CN112110932B - 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法 - Google Patents

一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112110932B
CN112110932B CN201910540011.1A CN201910540011A CN112110932B CN 112110932 B CN112110932 B CN 112110932B CN 201910540011 A CN201910540011 A CN 201910540011A CN 112110932 B CN112110932 B CN 112110932B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
acid
amino
phthalide
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910540011.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112110932A (zh
Inventor
赵冬梅
李吉辉
刘永祥
程卯生
吴天啸
宋心晶
郑阳
孟佳欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shenyang Pharmaceutical University
Priority to CN201910540011.1A priority Critical patent/CN112110932B/zh
Publication of CN112110932A publication Critical patent/CN112110932A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112110932B publication Critical patent/CN112110932B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成领域，涉及串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法。以那可丁为例，包括如下步骤：(1)3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲醛通过卤代，水解，环合，加成、消除，还原，保护，碘代得到氨基上带不同保护基的3‑甲氧基‑4，5‑亚甲二氧基‑2‑碘苯乙胺。(2)2，3‑二甲氧基苯甲酸经成环，溴代，水解，酯化，wittig反应得6‑乙烯基‑2，3‑二甲氧基苯甲酸甲酯。(3)6‑乙烯基‑2，3‑二甲氧基苯甲酸甲酯与氨基上带不同保护基的3‑甲氧基‑4，5‑亚甲二氧基‑2‑碘苯乙胺经Heck偶联，环氧化，串联‑环化‑脱保护，甲基化即得那可丁。本发明还适用于其它苯酞四氢异喹啉类化合物。本发明能得到那可丁任一单一构型产物。同时具有产物易于纯化，反应收率高的特点。

Description

一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法。
背景技术
苯酞四氢异喹啉类化合物包含有很多种，最为重要的化合物为那可丁。
天然存在的(-)-α-那可丁[(-)-α-noscapine or(-)-α-narcotine]是苯酞类四氢异喹啉类的代表药物，其1位和9位具有两个手性碳，其绝对构型是(1R，9S)。化学名：[(-)-(R,S)-1-(1’-(4’,5’-二甲氧基苯并呋喃酮基))]-2-甲基-8-甲氧基-6,7-亚甲二氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
Figure BDA0002102249620000011
那可丁是罂粟植物阿片中的异喹啉类生物碱，系经典镇咳药物，具有毒副作用低，耐受性好，安全范围宽等特点，药用品为那可丁盐酸盐(商品名：乐咳平，诺司咳平)。本品用途类似于右美沙芬，也有罂粟碱样支气管平滑肌解痉作用，能抑制咳嗽中枢和肺牵张反射引起的咳嗽，其镇咳作用与可待因相当，特点是无镇痛、镇静作用，无欣快感，无成瘾性和耐受性，不抑制呼吸和肠蠕动，相反，还有一定的呼吸中枢兴奋作用，服用后药效可持续4h，临床上主要用于刺激性干咳患者。那可丁在过去几十年中一直被用作镇咳药，口服给药，1h后达血浆最大浓度，半衰期为124min，绝对口服利用度为30％，主要代谢物包括cotarnine、hydrocotarnine和meconin，均来自于异喹啉和2-苯并呋喃酮环之间C-C键的断裂，其代谢物的归属、生物利用度和药动学都已得到了较深入的研究。在对秋水仙碱相似结构化合物的随机抗肿瘤作用筛选中发现了那可丁的抗肿瘤活性，那可丁及其衍生物抗肿瘤作用机制是通过影响微管动力学性质，从而起到抗肿瘤作用。同时，那可丁可用于治疗脑卒中、水肿，且具有肌松和抗焦虑及一定的镇痛作用。作为白血病、淋巴癌的治疗药物，现已进入一期临床研究阶段。那可丁及其四氢异喹啉衍生物的研究今年来成为热点领域。
自1817年Robiquet首次从罂粟中分离得到那可丁以来，那可丁的获取一直通过植物提取。但罂粟作为那可丁的唯一植物来源，一直受到严格的管制，那可丁的植物来源日趋减少，因此，人们开始尝试使用化学合成方法来解决那可丁的来源问题。
根据文献报道，那可丁的化学合成有两种合成策略：一种将可他宁和麦康宁两部分对接首次得到(±)-那可丁(Robinson et al.,J.Chem.Soc.,1914,105,2085)，该方法产生四个立体异构体。
Figure BDA0002102249620000021
另一种为通过Bischler-Napieralski环合反应(Kerekes et al.,J.Prak.Chem.,1971,313,923；Varga et al.,Acta Chim.Hung.,1991,128,831)，来构筑四氢异喹啉环完成了(±)-那可丁的合成；但由于成环反应的位置选择性问题而致两种类型的位置异构体存在，因位置异构和两个手性中心，八个光学异构体的分离纯化是极其困难的。
Figure BDA0002102249620000022
Figure BDA0002102249620000031
上述那可丁的合成方法中均存在的问题是合成路线比较长；或者收率、纯度低；或者使用的溶剂毒性大，无法拆分。综上所述，现有技术中那可丁的合成方法的成本比较高，给其工业化生产带来很大的不便。选择性合成(-)-α-那可丁等苯酞四氢异喹啉类化合物至今没有任何报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种全新的串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法。
本发明所述苯酞四氢异喹啉类化合物的制备流程如下：
Figure BDA0002102249620000032
R1为取代或未取代的C1-C4烷氧羰基、苄氧基羰基，取代或未取代的C1-C4烷基酰基，取代或未取代的C1-C4烷基磺酰基、苯磺酰基，所述的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C2-C6烯基、卤代C1-C4烷基、硝基、氰基；
R1优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙氧羰基，三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对甲基苯磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基；更优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基；
R2,R3,R4为氢，羟基，C1-C4烷氧基，苄氧基，或相邻位置取代基组成的1，3-二氧五环；
R5,R6或R8为羟基，C1-C4烷氧基，卤素，苄氧基；
R7为羟基，C1-C4烷氧基，苄氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元芳香氨基及这些氨基相应的酰胺形式；
或R5,R6,R7,R8中相邻位置取代基组成的1，3-二氧五环；
R9为C1-C6直链或支链烷基，C1-C4烷基取代的5-10元芳香基。
进一步地，
以那可丁为例，本方法可通过条件控制来有效控制合成过程中异构体的产生，可得到那可丁任一单一构型产物。同时该合成方法具有产物易于纯化，反应收率高的特点，从而克服现有技术中存在合成路线长，成本高，收率低，无法拆分，不适用工业化生产等缺点。本方法为苯酞四氢异喹啉类生物碱，尤其是那可丁以及它们的结构类似物的合成提供了崭新的思路；也为那可丁及其类似物苯酞四氢异喹啉类生物碱应用及深入研究奠定了良好的基础。
串联环化策略合成那可丁的方法的制备流程如下：
Figure BDA0002102249620000041
Figure BDA0002102249620000051
其中，R1为取代或未取代的C1-C4烷氧羰基、苄氧羰基，取代或未取代的C1-C4烷酰基，取代或未取代的C1-C4烷磺酰基、苯磺酰基，所述的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C2-C6烯基、卤代C1-C4烷基、硝基、氰基；
R1优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙氧羰基，三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对甲基苯磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基；更优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基。
具体为：
(1)氨基上带不同保护基的3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺(A)和6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯(B)在钯催化剂的作用下，进行Heck偶联反应生成烯烃化合物2；
(2)烯烃化合物2在碱性条件下，进行双键环氧化反应得到环氧化合物3；
(3)环氧化合物3在酸性或碱性条件下，进行串联环化反应，得到苯酞四氢异喹啉化合物4；
(4)苯酞四氢异喹啉化合物4经甲基化反应得到那可丁1。
步骤(1)中，所用钯催化剂为钯碳，醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯，优选为醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯。所用溶剂为质子性溶剂或极性非质子溶剂，其中质子性溶剂为甲酸，乙酸，丙酸，以乙酸最佳；非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜，以DMF最佳。反应温度80℃-130℃。
步骤(2)中，氧化反应所用氧化剂为过氧化酮衍生物，二甲基过氧化酮(DMDO)，间氯过氧苯甲酸，过氧叔丁醇或双氧水，优选为过氧化酮衍生物或DMDO。其中，所用过氧化酮衍生物以L-果糖衍生物(C)或D-果糖衍生物(D)为佳。
Figure BDA0002102249620000061
当使用L-果糖衍生酮(C'-1和D'-1)经氧化得到的过氧化酮C-1或D-1时可得到化合物3的单一SS构型3-1，当使用D-果糖衍生酮(C'-2和D'-2)经氧化得到的过氧化酮C-2或D-2时，可得到化合物3的单一RR构型3-2。
所用碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠；所用混合溶剂,优选为乙腈-水，丙腈-水，乙腈-buffer缓冲液，丙腈-buffer缓冲液，乙腈-DMM-buffer缓冲液，乙腈-二氯甲烷-水，乙腈-DMA-buffer缓冲液，乙腈-DME-buffer缓冲液，乙腈-DMF-buffer缓冲液，乙腈-THF-buffer缓冲液，1,4-二氧六环-水，1,4-二氧六环-buffer缓冲液，四氢呋喃-水，四氢呋喃-buffer缓冲液。反应温度为-20℃-室温。
步骤(3)中，所用的酸为质子酸或Lewis酸，质子酸为三氟乙酸，盐酸，醋酸，硫酸，磷酸，对三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对甲基苯磺酸，对氰基苯磺酸，以三氟乙酸最佳，Lewis酸为三氟化硼-乙醚，四氯化钛，四异丙氧钛，四丁基氧钛，四叔丁氧基钛，无水氯化锌，无水三氯化铁，氯化钌-水合物，三氯化铝，三氟甲磺酸锌，三氟甲磺酸铜，四氯化锡，四氯化硅，四氯化锆，溴化锌。所用的碱为有机碱或大位阻非亲核性的碱，所述的有机碱为叔丁醇钾，氢化钠，正丁基锂，所述的大位阻非亲核性的碱为三甲基硅基氨基锂，三甲基硅基氨基钠，三甲基硅基氨基钾，二异丙基氨基锂，以大位阻非亲核性的碱为佳。
所用溶剂为非质子性溶剂，包括醚类溶剂、苯类溶剂及极性非质子性溶剂，所述的醚类溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环或这些溶剂的混合溶剂；苯类溶剂为苯，甲苯，二甲苯或这些溶剂的混合溶剂；极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜，二氯甲烷。反应温度为-78℃-室温。
步骤(4)中，苯酞四氢异喹啉化合物4经甲基化反应得到那可丁1。其中，甲基化反应为甲醛或多聚甲醛在还原剂的条件下进行，或碘甲烷在碱性条件下进行。所用还原剂为甲酸，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化钾，硼氢化钠，硼氢化钾。反应温度为室温-溶剂回流温度。
步骤(1)中所述氨基上带不同保护基的3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺(A)通过如下方法制备：
(a)3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(A-1)通过卤代反应生成3-甲氧基-4-羟基-5-碘苯甲醛或3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(A-2)；
所述卤代反应为溴代或碘代；所述溴代反应在质子酸条件下进行，所述质子酸为三氟乙酸，盐酸，醋酸，硫酸，磷酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对甲基苯磺酸，对氰基苯磺酸，优选为三氟乙酸，盐酸，醋酸；所述碘代反应在碱性条件或双氧水条件下进行。
(b)3-甲氧基-4-羟基-5-碘苯甲醛或3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛(A-2)在碱性条件下，加入催化剂，经水解反应生成3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲醛(A-3)；
所述催化剂为铜粉，氧化铜，碘化铜，碘化亚铜，醋酸铜，硫酸铜，优选为碘化亚铜。所使用的碱性试剂为氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯。所用溶剂为水，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜以及含有这些溶剂的混合溶剂，优选为水-二甲基亚砜混合溶剂，体积比为12:1-1:1。
(c)(A-3)通过环合反应得到3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛(A-4)，再经加成、消除反应得到3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯(A-5)，经还原反应得到3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺(A-6)；
(d)3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺(A-6)在碱性条件下进行氨基保护得到氨基上带不同保护基的3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺(A-7)；
所述有机碱为二乙胺，三乙胺，吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，哌啶，1-甲基哌啶，二异丙基胺，二异丙基乙基胺，优选三乙胺，所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，反应温度为-20℃-室温。
(e)氨基上带不同保护基的3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺(A-7)经选择性单碘代得到氨基上带不同保护基的3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺(A)；
所述的碘代为三氟乙酸银催化的碘代反应；所使用的溶剂为二氯甲烷，所使用碘的试剂为碘的二氯甲烷溶液，浓度为0.01M-0.05M，以0.01M-0.02M为佳。反应温度为-20℃至-5℃。
Figure BDA0002102249620000081
步骤(1)中，6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯(B)通过如下方法制备：
(a)2，3-二甲氧基苯甲酸在钯催化剂，碱性条件下反应生成6，7-二甲氧基苯酞(B-2)；
(b)6，7-二甲氧基苯酞(B-2)经“一锅法”的溴代、水解得到2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸(B-4)；
(c)2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸(B-4)经酯化反应得到2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯(B-5)，或者2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸(B-4)经酰化、醇解反应生成2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯(B-5)；
(d)化合物2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯(B-5)经wittig反应得到6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯(B)；
Figure BDA0002102249620000091
步骤(a)中，所使用的钯催化剂为醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯，以醋酸钯为最佳。所使用的碱性试剂为磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，以磷酸氢二佳为最佳。
步骤(c)中，所述的酯化反应为为酸催化的酯化反应，所使用的酸为质子酸，如浓硫酸，浓盐酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对氰基苯磺酸，优选为浓硫酸，溶剂为无水甲醇，反应温度为0℃-室温。
酰化反应所使用的酰化试剂为氯化亚砜，草酰氯，溶剂为无水甲醇，反应温度为0℃-室温。
步骤(d)中，反应使用的溶剂为醚类溶剂，苯类溶剂，极性非质子；所用醚类溶剂为乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环或这些溶剂的混合溶剂，以四氢呋喃最佳。所用苯类溶剂为苯，甲苯，二甲苯或这些溶剂的混合溶剂。极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜。所用碱性试剂为叔丁醇钾，正丁基锂，甲醇钠，氢化钠，大位阻非亲核性的碱，如三甲基硅基氨基锂，三甲基硅基氨基钠，三甲基硅基氨基钾，二异丙基氨基锂；以叔丁醇钾最佳。反应温度为-10℃-室温。
以白毛茛碱为例，本发明所述的苯酞四氢异喹啉类化合物制备流程如下：
Figure BDA0002102249620000101
R1为取代或未取代的C1-C4烷氧羰基、苄氧羰基，取代或未取代的C1-C4烷酰基，取代或未取代的C1-C4烷磺酰基、苯磺酰基，所述的取代基为：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C2-C6烯基、卤代C1-C4烷基、硝基、氰基；
R1优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙氧羰基，三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对甲基苯磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基；更优选为叔丁氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基。
具体实施方式
实施例一：3-甲氧基-4-羟基-5-溴苯甲醛的制备
在1000mL三颈瓶中加入15.2g 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，60.0mL冰醋酸，外置冷水浴，小心滴加16.8g溴素，滴加完毕继续搅拌12.0h。将反应液倒入180mL冰水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗，干燥，得到浅黄色固体21.8g，收率：95％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.65(s,1H),7.37(s,1H),6.50(s,1H),3.99(s,3H).
实施例二：3-甲氧基-4-羟基-5-碘苯甲醛的制备
将15.0g 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛及30.0g碘单质溶于300mL纯净水中，滴加30mL30％H2O2，室温条件下搅拌反应12h，饱和Na2SO3水溶液淬灭反应，抽滤，依次用饱和Na2SO3水溶液，水洗涤，干燥，得到浅黄色固体19.1g，收率：69％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.7Hz,1H),6.65(s,1H),3.98(s,3H).
实施例三：3-甲氧基-4-羟基-5-碘苯甲醛的制备
将10.0g 3-甲氧基-4-羟基苯甲醛，25.0g碘单质，16.4g KI，13.7g K2CO3溶于250mL纯净水中，室温条件下搅拌反应4.0h，饱和Na2SO3水溶液淬灭反应，抽滤，水洗，干燥，得到浅黄色固体16.9g，收率：92％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.38(d,J＝1.7Hz,1H),6.65(s,1H),3.98(s,3H).
实施例四：3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲醛的制备
将KOH 30.21g溶于180mL中，然后倒入500mL反应釜中，向反应釜中依次加入15.0g3-甲氧基-4-羟基-5-碘苯甲醛，1.03g碘化亚铜,30mL DMSO搅拌混匀后，置于油浴中加热至110℃反应12.0h，冷却到室温，将反应液倾入10倍量(2.0L)的水中，用浓盐酸小心调节pH＝1.0，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得到红棕色固体产物，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体7.6g，收率：84％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.15(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),5.96(brs,2H),3.97(s,3H).
实施例五：3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛的制备
8.0g 3-甲氧基-4，5-二羟基苯甲醛溶于40mL DMF中，向反应混合物中依次加入CuO，K2CO3以及二溴甲烷，加热至130℃，反应3.0h，冷却到室温，将反应液倾入10倍量(400mL)的水中，氢氧化钠水溶液调节pH＝14，搅拌0.5h，乙醚萃取，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得淡黄色粉末状固体7.2g，收率：83％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.06(d,J＝1.3Hz,1H),6.10(s,2H),3.97(s,3H).
实施例六：3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯的制备
将7.2g 3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯甲醛溶于60mL冰乙酸中，搅拌下依次加入7.7g醋酸铵和22.0mL硝基甲烷，加热至回流反应3.0h，冷却到室温，抽滤，无水甲醇洗涤，干燥，得黄色固体7.6g，收率：81％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝13.4Hz,1H),8.05(d,J＝13.5Hz,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(d,J＝1.4Hz,1H),6.11(s,2H),3.87(s,3H).
实施例七：3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺的制备
将7.35g 3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-β-硝基苯乙烯溶于THF中，冰水浴降温，缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液158mL，滴加完毕后冰浴下搅拌1.0h，然后转移到油浴中加热回流，反应3.0h；冷却到室温，无水甲醇淬灭反应，旋除溶剂，向剩余物中加入150mL 2N盐酸水溶液，加热至回流，反应1.5h，冷却到室温，水相用乙醚洗涤，然后用氢氧化钠水溶液调节pH＝14，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得淡黄色液体产物5.84g，收率：95％。未经纯化直接进行下一步反应；
3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺盐酸：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.02(brs,3H),6.55(s,1H),6.54(d,J＝1.2Hz,1H),5.96(s,2H),3.82(s,3H),3.08–2.90(m,1H),2.80(m,1H).
实施例八：N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺的制备将5.84g 3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺溶于二氯甲烷中，冰水浴降温，加入三乙胺8.3mL，然后分批加入(Boc)2O，逐渐升至室温反应，反应2.0h，反应液中加入适量水及二氯甲烷，分出有机相，依次用水，10％柠檬酸水溶液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得白色颗粒状固体7.2g，收率：81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.38(d,J＝1.1Hz,1H),6.35(s,1H),5.94(s,2H),4.54(s,1H),3.89(s,3H),3.33(dd,J＝12.4,6.1Hz,2H),2.70(t,J＝6.9Hz,2H),1.44(s,9H).
以下化合物按照实施例八制备得到：
N-(对甲基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对氟苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对三氟甲基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对硝基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对氰基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺。
N-(叔丁氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，(对甲基苯磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对氟苯磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对三氟甲基苯磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对硝基苯磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对氰基苯磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺。
实施例九：N-(三氟乙酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺的制备将2.25g 3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺溶于无水四氢呋喃中，冷阱降温至-20℃，加入三乙胺1.6mL，缓慢滴加1.8mL三氟乙酸酐，-20℃反应1.0h，逐渐升至室温反应3.5h，反应液中加入适量水淬灭反应，旋除溶剂，用甲基叔丁基醚萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得白色颗粒状固体2.7g，收率：80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.37(d,J＝1.1Hz,1H),6.33(s,1H),6.26(s,1H),5.96(s,2H),3.89(s,3H),3.58(q,J＝6.7Hz,2H),2.80(t,J＝6.9Hz,2H).
以下化合物按照实施例九制备得到：
N-(甲氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(乙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(三氯乙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(苄氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对甲氧基苄氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(9-芴甲氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(烯丙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺，N-(甲磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺。
N-(三氟乙酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(甲氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(乙氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(三氯乙氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(苄氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(对甲氧基苄氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(9-芴甲氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(烯丙氧羰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺，N-(甲磺酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺。
实施例十：N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺的制备
将1.0g N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基苯乙胺溶于二氯甲烷中，加入0.75g三氟乙酸银，冰盐浴降温；将碘单质0.86g溶于二氯甲烷(0.02M)，缓慢滴加到反应液中，直至反应液变为紫红色，过滤除去不溶性固体，有机相用饱和亚硫酸钠溶液洗涤至无色，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得白色固体，柱层析得白色粉末状固体1.1g，收率：77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),5.93(s,2H),4.75(s,1H),3.91(s,3H),3.29(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),1.43(s,9H).
以下化合物按照实施例十制备得到：
N-(对甲基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对氟苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对三氟甲基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对硝基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对氰基苯磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(三氟乙酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(甲氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(乙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(三氯乙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(苄氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基2-碘苯乙胺，N-(对甲氧基苄氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(9-芴甲氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(烯丙氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(甲磺酰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺。
实施例十一：N-(三氟乙酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺的制备
将4.75g N-(三氟乙酰基)-3，4-亚甲二氧基苯乙胺溶于二氯甲烷中，冷阱降温-5℃，加入4.4g三氟乙酸银；将碘单质5.1g分批加入反应液中，加毕后反应液变为紫红色，-5℃反应10min，过滤除去不溶性固体，有机相用饱和亚硫酸钠溶液洗涤至无色，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干得白色固体，柱层析得白色粉末状固体5.79g，收率：82％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25(s,1H),6.72(s,1H),6.34(s,1H),5.98(s,2H),3.58(q,J＝6.8Hz,2H),2.96(t,J＝7.1Hz,2H).
以下化合物按照实施例十一制备得到：
N-(叔丁氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对甲基苯磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对氟苯磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对三氟甲基苯磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对硝基苯磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(对氰基苯磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(甲氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(乙氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(三氯乙氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(苄氧羰基)-4，5-亚甲二氧基2-碘苯乙胺，N-(对甲氧基苄氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(9-芴甲氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(烯丙氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺，N-(甲磺酰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺。
实施例十二：6，7-二甲氧基苯酞的制备
在100mL圆底烧瓶中，将1.0g(5.49mmol)2,3-二甲氧基苯甲酸溶于12mL CH2Br2中，然后依次加入2.87g(16.47mmol)K2HPO4、0.12g(0.55mmol)Pd(OAc)2，回流反应8.0h，TLC监测，反应完全，降温，抽滤除去不溶固体，滤液加水用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层水洗一次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体0.7g，收率：66％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),5.20(s,2H),4.11(s,3H),3.92(s,3H).ESI-MS(m/z):217.2[M+Na]+.
实施例十三：2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸的制备
在250mL圆底烧瓶中，将6.22g(30mmol)6，7-二甲氧基苯酞溶于100mL CCl4中，然后依次加入6.27g(35mmol)NBS、0.53g(3mmol)AIBN，回流反应4.0h，TLC监测，反应完全，降温，加入60mL 10％KOH，40℃反应4.0h，降温，分液取水层，水层在冰浴下用6N盐酸调至pH＝2，搅拌30min，抽滤得白色固体4.72g，收率：75％。未经纯化直接进行下一步反应。
实施例十四：2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶中，氩气保护下，将0.8g(3.81mmol)2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸溶于10mL无水甲醇中，冰水浴降温，滴加0.3mL SOCl2，继续冰浴反应30min后，室温反应4.0h，TLC监测，反应完全，加水淬灭，浓缩，用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠洗一次，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体0.74g，收率：86.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.97(s,3H),3.89(s,3H).ESI-MS(m/z):247.2[M+Na]+.
实施例十五：6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯的制备
在100mL三颈瓶中，氩气保护下，将3.95g(9.82mmol)CH3PPh3I溶于20mL THF中，冰盐浴降温，加入1.2g(10.72mmol)叔丁醇钾，室温反应3.0h，冰浴条件下加入2.0g(8.93mmol)2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯，室温反应1.0h，TLC监测，反应完全，加水淬灭，浓缩，用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1至30:1)，得黄色油状物1.1g，收率：55％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(dd,J＝17.4,11.0Hz,1H),5.61(d,J＝18.2Hz,1H),5.22(d,J＝11.0Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.86(s,3H).
实施例十六：(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将原料N-(叔丁氧羰基)-3-甲氧基-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺0.36g和6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯0.19g溶于N,N-二甲基甲酰胺5.0mL中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯80mg，N,N-二异丙基乙胺0.22g，超声脱气，氩气保护，130℃反应24h，冷却到室温，反应液加入二氯甲烷稀释，反应液倾入50mL水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析，得黄色油状物0.33g，收率：75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(d,J＝16.2Hz,2H),6.47(s,1H),5.93(s,2H),4.75(s,1H),3.91(dd,J＝19.7,6.2Hz,12H),3.29(dd,J＝13.1,6.5Hz,2H),2.84(t,J＝7.3Hz,2H),1.43(s,9H).
以下化合物按照实施例十六制备得到：
(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施列十七：(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将原料N-(叔丁氧羰基)-4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺0.61g和6-乙烯基-4，5-二甲氧基苯甲酸甲酯0.35g溶于冰乙酸10.0mL中，依次加入醋酸钯35mg，乙酸银0.29g，超声脱气，氩气保护，117℃反应1.5h，冷却到室温，反应液加入二氯甲烷稀释，反应液倾入100mL水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析，得黄色油状物0.58g，收率：76％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝15.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.95(t,J＝5.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.67(d,J＝15.9Hz,1H),5.99(s,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.74(s,3H),3.08–3.01(m,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),1.37(s,9H).
以下化合物按照实施例十七制备得到：
(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例十八：6-{3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.33g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于二氯甲烷6.4mL中，加入丙酮1.6mL和水8.0mL，冰水浴降温，称取碳酸氢钠1.02g加入反应混合物中，剧烈搅拌，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，分批加入过氧硫酸氢钾复合盐2.21g，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物0.32g，收率：94％。未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例十八制备得到：
6-{3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例十九：6-{3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.14g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于二氯甲烷2.8mL中，加入丙酮0.7mL和水3.5mL，冰水浴降温，称取碳酸氢钠0.46g加入反应混合物中，剧烈搅拌，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，分批加入过氧硫酸氢钾复合盐1.0g，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物0.14g，收率：96％。未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例十九制备得到：
6-{3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}-苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}-苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}-苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例二十：6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.2g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于CH3CN(5mL)-DMM(10mL)-Buffer缓冲液(10mL,0.05M Na2B4O7·10H2O的4×10-4M aq.Na2(EDTA)溶液)中，加入四丁基硫酸氢铵15mg，加入0.3倍量的L-果糖衍生酮(C’-1或D’-1)，冰水浴降温，将碳酸钾0.8g溶6.5mL水、过氧硫酸氢钾复合盐0.85g溶于6.5mL的4×10-4M aq.Na2(EDTA)，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，将上述两种溶液分别同时缓慢滴加反应液中，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例二十制备得到：
6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例二十一：6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.2g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于CH3CN(5mL)-DMM(10mL)-Buffer缓冲液(10mL,0.05M Na2B4O7·10H2O的4×10-4M aq.Na2(EDTA)溶液)中，加入四丁基硫酸氢铵15mg，加入0.3倍量的D-果糖衍生酮(C’-2或D’-2)，冰水浴降温，将碳酸钾0.8g溶6.5mL水、过氧硫酸氢钾复合盐0.85g溶于6.5mL的4×10-4M aq.Na2(EDTA)，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，将上述两种溶液分别同时缓慢滴加反应液中，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例二十一制备得到：
6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例二十二：6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.2g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于CH3CN(5mL)-DMM(10mL)-Buffer缓冲液(10mL,0.05M Na2B4O7·10H2O的4×10-4M aq.Na2(EDTA)溶液)中，加入四丁基硫酸氢铵15mg，加入0.3倍量的L-果糖衍生酮(C’-1或D’-1)，冰水浴降温，将碳酸钾0.8g溶6.5mL水、过氧硫酸氢钾复合盐0.85g溶于6.5mL的4×10-4M aq.Na2(EDTA)，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，将上述两种溶液分别同时缓慢滴加反应液中，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例二十二制备得到：
6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2S，3S)-3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例二十三：6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯
将0.2g原料(E)-6-{2-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}乙烯基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于CH3CN(5mL)-DMM(10mL)-Buffer缓冲液(10mL,0.05M Na2B4O7·10H2O的4×10-4M aq.Na2(EDTA)溶液)中，加入四丁基硫酸氢铵15mg，加入0.3倍量的D-果糖衍生酮(C’-2或D’-2)，冰水浴降温，将碳酸钾0.8g溶6.5mL水、过氧硫酸氢钾复合盐0.85g溶于6.5mL的4×10-4M aq.Na2(EDTA)，始终保持0℃条件下，在大于24h的时间段内，将上述两种溶液分别同时缓慢滴加反应液中，加毕后，0℃条件下继续反应1.0h，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，未经纯化直接进行下一步反应。
以下化合物按照实施例二十三制备得到：
6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对氟苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对三氟甲基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对硝基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对氰基苯磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(三氯乙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(对甲氧基苄氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(9-芴甲氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(烯丙氧羰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯，6-{(2R，3R)-3-{6-{2-{[N-(甲磺酰基)]氨基}乙基}苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯。
实施例二十四：(±)-β-去甲那可丁的制备
酸法：将原料6-{3-{6-{2-{[N-(叔丁氧羰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯400mg溶于50.0mL，冰浴下降温，滴加三氟乙酸1.7mL，0℃反应3.0h；继续补加三氟乙酸6.8mL反应3.0h，旋除溶剂，加入100mL水及二氯甲烷100mL，用氨水调节pH＝9-10，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，TLC制备分离得到白色粉末状固体150mg，两步收率：50.2％。
(±)-α-去甲那可丁的制备：
碱法：将原料6-{3-{6-{2-{[N-(三氟乙酰基)]氨基}乙基}-4-甲氧基苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基}环氧乙烷-2-基}-2,3-二甲氧基苯甲酸甲酯500mg溶于20.0mL无水四氢呋喃中，0℃条件下，缓慢滴加1.0M KHMDS 1.5mL，0℃反应30min，然后转移到室温反应3.0h，小心用饱和氯化铵溶液淬灭反应，旋去四氢呋喃，加入适量水，二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物。将该产物溶于15mL乙醇-水(5:1)中，加入氢氧化钾2.2g，加热至70℃反应3.0h，加入40mL水稀释反应液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，TLC制备分离得到白色粉末状固体210mg，两步收率：52.6％。
以实施例十八中带有其它保护基的环氧化合物为底物，按实施例二十四方法中的一种或两种同样可以制备得到去甲那可丁；以实施例二十和实施例二十一中带有不同保护基的手性环氧化合物为底物，按实施例二十四方法中的一种或两种方法可不对称合成单一对映异构体的去甲那可丁：(-)-α-去甲那可丁、(+)-α-去甲那可丁、(-)-β-去甲那可丁、(+)-β-去甲那可丁。
(±)-α-去甲那可丁：
1H NMR(CDCl3,600MHz)δ6.93(d,J＝8.4,1H),6.34(s,1H),5.98(d,J＝7.8Hz,1H),5.95(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,2H),5.92(d,J＝4.2Hz,1H),4.86(d,J＝4.2Hz,1H),4.09(s,3H),4.06(s,3H),3.84(s,3H),2.64-2.68(m,1H),2.47-2.51(m,1H),2.34-2.36(m,1H),2.15-2.19(m,1H).
(±)-β-去甲那可丁：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(s,1H),5.98–5.89(m,2H),5.88(s,1H),4.60(s,1H),4.13(s,3H),4.04(s,3H),3.92(s,3H),3.17(ddd,J＝12.3,7.8,4.7Hz,1H),3.03–2.75(m,1H),2.75–2.54(m,2H).
实施例二十五：去甲白毛茛碱的制备
制备方法同实施例二十四。实施例十九、实施例二十二和实施例二十三中带有不同保护基的环氧化合物，均可按实施例二十四中的一种或两种方法得到去甲白毛茛碱及其单一对映异构体。
(±)-α-去甲白毛茛碱：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),5.91(dd,J＝10.2,1.4Hz,2H),5.70(d,J＝3.1Hz,1H),4.42(d,J＝2.7Hz,1H),4.10(s,3H),3.91(s,3H),3.20(dt,J＝11.9,5.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝12.3,7.9,4.6Hz,1H),2.77–2.71(m,1H),2.60(dt,J＝15.9,5.0Hz,1H).
(±)-β-去甲白毛茛碱：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.60(s,1H),6.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.96(dd,J＝10.7,1.3Hz,2H),5.66(d,J＝3.7Hz,1H),4.66(d,J＝3.5Hz,1H),4.08(s,3H),3.85(s,3H),2.83–2.78(m,1H),2.74–2.68(m,1H),2.53(dt,J＝15.7,4.7Hz,1H),2.45–2.39(m,1H).
实施例二十六：那可丁的制备
以实施例二十四制备得到的(±)-β-去甲那可丁及其单一对映异构体为底物运用上述方法可制备得到(±)-β-那可丁及其单一对映异构体：
将原料(±)-β-去甲那可丁100mg溶于1.0mL甲酸中，加入0.4mL 37％甲醛，加热至回流状态，反应30min，冷却到室温，旋干溶剂，加入适量水及二氯甲烷，用氨水调节pH＝9-10，二氯甲烷萃取，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得淡黄色油状产物，TLC制备分离纯化得到白色粉末状固体75mg，收率：73％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(s,1H),5.87(dd,J＝7.1,1.5Hz,2H),5.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.21(d,J＝1.6Hz,1H),4.12(s,3H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.10(ddd,J＝11.8,7.2,4.6Hz,1H),2.83–2.72(m,1H),2.72–2.56(m,1H),2.56–2.44(m,1H),2.15(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ168.46(s),152.18(s),148.19(s),147.99(s),142.11(s),139.95(s),133.63(s),131.35(s),129.92(s),119.65(s),118.56(s),116.58(s),102.44(s),100.53(s),82.97(s),62.38(s),61.03(s),59.14(s),56.91(s),49.54(s),45.03(s),26.50(s).
以实施例二十四制备得到的(±)-α-去甲那可丁及其单一对映异构体为底物运用上述方法可制备得到(±)-α-那可丁及其单一对映异构体：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(s,1H),6.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.93(dd,J1＝1.4Hz,J2＝4.5Hz,2H),5.56(d,J＝4.1Hz,1H),4.38(d,J＝4.1Hz,1H),4.09(s,3H),4.04(s,3H),3.85(s,3H),2.58-2.62(m,1H),2.54(s,3H),2.31-2.38(m,2H),1.87-1.93(m,1H).
实施例二十七:白毛茛碱的制备
制备方法同实施例二十六。
(±)-α-白毛茛碱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(s,1H),6.37(s,1H),5.81(dd,J＝19.6,1.4Hz,2H),5.54(d,J＝3.2Hz,1H),4.00(d,J＝3.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.84(s,3H),3.06(dt,J＝10.5,4.0Hz,1H),2.73(ddd,J＝15.0,10.5,4.3Hz,1H),2.55(s,3H),2.54–2.39(m,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.92(s),152.22(s),147.66(s),146.21(s),145.76(s),141.04(s),129.89(s),125.22(s),119.26(s),118.21(s),117.96(s),108.13(s),107.38(s),100.73(s),80.94(s),66.21(s),62.30(s),56.72(s),51.30(s),44.96(s),29.24(s).(±)-β-白毛茛碱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.40(s,1H),5.91(dd,J＝2.9,1.3Hz,2H),5.48(d,J＝4.1Hz,1H),4.06(s,3H),3.97(d,J＝4.1Hz,1H),3.89(s,3H),2.95–2.82(m,1H),2.61(ddd,J＝13.6,7.7,4.7Hz,2H),2.55(s,3H),2.34–2.20(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.73(s),152.51(s),147.96(s),146.71(s),145.78(s),140.75(s),130.41(s),124.77(s),119.69(s),118.57(s),117.66(s),108.52(s),107.79(s),100.86(s),83.00(s),66.08(s),62.31(s),56.81(s),49.12(s),44.93(s),26.73(s).

Claims (14)

1.一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，其反应流程如下：
Figure FDA0003348121430000011
其中，
R1为卤素取代的C1-C4烷酰基，取代或未取代的C1-C4烷氧羰基、苄氧羰基，取代或未取代的C1-C4烷磺酰基、苯磺酰基，所述的取代基为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、C2-C6烯基、卤代C1-C4烷基、硝基、氰基；
R2,R3,R4为氢，羟基，C1-C4烷氧基，苄氧基，或相邻位置取代基组成的1，3-二氧五环；
R5,R6或R8为羟基，C1-C4烷氧基，卤素，苄氧基；
R7为羟基，C1-C4烷氧基，苄氧基，C1-C6烷基氨基，5-10元芳香氨基；
或R5,R6,R7,R8中相邻位置取代基组成的1，3-二氧五环；
R9为C1-C6直链或支链烃基，C1-C4烷基取代的5-10元芳香基；
碘代反应为三氟乙酸银催化的碘代反应；碘代反应的碘代试剂为碘单质；
偶联反应所用钯催化剂为醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯。
2.权利要求1所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
R1为叔丁氧羰基，甲氧羰基，9-芴甲氧羰基，乙氧羰基，三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，三氟乙酰基，甲磺酰基，对甲基苯磺酰基，对氟苯磺酰基，对三氟甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，对氰基苯磺酰基。
3.权利要求1所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)氨基上带不同保护基的3位甲氧基取代或未取代的4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺A或A'和6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯B在钯催化剂的作用下，进行Heck偶联反应生成烯烃化合物2或2'；
(2)烯烃化合物2或2'在碱性条件下，进行双键环氧化反应得到环氧化合物3或3'；
(3)环氧化合物3或3'在酸性或碱性条件下，进行串联环化反应，得到苯酞四氢异喹啉化合物4或4'；
(4)苯酞四氢异喹啉化合物4或4'经甲基化反应得到那可丁1或白毛茛碱1'；
Figure FDA0003348121430000021
4.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(1)中，所用钯催化剂为醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯；所用溶剂为质子性溶剂或极性非质子溶剂，其中质子性溶剂为甲酸，乙酸，丙酸；非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜，反应温度80℃-130℃。
5.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，所用钯催化剂为醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯；质子性溶剂为乙酸；非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺。
6.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(2)中，氧化反应所用氧化剂为C-1、D-1、C-2、D-2、间氯过氧苯甲酸、过氧叔丁醇或双氧水，氧化反应所用的碱为无机碱，所用的溶剂为混合溶剂，反应温度为-20℃至室温，
Figure FDA0003348121430000031
7.权利要求6所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
所述氧化剂为C-1或D-1时得到化合物3的单一SS构型3-1，氧化剂为C-2或D-2时，得到化合物3的单一RR构型3-2；所述无机碱为碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠；所述混合溶剂为乙腈-水，丙腈-水，乙腈-buffer缓冲液，丙腈-buffer缓冲液，乙腈-DMM-buffer缓冲液，乙腈-二氯甲烷-水，乙腈-DMA-buffer缓冲液，乙腈-DME-buffer缓冲液，乙腈-DMF-buffer缓冲液，乙腈-THF-buffer缓冲液，1,4-二氧六环-水，1,4-二氧六环-buffer缓冲液，四氢呋喃-水，四氢呋喃-buffer缓冲液；
Figure RE-FDA0003299018200000041
8.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(3)中所用的酸为质子酸或Lewis酸；质子酸为三氟乙酸，盐酸，醋酸，硫酸，磷酸，对三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对甲基苯磺酸，对氰基苯磺酸；所用Lewis酸为三氟化硼-乙醚，四氯化钛，四异丙氧钛，四丁基氧钛，四叔丁氧基钛，无水氯化锌，无水三氯化铁，氯化钌-水合物，三氯化铝，三氟甲磺酸锌，三氟甲磺酸铜，四氯化锡，四氯化硅，四氯化锆，溴化锌；所用的碱为有机碱或大位阻非亲核性的碱，所述有机碱为叔丁醇钾，氢化钠，正丁基锂，所述的大位阻非亲核性的碱为三甲基硅基氨基锂，三甲基硅基氨基钠，三甲基硅基氨基钾，二异丙基氨基锂；所用溶剂为非质子性溶剂，选自醚类溶剂、苯类溶剂及极性非质子性溶剂，所述醚类溶剂为乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环或这些溶剂的混合溶剂；所述苯类溶剂为苯，甲苯，二甲苯或这些溶剂的混合溶剂；所述极性非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜，二氯甲烷，反应温度为-78℃-室温。
9.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(4)中，甲基化反应为甲醛或多聚甲醛在还原剂的条件下进行，或碘甲烷在碱性条件下进行，所用还原剂为甲酸，氰基硼氢化钠，氰基硼氢化钾，硼氢化钠，硼氢化钾，反应温度为室温-溶剂回流温度。
10.权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(1)中所述化合物氨基上带不同保护基的3位甲氧基取代或未取代的4，5-亚甲二氧基-2-碘苯乙胺A或A'通过如下方法制备：
(a)A-1通过卤代反应生成A-2；
(b)A-2在碱性条件下，加入催化剂，经水解反应生成A-3；
(c)A-3通过环合反应得到A-4；再经加成、消除反应得到A-5；经还原反应得到A-6；
(d)A-6在碱性条件下进行氨基保护得到氨基上带不同保护基的A-7；
(e)A-7经选择性单碘代得到氨基上带不同保护基的A或A' ；
Figure RE-FDA0003299018200000051
11.如权利要求10所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于，
步骤(a)中所述卤代反应为溴代或碘代；所述溴代反应在质子酸条件下进行，所述质子酸为三氟乙酸，盐酸，醋酸，硫酸，磷酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对甲基苯磺酸，对氰基苯磺酸；所述碘代反应在碱性条件或双氧水条件下进行；步骤(b)中所述碱性条件下水解反应所用催化剂为铜粉，氧化铜，氧化亚铜，碘化铜，碘化亚铜，醋酸铜，硫酸铜，所述碱性试剂为氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化铯，所用溶剂为水，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜以及含有这些溶剂的混合溶剂；步骤(d)中所述碱性条件使用有机碱，所述的有机碱为二乙胺，三乙胺，吡啶，2-甲基吡啶，2,6-二甲基吡啶，哌啶，1-甲基哌啶，二异丙基胺，二异丙基乙基胺，所用溶剂为乙醚，四氢呋喃，1，4-二氧六环，二氯甲烷，二氯乙烷，反应温度为-20℃-室温；步骤(e)中所述选择性单碘代反应为三氟乙酸银催化的碘代反应；所使用的溶剂为二氯甲烷，所使用碘的试剂为碘的二氯甲烷溶液，浓度为0.01M-0.05M；反应温度为-20℃至-5℃。
12.如权利要求3所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述化合物6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯B通过如下方法制备：
(a)2，3-二甲氧基苯甲酸在钯催化剂，在CH2Br2中，碱性条件下反应生成6，7-二甲氧基苯酞B-2；所用钯催化剂为醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯；
(b)然后经“一锅法”的溴代、水解得到2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸B-4；
(c)2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸B-4再经酯化反应或者经酰氯化、醇解得到2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯B-5，所使用的酰氯化试剂为氯化亚砜，草酰氯；
(d)最后经wittig反应得到6-乙烯基-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯B；
Figure RE-FDA0003299018200000061
13.如权利要求12所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于：
步骤(a)中化合物6，7-二甲氧基苯酞B-2的合成中所使用的钯催化剂为醋酸钯，四(三苯基膦)钯，双(三苯基膦)二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，双(二亚芐基丙酮)钯；所使用的碱性试剂为磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾；步骤(c)中所述化合物2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸B-4经酯化反应或经酰氯化、醇解反应生成化合物2，3-二甲氧基-6-甲酰基苯甲酸甲酯B-5，所述的酯化反应通过酸催化得到，所使用的酸为质子酸，选自浓硫酸，浓盐酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸，对硝基苯磺酸，对氰基苯磺酸；所述的酰氯化、醇解反应中，所使用的酰氯化试剂为氯化亚砜，草酰氯，反应使用溶剂为无水甲醇；步骤(d)中所述wittig反应使用的溶剂为非质子性溶剂，选自醚类溶剂、苯类溶剂及极性非质子性溶剂，醚类溶剂：乙醚，四氢呋喃，1,4-二氧六环或这些溶剂的混合溶剂；苯类溶剂：苯，甲苯，二甲苯或这些溶剂的混合溶剂；极性非质子溶剂：N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈，丙腈，二甲基亚砜；所用碱性试剂为叔丁醇钾，正丁基锂，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，大位阻非亲核性的碱。
14.如权利要求13所述的一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法，其特征在于：所述的大位阻非亲核性的碱选自三甲基硅基氨基锂，三甲基硅基氨基钠，三甲基硅基氨基钾或二异丙基氨基锂。
CN201910540011.1A 2019-06-21 2019-06-21 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法 Active CN112110932B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910540011.1A CN112110932B (zh) 2019-06-21 2019-06-21 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910540011.1A CN112110932B (zh) 2019-06-21 2019-06-21 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112110932A CN112110932A (zh) 2020-12-22
CN112110932B true CN112110932B (zh) 2021-12-28

Family

ID=73796123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910540011.1A Active CN112110932B (zh) 2019-06-21 2019-06-21 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112110932B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113666903B (zh) * 2021-09-01 2023-11-03 重庆化工职业学院 一种芝麻酚的制备方法
CN114573534A (zh) * 2022-03-30 2022-06-03 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 一种5-溴苯并呋喃酮的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775021A (zh) * 2010-01-08 2010-07-14 沈阳药科大学 阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法
CN102653542A (zh) * 2011-03-02 2012-09-05 沈阳药科大学 那可丁的合成方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775021A (zh) * 2010-01-08 2010-07-14 沈阳药科大学 阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法
CN102653542A (zh) * 2011-03-02 2012-09-05 沈阳药科大学 那可丁的合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bischler-Napieralski 反应合成那可丁及其衍生物的立体化学;那路新，等;《化学学报》;20111231;第69卷(第3期);第356-361页 *
那可丁合成路线图解;张祯，等;《中国药物化学杂志》;20141031;第24卷(第5期);第412-415页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112110932A (zh) 2020-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67374B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-bensazepinfoereningar
CN112110932B (zh) 一种串联环化策略合成苯酞四氢异喹啉类化合物的方法
WO1994011376A1 (en) Camptothecin analogues and methods of preparation thereof
TWI697489B (zh) 多酚新合成方法
EP2436669A2 (en) Novel preparation of anticancer-active tricyclic compounds via alkyne coupling reaction
WO2013181913A1 (zh) 一种由青蒿酸制备青蒿素的方法
CN101775021B (zh) 阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法
CN114375293A (zh) 异喹啉类化合物及其制备方法和应用
CN110498784B (zh) 一类川陈皮素衍生物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
CN104974167A (zh) 阿塞那平的制备方法以及用于制备阿塞那平的中间体
KR20170037154A (ko) 크로마논 2-카르복실산 유도체, 크로만 2-카르복실산 유도체 및 이의 제조방법
CN103012350B (zh) 苯并吡喃类手性化合物的合成方法
CN104892485B (zh) 2‑全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
Otero et al. Studies on the Michael addition of naphthoquinones to sugar nitro olefins: first synthesis of polyhydroxylated hexahydro-11H-benzo [a] carbazole-5, 6-diones and hexahydro-11bH-benzo [b] carbazole-6, 11-diones
CN114502560B (zh) 一种中间体及其制备方法和应用
CN101654401A (zh) 不对称联苯类化合物、含有它的药物组合物及其用途
EP1844045B1 (en) Phenyl methanone derivatives and their use as glycine transporter 1 inhibitors
WO2002042309A1 (fr) Dérivés d'indole et leur utilisation dans des médicaments
CN104672136B (zh) 1‑取代菲基‑n‑烷基(酰基)‑6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途
CN106966943B (zh) C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
EP0947514B1 (en) Novel phenanethridinium derivatives
CN107298666B (zh) 一种黄酮类化合物的制备方法及其中间体
Wu et al. Synthesis and Anticancer Activity of 7, 8-dihydroxy-4-arylcoumarins
CN106243079A (zh) 双环醇的制备方法及其中间体化合物
JPH01110680A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン抗不整脈薬

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant