CN105111220A - 取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法 - Google Patents

取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物，其结构式为：

Description

取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法
技术领域
本发明属化合物的合成方法，主要涉及取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法。
背景技术
苯并吡喃类化合物是在自然界中广泛存在的一类重要化合物，它们具有广泛的生物和药理活性，如抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗氧化等。而苯并吡喃吡咯由于含有此骨架也具有各种生物活性，包括多药耐药的逆转活性、HIV-1整合酶抑制活性、细胞毒性等，因此其在药物化学中有着重要的作用。
苯并吡喃吡咯类化合物因为具有重要的应用价值，其合成方法一直受到广泛的关注。现有报道的主要有三类苯并吡喃吡咯类化合物的合成，其中González等(Alberola,A.；álvaro,R.；Andrés,J.M.；Calvo,B.；González,A.Synthesis1994,3,279-281.)通过4-氯香豆素和α-氨基酮的两步反应首次合成了苯并吡喃[4,3-b]吡咯类化合物。经过一系列的探索，Chen等(ChenZ.W,YangX.F,SuW.K.TetrahedronLett.2015,56,2476–2479.)报道了在KHSO3催化条件下利用4-氨基香豆素，芳基乙二醛一水合物及芳香胺一锅法制备苯并吡喃[4,3-b]吡咯的方法(式1)。
式1、Chen苯并吡喃[4,3-b]吡咯合成法
尽管苯并吡喃[4,3-b]吡咯骨架在药物化学中有着重要的作用，但是苯并呋喃[3,4-b]吡咯的合成则仅有少数文献报道。Ram等(RamR.,KrupadanamG.L.D.S.,SrimannarayanaG.SyntheticCommun.1998,28,2421-2428.)用3-苯甲酰胺香豆素与炔丙基溴通过热环化反应形成苯并吡喃[3,4-b]吡咯类化合物(式2)。MuhammadZeeshan等(ZeeshanM.,IaroshenkoV.O.,DudkinS.,etal.TetrahedronLett.2010,51,3897–3898.)则首次报道了应用4-氯-3-硝基香豆素与1,3-二羰基化合物的分子内环缩合反应合成苯并吡喃[3,4-b]吡咯类化合物的方法(式3)。
式2、Ram苯并吡喃[3,4-b]吡咯合成法
式3、Zeeshan苯并吡喃[3,4-b]吡咯合成法
除了上述两类苯并吡喃吡咯类化合物外，Yu等(YuY.J,HuY.,ShaoW.Y.Eur.J.Org.Chem.2011,4551–4563)则运用DMAP催化下的Baker–Venkataraman重排反应得到苯并吡喃[2,3-c]吡咯类化合物(式4)。
式4、Yu苯并吡喃[2,3-c]吡咯合成法
尽管苯并吡喃吡咯类化合物的合成报道较多，但是已知的合成方法仍然存在着一些问题，如反应时间长、使用昂贵的催化剂或试剂等。此外苯并吡喃[2,3-b]吡咯类化合物的合成方法则几乎没有文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物及其制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物，其结构式为：
所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
本发明还同时提供了上述取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法，依次包括以下步骤：
1)、将烯烃叠氮类化合物、4-羟基香豆素在溶剂和金属催化剂存在的条件下于80℃～100℃(较佳为90℃)反应8～12小时(较佳为12小时)；烯烃叠氮类化合物、4-羟基香豆素、金属催化剂的摩尔比为1：1：0.2；
所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基；
2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层(位于上层)经洗涤(用饱和食盐水洗涤)后浓缩(具体为：先干燥，再旋转蒸发仪浓缩)；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物。
作为本发明的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法的改进：所述金属催化剂为Mn(OAc)2·4H2O、NiOAc·4H2O、CuCl2·2H2O、ZnBr2。
作为本发明的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法的进一步改进：所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇、硝基甲烷或甲苯。
备注说明，所述溶剂的用量为：每0.5mmol的烯烃叠氮类化合物配用2.0ml的溶剂。
作为本发明的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法的进一步改进：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝4:1的体积比作为洗脱液。
本发明通过Mn(OAc)2·4H2O作催化剂合成了结构新颖的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物(如式5所示)，本发明的合成方法条件温和，收率高，后处理方便，所用催化剂价格低廉、污染少，所用原料易得，为高效合成取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物提供了一种简单易行的方法。此外，本合成方法在苯并吡喃[2,3-b]吡咯2位引入酰基、烃氧酰基或酰胺基，为构建结构新颖的具有生物活性的化合物库提供了可能，本发明发现所合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，对于发现具有抗肿瘤活性的先导化合物具有重要的意义，本发明的合成方法未见文献报道。
式5、取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯的合成路线
具体而言，本发明为取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的合成提供一种新的方法，即将4-羟基香豆素、烯烃叠氮化合物、金属催化剂(例如为Mn(OAc)2·4H2O等)一锅法于80℃-100℃(较佳为90℃)进行环合反应，高收率(最高收率97％)得到目标化合物取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物。
更进一步而言，本发明所提供的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的合成路线如式6所示。
式6、取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯的合成路线
其中R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基和苯基，R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
烯烃叠氮化合物(Ⅰ)、4-羟基香豆素(Ⅱ)和Mn(OAc)2·4H2O(Ⅲ)在溶剂存在下于90℃反应，得到目标物(Ⅳ)，所用溶剂选用极性溶剂或非极性溶剂，所得产物通过硅胶柱层析得到纯化合物。
本发明提供的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的合成方法具有以下特点：
(1)本方法所用催化剂廉价易得，对环境污染较小；
(2)反应温度温和，不需要高温回流，安全方便；
(3)产率高，大部分产物产率在60％以上。
烯烃叠氮类化合物是一类重要的合成子，在杂环化合物的合成中应用广泛，具有反应活性高，反应速度快的特点，并且烯烃叠氮类化合物参与的反应一般比较温和。因此，本发明以4-羟基香豆素、Mn(OAc)2·4H2O、烯烃叠氮类化合物为原料，在温和条件下合成取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物。合成方法新颖，未见文献报道；合成的化合物结构新颖，未见文献报道；合成的化合物具有体外抑制肿瘤细胞活性，为理想的抗肿瘤先导化合物。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1、5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m1)
将2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯115.5mg(0.5mmol)、4-羟基香豆素81.0mg(0.5mmol)，加至反应瓶中，后加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)2.0ml，Mn(OAc)2·4H2O24.5mg(0.1mmol)，加料完毕后，90℃搅拌反应12小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝4:1的体积比)。TLC检测反应结果为2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯消失，说明反应已结束。
反应结束后，冷却至室温，加入60ml水，反应液用3×20mL乙酸乙酯萃取三次，有机层(位于上层)合并后用3×30mL饱和食盐水洗涤三次，然后用无水硫酸钠(2.0g)干燥30分钟，旋转蒸发仪浓缩直至基本上无溜出液时，得浓缩物；
浓缩物柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1的体积比)，所述柱层析的具体工艺参数如下：
选用装有30g200-300目硅胶作为层析柱；
以石油醚：乙酸乙酯＝4:1作为洗脱液；流速为3mL/min；收集第40min～第60min的洗脱液；然后经旋转蒸发仪除去溶剂后，得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯176.0mg，收率97％。
该5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯：
Whitepowder；mp:169.7-171.2℃；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.77–7.74(m,1H),7.73–7.66(m,3H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.20–7.16(m,1H),3.96–3.84(m,2H),2.44(s,3H),0.72(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ194.4,172.9,171.1,161.3,157.5,142.7,138.2,129.1,129.1,125.1,124.9,122.5,120.9,113.5,104.3,90.2,60.2,21.6,13.1.HRMS(ESI):m/zcalcdforC21H17NO5[M+H]+:364.1185,found:364.1186.
以下为不同条件的对照实验：
对比例1-1、用NiOAc·4H2O代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯96.2mg，收率53％。
对比例1-2、用CuCl2·2H2O代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯110.7mg，收率61％。
对比例1-3、用ZnBr2代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯92.6mg，收率51％。
对比例1-4、用FeCl3·6H2O代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余等同于实施例1。不能得到产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯，即，收率0％。
对比例1-5、用水代替DMF，体积量不变；其余等同于实施例1。不能得到产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯，即，收率0％。
对比例1-6、用正丁醇代替DMF，体积量不变；其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯128.8mg，收率71％。
对比例1-7、用硝基甲烷代替DMF，体积量不变；其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯67.1mg，收率37％。
对比例1-8、用甲苯代替DMF，体积量不变；其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯45.4mg，收率25％。
对比例1-9、将Mn(OAc)2·4H2O由0.2当量改成0.05当量(即，为0.025mmol)，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯156.1mg，收率86％。
对比例1-10、将Mn(OAc)2·4H2O由0.2当量改成0.1当量(即，为0.05mmol)，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯168.8mg，收率93％。
对比例1-11、将Mn(OAc)2·4H2O由0.2当量改成0.3当量(即，为0.15mmol)，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯176.0mg，收率97％。
对比例1-12、将Mn(OAc)2·4H2O由0.2当量改成0.5当量(即，为0.25mmol)，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯168.8mg，收率93％。
对比例1-13、将90℃搅拌反应12小时改成60℃搅拌反应24小时，其余等同于实施例1。不能得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯，即，收率0％。
对比例1-14、将90℃搅拌反应12小时改成80℃搅拌反应12小时，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯165.1mg，收率91％。
对比例1-15、将90℃搅拌反应12小时改成100℃搅拌反应8小时，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯174.2mg，收率96％。
对比例1-16、不添加催化剂，其余等同于实施例1。不能得到产物5-羟基-4-氧代-3-(4-甲基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯，即，收率0％。
对比例1-17、将实施例1中的4-羟基香豆素改成4-氯香豆素，摩尔量不变；其余等同于实施例1。不能得到产物，即，收率0％。
对比例1-18、将实施例1中的4-羟基香豆素改成4-氨基香豆素，摩尔量不变；其余等同于实施例1。不能得到产物，即，收率0％。
对比例1-19、用KHSO3代替Mn(OAc)2·4H2O，摩尔量不变，其余等同于实施例1。不能得到产物，即，收率0％。
实施例2、5-羟基-4-氧代-3-苯基-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m2)
以2-叠氮基-3-苯基丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-苯基-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯139.6mg，收率80％。
其结构式为：
Whitepowder；mp:200.4-201.6℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.47(s,1H),7.86–7.81(m,1H),7.77–7.73(m,3H),7.63–7.58(m,1H),7.57–7.57(m,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),3.83–3.74(m,2H),0.64(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ194.2,172.9,170.9,161.2,157.3,138.3,131.9,129.1,128.4,127.9,125.2,122.6,120.8,113.5,105.1,90.1,60.3,13.1.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H15NO5[M+H]+:350.1028,found:350.1028.
实施例3、5-羟基-4-氧代-3-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m3)
以2-叠氮基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余同等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯168.6mg，收率89％。
Whitepowder；mp:166.2-167.4℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),7.85–7.81(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.35–7.31(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.19–7.15(m,1H),3.83(s,3H),3.82–3.75(m,2H),0.64(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ194.2,172.9,171.2,161.1,159.3,157.0,138.3,129.5,128.8,125.2,122.6,121.5,120.8,118.4,113.9,113.4,105.1,90.260.4,55.4,13.1.HRMS(ESI):m/zcalcdforC21H17NO6[M+H]+:380.1134,found:380.1136.
实施例4、5-羟基-4-氧代-3-(4-乙氧基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m4)
以2-叠氮基-3-(4-乙氧基苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-乙氧基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯172.9mg，收率88％。
Yellowpowder；mp:208.1-209.8℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),7.84–7.80(m,1H),7.80–7.78(m,1H),7.78–7.76(m,1H),7.76–7.72(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.09–7.07(m,1H),7.07–7.05(m,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.84–3.73(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H),0.64(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ195.4,172.8,171.6,161.9,161.5,159.6,139.3,132.2,125.1,123.2,120.9,119.8,114.3,113.9,101.8,90.7,64.0,60.0,15.0,13.4.HRMS(ESI):m/zcalcdforC22H19NO6[M+H]+:394.1291,found:394.1290.
实施例5、5-羟基-4-氧代-3-(4-氯苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m5)
以2-叠氮基-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-氯苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯164.7mg，收率86％。
Whitepowder；mp:182.3-183.9℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.83(m,1H),7.80–7.78(m,1H),7.78–7.77(m,1H),7.77–7.74(m,1H),7.64–7.63(m,1H),7.63–7.61(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),3.84–3.75(m,2H),0.65(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ194.9,172.8,171.4,161.1,158.7,139.4,136.9,131.8,128.6,126.9,125.2,123.3,120.7,113.9,104.0,90.3,60.3,13.4.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H14ClNO5[M+H]+:384.0639,found:384.0641.
实施例6、5-羟基-4-氧代-3-(4-溴苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m6)
以2-叠氮基-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-溴苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯181.5mg，收率85％。
Whitepowder；mp:191.3-192.8℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.87–7.82(m,1H),7.79–7.75(m,3H),7.73–7.69(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),3.84–3.75(m,2H),0.65(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ194.0,172.9,171.1,161.0,156.1,138.4,131.7,130.6,126.6,126.6,125.2,122.7,120.7,113.5,105.5,90.0,60.5,13.1.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H14BrNO5[M+H]+:428.0134,found:428.0130.
实施例7、5-羟基-4-氧代-3-(4-硝基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m7)
以2-叠氮基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(4-硝基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯165.5mg，收率84％。
Whitepowder；mp:208.2-209.1℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.69(s,1H),8.39–8.37(m,1H),8.37–8.335(m,1H),8.03–8.01(m,1H),8.01–7.99(m,1H),7.87–7.83(m,1H),7.79–7.76(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),3.85–3.76(m,2H),0.65(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ193.6,173.0,171.3,160.6,154.6,149.3,138.7,133.6,130.4,125.3,123.4,123.0,120.4,113.5,107.5,89.7,60.8,13.0.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H14N2O7[M+H]+:395.0879,found:395.0878.
实施例8、5-羟基-4-氧代-3-(3-硝基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m8)
以2-叠氮基-3-(3-硝基苯基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(3-硝基苯基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯167.4mg，收率85％。
Whitepowder；mp:176.7-178.5℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.70(s,1H),8.64–8.60(m,1H),8.48–8.44(m,1H),8.22–8.18(m,1H),7.87–7.83(m,2H),7.79–7.76(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),3.85–3.77(m,2H),0.65(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ193.7,173.0,171.0,160.8,154.4,147.8,138.6,135.0,129.6,129.2,126.2,125.3,124.5,122.9,120.4,113.6,107.1,89.8,60.8,13.0.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H14N2O7[M+H]+:395.0879,found:395.0879.
实施例9、5-羟基-4-氧代-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m9)
以2-叠氮基-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯161.1mg，收率82％。
Yellowpowder；mp:200.8-203.5℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.37(s),7.85–7.80(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.38–7.37(m,1H),7.36(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(s,2H),3.83–3.74(m,2H),0.64(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ195.2,172.8,171.5,161.4,159.3,150.7,147.3,139.3,125.4,125.1,123.2,121.3,120.8,113.9,110.3,108.4,102.5,102.4,90.6,60.1,55.4,13.4.HRMS(ESI):m/zcalcdforC21H15NO7[M+H]+:394.0927,found:394.0927.
实施例10、5-羟基-4-氧代-3-正丙基-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯(m10)
以2-叠氮基-3-正丙基丙烯酸乙酯代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物5-羟基-4-氧代-3-正丙基-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酸乙酯44.1mg，收率28％。
Yellowpowder；mp:146.1-147.6℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),7.80(t,J＝8.2Hz,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝7.4Hz,1H),3.90–3.80(m,2H),2.91–2.78(m,2H),1.71–1.62(m,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),0.74(t,J＝7.0Hz,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ195.2,172.9,171.6,165.5,161.9,139.3,125.0,123.2,120.7,113.9,104.1,89.9,59.9,28.9,20.6,13.7,13.6.HRMS(ESI):m/zcalcdforC17H17NO5[M+H]+:316.1185,found:316.1179.
实施例11、5-羟基-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酰胺(m11)
以2-叠氮基-3-(3-硝基苯基)-N-甲基丙烯酰胺代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄褐色粉末状产物5-羟基-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酰胺108.0mg，收率57％。
Khakipowder；mp:232.4-233.9℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),8.41(s,2H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.90–7.72(m,3H),7.56(s,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),2.44(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ193.7,172.6,171.1,161.6,148.1,146.7,139.0,135.2,131.0,130.1,126.0,125.5,123.6,123.4,120.7,114.0,112.4,92.1,26.0.HRMS(ESI):m/zcalcdforC19H13N3O6[M+H]+:380.0883,found:380.0885.
实施例12、5-羟基-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酰胺(m12)
以2-叠氮基-3-(3-甲氧基苯基)-N-甲基丙烯酰胺代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄褐色粉末状产物5-羟基-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯-2-甲酰胺152.9mg，收率84％。
Khakipowder；mp:193.4-195.1℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),7.79–7.75(m,1H),7.74–7.71(m,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39–7.32(m,2H),7.25–7.21(m,1H),7.17–7.10(m,3H),3.81(s,3H),2.44(d,J＝4.7Hz,3H).13CNMR(125MHz,CDCl3)δ193.8,172.7,171.2,161.8,160.2,149.6,138.1,130.7,129.2,125.4,122.6,120.7,120.3,118.3,113.5,112.7,110.4,91.0,55.5,26.1.HRMS(ESI):m/zcalcdforC20H16N2O5[M+H]+:365.1137,found:365.1140.
实施例13、5-羟基-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-苯基-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯(m13)
以1-对甲基苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物5-羟基-2-(4-甲基苯甲酰基)-3-苯基-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯134.3mg，收率68％。
Yellowpowder；mp:278.8-280.1℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),7.83–7.79(m,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.32–7.27(m,5H),7.25–7.21(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),2.17(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ194.1,188.5,172.8,171.3,157.4,142.6,139.0,135.0,131.6,129.5,129.3128.8,128.7,128.6,125.4,123.3,120.8,114.3,113.8,92.5,21.4.HRMS(ESI):m/zcalcdforC25H17NO4[M+H]+:396.1236,found:396.1236.
实施例14、2-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-3-苯基-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯(m14)
以1-对氯苯基-2-叠氮-3-苯基-2-丙烯-1-酮代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到黄色粉末状产物2-(4-氯苯甲酰基)-5-羟基-3-苯基-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯137.0mg，收率66％。
Yellowpowder；mp:274.2-275.8℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),7.86–1.77(m,2H),7.43–7.25(m,4H),7.33–7.33(m,3H),7.26–7.22(m,2H),7.17–7.13(m,1H),7.13–7.10(m,1H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ194.1,187.7,172.8,171.2,158.9,139.1,137.0,136.6,131.9,130.9,129.6,128.7,128.5,128.3,125.4,123.4,120.7,114.1,113.9,92.2.HRMS(ESI):m/zcalcdforC24H14ClNO4[M+H]+:416.0690,found:416.0692.
实施例15、2-苯基-5-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯(m15)
以1-苯基-2-叠氮-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯-1-酮代替2-叠氮基-3-(4-甲基苯基)丙烯酸乙酯，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到棕色粉末状产物2-苯基-5-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯141.8mg，收率69％。
Brownpowder；mp:272.1-273.4℃；1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),7.83–7.77(m,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,3H),7.34–7.26(m,2H),7.26–7.23(m,2H),7.12(t,J＝7.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(s,3H).13CNMR(125MHz,DMSO)δ194.5,189.0,172.8,171.3,162.0,157.9,139.0,137.9,132.2,131.5,129.2,128.3,125.3,123.3,120.8,120.6,114.1,113.8,112.9,92.5,55.9.HRMS(ESI):m/zcalcdforC25H17NO5[M+H]+:412.1185,found:412.1185.
抗肿瘤活性实验
实验、以Hela(人子宫颈癌细胞)为测试细胞株，采用MTT法对本发明的化合物进行抗肿瘤活性评价。将受试化合物配成一定的浓度与人癌细胞株共孵72小时后，测定其对癌细胞株的抑制率，结果见表1。
检测方法具体如下：
1.收集对数期生长的Hela细胞，调节细胞悬液浓度为1*104/孔；
2.加入化合物，使该化合物的终浓度达到20umol/L；
3.37℃，5％CO2孵育44小时；
4.每孔加入20ul的MTT溶液(5mg/ml，用PBS配制，pH＝7.4)，继续培养4小时；
5.离心6min，除去上清液，加入DMSO每孔150ul，摇床低速震动10min，在酶联免疫检测仪OD570nm(630nm校准)测量各孔吸光值；
抑制率的计算公式为：细胞抑制率＝1-(加药组OD值-调零孔OD值)/(对照组OD值-调零孔OD值)。
表1、本发明化合物对Hela肿瘤细胞的抑制率
化合物 抑制率(％) 化合物 抑制率(％)
m1 12 m9 80
m2 24 m10 26
m3 70 m11 38
m4 76 m12 71
m5 2 m13 65
m6 62 m14 55
m7 31 m15 33
m8 35
从表1可以看出合成的部分化合物(m3，m4，m6，m9，m12，m13)体外抑制Hela肿瘤细胞的抑制率大于60％，显示合成的化合物为结构新型的抗肿瘤先导化合物，对其进一步进行结构修饰，有望发现结构新颖的抗肿瘤候选药物。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物，其特征是结构式为：
所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基。
2.如权利要求1所述的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、将烯烃叠氮类化合物、4-羟基香豆素在溶剂和金属催化剂存在的条件下于80℃～100℃反应8～12小时；烯烃叠氮类化合物、4-羟基香豆素、金属催化剂的摩尔比为1：1：0.2；
所述烯烃叠氮类化合物的结构式为：
所述R1为乙氧基、甲氨基、4-甲基苯基或苯基，
R2为苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基、正丙基或4-甲氧基苯基；
2)、步骤1)所得的反应液冷却至室温后，用水和乙酸乙酯萃取，所得的有机层经洗涤后浓缩；
3)、将步骤2)所得浓缩物进行硅胶柱层析，得取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物。
3.根据权利要求2所述的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法，其特征是：所述金属催化剂为Mn(OAc)2·4H2O、NiOAc·4H2O、CuCl2·2H2O、ZnBr2。
4.根据权利要求3所述的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法，其特征是：
所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇、硝基甲烷或甲苯。
5.根据权利要求4所述的取代1,4-二氢苯并吡喃[2,3-b]吡咯化合物的制备方法，其特征是：所述步骤3)的硅胶柱层析为：以石油醚：乙酸乙酯＝4:1的体积比作为洗脱液。
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