Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- rzania nowych pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a Y oznacza grupe o ogólnym wzorze -NR4COR8, -NR4S02R5 albo -NR^ONROR7, w któ¬ rych to wzorach R8 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy albo alfcoksylowy, ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, rodnikiem arylowym lub heteroarylowym albo gru¬ pa aminowa o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a R9 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem arylowym, al¬ bo R8 i R9 razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza nasycony, jednopierscieniowy rod¬ nik heterocykliczny, albo R8 oznacza nizszy rod¬ nik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylometylowy, rodnik arylowy, aryloksylowy lub heteroarylowy, R4 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, ewentualnie podstawiony grupa aminowa o wzo¬ rze 2, w którym R8 i R9 maja wyzej podane zna¬ czenie, albo nizsza grupa alkoksylowa, grupa hyd¬ roksylowa, karboetoksylowa, rodnikiem arylowym lub heteroarylowym, albo tez R4 oznacza nizszy rodnik alkenylowy, nizszy rodnik alkinylometylo¬ wy albo rodnik heteroarylowy, R5 ma* znaczenie podane wyzej dla R8, a R6 i R7 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne jako leki nasercowe. Okreslenie „nizszy", stosowane w odniesieniu do rodników alkilowych, alkoksylowych, alkenylowych i alkinylowych, ozna¬ cza, ze rodniki te zawieraja najwyzej 6, a korzyst¬ nie najwyzej 4 atomy wegla, przy czym moga to byc rodniki proste lub rozgalezione. Okreslenia „rodnik arylowy" i „rodnik heteroarylowy" ozna¬ czaja rodniki arylowe lub heteroarylowe, ewentu¬ alnie zawierajace takie podstawniki jak nizsze rod¬ niki alkilowe lub alkoksylowe, grupy hydroksylo¬ we, atomy chlorowca lub grupy acetamidowe. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym R2 i Y maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez reakcje pochodnej chinazoliny o ogólnym wzorze 3, w którym R* i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, ze zwiazkiem zawierajacym tlen, takim jak zwiazek o wzorze QCOR8, QS02R6, R8R7NCÓQ albo /R*CO/20, w których to wzorach Rs, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza atom chloru lub bromu, albo ze zwiaz¬ kiem o ogólnym wzorze 4, w którym R* ma wyzej podane znaczenie, lecz za wyjatkiem nizszej grupy alkoksylowej, nizszej grupy alkaksylowej podsta¬ wionej i grupy aryloksylowej, po czym otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R* i Y maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w addycyjna sól przez reakcje z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem. Skladniki reakcji pozostawia sie w temperatu¬ rze pokojowej na okres do kilku godzin, korzyst¬ nie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika or- 103 797103 797 ganicznego, np. chloroformu, w obecnosci zasady, takiej jak np. trójetyloamina. Przed reakcja, za¬ warte w podstawnikach R2, R8, R4, R5, R« 1 R7 grupy majace reagowac ze zwiazkiem zawieraja¬ cym tlen, np. grupy hydroksylowe, pierwszorze- dowe i drugorzedowe grupy aminowe, nalezy w razie potrzeby octrraniac w znany sposób i po reakcji odszczepiac wprowadzone grupy ochronne. Zwiazki o wzorze 1 majace srodek lub srodki asymetrii moga wystepowac w postaci enacjome- rów, przy czym poszczególne izomery mozna roz¬ dzielac w znany sposób metodami fizycznymi, np. metoda frakcjonowanej krystalizacji lub na dro¬ dze chromatograficznej. Pochodne chinazoliny o wzorze 3, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do zna¬ nych, np. sposobami znanymi z brytyjskiego opisu patentowego nr 1199 768.1 Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pobudzaja dzialanie serca, a mianowicie zwiek¬ szaja sile skurczów miesnia sercowego bez równo- - czesnego zwiekszania tetna. Zwiazki te moga byc stosowane profilaktycznie lub do leczenia miesnia sercowego, przy wadach ukrwienia serca, dusznicy bolesnej, aryttmii i ostrych niedomogach serca. W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków pobudzajacych dzialanie ser¬ ca wykonano szereg prób, a mianowicie próbe zwiekszania sily skurczów i wyosobnionym, samo¬ rzutnie bijacym preparacie serca swinki morskiej, próbe zwiekszania skurczalnosci miesnia sercowe¬ go lewej komory serca u uspionego psa z wszcze¬ pionym do lewej komory cewnikiem i próbe zwiek¬ szania skurczów miesnia sercowego u psa przytom¬ nego, z wszczepionym do lewej komory transduk- torem. We wszystkich tych próbach prowadzono równiez próby porównawcze, porównujac dzialanie badanych zwiazków z dzialaniem izoprenaliny. Wolne zwiazki o wzorze 1 lub ich sole z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami, np. z kwa¬ sem solnym, bromowodorowym, jodowodórowym, siarkowym, fosforowym, octowym, maleinowym, szczawiowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, glikonowym, cukrowymi lub p-toluenosulfonowym, podaje sie znanymi sposobami, w postaci prepa¬ ratów doustnych lub do stosowania pozajelitowego, np. przez wstrzykiwanie. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami. Dzienna dawka doustna dla osoby doroslej wynosi 20—1000 mg zwiazku o wzorze 1, korzystnie podzielona na 2—4 dawki, zas przy wstrzykiwaniu dozylnym pojedyncza daw¬ ka wynosi 1—300 mg. Przyklad I. A. Wytwarzanie 4^[4-aminopiperydyno]-6,7-dwu- metoksychinazoliny.' 0,9 g 4-chloro-6,7-dwumetoksychinazoliny, 1,25 g chlorowodorku 4-/trójfluoroe(tyloammo/piperydyny /75% czystosci/, 2,2 ml trójetyloaminy i 25 ml. etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu okolo 0,75 godziny, po czym . odparowuje pod obnizonym cisnieniem, alkalizuje 5n wodnym roztworem wodorotlenku sodu i eks¬ trahuje chloroformem. Ekstrakt chloroformowy su- u 40 50 55- szy sie i odparowuje pod zrnniejszonym cisnieniem, otrzymujac po przekrystalizowaniu z etanolu 1,5 g 4-/4-trójfluoroacetamidopiperydyno/-6,7-dwumeto- ksychinazoliny o temperaturze topnienia 217—220°C. Analiza C% HVo N°/o obliczono dla C1TH19F3N^08: 50,7 5,3 13,9 znaleziono:^ 50,8 4,75 13,9 59,5 g 4-/4-trójfluoroacetamidopiperydyno/-6,7- -dwumetoksychinazoliny, 250 ml 5n roztworu wo¬ dorotlenku sodu i 500 ml czterowodorofuranu o- grzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godziny, po czym warstwe czterowodoro- furanu dekantuje sie i zateza do malej objetosci, a nastepnie traktuje woda i ekstrahuje chlorofor¬ mem. Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie substancje oleista barwy zóltej i po roztarciu z etanolem otrzymuje sie 42 g 4-/4-aminopiperydy- no/-6,7-dwumetoksychinazoliny w postaci kryszta¬ lów barwy zóltej, o temperaturze topnienia 133— 135°C. B. Wytwarzanie 4-[4-/etoksykarbonyloamino/pi- perydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny. 1,4 g 4-[4-aminopiperydyno]-6,7-dwumetoksychi- nazoliny, 0,65 g chloromrówczanu etylu i 1,1 ml trójetyloaminy miesza sie w 30 ml bezwodnego chloroformu w temperaturze pokojowej, a nastep¬ nie odparowuje. Pozostalosc miesza sie z woda. i otrzymana zawiesine alkalizuje 5n roztworem wo¬ dorotlenku sodu i ekstrahuje chlorofromem. Eks¬ trakt suszy sie /MgSO^ i odparowuje pod obni¬ zonym cisnieniem otrzymujac oleisty, zestalajacy sie produkt o barwie bladozóltej. Produkt ten roz¬ puszcza sie w octanie etylu i przeprowadza w sól z kwasem winowym przez dodanie etanolowego roztworu kwasu winowego. Winian rozpuszcza sie powtórnie w goracym etanolu i pozostawia dla wykrystalizowania malej ilosci zanieczyszczen. Przesacz odparowuje sie do sucha, powtórnie al¬ kalizuje rozcienczonym wodnym roztworem wo¬ dorotlenku sodu i ekstrahuje chloroformem. ^Po odparowaniu osuszonego ekstraktu przekrystali¬ zowaniu pozostalosci z octanu etylu otrzymuje sie 300 mg 4-[4-/etoksykarbonyloamino/piperydyno]-6,7- -dwumetoksychinazoliny o temperaturze topnienia 179—181°C. Analiza C°/q H% NVg obliczono C^H^N^: 60,0 6,7 15,6 znaleziono: 60,1 6,8 15,1 W sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I, stosujac równowazne ilosci odpowied¬ nich zwiazków o wzorze 3 i odpowiedniego chlo¬ romrówczanu /przyklady XII—XVI i XX/, chlorku kwasowego /przyklad III, VII i IX/, chlorku sul- * fonylu /przyklady V, VI, XI i XXV/, chlorku sul- famylu /przyklady IV, X, XIX i XXI/, chlorku karbamylu /przyklady II i VIII/, bezwodnika kwa¬ sowego /przyklady XXII i XXIV/ lub piroweglanu /przyklady XVII, XVIII i XXIII/, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza rodnik metylowy, a Y ma znaczenie podane w tablicy. W tablicy tej podano równiez postac otrzymanego zwiazku oraz wyniki analizy, przy czym w nawia¬ sach podano wartosci znalezione.103 797 6 Tablica Numer przykladu i J ii iii IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV xvs XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV X 2 "~ -NHCON/CH8/2 -NHCO/3-pirydyl/ -NHS02N/CH3/2 -NHSOzCH8 -NHS02/3-pirydyl/ -NHCO/CH2/8CH8 -NHCON/C2H5/2 -NHCOCH2CH2CH3 -NHS02NH/CH2/2CH8 wzór 5 wzór 6 -NHCOOCHg -NHCOOCH2CH/CH3/2 wzór 7 -NHCOO/CH2/2CH8 wzór 8 wzór 9 wzór 10 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 Sól/wolna zasada/wodzian temperatura topnienia 3 wolna zasada 178—183°C wolna zasada 225—227°C wolna zasada 182—184°C wodzian chlorowodorku 215—220°C wolna zasada 222—225°C chlorowodrek 212—215°C pólwodzian chlorowodorku 215—218°C wolna zasada 157—159°C pólwodzian chlorowodorku 222—224°C p-toMenosulfonian 241—244°C maleinian 169—173°C wolna zasada 162—166°C maleinian 173—175°C szczawian 198—203°C pólwodzian szczawianu 190—196°C wolna zasada 145—147°C wolna zasada 149—152°C ' wolna zasada 174—179°C wolna zasada 159—162°C wodzian chlorowodorku 174—189°C wolna zasada 177—180°C wolna zasada 185—187°C wolna zasada 155—158°C y/o1na zasada J83—187°C Analiza CVo 4 60,15 (59,63) 64,11 (63,79) 51,64 (51,97) 45,66 (45,30) 55,93 (56,10) 58,74 (58,51) 55,48 (55,78) 63,67 (63,99) 47,51 (47,47) 54,78 (54,55) 59,54 (59,64) 58,95 (58,67) 57,13 (56,88) 58,59 (58,19) 53,27 (53,06) 60,95 (60,56) 61,84 (61,66) 53,88 (54,27) 62,67 (62,47) 48,81 (48,90) 62,77 (62,36) 59,39 (58,91) 64,49 (64,44) 56,87 (57,27) HVo r f 7,01 (7,13) ,89 (6,07) 6,37 (6,43) ,98 "(5,78) ,40 (5 23) 7,15 (7,17) 7,22 (7,03) 7,31 (7,55) 6,42 (6,55) ,36 (5,46) ,38 (5,47) 6,40 (6,35) 6,39 (6,18) ,51 (5,57) 6,17 (5,92) 7,00 (7,00) 7,27 (7,36) 6,90 (6,99) 7,51 (7,54) 6,98 (6,72) 7,02 (7,09) 6,98 (6,99) 7,58 (7,65) ,68 (5,61) N°/o 6 19,48 (18,95) 17,80 (17,45) 17,71 (17,61) 13,31 (13,38) . 16,31 (16,61) 13,70 (13,09) 16,18 (15,88) ,63 (15,24) ,39 (15,49.) ,65 (10,57) ,68 (10,31) 16,17 (15,87) 11,10 (10,71) ,93 (11,23) 11,83 (11,96) 14,96 (14,58) 14,42 (13,88) 16,54 . (16,54) 13,92 (13,61) 14,23 (14,02) 16,27 (16,03) 13,85 (13,94) ,04 (14,73) ,79 (15,90)If8 TST Przyklad XXVI. 2,9 g 4-/4-aminopiperydyno./- -6,7-dwumetoksychinazoIiny i 2,9 g N-[3-/IIIrz.-bu- toksykarbonyloamw«o^ropionyloksy]sukcynimitiu w 4Q ml bezwodnego chloroformu, miesza sie w cia¬ gu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym przesacza. Przesacz traklmje sie wodnym roztwo¬ rem weglanu sodu /10°/<* wagowo-objjetosciowych/, nastepnie suszy /ftfa^CO^ i odparowuje do sucha pod "obnizonym cisnieniem. Grupe Ill-rzed.-buto- ksykacttonylowa i|j$u?wa sije przez rozpuszczenie po- zos<&ieg«$ w 40 m$ n^etanplu i ogrzewanie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna po dodaniu 12 ml 2n wodnego roztworu HC1. INfies^anine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem do sucha, a pozo¬ staly chlorowodorek alkalizi*je sie powtórnie 5n NaOH i ekstrahuje5 chloroformem. Zatezony roztwór chloroformowy w#rowadfca ma na kolumne wy¬ pelniana „Fprsilejm" /w chlw^ormie/, a nastep¬ nie eluuje'ukladem chloroform-metanol. Odpowied¬ nie frakcje zbiera sie i odparowuje pod obnizonym Cisnieniem, ojtrzymujac surowa 4-[4-/|3-aminopropio- noaimdo/pir^rydK^^^^-dwumeioksyehinazoline^ która rozpuszczal «te w etanolu i przeprowadza w dwuraaleinian przez, traktowania roztworem kwasu maleinowego w izopropanolu, PQ^ przekrystalizowa- niu z acetonitrylu otrzymuje sie 500 mg czystego dwumaleinianu o temperaturze topnienia 16$— no]-6,7-dwumetoksychinazoline o temperaturze top¬ nienia 133—1350C. Analiza C*/o H°/V N°/o obliczono dla Cml^N^: 59,98 6t,71 15,55 —1TOQC. Analiza obliczono dla CisH^NiPa • 2C4H4O* znaJetóoA°: C% 52,8 51,9 H°/o ,6 ,6 • N% 11,8 11,7 Prxy'klad 3CCYII. Poste^uj^0 w sposób ana- logiesnss do opisweco w przykladzie XXVI, lecz stosujac 4-/4j-aminopiperydyno/-6,7-dwumetoksychi- nazolina; i N^-/to-rz.but0ksykarbonyloamino/izo- waferyloksy^sutec^rmmid i kwas solny zamiast kwam maleinowego, otrzynrojfcr sie dwuwodzian dwiasMBEOwodorto 4-[4-/a-apróoizowaleramido/pi- per3^^^]-6,7-dwumAetoksychiaazpliny o temperatu¬ rze topnienia 218—E}20C., Analiza C°/o H°/o N°/o obliczono dla C2aHwN508: 48*38 7,11 14,11 znaleziono: 49*23 6,86 13,78 Przyklad XXVIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny do opisanego w przykladzie XXVI i sto¬ sujac NVa-metote^cetyloksgp/fsjakcynimid oraz 4- -/4-a&a^pipery$ypoa/^,7^ atrzjrmuje $ie 4n(4ya-mfetoksyacetamido/piperydy- znaleziono: 59,77 6,82 15,15 103 797 ¦NHS02-^-NHC0CH3 -NHC00-{3 Wzór S Wzór 6 NHC00CH2-O "NCO°CH2CH2 CH. Wzór 7 Wzór 8 ¦NC00CHzCH3 I CH2CH3 Wzór 3 NS02NH(CHJ2CH3 CH, Wzór W -NC00CH2CH(CHj2 ~NS02NH(CH2)2CH3 CH, CH,CH Wzór 1! 2^3 Wzór !2103 797 -NC0CH3 I CH, Wzór 13 -NC0(CH2)2CH CH3 Wzór 15 —NCOOCH.CH. I 2 3 CH2CH20H Wzór M —N S 02~ (3 - pirydylJ CH3 Wzór /A Bltk 893/79 r. 95 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL