KR900008398B1

KR900008398B1 - 나프트 옥사진의 제조방법

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Publication number: KR900008398B1
Application number: KR1019850004546A
Authority: KR
Inventors: 노줄락 요아킴; 카.아. 기게르 루돌프
Original assignee: 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀; 제랄드 디. 샤르킨
Priority date: 1985-06-26
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1990-11-20
Also published as: KR870000311A

Abstract

내용 없음.

Description

나프트 옥사진의 제조방법

본 발명은 나프트 옥사진(naphthoxazines)의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 정신자극제 및/또는 항우울제인 유리염기 또는 산부가염 형태의 3, 4, 4a, 5, 10,10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진에 관한 것이다.

염기성 화합물 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진(2, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-4H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 또는 "나프탈렌 모르포린"으로 문헌에 공지되어 있음) 및 이 화합물의 N-치환된 유도체는 L.Knorr의 Liebigs Ann. Chem. 307,171(1899)에서 처음 공지된 바 있다. 진통 및 CNS 억제작용의 또 다른 N-치환 유도체가 보고되었다. 그러나 방향족 환에서 치환되고 약학작용을 가지는 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진은 아직까지 공지된 바 없다. 일부의 6, 9-디치환된 나프트옥사진-2-온이 K. Dran

darov 등의 Journal of Chromatography, 285(1984), p.374에 공지되어 있지만, 이들 및 관련 화합물의 일부 작용기에 선택적인 반응을 유도하는 과정만이 그에 기술되어 있을 뿐이다.

본 발명은, 방향족 환에서 치환된 이들 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진이(이후에는 신규화합물로 칭함) 예상치 못했던 작용 프로필, 즉 정신자극 및 항우울 작용을 나타냄을 밝혔다.

신규 화합물은 하기 구조식을 갖는다 :

이 기본 구조는 약학적 허용기로 치환될 수 있다. 그들 기의 예는 숙련된 기술자에게는 널리 공지된 것들이다. 특히 2, 4, 6, 7, 8 및 9위치가 치환될 수 있다. 구조식 A의 방향족환(6 내지 9위치) 상에 알콕시, 알킬티오, 알킬설폭시드, 알킬설폰,알 킬, 수산, 할로겐과 트리풀루오로메틸로부터 선택된 최소한 하나의 치환분을 지니는 화합물이 바람직하다.

신규 화합물은 4a와 10a위치에서 최소한 두개의 비대칭 탄소원자를 갖는다. 따라서 이 화합물은 라세믹형태 또는 광학적으로 활성인 형태로 나타난다. 본 발명은 그 라세메이트와 공학적 활성의 형태 모두에 관한 것이다.

4a와 10a위치에서, 신규 화합물은 시스 배열 또는 트랜스배열을 가질 수 있다, 트랜스 배열의 화합물이 바람직하다. 신규 화합물은 유리염기형태 또는 산부가염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 유리염기와 산부가염 형태 모두에 관한 것이다. 적합한 약학적 허용 산부가염 형태의 예는 염화수소, 브롬화수소, 말레인산 수소 및 푸말산 수소이다.

본 발명은 유리염기 또는 산부가염 형태의 특히 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.

여기에서 R₁과 R₂는 각각 수소 또는 (C_1-4) 알킬, R₃는 수산 또는 (C_1-4) 알콕시이며, R₄는 (C_1-4) 알킬티오, (C_1-4) 알킬설폭시드, (C_1-4) 알킬설폰, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸이다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 4a와 10a위치에서 트랜스 배열을 갖는다. 상기 일반식(Ⅰ)은 하기식(IB)의 이성체뿐아니라 하기식(IA)의 트랜스 이성체를 포함한다.

상술된 바와 같이, 일반식(Ⅰ)은 또한 상응하는 라세메이트를 포함한다.

R₂가 수소가 아닐 경우, 상응하는 라세메이트 뿐아니라 두개의 가능한 이성체도 본 발명에 포함된다.

알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬 -SO- 또는 알킬 -SO₂-는 바람직하게는 하나또는 두개의 탄소원자, 특히 하나의 탄소원자를 갖는다.

R₃와 R₄는 서로 파라위치, 즉, 6과 9의 위치로 존재하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅰ) 화합물의 기에서 R₁과 R₂는 각각 수소 또는 (C_1-4) 알킬, R₃와 R₄는 파라위치로 존재하며, R₃는 (C_1-4) 알콕시이며, R₄는 염소, 브롬, 요오드 또는(C_1-4) 알킬티오이다.

상술된 기들이 하기의 의미를 지닐때 바람직하다: R₁이 (C_1-4) 알킬, 특히 메틸 ; R₂가 수소 ; R₃가(C_1-4)알콕시, 특히 메톡시 ; R₄가 염소, 브롬, 요오드 또는 (C_1-4) 알킬티오, 특히 요오드 또는 메틸티오.

본 발명은 또한 하기 단계들을 특징으로 하는 유리염기 또는 산 부가염 형태의 신규 화합물 제조방법에 관한 것이다.

a) 상응하게 치환된 1,4-디하이드로-나프탈렌의 2, 3위치에 임의 치환된 아미노-에틸렌옥시 다리를 유입하거나, 또는 b) 상응하게 치환된 2, 4, 4a, 5, 10, 10a -헥사히드로-3H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3-온을 3위치에서 환원시키거나, 또는 c) 상응하게 치환된 4-비치환된 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 4위치에서 치환시키거나, 또는 d) 상기와 같이 산출된 나프트옥사진을 다시 방향족 환에서 치환된 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진으로 전환한 후, 그 산출된 유리염기 또는 산부가염 형태의 나프트옥사진을 회수하는 단계를 거친다.

본 발명은 특히 하기 단계들을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그것의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

a) 하기식(IX)의 1,4-디하이드로-나프탈린의 2,3-위치에 -NR₁-CH₂-CHR₂-O-의 아미노 에틸렌옥시 다리를 유입시키거나,

(여기에서 R₁과 R₂는 상기와 같고 R₃는 히드록시 또는 (C_1-4) 알콕시임), 또는 b) 하기식(IV)의 2, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-3H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3-온을 3위치에서 환원시키거나

(여기에서 R₁, R₂와 R₃는 상기와 같다), 또는 c) 일반식(III)의 3, 4, 4a, 5, 10

, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 4위치에서 알킬화 시키거나,

(여기에서 R₂와 R₃는 상기와 같다), 또는 d) 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키고, 상기 단계들에서 산출된 유리염기 또는 산 부가염 형태의 일반식( I ) 화합물을 회수한다.

상기 a)-c)의 단계들은 통상의 방법, 예컨대 하기 실시예 1의 a)-g) 및 하기 도식과 같이 수행될 수 있다.

하기식에서 R₁-R₃는 상기 정의한 것과 같으며 Hal은 할로겐(예, 염소)이다.

상기 단계 d)는 하기와 같이 수행될 수 있다.

a') 하기식(Ia) 화합물의 제조를 위해, 상기 일반식(II) 화합물에 할로겐을 유입시키거나,

(여기에서 R₁, R₂, R₃는 상기와 같고 R₄ ^I는 염소브롬 또는 요오드임)

b') 하기식(Ib) 화합물의 제조를 위해, 하기식(Ia')의 화합물에서 이탈기 R₄'를 기 R₄ ^II로 치환시키거나,

(여기에서, R₁, R₂, R₃는 상기와 같고 R₄ ^Ⅱ는 (C_1-4) 알킬티오 또는 트리플루오로메틸, R₄'는 이탈기임) 또는 C') 하기식(Ic) 화합물의 제조를 위해, 하기식(Id) 화합물의 알콕시기를 히드록시기로 전환하거나

(여기에서 R₁과 R₂는 상기와 같고 R₄ ^III는 염소, 브롬, 요오드, (C_1-4) 알킬티오 또는 트리플루오로메틸, R₃ ^I은 (C_1-4) 알콕시임 또는 d') 하기식(Ie) 화합물의 제조를 위해 하기식(If) 화합물을 사용하는 설폭시드 또는 설폰으로 산화시키고

(여기에서 R₁, R₂, R₃는 상기와 같고 R₄ ^IV는 (C_1-4) 알킬설폭시드 또는 (C_1-4) 알킬설폰이며, R₄ ^V는 (C_1-4)알킬티오임)

그 산출된 유리염기 또는 산부가염 형태의 일반식(Ⅰ) 화합물을 회수한다.

방법 a')에서와 같은 일반식(II)의 화합물에 할로겐을 유입시키는 것은 공지방법으로 실시할 수 있는데, 예를 들면 반양성자성용매(예, 염화메틸렌)중에서 실버트리플루오로아세테이트를 가한다.

방법 b')에서와 같은 일반식(Ia')의 화합물에서 이탈기 R₄'의 치환은 공지방법으로 실시될 수 있는데, 여기서 R₄'는 바람직하게는 할로겐이다. 할로겐은 알킬기로 치환하는 것은 디메틸 포름아미드 같은 쌍극성-반양성자성 용매중에서 촉매로서 구리- I -산화물과 상응하는 티오알콜 리튬염을 사용하여 수행하거나 또는 테트라하이드로푸란 같은 반양성자성 용매중에서 n-부틸리튬으로 할로겐-금속치환을 한뒤 상응하는 디알킬디설파이트 또는 알킬티오설핀 에스테르와 반응시켜 수행한다. 할로겐을 트리플루오로메틸로 치환하는 것은 예를 들면 소듐트리플루오로 아세테이트를 사용하여 실시할 수 있다.

방법 C')에서와 같이 알콕시기를 수산기로 전환시키는 것은 공지방법으로 실시할 수 있는데, 예를 들면 일반식(Id) 화합물을 불활성 유기용매에서 보론 트리브로마이드와 반응시키거나 또는 강한 무기산, 예로써 하이드로브롬산으로 처리하는 것이다.

방법 d')에서와 같은 산화는 공지방법, 예를 들면 과산화수소를 사용하는 방법으로 실시될 수 있다.

상기 방법들에 따라 산출된 반응 혼합물로부터 얻은 식(Ⅰ) 화합물을 정제하는 것은 공지된 방법으로 수행한다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 유리염기 형태 또는 그것의 산부가염의 형태로 존재할 수 있다. 산 부가염은 공지방법으로 유리염기형태로부터 제조될 수 있고 유리염기 또한 마찬가지로 산 부가염 형태로부터 유도될 수 있다.

상술한 방법에 사용되는 줄발 화합물은 여러가지의 4a, 10a-트랜스 입체 이성질체로 존재한다. 이들 각각의 방법은 각각의 광학 활성 이성질체 또는 그 이성질체의 혼합물, 특히 그들의 라세메이트들을 사용하여 실시할 수 있으며, 상응하는 최종 생성물을 산출한다.

그 라세메이트 들은 공지방법에 의해 광학적 활성산 예,(+)-[각,(-)]-O, O'-P-톨루오릴-D-(-[각, L-(+)]-타르타르산의 산 부가염 같은 각각의 광학적 활성성분으로 분리된 뒤 부분입체 이성체 산부가염의 분획 결정물을 생성한다.

출발 생성물의 제조가 본 명세서에 설명되지 않은 것은 그것이 공지되었거나 또는 공지방법이나 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있기 때문이다. 예컨대, 일반식(IX) 화합물(R₃가 메톡시임)은 독일 특허 제2,618,276호에 공지되어 있는 화합물이다.

정신 자극성 및/또는 항 우울성 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 및 그것의 약학적 허용산 부가염(이후에는 본 발명의 화합물로 칭함)은 신규 화합물로서 약학 작용을 나타내므로 약물로 사용될 수 있다.

이 화합물은 중추, 노르아드레너직 작용을 가지는데 이러한 작용은 시상하부의 양측이 손상된 쥐의 모델에서 증명되었다.

이 테스트에서, 약 0.1 내지 20mg/kg p.o의 화합물이 운동기능 감소중에 대하여 길항 작용을 유도함이 입증되었다.

또한, 장기간 이식된 쥐의 수면/각성 싸이클에서, 그 화합물은 1 내지 100mg

/kg p.o에서 각정 상태를 연장시켜 불면증을 심화시킨다.

그러므로 본 발명의 화합물이 정신자극제 및 항우울제로서 사용될 수 있는 것으로 나타났다.

하기 실시예에서 모든 온도는 보정되지 않은 것으로 섭씨도로 표현되었다.

실시예 1

트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-9-요오도-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 3.27g(0.014M)의 트랜스-3, 4, 4a-5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2.3-b]-1,4-옥사진과 3.09g(0.014M)의 실버 트리플루오로아세테이트를 100ml 무수 염화에틸렌에 현탁시킨다. 200ml 무수염화에틸렌에 용해된 2.43g(0.027M)의 요오드를 10분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 20

에서 교반시키고, Hyflo 여과기로써 여과시킨다. 여과 잔사를 50ml의 염화메틸렌으로 세척한다.

염화메틸렌 용액을 50ml물로 추출하고 유기상을 건조, 농축시킨다. 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-9-요오드-6-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진이 오일로 산출된다.

1-H-NMR 90MHz(CDCl₃) :

=2.40(s ; 3H, N-CH₃), 3.81(s ; 3H, O-CH₃), 6.45 and 7.64(AB, J=9Hz ; 2H, 방향족-H).

출발물질은 하기와 같이 제조될 수 있다.

a) 1a, 2, 7, 7a-테트라히드로-3-메톡시-나프트[2,3-b]옥시란

3.00g(0.019M)의 1,4-디하이드로-5-메톡시나프탈렌을 52ml의 염화 메틸렌에 용해시켜, 냉각욕에서 0

까지 냉각시킨다. 3.07g(0.018M)의 m-클로로-퍼벤조산을 이 용액에 1분간에 걸쳐 적가한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 15시간동안 실온에서 교반한다. 이 현탁액을 10% 수산화나트륨과 40g의 얼음과의 혼합물에 적가한다. 유기상을 분리하고 수성상을 2회 추출하는데, 1회마다 20ml의 염화메틸렌을 사용한다. 혼합된 유기상을 물과 염화나트륨용액으로 세척하고 건조하고, 증발 농축시키면 1a, 2, 7, 7a-테트라하이드로-3-메톡시-나프트[2,3-b]옥시란이 산출된다. (융점 : 49.5-50.5

, 컬럼 크로마토 그래프 실리카겔, 0.063-0.200mm, 염화메틸렌으로써 정제한 후, 헥산으로부터 재결정)

b) 트랜스-3-아지도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀

30.0g(0.170M)의 1a, 2, 7, 7a-테트라히드로-3-메톡시-나프토[2,3-b] 옥시란을 디메틸 설폭시드에 용해시킨다. 다시, 90.0g(1.384M)의 소듐 아지드를 DMSO에 현탁시키고 19.5g(0.200M)의 진한 황산을 DMSO에 용해시킨다. DM

SO의 총량은 100ml이다. 그 용액과 현탁액을 혼합한다. 교반을 15시간동안 60

에서 실시한다. 1500ml의 염화메틸렌을 그 반응 혼합물에 가한다. 현탁액을 얻고 Hyflo 상에서 여과시킨다. 담홍색 용액을 60

(10torr)와 80

(고압 1/100 torr)에서 증발 농축시킨다. 트랜스-3-아지도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀(m.p. 83-84

)와 이것의 구조 이성질체 트란스-3-아지도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-8-메톡시-2-나프탈리놀(m.p. 145-147

)이 1:1의 비율로 산출된다. 이 구조 이성질체를 분획결정화(염화 메틸렌/헥산)로 분리한다.

c) 트랜스-3-아미노-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀

목탄상의 팔라듐 4.0g을 100ml의 에탄올로 피복시킨다. 8.76g(0.040M)의 트랜스-3-아지도-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀을 100ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 촉매 현탁액에 가한다. 혼합물을 20

에서 1.2bar 수소압력하에 수소화시킨다. 50분간 매 10분마다, 반응 용기를 비우고 수소로 헹군다. 반응 혼합물을 G 4 Hyflo 흡입 여과기로 여과시킨다. 촉매를 염화 메틸렌으로 세척하고, 여과물을 증발 농축시킨다. 트랜스-3-아미노-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀이 산출된다. (컬럼 크로마토그래프, 실리카겔, 염화메틴렌과 10

% 메탄올로 정제, m.p는 130-132

)

d) 트랜스-2-클로로-N-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-히드록시-5-메톡시-3-나프탈리닐)아세트아이드

1.01g0.005M)의 트랜스-5-아미노-1, 2, 3, 4-테트라히드로-5-메톡시-2-나프탈리놀을 50mg의 무수 염화 메틸렌에 용해시킨다. 0.81g(0.008M)의 트리에틸아민을 적가하고 혼합물을 0

까지 냉각시킨다. 이온도에서 0.68g(0.006M)의 염화 클로로 아세틸 (5ml의 무수 염화 메틸렌에 용해)을 5분간에 걸쳐 적가한다. 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N의 염산으로 1회 얼음물로 1회 세척한다. 3회 추출하는데 각각 20ml의 염화메틸렌을 사용하고 혼합된 유기상을 건조, 용매를 증발 농축시킨다. 트랜스-2-클로로-N-(1, 2, 3, 4-테트라히드로-2-히드록시-5-메톡시-3-나프탈리닐)-아세트아이드가 산출된다(융점 : 176-178

, 염화메틸렌/에테르로부터 재결정).

e) 트랜스-2, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-3H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3-은

0.869(0.036M)의 수소화 나트륨과 0.24g(0.652mM)의 요오드화 테트라부틸암모늄을 100ml 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 300ml 무수 THF중의 8. 8g(0.033M)의 트랜스-2-클로로-N-(1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-히드록시-5-메톡시-3-나프탈리닐)아세트아미드 용액을 실온에서 15분간에 걸쳐 적가한다. 18시간 동안 실온서 아르곤 대기하에 교반한다. 용매를 증발 농축시키고 잔사를 염화메틸렌/얼음물(1 : 1, 100ml)중에 취한다. 수성상을 분리하고 유기상을 각각 1N의 염산 20ml와 물로 추출한다. 전체 수성상을 다시 염화 메틸렌으로 추출한다 (2회, 각각 20ml), 혼합 유기상을 건조하고 증발 농축시킨다. 트랜스-2, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-3-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3-은이 산출된다(융점 : 237-240

, 염화메틸랜, 아세톤, 에테르).

f) 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진

3.87g(0.102M)의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 100ml의 무수 테트라하이드로푸란에 현탁시킨다. 300ml의 무수 THF중의 5.93g(0.025M)의 트랜스-2, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-3H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진-3-온의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하고 -20

까지 냉각시킨다. 100ml의 얼음물과 200ml의 염화메틸렌을 적가하고 15분간 교반한다. 현탁액을 Hyflo 상에서 여과하고, 염화메틸렌 상을 분리하며, 그 여과 잔사를 50ml의 염화메틸렌으로 세척한다. 혼합 유기상을 건조하고 증발 농축시킨다. 트랜스-3, 3, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진이 오일로서 산출된다. 1-H-NMR 360 MHZ(CDCl₃)

=2.34(dd, J=12와 17Hz ; 1H, c-5H 축), 3.81 s ; 3H, O-CH₃).

g) 트랜스-3, 3, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진

2g의 목탄상 팔라듐(10%)을 100ml 메탄올에 현탁시킨다. 여기에 200ml 메탄올에 용해된 4.82g(0.022M)의 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진과 23.65ml의 포르말린(37%)을 적가한다. 혼합물을 20

에서 1.2bar의 수소 압력하에서 수소화 한다. 6시간 후, 반응 혼합물을 Hyflo 흡입 여과기로 여과하고, 100ml 염화메틸렌으로 세척하고, 여과물을 증발 농축시킨다. 잔사를 다시 100ml의 염화메틸렌에 취하고, 20ml의 포화 포타슘 카르보네이트 용액과 물로 각각 1회씩 세척한다. 염화 메틸렌 상을 건조, 증발농축시킨다. 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진이 산출된다(융점 : 268-270

염화메틸렌, 메탄올, 아세톤으로부터 재결정)

일반식(Ia)의 하기 화합물들이 실시예 1과 유사하게 제조된다.

실시예 2

트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2.3-b]-1,4-옥사진(라세메이트 및 (-)-(4aR, 10aR)-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진

DMF 5ml의 중에 용해된 0.44g(1.2mM)의 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-9-요오도-6-메톡시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진(실시예 1참조)과 2.34g(16.3mM)의 구리-요오드 산화물을 10ml 디메틸포름아미드의 0.53g(9.8mM)의 메틸티오리튬 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80

에서 아르곤 대기하에서 교반한다. 생성물을 Hyflo로써 여과하고 20ml 염화 메틸렌으로 세척한 후, 그 여과물을 증발 농축시킨다. 잔사를 30ml 염화메틸렌/30ml 얼음물에 취하여 유기상을 분리하고, 수성상은 3회 추출하는데 각각 10ml의 염화메틸렌을 사용한다. 혼합 유기상을 건조, 증발 농축시킨다. 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진이 오일로서 산출된다. 오일을 크로마토그래프로 정제한다(실리카겔, 염화메틸렌, 5% 메탄올).

1-H-NMR 90MHz(CDCl₃)

=2.36(s ; 3H, N-CH₃), 2.42(s ; 3H, s-CH₃),3.81(s ; 3H, O-CH₃)

상기 산출되 화합물의 1.40g(5.0mM)을 50ml 아세톤에 용해하고 0

까지 냉각시킨다. 2N의 에테르성 염산 2.75ml(5.5mM)를 교반하면서 적가한다. 침전 염을 여과하고 에테르로 세척한다 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 하이드로클로라이드가 산출된다. (융점 : 238-240

(분해), 아세톤/에테르로부터 재결정).

라셈메이트의 분리 : 4.96g(17.8mM)의 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 150ml 아세톤에 용해시킨다. 여기에 100ml 아세톤중의 7.19g(17.7mM)의 (+)-디-O,O'-P-톨루오일-D-(-)-타르타르산 용액을 적가한다.

침전염을 한시간 동안 실온에서 교반시켜 여과한다. 염을 염화메틸렌/메탄올(1 : 1)로부터 3회 재결정한다. 염을 100ml 얼음물/10ml 농축 암모니아/30ml 염화메틸렌의 혼합물에 취한다. 혼합 유기상을 건조, 증발 농축시킨다. (-)-(4aR, 10aR)-3,4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진은 오일로 산출되며 회전 값[

]_D ²⁰=-121.3

를 갖는다.

[c=0.52 ; 염화메틸렌/메탄올(l : 1)]

1.40g(5.0mM)의 (-)-(4aR,10aR)-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 50ml 아세톤에 용해하고 0

까지 냉각시킨다. 2.75ml(5.5mM)의 2N 에테르성 염산을 교반하면서 가한다. 침전 염을 여과하고 에테르로 세척한다. (-)-(4aR, 10aR)-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진 하이드로클로라이드가 산출된다(융점 : 237-239). 아세톤/에스테르로부터 재결정, 회전 값 [

]_D ²⁰= -117.4

[c=0.52 ; 염화에틸렌/메탄올(1 : 1)].

일반식(Ib)의 하기 화합물들이 실시예 2와 유사하게 제조된다.

(1) 하이드로겐 말레이트

(2) 하이드로클로라이드

실시예 3

트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-히드록시-4-메틸-9-메틸티오 -2H-나프트[2,3 -b]-1,4-옥사진

1.63g(5.84mM)의 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진(실시예 2참조)을 65ml 염화메틸렌에 용해하고 용액을 아르곤 대기하에서 -40

까지 냉각시킨다. 염화 메틸렌 중의 1M 브론 트리브로마이드 용액 29ml(29mM)를 10분간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 방치하고 15시간 동안 교반한다. 반응 생성물을 얼음에 붓고 15ml의 10% 소듐 카르보네이트 용액으로 1회, 15ml의 물로 1회 세척한다. 유기상을 건조, 증발 농축시킨다. 조 생성물을 30ml 아세톤에 취하고 10ml 에테르성 염산(2N)을 적가한다. 침전 염을 여과한다. 표제 화합물의 히드로클로라이드가 얻어진다. 융점 250

(분해), 메탄올/아세톤으로부터 재결정.

트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-히드록시-4-메틸-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진을 실시예 (3)과 유사한 방법으로 제조한다. 하이드로클로라이드의 융점 : 310-312

(분해).

실시예 4

트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸설폭시드-2H-나프트 [2,3-b]-1,4-옥사진

2.79g(10mM)의 트랜스-3, 4, 4a, 5, 10, 10a-헥사히드로-6-메톡시-4-메틸-9-메틸티오-2H-나프트[2,3-b]-1,4-옥사진(실시예 2참조)을 10ml의 염화 메틸렌에 용해하고 1.90g(10mM)의 P-톨루엔 설폰산 수화물을 적가한다. 0

까지 냉각한 후, 20ml 염화메틸렌중의 1.7g(10mM)의 m-클로로-퍼벤조산을 그 반응온도가 5

를 넘지 않도록 하는 방법으로 적가한다. 완전히 가한후, 1시간 동안 0

에서,2시간동안 실온에서 교반한다. 10ml의 포화 소듐 하이드로게노카르보네이트 용액을적가하고 유기상을 염화메틸렌/물로 추출한다. 혼합 염화메틸렌 상을 건조, 증발 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래프 한다. (실리카겔/염화메틸렌/5% 메탄올). 설폭시드 용출물을 증발 농축시키고, 40ml 아세톤에 취하여 5ml 에테르성 염산(2N)을 적가한다. 침전 염을 여과하여, 표제 화합물의 하이드로클로라이드를 얻는다. 융점 : 200

(분해), 염화메틸렌/아세톤/에테르로부터 재결정.

Claims

하기식(II) 화합물에 할로겐을 유입시켜 하기식(Ia) 화합물을 제조한뒤, 유리염기 또는 산부가염 형태로 회수하는 것을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.

상기식에서, R₁과 R₂는 각각 수소 또는 (C_1-4) 알킬, R₃는 하이드록시 또는 (C_1-4) 알콕시이며, R₄는 (C_1-4) 알킬티오, (C_1-4) 알킬설폭시드, (C_1-4) 알킬설폰, 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메틸이며, R₄ ^I는 염소, 브롬 또는 요오드이다.
하기식(Ia') 화합물에서 유리기 R₄'를 R₄ ^II로 치환하여 하기식(Ib)의 화합물을 제조한뒤 유리염기 또는 산부가염 형태로 회수하는 것을 특징으로 하는 제1항의 식(I) 화합물의 제조방법.

상기식에서, R₁-R₃는 제1항에서 정의한 것과 같으며, R₄'는 유리기이고, R₄ ^II는 (C_1-4) 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이다.
하기식(Id) 화합물의 알콕시기를 히드록시기로 전환시켜 하기식(Ic) 화합물을 제조한뒤 유리염기 또는 산부가염 형태로 회수하는 것을 특징으로 하는 제1항의 식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.

상기식에서, R₁-R₂는 제1항에서 정의한 것과 같은 R₄ ^III는 염소, 브롬, 요오드,(C_1-4)알킬티오 또는 트리플루오로메틸이며, R₃ ^I은 (C_1-4) 알콕시이다.
하기식(If) 화합물을 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 산화시켜 하기식(Ie) 화합을 제조한뒤 유리염기 또는 산부가염 형태로 회수하는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.

상기식에서, R₁, R₂와 R₃는 제1항에서 정의한 것과 같고 R₄ ^IV는 (C_1-4) 알킬설폭시드 또는 (C_1-4) 알킬설폰, R₄ ^V는 (C_1-4) 알킬티오이다.