色固体状产物3-（3-硝基苯基）-N-甲基-4,9-二氧代-4,9-二氢-1H-苯并[f]的吲哚-2-甲酰胺161.3mg，收率86%。
其结构式为：
。
Yellow solid; mp: >300.0℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.70 (s, 1H),8.74 -8.77 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.13 (m,3H), 7.91 – 7.82 (m, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.5 Hz, 3H).13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 180.6, 175.4, 164.2, 148.1, 136.8, 134.9, 134.4,134.2, 134.0, 133.0, 132.9, 132.0, 130.4, 127.0, 126.5, 124.5, 123.8, 123.2,119.7, 26.5. HRMS (ESI): m/z calcd for C20H13N3O5 [M+H]+: 376.0933, found:376.0931。
抗肿瘤活性实验
实验、以A431(人表皮癌细胞) 为测试细胞株，采用MTT 法对部分化合物进行抗肿瘤活性评价。将受试化合物配成一定的浓度与人癌细胞株共孵72小时后，测定其对癌细胞株的抑制率，结果见表1。
检测方法具体如下：
1.收集对数期生长的A431细胞，调节细胞悬液浓度为1*104/孔；
2.加入化合物，使该化合物的终浓度达到20umol/L；
3.37℃,5%CO2孵育44小时；
4.每孔加入20ul的MTT溶液(5mg/ml，用PBS配制， pH=7.4)，继续培养4小时；
5.离心6min，除去上清液，加入DMSO每孔150ul，摇床低速震动10min，在酶联免疫检测仪OD570nm(630nm校准)测量各孔吸光值；
抑制率的计算公式为：细胞抑制率=1-（加药组OD值-调零孔OD值）/（对照组OD值-调零孔OD值）。
表1、 本发明化合物对A431肿瘤细胞的抑制率
从表1可以看出合成的部分化合物（m1、m6、m7）体外抑制肿瘤细胞活性大于对照物吉非替尼，显示合成的化合物为结构新型的抗肿瘤先导化合物，对其进一步进行结构修饰，有望发现结构新颖的抗肿瘤候选药物。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物，其特征是结构式为以下任意一种：
化合物m1：化合物m3：
化合物m6：化合物m7：
化合物m8：
2.如权利要求1所述的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将烯烃叠氮类化合物、2-羟基-1,4-萘醌于溶剂中在金属催化剂存在的条件下于75～85℃反应，反应时间为7.5～8.5小时；烯烃叠氮类化合物、2-羟基-1,4-萘醌、金属催化剂的摩尔比为1：1：0.1；
所述烯烃叠氮类化合物为2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯、2-叠氮基-3-苯基丙烯酸乙酯、2-叠氮基-3-(2-氯苯基)丙烯酸乙酯、2-叠氮基-3-(2-溴苯基)丙烯酸乙酯或2-叠氮基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯；
2)、步骤1)所得的反应液经萃取后，所得的有机层经洗涤后、干燥、旋转蒸发仪浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物。
3.根据权利要求2所述的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法，其特征是：所述金属催化剂为Mn(OAc)2·4H2O、NiCl2·6H2O、CuBr2、ZnBr2。
4.根据权利要求3所述的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法，其特征是：
所述步骤1)中的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、硝基甲烷或甲苯。
5.根据权利要求4所述的2,3-二取代-1H-苯并[f]吲哚-4,9-二酮化合物的制备方法，其特征是：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝4:1的体积比作为洗脱液。
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| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170613 Termination date: 20190423 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |