SU1313344A3 - Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы - Google Patents

Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы Download PDF

Info

Publication number
SU1313344A3
SU1313344A3 SU843722251A SU3722251A SU1313344A3 SU 1313344 A3 SU1313344 A3 SU 1313344A3 SU 843722251 A SU843722251 A SU 843722251A SU 3722251 A SU3722251 A SU 3722251A SU 1313344 A3 SU1313344 A3 SU 1313344A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
hydrogen
compound
parts
phenyl
Prior art date
Application number
SU843722251A
Other languages
English (en)
Inventor
Анри Поль Ван Даль Жорж
Франс Леопольд Де Бруйн Марсель
Густаф Селин Вердонк Марк
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1313344A3 publication Critical patent/SU1313344A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/26—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности N- -арил-о -аминокарбоксамидов общей формулы L - .,-CXY - (О, где X ,; Y -C(0)NR,Ar: m n 1, 2 или 3, причем когда m + + п 4, то один из Н в может быть замещен низшим алкилом или низшим алкоксилом; R, - Н; низший алкил; R2 - Н, низший алкил, С(0)СН, или CHjCgHg; Кз - Н, низший алкил или R и R- вместе с азотом морфолинил; Аг - фенил, не- или замещенный моно-2-низ- шим алкоксилом или 3-трифторметилом, ди-низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном или тринизшим алкилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, галогеном или ди(низший алкил) аминогруппой , причем в случае тризамеще- ни  один из радикалов должен быть низшим алкилом; L - а) Н; б)(ОН)() низший алкил; не- или в)замешенный фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшим алкоксилом, феноксилом, фенилкарбо- нилом, пиперидинилкарбонилом, низшим алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, CN, KHj, ди(низшим алкил)амином, фе- ниламином, дибензиламином, (2,6-ди- метил)аминокарбонилом, (2-оксицикло- гексил)аминокарбонилом, (2-оксицик- логексил)аминокарбонилом, (2-окси- циклогексил)амином, 1-пиперидинилом; г) СН5.3-СбИ,-СИ-СИ . . циклопентил, не- или замещенный во 2-м положении ОИ, NH, C(0)NH, бен- зиламином, (гидрокси-низший-алкил) амином, (бензил)(гидрокси-низшим-алкил ) амином, (низшим-алкилоксикарбонил низшим алкилом; циклогексил, не- или дизамещенный низшим алкилом, (ди- -низшим алкиламино)низшим алкилом, группа -ОКд , при R4 Н низший алкил , бензил; группа -0-C(0)Rj, при Rj - низший алкил, СбН5СИ(СГз)ОСН,; группа -N(Rg), при Вь - низший алкил; группа -ШШу, при R - Н, низший алкил, НИ31ЧИЙ алкилсульфонил, бензил; группа -NHC(o)Bg, при R - низший алкил, 1Ш, низший алкоксшт; д) группа -C(O)R , при R - низший аи- кил, низший алкоксил, бензилоксил, 3,4,5-(СНjO)-СбНг или циклогексил; е) группа. )-СН -СИ2- (R,J )-(iHj,, при R,Q - и, низший алкил, низший алкилоксикарбонил; В„ - И, ОН или низший алкоксил; ж) радикал -CHjC(OH)(R,j )CH.R, , при R,2 - СИ,,0, CjFyCH OCH,; ОН, 4-галоген-СбН40, NHj, ди-низший-алкиламин, CglJyCH tiJlf) (C,HyCH)iNi,R,, - Н, низший алкил; i СУ) оо САЭ СО 4 СМ

Description

з) 2-пиримидинил, 1,3-дигидро-2Н- -инден-2-ил; тетрагидро-4Н-пиран-4- -ил; З-оксо-1-циклогексенил; 1,4,5,6- -тетрагидро-2-пиримидинил, или их фармацевтически приемлемых солей или возможной стереохимической изомерной формы, которые обладают анти- аритмическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель - создание веществ указанного класса с лучшей активностью. Получение новых соединений I ведут из этилового эфира соответствующей кислоты и амина
1
Изобретение относитс  к химии гетероциклических coeffKueuHH, в частности к способу получени  новых КГ- -арил-рб-аминокарбоксамидов общей формулы I:
У
C-N-Ar
R
де тип -целое число, равное 1,
2 или 3, причем сумма тип равна 4, и один атом водорода в радикале может быть замещен низшей алкил- или низшей ал- коксигруппой;
R, - водород или низший алки.п;
R - водород, низший гшкил, ацетил или бензил;
Кз - водород или низший алкил,
или R и 1 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;
Аг - незамещенный фенил, фенил с одним заместителем, таким как 2-НИ3111ИЙ алкокси или 3-трифторметил; фенил с двум  заместител ми, такими как низший алкокси или галоген; фенил с трем  заместител ми, такими как низпшй алкил, гидроксил, низший алкокси, галоген, ди(низший алкил)
B,NHAr, где Р, и Аг - указаны вьше, двум  пут ми: а) в среде 1,1-оксибис- этана или тетрагидрофурана в присутствии литий-бутана в атмосфере азота при охлаждении; б) в среде тетрагидрофурана в присутствии NaOH или LiNH Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемпемой соли или стереохимически изомерной форме. , Соединени  I.. обеспечивают нормализацию сердечн:ого ритма и снижение количества экстрасистол. 7 табл.
5
0
5
5
аминогруппа, причем один из заместителей об зательно низший алкил;
L - водород, (окси) (фенил) алкил; низший алкил, который может быть замещен фенилом, циклопропилом, циклопентилом, гидроксилом, низшей алкокси- группой, феноксигруппой, фе- нилкарбонилом, пиперидинкар- бонилом, низшим алкоксикар- бонилом, аминокарбонилом, цианогруппой, аминогруппой, ди(низший алкил)аминогруппой , фениламиногруппой, ди- бензиламиногруппой, (2,6-ди- метилфенил)a шнoкapбoнилoм, (2 оксициклогексил)аминокарбонилом , (2-оксициклогексш1) аминогруппой, 1-пиперидини- лом; 2-пропенил, З-фенил-2- -пропенил; циклопентил, который может быть замещен в положении 2-гидроксилом, аминогруппой, ацетиламино- группой, бензиламиногруппой, (гидроксинизший алкил)аминогруппой , (бензил) (гидроксинизший алкил)аминогруппой, (низший алкилоксикарбонил) низшим алкилом; циклогексил, который может быть замещен двум  радикалами, выбранными из групп, включаюших низший ;злкил, (динизший алкил- амино)низший алкил, радикал формулы ОР, где R4 - водо313
род, низший галкил или бензил радикал формулы -OCFj, где
Rj - низший алкил, фенил или (метокси) (фенил) (три- фторметил)метил, радикал формулы NR, где R - низший алкил, радикал формулы Nlffl, где RY - водород, низший алкил, низший алкилсуль- фонил или бензил, радикал формулы - NHCRg, где Rg О
низший алкил, фенил, аминогруппа или низша  алкилокси- группа, ибо L -радикал формулы -CRq .где
О
R 3 - низший алкил, низший апкилокси, бензилокси3,4,5- триметоксифенил или цикло- гексил, ибо L - радикал формулы
OtHu
N 1
Hio
водород, низший алкил или низший алкилоксикарбонил; водород, гидрокси или низша  алкилоксигруппа, радикал формулы
ои
-СН -С-СНг-Вй й
где В - оксиметил, бензилоксиметил, гидрокси, 4-галогенфенокси, аминогруппа, динизший алкил амино, бензиламино или дибензиламиногруппа; Ria - водород или низший алкил; либо L 2-пирИ утдинШ1, 1,3-дигидро- -2Н-инден-2-ил, тетрагидро- -4Н-пиран-4-ил, З-оксо-1- -циклогексенил, 1,4,5,6- -тетрагидро-2-пиримидинил, или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной сте- реохимической изомерной формы, об- ладаюш 1Х антиаритмическим действием , которые могут быть применены в медицине.
33444
Целью изобретени   вл етс  создание на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологически- 5 ми свойствами.
Получение промежуточных соединений . 1
Пример 1. Смесь 73,5 ч 2,6-диметил-4-нитробензоламина и 180 ч. муравьиной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждени  смесь перемешивают до достижени  комнатной температуры. Смесь выливают в толченый лед. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанола. Снова.отфильтровывают и сутчат в вакууме при 80 С. Получают 62,3 ч. (73%) К-(2,6-диметил-4-нит (промежуточное
0
5
0
5
0
рофенил)формамида соединение 1).
Смесь 30 ч. N-(2,6-димeтил-4-нит- рофенил)формамида и 400 ч метанола гидрируют при нормальном давлении и комнатной температуре с применением 2 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и продукт оставл ют кристаллизоватьс . Выпавший в осадок продукт перемешивают в теплом 2-ме- токси.этаноле. Всю смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из 400 ч, метанола. Продукт отфильтровывают (фильтрат сохран ют) и сушат. Получают первую фракцию 16,4 г (66%) N-(4-aMHHo-2,6- -диметилфенил)формамида.
Сохраненный фильтрат упаривают. Концентрат оставл ют кристаллизовать - с . Продукт отфильтровывают и сушат. Получают вторую фракцию - 7,2 ч. (29%) К-(4-амино-2,6-диметилфенил) формамида. Т.пл. 233,4 С (промежуточное соединение 2).
Смесь 23 ч. поли(оксиметилен)а, 23 ч. К-(4-амино-2,6-диметилфенил) формамида, 2 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 540 ч. 2-меток0
5
0
5
сиэтанола гидрируют при нормальном давлении и 70 С с применением 3 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглош;ени  расчетного количества водорода добавл ют 10 ч. уксусной кислоты и катализатор от- фильтровьгеают. Фильтрат упаривают, остаток раствор ют в воде и обрабатывают 50%-ным раствором гидроксида
51
натри . Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают первую фракцию 16,61, ч. (димeтилaминo)-2,6- -димeтилфeнил формамиДа,
Маточный раствор (метанол-фильтрат ) выпаривают и остаток перемешивают в 2,2 -оксибнспропане. Продукт отфильтровьшают и сушат. Получают вторую фракцию - 4,06 ч. (ди- метиламино)-2,6-дикетилфенил форм- амида; т.пл. 216,3 С промежуточное соединение 3).
Смесь 3 ч. (диметиламино)- -2,6-диметилфенил формамида и 50 ч, 1 н.раствора сол ной кислоты перемешивают и нагревают с рефлюксом 1 ч. После охлаждени  смесь обрабатывают 50%-ным раствором гидроокиси натри . Продукт дважды экстрагируют дихлор- метаном. Органический слой промывают один раз водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток раствор ют в не- тил бензоле и всю смесь снова упаривают . Получают 2,4 ч. (93%) к , м 3,5-тетраметил-1,4-бензолдиамина в остатке (промежуточное соединение 4)
Пример 2. К перемешиваемой суспензии 100 ч. (4-окси-2,6-диме- тилфенил)-формамида в 1200 ч. 2-про- панона добавл ют по част м 124,3 ч, карбоната кали , далее добавл ют 75,7 ч. диметилсульфата. После окончани  добавлени  продолжают перемешивание в течение ночи с обратным холодильником . Всю смесь отфильтровывают в гор чем состо нии и фильтрат упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. После охлаждени  продукт отфильтровывают и сушат. Получают 62,4 г (58%). 11-(4-метокси-2,6- -диметилфенил)формамида (промежуточное соединение 5).
Смесь 18,5 ч. N-(4-keтoкcи-2,б- -димeтилфeнил )формамида. 55,16 ч. Н,И-диэтш1этанамина и 337 ч дихлор- метана перемешивают и нагревают с обратным холодильником. По капл м в течение двух часов добавл ют раствор 21,61 ч. трихлорметилкарбонохло- ридата в 104 ч. дихлорметана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником 30 мин, После охлаждени  смесь трижды промьгоают 10%- ным раствором карбоната натри , сушат , фильтруют и выпаривают Остаток очищают методом колоночной хромато6
графии на силикагеле с применением метилбензола в качестве элюента. Собирают первую фракцию и элюент выпаривают . Остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Продукт отфильтро- вьюают и сушат. Получают 8,2 ч. (49%) 2-изоциано-5-метокси-1,3-диметилбен- зола (промежуточное соединение 6). Пример З.К перемешиваемой
и охлаждаемой (О С) смеси 5 ч. 2-ами- ноциклогексанола, 5,3 ч. карбоната натрил, 180 ч, карбоната натри  и 180 ч. карбоната натри  добавл ют по капл м 9,7 ч, 2-хлорацетилхлорида
при 0-5 С. Реакционную смесь оставл ют медленно охлаждатьс  до комнатной температуры и добавл ют 50 ч. воды . Раздел ют слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. 0статок очищают фильтрованием и на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметил:метанол (90:10 по объему). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, а остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибис- пропана. Продукт отфильтровывают.и сушат. Получают 5ч, (61%) транс-2- -:слор-Н-(2-оксициклогексил )ацетами- да, т.пл. 212,3 С (промежуточное соединение 7). ,
Пример 4. К перемеииваемо- му раствору 9,2 ч, транс-2-(диэтил- aминo)мeтил -циклoгeкcaнoлa в 45 ч.
тетрагидро(1урана добавл ют по част м 2,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри . По окончании добавлени  продол- :;зют перемешивание в течение 1,3 ч с обратным, холодильником. После охлаждени  до добавл ют по капл м 5.,85 ч. метансульфонилхлорида при температуре.ниже 10 С (экзотермическа  реакци ). По окончании добавлени  продолжают перемешивание в течение 2 ч. После охлаждени  до 0°С ре- . акцнонную смесь разлагают путем добавлени  воды по капл м. Продукт экстрагируют 1,1 -оксибисэтаном. Органический слой промывают водой, сушат , фильтруют и выпаривают. Оставшеес  масло очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с элюентом - смесью трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент выпаривают. Получают 6,9 ч. (90,4%) транс-2- диэтиламино)метил пиклогексанометан- сульфоната (сложный эфир) в виде
масл нистого остатка (промежуточное соединение 8).
Пример 5, К перемешиваемой смеси 197,3 ч. N-(фенилметил)бензол- метамина и 3 ч. воды добавл ют по капл м 92,5 ч. (хлорметил)-оксирана при температуре -5 С (экзотермическа  реакци : температура повышаетс  до 3 с). После перемешивани  в течение 4 ч при О С смесь оставл ют на- греватьс  до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 2 сут. при комнатной температуре. Затем добавл ют 1440 ч. тетрагидро- фурана, ПО ч. 30%-ного раствора метоксида натри  и все это перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавл ют 400 ч. .воды и раздел ют слои. Органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 153,6 ч. (100%) N,К-бис (фенилметил)оксиранметамина в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 9).
Пример 6. К перемешиваемой смеси 25 ч (8-бутенил)оксиметил бензола и 390 ч. дихлорметана добавл ют по част м 18,49 ч. бикарбоната натри . Все это охлаждают до 5 С и добавл ют быстро по част м 48,9 ч. 3- хлорбензолкарбоперкислоты. По окончании добавлени  продолжают перемешивание - сначала в течение 30 мкн на лед ной бане, затем в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и тш:ательно промывают ди- хлорметаном. Фильтрат промывают последовательно п ть раз 100 ч. насьщен- ного раствора сульфита натри , п т.ь раз 100 ч. нacьш eннoгo раствора кар- боната натри , два раза 200 ч. 2,5%- раствора гидроксида натри  и два раза 200 ч. воды. Органический слой сушат , фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колоночной хромате- графии на силикагеле с применением элюента - трихлорметана. Чистые фракции собирают, и элюент вьтаривают. Остаток перегон ют с метилбензэлом Получают 24 ч. (80%) 2-(фенилметок- си)этил оксирана в виде остатка (промежуточное соединение 10).
Подобным образом получают метил 2-(фенилметокси)этш1 оксиран в виде остатка (промежуточное соединение И)
Пример 7. Суспендируют 39 ч 39 ч. транс-2-(фенилметил)амино цик- лопентанола в 100 ч. цианометана при
охлаждении на лед ной бане. Затем добавл ют последовательно 60,3 ч. трифенилфосфина, 60 ч. цианометана, 31,2 ч. тетрахлорметана и 20,6 ч. N,N-диэтилэтaминa (эндотермическа  реакци ). Все это перемешивают в течение 8 ч при С. После сто ни  в течение ночи в со льдом реакционную смесь отфильтровывают и фильтровальную лепешку промывают холодным цианометаном. Фильтрат выпаривают . Добавл ют 175 ч, петролейного эфира и все снова выпаривают. Остаток перемешивают в течение 5 мин, фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток дистиллируют. Получают 29,8 ч. (84%) 6-(фенилметил)-6-аза- бииикло 3.1.0 гексана, т.кип. 71- 86 С при давлении 0,5 мм (промежуточное соединение 12).
Пример 8. Смесь 100 ч. 4- -(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пи- перидинкарбоксимида и 1000 ч. концентрированного раствора сол ной кислоты перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривают. Оставшеес  масло кристаллизуют из 250 ч. 6 н.раствора сол ной кислоты. Твердый продукт перекристалли зуют из 200 ч. 6 н.раствора сол ной кислоты. Получают 58 ч. 4-(метиламино)-1-(фе- нилметил)-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 146-255 С (разл.) (промежуточное соединение 13).
Раствор 101,7 ч. двухлористоводородной 4-(метиламино)-1-(фенилметил -4-пиперидинкарбоновой кислоты в 300 ч. воды подщелачивают гидрокси- дом аммони  до тех пор, пока вновь не растворитс  образовавшийс  осадок Раствор нейтрализуют уксусной кислотой . После охлаждени  вьтавший в осадок продукт отфильтровьгаают и сушат при . Получают 49,8 ч. 4- -(метиламино)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 272°С (промежуточное соединение 14).
Раствор 4-(метштамино)-1-(фенил- метил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 22 ч. гидроксида натри  в 700 ч. воды гидрируют при нормальном давлении и 30 С п тью част ми катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и промывают водой. В фильтрате раздел ют слои, водную фазу упа9131
ривают. Получают 89,7 ч. 4- метилами- но -4-пиперидинкарбоксилата натри  в виде остатка (промежуточное соединение 15).
Раствор ют 90 ч, 4-(метиламине)- -4-пиперидинкар6оксилата натри  в смеси 1200 ч. воды и 2 ч, гидроксида натри . Затем добавл ют еще 20 ч.
дополнительно подщелачивают гидрокси- дом натри . Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси воды и 50%-ного раствора гидроокиси натри . Продукт отфильтровывают и повторно кристаллизуют из воды. Получают 101,7 ч.(54,6%)4-(4- морфолинил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натри  (промежугидроксида натри . Полученный раствор
разбавл ют 108 ч.- тетрагидрофурана и tO точное соединение 18
охлаждают до 5°С..При перемешивании Смесь 4,9 ч. 4-(4-морфолинил)-1добавл ют по капл м в течение 1,5 ч раствор 89,7 ч. (фенилметил)карбоно- хлоридата в 162 ч. тетрагидрофурана при температуре ниже 10 С. По окончании добавлени  продолжают перемешивание в.течение 3,5 ч на лед ной
-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натри  и 100 ч. гексаметилфрсфор- триамида нагревают до 160°С при пе- 5 ремешивании. После охлаждени  до комнатной температуры медленно добавл ют 1,84 ч. бромэтана. Продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную 1,Г -оксибисэтаном. Водную фазу ней- 20 смесь выпивают в 400 ч. воды. Выбане при температуре ниже 10 С. Реакционную смесь промывают три раза
трализуют уксусной кислотой . Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 108 ч. (74%) 4(мeтилa fflнo)-l-(фенилметоксикарбонил )-4 пиперидинкарбоно- вой кислоты. -Т. пл. 250 С (промежуточное соедипение 16).
Газообразную хлорокись углерода пропускают через перемешиваемую суспензию 107 ч, 4-(метиламино)-1-(фе- нилметоксик.арбонил)-4-пиперид,инкар- боновой кислоты в 1500 ч. 1,5-диок сана; сначала в течение 30 мин при комнатной температуре, затем после
нагрева с рефлюксом в течение 1,75 ч 35 -пиперидинона в 1200 ч дихлорметана при температуре обратного холодиль- .добавл ют по капл м 360 ч. этилкар- ника. Затем ввод т сухой газообразный азот, одновременно дава  смеси
бонохлоридата. По окончании добавлени  все это перемешивают при нагрева нии с рефлюкс(зм в течение 3 ч. Затем
охладитьс  до комнатной температуры.
бонохлоридата. По окончании добавле ни  все это перемешивают при нагрев нии с рефлюкс(зм в течение 3 ч. Зате
Растворитель отгон ют и остаток раст- О добавл ют по капл м 353,5 ч. N-дивор ют в диметилбензоле. Последачий
снова отгон ют в вакууме на кип щей вод ной бане. Получают 116,5 ч, (фенилметил )-1-метил-2,4-диоксо 3-окса -,8-диазаспиро 4,5 дёкан-8 карбок- силата в. виде остатка (промежуточное соединение 17).
Пример 9. Раствор 184 ч. 4-(4-морфолинил)-1-(феннлметил)-4- -пиперидинкарбоксилата в 2880 ч. 12 н.раствора сол ной кислоты перемешивают с рефлюксом в течение 5 дней. Реакционную смесь выпаривают. Остаток раствор ют в 1000 ч. воды. Раствор сначала подщелачивают гидрокеи- дом натри  до рН 7-8, промывают пос- ледовательно три раза трихпорметаном и один раз 1,1 -оксибисэтаном, затем
О
дополнительно подщелачивают гидрокси- дом натри . Выпавщий в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из смеси воды и 50%-ного раствора гидроокиси натри . Продукт отфильтровывают и повторно кристаллизуют из воды. Получают 101,7 ч.(54,6%)4-(4- морфолинил)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натри  (промежуСмесь 4,9 ч. 4-(4-морфолинил)-1- (фенилметил)-4-пиперидинкарбоксилата натри  и 100 ч. гексаметилфрсфор- триамида нагревают до 160°С при пе- ремешивании. После охлаждени  до компавший в осадок продукт отфильтровывают , тщательно промывают водой и раствор ют в трихлорметане. Раствор промывают три.раза водой, сушат, фильтруют и. выпаривают. Остаток затвердевает-при перемешивании в 2,2 - оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2,08 ч. . (41 ,7%) этил- 4- (4-морфолинил)-1-(фенилметил )-5-пиперидинкарбоксилата, т.пЛ. 76,4 С промежуточное соединение 19).
Примерю. К перемешиваемой смеси 580 ч. 1-(фенилметил)-3-пиперидинона в 1200 ч дихлорметана добавл ют по капл м 360 ч. этилкар-
бонохлоридата. По окончании добавлени  все это перемешивают при нагревании с рефлюкс(зм в течение 3 ч. Затем
этилэтанамина и продолжают перемещение при температуре флегмы в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и промываю водой. Органический слой отдел ют,, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток дистиллируют. Получают фракцию - 27-1 ч. этил-З-оксо-1 пиперидинкарбоксилата, т.кип. i31-140 c при давлении 1 - 1,5 мм (промез;суточное соединение 20).
Пример П. К перемешиваемой смеси 17,1 ч. ЭТИЛ-4-ОКсо-1-пиперидинкарбоксилата и 225 ч. трихлор- метана добавл гют по капл м раствор 16 ч. брома в 75 ч. трихлорметана л. при (-5)-0 С. Трихлорметановую фазу промывают лед ной водой, сушат, филь- труют и выпарьгвают. Получают 25 ч.
этил-3-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбок силата в- йиде масл нистого остатка (промежуточное соединение 21).
К перемешиваемой смеси 200 ч. 30% ного раствора метанолата натри  и 640 ч. метанола добавл ют 250 ч. этил-З-бром-4-оксо-1-пиперидинкарбок силата при 20 С. Все это перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгон ют и масл нистый остаток раствор ют в 2,2 -оксибис- пропана. Раствор промывают водой, сушат, фильтруют и вьшаривают. Получают 190 ч. этил-3-окси-4,4-диметок- си-1-пиперидинкарбоксилата в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 22).
К перемешиваемой смеси 35 ч. этил-З-окси-1,4-диметокси-1-пипери- динкарбоксилата и 144 ч. Ш,К-диметил формамида добавл ют-по част м 8,2 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри : экзотермическа  реакци  (температура повьшхаетс  до 30°С; необходимо охлаждать на вод ной бане дл  поддержани  температуры ниже 30 С). Смесь перемешивают 1,50 ч при 30 С и затем охлаждают до комнатной температуры . Добавл ют по капл м 24,1 ч. йодметана- (сильно экзотермическа  реакци ), поддержива  температуру ниже 30°С, По окончании добавлени  перемеривание продолжают в течение 2 сут. при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2- -пентаноном. Экстракт промывают водой , сушат, фильтруют и вьшаривают. Получают 35,9 ч. (95,7%) этил-3,4,4- -триметокси-1 -пиперидинкарбоксилата в виде масл нистого остатка . (промежуточное соединение 23),
Смесь 56,2 ч. этил-3,4,4-триме- токси-1-пиперидинкарбоксилата и 1850 ч. 1%-ного водного раствора серной кислоты перемешивают с обратным холодильником 2,50 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают карбона- том натри . Продукт экстрагируют ди- хлорметаном. Экстракт промывают на- сьш1енньш раствором хлорида натри , сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 41,2 ч. (90,4%) этш1-3-метокси- -4-оксо-1-пиперидинкарбсксилата в виде масл нистого остатка (промежуточ- ное соединение 24).
5
5 0 -5
0 5
5 О
Пример 12. .Смесь 321,5 ч. 4-(этиламино) -1-(фенилметил)4-пипери- динкарбоксимида и 3600 ч. 12 н.раствора сол ной кислоты перемешивают с обратным холодильником 48 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема -1000 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают (фильтрат сохран ют), промывают 100 ч. вода и 240 ч. этанола , сушат и получают первую фракцию - 283 ч. (65,2%) моногидрата двухлорис- товодородной 4-(этиламино)-1-(фенил- метил )-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 260-262,.
Сохраненньш фильтрат концентрируют до объема 300 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 300 ч. воды. После охлаждени  до О С и внесени  затравки продукт отфильтровывают, промьгеают этанолом н сушат. Получают вторую фракцию - 51 ч. (11,75%) моногидрата двухлористоводородной 4-(этилами- но)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 25).
Смесь 330 ч. моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-1-(фенилметил ) -4-пиперидинкарбоновой кислоты и 1800 ч. воды градрируют при. нормальном давлении и комнатной температуре 5 ч. катализатора - 10%-но- го паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Получают 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной 4- -(этиламино)-4-пиперидинкарбонов ой кислоты в виде остатка (промежуточное соединение 26).
К перемешиваемой смеси 245,8 ч. моногидрата двухлористоводородной 4-(этиламино)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в 1800 ч. воды добавл ют 149,5 ч. гидроокиси натри  с последующим добавлением 1080 ч. тетрагид- рофурана. После охлаждени  до 5 С добавл ют по капл м в течение 2 ч 187,5 ч. (фенилметил)-карбонохлори- дата. По окончании добавлени  продолжают перемешивание в течение 4 ч при 5 С. Реакционную смесь промывают два раза 350 ч. 1,1 -оксибиспро- пана. Водную фазу нейтрализуют уксусной кислотой. Выпавший в осадок продукт отфильтровьшают и кип т т в 2000 ч. воды. После охлаждени  до температуры С продукт отфильтро13
Бывают, промывают этанолом и сушат. Получают 223 ч. (78%) 4-(этиламино)- -1-(фенилметокси)карбонил 4-пипе- ридинкарбоновой кислоты (промежуточное соединение 27).
Перемешиваемую суспензию 153,2 ч„ 4-( этиламино) (фенилметокси)карбо-- нилП-А-пиперидинкарбоновой кислоты в 1900 ч. 1,4-диоксана нагревают с флегмой, осторожно ввод  при этом газообразную хлорокись углерода. В течение 2 ч газообразна  хлорокись углерода слабо барботирует через суспензию , нагреваемую с рефлюксом. Реакционную смесь оставл ют охлаждатьс  при перемешивании и пропускании сухого азота в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток снова отгон ют с бензолом. Твердый остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона Продукт отфильтровывают, сушат и получают 112 ч. (67,5%)(фенкпметил) 1- -этил-2,4-диоксо-3-окса-1,8-диазаспи- ро 4,5 декан-8-карбоксилата, т.ил, 127,5°С (промежуточное соединение 28
Приме.р 13, К перемешив 1е мой при флегме смеси 403 ч. зтил-3- /фенилметил|-амино бутаноата и 160 ч. зтанола добавл ют по капл м 100 ч, этил-2-пропеноата. После перемешивани  в течение ночи при температуре флегмы добавл ют по капл м вторую порцию - 100 ч. этилпропеноа- та. По окончании добавлени  продолжают перемешивание при температуре флегмы в течение 48 ч. Реакционнзто смесь, выпаривают и получают смесь этил-N- 2-( этоксикарбонил) -1 этил -И-(фенилэтил)-р-аланина и этил- -N- 2- (этоксикарбонил) этил -N,( фе;- нилметил)-В-аланина в виде масл нистого остатка. Последний перемешивают при комнатной температуре с 17ч, карбоната натри  в 900 ч. трихлорме- тана.-Затем добавл ют-по капл м 217 -ч. этилкарбонохлоридата. По окончании добавлени  продолжают перемешивание в течение ночи. Смесь промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток экстрагируют разбавленным раствором сол ной кислоты,, Кислую водную фазу промывалот 2,2 -ок- сибиспропаном; Свободное основание вьодел ют при помощи гидроксида ни  и экстрагируют 2,2 -оксибиспропа- ном. Экстракт промывают водой, сушат фильтруют и вьтаривают, Получают -264,5 ч. этил-N- 2-(этоксикарбонил)
13344 14
-1-метилэтил -N-(фенилметил)- -алани- на в виде остатка (промежуточное соединение 29).
Смесь 192,8 ч. этил-М- 2-(этокси- 5 карбонил )-1-метилэтил -W-(фенилметил -р-аланина и,280 ч. абсолютного зтанола перемешивают в аппарате дл  гидрировани . Затем добавл ют 45 ч,, раст вора сол ной кислоты. После охлаждеfO ни  добавл ют 10 ч. катализатора - 5%-ного паллади  на угле и смесь встр хивают при комнатной температуре до поглощени  1 эквивалента водорода . Катализатор отфильтровывают и
t5 фильтрат выпаривают. Получают 150 ч. сол нокислого этил-К 2-(этоксикарбонил )-1-метилэтил - 3-аланина в виде масл нистого остатка (промежуточное соединение 30) .
20 К перемешиваемой смеси 105 ч.
этил-К- 2-(этоксикарбонил)-1-метил- зт1-ш)-р-аланина, 63,8 ч. И,И-диэтил- этанамина и 1200 ч. трихлорметана добавл ют по капл м при комнатной пературе 61,4 ч. этилкарбонохлоридата . Перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают. К остатку добавл ют воду и продукт экст30 рагируют 2,2 -оксибиспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Получают 114 ч. этил-3-(этоксикарбонил ) .2-( этоксикарбонил) амино бутаноата. в виде остатка (про35 межуточное соединение 31).
К перемешиваемому раствору зток- сида натри , приготовленному заранее из 9,5 ч. натри  и 80 ч. этанола, до бавл ют 225 ч:, диметилбензола. Эта40 НОЛ отгон ют. К остатку добавл ют по капл м смесь 97 ч. этил-3-((этоксикарбонил ) 2-(этоксикарбонил)этил амино( бутаноата и 45 ч. диметилбензола при нагревании до 110-120 С и
продолжающейс  отгонке этанола. По окончании добавлени  продолжают пере- меишвание при 110-120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют к ней 50 ч. уксусной кис50 лоты и 50 ч., воды. После кратковременного перемешивани  слои раздел ют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Получают 54 ч. диэтил- 2-метил-4-оксо-1 ,3-пиперидинкарбок .55 силата в виде, остатка (промежуточное соединение 32).
Перемешивание 54 ч. диэтш1-2-ме- ТИЛ-4-ОКСО-1,3-пиперидинкарбоксилата
1513
и раствор 42 ч. этандикарбоновой кислоты в 300 ч. воды и нагревают с рефлюксом в течение 40 ч. Реакционную смесь охлаждают. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат , фильтруют и выпаривают. Получают 28 ч. этил-2-метил-4-оксо-1-пипе- ридинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 33).
П р и м е. р 14. Смесь 111,5 ч. этил-4-амино-1-(фенилметил)-4-пипе- ридинкарбоксилата, 50 ч. поли(окси- метилен) а, 3 ч. 4%-ного раствора ти- офена в метаноле и 480 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 50 С 5 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в дихлорметане. Раствор промывают разбавленным раствором гидр- оксида натри  и один раз водой, сушат , фильтруют и выпаривают. Получаю 117, 9 ч. (96%) этил-4-(диметилами- но)-1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбок силата в виде остатка (промежуточное соединение 34).
Смесь 40 ч. этил-4-(диметиламино) -1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбокси- лата и 400 ч. этанола гидрируют при нормальном давлении и температуре 50 С 4 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После.поглощени  расчетного количества.водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток раствор ют в ме- тилбензоле и продолжают выпаривание Получают 21,2 ч, (76,8%) этил-4-(ди- метиламино)-4-пиперидинкарбоксилата в виде остатка (промежуточное соединение 35).
Пример 15. Смесь 19 ч. 7- -оксабицикло 4,1 .0 гептана, 21,2 ч. этил-4-(диметиламино)-4-пиперидин- карбоксилата, 500 ч. воды и 400 ч. этанола перемешивают при нагревании с рефлюксом в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют до объема ч. и продукт экстрагируют ди- хлорметанрм. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают Остаток превращают в хлористоводородную соль в 525 ч, 1,l -оксибисэтана и 2-пропанола. Растворитель декантируют и остаток перемешивают в 1,1 - -оксибисэтане. Последний снова декантируют , и остаток кристаллизуют из
34416
240 ч. ацетонитрила. Продукт отфильтровывают , сушат и получают 40,0 ч. двухлористоводородного этил-транс-4- -(диметиламино)-1-(2-оксициклогексил
-4-пиперидинкарбоксилата, т.пл.
173,4°С (промежуточное соединение 36),
К перемешиваемой смеси 25,06 ч. этил-транс-4-(диметиламино)-1 -(2-ок- сициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата и 270 ч. тетрагидрофурана добавл ют по част м 4,32 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  (слабо экзотермическа  реакци ). Смесь нагревают до 50 С и снова охлаждают до комнатной
температуры. Затем добавл ют по капл м .11,92 ч. йодметана. По окончании добавлени  все это нагревают с рефлюксом и продолжают перемешивание в течение 2 ч при температуре флегмы. Добавл ют еще 0,8 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  по част м и все нагревают до 50 С. После охлаждени  до комнатной температуры добавл ют
2,28 ч. йодметана и продолжают перемешивание в течение 2 ч при темпера- . туре флегмы. Реакционную смесь охлаждают и добавл ют 200 ч. раствора хлорида натри . Слои раздел ют, и водную фазу экстрагир5тот метилбензо- лом. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом колончатой хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлормета- на и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему).
Первую фракцию собирают, и элюент выпаривают. Остаток снова очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насыщенного аммиаком метанола (95:5 по объему). Чистые фракции собирают и элюент отгон ют. Получают первую фра;кцию - 6,26 ч. этил-транс-4-(диметиламино )-1-(2-метоксициклогексил)- -4-пиперидинкарбоксилата.
Собирают вторую фракцию и выпаривают элюент. Получают вторую фракцию - 8,7 ч. этил-транс-4-(диметиламино )-1-(2-метоксициклогексил)-4-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 37).
Пример 16. 45,5ч. 1,1 -оксибисэтана охлаждают в бане 2-пропа- HoH/COj при температуре - 50 С в атмосфере азота. Затем туда добавл ют 25 ч 1-литийбутана при температуре
0
5
0
5
1713
минус (40-50)°С. Добавл ют по капл м раствор 6,57 ч, 4-бутокси-2,6-диме- тилбензоламина в 14 ч, 1 ,1 -о.ксибис- этана в течение 30 мин при темпера-туре приблизительно -45 С, По окончании Добавлени  продолжают переме- пгивание в течение 15 мин при-,40°С, Добавл ют по капл м раствор 8,95 ч, этил-4-(диметиламино)-1-(фенилметил) -4-пиперидинкарбоксилата в 14 ч. 1,l -оксибисэтана в течение 45 млн. Смеси дают медленно нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при этой те мпературе, 1,1-Оксибисэтан отгон ют при одновременном добавлении 90 ч. тетрагидрофу рана. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждени  добавл ют 8 ч. 2-пропанола и воду. Слои раздел ют. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Соединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смеси трихлорметана и насьпденного атФшаком метанола (95:5 по объему). Первую фракцию собирают и э-тшент отгон ют. Остаток кристаллизуют из 2,2 -окси- биспропана. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 4,03 ч, (30%) N- -(4-бутокси-2,6-диметилфенил)-4-(диметил амино )-1-(фенилметил)-4-пипери- динкарбоксамида, т.пл. 195 С (соединение 13). Выход 30%.
Аналогичным способом получают также следуюш 1е соединени :
4-(диметиламино)(диметил- амино)-2,6-диметилфенил -1 -(фенилметил )-4-пиперидинкарбоксам:ид, т. пл, 196,8°С (соединение 15), выход 33%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6- -диметилфенил)-1-(2-метоксицикло- гексил)-4-пиперидинкарбоксамид5 т.пл 131 , 5°С (соединение 18), выход 26,4%
(фенилметил) -4- ( 2,5-диметш1фе- нил) аминок арбонил -4- (метил амн-но) -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 157,5 С (соединение 19), выход 22%;
(фенилметил )-4-|( 5-хлор 2-метилфе НИЛ) амино карбонил -4- (э тиламино) -1 - -пиперидйнкарбокснлат, т.пл, 124,1 С (соединение 21), вых:од 39,2%;
4-(адетилэтиламино)-Н-(2,6-диметилфенил )- 1 - (1 -ме.тилэтил) -4-пипери- динкарбоксамид, т.пхс. 196,4 С (соеди некие 2), выход 18%.
334418
Пример 17.К перемешиваемому раствору 1,4 ч. К-(2,6-диметилфенил )-4-(метиламино)-1-( 1-метилэтил)- 4-пиперидинкарбоксамида в 60 ч. 2- 5 пропанола добавл ют несколько капель 2-пропанона, насьш1енного хлористым водородом. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и перемешивают в течение 2, ч в 2-пропаноне и небольшом 10 количестве воды. Затем снова отфильтровывают и суигат на воздухе. Получают 1,40 ч. дигидрата двухлористоводо- родного ( 2,6-диметилфенил)-4-(ме- тиламино)(1-метилэтил)-4-пипери- 5 динкарбоксамида, т.пл. 219, (соединение 232).
Пример 18. Смесь 6 ч. транс- 4-(диметиламино)N-(2,6-диметилфенил )- -( .-оксициклогексил)-4-пипе- 20 ридинкарбоксамида, 1,2 ч. (-) (R, R)j-2,3-диоксибутандикйрбоно- вой кислоты, 120 ч. ацетонитрила и 120 ч. 2-пропанола перемешивают при рефгаоксе мин. Прозрачный раствор оставл ют кристаллизоватьс . Продукт .отфильтровывают и перекристаллизовы- вают из 200 ч. смеси ацетонитрила и 2 -пропанола (50:50 по объему). Продукт отфильтровывают и снова перекри- 30 сталлизовывают из 144 ч. смеси ацето- нитрила и 2-пропанола. Получают 2,58 ч, (69%) (-)-транс-4-(диметил- aivMHo)-TJ- ( 2,6-диметилфенил) -1 - (2-ок- сициклогексил)-4-пиперидинкарбокс- 35 амида и (-) - S- (R , Р.) -2,3-диокси- . бутандиоатз (2:1 ) , -7,1251 (с 1% в метаноле) (соединение 233),
Раствор 2,58 ч. (.-) транс-4-(диметил амино )-N-( 2,6-диметилфенил)(2- -оксициклогексил)-4-пиперидинкарбокс- амида и (-)(R«, R)-2,3-диокси- бутандиоата (2:1) в 100 ч. воды обрабатывают карбонатом натри . Продукт экстрагируют двр раза дихлорметаном. Соединенные органические слои промы- вают 50 ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, Получают (диметиламино) -N(2,б-диметилфенил)-1 -(2-оксидикло- 5Р гексил)-4-пиперидинкарбоксамнд, т.пл. 167, Mgg +2,37(с 1% в метанолеО (соединение 234).
Пример 19. Смесь 10 ч. транс-4-(динетиламино)-N-(2,6-диме- т:илфенил)-1 - (2-оксидиклогексил) -4- -пиперидинкарбоксамида, 2,05 ч. ( + )- - R- (R, R) -2,3-диоксибутандикар- боновой кислоты и 240 ч. смеси 2-пропанола и ацетонитрила (50:50 по объему ) перемешивают при рефлюксе в течение 15 мин. Прозрачный раствор оставл ют кристаллизоватьс . Продукт отфильтровывают и перехристаллизовы- вают п ть раз соответственно из 360, 360, 304, 288 и 240 ч. смеси ацетонитрила и 2-пропанола (50:50 по объему ). Получают 3,49 ч.(+)-транс-4- -(диметйламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1- (2-оксициклогексил)-4-пиперидин- карбоксамида.и (+)(Е, R)-2,3- -диоксибутандиоата ( 2:1 ); об g +7,8156 (с 1% в метаноле) (соединение 235).
Раствор 3,49 ч. (+)-транс-4-(диметйламино )-N-( 2,6-диметилфенил)-1-( 2-. -оксициклогексил)-4-пиперидинкарбок- самид и (+)-Гк-(Е, Д)-2,3-диокси- бутандиоата 2:1} в 150 ч. воды обрабатывают карбонатом натри . Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Соединенные экстракты промывают 80 ч. воды, сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток кристаллизуют из 2- пропанола. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 2-,09 ч. (71%) (-)- -транс-4-(диметйламино)-N-(2,6-диметилфенил )- 1 -(2-оксициклогексил)-4- -пиперидинкарбоксамида, т.пл. 167,2 С ( соединение 236).
Пример 20. К перемешиваемой смеси 12,5 ч. (фенилметил) этил -4-этиламино-1,4-пиперидинкарбокси- лата, 6,1 ч. (2,6-диметил)-бензол- амина и 90 ч. тетрагидрофурана част ми добавл ют 2,4 ч. 50%-ной дисперсии гидрида натри  (вспенивание). После завершени  этой операции пере- мешивание продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре и еще 4 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, по капл м добавл ют 16 ч 2-пропанола, после чего добавл ют 50 ч. воды. Слои раздел ют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном . Объединенные органические фазы сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают методом хроматогра- фии на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси трихлорметана и метанола (95:3 по объему). Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают. Остаток пере- нос т в метилбензол и последнее вещество выпаривают снова с образованием 7,4 ч. (фенилметил)-4-(2,6-ди- метилфенил)амино карбонил-4-(этиламино )-пиперидинкарбоксилата, т.пл.
149, (соединение 39). Выход 46%.
В некоторых соединени х стереохи- мическа  структура не определ етс  экспериментально. В этих случд х обычно прин то определ ть стереохимичес- кие изомерные формы таким образом: выдел ема  первой - форма А, выдел ема  второй - форма В. При этом не даетс  никаких ссылок на действительную стереохимическую конфигурацию .
Следу  аналогичной методике и использу  эквивалентные количества соответствзтощих исходных материалов, получают следующие вещества:
N-(4-бутокси-2,6-диметилфенил)-4- (диметиламино)-4-пиперидинкарбоксамид т.пл. 190 С (соединение 22), выход 3%
-4(диметйламино)(диметйламино ) -2, 6-диметилфенил -4-пиперидинкар- боксамид полугидрат, т.пл. 167,9 С (соединение 24), выход 2%;
N-(2,6-диметилфенил)-4- (фенилметил ) амино -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 133°С (соединение 27), выход 5%
N-(2,6-диметилфенил)-4-(этиламино) -4-пиперидинкарбоксамид т.пл. 140 С (соединение 28), выход 7%;
К-(4-метокси-2-метилфенил) -4-(метил амино)-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. .86°С (соединение 32), выход 2%;
(А)-(фенилметил)-4-(2,6-диметилфенил )аминокарбонил -3-метил-4-(ме- тиламино)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 149 С (соединение 40), выход 53,7%;
(фенилметил)-4- (2,6-диметш1фенил) аминокарбонил -3-метокси-4-(метилами- но)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 149,5°С (соединение 41), выход 72%;
(фенилметил)-4-(2-хлор-6-метил- фенил)аминок арбонил -4-(метиламино)- -1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 141, (соединение 42), выход 62%;
(фенилметил)-4-(4-метокси-2-ме- тилфенил) аминокарбонил -4- (метилами- но)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 110°С (соединение 44), выход 66%;
(фенилметил)-4- (2-метоксифенил) аминокарбонил -4-(метиламино)- -пиперидинкарбоксилат , т.пл. 81 С (соединение 45), выход 71%;
(фенилметил)-4-L(5-хлор-2-метш1- фенил)аминокарбонил -4-(метиламино)- -1-пиперид11Нкарбоксилат, т.пл. 98 С (соединение 46);
211
(фенилметил)-4-(4-метоксн-2,6- -диметйлфенил)аминокарбокил -4-(ме- тиламино)- -пиперидинкарбоксилат,, т.пл. 135°С (соединение 48), выход 65%;
4-(диметиламино)-К-(2,6-диметил- фенил)-3-метокси 4-пипвридинкарбокс- амид, т.пл. 166,2°С (соединение 68), выход 2,5%;
4-(диме тиламино)-N-4-пиперидинкар боксамид, т. гш. 121°С (соединение 70), выход 3%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметил- фенил)-4-пиперидинкарбокеамид, т.пл, 194,5°С (соединение 71), выход 4%;
В-(2,6 диметилфенил)-4-(метилаш5- но)-4-пиперидинкарбоксамид, т,пл, 150 С (соединение 72), выход 3%;
N-(2,6-диметилфенил)-4™(этилметил амино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл, 176,0°С (соединение 73), выход 5%;
4-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфе- нил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 195,5°С (соединение 74), выход 2%;
(А)-4-(диметиламрп о)-W-( 2,6-диме- тш1фенил)-3-метил-4-пиперидинкарбок- самид (соединение 76), выход 8%;
4-(диметиламино)N-(2,6-диметил- фенил)-2-метил-4-пиперидинкарбокс- амид, т.пл. 121°С (соединение 77), выход 4,5%;
4(диметиламино)-И-(2,4,6-триме- тилфенил)-4 -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 154, (соединение 80), выход 4%.
Пример 21. К 108 ч. тетра- гидрофурана добавл ют 31,9 ч. 1-ли- тий бутаНа при О С и в атмосфере азота. При 0-5 С в течение 30 мин по капл м добавл ют раствор 11,3 ч., N ,N ,3,5-тетраметил-1,4-бензолдиами на в 36 ч. тетрагидрофурана (ТГФ). После завершени  добавлени  перемешивание продолжают в течение 15 мин при комнатной температуре. При ком- натн ой температуре в течение 15 мин по капл м добавл ют раствор 18,02 ч. этил 4- (диме тиламино) -1 - (фенилме тил) -4-пиперидинкарбоксилата в 36 ч. Д, После завершени  добавлени  перемешивание продолжают в течение ночи с в системе, снабженной обратным холодильником . Реакционную смесь охлаждают , добавл ют воду и раздел ют слои. Воднзпо фазу экстрагируют ди- хлорметаном. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток перемешивают в 2.2 422
орссибиспропане, Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из аце- тонитрила. Продукт реакции отфильтровывают (фильтрат отбрасывают) и су- шат с образованием первой фракции - 7,10 ч, 4-(диметиламино)(диметил амино) -2 5 б-диметилфенил -1-( фенилме тил)-4 -пиперидинкарбоксамида. Фильтрат, который отбросили, выпариваюто Остаток очищают хроматогра- фически на колонке с силикагелем, использу  в качестве элюента смесь три- хлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (96:4 по объему). Отбирают
первую фракцию и элюент выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из аце- тонитрила. Продукт отфильтровывают и сутаат с образованием второй фракции- 1 ч. 4-(диме тил амино)-W-(4-диме тиламино-2 ,6-диметилфенил)-1-(фенилметил )-4-пиперидинкарбоксамида. Общий выход: 8,10 ч. (33%) 4-(диметиламино W-(4-диметиламино-2,6-диметилфенил) -1-(фенилметил)-4-пиперидинкарбокс- аг Шда, т.пл. 196,8 С (соединение 15), выход 33%.
Следу  аналогичной методике и ис- пользу  эквивалентные количества соответствующих исходных веществ, получают следующие соединени :
(фенилме тил)-4-(2,6-диме тилфенил) аминокарбонил 4-(этилметиламино)-1- -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 211,7 С (соединение 51), выход 69%;
4-(диэтиламино.) -N-( 2,6-диметилфенил )(-метилэтил)-47пиперидинкар- боксамид, т„пл,177,5 С(соединение 53) , выход 18,7%;
1-циклопентил-4-(диэтиламино)-N (:;; J 6-диметилфенил) -4-пиперидинкарбок- боксамид, т.пл. 177, (соедине- , ние 53), выход 18,7%;
(фенилметил)-4-(диэтиламино)-4- (2,6-диме тилфенил )аминокарбонил./-1-пиперидинкарбоксилат , т.пл. 219 С (соединение 55), выход 35%;
(фенилметил)-4-(5-хлор-2-метилфенил )аминокарбонил1 -4- (диэтиламино) -1-пиперидинкарбоксилат, т.пл.
137,2°С (соединение 56), выход 8%;
(фенилмет:ил )-4-(диметиламино )-4- - (2,6-диметилфенил)аминокарбонилЗ - -3-метокси-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 182 С (соединение 57), выход 44%:
(фенилметил)-4-(2-хлор-6-метил- Фенш1)аминокарбонил -4-(диметиламино)
10
15
-1-11Иперидинкзр6оксилат, т.пл. 228,5°С (соединение 58), выход 49%;
(фенилметил)-4-(диметиламино)-4- . -(2,6-диме тилфенил)аминокарбонил -1 - -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 232,5 С 5 (соединение 61) выход 37,2%;
(фенилметил)-4-(диметиламино)-4- -(4-метокси-2-метилфенил)аминокарбо- нил - -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 141°С (соединение 63), выход 52%;
(фенилметил)-4-(диме тиламино)-4- -(2-метоксифенил)аминокарбонил -1- -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 146 С (соединение 64), выход 50,4%;
(фенилметил)-4-(диметиламино)-4- - (4-метокси-2,6-диметилфенил)-амино- карбонил -1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 208 С (соединение 67), выход 48%;
N-(2-хлор-6-метилфенил)-4-(диметиламино )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 173, (соединение 83)выход 5,5%;
N-(5-хлор-2-метилфенил)-4-(диэтил- амино)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 101 с (соединение 84), выход 4%;
цис-4-(диметиламино)-N-(2,6-диме- тилфенил)-3 -метокси- (1,4 -бипипери- дин)-4-карбоксамид. т.пл. 111,5 С (соединение 85), выход 3%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметил- фенил)-(1,4 -бипиперидин)-4-карбокс- амид. т.пл, 180,5 С (соединение 86), выход 2,5%;
транс-4-амино-И-(2,6-диметилфенил)35 . , /о /200J, выход 5%;
-1-(2-гидроксициклогексил)-4-пипери-
динкарбоксамид. т.пл. 174,8 С (соединение 187), выход 19%; 1
4-aMHHo-N-(2,6-диметилфенил)-1- -(1-метилэтил)4-пиперидинкарбокс- амид. т.пл. 103°С (соединение 188), выход 32%;
W-(2,6-диметилфенил)-4-(этиламино) -}-(1-метилэтил)-4-пиперидинкарбокс- 45 амид, т.пл. (соединение 189), выход 18%;
4-амино-1-циклопентил-N-(2,6-дит .пл. 130, (соединение 192), выход 15%;
1 - 3-(диэтиламино)-2-гидроксипро- (диметиламино)-N-(2,6-диметил фенил )-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 113, (соединение 193), выход 12%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диме тилфе нил)-1-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пирими- динил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 238, (соединение 194), выход 4,5%
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1 -( 2-гидрокси-1 -метил-2-фенил этил)-4-пиперидинкарбоксампд, т.пл. 185, (соединение 195), выход 18%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1-(4-гидрок сициклогек- сил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 84,2°С (соединение 196), выход 17%;
цис-4-(Диметиламино) -N- ( 2,6-диме- 20 тилфенил)-1-(4-гидроксициклогексил)- -4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 215 С (соединение 197), выход 14%;
4-(диметиламино)(2,4-дигидр- 25 оксибутил)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пи перидинкарбоксамид. т.пл. 157 С (соединение 198), выход 6%;
1-(2,4-дигидрокси-2-метилбутил)- -4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфе- 30 нил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 163 С (соединение 199), выход 2%;
()-l-(lQ, 2/3, 5)-1-(2,5-дигид- роксициклогексил)-4-(диметиламино)-N -(2,6-диметилфенил) -4-пиперидинкарбоксамид . т.пл. 188,5 С (соединение
40
(i)(lq, 2,5a)J 1-(2,5-ди- гидроксицйклогексил)-4-диметиламинр- -N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 187 С (соединение 201), выход 11%;
(jt)( a, 2р,4а) -1 - ( 2,4-дигид роксициклогексил)-4-димeтилaминo-N- -(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид . т.пл. 21. С (соединение 202), выход 14%;
транс- 2-С4-(диметиламино)-4-, -(2,6-диметилфенил)аминокарбонил -1
метилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид, - -
т.пл. 124°С (соединение 190), выход 50 -пиперидинил циклогексил пропаноат 22%;
1-(З-амино-2-гидроксипропил)-4- -(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил- -4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 156,2°С (соединение 19Ц выход 1,5%; 55
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметйл- фенил)-1-(2-гидрокси-3-( фенилметил)
т.пл. 174,3°С (соединение 203), выхо 2%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1-(2-гидрокс1щиклогексил -4-пиперидинкарбоксамид ацетат эфир) т.пл. 168,5°С (соединение 204), выход 2,5%;
транс- 2- 4-(диметиламино)-4-(2,
т
ч спил/ 1 f. 1 и/л - л -п - 1 LycnnjiMciiuiyграи - i- L амини ; -Ч-L ,
аминоЗПропил -4-пиперидинкарбоксамид, -диметилЛенил)аминокарбонилЗ- -пипе10
15
. - 5
-
-
31334424
т.пл. 130, (соединение 192), выход 15%;
1 - 3-(диэтиламино)-2-гидроксипро- (диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 113, (соединение 193), выход 12%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диме тилфе- нил)-1-(1,4,5,6-тетрагидро-2-пирими- динил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 238, (соединение 194), выход 4,5%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1 -( 2-гидрокси-1 -метил-2-фенил- этил)-4-пиперидинкарбоксампд, т.пл. 185, (соединение 195), выход 18%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1-(4-гидрок сициклогек- сил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 84,2°С (соединение 196), выход 17%;
цис-4-(Диметиламино) -N- ( 2,6-диме- 20 тилфенил)-1-(4-гидроксициклогексил)- -4-пиперидинкарбоксамид. т.пл. 215 С (соединение 197), выход 14%;
. 200J, выход 5%;
4-(диметиламино)(2,4-дигидр- оксибутил)-N-(2,6-диметилфенил)-4-пи- перидинкарбоксамид. т.пл. 157 С (соединение 198), выход 6%;
1-(2,4-дигидрокси-2-метилбутил)- -4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфе- нил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 163 С (соединение 199), выход 2%;
()-l-(lQ, 2/3, 5)-1-(2,5-дигид- роксициклогексил)-4-(диметиламино)-N- -(2,6-диметилфенил) -4-пиперидинкарбоксамид . т.пл. 188,5 С (соединение
(i)(lq, 2,5a)J 1-(2,5-ди- гидроксицйклогексил)-4-диметиламинр- -N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 187 С (соединение 201), выход 11%;
(jt)( a, 2р,4а) -1 - ( 2,4-дигид- роксициклогексил)-4-димeтилaминo-N- -(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид . т.пл. 21. С (соединение 202), выход 14%;
транс- 2-С4-(диметиламино)-4-, -(2,6-диметилфенил)аминокарбонил -1- -
-пиперидинил циклогексил пропаноат
-пиперидинил циклогексил пропаноат
т.пл. 174,3°С (соединение 203), выход 2%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1-(2-гидрокс1щиклогексил) -4-пиперидинкарбоксамид ацетат эфир) т.пл. 168,5°С (соединение 204), выход 2,5%;
транс- 2- 4-(диметиламино)-4-(2,6 т
i- L амини ; -Ч-L ,
-диметилЛенил)аминокарбонилЗ- -пипе2513
ридинил циклогексил}бечзоат, т.пг (соединение 205), выход 4%;
()- 2- 4- диметиламино)-4- ( 2,6-диметилфенил )аминокарбонил -1-пипе- ридинилЗ циклогексил -о6 метокси- -(трифторметил)бензилацетат, т.пл, 190°С (соединение 206), выход 2%;
(В) диметиламино) -диметилфенил) аминокарбонил -1 -пипе- ридинил циклoгeкcилj-й-мeтoкcи-l i- -Стрифторметил)бензилацетат, т.пл. 176,7°С (соединение 207), выход 2%;
(А + )(диметиламино)-4- Г( 256- -диметилфенил)аминокарбонил -1-пипе- ридинил циклогексил -ц -метокси--,- -(трифторметил)бензилацетат, т,пл 200 С. (соединение 208), выход 2%;
(В-)-2-С4(диметиламино)-4- (2 , -диметилЛенил)аминокарбонил -1 --пипе- ридинил циклогексшД-сг-метокси-Оо- -(трифторметил)бензилацетат, т,пл, 176 С (соединение 209), выход 2%;
транс-4 (диметиламине) -Г1- ( 2, б-ди- метилфенил)-3 -гидрокси-( .,4 -бипи- перидин)-4 карбоксамид. т,пл. 166,6°С (соединение 210), выход 4,5%;
транс-4-( димётиламино)-1 ( 2 б- ди- метилй)енил)-4 -гидрокси-( 1 ,3 -бигш- перидин)-4-карбоксамид, т,пл, 180,6 С (соединение 211), выход 1,5%
Пример 22, К перемепшвае- мому раствору 14,16 ч. 4-хлор-2-ме- тилбензиламина в 135 ч. тетрагидтюфу рана порци ми добавл ют 3,,65 ч, аык- да лити  при нагревании с обратным холодильником. После завервзени  добавлени - перемешивание продолжаю :: в течение 2 ч при температуре дефлегмации . После охлаждени  при комнатной температуре по капл м добавл ют раст вор 14,92 ч, этил-транс-4-(диметил- амино)- -(2-гидроксициклогексил) --4- -пиперидин карбоксилата в 45 ч ТГФ, После окончани  .добав лени  перемеши-- вание продолжают в течение 3 ч при температуре дефлегмации и в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно добавл ют 50 ч, воды н затем 200 ч, воды. Продукт дваг/кды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой,, сушат,, фильтруют и выпаривают Остаток очищают методом колоночной хроматографии на колонке с сшт.икагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве элюента. Вторую фракцию собирают и
426
элюент выпаривают. Остаток перекрис- таллизовывают из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и сушат с образованием 5,8 ч. (29%) транс-К- (4 хлор-2-метилфенил )--4-(диметил- амино) -1 -г ( 2-гидроксициклогексил)-4- -пиперидинкарбоксамида , т.пл. 127,7°С (соединение 257), выход 29%. Следу  аналогичной методике и использу  эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают следующие вещества:
транс -4- (диметиламино) -N-( 2,6-ди- метилфенил)-1-(2-гидроксициклогексш1 -4-пиперидинкарбоксамид , т.пл, 165,5°С (соединение 89), выход 9%;
тр анс-4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил )-N-( 4-метокси-2-ме- типфенил) -Б -метил-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл„ 133,5°С (соединение 126), выход 11%;
транс-Г1-( 2 з6-диметилфенил)-1-( 2- -гидроксициклогексил) -4-(4-морфоли- вил)-4 пиперидинкарбоксамид, т.пл.
242 С (соединение 127);
тр ан с-4-(диме тиламино)-Ж-(2,6-ди- метилфенил) (фенилметил)-амино циклогексклЗ-4 -пиперидинкарбоксамид, т„пл„ 157, (соединение 128), выход 23%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-ди- метилфенил)( фенилметил)амино пиклодентил -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 101 С (соединение 129), выход
30%;
1 -циклопентил-4( ,чиме тил амино) -N- ( 2 5 6-диметилфенил)-4-пиперидинкарб- оксамид, т.пл. 175,2 С (соединение 130) , выход 31%;
4( ацетилметиламино) ( 2,6-диметилфенил )-1-( 1-метилэтил)-4-пипери- динкарбоксамид, т.пл,. 187,5°С (соединение 157), выход 39,5%; 4-(диметиламино) -К-( 2, б-диметил- фенил)(3 метилциклогексил)-4-пи- перидинкарбоксамид, т.пл, 173,8°С (соединение 158), выход 44%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметил- фенил )( З-оксо-1 циклогексенил)-4- -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 270°С (соединение 159) выход 12%;
(диметиламино)-Н-( 2,6-диметилфенил )( 3-гндроксициклогексил). -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл,
147,9 С (соединение 60), выход 8,5%j транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-ди- нетилфени.п) -1 - (3-гидроксициклогексил),
2713
-А-пилеридинкарбоксамид, т.пл, 219,4°С (соединение 161), вькод 9%;
4-(диметиламино)-И-(2,6-диметил- фенил)-1 -(2-пропенил)-А-пиперидин- карбоксамид, т.пл, 144,5 С (соединение 162), выход 43,8%;
1- (2-диэтилaминo)-этил -4-(ди- мeтил амине )-N-(2,6-диметилфенил)-4- -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 97, (соединение 163), выход 25%;
N-(2,6-диметилфенил)-1 -(1-метил- этил)-4- (фенилметил)амино -4-нипери динкарбоксамид, т.пл. 152,5 С (соединение 164), выход 60%;
( -циклопентил -N-(2,6-диметилфенил -4-(фенилметил} амино -4-пиперидин- карбоксамид, т.пл. 171,5 С (соединение 165), выход 65%;
N-(5-хлор-2-метилфенил)-1-цикло- пентил-4-(диэтиламино)-4-пиперидин- карбоксамид дигидрохлорид полугидрат т.пл. 201,2 С (соединение 166), выход 30%;
4-(диме тиламино)-N-(2,6-диметил- фенил)-1-( 2-гидроксиэтил)-4- пипери- динкарбоксамид, т.пл. 167 С (соединение . 167), выход 12%;
транс-1-(2-диэтиламино)метил(цик- логексил)-4-(диметиламино)-N-(2,6- -диметилфенил)-4-пиперидинкарбокс- амид, т.нл. 144,5-147,2°С (соединение 168), выход 17%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диме тил- фенил)-1-(2-пиримндинил)-4-пиперидин карбоксамид, т.пл. 160,5 С (соединение 169), выход 61%;
4-(диметиламино)-Н-(2,6-диметил- фенил) 2-(1-пиперидинил) -пиперидинкарбоксамид. т.пл, 144,5 С (соединение 170), выход 38%;
(диэтиламино)-2-метилэтил - -4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 121,4°С (соединение 171), выход 24%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1- 2-оксо-2-( 1-пиперидинил)- -этилЗ-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 160°С (соединение 172), выход 50%;
N-(2,6-диметилфенил)-4-(этилме- тиламино)( -фенилэтил) -4-пипери- динкарбоксамид, т.пл. 183 С (соединение 173), выход 39,5%;
4-(2,6-диметилфенил)аминокарбо- нил -4- (этиламетил амино) -сС-метил-1 - -пиперидинацетамид, т.пл. 214,5 С (соединение 174), выход 23,4%;
4-(диэтиламино)-N-(2,6-диметил- фенил)(-оксопропил)-4-пиперидин428
карбоксамид. т.пл. 154,1°С (соединение 175), выход 69,5%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметил- фенил)-1-(1-фенилэтил)-4-пиперидинкарбоксамид . т.пл. 183,3 С (соединение 176), выход 26%;
4-(диэтиламино)-N-(2,6-диметилфе- нил)(3,4,5-триметоксибензоил)-4- -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 197,5 С
(соединение 177), выход 51%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1 (фениламино)этил -4-пи- перидинкарбоксамид. т.пл. 157 С (соединение 178), выход 25%;
-(1-бензоилэтил)-4-(диметиламино )-N-(2,6-диметилфенил)-4-пипери- динкарбоксамид. т.пл. 163 С (соединение 179), выход 66%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-4- (2,6-диметилфенил)-амино- карбонил -1-пиперидинаиетамид, т.пл. 202,7 С (соединение 180), выход 26%;
4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1-(3-фенил-2-пропенил) -4-пи- . перидинкарбоксамид,- т.пл. 155,5°С (соединение 181), выход 35,7%;
4-(диметиламино)-N- (2,6-диметилфенил )аминокарбонилЗ-1-пиперидинадетамид , т.пл. 241,7 с (соединение 182) выход 39%;
транс-4-(диметиламино)-4- (2,6- -диметилфенил)аминокарбоиил -N-(2- -гидроксициклогексил)-1-пиперидинацетамид моногидрат, т.пл. 171, (соединение 183) выход 11%;
4-(диме тиламино)-N-(2,6-диме тил- фенил)-1-(3-фенилпропил)-4-пипери- динкарбоксамид, т.пл. 107,5°С (соединение 184), выход 15%;
1-(циклогексилкарбонил)-4-(диметиламино )-N-(2,6-диметилфенил)-4- -пиперидинкарбоксамид, т.пл. 175,5°С (соединение 185), выход 61%;
этил-4-(диметиламино)-4- (2,6-диметилфенил )аминокарбонил -1-пипери- динацетат, т.пл. 127,5°С (соединение 186), выход 50,6%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-ди- метилфенил)- -этил-4 -гидрокси- -(1,3 -бипиперидин)-4-карбоксамид, Т.Ш1. 173,3°С (соединение 212), вы- ход 14%;
4-(диметиламино )-N-( 2,6-диметилфенил )-1 -зтш1-(1,4 -бипиперидин)-4- -карбоксамид, т.пл. 147,Z C (соединение 213), выход 41%;
29
13
транс-4-(диметиламило)-N-(2,6-ди- метилфенил)- -этил-3 -гидрокси- -(1,4 -бипиперидин)-4-карбоксамид, т.пл. (соединение 214), выход 16%;
цис-4-(диметиламино) -N-( 2,, 6-диме- тилфенил)- -этил-3 -метокси-(1,4 - -биггаперидин)-4-карбоксамид, т.пл, 156,5 С (соединение 215), выход 19,7%;
транс-1-(2-аминоциклогексил)-4- -(диме тил амино)-N-(2,6-диме тилфенил- -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 168,3°С (соединение 216), выход 2%;
транс-1-(2-аминоциклопентил)-4- -(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил) -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 131 , С (соединение 2 17), выход 1 %;
транс-1- 2-(ацетиламино)циклогек- (диметиламино)-Ж-(2,6-диметил фенил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 275,3°С (соединение 218), выход 30%;
транс-1- 2-(ацетиламино)циклопент -А-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфе- нил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 199, (соединение 219), выход 33%;
транс -4- (диме тил аъшно) -N- ( 2,6-ди- метилфейил)-1- 2-С(метилсульфонил) aMHHoJ циклогексил -4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 234, (соединение 220), выход 41%;
этил-транс- (2- 4- (диметиламино) - -4-(2,6-диметилфенил)аминокарбонилЗ -1-пиперидинилЗциклогексих карбамат, т.пл. 243,7°С (соединение 221), вы-. ход 39%;
транс-4-( диметиламино)( 2,6-диме тилфенйл )(1-океопропил)амино циклогексил -4-пиперидинкарбоксамид; т.пл. 268,7 С (соединение 222), вы- ход 31%;
транс-1-12-(бензоиламино)циклогек (диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )4-пиперидинкар 3 оке амид, т.пл. 250 С (соединение 223), выход 34%;
транс-1- 2-(аминокарбонил)амино циклогексил -4-(диметиламино)-N-(2,6 -диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 243 С (соединение 224), выход 18%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диме тилфенйл )-1 -{2- t (2-гидроксиэтил) фенилметил -амино циклопентил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 161,4 С (соединение 225), выход 4,5%;
транс-4-(диметиламино)(диметиламино )-циклогёксил -Н-( 2,6-ди- мeтилфeнил)-4-1Шперидинкарбоксамид,
4
30
т.пл. 170, (соединение 226), выход 40%;
транс-4-(диме тиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1 (метиламино)-цик- логексил -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 188,4 С (соединение 229), выход 7%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-диметилфенил )-1- 2-(этиламино)-цикло- гексилЗ-4-пипе.ридинкарбоксамид, т.пл., 176,1 С (соединение 230), выход 8%;
транс-4- (диметил амино) -N- ( 2,6-диме тилфенйл )( 2-гидроксиэтил) амино циклогексил -4-пиперидинкарбоксамид , т. пл. 168,9 С (соединение 231), вьпсод 16%;
(фенилметил)-3- (2,6-диметилфенил ами11окарбонил |-3-(метил амино)-1-пи- перидинкарбоксилат, т.пл. 107,6 С (соединение 239), выход 82%;
транс-3-(диметиламино)-N-(2,6-ди метилфенйл)-1-(2-гидроксициклогексил -3-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 170,,4°С (соединение 242), выход 11%;
-цианометил-4-(диметиламино)-N- -(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 193,3 С (соединение 250), выход 69,2%;
1-(2-аминоэтил)-4-(диметиламино)- -N-(2,6-диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 162,6°С (соединение 251), выход 1%;
транс-4-(диметиламино)-N-(2,6-ди- ме тилфенйл) -1 - 1.2- ц 2-гидроксицикло- гексил) а;мино этил -4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 141,8 С (соединение 252), выход 14%;
транс-4-(диметиламино)-1-(2-гидро сицикло гeкcил)-N-(4-гидpoкcи-2,6-ди- метилфенил) -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 207, (соединение 254), выхо 9,5%;
N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-4- -(диметиламино)-1 -(фенилметил)-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл. 189, (соединение 255), выход 48%;
этил 4-(4-бром-2,6-диметилфенил) аминокарбонил -4-(диметиламино)-1- -пиперидинкарбоксилат, т.пл. 135, (соединение 256), выход 41%;
N-(4-6poM-2,6-диметилфенил)-4-(диме тиламино) -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 144,9°С (соединение 258), выход 2%;
транс-N-(2,4-дихлорфенш1)-4-диме- тиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)31131334432
соли и их возможные стереохимическн изомерные формы про вл ют отличные антиаритмические свойства и в качестве таковых  вл ютс  ценными средствами дл  нормализации нарушенных сердечных ритмов. Антиаритмическое действие предлагаемых соединений изучают в эксперименте, проведенном на собаках. Эксперимент провод т с ней- тролептанальгезией (1 мл на 10 кг живого веса) фентанила (0,4 мг/мл) и дроперидола (20 мг/мл). Через 16 ч после наложени  лигатуры на переднение 262), выход 20,4%jнее нисход щее ответвление левой ко4- (диметиламино)-И-(4-фтор-2,6-ди- -5 ронарной артерии у собак обнаруживаметилфенил )-4-пиперидинкарбоксамид, етс  многоочагова  желудочна  аритт .пл. 187°С (соединение 263), выход ми .
3%;Испытуемые соединени  ввод т внутранс-4- (диметиламино)-М-(4-фтор- тривенно после контрольного периода
-2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксицик- 30 мин. Минимальна  эффективна  до-4-пиперидинкарбоксамид , т.пл.
112, (соединение 259), выход 12%;
транс-N-(2,5-дихлорфёнил)-4-(диме- тиламино)-1-(2-гидроксициклогексил)- -4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 129 С 5 (соединение 260), выход 9%;
транс-N-(4-бром-2,6-диметилфенил)- -4-(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 197,5°С (соединение 261), выход 14%; 0
4-(диметиламино)-W-(4-фтор-2,6-диметилфенил )-1-(Ленилметил)-4-пипери- динкарбоксамид, т.пл. 114°С (соеди25
логексил)-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл,.150,0 С (соединение 264), выход 11%;
транс-N-(2-хлор-5-метилфенил)-4- -(диметиламино)-1-(2-гидроксициклогексил )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 100,2°С (соединение 265), выход 14%;
транс-4-(диметиламино -N-(4-фтор- -2,6-диметилфенил)-1-(2-гидроксициклогексил )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 156,8°С (соединение 266), выход 19%;
транс-4-(диметиламино)-N-(4-фтор- -2-метш1фенил)-1-(2-гидроксициклогексил ) -4-пиперидинкарбоксамид., т.пл. 35 123,6°С (соединение 267), выход 10%;
TpaHC-N-.( 5-хлор-4-фтор-2-метилфе- нил)-4-(диметиламино)-1-(2-гидрокси- циклогексил)-4-пиперидинкарбоксамид,
30
за, способна  вызвать нормализацию сердечного ритма, значительное снижение количества экстрасистол и по- вьшение количества нормальньпс биений, а также продолжительность действи  соединени  при указанной минимальной эффективной дозе (ЮД в мг/кг живого веса) приведены в табл. 4-6.
В св зи с их активной способностью нормализовать нарушени  сердечных ритмов предлагаемые соединени  целесообразно примен ть в качестве антиаритмических средств.
Предлагаемые соединени  могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах, дл  чего эффективное количество конкретного соединени  в виде основани  или кислотоад- дитивной соли в качестве активных
т.пл, 167,9°С (соединение 268), выход О да редиентов тщательно смешивают с ° 5фармацевтически приемлемым носителем,
транс-N-(2-хлор-4-фтор-5-метилфе- который может быть в самых различных нил)-.4-(диметш1амино)-1-(2-гидрокси- формах в зависимости от требуемой
формы препарата, предназначенного дл  введени , причем указанное количество  вл етс  количеством, эффективным дл  нормализации нарушени  сердечных ритмов .
Такие фармацевтические композиции желательно готовить в форме одноразовой дозировки предпочтительно дл  орального, ректального или парэнте- рального введени . При приготовлении композиций в форме оральной дозировлы , получают вещества, указанные в примен ть любую из обычных табл, 1-3,фармацевтических сред, например воду,
Соединени  формулы I их фармацев- тликоли, масла, спирты и т.п. дл  тически приемлемые кислотоаддитивные приготовлени  жидких препаратов, предциклогексил )-4-пиперидинкарбоксамид, т.пл. 120,(соединение 269), вы- ход 20%;
транс-4-(диметиламино)-1-(2-гидр- оксициклогексил)-N-(3-гидрокси-2,6- -диметилфенил)-4-пиперидинкарбоксамид
моногидрат, т.пл. 174,2°С (соедине- ни,), выход 18%.
Пример 23. Следу  методике , описанной в примере 22, и использу  соответствующие исходные матери 
за, способна  вызвать нормализацию сердечного ритма, значительное снижение количества экстрасистол и по- вьшение количества нормальньпс биений, а также продолжительность действи  соединени  при указанной минимальной эффективной дозе (ЮД в мг/кг живого веса) приведены в табл. 4-6.
В св зи с их активной способностью нормализовать нарушени  сердечных ритмов предлагаемые соединени  целесообразно примен ть в качестве антиаритмических средств.
Предлагаемые соединени  могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах, дл  чего эффективное количество конкретного соединени  в виде основани  или кислотоад- дитивной соли в качестве активных
да редиентов тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем,
назначенных дл . орального приема, например , суспензий, сиропов, эликсиров и растворов; или твердые носители, например, крахмалы, сахара, смазочные средства, св зующие,, диспергирующие агенты и т.п.. дл  приготовлени  порошков , пилюль, капсул и таблеток,
В св зи с легкостью введени  таблетки и капсулы  вл ютс  наиболее предпочтительными формами оральной одноразовой дозировки. В этих случа х примен ют, конечно, твердые фармацевтические носители. Дп  парэнтераль- ных композиций носитель обычно содер- жит стерилизованную воду, хот  быть приготовлены и другие ингредиенты , например, в которых носитель включает в себ  солевой раствор, раствор глюкозы или раствор смеси соли и глюкозы. Могут быть приготовле- ны также и растворы дл  инъекций, Б этом случае могут быть щэименены подход щие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В ислотоаддитиБНые соли формулы I более пригодны дл  п-риготовлени  водных композиций вследствие их большей водорастворимо- сти по сравнению с соответствую1 щми основани ми.
Особенно предпочтительно готовить указанные фармацевтические, композиции в форме одноразовой дозировки с целью облегчени  введени  и достижени  единообрази  дозировки. Форма одноразовой дозировки относитс  к физически дискретным единицам,, годным ,цл  применени  в качестве единичной дозы, причем кажда  единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, рассчи- танное на требуемое терапевтическое
действие в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.
Примерами таких форм одноразовой дозировки  вл ютс  таблетки (включа  таблетки с надрезами и покрыти ми), капсулы, пилюли, порошки, вафли,, растворы или суспензии.дл  инъекций и т,п., а также отдельные их количества о
Количество активного ингредиента на одноразовую дозу составл ет 0,25- 100 мг, предпочтительно 0,5-20 мг
Могут быть приготовлены следующие типичные композиции дл  нормализации нарушений сердечньга: ритмов в форме одноразовой дозировки, пригодной гщ 
систематического введени  животным и человеку.
Капли дл  орального приема. Состав рассчитан на 50 л раствора дл  орального приема по капл м, содержащего 10 мг активного ингредиента - 4-(диметиламино)( 2,6-диметил фенил)-1-(2-оксициклогексил)-4-пипе- ридинкарбоксамида на I мл:
Активный ингредиент, г 500 2-Оксипропанова  кислота , л0,5 Сахарин натри , г 1750 Вкусовое вещество какао , л2,5 Очищенна  вода, л 2,5 Полиэтиленгликоль, л До 50 Активньш ингредиент раствор ют в 2-оксипропановой кислоте и 1,5 л по- лиэтиленгликол  при 60-80 С. После охлаждени  до 30-40 с к раствору добавл ют 35 л полиэтиленгликол  и смесь тщательно перемешивают. Затем добавл ют раствор сахарина натри  в 2,5 л очищенной воды и при перемешивании добавл ют вкусовое вещество какао и полиэтилен до требуемого объема. Полученный раствор разливают в контейнеры.
Раствор дл  инъекций. Состав рассчитан на 20 л парэнте- рального раствора, содержащего 2 мг активного ингредиента - 4-(диметил- амино)-N-(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксициклогексил )-4-циперидинкарбокс- амида на 1 мл:
Активный ингредиент, г 40 2,3-Диоксибутандикар- бонова  кислота, г 20 Метил-4-оксибензоат, г 36 Пропил-4-оксибензоат, г 4 Вода дл  инъекций, л До 20 4-Оксибензоаты метила и пропила раствор ют приблизительно в 10л кип щей воды Щ1 . инъекций. После охлаждени  до 50 С добавл ют при перемешивании 2,3-диоксибутандикарбо- новую кислоту и затем активный ингредиент . Раствор охлаждают до комнатной темпефатуры и добавл ют воду дл  инъекций до требуемого объема. Раствор стерилизуют методом фильтрации (Фармакопе  США) XVII, с. 811) и разливают в стерильные контейнеры. Раствор дл  .орального приема. Состав рассчитан на 20 л раствора дл  орального приема, содержащего 5 мг активного ингредиента - 4-(диме35131
иламино) -N-(2 ,.6-диметилфенил )-l-(2- oкcициклoгeкcил)-4-пипepидинкapбoкc- мидa на 1 столовую ложку (5 мл): Активный ингредиент, г 20 2,3-Диоксибутандикар6о- нова  кислота, г10
Сахарин натри , г40
1,2,3-Пропантриол, л 12 70%-ный раствор сорбита , л3 Метил-4 оксибензоат, г 9 Пропш1-4-оксибензоат, г 1 Малинова  эссенци , мл 2 Эссенци  крыжовника, мл 2 Очищенна  вода, л До 20 4-Оксибвнзоаты метила и проннла раствор ют в 4 л кип щей очищенной воды. В 3 л этого раствора раствор - ют сначала 2,3 диоксибутандикарбоно- вую кислоту, затем активньй ингредиент . Полученный раствор соедин ют с оставшейс  частью первого раствора и добавл ют в него раствор 1,2,3-про- пантриола и сорбит. Раствор ют сахарин натри  в 0,5 л воды и добавл ют малиновую эссенцию и эссенцию крыжовника . Последний раствор соедин ют с первьм, добавл ют воду до требуемого объема и полученный раствор разливают в контейнеры.
Таблетки с пленочным покрытием. 10 000 прессованных таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента по 10 мг 4-(диметиламино)-К- -(2,6-диметилфенил)-1-(2-оксицикло- гексил)-4-пиперидинкарбоксамида кажда , готов т из следующего состава:
Содержимое таблетки Активный ингредиент, г 100 Лактоза, г570
Крахмал, г200
Поливинилпирролидон
(Kollidon К 90), гЮ
Микрокристаллическа  целлюлоза (Avicell), г 100 Додецилсульфат натри , г 5 Гидрированное растительное масло (Sterotex),.г 15
Покрытие Метилцеллюлоза
(Methocell 60 HG), г 10 Этилцеллюлоза
(Ethocfel 22 сПз), г 5 1,2,3-Пропантриол, мл 2,5 Полиэтиленгликоль 6000, г 10 Концентрированна  крас ща  суспензи  (Opaspray К-1-2109) МП30
5
5
34436
Поливинилпирролидон (повидон), г5
Октадеканоат магни , г 2,3 Приготовление содержимого таблет- ки.
Смесь активного ингредиента, лактозы и крахмала тщательно перемешивают и затем увлажн ют раствором доде- цилсульфата натри  и поливинилпирро- 0 лидона приблизительно в 200 мп воды. Влажный порошок просевают,,сушат и снова просевают. Затем добавл ют микрокристаллическую целлюлозу и прессуют таблетки.
Приготовление покрыти . К раствору метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавл ют раствор этилцеллюлозы в 150 мл ди- хлорметана. Затем добавл ют 75 мл 0 дихлорметана и 1,2,3-пропантриол. Полиэтиленгликоль расплавл ют и раствор ют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавл ют к первому, добавл ют туда же октадеканоат магни  , Поливинилпирролидон и концентрированную крас щую суспензию и смесь гомогенизируют.
Содержимое таблеток покрывают полученной смесью в устройстве дл  покрыти  .
Приготовление свечей. Сто свечей, содержаш;их кажда  по 3 мг активного ингредиента - 4-(ди- метиламино)-N-(2,6-диметилфенил)-1- 5 -(оксициклогексил)-4 пиперидинкар- бокс амида, готов т из следующего состава:
Активный ингредиент, г 0,3 2,3-Диоксибутандикарбо- нова  кислота, г 3 Полиэтиленгликоль 400, мл25
Поверхностно-активное вещество (Spau) г 12 Триглицериды (Witersol 555), гДо 300
Активный ингредиент раствор ют в растворе 2,3-диоксибутандикарбоновой кислоты в полиэтиленгликоле 400. Расплавл ют одновременно поверхностно-активное вещество и ч риглицериды, Эту смесь тщательно перемешивают с первым раствором. Полученную таким образом смесь выливают в формы при 37-38°С дл  формовани  свечей.
Нормализаци  сердечных ритмов у больных, страдаюпрпс нарушени ми ука0
0
5
3713
заиньгх режимов, способствует систематическое введение эффективного количества по меньшей мере одного соединени  формулы I, его кислото- адцитивной соли или его стереохими- чески изомерной форм1.1 в смеси с фармацевтическим носителем.
Хот  количество подлежащего приему активного ингредиента может измен тьс  в широком интервале в зависимости от конкретных обсто тельств, суточные дозы от 0,005 до приблизительно 1 мг/кг живого веса при одноразовом или повторном приеме бывают обычно достаточны.
Данные табл. 7 отражают особенности структурного строени , известных и предлагаемых соединений. Методики получени  этих соединений аналогичны описанным.
Данные по токсичности. Транс-4-(Диметиламино)-N-(2,6-ди- метилфенил)-1 -(2-оксициклогексил)-4- -пиперидинкарбоксамид в различных дозах ввод т орально или внутривенно собакам или крысам. Значение ЛДзо определ ют как дозу, при которой погибает 50% животных, мг/кг,. веса тела Крысы (внутривенно) 0,61 Крысы (орально)5,35
Собаки (внутривенно) 0,58 Собаки (орально) 4,15 Таким образом, предложен способ получени  соединений формулы I, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  N-арил-об-амино- карбоксамидов общей формулы
    О R ./Cn,H,
    L---N
    Y CnHan- N-R2
    --nii n
    R:
    50
    де тип - целое число, равное 1 2 или 3, причем тип равна 4 и один атом водорода в радикале C Hj может быть заме-,, щен низшей алкил- или низпей алкоксигруппой; R - водород или низший ал;- кил;
    O
    (5
    344
    5
    0
    5
    30
    35
    40
    45
    50
    ,,
    38
    R - водород, низший алкил, ацетил или бензил;
    К„ - водород или низший алкил , или Р. 2 и RJ вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо;
    Аг - незамещенный фенил, фенил с одним заместителем , таким как 2-низший
    алкокси или 3-трифтор- метил, фенил с двум  заместител ми , такими как низший алкил, низший алкокси или галоген; фенил с трем  заместител ми, такими как низпшй алкил, гидроксил, низший алкокси , галоген, ди-(низший ;злкил)аминогруппа, причем один из заместителей об зательно низший алкил;
    L - водород, (окси) (фенил) низший алкил, низший алкил , который может быть замещен фенилом, цикло- пропилом, диклопентилом, гидроксилом, низшей алкоксигруппой , фенокси- группой, фенилкарбони- лом, пиперидинилкарбо- нилом. низпшм алкокси- карбонилом, аминокарбо- нилом, цианогруппой, . аминогруппой, диСнизший алкил)-аминогруппой, фе- ниламиногруппой, дибен- зоиламиногруппой, (2,6- -диметилфенил)аминокар-- бонилом, (2-окСицикло- гексил)аминокарбонилом, (2-оксициклогексш1)ами - ногруппой, 1-пиперидини- лом, 2-пропенил, 3-фе- нил-2-пропенил, цикло- пентил, который может быть замещен в положении 2 гидроксилом, аминогруппой , ацетиламино- группой, бензиламино- группой, (гидроксиниз- ший алкил) аминогруппой (бензил) (гидроксиниз- ший алкил)аминогруппой, (низший алкилоксикарбо- нил) низший алкил ом, . циклогексил, который может быть замешен двум 
    радикалами, выбранными из групп, включающих низший алкил, (динизший ацкиламино низший алкил, радикал формулы - OR, где R - водород, низший алкил или бензил,
    радикал формулы - OCR..
    II О
    где Ry низший алкил, фенил, или (метокси) (фенил) (трифторметил) метил, радикал формулы -NCRJ, где Pg - низший алкил, радикал формулы -ИНБ где 1 - водород , низший алкил, низший алкилсульфонил или бензил, радикал формулы -NHCRg, где Rg - низший
    О;
    алкил, фенил, амино- . группа, или низший алкилоксигруппа,
    ли L - радикал формулы CRo ,
    11 О
    где RO - низший алкил, низший алкилокси, бензилокси, 3,4,5-триметоксифенил или циклогексил, ли L - радикал формулы
    6
    R.
    L
    водород, низший алкил или. низший алкилоксикарбонил; 40 водород, гидрокси или низша  алкилоксигруппа, , радикал формулы
    он
    GH2 C--CH2Ri2
    Ri3
    R
    г
    R L
    1Ь
    оксиметил, бензилоксиме- тил, гидрокси, 4-галоген- фенокси, аминогруппа, динизший алкиламино, бензил- амино или дибензиламино- группа; водород или низший алкил, 2-пиримидинил, 1,3-дигид- ро-2Н-инден-2-ил, тетра
    гидро-4Н-пиран, 4-ил, 3- -оксо-1-циклогексенил, 1,4,5,6-тетрагидро-2-пи- римидинил,
    или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной сте- реохимической изомерной формы, отлич аюшийс-  тем, что зфир соответствующей кислоты общей формулы
    О 1 / 2т /С--ОС2К5
    СпНгп/ -H-i Нз
    где R, R,Lmиn имеют указанные значени 
    подвергают взаимодействию с амином общей формулы
    HN-Ar
    4
    0
    5
    0 ,
    5
    0
    5
    где R, и Аг имеют указанные значени , в среде 1,1-оксибисзтана или тетра- гидрофурана в присутствии 1-литийбу- тана в атмосфере азота при охлажде-, иии или в среде тетрагидрофурана в присутствии гидрида натри  или амида лити  с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с фармацевтически приемлемой кислотой или в стереохимически изомерной форме.
    Приоритет по признакам: 11.04.83 - m и п - целое число, равное 1 , 2 или 3, причем тгумма m и п равна 4, и один атом водорода в радикале С Н может быть замещен низшей алкил или низшей алкоксигруппой, п - водород или низший алкил; В - водород, низший алкил, ацетил или
    бензил, R, - водород или низший ал- - - .
    кил; или R Д вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; Аг - незамещенный фенил, фенил с двум  или трем  заместител ми, такими как низший алкил или галоген, причем один из заместителей низший алкил; L.- водород, низший алкил, который может быть замешен фенилом, цикло- пропилом, гидроксилом, низшим алкок- силом, фенилом, фенилкарбонилом, . пиперидинкарбонилом, низшим алкокси- карбонилом, аминокарбонилом, циано- группой, амином, ди-(низший алкил)
    Al13
    дибенэоиламином (2,6-диметилфенил) аминокарбонилом, (2-оксициклогексил) аминогруппой, 2-пропенил; 3-йенил-2- -пропенил; циклопентил, который может быть замещен в положении 2 - гид роксилом, амино, ацетиламино, цик- логексил, который может быть заме;щен двум  радикалами, выбранными из . групп, включающих низший алкил (ди- низший алкиламинов низший алкил, радикал формулы Oli ,,е Р.д  вл етс  водородом, низшим алкилом или бензилом , радикал формулы OCRj, где Rj О
    низший алкил, NHK, где R водород низший алкил, или ра,цикал формулы - , где Rg низший алкил, низший
    О
    алюшокси, бензилокси, 3,4,5-триметоксифенил или циклогексил, или L - радикал формулы г тч
    Т.
    N Hio
    где В iQ - водород, низший .апкил или низший алкилоксикарбонил, R - водород, гидроксил или апкил ок сил;
    21„02,84 - при тип- целое число , равное 1, 2 или 3, причем сумма тип равна 4 и один атом водорода в радикале может быть замеш;ен низшей алкил- или низшей алкоксигруп- пой; RI - водород или низший алкил; R,j - водород, низший ллкил, ацетил
    4 42
    или бензил; R, -- водород или низший алкил, или R и РЭ вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо; Аг - фенил, замешенный одной или несколькими группами, выбранными из следуюш11х групп: низша  алкоксигрупп, трифторметил, гидроксил, ди (низший алкил)аминогруппа, L - низший алкил, замещенный 1-пиперидинилом, циклопентил , в положении 2 замещенный бен- зиламиногруппой, оксинизщий алкил- аминогруппой, бензил (оксинизший алкил ) аминогруппой, t низший алкокси- карбонил)низшим алкилом, циклогексил,
    замешенный двум  радикалами - OCR,П О
    где Ну - фенил или (метокси)(фенил) (трифторметил)метилом, радикалом NHR 5 где R- - низший алкилсульфонил или бензил, радикалом - NHCRg, где
    О
    Rg - низший алкил, фенил, аминогруппа или низша  алкоксигруппа, L - радикал Аормулы
    ОН -СН2-С-СН2В12
    Ни
    где R,j - 4-галоидфенил, гидроксил, дибензиламиногруппа, аминогруппа, бензиламиногруппа (динизший алкил) аминогруппа, оксиметил, бензилокси- метил, R,g. - водород или низпшй алкил .
    п)
    Я X
    t; ю rt Н
    со
    ю
    CS1ЮчО
    00
    00
    00
    1Л
    1Л
    гшюг 3М#t «I
    о ONO Cvl- Т
    ЧО - Г ONО О
    - --Cvl Сч1
    00
    CNI
    оо
    CS1 СГ1
    «S ГО
    ««
    сч
    I . t
    ж о
    t
    п: о
    и
    (П
    ж и
    а: о
    «
    ж и
    Wi
    S
    (П
    и
    ж. и
    с
    ж о
    tr,
    ж о
    J l
    а:
    I J | |
    X S
    ж ж
    i
    Сч|
    Оч
    ГП
    CTi
    CI
    О
    а
    г о
    00
    (Ti
    а о
    о о
    1313344
    и
    -и.
    50
    Таблица 2
    -и.
    м
    О II
    C-NH
    IJ-CH
    I ОШз СНй
    0-C-C-f 7
    II I / о сг
    о
    Таблипа. 4
    продолжение табл.4
    1Л
    чО О
    - гО
    LO 1Л CN1 CN
    -d
    - in
    - T5
    I ГЧ
    U
    к
    S
    Xrt
    +Р.
    ttc
    x I
    4D
    Ж
    и
    ж и
    a: и
    ж
    и
    ь с;
    з:
    Ж
    о ;
    0)
    (W о
    :  о щ
    C-J
    О X
    и
    (ч
    о t ь:
    о
    ж
    см
    о о
    CN
    CTi о - CSJ
    - in I I
    + и13 «.
    - I CN
    f Ж
    и
    ж и
    ж и
    и
    ж о
    и
    п
    и
    ж
    CJ
    о
    и
    ж
    U
    л
    ж о
    U
    рп
    1-1-(
    U
    ж
    ж
    ж
    ж
    о ь:
    0)
    I-, о
    i
    До
    ж
    CN
    CN) СМ
    f
    CN
    о,
    ГЛ
    го
    с
    -- г I I
    TlLll со.
    - I rg
    О) к ж
    U
    tJ
    U
    з: и
    I
    vO
    I с
    CN
    Зи
    и
    X
    и
    п: с
    X
    с;
    о «
    О)
    и о R «
    S
    :j I
    о
    CVI
    оо
    m ил ш -. ш -
    --Г - О го
    оо О
    со о
    о
    fl а
    Ео ж m ft ь
    и Ж
    nj ft ь
    о   rt ft t
    О) к х
    гО
    : и
    I
    чС
    о;
    хс
    CJ
    I
    чС
    и
    5 о
    X
    С
    DC
    и
    U
    з; о
    а:
    U
    CJ
    о
    э о, с
    т
    -dо: и
    X
    и
    зп е;
    ос о
    X
    и
    Зй U
    з:
    д: п:
    X
    -d- г og oj
    CN-
    00
    ОЛ r-sl
    to
    CNi
    Г--C -
    --ГО
    OJCNICsJ
    65
    1313344
    О
    L 1()- 1-С СН2--Аг Ar
    известное соединение
    (сн,) сн
    с,н.
    сн,
    2,6-Диметилфенил A-Cl-CgH- 5 (СН,)СН СН, 2.6-Ди- 0,16
    метил- фенил То же CgHj 5 СН, СН, То же 0,63
    CgHj.
    Циклогек- сил
    Фенил
    3-Cl-CgH
    Составитель Н. Нарышкова Редактор Н. Егорова Техред И.Попович Корректоре. Шекмар
    1983/58
    Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-.35, Раушска  наб. д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    66
    Таблица 7
    У
    -Rl
    Ro
    соединение формулы
    H-CjH CHj СН,
    0,16
    Цикло- СН, СН, - гексил
    0,16
SU843722251A 1983-04-11 1984-04-10 Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы SU1313344A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US48402183A 1983-04-11 1983-04-11
US58194884A 1984-02-21 1984-02-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1313344A3 true SU1313344A3 (ru) 1987-05-23

Family

ID=27047829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843722251A SU1313344A3 (ru) 1983-04-11 1984-04-10 Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0121972B1 (ru)
AU (1) AU562186B2 (ru)
CA (1) CA1217484A (ru)
DE (1) DE3478306D1 (ru)
DK (1) DK139684A (ru)
ES (2) ES8506615A1 (ru)
FI (1) FI841405A (ru)
GR (1) GR79186B (ru)
HU (1) HU193566B (ru)
IL (1) IL71475A (ru)
NO (1) NO841422L (ru)
NZ (1) NZ207676A (ru)
PH (1) PH22065A (ru)
PT (1) PT78390B (ru)
SU (1) SU1313344A3 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
DE69429524T2 (de) * 1993-09-24 2002-08-08 Univ British Columbia Aminocyclohexylester und ihre anwendung
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
WO1999032486A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Muscarinic agents and use thereof to treat glaucoma, myopia and various other conditions
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
BR0210733A (pt) 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006071875A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071958A1 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7470711B2 (en) 2005-03-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidinyl substituted cyclohexane-1,4-diamines
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
US8399676B2 (en) * 2009-07-30 2013-03-19 Hoffman-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US11583842B2 (en) * 2019-07-24 2023-02-21 The Chinese University Of Hong Kong Zwitterionic catalysts for (trans)esterification: application in fluoroindole-derivatives and biodiesel synthesis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE633914A (ru) * 1962-06-22
GR73633B (ru) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
JPS57212180A (en) * 1981-06-19 1982-12-27 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Tetrahydrofuran(thiophene) compound

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 454. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES531482A0 (es) 1985-08-01
HU193566B (en) 1987-10-28
EP0121972B1 (en) 1989-05-24
DK139684A (da) 1984-10-12
HUT34004A (en) 1985-01-28
NZ207676A (en) 1986-04-11
ES8506616A1 (es) 1985-08-01
NO841422L (no) 1984-10-12
FI841405A0 (fi) 1984-04-10
IL71475A (en) 1987-12-31
DK139684D0 (da) 1984-02-29
ES8506615A1 (es) 1985-08-01
AU2670684A (en) 1984-10-18
AU562186B2 (en) 1987-06-04
PH22065A (en) 1988-05-20
IL71475A0 (en) 1984-07-31
EP0121972A2 (en) 1984-10-17
PT78390A (en) 1984-05-01
ES531483A0 (es) 1985-08-01
EP0121972A3 (en) 1987-06-24
PT78390B (en) 1986-08-14
FI841405A (fi) 1984-10-12
GR79186B (ru) 1984-10-02
DE3478306D1 (de) 1989-06-29
CA1217484A (en) 1987-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1313344A3 (ru) Способ получени @ -арил- @ -аминокарбоксамидов или их солей с фармацевтически приемлемой кислотой или возможной стереохимической изомерной формы
US6436928B1 (en) Selective neurokinin antagonists
EP1237874B1 (en) Selective neurokinin antagonists
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
US5322844A (en) Alkoxy-4 (1H)-pyridone derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
EP0300272B1 (de) Oxazolidinone
AU714432B2 (en) Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PL185029B1 (pl) Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny
US20010049370A1 (en) 4-Alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
HU193229B (en) Process for producing 1-benzyl-amino-methyl-pyrrolidinones and their acid addition salts
CN1318416C (zh) 5－羟色胺能试剂吲唑酰胺化合物
US5985881A (en) Neurokinin antagonists
AP709A (en) Azetidines.
AU673754B2 (en) Tetrazole derivatives having antihistaminic and antiallergic activity
US7491827B2 (en) Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
EP0399414B1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
MXPA05010288A (es) Derivados de bencenosulfonamida, metodo para su produccion y uso de los mismos para el tratamiento del dolor.
OA10158A (en) Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
HU193393B (en) Process for preparing new, substituted pyrrolidinones
US6660746B1 (en) Substituted 4-amino-2-aryl-tetrahydoquinazolines, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
DE60027908T2 (de) Harnstoff-verbindungen, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung
DE60201415T2 (de) Bisarylderivate mit fsh rezeptor modulierender aktivität
EP1444234A2 (de) Deuterierte pyrazolopyrimidinone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel