Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych chinazoliny o ogólnym wzorze 1, w którym R2 oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, R oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, X oznacza grupe o wzorze —(CH2)P—, w którym p oznacza liczbe 1 lub 2, a Y oznacza grupe o wzorze —NR8CONHR6, —NR8CSNHR6, —OCONHR6 albo —OCSNHR6, w których to wzo¬ rach Rs oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alki¬ lowy, albo nizszy rodnik alkilowy podstawiony grupa aminowa, grupa hydroksylowa, rodnikiem arylowym lub heteroarylowym, a R6 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy, rodnik heteroarylowy lub zestryfikowana reszte kwasu octowego. Zwiazki te maja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne jako leki nasercowe. Okreslenie „nizszy rodnik alkilowy" oznacza rod¬ nik zawierajacy najwyzej 6, a korzystnie najwy¬ zej 4 atomy wegla, przy czym moze to byc rodnik prosty lub rozgaleziony. Okreslenia „rodnik ary¬ lowy" i „rodnik heteroarylowy" oznaczaja rod¬ niki arylowe lub heteroarylowe ewentualnie za¬ wierajace takie podstawniki jak nizsze rodniki alkilowe lub alkoksylowe, grupy hydroksylowe, atomy chlorowca lub grupy acetamidowe. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze pochodna chinazoliny o wzorze 2, w którym R, R2 i X ao maja wyzej podane znaczenie, a Y' oznacza grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze —NHR8, w któ¬ rym. R8 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze R7NCO, w któ¬ rym R7 oznacza atom sodu lub potasu, nizszy rodnik alkilowy, rodnik arylowy, rodnik hetero¬ arylowy lub zestryfikowana reszte kwasu octo^ wego lub z izotiocyjanianem o wzorze R7NCS, w którym R7 ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w addycyjna sól przez reakcje z farmakologicznie dopuszczalnym kwa¬ sem. Reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, np. chloroformu. Produkt wyosob¬ nia sie przez odparowanie rozpuszczalnika i prze- krystalizowanie pozostalosci z odpowiedniego roz¬ puszczalnika. Przy wytwarzaniu zwiazków o wzo^ rze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze —NR8CONHR6, —NR8CSNHR6, —OCONHR8 lub —OCSNHR6, w których to wzorach R8 oznacza atom wodoru, reakcje prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej, w srodowisku rozpuszczalnika, np. uwod¬ nionego etanolu i w obecnosci kwasu. Kwas ten moze pochodzic z soli addycyjnej zwiazku o wzo¬ rze 2 z odpowiednim kwasem. Jezeli produkt wyjs¬ ciowy o wzorze 2 zawiera grupy, które moglyby w sposób niepozadany reagowac z drugim skladni* 103 7893 103 789 4 kiem reakcji, wówczas grupy te przed reakcja chroni sie w znany - sposób, a po zakonczeniu procesu odszczepia równiez znanym sposobem gru¬ py ochronne. Zwiazki o wzorze 1 majace srodek lub srodki asymetrii moga wystepowac w postaci enancjome- * rów, przy czym poszczególne izomery mozna roz¬ dzielac w znafry^sposób metodami fizycznymi, np. • przez frakcjonowana krystalizacje lub na drodze chromatograficznej. Pochodne chinazoliny o wzorze 2, stosowane jako produkty wyjsciowe, sa zwiazkami znanymi lub wytwarza sie je sposobami analogicznymi do zna¬ nych, np. znanymi z brytyjskiego opisu patento¬ wego nr 1199768< Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku pobudzaja dzialanie serca, a mianowicie zwiek¬ szaja sile skurczów miesnia sercowego bez rów¬ noczesnego zwiekszania tetna. Zwiazki te moga byc stosowane profilaktycznie lub do • leczenia schorzen miesnia sercowego, przy wadach ukrwie- nia serca, dusznicy bolesnej, arytmii i ostrych niedomogach serca. W celu okreslenia wlasciwosci zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków pobudzajacych dzialanie serca wykonano szereg prób,, a mianowicie próbe zwiek¬ szenia sily skurczów w wyosobnionym, samorzut¬ nie bijacym preparacie serca swinki morskiej, próbe zwiekszenia skurczliwosci miesnia sercowe¬ go lewej komory serca u uspionego psa z wszcze¬ pionym do lewej komory cewnikiem i próbe zwiekszenia skurczów miesnia sercowego u psa przytomnego, z wszczepionym do lewej komory transduktorem. We wszystkich tych próbach pro¬ wadzono równiez próby porównawcze, porównu¬ jac dzialanie badanych zwiazków z dzialaniem izoprenaliny. Wolne zwiazki o wzorze 1 lub ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasa¬ mi, op. z kwasem solnym, bromowodorowym, jodowodorowym, siarkowym, fosforowym, octowym, maleinowym, szczawiowym, mlekowym, winowym, cytrynowym, glikonowym, cukrowym lub p-tolu- enosulfonowym, podaje sie znanymi sposobami, w postaci preparatów doustnych lub do stosowania pozajelitowego, np. wstrzykiwanie. Preparaty te wytwarza sie znariymi sposobami. Dzienna dawka doustna dla osoby doroslej wynosi 20—1000 mg zwiazku o wzorze 1. Korzystnie podzielona na 2—4 dawki zas przy wstrzykiwaniu dozylnym po¬ jedyncza dawka wynosi 1—300 mg. Przyklad I. A. Wytwarzanie 4-[4-(2-pirydy- lometyloamino)piperydyno]-6,7-dwumetoksychina- zoliny. 2,9 g l-(6,7-dwumetoksychinazolino-4(piperydy- nonu-4 i 1,19 g 2-aminometylopiperydyny w 50 ml benzenu utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin w kolbie zaopa¬ trzonej w aparat Dean'a i Stark'a. Do ochlodzone¬ go roztworu dodaje sie 50 ml etanolu i powoli, sta¬ le mieszajac 0,76 g borowodorku sodu. Po dodaniu, mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 godzin i do¬ daje nadmiar kwasu octowego, mieszanine wlewa do wody, alkalizuje 5 n wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje chloroformem. Po odparowaniu war¬ stwy chloroformowej otrzymuje sie substancje ole¬ ista barwy zóltej, zestalajaca sie przy rozcieraniu z eterem. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzy¬ muje sie 2 g 4^[4-(2-pirydylometyloamino)pipery- dyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny o temperaturze topnienia 151—155°C. B. Wytwarzanie 4-[4-{3-N-butylo-l-(2-pirydylo- metylo)ureido}-piperydyno]-6,7-dwumetoksychina- zoliny wedlug schematu 1. Do roztworu 1,4 g 4-[4-(2-pirydylometyloamino) piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny (czesc A) w bezwodnym chloroformie dodaje sie mieszajac 1 g izocyjanianu n-butylu i pozostawia do odsta¬ nia w temperaturze pokojowej na 30 minut. Roz- M twór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cis¬ nieniem otrzymujac substancje oleista barwy zól¬ tej, krystalizujaca po roztarciu z eterem. Po prze- krystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 1,2 g 4-[4-{3-n-butylo-l-(2-pirydylometylo)ureido}pipe- rydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny w postaci kry¬ sztalów barwy jasno zóltej, o temperaturze top¬ nienia 162—164°C. Analiza CtiHs4NiOs C •/© H «/o N °/o obliczono: 65,25 7,2 17,6 znaleziono: 65,2 7,2 17,4 Przyklad II. A. Wytwarzanie octanu 4-[4- -(metyloamino)piperydyno]-6,7-dwumetoksychina- zoliny. 14,35 g l-(6,7-dwumetoksychinazolinylo-4)-pipery- dynonu-1 miesza sie w 150 ml bezwodnego etano¬ lu w ciagu nocy, po czym chlodzac, w atmosferze azotu dodaje sie powoli 2,0 g borowodorku sodu. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury pokojowej i traktuje nadmiarem kwa¬ su octowego, rozciencza^ woda, alkalizuje 5 n roz¬ tworem NaOH i ekstrahuje chloroformem. Po od- 40 dzieleniu faze chloroformowa suszy sie (MgS04) i odparowuje, otrzymujac 10 g surowego produktu oleistego, który krystalizuje przy rozcieraniu z mieszanina octanu etylu i eteru. Po przekrystalizowaniu z acetonrtrylu, a nastep- 45 nie z octanu etylu otrzymuje sie czysty octan 4- - [4-metyloamino)piperydyno]-6,7-dwumetoksychi¬ nazoliny o temperaturze topnienia 169—172°C. Analiza CuHwNiOt • CjH^O, C°/o H*/o N°/o 50 obliczono: 59,7 7,2 15,5 znaleziono: 59,2 7,5 15,7 B. Wytwarzanie 4-[4-(l-metylo-3-n-propyloure- ido)piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny wedlug 55 schematu 2. W 10 ml chloroformu rozpuszcza sie 1,7 g 4-[4- -(metyloamino)piperydyno]-6,7-dwumetoksychina- zoliny i dodaje 0,5 g izocyjanianu n-propylu. Po odstaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mie- 80 szanine odparowuje sie do sucha i stala pozosta¬ losc rozciera z octanem etylu. Po przekrystalizo¬ waniu z etanolu otrzymuje sie 0,4 g czystej 4-[4- - {1-metylo-3-n-propyloureido}piperydyno]-6,7-dwu¬ metoksychinazoliny o temperaturze topnienia 55 209—211°C.5 103 789 6 Analiza C20H29N5Os • 1/4 H20 C°/o H% N°/o obliczono: 61,3 7,6 17,9 znaleziono: 61,3 7,6 17,4 W tablicy 1 podano zwiazki o wzorze 1 wytwa- 5 rzane w sposób analogiczny do opisanego w przy¬ kladach I i II z odpowiednich 4-piperydynochina-. zolin i izocyjanianów lub tioizocyjanianów. W przy¬ kladzie IX stosuje sie izocyjanian sodu. W zwiaz¬ kach tych oba podstawniki R2 .oznaczaja rodniki metylowe, X oznacza grupe —(CH2)2—, a znaczenie R i Y podano w tablicy. Numer przykladu 1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII R 2 H H H H H H H H H H H H H H H H Y 3 —NHCONHCH, —NHCSNH(CH2)5CH8 —NHCONH(CH2)2CH5 —NHCONHCH2CH8 —NHCONH. fenyl wzór 3 —NHCONH2 —NHCONH(3-pirydyl) wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 —NHCONHCH2COOC2HB wzór 8 wzór 9 wzór 10 Tablica 1 Polozenie X i R w pierscieniu piperydy- nowym 4 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozyc.;a 4-pozycia 4-pozycja 4-pozycja Sól (wolna zasada) wo- dzian tem¬ peratura topnienia °C maleinian 205—207°C maleinian 195—198°C wolna zasada 212u-214°C wolna zasada - 214—216°C wolna zasada 225—227°C wolna zasada 202—204(,C wolna zasada 237,5—240°C pólwod- nian dwu- meleinia- nu 132—144°C wolna zasada 167—169°C wolna zasada 196—198°C wolna zasada 175—177UC wolna zasada 140_142°C . wolna zasada 209—211°C wolna zasada 178—181°C wolna zasada 121—124°C wolna zasada 196—198°C Analiza (w nawiasach podane wartosci znalezione) c% 6 54,66 (54,95 55,47 (55,35 61,10 (61,25 60,15 (59,88 64,85 (64,61 65,25 (65,06 57,99 (57,57 53,61 (53,31 65,25 (64,04 67,90 (67,55 64,63 (64,57 62,85 (62,95 57,54 (57,70 62,82 (62,65 68,72 (68,63 62,82 (62,51 TT 0/ Xl /O 7 ,90 ,76 6,40 6,36 7,29 7,33 7,01 7,07 6,18 6,32 7,16 7,20 6,39 6,43 ,12 ,14 7,16 7,17 x 7,39 7,47 6,94 7,22 8,35 8,40 6,52 6,56 7,78 7,79 8,39 8,07 7,78 7,91 N% 8 ,18 14,78) 13,48 13,10) 18,75 19,22) 19,49 19,45) 17,19 16,86) 17,56 17,33) 21,13 ,68) 12,94 12,98) 17,56 17,69) 14,66 14,72) 18,09 18,09) 18,33 18,31) 16,78 16,50) 17,44 17,39) 14,57 14,27) 17,44 17,03)103 789 7 8 Tablica 1 (ciag dalszy) 1 1 XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV 2 H H H H H H H H H H H H H H H H 3 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 14 wzór 15 wzór 16 wzór 17 wzór 18 wzór 19 wzór 20 wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 4 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja 4-pozycja wolna zasada 151—153UC wolna zasada 232—235°C wolna zasada 186—188°C wolna zasada 204—207°C wolna zasada 174—176°C wolna zasada 169—172°C wolna zasada 174—175°C wolna zasada 161—162°C pólwo- dzian wol¬ nej zasa¬ dy, 130—133°C wolna zasada 155—159°C wolna zasada 192—194°C wolna zasada 173—175°C wolna zasada 182—184°C wolna zasada 212—220°C wolna zasada 161—165(;C wolna zasada 229—231°C 6 64,98 (64,58 63,98 (63,87 61,99 (61,25 61,99 (61,23 62,82 (62,01 65,83 (65,80 62,82 (63,13 63,59 (63,37 64,64 (64,48 63,59 (63,03 61,11 (61,46 62,82 (63,04 61,99 (62,08 57,58 (57,18 60,41 (60,10 59,53 (59,28 7 8,41 8,51 6,71 6,85 7,54 7,59 7,54 7,63 7,78 7,28 7,37 7,38 7,78 7,75 8,00 8,13 7,44 7,44 8,00 7,89 7,29 7,29 7,78 7,95 7,54 7,59 6,71 6,79 7,48 7,63 7,25 7,20 8 ,79 ,58) 18,65 18,45) 18,08 18,19) 18,08 17,83) 17,44 17,49) 17,06 17,23) 17,44 17,08) 16,86 16,60) 16,78 16,80) 16,85 16,56) 18,75 18,62) 17,44 17,38) 18,07 17,99) 18,65 18,r<0) 16,77 16,81) 17,36 17,58) Przyklad XXXV. Schemat 3. 2,9 g 4-[4-hydroksypiperydyno]-6,7-dwumetoksy- chinazoliny i 1,3 g izocyjanianu 3-pirydylu w 40 ml bezwodnego dioksanu ogrzewa sie w tempera¬ turze 150°C w bombie ze stali nierdzewnej w cia¬ gu 24 godzin, po czym chlodzi i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac substancje stala barwy brazowej. Produkt ten rozciera sie z eterem i przesacza, a osad przekrystalizowuje sie z aceto- nitrylu. Otrzymuje sie 1,4 g 4-[4-(3-pirydylokarba- moiloksy)piperydyno]-6,7-dwumetoksychinazoliny o temperaturze topnienia 180—183°C. Analiza: C2iH23N504 C°/o H"/o N°/o obliczono: 61,6 5,7 17,1 znaleziono: 61,3 5,5 17,5 Postepujac w sposób analogiczny do opisanego9 103 789 w przykladzie XXXV z odpowiedniej 4-(4-hydro- ksypiperydyno)-chinazoliny lub 4-(3-hydroksypiro- lidyno-l)-6,7-dwumetoksychinazoliny (w przykla¬ dzie XLIV) i izocyjanianu sodu (w przykladzie XLII) otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w któ¬ rym oba podstawniki R2 oznaczaja rodniki mety- wolna zasada 195—198°C wolna zasada 127—129°C wolna zasada 164—167°C wolna zasada 161—165°C wolna zasada 168—170°C wolna zasada 199—207°C chlorowo¬ dorek 232—235°C wolna zasada 286—288°C wolna zasada 186—189°C Analiza (wartosci znalezione podano w nawiasach) C % 6 58,95 (59,05 61,84 (62,09 60,95 (61,00 61,84 (61,46 59,98 (59,98 59,98 (59,56 52,11 (51,90 60,95 (60,71 60,00 (59,97 H% 7 6,40 6,47 7,27 7,30 7,00 6,98 7,27 7,19 6,71 6,76 6,71 6,76 ,74 ,78 7,00 7,12 6,71 6,94 N% 8 16,17 16,19) 14,42 14,08) 14,96 ,29) 14,42 14,07) ,55 ,45) ,55 ,20) ,19 ,00) 14,96 14,71) ,55 ,6b)103 789 -nconh(ch2)3ch3 -nconh(ch2)3ch3 CH2CH2(2-pir4dHi) CH2CH3 Wzor 19 WzOr 20 -NC0NHCH2CH3 -NC0NH(CH2)2CH, CHj CH2CH2 ttzor Zi mor ZZ -N.C0NHOLCH, -NCSNHCH, I 2 3 I CH2CH3 CH3 Wzor Z3 Wzor Zi -NCONH^CH, -NCSNH(CH2)2CH3 CH2CH20H CH3 Wzor 25 Wzor 26 OZGraf. Lz. 956 (95 + 17) Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL